CS242859B2

CS242859B2 - Method of benzimidazole-carbamates production

Info

Publication number: CS242859B2
Application number: CS798397A
Authority: CS
Inventors: Paolo Piccardi; Giovanni Confalonieri; Col Lino Da; Pier G Ramella
Original assignee: Montedison Spa
Priority date: 1978-12-06
Filing date: 1979-12-04
Publication date: 1986-05-15
Also published as: IL58885A; AU5341779A; DD147539A5; IE792347L; PL220185A1; ES486612A0; CS839779A2; CA1150280A; MX6197E; PL126932B1; HU183093B; FR2443461A1; GB2037758B; FR2445306A1; DE2948885A1; FR2443461B1; NZ192311A; ES8101560A1; IE49976B1; AT364832B

Description

Vynález se týká benzimidazol-karbamátů vykazujících anthelmintickou účinnost, zejména nových benzimidazol-karbamátů substituovaných v poloze 5(6) dienovým řetězcem navázaným v poloze 5(6) prostřednictvím atomu kyslíku nebo atumu síry, popřípadě oxidovaného, a použití těchto látek jako anthelmintik.

Benzimidazolové deriváty existují v tautomerních formách, jako v následujících tautomerních formách:

Z hlediska nomenklaturní konvence substituent A, který zaujímá v jedné tautomerní formě polohu 5, zaujímá ve druhé tautomerní formě polohu 6.

Benzimidazolové deriváty nesoucí substituent v poloze odpovídající zbytku A se tedy obecně definují jako 5(6)-substituované.

Několik benzimidazol-karbamátů různě substituovaných v poloze 5(6), jakož i jejich anthelmintická účinnost, jsou známé (viz například zveřejněné německé přihlášky vynálezů č. 2 029 637 a 2 164 690, francouzské patentové spisy č. 1 556 824 a 2 052 988, a americké patentové spisy č. 3 010 968, 3 915 986 a 4 002 640).

Anthelminticky účinné benzimidazol-karbamáty jsou rovněž popsány ve zveřejněných německých přihláškách vynálezů č. 2 816 694 a 2 843 308.

Četné benzimidazol-karbamáty substituované v poloze 5(6) se již nacházejí na trhu, jako například preparáty Albendazol, Oxibendazol a Parbendazol vyráběné firmou Smith Kline Co., Phenbendazol vyráběný firmou Hoechst, Oxphendazol vyráběný firmou Syntex, Cambendazol a Thiabendazol vyráběný firmou Merck, a Mebendazol vyráběný firmou Janssen.

V souhlase s vynálezem byly nyní nalezeny nové benzimidazol-karbamáty substituované v poloze 5(6), odpovídající obecnému vzorci I

NH-COOR (I) ve kterém

R znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,

2 každý ze symbolů R a R , které mohou být stejné nebo rozdílné, znamená atom vodíku, atom halogenu nebo metylovou skupinu, popřípadě substituovanou jedním až třemi atomy halogenů, každý ze symbolů R^ a R^, které mohou být stejné nebo rozfiílné, představuje atom vodíku aebo metylovou skupinu a

X znamená kyslík, síru, skupinu SO nebo S0₂.

Sloučeniny obecného vzorce I vykazují vysokou anthelmintickou účinnost a široké spektrum účinku, protože jsou účinné jak proti gastrointestinálním a broncho* -pulmonárním parazitům, tak i proti hepatickým parazitům domácích a chovných zvířat.

Sloučeniny obecného vzorce I se připravují jednoduchými reakČními stupni, znázorně12 3 4 nými následujícím reakčním schématem, v němž R, R , R , R a R mají stejný význam jako v obecném vzorci I, Z a Z znamenají atom chloru nebo bromu a R⁸ znamená atom vodíku nebo acetylovou skupinu.

(II)

(III) (IV)

R (V)

(VI) (VII)

d)
	IV + VI ---	---->

(VII')

f) redukční činidlo

VII-----------------------

S-CHI ³

g) VIII + N = C-NH-COOR----^(1)

I

COOR

LX = 0, s 'i

h)

I LX = S^j perkyselina

-----> (i) [X = SO, S0₂ ']

Jednotlivé reakce a) až h), schematicky znázorněné výše, budou nyní popsány detailněji. Zde je třeba podotknout, že postup a)—> d)—*e) —» f)—tg)—+ h) je vlastním předmětem vynálezu, zatímco postup a)—b)—)-)-->f)—g)—> h) představuje možnou alternativní variantu. .

První část sledu reakcí vedoucího ke vzniku sloučenin obecného vzorce I (reakce a), tj. reakce mezi sloučeninou obecného vzorce II

(II) ve kterém R a R mají význam jako v obecném vzorci I a každý ze symbolů Z a Z , které mohou být stejné nebo rozdílné, znamená chlor nebo brom, a dienem obecného vzorce III

R³R⁴

I I

CHr = C-C = CHr (III)

4 ve kterém R a R mají význam jako . v obecném vzorci I, se provádí prostřednictvím meziproduktů radikálového typu v přítomnosti vhodných katalyzátorů, jako redex-systémů u nichž probíhá přenos elektronů, například mědnatých solí a aminů, jak popsali Β. M. Asscher a spol. £j. Chem. Soc., str. 1 887 (1963) , nebo v.přítomnosti komplexních sloučenin ruthenia, jak v nejposlednější době popsali H. Matsumoto a spol. [Chemistry Letters, str. .115 (1978)) pro reakci mezi tetrachJormetanem ^CH3 [(IIb R¹=R²=Z=Z'-C¹| a ^Isopronem vzorce CH^C-CH^-^² [(ШЬ R³=CH^j, R⁴=Hj^, prováděnou v pMtomnos^ ^dIchlor-^tr^Is^-tr^ifen^ylfos^fInru^thenⁱa /R4^IrLP(C₆H₅)₃l³C1²/.

Je třeba zdůraznit, že reakce a, aí už se provádí v přítomnosti redox-systémů, u nichž probíhá přenos elektronů, nebo v přítomnosti komplexních sloučenin ruthenia, není ttereosseeettvni, takže v případě, že ve sloučenině obecného vzorce · III je sube^^en

4 , o x

R odlišný od subs^l^^tu R , získávají · se kromě cis- a trait-tsomeru, exissujicích v důsledku ^^0^00^ dvojné vazby, rovněž směěi polohových isomerr.

Tak například vyjde-li se z tetzachSormetanu a isoprenu, získají se síísí následujících sloučenin:

CC1₃-CH₂-C=CH-CH₂C1

CC1₃-CH₂-CH=C-CH₂C1 [(IVH R¹=R²=Z^;s'=C1; R³=CH^3, R⁴=H a R³=H R⁴=CH³_]

Obecně je možno směsi polohových isomerr dělit na individuální i s cmery trakční d^ssi-l^ací.

Sloučeniny obecného vzorce.V nebo IV se pak nechhží reagovat se sodnou solí 2-nřtrs^^ydroxyaa^inu f(VI·), X=0. ^R^=^{h ]} nebo ^nitoo^-mer^ptoaa^inu [(VI) ^{, X}=^S. ^R5=hJ v souhlase s výše uvedenými reakcem. c) ad).

V některých případech je výhodné chránit aminoskupinu sloučeniny obecného vzorce VI aGo^íac^ taHe se ^pa^k v^yc^hází z tdpot^vdajíc^ích N-aac^^a^irrn [⁽VI), ^{R 5}=^{CH 3 ct]}.

