DE2711656A1 - Neue pyridin-3-ole - Google Patents
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Description
Unser Zeichen: O.Z.32 486 D/DK
6700 Ludwigshafen, l6. 03. 1977
Die Erfindung betrifft neue Pyridin-3-ole, ihre N-Oxide und Säureadditionssalze,
die als Zwischenprodukte insbesondere für die Herstellung pharmakologisch wirksamer Verbindungen verwendet werden
können und ihre Herstellung.
Es wurde gefunden, daß Pyridin-3-ole der allgemeinen Formel I
,2
in der R Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 5 C-Atomen, Phenylalkyl mit 7 bis 9 C-Atomen oder Phenyl, wobei die Phenylringe jeweils
gegebenenfalls 1- bis 3-fach durch Hydroxy, Halogen, wie Fluor, Chlor, Brom, Jod, Nitro, Carboxyl, Alkoxycarbonyl oder Alkoxy mit
jeweils 1 bis ^ C-Atomen im Alkyl, Trifluormethyl oder Alkyl mit 1 bis 5 C-Atomen substituiert sein können,
2 ^
R und R^ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 3 C-Atomen, durch Hydroxy, Halogen, wie Fluor, Chlor oder Brom, Sulfhydryl, Alkoxy, Alkylthio, Amino, Mono- oder Dialkylamino mit jeweils 1 bis *♦ C-Atomen im Alkyl oder durch Acyloxy mit 1 bis ^ C-Atomen im Acyl substituiertes Alkyl mit 1 bis 3
R und R^ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 3 C-Atomen, durch Hydroxy, Halogen, wie Fluor, Chlor oder Brom, Sulfhydryl, Alkoxy, Alkylthio, Amino, Mono- oder Dialkylamino mit jeweils 1 bis *♦ C-Atomen im Alkyl oder durch Acyloxy mit 1 bis ^ C-Atomen im Acyl substituiertes Alkyl mit 1 bis 3
2 3 C-Atomen, wobei wenigstens einer der Reste R und R^ verschieden
von Wasserstoff ist oder
R und R^ zusammen den Rest -CHp-B-CHp- unter Bildung eines 5- bis
7-gliedrigen Ringes mit den sie verbindenden C-Atomen, wobei für B
Alkylen -(CHp)1--,- mit 1 bis 3 C-Atomen, ein Sauerstoffatom, ein
Schwefelatom, Alkylidendioxy -0-C-O- oder Imino -N- , in denen
r? ρ6 r5
168/76 809838/0298 " 2 "
°·Ζ·2?ν?156
R3 und R Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 5 C-Atomen oder Phenyl bedeuten, steht, und
R Phenylalkyl mit 7 bis 9 C-Atomen oder Phenyl, wobei die Phenylringe jeweils gegebenenfalls 1- bis 3-fach durch Hydroxy, Halogen,
wie Fluor, Chlor, Brom, Jod, Nitro, Carboxyl, Alkoxycarbonyl oder
Alkoxy mit jeweils 1 bis k C-Atomen im Alkyl, Trifluormethyl oder
Alkyl mit 1 bis 5 C-Atomen oder einem Methylendioxyrest substituiert sein können,
bedeuten, ihre N-Oxide und Säureadditionssalze wertvolle Zwischenprodukte sind.
Entsprechend den oben angegebenen Bedeutungen kommen für R beispielsweise als Alkylreste mit 1 bis 5 C-Atomen geradkettige oder
verzweigte Reste, wie Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl,
sec.-Butyl, Isobutyl, n-Pentyl oder Isoamyl, und als Phenylalkylreste Benzyl oder Phenyläthyl in Betracht.
Für R und R^ kommen beispielsweise als Alkylreste mit 1 bis
3 C-Atomen Methyl, Äthyl, Isopropyl, als substituierte Alkylreste Hydroxymethyl, Methoxymethyl, Äthoxymethyl, Isobutoxymethyl,
Acetoxymethyl, Isobutyroxymethyl, Sulfhydrylmethyl, Chlormethyl,
Brommethyl, Methylthiomethyl, Dimethylaminomethy1, Äthylaminomethyl, und für den Rest -CH2-B-CH2- Trimethylen, 2-0xa-trimethylen, 2-Thia-trimethylen, 2-Aza-trimethylen, wobei als Substituenten für das Stickstoffatom Methyl, Äthyl, Isopropyl, Isobutyl und Phenyl zu nennen sind, 2,4-Dioxapentamethylen oder
3-Isopropy1-2,^-dioxapentamethylen, in Betracht.
Für R kommen beispielsweise als substituierte Phenyl- und als Phenylalkyleste p-Methylphenyl, p-Methoxyphenyl, Benzyl, m-Methylbenzyl, p-Methylbenzyl, p-Methoxybenzyl, 3,1»-Dimethoxybenzyl,
m-Hydroxybenzyl, p-Äthoxybenzyl, m-Chlorbenzyl, p-Chlorbenzyl,
p-Brombenzyl, p-Fluorbenzyl, o-Chlorbenzyl, p-Jodbenzyl, ίλ-Phenyläthyl,<K-p-Chlorphenyläthyl, (X-m-Methylphenyläthyl oder ß-Phenyläthyl in Betracht.
809838/0298 " 3 "
- /- 0.Ζ.32 486
Von den Verbindungen der Formel I sind solche bevorzugt, in denen R Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 1J C-Atomen, Phenyl, Benzyl oder
Phenyläthyl,
2 3
R und R^ gleich oder verschieden, Wasserstoff, durch Hydroxy, Alkoxy, Alkylamino, Dialkylamino mit je 1 bis h C-Atomen im Alkyl, Acyloxy mit 1 bis 1J C-Atomen im Acyl, Chlor oder Brom substituiertes
R und R^ gleich oder verschieden, Wasserstoff, durch Hydroxy, Alkoxy, Alkylamino, Dialkylamino mit je 1 bis h C-Atomen im Alkyl, Acyloxy mit 1 bis 1J C-Atomen im Acyl, Chlor oder Brom substituiertes
2 Alkyl mit 1 bis 3 C-Atomen, wobei wenigstens einer der Reste R
3 2 3
und R verschieden von Wasserstoff ist oder R und R zusammen
Trimethylen, 2-Oxa-trimethylen, Azatrimethylen, 2,^-Dioxa-pentamethylen,
2-Alkyl-2-aza-trimethylen oder 3-Alkyl-2,iJ-dioxa-pentamethylen
mit jeweils 1-4 C-Atomen im Alkyl, und
R Phenyl, Benzyl,^- und ß-Phenyläthyl, gegebenenfalls im Phenyl
1- oder 2-fach durch Hydroxy, Nitro, Halogen, Alkoxy oder Alkyl mit 1 bis 3 C-Atomen substituiert, bedeuten, ihre N-Oxide und
Säureadditionssalze.
Besonders bevorzugte Verbindungen der Formel I sind solche, in denen
1 ? 3
R Wasserstoff, Alkyl mit 1 - H C-Atomen oder Benzyl, R und R
gleich sind und durch Hydroxy, Alkoxy, Alkylamino oder Dialkylamino mit jeweils 1 bis ^ C-Atomen im Alkyl, Acetoxy, Chlor oder
Brom substituiertes Methyl bedeuten, wobei darüber hinaus einer
2 3 2 3
der Reste R oder R auch Wasserstoff sein kann, oder R und R
bedeuten zusammen Trimethylen, 2-Oxatrimethylen, 2-Azatrimethylen
oder 2-Alkylazatrimethylen mit 1-4 C-Atomen im Alkyl und für
R Phenyl oder Benzoyl, gegebenenfalls im Phenylrest 1- oder 2-fach
durch Hydroxy, Methoxy, Halogen, wie Fluor, Chlor, Brom oder Jod, oder Methyl substituiert, steht.
Die neuen Verbindungen der Formel I können hergestellt werden, indem
man ein Oxazol der Formel II
R1
II,
809838/0298
1 1J
in der R und R die für die Formel I angegebenen Bedeutungen ha-
in der R und R die für die Formel I angegebenen Bedeutungen ha-
ben und für R Wasserstoff, Alkoxy mit 1 bis 5 C-Atomen oder Nitril
steht, mit einem Olefin der Formel III
R2 R3-CH=C ^ III,
^8
2 "5
in der R und R die für die Formel I angegebenen Bedeutungen haben und für R Wasserstoff, Alkylsulfonyl mit 1-5 C-Atomen oder Phenylsulfonyl steht, bei Temperaturen von 20 bis 20O0C umsetzt
in der R und R die für die Formel I angegebenen Bedeutungen haben und für R Wasserstoff, Alkylsulfonyl mit 1-5 C-Atomen oder Phenylsulfonyl steht, bei Temperaturen von 20 bis 20O0C umsetzt
rj Q
mit der Maßgabe, daß wenigstens einer der Reste R und R Wasser-
7 ft
stoff bedeutet und daß, wenn beide Reste R und R Wasserstoff bedeuten,
die Umsetzung in Gegenwart eines Dehydrierungsmittels durchgeführt wird, und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung in
an sich üblicher Weise in das N-Oxid oder ein Säureadditionssalz
überführt.
Die angegebene Umsetzung eines Oxazols II mit einem Olefin III entspricht der bekannten Diels-Alder-Reaktion und kann der Literatur,
beispielsweise Russ. Chem. Rev. ^8., 51IO - 5^6 (1969) oder
Chemiker-Zeitung 100, IO5 - 111 (I976) entnommen werden und wird
durch das folgende Formelschema veranschaulicht:
II + III-)
H "IM
IV
Der bevorzugte Temperaturbereich liegt bei 50 bis 18O°C, wobei
die Ausgangsverbindungen in einem Molverhältnis von 1 : 5 bis
5 : 1 verwendet werden. Zweckmäßigerweise wird die Umsetzung in Abwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt, wobei im Einzelfall
die überschüssige Komponente gewissermaßen als Lösungsmittel dienen kann. Gegebenenfalls sind geeignete Lösungsmittel substituierte
aromatische oder aliphatische Kohlenwasserstoffe, wie Nitrobenzol, Chlorbenzol, Dichlorbenzol, Toluol oder Xylol,
809838/0298
- 4 - 0.ζ. 32 486
aliphatische oder cyclische Äther oder niedere Alkohole, wie Diäthyläther,
Tetrahydrofuran, 1,2-Diäthoxyäthan, Äthanol, Methanol oder Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid.
Das Ende der Umsetzung kann leicht, beispielsweise dünnschichtchromatographisch,
verfolgt werden und die Aufarbeitung des Reaktionsproduktes erfolgt in an sich üblicher Weise.
