DE2856796A1 - Benzimidazol-2-carbaminsaeureester- derivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und ihre verwendung bei der bekaempfung parasitaerer helminthosen - Google Patents
Benzimidazol-2-carbaminsaeureester- derivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und ihre verwendung bei der bekaempfung parasitaerer helminthosenInfo
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Description
" Benzimidazol-2-carbaminsäureester-Derivate, diese Verbindungen
enthaltende Arzneimittel und ihre Verwendung
bei der Bekämpfung parasitärer Helminthosen "
bei der Bekämpfung parasitärer Helminthosen "
Die Erfindung betrifft den in den Patentansprüchen gekennzeichneten
Gegenstand.
Der Ausdruck "niederer Alkylrestf* bedeutet unverzweigte oder
verzweigte Reste mit 1 bis 7, vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,
wie die Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, tert.-Butyl-, Amyl-, Hexyl- und Heptylgruppe.
Im Falle der Reste Rg, R10 und R11 kann jedoch nur
einer oder zwei der niederen Alkylreste mehr als eine Verzweigung enthalten.
Der Ausdruck "niederer Alkoxyrest" bedeutet Alkylreste der vorstehend beschriebenen Art, die an ein Sauerstoffatom
gebunden sind.
gebunden sind.
Der Ausdruck "Phenylalkylrest" bedeutet niedere Alkylreste der vorstehend beschriebenen Art, die an eine Phenylgruppe
gebunden sind. Ein spezielles Beispiel ist die Benzylgruppe.
Der Ausdruck "Cycloalkenylrest" umfaßt cyclische Kohlenwasserstoffreste
mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen. Spezielle Bei-
909828/0839
■j spiele für Gycloalkenylreste sind die Cyclopropenyl-,
Cyclobutenyl-, Cyclohexenyl-, Cycloheptenyl-, Cyclononenyl-
und Cyclodecenylgruppe. Die Doppelbindung im Cycloalkenylrest befindet sich in der α-Stellung.
Die Gruppen (CH9) und (CH9) bedeuten eine Einfachbindung
£* ILL ^L Xl
oder einen unverzweigten oder verzweigten Alkylenrest mit höchstens 3 Kohlenstoffatomen in der längsten normalen Kette.
Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel I, in
der R eine Methyl-, Äthyl-, Propyl- oder Benzylgruppe darstellt, y den Wert 0 oder 1 hat und R1 und R9 zusammen
einen Cyclohexen-1-yl- oder Cyclopenten-1-ylring bedeuten
^5 oder R1 eine Methyl-, Äthyl- oder n-Propy!gruppe, R9 ein
Wasserstoffatom, eine Methyl- oder Äthylgruppe und R-. ein
Wasserstoffatom bedeutet.
Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel Ia 20
(Ia)
N NHCO9R
mit den in der nachstehenden Tabelle angegebenen Bedeutungen für die verschiedenen Reste.
909828/0838
10
15
20
| R | Rl | (Rl + R?) | R2 | R^ | y | |
| 1. | CH3 | CH3 | H | H | 0 | |
| 2. | C2H5 | C2H5 | CH3 | H | 0 | |
| 3. | C2H4C6H5 | C4H8 | H | 0 | ||
| 4. | CH3 | C3H6 | H | O | ||
| 5. | CH3 | C3H7 | C2H5 | H | 0 | |
| 6. | C2H5 | C3H6 | H | 1 | ||
| 7. | CH3 | C3H6 | H | 1 | ||
| 8. | C2H5 | C2H5 | CH3 | H | 1 | |
| 9. | CH3 | C3H7 | C2H5 | H | 1 | |
| 10. | CH3 | C2H4 | CH3 | 1 | ||
| 11. | CH3 | C6H12 | H | 0 | ||
| 12. | CH3 | C8H16 | H | 1 | ||
| 13. | C2H5 | C5H11 | H | C2H5 | 0 | |
| 14. | CH2C6H | C2H5 | CH3 | CH3 | 1 |
25 Ferner sind bevorzugt Verbindungen der allgemeinen Formel Ib
R7 R
30
7 R8
JiJHCO2R
(Ib)
909828/0838
^856796
Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel Ib, in
der R-, und R0 Chlor- und/oder Bromatome bedeuten, R, eine
/ O O
Methyl- oder Äthylgruppe in der T-Stellung ist, die Gruppierung
.-C-(CH2Jn-
eine Methylen- oder Äthylengruppe und R eine Methyl- oder Benzylgruppe darstellt.
Bevorzugt sind ferner Verbindungen der allgemeinen Formel Ic
R R
{0)
9 *
Rj0- Si (CH2) pS—
(Ic)
N^
NHCO2R
Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel Ic, in der R eine Methyl-, Äthyl- oder Propylgruppe bedeutet, ρ
den Wert 1 und ζ den Wert 0 oder 1 hat, R„, R._ und R
Methylgruppen oder zwei dieser Reste Äthoxygruppen darstellen und der andere Rest eine Methylgruppe bedeutet, oder
alle Reste Äthoxygruppen darstellen.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel Ia können folgendermaßen hergestellt werden.
Das Vinylthiol der allgemeinen Formel II wird nach J. Prakt. Chemie, Bd. 34 (1966), S. 116, Chem. Ber.,
Bd. 96 (1963), S. 3096, Bd. 99 (1966), S. 1771 und Angew. Chemie, Internat. Ed., Bd. 1 (1962), S. 217 hergestellt.