Acetylovou skupinu je pak možno snadno odštěpí hydrolýzou, kterou je možno uskut-eenít v lSbovoiéém vhodném stupni postupu. \

Výše popsaným způsobem se získá iitrsznilii obecného vzorce VII nebo VI. Posledně zmíněný produkt při působení bázi podléhá dehydrohalogenaci v postranním řetězci v poloze 4 vzhledem k aminoskupině (X-Y') , čímž se získá iitrsznilii odpoovdažící obecnému vzc^irí^i VII (reakce e).

Nitrtazilii vzorce VII se pak redukuje, izptítead dithSonnčiZaoei sodným, čímž se získá fenalondiaiin obecného vzorce VII (reakce f) .

Fenylendiamin obecného vzorce VIII se pak nechá reagovat s 1,3-Sit-alkoxakzrSon^yl-S-ieSylisohhtoπюčovintt, za vzniku benzimidazol-karbamátr obecného vzorce I, v němž X znamená bud kyslík nebo síru (reakce g).

Reakcí fonyiondiaminu obecného vzorce VIII s 1,3-Sit-iettxχatabstya-S-metslisot]hiomcotovinou se zítкají sloučeniny obecného vzorce I, v němž R znamená miO^yltvot skupinu. Analogickým způsobem se reakcí fonalsndiaiint obecného vzorce VIII s 1,3-Sit-sttxaкarS(sn^ya-S-ieO^ylisohhSimtčovinot nebo 1,3--Sit-proptxakarStnyl-S-metyltsohhtimočtvintu nebo 1,3-Sit-buSox^ykarSonal-S-ietaltsohhSiIϊюntvintt získaa! benzimidazol-karbamáty obecného vzorce I, v nichž r znamená otaltvtu, trttylovou, resp. Sutalovtt skupinu.

Konečně je možno z benzimidazol-karbamátů obecného vzorce I, v němž X znamená síru, získat oxidací ^kyselinami sloučeniny obecného vzorce I, v němž X znamená tulfin^ySovou nebo tulfoiylovot skupinu (reakce h).

Reakce h) se účelně provádí tak, že se benzimidazol-karbamát obecného vzorce I, v němž X znamená síru, rtztuttí v inertním rozpouštědle (nebo ve směěi inertních rozpouštědel) a ^k roztoku se ^při te^stiě so o^d -30 °C do ^tepLtt^a místnost:i ^idá terk^yseSiia, jako peroctová kyselina, perSennoová kyselina nebo 3-chlor^pesbenztová kyselina.

Má-li se převést thioskupiria na sulfinylovóu skupinu, používá se ekvimolární množství kyseliny. Pokud se má thioskupioa převést na sulfooylovou skupinu nebo sulfinylová skupina na sulfonylovou skupinu, používá se nadbytek perkyseliny.

Jako příklady sloučenin obecného vzorce II

(II) se uvádd. jí:

tribrmimetan trihhlrrmetao tetabromnmetan t et r a c hibrm» et a n

1- trlchlolettn

1.1- didiilhrotan

1, 1 -diium-²,2 ,

1- chlor-l-boom-²,2,2-trif ^o^tan

1.1- di-roiml ,2,2,2-tltrafluorltan

111- trichlor^, 2, ^^ItriLflDeía^n

112- trichln-l, 2,2-triflloletti

1.1.1- rri-lom-2,2,2-trif ^o^adn diiromiXuormetan

1112- tltralhlrr-2, l·^ι^i.fL·Jr-^lt^an

2,2- dibrdn^-r, 1 ,l,3,3,3-hex-hluaipropao

2- chlor-2-boompropan.

Jako příklady sloučenin obecného vzorce III

R³R⁴

I I

CH2=C-C=CH₂ je možno uvésa látky následnících vzorců:

(iii) _Гз.

CH₂=C-CH=CH₂,

CH2=CH-CH=CH2

Cl

CH2=C-CH=CH2

CKk CH«

I I ³ .

CH₂=C--C=CH₂

Cl Cl Ϊ / CH₂=C-C=CH2

Některé ze sloučenin znázorněných ve shora uvedeném reakčním schématu čísly V a IV jsou známé, jako shora zmíněný adukt tetrachlrrmetanu a isoprenu nebo l-brom-2,4-hexadien vzorce CH₃-CH=CH-CH=CH-CH2Br nebo 5_clhol-l,3-pentadien vzorce CH2=CH-CH=CH-CH₂C1 [viz sovětský patentový spis č. 472 926, Chemica 1 АЬ-Ы^И^ 83, 78559x (1975)].

Během studia syntézy benzimidazol-karbamátů obecného vzorce I bylo však zjištěno,

Se četné z meezproduktů obecných vzorců V a IV dosud známé nejsou. Tyto sloučeniny, sparovněž do rozsahu vynálezu, je možno popsat následuuícími obecnými vzorci V'a IV' r! rV \ I I

C=CH_O-C=C-CH2.

²

R Z (V*)

(IV')

v nichž

R¹ znamená atom fluoru nebo metylovou skupinu substituovanou jedním nebo několika atomy halogenů, představuje atom halogenu nebo metylovou skupinu substituovanou jedním nebo několika atomy halogenů, každý ze symbolů Z a Z', které mohou být stejné nebo rozdílné, znamená atom chloru nebo bromu a

4 každý ze symbolů R a R , které mohou být stejné nebo rozdílné, znamená atom vodíku nebo metylovou skupinu.

Některé ze sloučenin obecných vzorců V' а IV' lze rovněž připravit jinými metodami, než postupem popsaným výše. Tak například ty sloučeniny, v nichž R^ znamená atom vodíku a R⁴ představuje metylovou skupinu, je možno připravit reakcí odpovídajících sloučenin, v nichž Z znamená atom vodíku , s N-halogenimidy (například s N-bromsukcinimidem apod.) v přítomnosti promotorů radikálové reakce.

Jak již bylo uvedeno výše, vyznačují se sloučeniny obecného vzorce I vysokou anthelmintickou účinností a Širokým spektrem účinku, což umožňuje jejich úspěšné použití к potírání parazitů u savců a ptáků, např. u domácích a chovných zvířat.

Sloučeniny obecného vzorce I jsou účinné proti gastrointestinálním parazitům, jako jsou Ostertagia spec, (vlasovka), Trichostrongylus spec, (vlasovka), Strongyloides spec, (hádě), Trichuris spec. (tenkohlavec), Oesophagostomum spec, (zubovka), Chabertia spec, (zubovka), Nematodirus spec, (vlasovka), Moniezia spec, (tasemnice), Cooperia spec, (vlasovka) a Haemonchus spec, (vlasovka), proti broncho-pulmonárním parazitům, jako je Dictyocaulus spec, (plicnivka) a proti hepatickým parazitům, jako je Fasciola spec, (motolice) .

Posledně zmíněnou kombinací účinků lze u známých anthelmintik nalézt jen velmi obtížně. Široké spektrum účinnosti sloučenin obecného vzorce I je neobyčejně důležité, protože umožňuje zbavit infikované zvíře podáním sloučeniny obecného vzorce I současně gastrointestinálních, hepatických i broncho-pulmonárních parazitů.

Účinnost sloučenin podle vynálezu se zjištuje testy prováděnými na přirozeně infikovaných ovcích, nebo v případě motolice (Fasciola), na uměle infikovaných ovcích.

Zvířata se rozdělí do dvou skupin. Zvířatům z jedné této skupiny se orálně podá testovaná sloučenina, zatímco zvířata z druhé skupiny se ponechají bez ošetření jako kontrolní. Během 48 až 72 hodin po ošetření testovanou sloučeninou se výkaly zvířat shromaždují a zjišřuje se v nich počet parazitu nebo jejich vajíček. Potom se zvířata usmrtí a zjišřuje se, do jaké míry bylo zamoření potlačeno v porovnání se stavem u kontrolních zvířat.