Die formelmäßig angegebene Zwischenverbindung IV wird nur in wenigen
Fällen direkt beobachtet und braucht nicht isoliert zu werden, d.h. ihre Isolierung bringt bei der Herstellung keine Vorteile. In
vielen Fällen erfolgt die weitere Umsetzung zum Pyridin-3-ol (I)
7 8 spontan unter Abspaltung der Reste R und R .
Bevorzugte Ausgangsverbindungen der Formeln II und II sind solche,
in denen R Methoxy, Äthoxy, Propoxy, Isobutoxy oder Nitril und
O rj
R Wasserstoff bedeuten, oder solche, in denen R Wasserstoff und
R Methylsulfonyl, Äthylsulfonyl, n-Butylsulfonyl oder Phenylsulfonyl
bedeuten, wobei die übrigen Substituenten die oben angegebenen Bedeutungen haben.
Für den Fall, daß beide Reste R und R Wasserstoff bedeuten, wird
die Umsetzung in Gegenwart eines Dehydrierungsmittels durchgeführt. Dabei hat sich als Dehydrierungsmittel insbesondere Nitrobenzol
bewährt.
Die erhaltenen Verbindungen werden in an sich üblicher Weise gegebenenfalls
in ihre N-Oxide überführt, wie es beispielsweise aus der Literatur, Angew. Chemie 70_, 731 ff. (1958), entnommen werden
kann.
Als Oxidationsmittel wird Wasserstoffperoxid, insbesondere in Form
seiner wäßrigen oder essigsauren 10 bis 50 gew.^igen Lösung oder in Form seiner anorganischen oder organischen Derivate verwendet.
Organische Wasserstoffperoxidderivate sind z.B. Persäuren, wie Peressigsäure, Peroxytrifluoressigsäure, Perbenzoesäure, m-Chlor-
809838/0299
- ff - ο.ζ. 32 486
perbenzoesäure, Phthalmonopersäure, oder Alkylhydroperoxide, wie tert.-Buty!hydroperoxid, und anorganische Derivate sind z.B. Peroxydischwefelsäure.
Die N-Oxidierung wird zweckmäßig in einem Lösungsmittel durchgeführt,
wie Wasser, Chloroform oder bei Verwendung von Persäuren, insbesondere in den zugrundeliegenden Säuren oder Gemischen der
genannten Lösungsmittel.
In manchen Fällen ist es von Vorteil, vor der N-Oxidierung die
phenolische Hydroxylgruppe durch Veresterung mit einer leicht abspaltbaren Schutzgruppe, zweckmäßigerweise mit einer Acetylgruppe,
zu versehen.
Die als Ausgangsverbindungen verwendeten Oxazole II sind bekannte
Verbindungen oder können ohne Schwierigkeiten nach in der Literatur beschriebenen Verfahren hergestellt werden, beispielsweise gemäß
Chem. Rev. 7£, 389 - 402 (1975), Adv. Heter. Chem. 17, 99 - 149
(1974), DT-OS 2 152 367 oder DT-OS 2 451 725.
Beispiele für erfindungsgemäß zu verwendende Oxazole sind:
2-Phenyl-oxazol, 2-Benzyl-oxazol, 2-3'-ToIy1-oxazol, 2-3'-Trifluormethylbenzyl-oxazol,
2-3'-Anisy1-oxazol, 2-Phenyl-4-methyl-oxazol,
2-Benzyl-4-methyl-oxazol, 2-Benzyl-1l-methyl-5-äthoxy-oxazol,
2-Benzyl-4-methyl-5-cyan-oxazol, 2-3'-Methylbenzy1-4-methyl-oxazol,
2-ß-Phenyläthyl-4-methyl-oxazol, 2-3'-Trifluormethylbenzyl-4-methyl-oxazol,
2-4'-Methoxymethyl-phenyl-4-methyl-oxazol, 2-2'-Chlorbenzy1-4-methyl-oxazol,
2-3'-Chlorpheny1-4-methy1-oxazol,
2-3'-Chlorbenzyl-4-methyl-oxazol, 2-3'-Chlorbenzyl-4-methy1-5-propoxy-oxazol,
2-4'-Chlorbenzy1-4-methyl-oxazol, 2-2',4'-Dichlorbenzy1-4-methyl-oxazol,
2-3'-Pluorpheny1-4-methyl-oxazol, 2-3'-Methoxybenzy1-4-methyl-oxazol,
2-3',4'-Dimethoxypheny1-4-methyloxazol,
2-3',4'-Dimethoxybenzy1-4-methyl-oxazol, 2-ß-3',4'-Methylendioxyphenyl-äthy1-4-methyl-oxazol,
2-4l-Hydroxybenzyl-4-methyloxazol,
2-3',4'-Dihydroxybenzy1-4-methyl-oxazol, 2-3'-Carboxybenzyl-4-methy1-oxazol,
2-3'-Nitrobenzy1-4-methyl-oxazol, 2-Benzyl-4-
809838/0298
äthyl-oxazol, 2-4'-Methyl-benzyl-4-äthyl-5-äthoxy-oxazol, 2-3'-Brombenzyl-4-äthyl-5-n-butoxy-oxazol,
2-4'-Anisyl-4-äthyloxazol, 2-3',4»-Methylendioxybenzyl-4-äthyl-5-äthoxy-oxazol, 2-2·-Chlorbenzyl-4-n-propyl-5-methoxy-oxazol,
2-2'-Benzyl-4-isopropy1-5-äthoxy-oxazol,
2-ß-3'-Tolyl-äthyl-4-isopropyl-5-äthoxy-oxazol,
2-(ß-4'-Anisyl-äthyl)-4-isopropyl-5-äthoxy-oxazol, 2-3'-Carbäthoxybenzyl-^-isopropyl-5-äthoxy-oxazol,
2-4'-Bromphenyl-4-n-butyl-5-methoxy-oxazol,
2-Benzyl-4-isobutyl-5-äthoxy-oxazol, 2-M'-Äthoxybenzyl-4-n-pentyl-5-äthoxy-oxazol,
2,4-Dibenzyl-5-äthoxy-oxazol, 2-l»»-Nitrobenzyl-^-benzyl-5-äthoxy-oxazol, 2-(ß-V-ChlorphenylathyD-ii-methyl-oxazol.
Das gleiche gilt für die Olefine der Formel III, für deren Herstellung
beispielsweise Synthesis 1971, S. 563 - 573, J. Chem. Soc.
1964, 4962 - *»971, J. Org. Chem. 35, *J220 - 4221 (1970),
DT-OS 21 43 989 oder DT-OS 24 35 O98 in Betracht kommen.
Beispiele für erfindungsgemäß zu verwendende Olefine III sind:
1-Methylsulfonyl-buten-(1), l-Phenylsulfonyl-4-hydroxy-buten-(1),
l-Methylsulfonyl-3-methoxy-propen-(1), Methyl-allylather, 1-Methylsulfonyl-5-methoxy-penten-(1),
1-Methylsulfony1-3-hydroxy-buten-(1),
l-Methylsulfonyl-3-acetoxy-propen-(1), Allylacetat, 1-Phenylsulfonyl-4-acetoxy-buten-(1),
l-Äthylsulfonyl-3-benzoyloxy-propen-(1),
3-Methylmercapto-propen-(1), l-n-Butylsulfonyl-3-dimethylaminopropen-(1),
1-Methylsulfonyl-3-chlor-propen-(1), 1-Xthoxy-buten-(2),
Propionsäure-but-2-en-l-yl-ester, But-2-en-diol-(l,4),
2-Methylsulfonyl-but-2-en-diol-(l,4), l,4-Dimethoxy-buten-(2),
2-Methylsulfonyl-l,4-dimethoxy-buten-(2), l,4-Diäthoxy-buten-(2),
2-Methylsulfonyl-l,^-dimethoxy-buten-(2), 1,4-Diacetoxy-buten-(2),
l,4-Dimethylmercapto-buten-(2), l,4-Dichlor-buten-(2), 1,4-Difluor-buten-(2),
1-Methylsulfonyl-cyclopenten, 1-Äthylsulfonylcyclohexen,
1-Methylsulfonyl-cyclohepten, 2,5-Dihydrofuran,
3-Methylsulfonyl-2,5-dihydrofuran, 3-Phenylsulfonyl-2,5-dihydrofuran,
2,5-Dihydrothiophen, 3-Methylsulfonyl-2,5-dihydrothiophen, 4,7-Dihydro-l,3-dioxepin, 2,2-Dimethyl-4,7-dihydro-l,3-dioxepin,
2-Isopropyl-4,7-dihydro-l,3-dioxepin, 2-Pheny1-4,7-dihydro-l,3-dioxepin
zu nennen.
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- β - ο.ζ. j>2 486
Es sei noch erwähnt, daß einige der Pyridin-3-ole der Formel I
zweckmäßigerweise hergestellt werden durch Umsetzung von einem
2 3
Pyridinol I, in dem R und R^ zusammen 2-Oxatrimethylen bedeuten, indem man eine Ätherspaltung mit Chlorwasserstoff in Wasser oder Eisessig bei Temperaturen von 100 bis l60°C und bei Drucken von 10 bis 50 bar oder unter Normaldruck mit azeotrop siedender Bromwasserstoff säure durchführt, wobei die entsprechenden Di(halogenmethyl )-verb indungen erhalten werden, die wiederum Ausgangsverbindungen für die Di(hydroxymethyl)-, Di(alkyoxymethyl)-, Di(alkylaminomethyl)-verb indungen oder 2,3-Dihydro-lH-pyrrolof3,i<-c] pyridin-7-ole sind.
Pyridinol I, in dem R und R^ zusammen 2-Oxatrimethylen bedeuten, indem man eine Ätherspaltung mit Chlorwasserstoff in Wasser oder Eisessig bei Temperaturen von 100 bis l60°C und bei Drucken von 10 bis 50 bar oder unter Normaldruck mit azeotrop siedender Bromwasserstoff säure durchführt, wobei die entsprechenden Di(halogenmethyl )-verb indungen erhalten werden, die wiederum Ausgangsverbindungen für die Di(hydroxymethyl)-, Di(alkyoxymethyl)-, Di(alkylaminomethyl)-verb indungen oder 2,3-Dihydro-lH-pyrrolof3,i<-c] pyridin-7-ole sind.
In entsprechender Weise können auch die Mono(halogenmethyl)-, Mono(alkoxymethyl)- oder Mono(alkylaminomethyl)-verbindungen,
letztere auch durch eine Mannich-Reaktion, erhalten werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in an sich üblicher Weise
in die Säureadditionssalze, insbesondere starker anorganischer Säuren, wie Halogenwasserstoffsäure, Chlorwasserstoff, Bromwasserstoff,
Schwefelsäure oder Phosphorsäure, oder organischer Säuren, wie Sulfonsäuren, überführt werden.