Das Alkalisalz der Verbindung (II) wird sodann mit 5-Chlor-2-nitroanilin
(III) zur Verbindung (IV) umgesetzt. Die Um-
909828/083«
-12- 285679b"1
Setzung kann in einem Lösungsmittel, wie einem Alkohol, Acetonitril oder einem Äthylenglykoläther, bei Temperaturen
von etwa 25 bis 100 C während eines Zeitraumes von etwa
30 Minuten bis 10 Stunden durchgeführt werden. 5
^- CH-C=S
R3^ Rl
15 "3 i .,I^ Rl
■K, ^^ ·ντπ
II IH
M=K, Na 20
Die Verbindungen der allgemeinen Formel IV, in der R1 und R_
einen Cycloalkenring bilden, können nach Chem. Ber., Bd. 97 (1964), S. 847 hergestellt werden. Die Umsetzung des Lithiumderivats
der allgemeinen Formel V mit einem Disulfid der allgemeinen Formel VI liefert die Verbindung der allgemeinen
Formel IV.
9Q9828/Q838
/856796
(CH-.) _-C Li
«J J
-78 <
(CH2>m J^
IV
in =
4, 5, 6, 7 NO2 or NH2
NH2 or NO2
12
In Chem. Letters 1973, S. 479 ist ein weiterer Verfahrensweg zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel
IV durch Umsetzung einer Carbonylverbindung der allgemeinen Formel VII mit einem Thiol der allgemeinen Formel VIII in Gegenwart
von TiCl. beschrieben.
HS
CH +
3 ·
R,
R12 TiCl4
13 13
R3 >5^Ä2
Vdt
VII
VIII
IV
Die Vinylsulfide der allgemeinen Formel IV werden mit wäßri-
909828/0838
ger Na„S_O .-Lösung zu den entsprechenden o-Phenylendiaminen
der allgemeinen Formel IX reduziert.
C-S
IV
12
Na2S2O4
IX
Die letzte Stufe der Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel Ia, in der y den Wert 0 hat, nämlich der
Ringschluß der Verbindungen der allgemeinen Formel IX zu 1a, kann auf verschiedene Weise bewirkt werden. Durch Rückflußkochen
der Verbindungen der allgemeinen Formel IX mit dem isolierten Thioharnstoffderivat der allgemeinen Formel
X wird die entsprechende Benzimidazolverbindung 1a erhalten. Vorzugsweise wird die Verbindung 1a dadurch hergestellt,
daß man die Verbindung der allgemeinen Formel X in situ herstellt und sie ohne Isolierung mit der Verbindung
der allgemeinen Formel IX versetzt und 30 Minuten bis 5 Stunden unter Rückfluß erhitzt.
CH3S-C
.N-CO2R
IX
NHCO2R
NHCO2R
la
Die Verbindungen der allgemeinen Formel III können nach folgendem Reaktionsschema hergestellt werden:
909828/083S
Cl.
Cl
AC2O
HCOCH,
Cl
NO,
NHCOCH-
OH^
Cl
NH,
NO,
(III)
Die Verbindungen der allgemeinen Formel VI können durch Oxidation einer Verbindung der allgemeinen Formel XI mit
Luft hergestellt werden:
HS
12
10]
13
XI
Die Verbindungen der allgemeinen Formel XI werden nach folgendem
Reaktionsschema hergestellt:
Ό,
NCS
SCN
Br
NH,
NaBH,
NH,
(XI)
Die Sulfide der allgemeinen Formel IV werden durch Behandlung
mit einem Oxidationsmittel, wie Wasserstoffperoxid,
909828/0838
^856796
Persäuren, wie Peressigsäure oder m-Chlorperbenzoesäure,
Mangandioxid oder Natriurametaperjodat in die entsprechenden
Sulfoxide überführt; vgl. auch Organic Functional Group Preparations, 1968, S. 493.
to]
IV
Einer der Reste R1 ~ und
bedeutet eine Nitrogruppe.
Die erhaltenen Sulfoxide der allgemeinen Formel XII können
durch ümkristallisation gereinigt und sodann zu den entsprechenden
o-Phenylendiaminen der allgemeinen Formel XIII reduziert werden. Die chemische Reduktion ist bevorzugt;
vgl. Organic Functional Group Preparations, 1968, S. 339
bis 340. Die letzte Stufe der Herstellung der Sulfoxide der allgemeinen Formel Ia, in der η den Wert 1 hat, nämlich
der Ringschluß der Verbindungen der allgemeinen Formel XIII zu den Verbindungen der allgemeinen Formel Ib,
kann auf verschiedene Weise erreicht werden. Durch Rückflußkochen der Verbindung der allgemeinen Formel XIII mit
dem isolierten Thioharnstoffderivat der allgemeinen Formel
XIV in einem Alkohol, wie Methanol oder Äthanol, wird die Verbindung der allgemeinen Formel 1b erhalten,
©as bevorzugte Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel Ia besteht in der in-situ-Herstellung
der Verbindungen der allgemeinen Formel XIV, die ohne Isolierung mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
XIII versetzt und 30 Minuten bis 5 Stunden unter Rückfluß erhitzt werden
XII
Fe/H
Ro~
XIII ■
909828/0839
ROC-N=C NHC-OR
Ib
Alternativ können Sulfoxide der allgemeinen Formel 1b unmittelbar aus den SuIfoxiden der allgemeinen Formel 1 a
durch Oxidation mit NaJO4 hergestellt werden.