К použití ve veterinární medicíně je možno sloučeniny podle vynálezu podávat ošetřovaným zvířatům za použití běžných veterinárních technik a prostředků používaných při aplikaci anthelmintik, jmenovitě orálně ve formě bolusů, tablet, suspenzí apod., injekčně ve formě injekční kapaliny nebo absorpcí skrze kůži (spot on).

Je třeba zdůraznit, že anthelminticky účinné sloučeniny podle vynálezu se na rozdíl od známých anthelmintik vyznačují dobrou rozpustností (zhruba do 20 % hmotnostních) v N-metyl-2-pyrrolidonu, což je injekční kapalina používaná ve veterinární medicíně.

Podávané dávky účinných látek závisí na různých faktorech, z nichž jsou mimo jiné důležité hmotnost ošetřovaného zvířete, povaha a závažnost zamoření. Vhodné dávky sice závisejí na rozhodnutí veterinárního lékaře, mohou se však pohybovat v rozmezí od 0,5 do 50 mg sloučeniny obecného vzorce I na kilogram tělesné hmotnosti hostitele, s výhodou od 1 do 10 mg/kg.

Při ošetřování malých zvířat je zapotřebí použít jen několik miligramů anthelminticky účinné sloučeniny, zatímco k ošetření velkých zvířat, jako hovězího dobytka, ovcí apod. může být zapotřebí používat účinnou látku v množství řádově jednoho nebo několika gramů na ošetřované zvíře.

V praxi se účinná látka obvykle upravuje na příslušný prostředek za použití nosné látky nebo se zavádí přímo do krmivá pro zvířata. Účinnou látku je možno mísit nebo dispergovat v některé ze složek krmivá, nebo jí lze používat ve formě bolusů, tablet nebo kapslí, nápojů, suspenzí, prášků, past, solných lizů, granulí, pelet nebo krmných premixů. Nosnou látkou může být rovněž farmaceuticky vhodné ředidlo nebo pomocná látka, obvykle používané při výrobě lékových forem v humánní medicíně. Snadno dostupnými materiály tohoto typu jsou například kukuřičný škrob, kaolin, laktóza, sacharóza, fosforečnan vápenatý, želatina, kyselina stearová, stearát hořečnatý, dextrin, agar, pektiny, rostlinné oleje, nosné látky pro injekční kapaliny, jako propylenglykol, N-metyl-2-pyrrolidon apod.

Ve výše zmíněných prostředcích mohou být popřípadě obsaženy i jiné účinné složky, jako jiná anthelmintika, nutriční a minerální aditiva.

Způsob aplikace účinných prostředků se může velmi výrazně měnit a závisí na konkrétních požadavcích.

Pokud jde o anthelmintickou účinnost, jsou výhodnými látkami podle vynálezu příslušné thioderiváty (X=S) a sulfinylderiváty (X=SO). Některé ze sloučenin testovaných co do

4 anthelmintické účinnosti byly tvořeny směsmi polohových isomerů (R různé od R ). Anthelmintická účinnost jednotlivých vzorců o různém složení však nebyla prakticky vůbec ovlivněna vzájemným poměrem polohových isomerů (viz příklad 21).

Vynález ilustrují následující příklady provedení, jimiž se však rozsah vynálezu nijak neomezuje. .

Příklad 1

Příprava 1,5,5-trichlor-3-metylhex-2-enu (A) a 1,5,5-trichlor-2-metylhex-2-enu (BJ (směs č. 1)

Do autoklávu (typ Pfaudler. o objemu 2,5 litru se ve vakuu předloží 1 200 ml

1,1,1-trichloretanu, 500 ml isoprenu a 7,5 ruthenium-tris-trifenylfosfindichloridu /Ru¹¹ r(36H⁵ ³P^]c^l2/. O^bsa^h au^to^klávu se pa^k . za míc^hání zaseje na ⁹⁰ °C. Při téta ^te^plo^těza^čne ^probíhat exothermn^í rea^kce a ^te^plo^ta vystou^pí na ¹³⁰ °C. Rea^kce se nec^{há p}rob^íha^tještě 2^,5 hodⁱny za udržován^í te^ploty mezi. ¹²⁰ a ¹³⁰ °C, naM se auto^kláv nectó zchladnout na te^plotu místností. Rea^kční směs se .zahus^tí od^pa^řením za sníŽen^ého t^^ku ⁽⁴⁰ °C^/2,6⁷ kPa a zbytek o hmotnosti cca 800 g se zředí 1 200 ml petroléteru, přičemž se vysráží rutheniový komplex, který se kvantitativně odfiltruje. Filtrát se znovu zahustí odpařením a zbytek se ^po^dro^{bí d}es^tilacⁱ za sn^ížen^ého tlak^ ^přičem^ž se o^debere frakce vroud ^{při 82} až ⁸⁵ °^C//667 Pa. Výtěžek činí 690 g.

Podle NMR spekter je tato frakce tvořena směsí sloučenin níže uvedených vzorců

A a B, v poměru cca 85:15 c н₃

CH₃~CC12-CH₂-C=CH-CH₂C1 (cis-trans) (A) (B)

CH..

/ ^-CC^-^-CH^-^Cl (cis-trans)

Příklad 2

Analogickým postupem jako v příkaadu 1 se uvedené v násseddjící tabulce 1:

získají sloučeniny nebo smmss. sloučenin,

Tabu	1 k a 1 . R^	_Rv 1 \|
Sloučeniny vzorce C-CH,·	1 1 -OC-CH2
	/1 ²	z
	^r<^{2 Z}'
Slouče-	„ (a) Vzorec
nina č.	nebo
směs č.
χ (d)	СНз-СС12-СН2-С(СНз)=С^н-СН2С1	(A)
	СНз-а^]_2^СН2^СН=С (СНз)-СН₂С1	(B)
2	CF3-CBr2-CH2~C (C^jCH-CH^r	(A)
	CF3-CBi?2-CH2-^CH=C(CH3)-^CH₂Br	(B)
3	CP^-CFBr-C^-C (Cj-CH-CbBr	(A)
	CF3“CFBr-^CH2-CH=C(CH3) -C^Br	(B)
4	СР₂С1-СС1₂-СН2-С(СН3)=СН-СН2<	Cl (A\|
	CF₂C1-CC12~CH2~CH=C(CH3)-СН2'	Cl (B)
5	CF₂Br-CH2~C (CH3) = CH-CH₂Br	(A)
	CF₂Br-CH₂-CH=C(CH3)-CHjBr	(B)
6	CF₂Br-CH2~CH=CH-CH₂Br ^(e)
7	Ср3-СС12-СН₂-С(СН3)=СН-СН₂С1	(A)
	СР3-СС12-СН₂-СН=С(СН3)-СН_ЭС1	(B)
8	CF3-^CHC1-CH₂-C (CH3)=CH-CH₂C1	(A)
	СР3-СНС1-СН₂-СН=С(СН3)-СН₂С1	(B)
9	CHC12-CH₂-C(CH3)=CH-CH₂C1	(A)
	CHC1₂-CH2-CH=C(CH3)-CH₂C1	(B)
10	CIÍB^-Cj-CH^H-CH^r ^(g*

Výchoz-í lStky (b)	Teplota vrru odebrané frakce (°C/Pa)	Poměr polohových isomerů (A/B) ^(C)
СН3-СС13 + I	82 až 85/667	85:15
CF3-CB173 + I	72/267	3:2
CF3^pCFBr₂ + I	62/667	1:1
СР₂С1-СС13 + I	90 až 95/933	1:1
CF₂B;₂ + I	90/400	7:3
CF^^ + B
CF3-CG3 + I	60/267	3:2
CF3-CHCl.Br + I	56/133	5:2
mc^ + I	_(f)	2:1
CHB^ + B	140/67