Die erfindungsgemäßen Pyridin-3-ole sind wertvolle Zwischenprodukte
für die Herstellung pharmakologisch wirksamer Verbindungen, insbesondere sind davon abgeleitete Aminoalkyläther der Formel V
stark antiarrhythmisch und/oder lokalanästhetisch wirksam.
Verbindungen der Formel V P-O-A-N
in der P-O für den Pyridinolrest der Formel I steht und A insbesondere
eine Alkylenkette mit 3 bis 5 C-Atomen, die gegebenenfalls durch Methyl substituiert ist; oder 2-Hydroxy-l,3-propylen und Br
Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 5 C-Atomen, gegebenenfalls durch Hydroxy substituiert, oder Benzyl und R Wasserstoff oder Alkyl
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ü.z. 52 486
mit 1 bis 1J C-Atomen oder für Fr und R zusammen mit dem Stickstoffatom einen Pyrrolidin-, Piperidin- oder Piperazinring bedeuten, und ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze
können beispielsweise hergestellt werden, indem man ein Pyridinol der allgemeinen Formel I oder dessen N-Oxid mit einem Alkylierungs
mittel der allgemeinen Formel
ζ*5
X-A-N ,
in der X eine reaktionsfähige veresterte Hydroxygruppe darstellt und A, R und R die oben angegebenen Bedeutungen haben, zweckmäßig
in einem Lösungsmittel und zweckmäßig in Gegenwart einer Base und gegebenenfalls nach der Phasentransfermethodik umsetzt
und gegebenenfalls in das Säureadditionssalz einer physiologisch verträglichen Säure überführt.
Als reaktionsfähige, veresterte Hydroxygruppe für X ist insbesondere
eine durch eine starke anorganische oder organische Säure, vor allem eine Halogenwasserstoffsäure, wie Chlorwasserstoffsäure,
Bromwasserstoffsäure oder Jodwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder
eine starke organische Sulfonsäure, wie beispielsweise Benzolsulfonsäure, Methansulfonsäure oder ^-Toluolsulfonsäure, veresterte
Hydroxygruppe zu nennen. Dabei ist für X Chlor, Brom oder Jod bevorzugt.
Die Umsetzung wird zweckmäßig in Gegenwart einer äquivalenten oder
überschüssigen Menge Base als säurebindendes Mittel, wie einem Alkalihydroxid, -carbonat oder -alkoholat, wobei insbesondere die
entsprechenden Natrium- oder Kaliumverbindungen verwendet werden, durchgeführt.
Für die Umsetzung kann man auch die Ausgangsverbindung der Formel I
in Form ihres Alkalisalzes, insbesondere des Natrium- oder Kaliumsalzes, das aus dem P-OH der Formel I ohne weiteres erhalten werden kann, verwenden. Zur Salzbildung werden die obengenannten
Alkaliverbindungen verwendet oder auch, insbesondere wenn ein
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- K) - O.ζ. 32 486
aprotisches Lösungsmittel verwendet wird, Natrium- oder Kaliumamid
oder -hydrid.
Die Umsetzung wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel durchgeführt
bei Temperaturen von 0 bis 1500C, vorzugsweise 20 bis 1000C,
Zweckmäßige Lösungsmittel sind niedere Alkohole mit 1 bis 1J
C-Atomen, insbesondere Methanol oder Äthanol, niedere aliphatische Ketone, insbesondere Aceton, Benzol oder Alkyl- oder Halogenbenzole,
wie Chlorbenzol oder Toluol, aliphatische oder cyclische Äther, wie Diäthyläther, Tetrahydrofuran oder Dioxan, Dimethylformamid
oder Dimethylsulfoxid. Wenn ein Äther als Lösungsmittel verwendet werden soll, kann diesem zweckmäßigerweise als zusätzliches
Lösungsmittel Hexamethylphosphorsäuretriamid zugesetzt werden.
In einer vorteilhaften Variante, insbesondere dann, wenn keine
leicht verseifbaren funktioneilen Gruppen im Pyridinol vorhanden sind, werden zweiphasige Lösungsmittelgemische, insbesondere
Mischungen von Wasser mit einem chlorierten Kohlenwasserstoff, wie Dichlormethan oder einem Benzolkohlenwasserstoff, wie Benzol
oder Toluol, verwendet und dabei die an sich bekannte Methodik der Phasentransferkatalyse, wie beispielsweise von M. Makosza in Pure
and Applied Chemistry, 1975, Nr. *»3, Seite Ί39 beschrieben, ange
wandt. Die bevorzugten Basen sind hierbei Basengemische aus einem Alkalihydroxid, insbesondere Natriumhydroxid, und einer quartären
Ammoniumbase oder einer Phosphoniumbase, die in katalytischer
Menge in Form ihres Salzes eingesetzt wird, beispielsweise Tri- äthylbenzylammoniumchlorid, Tetrabutylammonium-hydrogensulfat,
Tributyl-hexadecyl-phosphoniumbromid.
Die Verbindungen der Formel V können auch erhalten werden, indem
man ein Pyridinol der allgemeinen Formel I, oder dessen N-Oxid mit einer Verbindung der allgemeinen Formel X-A-Y, in der für X
und Y reaktionsfähige veresterte Hydroxygruppen, insbesondere Chlor, Brom oder Jod, stehen, zweckmäßig in einem Lösungsmittel
und in Gegenwart einer Base als säurebindendes Mittel umsetzt und die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel VI
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- li -
-Yi - CZ. 32 486
Z. 32 486
P-O-A-Y VI
anschließend mit einem Amin der Formel R-NH-R , in der R und R
die oben angegebene Bedeutungen haben, umsetzt und das Endprodukt
gegebenenfalls in das Säureadditionssalz einer physiologisch verträglichen
Säure überführt.
Die Verfahrensbedingungen zur Herstellung des Zwischenproduktes der Formel VI entsprechen im Hinblick auf die verwendeten Lösungsmittel,
Basen als säurebindende Mittel und Temperaturen den im oben genannten Verfahren. Um die Bildung von Nebenprodukten, insbesondere
Verätherungen mit 2 Mol P-OH möglichst niedrig zu halten, wird vorteilhafterweise X-A-Y in wenigstens doppelt molarem Überschuß
verwendet oder man verwendet eine Verbindung, in denen zweckmäßigerweise X und Y verschieden sind, so daß deren unterschiedliche
Reaktivität ausgenutzt werden kann, wie es beispielsweise bei Brom gegenüber Chlor der Fall ist.
Das Zwischenprodukt der Formel III kann isoliert und anschließend für sich mit einem Amin R^-NH-R umgesetzt werden oder auch direkt
in dem erhaltenen Reaktionsgemisch aus dem ersten Verfahrensschritt mit dem Amin umgesetzt werden.
Diese Umsetzung wird ebenso, wie oben angegeben, zweckmäßig in einem Lösungsmittel und in Gegenwart einer Base durchgeführt. Dabei
kann als Base auch ein Überschuß des Amins R-NH-R verwendet werden, das auch gleichzeitig als Lösungsmittel dienen kann. Die
Umsetzung erfolgt bei erhöhten Temperaturen, im allgemeinen bei Temperaturen von 60 bis 1200C unter Normaldruck oder gegebenenfalls
in einem geschlossenen Gefäß unter erhöhtem Druck, insbesondere wenn ein leichtflüchtiges Amin verwendet wird.
Es wird darauf hingewiesen, daß Aminoalkyläther der Formel V, ihre
Herstellung und Verwendung als Arzneimittel Gegenstand des Patents (Patentanmeldung P - O.Z. 32 487) sind.
1-Benzy 1-3-me t hy 1-6,7-dihydro-5H-2-py rindin-1I-Ol
Das Gemisch aus I1),6 g (100 mMol) l-Methyl-sulfonyl-cyclopenten
und 3^,6 g (200 mMol) 2 JkBeRWi"Ä1<7%eitol#J-"oxazo1 wird 2 Tage auf
18O°C erhitzt. Man nimmt in 200 ml Methylenchlorid auf, saugt den
ungelösten Anteil ab und suspendiert ihn in 75 ml 1 η Salzsäure.
Die wäßrige Lösung wird zur Trockne eingeengt und der Rückstand aus Wasser umkristallisiert. Man erhält 6,9 g l-Benzyl-3-methyl-6,7-dihydro-5H-2-pyrindin-iJ-ol-hydrochlorid,
Schmp. 104 - 106°C.
C,H,N-Bestimmung (C16H18ClNO; 275,5)
Gef.: C 64,7 %', H 6,5 %\ N 5,1 %
Ber.: 65,1 6,9 5,0
4-Phenyl-6-methyl-l,3-dihydro-furo 3,4-c pyridin-7-ol
Das Gemisch aus 22,5 g (150 mMol) 3-Methylsulfonyl-2,5-dihydrofuran
und 24 g (150 mMol) 2-Phenyl-4-methyloxazol wird 16 Stunden auf
l60°C erhitzt. Man destilliert das nicht umgesetzte Oxazol im Hochvakuum ab und chromatographiert den Rückstand über Kieselgel
(Laufmittel Essigester). Das Eluat wird durch Erhitzen in verdünnter
Salzsäure in das Hydrochlorid übergeführt und aus Wasser umkristallisiert.
Man erhält 13,5 g 4-Phenyl-6-methyl-l,3-dihydrofurop^-clpyridin-^-ol-hydrochlorid
vom Schmp. 248 - 2510C.
C,H | ,N-Bestimmung I |
' r
14 |
H1 | !,ei; | NO2; 263, | 5) | % |
Gef | .: C 63,4 %; | H | 5 | ,5 | %i N 5, | 2 | |
Ber | .: 63,7 | 5 | ,3 | 5, | 3 | ||
Beispiel 3
4-Benzyl-6-methyl-l,3-dihydro-furof3,4-cJpyridin-7-ol
4-Benzyl-6-methyl-l,3-dihydro-furof3,4-cJpyridin-7-ol
Das Gemisch aus 296 g (2 Mol) 3-Methylsulfonyl-2,5-dihydrofuran und 692 g (4 Mol) 2-Benzyl-4-methyloxazol wird 20 Stunden auf 150°C
erhitzt. Nach dem Abkühlen wird in 1 1 Methylenchlorid suspendiert. Die Lösung enthält nicht umgesetztes Oxazol. Der ungelöste Anteil
ist ein Gemisch aus 4-Benzyl-6-methyl-l,3-dihydro-furo 3,4-cl pyridin-7-ol
und 3,4-Dimethylsulfonyl-tetrahydrofuran, das durch
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Digerieren in 1,35 1 Nitromethan getrennt wird. Ungelöst bleiben 186 g 4-Benzyl-6-methyl-l,3-dihydro-furol3,4-cJpyridin-7-ol,
Schmp. 212 - 2l4°C Umkristallisation aus Methanol, Schmp. 215°C.