Die Benzimidazolderivate der allgemeinen Formel Ib können folgendermaßen hergestellt werden:
o-Nitroanilin wird mit einem Rhodanid zum 4-Thiocyano-2-nitroanilin
umgesetzt. Diese Verbindung wird sodann mit Natriumborhydrid zum entsprechenden 4-Mercapto-2-nitroanilin
der Formel XI reduziert. Die Mercaptoverbindung. kann entweder isoliert oder unmittelbar in die nächste Stufe
eingesetzt werden. Beispielsweise wird das Reaktionsgemisch mit einem Halogenalkylcycloalkan der allgemeinen Formel XV
zum Sulfid der allgemeinen Formel XVI umgesetzt. Das Verfahren wird durch folgendes Reaktionsschema wiedergegeben:
909828/0838
NO,
NH,
SCN6/Br,
NCS
Essigsäure
/NO,
■NH,
NaBH,
HS
NO,
NH,
XI
XI +
V Λ
(X = Cl oder Br) XV
,JCH^-C-iCH^-S
XVI
Spezielle Beispiele für verwendbare Halogenalkylcycloalkane der allgemeinen Formel XV sind nachstehend aufgeführt:
CL Cl
1CH.
CH2
-ei
CH-
909828/0838
- 19 -
28S6796
Die erhaltenen Sulfide der allgemeinen Formel XVI können durch Umkristallisation gereinigt und sodann zu den entsprechenden
o-Phenylendiaminen der allgemeinen Formel XVII reduziert werden.
Die Reduktion kann entweder chemisch oder katalytisch erfolgen. Zur chemischen Reduktion wird das Verfahren gemäß
Organic Functional Group Preparations, 1968, S. 339 bis
340 bevorzugt. Die letzte Stufe der Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel Ib, nämlich der Ringschluß
der Verbindungen der allgemeinen Formel XVII, kann auf verschiedene Weise erreicht werden. Durch Rückflußkochen der
Verbindungen der allgemeinen Formel XVII mit dem isolierten Thioharnstoffderivat der allgemeinen Formel XVIII in einem
Alkohol, wie Methanol oder Äthanol, werden die Verbindungen der allgemeinen Formel Ib erhalten. Vorzugsweise werden jedoch
die Verbindungen der allgemeinen Formel XVIII in situ hergestellt und ohne Isolierung mit einer Verbindung der allgemeinen
Formel XVII versetzt und 30 Minuten bis 5 Stunden unter Rückfluß erhitzt :
Rr
XVI
H/Pt
oder Fe/H+
SCH.
ROC-N=C-NHC-OR
XVIII
(CH2)m-C-(CH2)n-S—,
R5
XVII
- 20 -
Ein Alternativverfahren zur Herstellung der Zwischenprodukte der allgemeinen Formel XVII besteht in der Umsetzung der Verbindung
der Formel III mit dem entsprechenden Mercaptoalkylcycloalkan der allgemeinen Formel XIX zur Verbindung der
allgemeinen Formel XX. Im Gegensatz zu dem vorstehend beschriebenen Alkylierungsverfahren (XV —^ XVI) muß die Reaktionstemperatur
höher und die Reaktionszeit langer sein. Durch Reduktion der Verbindungen der allgemeinen Formel XX
werden die entsprechenden Diamine der allgemeinen Formel XVII erhalten.
Rr
-C-(CH2Jn-SH
Rr
III
XIX
(CH2)m-i-{CH2)n-S
Eine Vielzahl von Halogenalkylcycloalkanen der allgemeinen Formel XV sind technische Produkte. In einigen Fällen müssen
die benötigten Halogenalkylcycloalkane hergestellt werden, beispielsweise durch Umsetzung des entsprechenden Alkens mit
dem entsprechenden Halogencarben. Die benötigten Halogenalkylcycloalkane
können auch aus den entsprechenden Alkoholen nach üblichen Verfahren hergestellt werden.
909828/0838
Die Verbindungen der allgemeinen Formel Ic können nach folgen dem Reaktionsschema hergestellt werden:
NCS NO2 NaBH4
inertes Lsm. Z.B. DMF·oder Acetonitril
unter' N„
ΓΗ]
NH
R1S-ZO)-NH
XXVI
SMa
XXIV
J&k
3d
q= 1 oder
R's
NH,
XXV \j
XXIII
,SMe 'NHCO2R
XXCV
R1S
inertes Lsrn.