Tabulka 1 pokračování

Sloučenina Vzorec	Výchozí látky	Teplota varu	Poměr polohových
č.	nebo			(b)		odebrané	isomerů
směs č.					frakce (°C/Pa)	(A/B) ^íc>
1 1		CHBr -CH -C (CH_Q=CH-CH_,Br	(A)
			CHBr- + I		115/400	5:2
		CHBr₂-CH₂-CH=C(CH₃)-CH₂Br	(B)	□
12		CC1₃-CH₂-CH=CH-CH₂C1 ^(g)		CC1₄ + в		69/200
13		CBr₃-CH₂-CH=CH-CH₂Br ^(g)		CBr₄ + В		135/133
14		CH₃-CC1₂-CH₂-CH=CH-CH₂C1 ^<g)		CH₃~CC1₃ +	в	67/667
15 ,		CF₃-CBr₂-CH₂-CH₂-CH=CH-CH₂Br	(g>	CF₃-CBr₃ +	в	75/400
16	(h)	CC1₃-CH₂-C(CH₃)=CH-CH₂C1	(A)	CC1. + I		61 až 63/133	9:1
		CC1₃-CH₂-CH=C(CH₃)-CH₂C1	(B)	4
17		CBr₃-CH₂-C(CH₃)=CH-CH₂Br CBr₃-CH₂-CH=C(CH₃)-CH₂Br	(A) (B)	CBr₄ + I		140 až 145/133	60:40

Legenda:

(a) (b) (c) (d) (e) (f) (g) (h) směs cis a trans-isomerů

I = isopren (CH-=C-CH=CH-)_t

I ^CH3

В = butadien (CH₂=CH-CH=CH₂) přibližný poměr stanovený NMR spektroskopií příprava směsi č. 1 je popsána v příkladu 1 spektroskopické údaje sloučeniny č. 6:

NMR: (deuterochloroform, tetrametylsilan jako vnitřní standard, hodnoty v ppm):

3,1 (dublet tripletů, 2H, J_{H H}=5,66 Hz, J_H = 12,8 Hz) 3,8 až 4 (multiplet, 2H),

5,3 až 6,3 (multiplet, 2H) směs č. 9 byla izolována v čistém stavu (podle plynové chromatografie) jako zbytek po oddestilování nezreagovaného trichlormetanu a isoprenu ze surové reakční směsi údaje NMR spektra odpovídají uvedené struktuře analogickou přípravu popsali J. Tanaka a spol. [Nippon Kagaku Zasshi 90, 803 (1969)J (100 % isomeru A).

Příklad 3

Příprava 1,5,5,5-tetrachlor-3-metylpent-2-enu (A) a 1,5,5,5-tetrachlor-2-metylpent-2-enu (B) za použití redox-systému u něhož probíhá přenos elektronů

Do smaltovaného autoklávu o objemu 2,5 litru se předloží 2. g dihydrátu chloridu mědnatého, z autoklávu se odstraní a ve vakuu se do něj uvede: roztok 3,65 g n-butylaminu ve 300 ml acetonitrilu, směs 600 ml tetrachlormetanu a 300 ml isoprenu, a 200 ml tetrachlormetanu. Autokláv se pak 3 hodiny zahřívá na 90 až 130 °C, přičemž tlak uvnitř autoklávu se přidáváním malých množství isoprenu z tlakové ocelové lahve udržuje na 0,7 až 0,8 MPa.

x

Autokláv se nechá vychladnout na teplotu místnosti, otevře se a obsah autoklávu se к odstranění těkavých komponent z reakční směsi (isopren, tetrachlormetan a acetonitril) destiluje za sníženého tlaku (cca 2,67 kPa). Zbytek se pak destiluje ve vysokém vakuu, přičemž všechen destilující materiál se shromáždí v jediné frakci, která se pak redestiluje.

Při této redestilaci se shromáždí frakce vroucí při 65 °C/173 Pa. Hmotnost této frakce činí 570 g.

Z NMR spektra vyplývá, že odebraná frakce je tvořena směsí sloučenin А а В (čistota podle plynové chromatografie 97 %) v poměru cca 70:30. Analogickou přípravu popsali P. Piccardi a spol. '.Agric. and Food Chem. 25/5, 1 073 (1977)].

Příklad 4

Příprava 1,1,5-trichlor-3-metylpenta-l,3-dienu (A) a 1,1,5-trichlor-4-metylpenta-l,3-dienu (B) (reakce II)

200 g směsi sloučenin, připravené postupem popsaným v příkladu 3, se rozpustí ve 240 ml benzenu a roztok se přidá к roztoku 162 g hydroxidu sodného ve 210 g vody, obsahujícímu 1,2 g tetrabutylamoniumjodidu. Reakční směs se 5 hodin intenzívně míchá při teplotě 25 až 30 °C.

Organická vrstva se oddělí, vodná vrstva se neutralizuje kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje se dvakrát vždy 109 ml dietyléteru. Organická fáze se spojí, vysuší se bezvodým síranem sodným, rozpouštědla se odpaří ve vakuu a zbytek se podrobí destilaci, při níž se odebere frakce vroucí při 50 až 52 °C/93 Pa. Podle NMR spektra je odebraná frakce tvořena směsí sloučenin А а В v poměru cca 60:40 (čistota podle plynové chromatografie 93 %).

Příklad 5

СН_Э ^{1 3} ;

Příprava 1,l-dichlor-4-metyl-5-brompenta-l,3-dienu (A) vzorce CCl₂=CH-CH=C-CH₂fBr

Analogickým postupem jako v příkladu 1 se 243 ml tetrachlormetanu nechá reagovat s 66 g isopentenu v přítomnosti 1,8 g ruthenium-tris-trifenylfosfindichloridu. Získá se 45 g 1,1,1,3-tetrachlor-4-metylpentanu vzorce

CC1_O-CH -CH-CH-CH.

2 | . 3

I I

Cl CH₃

Takto získaný produkt se dehydrohalogenuje desetihodinovým působením 41,4 g trietylaminu v dimetylformamidu za varu pod zpětným chladičem. Reakční směs se pak vylije do 100 ml vody a extrahuje se etyléterem.

Organický roztok se podrobí destilaci, přičemž se odebere frakce vroucí při 44 °C/533 Pa, tvořená 1,l-dichlor-4-metylpenta-l,3-dienem. (NMR spektrum odpovídá očekávané struktuře СС1_Э=СН-СН=С-СН-,) .

² I ³ ^CH3

16,3 g takto získaného produktu se rozpustí v 50 ml tetrachlormetanu а к roztoku se v přítomnosti 100 mg azobis-isobutyronitrilu přidá 19,3 g N-bromsukcinimidu. Reakční směs se 8 hodin vaří pod zpětným chladičem, sukcinimid se odfiltruje, rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a zbytek se podrobí destilaci, při níž se odebere frakce vroucí při 93 až 96 °C/267 Pa. Výtěžek činí 14,6 g.

NMR spektrum odpovídá struktuře přisouzené sloučenině A.

Příklad 6

Analogickým postupem jako v příkladu 5 se za použití 2,5-dimeeylhexa-2,4-dienu jako výchozí látky získá l-brom-2,5-dimeeylhexa-2,4-dien vzorce

HqC CHoBr ³\ / ²

C=CH-CH=C jehož strukturu potvrzuje NMR spektrum.

Příklad?