C,H,N-Bestimmung (C15H15NO2; 241)
Gef.: C 74,4 55; H 6,2 %; N 6,2 % Ber.: 74,7 6,2 5,8
Das Hydrochlorid, aus Wasser umkristallisiert, schmilzt bei 251 C.
Die Umsetzung kann auch mit 3-Äthylsulfonyl-2,5-dihydrofuran oder
3-Phenylsulfonyl-2,5-dihydrofuran durchgeführt werden.
2-Methyl-4,5-di-(chlormethyl)-6-benzyl-pyridin-3-ol
25 g 4-Benzyl-6-methyl-l,3-dihydro-furor3,4-c~jpyridin-7-ol (Beispiel
3) in 80 ml Eisessig werden in einem Tantalautoklaven bei einem Chlorwasserstoffdruck von 40 - 45 bar 8 Stunden auf 1400C
erhitzt. Nach dem Abdestillieren des Eisessigs wird der Rückstand in 100 ml Aceton suspendiert. Die Lösung liefert nach dem Einengen
27 g rohes 2-Methyl-4,5-di-(chlormethyl)-6-benzyl-pyridin-3-ol-hydrochlorid.
Zur Reinigung führt man die Verbindung zweckmäßig in den Essigsäureester
über, indem man mit Acetanhydrid in Eisessig 2 Stunden auf 1000C erhitzt. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels wird der
Rückstand aus Essigester umkristallisiert. Man erhält 2-Methyl-4,5-di-(
chlorine thy l)-6-benzyl-pyridin-3-yl-acetat-hydrochlorid mit dem Schmp. 143 - 144°C.
C,H,N-Bestimmung (C17H18Cl3NO2; 374,5)
Gef.: C 54,0 %; H 4,5 %; N 3,7 %
Ber. 54,5 ' 4,8 3,7
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- >Ί - O.Z. 32 486
2-Methyl-4,5-di-(hydroxymethyl)-6-benzyl-pyridin-3-ol
Die Lösung von 20 g rohem 2-Methyl-4,5-di-(chlormethyl)-6-benzylpyridin-3-ol
in 40 g 75 %iger Ameisensäure wird unter Rückfluß erhitzt. Nach 10 min tropft man die Lösung von 10,7 g Natriumhydroxid
in 15 ml Wasser zu und erhitzt noch 1 Stunde weiter. Die Mischung wird im Vakuum zur Trockne eingeengt. Man digeriert in 100 ml
Aceton, saugt vom ungelösten Anteil ab, engt das Filtrat ein und kocht den erhaltenen Rückstand nochmals 1/2 Stunde in 50 ml Wasser.
Nach erneutem Einengen wird aus Aceton umkristallisiert. Man erhält 5,7 g 2-Methyl-4,5-di-(hydroxymethyl)-6-benzyl-pyridin-3-ol,
Schmp. 158 - 159°C
C,H,N-Bestimmung (C15H17NO3; 259)
Gef.: C 69,1 %; H 6,7 %; N 5,4 %
Ber.: 69,5 6,6 5,4
Gef.: C 69,1 %; H 6,7 %; N 5,4 %
Ber.: 69,5 6,6 5,4
Beispiel 6
2-Methyl-4,5-di-(methoxymethyl)-6-benzyl-pyridin-3-ol
2-Methyl-4,5-di-(methoxymethyl)-6-benzyl-pyridin-3-ol
Das Gemisch aus 19,4 g (0,1 Mol) 2-Methylsulfonyl-l,4-dimethoxybuten-(2)
und 34,6 g (0,2 Mol) 2-Benzyl-4-methyloxazol wird 10 Stunden auf 1900C erhitzt. Nach dem Abkühlen werden nicht umgesetztes
Oxazol und Sulfon im Hochvakuum abdestilliert. Der Rückstand wird über Kieselgel (Essigester, Methanol) chromatographiert.
Man erhält 5,5 g 2-Methyl-4,5-di-(methoxymethyl)-6-benzyl-pyridin-3-Ol,
identifiziert durch das NMR-Spektrum.
Die gleiche Verbindung wird in einer Ausbeute von etwa 75 % aus
2-Methyl-4,5-di-(chlormethyl)-6-benzyl-pyridin-3-yl-acetat-hydrochlorid
durch Erhitzen in Methanol im Autoklaven 5 Stunden lang bei 1500C und anschließender Chromatographie des Rohproduktes
über Kieselgel erhalten.
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- 15 -
tt
NMR-Spektrum (60 MHz in CDCl3): Singuletts bei 2,35 (3), 3,0 (3),
3,3 (3), 4,05 (2), 4,15 (2), 4,6 (2) und 6,95 ppm (5 Protonen).
2,6-Dimethyl-iJ-benzyl-2,3-dihydro-lH-pyrrolo 3,4-c pyridin-7-ol
Die Mischung aus 37,5 g (100 mMol) 2-Methyl-4,5-di-(chlormethyl)-6-benzyl-pyridin-3-yl-acetat-hydrochlorid
(Beispiel 4), 50 ml trockenem Dimethylsulfoxid und l6 g (500 mMol) Methylamin wird im
Autoklaven 5 Stunden auf 8O0C erhitzt. Das Lösungsmittel wird im
Hochvakuum abgezogen und der Rückstand zwischen Methylenchlorid und Wasser verteilt, wobei darauf zu achten ist, daß der pH-Wert
der wäßrigen Phase bei 7 liegt.
Die Methylenchlorid-Phase wird zur Trockne gebracht. Durch Digerieren
des Rückstandes mit Essigester erhält man 11,5 g 2,6-Dimethyl-4-benzyl-2,3-dihydro-lH-pyrrolo[_3,4-cJpyridin-7-ol,
Schmp . 195°C Weiteres Produkt wird durch Chromatographie der eingeengten Essigesterphase
über Kieselgel (Essigester, Methanol) erhalten. Die Reinigung erfolgt durch Umkristallisation aus Isopropanol.
NMR-Spektrum (60 MHz, DDMSO)
(S- 2,3 ppm (s, C-CH,); 2,1I ppm (s, N-CH,); 3,7 ppm (broad, N-CH^);
3,85 ppm (s, C-CHp); 7,1 ppm (s, arom.)
Beispiele 8 und 9
2-Methyl-iJ-methoxymethyl-6-benzyl-pyridin-3-ol und 2-Methyl-5-methoxymethyl-6-benzyl-pyridin-3-ol
a) l-Methylsulfonyl-3-methoxy-propen-(l)
Zur Mischung aus 78 g (1,07 Mol) Methylallyläther, 7,5 g Zinkchlorid und 3,3 ml 50?igem Wasserstoffperoxid tropft man
bei 45OC langsam 159 g (1 Mol) Methansulfonylbromid. Nach
dem Abklingen der exothermen Reaktion läßt man noch 30 min
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- Ά> - ο.ζ. 52 '+86
nachrühren, verdünnt mit ^50 ml Benzol und gibt bei Raumtemperaturen
unter Kühlung 135 ε (1,33 Mol) Triäthylamin zu. Nach 2 Stunden wird der Niederschlag abgesaugt und das Lösungsmittel
abdestilliert. Die Destillation des Rückstandes liefert 125 g l-Methylsulfonyl-3-methoxy-propen-(1), Sdp.
114 - 115°C bei 0,3 Torr. Laut NMR-Spektrum liegt ein Gemisch
der cis-trans-Isomeren im Verhältnis 15 : 85 vor.
b) Das Gemisch aus 75 g (0,5 Mol) l-Methylsulfonyl-3-methoxypropen-(l)
und 173 g (1 Mol) 2-Benzyl-4-methyloxazol wird 8 Stunden auf 150°C erhitzt. Man destilliert das nicht umgesetzte
Oxazol im Hochvakuum ab, nimmt den Rückstand in Methylenchlorid auf und extrahiert die Lösung zweimal mit
150 ml lOiiger Natronlauge. Die alkalische Phase wird mit Salzsäure neutralisiert und mit Methylenchlorid extrahiert.
Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels verbleiben 66,6 g eines Gemisches aus 2-Methyl-1!- und -S-methoxymethyl-ö-benzylpyridin-3-ol,
laut NMR-Spektrum im Verhältnis 1:3.
Die Trennung und Reinigung erfolgt durch Säulenchromatographie über Kieselgel (Methylenchlorid, Essigester) und anschließende
Umkristallisation aus Isopropanol:
2-Methyl-il-methoxymethyl-6-benzyl-pyridin-3-ol, A
Schmp. 172 - 173°C (Nitromethan)
2-Methyl-5-Πlethoxymethyl-6-benzyl-pyridin-3,-ol, B
Schmp. 99 - 1000C (Isopropanol)
NMR-Spektren (60 MHz, CDCl,):
A CH5O 3,05; CH2O 4,0; =C-H 6,8 ppm
B 3,35 M5 6,i45
C | ,Η,Ν-Bestimmung | C 72 | (C | 1 1 Ί4 |
i17NO2 | ; 231 | ) | N | 6 | ,0 t |
A | Gef.: | 72 | ,5 | %; | H 7 | ,2 %i | 6 | ,1 | ||
B | Gef.: | 72 | ,7 | 7 | ,5 | 6 | ,1 | |||
B$r.: | ,7 | 7 |
809838/0298 " 17 "
90
Beispiel 10 2-Methyl-il-dimethylaminomethyl-6-benzyl-pyridin-3~ol
Die Verbindung ist aus 2-Methyl-il-inethoxymethyl-6-benzyl-pyridin-3-ol
über das durch Ätherspaltung analog Beispiel 4 erhältliche
2-Methyl-'4-chlormethyl-6-benzyl-pyridin-3-ol durch Umsetzung mit
Dimethylamin erhalten.
Zweckmäßiger ist eine Mannich-Reaktion ausgehend vom 2-Methyl-6-benzyl-pyridin-3-ol-N-oxid,
wobei das entsprechende N-Oxid erhalten wird:
Die Mischung aus 8,6 g (40 mMol) 2-Methyl-6-benzyl-pyridin-3-ol-N-oxid,
5 g 30#iger Pormalinlösung, 5,5 g 40£iger wäßriger Dimethylaminlösung
und 9 ml Wasser wird 2 Stunden auf 80°C erhitzt. Man dampft zur Trockne ein, nimmt den Rückstand in Chloroform auf,
schüttelt mit Aktivkohle, filtriert und destilliert das Lösungsmittel ab. Es bleiben 10,2 g 2-Methyl-iJ-dimethylaminomethyl-6-benzyl-pyridin-3-ol-l-oxid.