R1 =
3a
909828/0838
2856786
•j Die Verbindungen der allgemeinen Formel Ic, in der ζ den
Wert 0 hat, d.h. die Verbindungen der allgemeinen Formel 3a
können durch Umsetzung von 4-Thiocyanato-2-nitroanilin mit Natriumborhydrid in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels,
wie Dimethylformamid oder Acetonitril, unter Stickstoff während eines Zeitraumes von 3o Minuten bis etwa 4 Stunden
hergestellt werden. Nach Zusatz eines Silanderivats der allgemeinen Formel XXI wird das Gemisch erhitzt. Es bildet
sich ein Silylalkylenthio-2-nitroanilin der allgemeinen Formel
XXII. Diese Verbindung wird sodann nach üblichen Methoden reduziert, beispielsweise durch katalytische Hydrierung
in Gegenwart von Platin oder durch chemische Reduktion mit Dithionit oder Zink und Essigsäure. Es bildet sich das entsprechende
o-Phenylendiamin der allgemeinen Formel XXIII, das sodann mit einem Isothioharnstoff der allgemeinen Formel
XXIV in Gegenwart eines Alkohols (ROH) oder eines anderen inerten Lösungsmittels, und gegebenenfalls
in Gegenwart eines sauren Katalysators, wie Essigsäure, bei Temperaturen von etwa 50 bis 200 C, vorzugsweise von etwa
bis 130 C, während eines Zeitraumes von 1 Minute bis 3 Tagen,
vorzugsweise 1 bis 24 Stunden, zu den Verbindungen der allgemeinen Formel Ic umgesetzt wird.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel 3a können zu den entsprechenden
Sulfoxiden der allgemeinen Formel 3b mit einem Äquivalent eines Oxidationsmittels, wie Wasserstoffperoxid
in Essigsäure, Natriummetaperjodat oder m-Chlorperbenzoesäure,
oxidiert werden:
909828/0838
10 Si(CH ) -t
l
P
(3b)
Die Sulfone der allgemeinen Formel
— Si(CH0) -S
\L1
HCO2R
(3c)
■|5 können durch Umsetzen der Thioverbindung mit der allgemeinen
Formel 3a mit 2 oder mehr Äquivalenten eines der vorgenannten Oxidationsmittel hergestellt werden. Alternativ kann
das Sulfon der allgemeinen Formel 3c auch durch Umsetzung des Sulfoxids der allgemeinen Formel 3b mit einem Äquivalent
eines der vorgenannten Oxidationsmittel hergestellt werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel 3b und 3c können
auch durch Oxidation der Verbindung der allgemeinen Formel XXII mit 1 oder 2 oder mehr Äquivalenten des Oxidationsmittels
zu einem Silylalkylensulfinyl- oder -sulfonyl-2-nitroanilin
der allgemeinen Formel XXV und anschließende Reduktion zum o-Phenylendiamin der allgemeinen Formel XXVI hergestellt
werden. Das o-Phenylendiamin der allgemeinen Formel XXVI wird sodann mit dem Thioharnstoff der allgemeinen
Formel XXIV in Gegenwart eines Alkohols (ROH) oder eines anderen inerten Lösungsmittels zu einer Verbindung der allgemeinen
Formel 3d, d.h. 3b oder 3c, umgesetzt.
Die in den vorstehend beschriebenen Umsetzungen verwendeten Ausgangsverbindungen sind entweder bekannt oder sie lassen
909828/0839
1 sich nach üblichen Methoden leicht herstellen.
In bestimmten Fällen bilden die Verbindungen der allgemeinen Formel Ia, Ib und Ic Salze mit anorganischen und organischen
Säuren. Die Salze dienen häufig zur Isolierung der Produkte aus den Reaktionsgemischen. Durch Neutralisation können die
freien Basen erhalten werden. Aus den freien Basen können sodann andere Salze hergestellt werden. Spezielle Beispiele
für die zur Salzbildung verwendbaren Säuren sind Halogenwasserstoffsäuren,
insbesondere Salzsäure und Bromwasserstoffsäure, die bevorzugt sind, ferner Schwefelsäure, Salpetersäure,
Weinsäure, Methansulfonsäure, Benzolsulfonsäure und Tpluolsulfonsäure.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I (Ia, Ib und Ic) sind Anthelminthica. Sie können daher zur Bekämpfung und/
oder Vorbeugung von parasitären Helminthosen bei Haus- und Nutztieren, wie Schweinen, Rindern, Pferden, Hunden, Katzen
und Schafen, eingesetzt werden. Spezielle Beispiele für Parasiten, die mit den Verbindungen der Erfindung bekämpft
werden können, sind Haemonchus, Ostertagia, Trichostrongylus,
Cooperia, Dictyocaulu^, Nematodirus, Bunostomum,
Strongyloides, Oesophagostomum, Trichuris, Moniezia und Leberegel (beispielsweise in Schafen). Die
Verbindungen können sowohl oral als auch parenteral, beispielsweise subcutan, intravenös, intraperitoneal oder
intramuskulär, gegeben werden. Die Verbindungen der allgemeinen Formel Ic können auch lokal, vorzugsweise unmittelbar
auf die befallene Hautoberfläche aufgebracht werden.
Die Verbindungen der Erfindung können zu üblichen Arzneimitteln verarbeitet werden, wie Kapseln, Arzneikugeln, Arzneitränken,
Injektionspräparaten oder Mitteln zur lokalen Anwendung, wie Cremes oder Lotionen. Die Verbindungen der
35 Erfindung können auch unmittelbar dem Futter oder dem
Trinkwasser zugesetzt werden. Zur Herstellung der vorge-
909828/0839
nannten Arzneimittel können die üblichen Trägerstoffe und/ oder Verdünnungsmittel und/oder Hilfsstoffe verwendet werden.