Za pobití analogického postupu jako v příkladu 4 se připraví sloučeniny nebo směsi sloučenin, uvedené v násseduúící tabulce 2: ·

Tabulka 2

Sloučeniny vzorce

c=ch-c=.c-ch₂z

Sloučenina č.	Vzorec
(směs- č.	.)
18 ^{ * c) *}	CC^CH-C (CH₃ )=CH-CH2C1	(A)
	CC12=C^-CH=C(CH₃)'^CH2C1	(B)
19	CC 11.=CH-CH=CH-CH.C1 z 2
20	CH..-C—CH-C (CHJ=CH-CH_C1 3 i 3 z	(A)
	1 ci
	CH₃-C=CH-CH=C(CH3)-CH₂C1	(B)
	¹ Cl
21	CF3-CF=CH-C(CHj)=CH-CH₂Br	(A)
	CF.-CF=CH-CH=C(CH₃)-CH2Br	(B)
22	CF₃-C=CH-C(CH₃)=CH-CH₂Br	(A)
	I Br
	CF_O-C=CH-CH== (CCH/-CH,.Br ^{3 1 3 z}	(B)
	1 Br
23	CC1₂=CH-CH=C(CH₃)-Ch'?Br
24	(CH3)₂C=CH-CH=C(CH3)-CH₂Br

Legenda:

Výchozí látky (viz tabulku 1)	Teplota varu odebrané fratoe (°C/Pa)	Poměr polohových isomerů (A/B)
směs z pří- kladu 3	50 až 52/93	60:40
12	63/2 000
1	42 až 45/27	78:22
3	_ (d)	65:35
2	_(e)	80:20
_ (f)	93 až 95/267
_ (g)	85 až 86/1 600

(a) (b) (c) (d) směs cis- a trans-soomerů přibližný poměr stanovený NMR speetroskopií příprava popsána v příkladu 4 sloučeniny tvořící směs č. 21 se při d^esi-lac^i rozkládsa!;

hmotnostní spektrum (M⁺/e):

248 (10 %), 246 (10 %), 167 (80 %), 147 (56 %), 127 (60 %), 69 (30 %), 53 (100 %) sloučeniny tvořící směs č. 22 se při deeSilaci rozkládají?

hrnotnnttní s^pektruo (^м+/е): *

310 (8 %), 308 (16 Μ, 306 (8 %) , 229 (50 %, 227 (50 %), 148 (45 %) , 147 (90 %) ,

127 (100 %) (f) (g) příprava pops^ána v ^př^íkaaclu 5 příprava popsána v příkladu 6.

Příklad 8

Příprava 4- [(5,5-dichltr-3-oetylpenta-2,4-diee-l-yl)thitj-2-nitrsanilinu (A) a 4-[(5,5-^dichltr-2-oet^ylpenta-2,4-diee-l^iyl)thit J^-ni^tanil-inu ^(B) (reakce II^ X = S, R⁵ - H)

K roztoku 2,26 g (51 mmol) natrúuoborohydridu ve 125 ml dioetyltromamidu se přidá roztok 10 g'(51,2 onol) 2-nitrs-4-hhikk^yanoal-linu ve 25 ol d0metyfSormaoidu. Reakční soěs se 1 hodinu oíchá při teplotě oíssnotsi, načež se k ní přidá 60 mol ^€^1 produktů, získané postupeo popsaný^o v příkaadu 3.

Výsledn^á sočs se 1 hodinu zahř^ív^á na ¹00 °C, pak se nectá vycHa^out a vyl-ije se do 200 ol vody. Vodná soěs se extrahuje třikrát vždy 100 ol chlorttorou, organické extrakty se spojí a po vysušení bezvodýo síraneo sodný^o se zbaví rozpouštědla odpařeni ve vakuu.

Získá se 11,9 g surového produktu, který podle NMR spektra je tvořen sloučeninaini

A a B v pooěru cca 55:45, a jenž je dostatečně Čistý pro nááseddjící reakci (příklad 9).

Příklad 9

Příprava 4-[(5,5-dichltr-3-oetylpenta-2,4-diin-l-yD)hiot-l,2-fenylendiaminu

4- ^f (S^-dich^r-^-oetyl^nta-²,⁴-^^п^-1-^1^1°^-1,2-^l^n-^yL^n^n^d;^é^mlnu ⁽B) (A) a (reakce VI)

11,7 g surového produktu připraveného postupeo popsaný^o v příkladu 8 se so^e^s. 200 ol voč&...a 200 ol oeeanolu, obsaahšící 45 g dithisn0čilanu sodného. se 15 oinut zahřívá na 80 °C, načež se anorganické soti jcdiltrjjí a metrnol ve vakuu. Zbytek se třikrát extrahuje vždy 100 ol chlortforou, organické fáze se spo°í a po vysušeni bezvodýo síraneo sodnýo se rozpouštědlo odppaí. Získá se hnědý viskózní olejovitý zbytek sessááaiící z produktů A a B v pooěru cca 55:45 (podle NMR speekra).

vnese do

Reakční soes se o^dpa^aí

Příklad 10

Příprava 5(6)-[(5,5-dichltr-3-oetylpenta-2,4-dien-l-yl)ihi oj benzioidazo1-2-oetylkarbaoátu (A) a 5(6)-L(5,5-dichltr-2-metylρenta-2,4-dien-llyl)this.jbenzioidazoly2-ontylkarbaoátu (B) (reakce VII)

8,5 g (29,4 oo>l) surového olejov^ého oaateiálu získaného postupeo popsanýo v kladu 9 se rozpust ve so^ěs. 35 ol vody, 35 ol etan^^lu, 2 o^ kyseniny octové a 6,05 (29,4 onol) 1,3·lb0t-metoxykarbojlyl~S-mnntlistthjom(jčot’any. Reakční· soěs se 2 hodiny k varu pod zpětnýo chladičeo, přiňernž se vyloučí pevný produkt, který se sdiiltrsjn krystaluje se ze srnosi stejných dílů o^e^.^i^c^íLu a chloroforou.

přig zahřívá a pře242859

Získá se 7 g směsi sloučenin А а В v poměru cca 55:45 (podle NMR spektra), tající za rozkladu při 169 až 170 °C.

Příklad 11

Příprava 5(6)- 35,5-dichlor-3-rmety lpěn ta-2,4-dien-l-y 1) sulfinyl] benzimidazol-2-mety lkarbamátu (A) a 5(6)-[(5,5-dichlor-2-metylpenta-2,4-dien-l-yl)sulfinyl]benzimidazol-2-metylkarbamátu (B) (reakce VIII)

К roztoku 4 g (10,7 mmol) směsi produktů, získané postupem popsaným v příkladu 10, ve 400 ml chloroformu, 200 ml etanolu a 1,5 ml kyseliny octové se za intenzivního míchání rychle přidá 10,1 mmol 3-chlorperbenzoové kyseliny, Reakční směs se nechá 1 hodinu reagovat při teplotě místnosti, pak se promyje vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a postupně se promývá vodou až do neutrálního pH. Organický roztok se vysuší bezvodým síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu.

Olejovitý zbytek se promyje metanolem a etyléterem, a výsledný pevný materiál se překrystaluje z metanolu. Získá se 3,5 g směsi produktů А а В v poměru cca 55:45, tající za rozkladu při 134 až 135 °C.

Příklad 12

Příprava 4-[_ (5,6,6,6-tetraf luor-3-metylhexa-2,4-dien-l-yl) thio]-2-nitroanilinu (A) a 4- L( 5,6,6,6-tetraf luor-2-metylhexa-2,4-dien-l-yl) thio*)-2-nitroanilinu (B) (reakce IV а V)

К roztoku 5 g (25,6 mmol) 2-nitro-4-thiokyanoanilinu v 15 ml dimetylformamidu se při teplotě místnosti přidá roztok 10,5 g natriumborohydridu v 15 ml dimetylformamidu. Reakční směs se 1 hodinu míchá při teplotě místnosti, načež se к ní přidá 8,85 g (27 mmol) směsi č. 2 (viz tabulka 1).