NMR-Spektrum (60 MHz, CDCl,): N(CH,)2 C-CH N-CH2 C-CH2 =C-H CgH5
2,25 2,58 3,^8 Ii,l 6,3 7,13 ppm
C,H,N-Bestimmung (C16H20N2O2; 272)
Gef.: C 70,3 %i H 7,5 %\ N 10,1 %
Ber.: 70,6 7,4 10,3
6-Benzyl-8-methyl-l,5-dihydro-fl,3~ldioxepino 5,6-c pyridin-9-ol
a) 2-Benzyl-4-methyl-5-äthoxyoxazol
Bei 200C wird die Lösung von 117,5 g (0,5 Mol) N-Phenylacetyl-(fv-alanin-äthylester
in 250 ml Chloroform zum kräftig gerührten Gemisch aus 123 g Magnesiumoxid, 600 g Phosphor-
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pentoxid (75£ig auf Trägermaterial) und 2,5 1 Chloroform getropft.
Man erhitzt 4 Stunden unter Rückfluß, trägt vorsichtig in 2 1 Eiswasser ein, stellt die Mischung durch Zugabe
von verdünnter Natronlauge auf pH 9 und saugt den Niederschlag ab. Die Chloroformphase wird von der wäßrigen abgetrennt und
im Vakuum eingeengt. Durch Destillation des Rückstandes erhält man 38 g 2-Benzyl-4-methyl-5-äthoxyoxazol, Sdp. 120 126°
bei 0,4 Torr; n^0 1,517.
b) Das Gemisch auf 8,4 g (40 mMol) 2-Benzyl-4-methyl-5-äthoxyoxazol
und 20 g (200 mMol) 4,7-Dihydro-l,3-dioxepin wird im Autoklaven 4 Stunden auf 18O°C erhitzt. Nicht umgesetztes
4,7-Dihydro-l,3-dioxepin wird im Vakuum abdestilliert. Man nimmt den Rückstand in Methylenchlorid auf und extrahiert mit
lOiiger Natronlauge. Beim Neutralisieren der alkalischen Lösung fallen 5,2 g 6-Benzyl-8-methyl-l,5-dihydro-r~l,3 |-
dioxepino 5»6-c pyridin-9-ol aus, das mit Methylenchlorid
extrahiert wird.
Man reinigt das Produkt durch Chromatographie über Kieselgel
(Essigester, Methanol), führt es in das Hydrochlorid über und kristallisiert aus Isopropanol um.
Schmp. 213 - 2140C
Schmp. 213 - 2140C
C,H,N-Bestimmung (C16H18ClNO3; 307,5)
Oef.: C 62,3 %', H 6,1 %\ N 4,6 %
Ber. 62,4 5>9 4,5
3-Isopropyl-6-benzyl-8-methyl-l,5-dihydro- 1,3 dioxepino 5,6-c
pyridin-9-ol
Das Gemisch aus 12,6 g (60 mMol) 2-Benzyl-4-methyl-5-äthoxy-oxazol
und 42,6 g (300 mMol) 2-Isopropyl-4,7-dihydro-l,3-dioxepin wird Stunden auf l80° erhitzt. Beim Abkühlen im Eisbad kristallisieren
4,2 g 3-Isopropyl-6-benzyl-8-methyl-l,5-dihydro-KL ,3Jdioxepino -
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- W-
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5,6-cJpyridin-9-ol aus. Weitere 2,0 g werden durch Eindampfen der
Mutterlauge, Verteilen des Rückstandes zwischen Methylenchlorid und verdünnter Natronlauge und Neutralisation der alkalischen Phase
erhalten. Die Umkristallisation aus Essigester liefert reines Produkt, Schmp. 193 - 191°C
C,H,N-Bestimmung (C19H25NO5; 313)
Gef.: C 72,5 %i H 7,2 %; N 4,5 %
Ber.: 72,6 7,3 1,5 Beispiel 13
i-ß-Phenyläthyl-o-methyl-l^-dihydro-furoM^-cJ pyridin-7-ol
i-ß-Phenyläthyl-o-methyl-l^-dihydro-furoM^-cJ pyridin-7-ol
18,7 g (100 mMol) 2-ß-Phenyläthyl-4-methyl-oxazol und 29,6 g
(200 mMol) 3-Methylsulfonyl-2,5-dihydrofuran werden 20 Stunden auf 160 C erhitzt. Man digeriert das Gemisch in Methylenchlorid,
saugt den Rückstand ab, digeriert ihn in Nitromethan und saugt wieder ab. Es werden 10,5 g erhalten. Die anschließende Umkristallisation
aus Dimethylformamid liefert reines 4-ß-Phenyläthyl-6-methyl-l,3-dihydro-furo[3,4-0]
pyridin-7-ol. Schmp. 248°C
C.
C,H,N-Bestimmung (C16H17NO2; 255)
Gef.: C 75,3 %; H 6,6 %·, N 5,4 %
Ber.: 75,3 6,7 5,5
4-3'-Methylbenzyl-6-methyl-l,3-dihydro-furo 3,4-c pyridin-7-ol
a) 2-3'-Methyl-benzyl-4-methyl-oxazol
220 g 3-Methylphenylacetimido-propargylester werden bei
100 - HO0C zu 10 g Silbertosylat getropft. Die anschließende
Destillation liefert I60 g 2-3'-Methylbenzyl-4-methyloxazol.
Sdp. 95°/O,l Torr.
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27 I 1656
b) 93,5 g (0,5 MoI) 2-3'-Methylbenzyl-M-methyl-oxazol und 7^,0 g
(0,5 Mol) 3-Methylsulfonyl-2,5-dihydrofuran werden 20 Stunden auf 150°C erhitzt. Die Aufarbeitung erfolgt analog Beispiel
Man erhält 32 g M-3'-Methylbenzy1-6-methyl-l,3-dihydro-furo-[3,4-c]
pyridin-7-ol,
Schmp. nach Umkristallisation aus Methanol 207 - 2O8°C.
Schmp. nach Umkristallisation aus Methanol 207 - 2O8°C.
C,H,N-Bestimmung (C16H17NO2; 255)
Gef.: 75,3 %\ H 6,7 %i N 5,6 %
Ber.: 75,3 6,7 5,5
M-M'-Chlorbenzy1-6-methyl-l,3-dihydro-furo 3,M-cjpyridin-7-ol
a) 2-M'-Chlorbenzyl-M-methyloxazol
112 g M-Chlorphenylacetimido-propargylester werden bei 110 120°C
zu einer Suspension von 5 g Silbertosylat in 5 ml Xylol getropft. Die anschließende Destillation liefert 93 g 2-Ί1-Chlorbenzyl-lJ-methyloxazol,
Sdp. 110°/0,l Torr.
b) Gemäß Beispiel I1J werden aus IOM g 2-M'-Chlorbenzyl-i<-methyloxazol
und 7^ g 3-Methylsulfonyl-2,5-dihydrofuran 37,5 g M-M'-Chlorbenzy1-6-methyl-l,3-dihydro-furoI3,M-c pyridin-7-ol
erhalten. Umkristallisation aus Methanol, Schmp. 221 222°C.
C,H,N-Bestimmung (C15H111ClNO2; 275,5)
Gef.: C 65,M %; H 5,3 %\ N 5,0 %
Ber.: 65,M 5,1 5,1
M-3'-Chlorbenzy1-6-methyl-l,3-dihydro-furo 3,M-cjpyridin-7-ol
a) 2-3'-Chlorbenzy1-M-methyloxazol
83 g 3-Chlorphenylacetimidopropargylester werden bei 110 -
809838/0298 - 21 -
O.Z. J.2 486
12O0C zu einer Suspension von 4 g Silbertosylat in 5 ml Xylol
getropft. Die anschließende Destillation liefert 67 g 2-3'-Chlorbenzyl-4-methyloxazol,
Sdp. 110 - 112°/O,O5 Torr.
b) Gemäß Beispiel 14 werden aus 101I g 2-3'-Chlorbenzyl-4-methyloxazol
und 74 g 3-Methylsulfonyl-2,5-dihydrofuran 36 g 4-31-Chlorbenzyl-6-methy1-1,3-dihydro-furo
3,4-c pyridin-7-ol erhalten. Umkristallisation aus Methanol, Schmp. 205 - 2O6°C.
C,H, | N-Bestimmung I | H | Hl4 | c: | LNO, t |
5) |
Gef. | : C 65,4 %; | 5, | 1 | 1 | ||
Ber. | : 65,4 | 5, | 1 | 1 | ||
,; 275, | ||||||
" N 5, | ||||||
5, |
4-4'-Nitrobenzyl-6-methyl-l,3-dihydrofuro 3,4-c pyridin-7-ol
a) Die Herstellung von 2-4'-Nitrobenzyl-4-methyloxazol, ausgehend
von p-Nitrophenylacetimido-propargylester, erfolgt analog der
Herstellung von 2-Benzyl-4-methyl-oxazol gemäß DT-OS 21 52 367, Schmp. 65 - 66° (aus Isopropanol).
b) Gemäß Beispiel 14 werden aus 109 g 2-4'-Nitrobenzyl-4-methyloxazol
und 74 g 3-Methylsulfonyl-2,5-dihydrofuran 38 g 4-4·-
Nitrobenzyl-6-methy1-1,3-dihydro-furo 3,4-c jpyridin-7-ol erhalten.
Umkristallisation aus Aceton, Schmp. 225 - 227°C.
C,H,N-Bestimmung (C^H^N^; 286)
Gef.: C 62,7 %; H 5,0 %; N 10,0 %
Ber.: 62,9 4,9 9,8
809838/0298
- &■ - O.Z. 30 486
14-31 ,4l-Dimethoxyphenyl-6-methyl-l,3-dihydro-furo 3, 1J-C pyridin-7-ol
a) 2-31,4f-Dimethoxyphenyl-4-methyloxazol
23 g 3,4-Dimethoxy-benzimido-propargylester (aus 3,4-Dimethoxybenzonitril
durch Pinner-Reaktion erhalten) werden bei 110 1200C
portionsweise zu 1 g Silbertosylat gegeben. Die anschließende Destillation liefert 19,5 g 2-3' ,4'-Dimethoxyphenyl-4-methyloxazol,
Sdp. ca. 130°/0,l Torr. Umkristallisation aus Äther, Schmp. 91 - 930C
C,H,N-Bestiiranung (C12H15NO,; 219)
Gef.: C 65,9 %\ H 6,0 %; N 6,5 %
Ber.: 65,8 6,0 6,4
b) 22 g (100 mMol) 2-3' ,1J'-Dimethoxyphenyl-^-methyloxazol und
14,8 g (100 mMol) 3-Methylsulfonyl-2,5-dihydrofuran werden
80 Stunden auf 130 C erhitzt. Die nicht umgesetzten Ausp;angsverbindungen
werden im Hochvakuum abdestilliert. Beim Digerieren des Destillationsrückstandes mit Nitromethan
bleiben 6,5 g 1*-3f ,'J'-Dimethoxyphenyl-ö-methyl-l^-dihydro-
T-ol ungelöst. Es wird aus Methanol um-
j
kristallislert, Schmp. I85 - l86°C.