Lokal anwendbare Präparate können noch Geschmackszusatzstoffe enthalten, die andere Tiere davon abhalten sollen,
das Präparat von dem behandelten Tier zu lecken.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel Ib sind besonders geeignet
zur Bekämpfung von Hundefadenwürmern (Trichuris
vulpes). Zu diesem Zweck können sie während eines Zeitraumes von 5 bis 9 Tagen in einer Tagesmenge von etwa 4 bis 10 mg/
kg Körpergewicht, und vorzugsweise während eines Zeitraumes von 6 bis 8 Tagen in einer Tagesmenge von 4 bis 6 mg/kg
Körpergewicht eingesetzt werden.
Zur Bekämpfung von Bandwürmern, wie Taenia pisiformis und Dipylidium caninum, werden die Verbindungen während eines
Zeitraumes von 2 bis 10 Tagen in Mengen von etwa 7 bis 10 mg/ kg Körpergewicht und einer Tagesmenge von etwa 75 bis
400 mg, insbesondere in einer Menge von etwa 8 bis 15 mg/kg Körpergewicht und einer Tagesmenge von etwa 100 bis 300 mg
eingesetzt.
Die Beispiele erläutern die Erfindung.
Beispiel 1 &o
5-(1-Cyclohexen-1-ylthio)-1H-benzimidazol-2-yl-carbamin-
säuremethy!ester
A) 5-(1-Cyclohexen-1-ylthio)-2-nitroanilin
Eine Lösung von 6,9 g (0,04 Mol) 5-Chlor-2-nitroanilin in
50 ml wasserfreiem Äthanol wird mit 6,0 g des Kaliumsalzes von 1-Cyclohexen-1-thiol (J.Prakt. Chemie, Bd. 34 (1966),
S. 116) versetzt. Das Gemisch wird 30 Minuten auf einem
Dampfbad erhitzt, sodann filtriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft. Der erhaltene Feststoff
wird abfiltriert und aus wasserfreiem Äthanol umkristallisiert. Ausbeute 5,3 g vom F. 100 bis 1020C.
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1 B) 5- (i-Cyclohexen-i-ylthio)-o-phenylendiamin
Eine Suspension von 3,5 g (0,014 Mol) 5-(1-Cyclohexen-i-ylthio)-2-nitroanilin
in 125 ml wasserfreiem Äthanol wird unter Stickstoff mit einer Lösung von 8,4 g Na3S3O. und 8,4 ml
konzentrierter wäßriger Ammoniaklösung in 52,5 ml Wasser versetzt.
Das Gemisch wird 15 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Sodann werden weitere O,8^Na„S„O4 zugegeben. Nach weiterem
15minütigem Rückflußkochen zeigt sich im Dünnschichtchromatogramm
an Kieselgel mit Diäthyläther als Entwicklungslösungsmittel
keine Ausgangsverbindung. Sodann wird das
Äthanol unter vermindertem Druck abdestilliert. Der wäßrige Rückstand wird mit 50prozentiger Natronlauge auf einen
pH-Wert von 12 eingestellt und hierauf mit Methylenchlorid extrahiert. Der Methylenchloridextrakt wird über Magnesiumsulfat
getrocknet und eingedampft. Der erhaltene ölige Rückstand wird unmittelbar in die nächste Stufe eingesetzt.
C) 5- (1-Cyclohexen-i -ylthio-1 H-benzimidazol-2-yl-carbaitiin-
20 säuremethylester
Eine Lösung des in B) erhaltenen Diamins in 50 ml Methanol wird mit 1 ml Essigsäure und 2,8 g (0,014 Mol) 1,3-Bismethoxycarbonyl)-5-methylisothioharnstoff
versetzt und 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Danach wird das Methanol unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand mit
Wasser versetzt. Der erhaltene Feststoff wird abfiltriert, getrocknet und aus einem Gemisch von Äthylenglykoldimethyläther
und Acetonitril im Volumenverhältnis 1 : 1 umkristallisiert. Es werden 2,9 g der Titelverbindung vom F. 224 bis
30 2260C (Zers.) erhalten.
Beispiel 2
5- (1-Cyclopenten-1-ylthio)-1H-benzimidazol-2-ylcarbamins äuremethyles ter
Beispiel 1 wird mit Cyclopentanon wiederholt. Es wird die
Titelverbindung erhalten.
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1 Beispiel 3
5-(1-Cyclohepten-1-ylthio)-1H-benzimidazol-2-yl-carbaminsäuremethy!ester
c Beispiel 1 wird mit Cycloheptanon wiederholt. Es wird die
Titelverbindung erhalten.
5-(4-Hepten-1-ylthio)—iH-benzimidazol-2-yl-carbaminsäureroethy!ester
Beispiel 1 wird mit Heptan-4-thion (Ber., Bd. 99 (1966),
S. 1771 wiederholt. Es wird die Titelverbindung erhalten.
5- (i-cyclohexen-i-ylsulfinyD-iH-benzimidazol^-yl-carbaminsäuremethy!ester
A) 4-(1-Cyclohexen-1-ylthio)-2-nitroanilin
500 ml wasserfreies Tetrahydrofuran werden unter Stickstoff „η als Schutzgas mit 5,0 g Cyclohexanon und sodann mit 5,5 ml
TiCl. versetzt. Hierauf wird ein Gemisch von 11,0 ml Triäthylamin
und 8,5 g 3-Amino-4-nitrothiophenol in 105 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran zugegeben. Das Gemisch wird 15 bis
18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Sodann werden 300 ml Wasser eingetragen, und das Reaktionsgemisch wird mit Methylenchlorid
extrahiert. Der Methylenchloridextrakt wird über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft.
Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert und mit einem Gemisch von Petroläther und Diäthyläther im
go Volumenverhältnis 1 : 1 eluiert.Das Eluat wird eingedampft.
Es werden 2,8 g Produkt vom F. 93 bis 95°C erhalten.
B) 4-(i-Cyclohexen-1-ylsulfinyl)-2-nitroanilin
Eine Lösung von 2,5 g (0,01 Mol) der in A) erhaltenen Verbindung in 50 ml Methanol wird unter Stickstoff als Schutzgas mit
einer Lösung von 2,2 g Natriumperjodat in 20 ml Wasser bei 0 bis 50C versetzt. Nach 30stündigem Stehen wird das Reaktions-
L -
909828/0838
Γ - 28 - l
^ gemisch mit Methylenchlorid extrahiert. Der Methylenchloridextrakt
wird über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird aus Acetonitril umkristallisiert. Es werden
2,2 g Produkt vom F. 139 bis 140°C erhalten.
C) 5-(i-Cyclohexen-1-ylsulfinyl)-O-phenylendiamin
Eine Suspension von 2,0 g (0,0075 Mol) der in B) erhaltenen Verbindung in 75 ml wasserfreiem Äthanol wird unter Stickstoff
als Schutzgas mit einer Lösung von 4,9 g Na_S„0. und 4,9 ml
..Q konzentrierter wäßriger Ammoniaklösung in 30 ml Wasser versetzt.
Das Gemisch wird 15 Minuten unter Rückfluß erhitzt und sodann mit weiteren 0,4 g Na3SpO4 versetzt. Nach weiterem
15minütigem Rückflußkochen wird das Äthanol unter vermindertem
Druck abdestilliert. Der wäßrige Rückstand wird mit
^g 50prozentiger Natronlauge auf einen pH-Wert von 12 eingestellt
und sodann mit Methylenchlorid extrahiert. Der Methylenchloridextrakt wird über Magnesiumsulfat getrocknet und
eingedampft. Es hinterbleibt ein öl, das in die nächste Stufe eingesetzt wird.
D) 5-(1-Cyclohexen-1-ylsulfinyl)-1H-benzimidazol-2-yl-carbamin-
säuremethy!ester
Eine Lösung des in Stufe (C) erhaltenen Diamins in 25 ml 25 Methanol wird mit 0,5 ml Essigsäure sowie 1,5 g 1,3-Bis-
(methoxycarbonyl)-5-methylisothioharnstoff versetzt. Sodann
wird das Gemisch 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Hierauf wird das Methanol unter vermindertem Druck abdestilliert und
der Rückstand mit Wasser versetzt. Der entstandene Feststoff 3Q wird abfiltriert und aus Acetonitril umkristallisiert. Es
werden 1,05 g der Titelverbindung vom F. 228 bis 23O°C (Zers.)
erhalten.
gg 5- (1-Cyclopenten-i-ylsulfinyl)-IH-benzimidazol-2-yl-carbamins äuremethylester
Beispiel 5 wird mit Cyclopentanon wiederholt. Es wird die Titelverbindung
erhalten.
L· _J
909828/0839
1 Beispiel 7
5- (i-Cyclohepten-1-ylsulf inyl) -IH-benziiaidazol-2-yl-carba-
minsäuremethylester
Beispiel 5 wird mit Cycloheptanon wiederholt. Es wird die Titelverbindung erhalten-
5- (4-Hepten-1-ylsulfinyl)-1H-benzimidazol-2-yl-carbaminsäuremethylester
Das gemäß Beispiel 4 erhaltene Sulfid wird mit Natriumperjodat
oxidiert. Es wird die Titelverbindung erhalten.
5-(3-Penten-1-ylthio)-iH-benzimidazol-2-yl-carbaminsäure-•J5
methylester
Beispiel 5 A, C und D wird mit 3-Pentanon wiederholt. Es wird die Titelverbindung erhalten.
5-(5-Nonen-i-ylthio)-iH-benzimidazol-2-yl-carbaminsäuremethy!ester
Beispiel 5A, C und D wird mit 5-Nonanon wiederholt. Es wird die Titelverbindung erhalten.
25 Beispiel "11 bis 21
Beispiel 1 wird mit der nachstehend in Tabelle I, Spalte I
und Spalte II aufgeführten Verbindung wiederholt. Es werden die in Spalte III aufgeführten Benzimidazole erhalten.
909828/0838
ω cn
to
cn
Spalte I
ρ ^ C=C-SH
3
L
R,
| 11. | *· | CH3 | H |
| 12. | C4H8 | C2H5 | CH3 |
| 13. | C3H6 | - | |
| 14. | -· | - | - |
| 15. | C3H6 | C3H7 | C2H5 |
| 16. | C3H6 | - | |
| 17. | - | - | - |
| 18. | C2H5 | CH3 | |
| 19. | C2H4 | C3H7 | C2H5 |
| 20. | C3H6 | - | |
| 21. | - | ||
H
H
CH3
H
CH3
C2H5
H
H
CH3
CH3
C2H5
CH3
Spalte II
CH-S-C •j s
NHCO2R
CH3 C2H5
C2H4C6H5
CH3
C2H5 C2H5
CH3
C2H5
CH3
CH3
CH2C6H5
Spalte III
R,
2>C=C-S
R,
R,
-N
HCO2R
Wie in Sp. II,
1 Beispiele 22 bis 32
Beispiel 8 wird mit den in Tabelle II, Spalte I aufgeführten Verbindungen wiederholt. Es werden die in Spalte II aufgeführten
Sulfoxide erhalten.