Výsledná směs se 1 hodinu zahřívá na 100 °C, po ochlazení se к ní přidá 4,9 ml (35 mmol) trietylaminu, směs se 2 hodiny zahřívá na 100 °C, načež se ochladí zředí se 300 ml vody a extrahuje se čtyřikrát vždy 100 ml chloroformu. Organická fáze se vysuší bezvodým síranem sodným, zahustí se ve vakuu a odparek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi stejných dílů etyléteru a petroléteru jako elučního Činidla.

Získá se 5,8 g červeného olejovitého produktu tvořeného směsí sloučenin А а В v poměru cca 1:1 (podle NMR spektra).

Příklad 13

Příprava 4 -£(5,6,6,6-tetrafluor-3-metylhexa-2,4-dien-l-yl)thio])-l,2-fenylendiaminu (A) a 4-f(5,6,6,6-tetrafluor-2-metylhexa-2,4-dien-l-yl)thio]-1,2-fenylendiaminu (B) (reakce VI)

Postupem popsaným v příkladu 9 se za použití 5,7 g směsi 2-nitroanilinů, získané postupem popsaným v příkladu 12, získá 4,6 g výrazně zbarveného oleje tvořeného směsí sloučenin А а В v poměru cca 1:1 (podle NMR spektra).

Příklad 14

Příprava 5(6) -£(5,6,6,6-tetrafluor-3-metylhexa-2,4-dien-l-yl)thio benzimidazol-2-metylkarbamátu (A) a 5(6)-[j 5,6,6,6-tetrafluor-2-metylhexa-2,4-dien-l-yl)thio]benzimidazol-2-metylkarbamátu (B) (reakce VII)

4,6 g (1,5 mmol) směsi sloučenin, získané postupem popsaným v příkladu 13, se rozpustí ve směsi 20 ml vody, 20 ml etanolu a 0,5 ml kyseliny octové, obsahující 3,1 g (1,5 mmol) 1,3-bis-metoxykarbonyl-S-metylisothiomočoviny. Reakční směs se 2 hodiny zahřívá к varu pod zpětným chladičem a pak se nechá zchladnout. Vyloučený pevný materiál se odfiltruje a po krystalizaci ze směsi stejných dílů metanolu a chloroformu poskytne 3,7 g směsi sloučenin А а В v poměru zhruba 1:1, o teplotě tání 167 až 170 °C.

Příklad 15

Příprava 5(6) -£*(5,6,6,6-tetraf luor-3-me tylhexa-2,4-dien-l-yl) sulf inyl]benzimidazol-2-metylkarbamátu (A) a 5 (6) - [*( 5,6,6,6-tetraf luor-3-metylhexa-2,4-dien-l-yl) sulf inyl] benzimidazol-2-metylkarbamátu (B) (reakce VIII)

Postupem popsaným v příkladu 11 se z 1,3 g (3,34 mmol) směsi benzimidazol-karbamátů, získané podle příkladu 14, připraví 0,95 g směsi sloučenin А а В v poměru zhruba 1:1 (podle NMR spektra), tající při 147 až 149 °C.

Příklad 16

Příprava 4-f (5,5-dichlor-3-metylpenta-2,4-dien-l-yl) oxy]-2-nitroanilinu (A) a 4-[(5,5-dichlor-2-metylpenta-2,4-dien-l-yl)oxý]-2-nitroanilinu (B) (reakce III, X = O, R⁵ = CH₃CO)

Směs 10,2 g (52 mmol) 3-nitro-4-acetaminofenolu, 20 g uhličitanu sodného, 11,12 g (60.mmol) směsi č. 18 (viz tabulka 2) a 60 ml acetonu se 48 hodin zahřívá к varu pod zpětným chladičem. Reakční směs se nechá zchladnout, anorgarrické soli se odfiltrují a část rozpouštědla se odpaří. Získaný surový produkt poskytne po chromatografií na silikagelu za použití směsi, stejných dílů etyléteru a petroléteru jako elučního činidla 7,8 g hnědého krystalického pevného produktu tvořeného směsí sloučenin А а В v poměru zhruba 3:2 (podle NMR.spektra).

Příklad 17

Příprava 4-f (5,5-dichlor-3-metylpenta-2,4-dien-l-yl)oxyj-l,2-fenylendiaminu (A) a 4-[(5,5-dichlor-2-metylpenta-2,4-dien-l-yl)oxyj-1,2-fenylendiaminu (B) (reakce VI)

Postupem podle příkladu 9 se za použití 7,5 g směsi sloučenin připravené postupem popsaným v příkladu 16 jako výchozího materiálu získá 6,2 g hustého hnědého oleje tvořeného směsí sloučenin А а В v poměru zhruba 3:2.

l 6

Příklad 18

Příprava 5(6)-^(5, S-dichlor-S-metylpenta ,4-dien-l-y 1) oxy , benz imidazol-2-metylkarbamátu (A) a 5(6)-[(5,5--iichlor-2-metylpenta-2,4-ditn-1-il)oxy benzimi.dazol-2-metylkabbamátu (B) (reakce VI)

K roztoku 6,2 g (22,7 mmol.) směsi produktů, získané postupem popsaným v příkladu 17, ve 30 ml vody, 30 ml etanolu a 0,8 ml kyseliny octové se při^d^á 4,6 g 1,3-bls-metoxyklrbonn1-S-metylisothiomočooiny. Reakční směs se 2 hodiny vaří pod zpětným chladičem, pak se nechá zchladnout, vyloučený pevný mateiá^L se odfiltruje a krystaluje se ze směsi metanolu a chloroformu. Získá se 5,6 g směsi sloučenin A a B v poměru cca 3:2 (podle NMR spektra), o teplot^ě t^ání ¹⁸³ až ¹⁸⁵ °C.

Příklad 19

Do násseddrnící tabulky 3 jsou shrnuty další benzimidazol-karbamáty obecného vzorce I, spolu s jejich chaaakketistickými vlastnostmi a způsoby přípravy.

N >1

CA
X		X	Ы
		- _v
Ctí	ctí	Ctí	X
S	S	s	S
Z	Z	z	Z

co

X

	kJ	OT
	ω	H	X

Ctí	Dí	X	X
S	S	s	s
z	z	z	z

1 0	1 o	X <
r—1	Q
0	•<4
Ch		Ό
	x:	—-
P	o
>φ		•С2
g	>	P
0	0	Φ
Ch	X	E

lA in in

UD

1' ua -í*

LA LA

UA «5Τ lA in

UA vT

UA iA

ti	o ·
u
O
r-i	Ή
Ch	С	j
φ	'ti	o
Η	P	—

Ό ti

CM <HO cr<3T rH NCM o

>N P>N titi

O c00 OLA

CACO —t rHCM >N ti σ> kD lA un

	c 'ti	c 'ti
in	>	>
co	o	o
	>	>
	o '	o
>N	c	c
ti	ti	ti
	P	p
’З·	w	ω
cn	OJ	Φ
rH	c	c