C,H,N-Bestimmung (C16H17NO11; 287)
Gef.: C 66,3 %\ H 6,3 %\ N 4,8 %
Ber.: 66,9 5,9 4,9
J4-3» l( *-Dime thoxy benzy 1-6-me thy 1-1,3-dihydro-furo 3,4-el pyridin-7-Ol
L J
a) Herstellung von 2-3',4'-Dimethoxybenzyl-4-methyloxazol analog
Beispiel 18, ausgehend von 3,4-Dimethoxyphenylacetonitril,
Sdp. 125 - 127°/O,O1 Torr.
809838/029« " 23 "
- & - O.ζ. 32 486 Ä
C,H,N-BeStimmung (C13H15NO3; 223)
Gef.: C 67,1 %; H 6,7 %; N 5,6 %
Ber. : 66,9 6,1J 6,0
b) 35 g (150 mMol) 2-31 ,1J '-Dimethoxybenzyl-iJ-methyloxazol und
22,2 g (150 mMol) 3-Methylsulfonyl-2,5-dihydrofuran werden 13 Stunden auf 170°C erhitzt. Man digeriert das Gemisch in
Äthanol, saugt den Rückstand ab, digeriert ihn in 150 ml Nitromethan und saugt wieder ab. Es bleiben 13,5 g ^-3',^'-Dimethoxybenzyl-6-methyl-l,2-dihydro-furo
3,1^-C pyridin-7-ol,
Schmp. 233°C.
Durch Lösen in verdünnter Salzsäure und Eindampfen erhält man das Hydrochlorid, Schmp. 205 C.
C,H, | N-Bestimmung ( | ■C17 | H2' | 0CL | NO1^; 337 | ,5) |
Gef. | : C 60,2 %; | H | 5 | ,9 | %; N U | ,2 % |
Ber. | : 60,5 | 5 | ,6 | ,2 |
4-Benzyl-l,3-dihydro-furo 3,^-c pyridin-7-ol
a) 2-Benzyloxazol
Die Lösungen von 197 g (I,2* Mol) Glycinäthylester-hydrochlorid
in 230 ml Wasser und 228 g Phenylacetimidoäthylester in
100 ml Äther werden 2,5 Stunden bei -100C und 15 Stunden bei
0°C gerührt. Man trennt die Ätherphase ab, extrahiert die wäßrige Phase noch viermal mit je 100 ml Äther, engt die
Ätherlösung ein und destilliert den Rückstand. Man erhält
58 g N-Carbäthoxymethylphenylacetimidoäthylester.
Die Mischung dieses Esters und 17,5 g Ameisensäureäthylester wird bei -5°C zu Kaliumäthylat (aus 9,2 g Kalium und 33 g
- 2Ί -
809838/0298
- 2"» - ο.ζ. JJi 486
Äthanol hergestellt) in 500 ml absolutem Äther getropft. Nach
15 Stunden wird der Äther abdestilliert und der Rückstand in l40 ml siedendem Eisessig eingetragen. Der Eisessig wird im
Vakuum abdestilliert und der Rückstand zwischen Methylen-Chlorid und Wasser verteilt. Die Destillation liefert 28,5 g
2-Benzyloxazol-4-carbonsäureäthylester, Sdp. 144°/O,l Torr.
Die Verseifung dieses Esters mit methanolischer Natronlauge bei 15°C ergibt 20,5 g 2-Benzyl-oxazol-iJ-carbonsäure, Schmp.
155 - 1560C, deren Decarboxylierung mit Kupferpulver bei
210 - 22O°C zu 12,5 g 2-Benzyloxazol führt, Sdp. 13" - 1360/ 25 Torr; n£5 1,5395.
210 - 22O°C zu 12,5 g 2-Benzyloxazol führt, Sdp. 13" - 1360/ 25 Torr; n£5 1,5395.
C,H,N-Bestimmung (C10H9NO; 159)
Gef.: | C | 75 | ,6 JC: | ; η | 5, | 7 | JC; N | 9, | 1 |
Ber.: | 75 | ,5 | 5, | 7 | 8, | 8 |
b) 11,2 g (70 mMol) 2-Benzyloxazol und 10,5 g (70 mMol) 3-Methylsulfonyl-2,5-dihydrofuran
werden 7 Stunden auf l60° erhitzt. Die nicht umgesetzten Aus gangsverb indungen werden im Hochvakuum
abdestilliert und der Destillationsrückstand mit
Methylenchlorid extrahiert. Das im Extrakt enthaltene
14-Benzyl-l,3-dihydro-furo-^3,1*-c pyridin-7-ol wird durch
Chromatographie über Kieselgel (Methylenchlorid, Essigester) abgetrennt. Es werden 4,3 g erhalten. Die Umkristallisation aus Benzol-Methylenchlorid liefert reines Produkt.
Methylenchlorid extrahiert. Das im Extrakt enthaltene
14-Benzyl-l,3-dihydro-furo-^3,1*-c pyridin-7-ol wird durch
Chromatographie über Kieselgel (Methylenchlorid, Essigester) abgetrennt. Es werden 4,3 g erhalten. Die Umkristallisation aus Benzol-Methylenchlorid liefert reines Produkt.
NMR-Spektrum (60 MHz, DDMSO):
C-CH2 0-CH2 C6H5 =C-H
3,9 4,9 7,5 7,9 ppm (Singuletts)
C,H,N-Bestimmung (C111H13NO2; 227)
Gef.: C 73,8 JC; H 5,5 %\ N 6,3 % Ber.: 74,0 5,7 6,2
- 25 809838/0298
- 25 - O.Z. 32 486
Beispiel 21 *l-Benzyl-6-äthyl-l,3-dihydro-furo ß>4-cj pyridin-7-ol
a) 2-Benzyl-^-äthyloxazol
128 g (0,5 Mol) Phenylacetimido-cyclohexylester-hydrochlorid werden bei Raumtemperatur in die Mischung von 23 g (0,25 Mol)
2-Ketobutanol und 100 g N,N-Dimethylanilin eingetragen. Man erhitzt 2,5 Stunden auf 100 C, versetzt nach dem Abkühlen mit
250 ml lO^iger Natronlauge und extrahiert mit Methylenchlorid. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels wird der Rückstand
fraktioniert destilliert. Man erhält 9,5 g 2-Benzyl-^-äthyloxazol,
Sdp. 7^ - 76°/O,2 Torr.
b) 9,1J g (50 mMol) 2-Benzyl-^-äthyloxazol und 29,6 g (200 mMol)
3-Methylsulfonyl-2,5-dihydrofuran werden 15 Stunden auf 150 C
erhitzt» Nicht umgesetztes Sulfon wird im Hochvakuum abdestilliert „ Man digeriert den Rückstand in Methylenchlorid,
saugt den ungelösten Anteil ab und extrahiert das Filtrat mit 150 ml lO^iger Natronlauge. Die alkalische Lösung wird neutralisiert
und mit Methylenchlorid extrahiert. Beim Einengen der Methylenchloridlösung verbleiben 6,2 g M-Benzyl-6-äthyl-1,3-dihydro-furo[3»^-clpyridin-7-ol.
Schmp. nach Umkristallisation aus Nitromethan 148 C.
C,H,N-Bestimmung (C16H17NO2; 255)
Gef.: C 75,2 %; H 6,7 %; N 5,6 %
Ber.: 75,3 6,7 5,5
iJ-Benzyl-6-isopropyl-l,3-dihydro-furo 3,4-c| pyridin-7-ol
a) Die Darstellung von 2-Benzyl-1l-isopropyl-5-Sthoxyoxazol erfolgt
analog Beispiel 11 a). Aus 131,5 g N-Phenylacetylvalinäthylester
erhält man nach Destillation 77 g Oxazol,
Sdp. 115°/0,l Torr.
809838/0298 " 26 "
,N-Bestimmung | - | 2*5 | - | N | ) | 6, | 1 ϊ | 0 | .Z | 27 | 486 | |
.: C 73,2 %; | 5, | 7 | 11656 | |||||||||
C,H | .: 73,5 | (C15 | H 19 | NO2; | ||||||||
Gef | H | 7, | 8 %; | |||||||||
Ber | 7, | 8 | ||||||||||
b) 36,8 g 2-Benzyl-1*-isopropyl-5-Sthoxyoxazol (150 mMol) und
210 g (3 Mol) 2,5-Dihydrofuran werden in einem Autoklaven 5 Stunden auf 190°C erhitzt. Nicht umgesetztes 2,5-Dihydrofuran
wird abdestilliert. Man nimmt den Rückstand in Methylenchlorid auf und extrahiert mit 105?iger Natronlauge. Beim
Neutralisieren der alkalischen Lösung fällt rohes 4-Benzyl-6-isopropyl-l,3-dihydro-furo
p.^-clpyridin-7-ol an, das mit
Methylenchlorid extrahiert wird (20,4 g). Das Produkt wird
mit verdünnter Salzsäure in das Hydrochlorid übergeführt und aus Äthanol umkristallisiert, Schmp. 232 - 233°C.