909828/0838
co cn
ω ο
ro cn
OI
co co ro
O CX) CU
Spalte I
2 \ C=C-S
-N
R.
HCO2R
Beisp.
| - (R1 + R2) | Rl | R2 | R3 | R | CH3 | |
| 22. | — | CH3 | H | H | C2H5 | |
| 23. | - | C2H5 | CH3 | H | C2H4C6H5 | |
| 24. | C4H8 | - | - | CH3 | CH3 | |
| 25. | C3H6 | - | - | C2H5 | C2H5 | |
| 26. | C3H7 | C2H5 | H | C2H5 | ||
| 27. | C3H6 | - | - | CH3 | CH3 | |
| 28. | C3H6 | - | - | CH3 | C2H5 | |
| 29. | - | C2H5 | CH3 | C2H5 | CH3 | |
| 30. | - | C3H7 | C2H5 | H | CH3 | |
| 31. | C2H4 | — | — | CH3 | CH0C^-H1- Λ Ό O |
|
| 32. | C3H6 | H |
Spalte ΊΙ
R3 Rl
(R1 +R2) R
Wie in Spalte I
OO
cn
CO CT)
1 Beispiel 33
5-[(2,2-Dichlor-1-methylcyclopropyl)-methylthio]-1H-benzimidazol-2-yl-carbaminsäuremethylester
A) 1 ,1 -Dichlor^-chlormethyl^-methylcyclopropan
Ein Gemisch von 45,3 g (0,5 Mol) 3-Chlor-2-methylpropen,
120 g chloroform und 1,5 g Benzyltriäthylammoniumchlorid
wird unter kräftigem Rühren tropfenweise mit 120 ml 50prozentiger
Natronlauge versetzt. Dabei darf die Temperatur 40°C nicht übersteigen. Das Gemisch wird 3 Stunden auf
■IQ bis 40 C erwärmt und sodann mit 250 ml Wasser verdünnt und
mit Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wird über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft.
Der Rückstand wird unter vermindertem Druck destilliert. Das Produkt siedet bei 89 bis 9O°C/12 Torr. Die Aus-IS
beute beträgt 45,7 g.
B) 5-[ (2,2-Dichlor-i-methylcyclopropyl)-methyl-thio]-1H-benzimidazol-2-yl-carbaminsäuremethylester
Ein Gemisch von 9,75 g (0,05 Mol) 2-Nitro-4-thiocyanoanilin in 500 ml wasserfreiem Äthanol wird unter Stickstoff als
Schutzgas unter Rühren in Anteilen mit 2,1 g Natriumborhydrid versetzt. Nach 15minütigem Rühren bei Raumtemperatur wird das
Gemisch 15 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Danach wird die Heizquelle entfernt und eine Lösung von 3,25 g (0,05 Mol)
Kaliumhydroxid in 30 ml wasserfreiem Äthanol zugegeben. Das Gemisch wird 1 Minute gerührt. Sodann wird eine Lösung von
8,7 g (0,05 Mol) 1, i-Dichlor^-chlormethyl^-methylcyclopropan
in 15 ml wasserfreiem Äthanol zugegeben und das Gemisch 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Hierauf werden gleiche Mengen
Wasser und Chloroform zugegeben, bis sich zwei Schichten bilden. Die organische Phase wird abgetrennt, über Magnesiumsulfat
getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Es hinterbleibt ein rotes öl, das mit 10 ml wasserfreiem
Äthanol digeriert wird. Die entstandenen Kristalle werden
35 abfiltriert. Ausbeute 9,6 g vom P. 76 bis 78 C.
909828/0838
Γ ~Ι
Ein Gemisch von 9,0 g (0,03 Mol) 2-Nitro-4-[(2,2-dichlor-imethylcyclopropyl)
-methyl] -thioanilin und 0,9 g Platinoxid in 200 ml wasserfreiem Äthanol wird in einer Hydriervorrichtung
bei 3,5 at hydriert, bis die theoretische Menge Wasserstoff aufgenommen ist. Danach wird das Gemisch filtriert und
das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft. Es hinterbleibt ein dunkel gefärbtes öl, das unmittelbar in die nächste
Stufe eingesetzt wird.
1Q Ein Gemisch von 6 g 2-Methyl-2-thiopseudoharnstoff-sulfat in
6 ml Wasser wird bei 00C mit 5,7 ml Chlorameisensäuremethylester
versetzt und 15 Minuten gerührt. Sodann werden tropfenweise 14 ml 25prozentige Natronlauge zugegeben, und das Gemisch
wird weitere 15 Minuten gerührt. Hierauf werden 6 ml Essigsäure eingetropft, und das Gemisch wird 15 Minuten gerührt.