'ti > O > O c u ω Φ c

Sloučeniny obecného vzorce

Φ

TJ O Ch a

U ω

O Ch >o

Ό «J r-4

Jí Μ >P

Ch

o r—I >N ti co «5* >NJ

OJ

CM

M’ >N ti

CM

XI >1 Xť u 'ti

O LA aa rH CM CM

co

CM το cn

UA

CQ

	CJ	CJ	CJ	CJ
			o	CJ	<	<	CJ	CJ
			<		H	H		<	1-1	H	o
		o	—i	H	X	CQ	H	H	X	X
	o	<	CQ	CQ	1	1	X	X	1	1
CJ	<	H	1	1	O	o	1	1	o	o	CQ
<	H	CQ	ω	cn	cn	cn	.cn	ω	cn	cn	1
H	CQ	1	1	1	1	1	1	1	1	1	cn
CQ		CM	CM	cm	cm	CM	CM	CM	CM	CN	1
1	0	O	x	X	X	X	X	X	X	X	CM
ω	cn	cn	o	O	CJ	CJ	CJ	CJ I	CJ	CJ 1	X
CM	CM	CM	x		X		X		X		1
x	X	X	o	m	CJ	m	CJ	co	CJ	c-·	X
CJ	CJ	O	II	X	II	X	II	X	II	X	CJ
1	'	1		O		CJ		CJ		CJ	II
x	x	x	co		cn		co		co
CJ	u	o	x	CJ	X	CJ	X	υ	X	CJ	CO
II	II	II	u	II	CJ	II	CJ	II	CJ	II	X
X	X	X		x		X		X		X	CJ
CJ	CJ	o	u	o	CJ	CJ	o	CJ	CJ	CJ
X	X	x	X	x	X	X	X	X	X	X	CJ I
u	CJ	o	CJ	Ό	CJ	CJ	CJ	CJ	CJ	CJ	X
II	II	11	II	II	II	II	II	li	II	II	CJ
CM	CM	CM	CM	CM	cm	CM	CM	CN	CM	CN	II
i—1	r-1	r—1	r-l	i—i	r-l	r-l	P	P	P	P	CN
u	O .	CJ	O	CJ	u	o	X	X	X	X	X
o	o	CJ	o	CJ	CJ	CJ	CJ	CJ	CJ	CJ	CJ

lA kO

ΓCM CM CM

ΟΟ

CC σ>

CC o cn co

CM CO

CF₂=CH-CH=C(CH₃)-CH₂-S-BIAC

	ω
0)	z

to	o	co
N	H	X

rH
d	CX	CA
5	я	s
<	z	z
•d

Φ
1 6
o 0 r-ι ω —
.0 ·Η X CX
Λ <
μ и ~	o	o
>Ф >,	M’	un
g > — o 0 и	O	o
cu	kD	un

O un o

un

KJ M (A я z un on un k0 o

un on un k0 o

«3·

O k0 un un oo

o ft
	>	o	o>	CN	on	un
	0	c—·	M*	kO	r-	oo
	;>	г—1		г—1	í—i	T—<
«J o	0
J —	Д	>N	>N	>N	>N	>N
o	(0	<d	<Ú	Ф	<XJ	(6
<—I Ή -——·	4J
tX C u	(Л	Г'	r-	00	un	on
o mJ o	Ф	ко	sp	un	kD	oo
E-i 4+ —	c	*-<	г—1	f—1	r—1	^1-1

un un >N OJ 'T un

Φ r-1 ·
'd	>u
o ÍX	d
cu	Ό β
d	rH
j
ω	'rl
o
Λ	ÍX

>N <TS

CN un «3* >N tJ

CN

oo	o
	<-1
>N	>N
β	d
k0	oo

CN on

M* on oo · <o on oo o

CN

on

3

rt

3

X

<

03

<

rt

3

X

<

m

2

rt

o

u

O

CJ

O

o

u

и

<

o

<

H

U <;

H

co

X

H

rt

CJ

rt

CJ

oo

«

I

0(

rt

I O

I

<

I

H

4!

I

o

O

I

o

H

X

03

oa |

H CQ |

ω I

on I

CO I

oa I

ω I

CO I

w I

rt I

X

I CN

í (N

O ω |

CN

<N

on

CN

O

o

rt

o

X

rt

I

CJ

(J

ω í

u

O

CJ

U

o

(N

CN

I

ON

J

I

1

I

rt

X

ÍE

CN

X

rt .

rt

—v

CJ

m

CJ

Z

CJ

on

o>

m

o

on

и

on

I

II

rt

I

CJ I

II

X

II

X '

II

X

II

rt

X

CJ

W

O

u

—K

CJ

—

u

J

on

. on

(j

on

m

II

rt

X

CJ

II

W

X

υ

CC

u

rt

o

rt

o

—К

CJ

υ

II

(j

CJ

II

O

II

o

II

oj

II

on

rt

on

X

rt

CJ

O

к

CJ

c?

o

CJ

O

u

oi

o

CJ

II

I

□

II

I

rt

X

rt

X

rt

CJ

O

CJ

o

CJ

u

oj

CJ

I

II

|

I

II

e

a

rH

w

Z

Ix

IX

ÍX

w

X

rt

®

CJ

CJ II CN

и

o f

o I

CJ I

и I

o í

O I

o I

CJ 1

II CN

u I

U 1

I)f4

on

r—l

•—I

on

m

|τ I

íx

Uo

ÍX

ÍK

bf

rt

CJ

υ

rt

U

O

oj

CJ

и

U

CJ

(J

o

CJ

on m «Г on un on k£) (—· on on oo on on on ' 1 f· (б N

(0 q	X	X
	S	S
	z	Z
<О
Я
Ф
i е
0 0 -Н <Л —
0 -н Д. CU \
х: <
м υ ~ >ф '>1	сП	ш
g > —	<—1	гЧ
0 0 Ό
х х; -	Ш	U0
	00	00
	'Т
		00
rd U Р —
о	>ГЧ	>N
гЧ Ή χ—	Ф	<б
леи ф чб о	00	00
Н Р —	со	Г
	^1-1	е-1
Ф г—1 · тз >υ
0 СЦ 2
Ό
CU Ф Р гЧ
Р 44		ЧЧ
ω м 0 >Р
Д съ	гЧ

	TJ Гб
1Л	ш	СЧ	со		гЧ
со		00			44
(М	см		I	Д	N
				гб	О
>N	>N	>гч	>Ν	<4	Р
Гб	oj	(б	Гб	44
СО	СХ)	_!	6	N 0	сч
СО		00		Р	о
ГЧ	сч				гм
о
<—1		о
		гН
>N
(б		>м			ЧЧ
		Гб			—
00
	г-Н	оо	г—Г		гН
СО	г-Ч		гЧ		•-Ч

и

>

сп со

СП

СО СЧ

ГЧ ^г м·

О СО

О го о сч >N <б u*> ΟΊ чч сл

СО оо сч о

>N fO

ГГО >N rd со

Lf) со сч

<

д

<

д

о

и

о

<

и

<

н

нч

и

<

н

1—!

X

д

<

н

о

и

Д

д

1

н

д

и

<

<3

1

сч

д

|

и

н

ич

и

о

О

1

о

<

н

д

<

ω

(Л

ω

со

ω

н

д

1

н

1

I

н

д

(

сч

д

сч

д

1

сч

о

1

Д

д

Д

Л

д

о

О

ω

(Л

О

и

О

и

о

и

ω

1

Ή rj

1 X

1

д

1

сч

1 сч

сч X

чб

и

со

и

СО

со

д

Д

д

и

о

>

(б

II

д

II

Д

д

и

О

о

1

t

о

и

1

X

>о

СО

со

д

и

СО

(б

д

о

д

О

ω

и

о

II

X

ц

□

и

II

о

II

ω

о

44

ф

д

X

со

0

р

и

о

и

о

X

и

о

Л

0

1 д

д

1 д

1 X

и

II X

>

и

о

и

о

ω

о

и

II

||

II

1

со

гЧ

Г-Н

г—1

гЧ

и

о

гЧ

«—1

гЧ

X

о

сч

и

о

и

о

и

о

и

—

и

II

1

со

СО

1

сч

со

СО

д

со

i—1

гЧ

<б

д

X

д

и

о

X

д

X

и

о

и

о

и

—'

и

о

и

о

44

гЧ

а

>0

л

<б

44

гб

Р

Еч

чб

о

»—1

сч

СО

ш

со

Г-'

00

•ч*

ЧТ

’З·

чг

м·

směs cis- a trans-isomerů sloučeniny resp’. směsi 1 až 17 a 18 až 24 jsou uvedeny v tabulce 1 resp. v tabulce 2 teploty tání nejsou korigovány .

přibližný poměr stanovený NMR spektroskopií struktury potvrzovány následujícími metodami:

Legenda:

(a) (b) (c) (d) (e)

NMR = nukleární magnetická resonanční spektroskopie

IC = infračervená spektroskopie

HS = hmotnostní spektroskopie '

EA = elementární analýza produkt připraven postupem analogickým postupu popsanému v příkladu 11, ale za použití dvou ekvivalentů 3-chlorperbenzoové kyseliny směs 28/3 je popsána v příkladu č. 21

Příklad 20

Způsobem uvedeným výše v popisné části byla testována anthelmintická účinnost sloučenin obecného vzorce I.