C,H | ,N-Bestimmung ( | •C17 | H2' | oc: | LNO, | ,5) |
Gef | .: C 66,6 %; | H | 6 | ,6 | ,6 | |
Ber | .: 66,2 | 6 | ,6 | ,6 | ||
>; 305 | ||||||
N 4 | ||||||
4 |
Beispiel 23
4-Benzyl-6-isobutyl-l,3-dihydro-furor3,4-c~j pyridin-7-ol
4-Benzyl-6-isobutyl-l,3-dihydro-furor3,4-c~j pyridin-7-ol
a) Die Herstellung von 2-Benzyl-4-isobutyl-5-äthoxyoxazol erfolgt analog Beispiel 11 a). Aus 138 g N-Phenylacetyl-leucinäthyl-
ester erhält man nach Destillation 63 g Oxazol, Sdp. 120 127°/O,5
Torr.
b) Gemäß Beispiel 22 wird 2-Benzyl-4-isobutyl-5-äthoxyoxazol mit 2,5-Dihydrofuran umgesetzt. Man erhält 38 g rohes 4-Benzyl-6-isobutyl-l,3-dihydro-furo
3,4-c pyridin-7-ol. Umkristallisation aus Essigester liefert reines Produkt, Schmp. 174 175°C
C,H,M-Bestimmung (C18H21NO2; 283)
Gef.: C 76,1 J; H 7,5 %\ N 5,4 %
Ber.: 76,3 7,4 4,9
3°
- 27 - O.Z. 32
4,6-Dibenzyl-l,3-dihydro-furo 3,4-c pyridin-7-ol
a) Die Herstellung von 2,4-Dibenzyl-5-äthoxyoxazol erfolgt analog
Beispiel 11 a), ausgehend von N-Phenylacetyl-ß-phenyl-alaninäthylester.
b) 44 g (150 mMol) 2,4-Dibenzyl-5-äthoxyoxazol und 210 g (3 Mol)
2,5-Dihydrofuran werden 8 Stunden auf 18O° erhitzt, überschüssiges
2,5-Dihydrofuran wird abdestilliert und der Rückstand in Äther digeriert. Der ungelöste Anteil wird aus
Äthanol umkristallisiert. Man erhält 17>6 g 4,6-Dibenzyll,3-dihydro-furol3,4-cj
pyridin-7-ol, Schmp. 204 - 2O5°C.
C,H,N-Bestimmung (C21H19NO2; 317)
Gef.: C 79,4 %\ H 6,2 %; N 4,5 %
Ber.: 79,5 6,0 4,4
4-Benzyl-6-methyl-l,3-dihydro-furol 3,4-c pyridin-7-ol-N-oxid
48,2 g (0,2 Mol) 4-Benzyl-6-methyl-l,3-dihydro-furo 3,4-c pyridin-7-ol
werden in 25 ml Eisessig mit 30 g Acetanhydrid 2 Stunden auf 100° erhitzt. Man destilliert das Lösungsmittel im Vakuum ab,
nimmt den Rückstand in 50 ml Chloroform auf und gibt bei 0° 38 g
m-Chlorperbenzoesäure zu. Nach 10-stündigem Stehen bei Raumtemperatur
wird die ausgefallene m-Chlorbenzoesäure abgesaugt. Das Filtrat wird mit einer wäßrigen Natriumhydrogensulfitlösung, mit
verdünnter Sodalösung und mit Wasser gewaschen und getrocknet.
Nach dem Abdestillieren des Chloroforms nimmt man den Rückstand in 100 ml Methanol auf und leitet 10 g Chlorwasserstoff in die
Lösung. Durch Abkühlen erhält man 50 g 4-Benzyl-6-methyl-l,3-
- 2« - O.Z. J2 486
dihydro-furo 3,^-C pyridin-7-ol-N-oxid. Die Umkristallisation aus
Äthylenglykolmonoäthylather liefert das reine N-Oxid.
Schmp. 237 - 238°C.
C,H,N-Bestimmung (C17H17MOj4; 299)
Gef.: C 70,0?; H 6,1 JS; N 5,3 % Ber.: 70,0 5,9 5,1J
4-(^-Phenyläthyl-6-methyl-l,3-dihydro 3,^-c pyridin-7-ol
a) Die Herstellung von 2-(K-Phenyläthyl-iJ-methyl-oxazol erfolgt
ausgehend von ck-Phenyl-propionimido-propargylester, analog
der Herstellung von 2-Benzyl-il-methyl-oxazol gemäß
DT-OS 21 52 367, Sdp. 69 - 72°/O,2 Torr.
b) Die Herstellung von 1I-(K -Phenyläthyl-6-methyl-l ,3-dihydro-13,4-clpyridin-7-ol
erfolgt gemäß Beispiel 13 durch Umsetzung von 2- -Phenyläthyl-^-methyloxazol und 3-Methylsulfonyl-2,5-dihydrofuran,
Schmp. 163°C.
C,H,N-Bestimmung (C1^H17NO2; 255)
Gef.: C 75,3 Ϊ; H 6,6 %; N 5,1 %
Ber.: 75,3 6,7 5,5
Die für die Pyridinole verwendete Nomenklatur gemäß Ringindex wird durch die folgenden Formeln veranschaulicht:
- 29 -
809838/0298
OH R1
ο. ζ. 52 486
Pyridin-3-ol
OH
N R
6,7-Dihydro-5H-2-pyrindin-M-ol
1,3-Dihydro-furoΓ3,4-cj pyridin-7-ol
2,3-Dihydro-lH-pyrrolor3,^-c] pyridin-7-ol
L —
pyridin-9-ol
- 30-
809838/0298
O.Z. j,2 486
Beispiele für antiarrhythmisch wirksame Verbindungen der Formel V und/oder eines ihrer Säureadditionssalze sind
(4,6-Dibenzy 1-1,3-dihydro-f uro jj5,4-cJ pyridin-7-y 1) - 3-dimethy 1-
aminopropylather,
(4-Benzyl-6-methy1-1,3-dihydro-furoI3,4-cJ pyridin-7-y1)-3-iso-
propylaminopropylather,
(4-Benzyl-6-methy 1-1,3-dihydro-f uro Γ3,^-ο7 pyridin-7-yD-4-iso-
propylaminobutylather,
(4-Benzyl-6-methy 1-1,3-dihydro-f uro A, 4-cJ pyridin-7-yD-5-iso-
propylamino-(3-me thy lpentyD-äther,
(4-Benzyl-6-methy1-1,3-dihydro-furo 13,^-C/ pyridin-7-yl)-5-diäthyl-
amino-(3-methylpenty1)-äther,
(4-Benzyl-6-methy 1-1,3-dihydro-f uro J3,4-cJ pyridin-7-y iJ-^-tert. -
butylamino-butylather.
Zur Bestimmung der antiarrhythmischen Wirksamkeit wurden die Substanzen
Ratten (Stamm: Sprague Dawley, Gewicht: 180 bis 2^0 g)
45 min vor Beginn der Narkose oral appliziert.
Die Tiere wurden mit Thiobutabarbital (100 mg/kg intraperitoneal) narkotisiert. Als arrhythmogene Substanz diente Aconitin, das
60 min nach der Substanzapplikation i.v. infundiert wurde (Dosierungsgeschwindigkeit: 0,005 mg/kg . min). Bei nicht behandelten
Tieren (N = 30) treten nach durchschnittlich 3,7 +, 0,9 min
Arrhythmien auf, deren Eintritt durch Antiarrhythmica dosisabhängig
verzögert werden kann.
Zur quantitativen Auswertung der linearen Beziehung zwischen log Dosis (mg/kg) der Prüfsubstanzen und der relativen Verlängerung
der Aconitininfusionsdauer (έ±%) wurde die Dosis bestimmt, welche
die Infusionsdauer um 50 % verlängert (ED 50 JS). Als Vergleichssubstanz diente das bekannte Antiarrhythmicum Chinidin.
Die akute Toxizität wurde an Gruppen von je 10 oder 20 weiblichen Swiss-Mäusen, Gewicht 20 bis 26 g, bei intraperitonealer Applikation
ermittelt. Als LD 50 wurde die Dosis berechnet (Probit-Analyse), nach der 50 % der Tiere innerhalb von 24 h starben.
- 31 809838/0298
Tabelle 1 - Antiarrhythmische Wirkung und akute Toxizität
Bsp. Nr. | Wirksame ED 50 % 2 |
Antiarrhythmische Wirkung 1 Dosis Maximale Wirkung ) R.W. 3) Dosis ZM 5) R |
215 | 319 | 4) .M.W. |
Akute Tox. 6) LD 50 |
Ther. Breite 7) |
Ill | 14,9 | 2,84 | 215 | 457 | 2,40 | 98,3 | 6,60 |
IV | 28,9 | 1,46 | 100 | 358 | 3,44 | 139 | 4,81 |
V | 5,66 | 7,47 | 100 | 333 | 2,69 | 99,3 | 17,54 |
VI | 12,2 | 3,47 | 100 | 261 | 2,50 | 82,2 | 6,74 |
VII | 11.3 | 3,74 | 46,4 | 298 | 1,96 | 88,9 | 7,86 |
viii | 9,29 | 4,60 | 2,24 | 73,9 | 7,^5 |
OD Chinidin 42,3 1,00 215 133 1,00 l30 4,2b
1) Aconitinarrhythmie. Ratte
2) Dosis (mg/kg) per os, welche die Aconitininfusionsdauer (min) um 50 % verlängert
3) R.W. = relative Wirksamkeit; Chinidin = 1,00
4) Wirkung der höchsten nicht toxischen Dosis
5) Verlängerung der Aconitininfusionsdauer A % ρ
6) R.M.W. = Relative maximale Wirksamkeit f
LD 50 -α lu
ED 50 % -* §
> cn
- η - 0.Ζ.32 486
Therapeutische Mittel bzw. Zubereitungen, die eine Verbindung der Formel V als Wirkstoff enthalten, werden mit den üblichen Trägerstoffen
oder Verdünnungsmitteln und den üblicherweise verwendeten pharmazeutisch-technischen Hilfsstoffen entsprechend der gewünschten
Applikationsart mit einer geeigneten Dosierung in bekannter Weise hergestellt, wobei die Einzeldosen beim Menschen bei 5 bis
mg liegen.
Beispiele für Verbindungen der Formel V: Beispiel I
a) 12,1 g (50 mMol) il-Benzyl-ö-methyl-l^-dihydro-furoß^-cipyridin-7-ol
werden in 40 ml trockenem Dimethylsulfoxid suspendiert
und durch Zugabe von 1,75 g (60 mMol) Natriumhydrid (85 £-ig in öl) bei 200C in das Natriumsalz übergeführt. Nach
dem Ende der Wasserstoffentwicklung tropft man 8,1 g (75 mMol)
frisch destilliertes ß-Dimethylaminoäthylchlorid zu und läßt
15 Stunden bei 10°C stehen. Das Dimethylsulfoxid wird im Hochvakuum abdestilliert. Man nimmt den Rückstand in Methylenchlorid
auf, wäscht die Salze und nicht umgesetztes Pyridinol mit verdünnter Natronlauge aus, trocknet und engt im Vakuum
ein. Der Rückstand wird mit verdünnter Salzsäure in das Hydrochlorid übergeführt und aus Äthanol-Äther umkristallisiert.