Látky č. 25, 26, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 39, 40, 44, 45 a 47 (viz tabulku 3) se při testu na ovcích zamořených střevními nematody ukázaly při aplikaci v dávce 5 mg/kg tělesné hmotnosti jako totálně účinné (90 až 100% potlačení zamoření).

Při testu na ovcích zamořených motolicí (Fasciola) se látky č. 28, 29, 35 a 40 ukázaly při aplikaci v pávce 5 mg/kg tělesné hmotnosti jako totálně účinné (90 až 100% potlačení zamoření).

Při testu na ovcích zamořených plícnivkou (Dictyocaulus) se látky č. 32 a 44 ukázaly při aplikaci v dávce 5 a 2,5 mg/kg tělesné hmotnosti jako totálně -účinné (90 až 100% potlačení zamoření).

Příklad 21

Tento příklad ilustruje anthelmintickou účinnost směsí polohových isomerů o různém složení.

Látka č. 28 (viz tabulku 3) je tvořena směsí sloučeniny A a sloučeniny B v poměru A/B = 55:45. Látky A a B mají následující strukturu (A) cci₂=ch-c(ch₃)=ch-ch₂-s

CC1₂=CH-CH=C(CH₃)-CH₂-S

NH-COOCH₃

NH-COOCH₃ (B)

Látka č. 48 (viz tabulku 3) je - tvořena 100 % sloučeniny B.

Směs sesťávající ze sloučenin a a b, odpovídajících níže uvedeným vzorcům, v poměru a/b = 75:25 (podle NMR spektroskopie) se destiluje za sníženého tlaku cci₂=ci?-c(ch₃)=ch-ch₂ci (a)

CC1₂=CH-CH=C(CH₃)-CH₂C1 (b)

Odeberou se následující frakce:

Frakce č.	Teplota varu (°C/Pa)	Složení a/b. (NMR)
1	50 až 54/67	90:10
2	54 až 57/67	80:20
3	57/67	70:30

Postupem popsaným v příkladech 8 až 10 se z frakcí č. 1 a 3 nezávisle připraví odpovídající benzimidazol-karbamáty (látky 28/1 a 28/3) o následujícím složení a vlastnostech:

látka 28/1 A/B = 90:10 (NMR) teplota tání 163 až 165 °C látka 28/3 A/B = 70:30 (NMR) teplota tání 160 až 165 °C «

Látky č. 28, 28/1, 28/3 a 48 se separátně testují co do althelmintické účinnosti na ovcích zamořených střevními nematody. Získané hodnoty účinnosti jsou uvedeny v následující tabulce 4, kde se udávají za pomoci stupnice 0 až 4, kde jednotlivé hodnoty mají následující význam:

= 0 až 10% potlačení zamoření

1	= 11	až	25%	potlačení	zamoření
2	= 26	až	60%	potlačení	zamoření
3	= 61	až	90%	potlačení	zamoření
4	= 91	až	100%	> potlačení	zamoření

Tabulka	4
Látka č.			Složení (%)
28	A =	55,	, В = 45
28/1	A =	90,	, В = 10
28/3	A =	70,	, в = 30
48	A =	0,	, в = 100

Dávka (mg/kg)	Účinnost	♦
5	4
5	4
5	4
2,5'	3

PŘEDMĚT VYNÁLEZU

Claims

PŘEDMĚT VYNÁLEZU

1. Způsob výroby benzimidazol-karbamátů obecného vzorce I (I)

R znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,

1 2 každý ze symbolů R a R , které mohou být stejné nebo rozdílné, znamená atom vodíku, atom halogenu nebo metylovou skupinu, popřípadě substituovanou jedním až třemi atomy halogenů, každý ze symbolů R^ a r\ které mohou být stejné nebo rozdílné, představuje atom vodíku nebo metylovou skupinu a

X znamená kyslík, síru, skupinu SO nebo SO₂r vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce II (II) ve kterém

1 2

R a R mají shora uvedený význam a každý ze symbolů Z a Z', které mohou být stejné nebo rozdílné, znamená chlor nebo brom, nechá v autoklávu, v přítomnosti redox-systému, u něhož probíhá přenos elektronů, nebo komplexní sloučeniny ruthenia, reagovat se sloučeninou obecného vzorce III ch₂=c-c=ch₂ (III) ve kterém mají shora uvedený význam, za vzniku sloučeniny obecného vzorce IV (IV) ve kterém

12 3 4

R,R,R,R,ZaZ~ mají shora uvedený význam, která se podrobí reakci s 2-nitroanilinem obecného vzorce VI' ve kterém

X znamená kyslík nebo síru, vzniklá sloučenina obecného vzorce VII ve kterém nh₂ x-ch₂-c =

R⁴ R¹

C-CH,-C-R²

I,

Z' (VII')

1 2 3 4 R¹, R², R3 R⁴ a Z mají shora uvedený význam a znamená kyslík nebo síru, se dehydrohalogenuje v přítomnosSi báze za vzniku sloučeniny obecného vzorce VII

X-CH₂-C · c-ch=g (VII) ve kterém

R¹, R², R³ a R⁴ maaí shora uvedený význam a znamená kyslík nebo síru, jež se redukuje na odpovídaje! 1,3-feiyleidiamii, ten reakcí s 1,3-bis-alkoxykarbtiyl-S-metylStotitmmočoviitu poskytne sloučeninu obecného vzorce I, v němž X znamená kyslík nebo síru, a tato sloučenina, v níž X znamená síru, se pak popřípadě reakcí s perkyselinou převede na tdpotídající sloučeninu obecného vzorce I, ve kterém X znamená skupinu SO nebo S0₂·
2. Způsob podle bodu 1, vyznnačjící se tím, že se p^^^žžjí tdpotídající výchozí látky, za vzniku sloučenin shora uvedeného obecného vzorce I, ve kterém
3 4

R, R , R a X maaí význam jako v bodu 1 a

1 2 každý ze symbolů R a R , které mohou být stejné nebo rozdílné, znamená atom halogenu, nebo mmtylovou skupinu, popřípadě substituovanou jedním až třemi atomy halogenů.

3. Způsob podle bodu 1, vyznnačuící se tím, že se o^otjijí tdpotídající výchozí látky, za vzniku sloučenin shora uvedeného obecného vzorce I, ve kterém

3 4

R, R , R a X maaí význam jako v bodu 1 a

1 2 každý ze symbolů R a R , které mohou být stejné nebo rozdílné, představuje atom vodíku, atom halogenu nebo metylovou skupinu, popřípadě stbstituovaitu jedním až třemi atomy halogenů, s tou podmínkou, že alespoň jeden ze symbolů

12- „

R a R představuje atom vodíku, '