Man erhält 10,0 g (^-Benzyl-e-methyl-l^-dihydro-furoPj^
pyridin-7-yl)-ß-dimethylaminoäthyläther-bis-hydrochlorid, Schmp. 213 bis 2lH°C.
b) 12,1 g (50 mMol) M-Benzyl-6-methyl-l,3-dihydro-furo[3,i|-c~]-pyridin-7-ol
werden in 25 ml 2n wäßriger Natronlauge gelöst. Nach dem Abdampfen des Wassers, zuletzt unter vermindertem
Druck bei 1000C, wird der Rückstand in 50 ml Tetrahydrofuran,
dem 5 ml Hexamethylphosphorsäuretriamid zugesetzt sind, suspendiert. Man tropft 8,1 g (75 mMol) frisch destilliertes
ß-Dimethylamino-äthylchlorid zu und erhitzt 10 Stunden zum
Sieden. Nach dem Abdestillieren des Tetrahydrofurans wird, wie unter a) angegeben, aufgearbeitet. Man erhält 9,3 g
- 33 809838/0298
lh
O.Z, J>2 486
(4-Benzyl-6-methy1-1,3-dihydro-furo [3.>i<~c jpyridin-7-yl)-ßdimethylaminoäthyläther-bis-hydrochlorid,
Schmp. 213 bis ° N: ber. 7,3 %, gef. 7,3 %.
12,1 g (50 mMol) ^-Benzyl-ö-methyl-l, 3-dihydro-furo R,JJ-clpyridin
7-ol werden wie in Beispiel I a) in das Natriumsalz übergeführt und mit 9,2 g (75 mMol) N-(3-Chlorpropyl)-N,N-dimethylamin umgesetzt.
Analoge Aufarbeitung liefert 16,0 g (^-Benzyl-6-methyl-l,3
dihydro-furo 3,^-c pyridin-7-y1)-3-dimethylaminopropyläther-bishydrochlorid,
welches aus Isopropanol-fithanol umkristallisiert wird, Schmp. 202 bis 2O4°C. % N: ber. 7,0, gef. 7,1.
Gemäß Beispiel Il werden aus '4,6-Dibenzy 1-1,3-dihydro-furo 3,^-c pyridin-7-ol
^, 6-Dibenzy 1-1,3-dihydro-furo |3, ^-cj pyridin-7-y D-
|_ j
3-dimethylaminopropylather erhalten. Schmp. der freien Base 115°C
% N: ber. 5,9 %, gef. 5,6 %.
a) Die Mischung aus 24,2 g (100 mMol) 4-Benzyl-6-methyl-l,3-dihydro-furo/^S^-cJpyridin-7-ol,
113 g (1 Mol) 1,3-Dichlorpropan, 2 g Benzyltriäthylammoniumchlorid, 100 ml Toluol und
100 g 50#iger Natronlauge wird unter Rühren 3 Stunden auf 90°C erhitzt. Die organische Phase wird abgetrennt und mit 50 ml
Wasser gewaschen. Nach dem Abziehen des Lösungsmittels und des überschüssigen 1,3-Dichlorpropans verbleiben 30,7 g
(^-Benzyl-ö-methy1-1,3-dihydro-furo 3,^-c pyridin-7-yl)-3-chlorpropylather
mit kleinen, die folgende Umsetzung nicht störenden Anteilen an l^-Bis-^-Benzyl-ö-methyl-l,3-dihydrofuro
3,4-c pyridin-7-oxy)-propan.
b) 8,0 g (25 mMol) des unter a) erhaltenen Produktes werden mit 15 g (250 mMol) Isopropylamin im Autoklaven 7 Stunden auf
809838/0298
u.Z. y2
100 C erhitzt. Das überschüssige Amin wird unter vermindertem Druck abdestilliert. Zur Reinigung des Rückstandes chromate—
graphiert man über Kieselgel (Essigester, Methanol). Der anfallende (1»-Benzyl-6-methyl-l,3-dihydro-furo 3,^-cj pyridin-7-yl)-3-isopropylamino-propyläther
wird mit verdünnter Salzsäure in das Bis-hydrochlorid übergeführt und dieses aus Isopropanol
umkristallisiert; 7,8 g, Schmp. l62°C. % N: ber. 6,8 %,
gef. 6,9 %,
Auf analoge Weise werden die in der folgenden Tabelle aufgeführten
Verbindungen hergestellt, wobei bei höhersiedenden Aminen, d.h. mit einem Siedepunkt über 100 bis 1200C, die
Verwendung eines Autoklaven sich erübrigt.
Beispiele V - VIII
Analog Beispiel IV a) werden durch Umsetzung mit 1,^-Dichlorbutan,
lj^-Dibrom-buten-(2), 1,5-Dichlor-pentan und l,5-Dichlor-3-methylpentan
anstatt 1,3-Dichlorpropan die entsprechenden w-Halogenalkyläther
hergestellt, welche anschließend mit einem Amin analog Beispiel IV b) in die in der folgenden Tabelle aufgeführten Verbindungen
übergeführt werden.
. 2 HCl
Bsp.A-NR5R6 Schmp. 0C ?N
Ber. Gef.
V (CH2 J11NHCHi CH3 )2 198-199 6,5 6,5
VI (CH2J2CH(CH3)(CH2)2NH-CH(CH3)2 169-170 6,2 6,2
VII (CH2)2CH(CH3)(CH2)2N(C2H5)2 161-162 6,0 6,0
VIII (CH2 J4NH-C (CH3J3 I98-I99 6,3 6,1»
BASF Aktiengesellschaft
809838/0298 -*
Claims (1)
- PatentansprücheR* N R1R Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 5 C-Atomen, Phenylalkyl mit 7 bis 9 C-Atomen oder Phenyl, wobei die Phenylringe jeweils gegebenenfalls 1- bis 3-fach durch Hydroxy, Halogen, Nitro, Carboxyl, Alkoxycarbonyl oder Alkoxy mit jeweils 1 bis ^ C-Atomen im Alkyl, Trifluormethyl oder Alkyl mit 1 bis 5 C-Atomen substituiert sein können,R und R^ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 3 C-Atomen, durch Hydroxy, Halogen, Sulfhydryl, Amino, Alkoxy, Alkylthio, Mono- oder Dialkylamino mit jeweils 1 bis 1J C-Atomen im Alkyl oder durch Acyloxy mit 1 bis Ί C-Atomen im Acyl substituiertes Alkyl mit 1 bis 3 C-Atomen,2 3 wobei mindestens einer der Reste R und Rv verschieden vonWasserstoff ist oderR und R·' zusammen den Rest -CH2-B-CH2- unter Bildung eines 5-bis 7-gliedrigen Ringes mit den sie verbindenden C-Atomen, wobei für B Alkylen "(CHg)1-3" mit 1 bis 5 C-Atomen, ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom, Alkylidendioxy -O^C-0-R5 \6oder Imino -N-, in denen R und R Wasserstoff, Alkyl mit r51 bis 5 C-Atomen oder Phenyl bedeuten, steht undii
R Phenylalkyl mit 7 bis 9 C-Atomen oder Phenyl, wobei die Phenylringe jeweils gegebenenfalls 1- bis 3-fach durch Hydroxy, Halogen, Nitro, Carboxyl, Alkoxycarbonyl oder Alkoxy mit jeweils 1 bis 4 C-Atomen im Alkyl, Trifluormethyl oder Alkyl mit 1 bis 5 C-Atomen oder einen Methylendioxyrest substituiert sein können,
bedeuten, ihre N-Oxide und Säureadditionssalze.809838/0298 ^ORIGINAL INSPECTED-L O.z. 32 486Verbindungen der Formel I, in denen R Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen, Phenyl, Benzyl oder Phenyläthyl, R2 und R·5 gleich oder verschieden, Wasserstoff, durch Hydroxy, Alkoxy, Alkylamino, Dialkylamino mit jeweils 1 bis 4 C-Atomen im Alkyl, Acyloxy mit 1 bis H C-Atomen im Acyl, Chlor oder Brom substituiertes Alkyl mit 1 bis 3 C-Atomen, wobei wenigstens2 3
einer der Reste R und R verschieden von Wasserstoff ist2 3
oder R und R^ zusammen Trimethylen, 2-Oxa-trimethylen, Azatrimethylen, 2,4-Dioxapentamethylen, 2-Alkyl-2-aza-trimethylen oder 3-Alkyl-2,iJ-dioxa-pentamethylen mit jeweils 1 bis 4 C-Atomen im Alkyl und R Phenyl, Benzyl,oL - und ß-Phenyläthyl, gegebenenfalls jeweils im Phenyl 1- oder 2-fach durch Hydroxy, Nitro, Halogen, Alkoxy oder Alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen substituiert, bedeuten, ihre N-Oxide und Säureadditionssalze.Verbindungen der Formel I, in denen R Wasserstoff, Alkyl mit2 3 1-4 C-Atomen oder Benzyl, R und R^ gleich sind und durch Hydroxy, Alkoxy, Alkylamino oder Dialkylamino mit jeweils 1 bis h C-Atomen im Alkyl, Acetoxy, Chlor oder Brom substituiertes Methyl bedeuten, wobei darüber hinaus einer der2 3 2Reste R oder R^ auch Wasserstoff sein kann, oder R und R^ bedeuten zusammen Trimethylen, 2-Oxatrimethylen, 2-Azatrimethylen oder 2-Alkylazatrimethylen mit 1-4 C-Atomen imAlkyl und für R Phenyl oder Benzyl, gegebenenfalls im Phenylrest 1- oder 2-fach durch Hydroxy, Methoxy, Halogen, wie Fluor, Chlor, Brom oder Jod, oder Methyl substituiert, steht, ihre N-Oxide und Säureadditionssalze.4. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Oxazol der Formel IIv°Vl*»09838/0298O.Z. 32 4861 4
in der R und R die für Formel I angegebenen Bedeutungen haben und für R Wasserstoff, Alkoxy mit 1 bis 5 C-Atomen oder Nitril steht, mit einem Olefin der Formel III3
R^-CH=C2 3
in der R und R die für die Formel I angegebenen Bedeutungenhaben und für R Wasserstoff, Alkylsulfonyl mit 1 bis 5 C-Atomen oder Phenylsulfonyl steht, bei Temperaturen vonbis 2000C umsetzt mit der Maßgabe, daß wenigstens einer der7 R
Reste R und R Wasserstoff bedeutet und daß, wenn beide7 RReste R und R Wasserstoff bedeuten, die Umsetzung in Gegenwart eines Dehydrierungsmittels durchgeführt wird, und daß man gegebenenfalls die erhaltene Verbindung in an sich üblicher Weise in das N-Oxid oder ein Säureadditionssalz überführt.809638/0298
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