Sodann wird die Gesamtmenge des in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Phenylendiamins in 20 ml Methanol zugegeben,
und das Gemisch wird 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Danach wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert
und der Rückstand mit Wasser versetzt. Der entstandene Feststoff wird abfiltriert und aus Acetonitril umkristallisiert.
Es werden 4,9 g der Titelverbindung vom F. 175 bis 178°C erhalten.
25 Beispiele 34 bis 40
Beispiel 33 A wird mit den nachstehend in Tabelle III, Spalte I und Spalte II aufgeführten Verbindungen wiederholt. Es
werden die in Spalte III aufgeführten Verbindungen erhalten.
909828/08
H H H
Q) -μ H
(Ö
CO
OJ
K CJ
*? I in Pi-U—Pi
CM
co -^
"A*
H
H
H
Q)
Q)
| OO | \ U |
pT | H | H | |
| H | U | U\ | |||
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| Spal | |||||
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U
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U
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U—U η
U-S
U
U
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η υ
ίο I U-
ιη M
CM I
υ—υ ta η
CM
35
CQ ■Η
Ο) PQ
CO
ιη
η
U-U U
CM
ta
VO CO
909828/0838
Γ S!
cn
cn
Tabelle III - Fortsetzung
ο co oo fs» 00
Beisp.
37.
Spalte I
XCH0J-C-
38.
C3H7
HC=C-CH0-Cl H
39.
C2H5
HC=C-CH9-Br H ^
Spalte II
Cl Cl
Cl I
Cl Br
R7 R8
Spalte III
)m-C-
Cl Cl
-CCH2J2-Br
3H7
Cl I
_CH2-C1
C2H5
Br Cl
CH0-Br
co cn
ro cn
cn
cn
Tabelle III- Fortsetzung
co ο co co
Beisp.
40.
Spalte :I
HC
=j=C-(CH2Jn-C-(CH2Jn-X
H0C=C-CH ~ 2 ι
CH3 Spalte .11
Spalte III.
R- R8
JLCH2 Jn-C- (CH2Jn-X
Rc
F F
_CH2-C1
co "-J co
Beispiel 33Β wird mit den nachstehend in Tabelle IV, Spalte
I und II aufgeführten Verbindungen wiederholt. Es werden die in Spalte III aufgeführten Produkte erhalten.
§09828/0838
03
cn
- 39 -
cn
cn
Beisp.
R6
!Spalte
-I
?4
rC-(CH2Jn-X
R4
34.
35.
36
Spalte ΙΙΓ
HCOOR
Cl
Br
Cl
n-C3H_
C2H5
CH2C6H5
Spalte Ιίϊ
CH2 )m-C-
R7 R,
wie in Sp, I
?-<CH2>n
iV
NHCO2R
wie in Sp. II
cn
ro
cn
cn
cn
Tabelle IV - Fortsetzung
CD O CX) CU
O CO CJ
Spalte JE
Beisp.
37.
38.
39.
Cl Cl
(CH2)
C3H7
Cl I
CH2-
Br Cl
Spalte II
Br
Cl
Br
Spalte III
Ψ-
R6 R5
wie in Sp. I
wie in Sp. II
cn CT) ■<3
CO
ta
αϊ
Tabelle IV - Fortsetzung
OO OS CO
Spalte I
Beisp.
fc
-(CH2 Jn-C- (CH2) n-R,-
40.
CH.
Spalte II
Spalte
CH.
R.
R5
wie in. Sp.. I
..wie in Gp.II
1 Beispiel 41
5- [ (2 ^-Dichlor-S-methylcyclopropylmethylthio]-IH-benzimida-
zol-2-yl-carbaminsäuremethylester
Ein Gemisch von 21,6 g (0,3 Mol) Crotylalkohol, 600 ml
50prozentiger Natronlauge und 1,2g Triäthylbenzylammo-
niumchlorid wird bei 40 C kräftig gerührt. Sodann wird die erhaltene Emulsion innerhalb 2 Stunden tropfenweise mit
480 ml Chloroform versetzt und das Gemisch weitere 2 Stunden gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch in Wasser gegössen und mit Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wird über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird destilliert. Es werden 18,3 g 1-Chlormethyl-2,2-dichlor-3-methylcyclopropan erhalten.
480 ml Chloroform versetzt und das Gemisch weitere 2 Stunden gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch in Wasser gegössen und mit Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wird über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird destilliert. Es werden 18,3 g 1-Chlormethyl-2,2-dichlor-3-methylcyclopropan erhalten.
Ein Gemisch von 9,75 g (0,05 Mol) 2-Nitro-4-thiocyanoanilin in 200 ml wasserfreiem Acetonitril wird unter Stickstoff
als Schutzgas mit 2,1 g (0,05 Mol) Natriumborhydrid
in Anteilen versetzt. Danach wird das Gemisch 15 Minuten
in Anteilen versetzt. Danach wird das Gemisch 15 Minuten
bei Raumtemperatur gerührt und hierauf weitere 15 Minuten
unter Rückfluß erhitzt. Sodann wird die Heizquelle entfernt, und es werden 3,5 g (0,05 Mol) Kaliumhydroxid eingetragen.
Das Gemisch wird weitere 15 Minuten gerührt. Hierauf wird
eine Lösung von 8,7 g (0,05 Mol) 1-Chlormethyl-2,2-dichlor-3-methylcyclopropan in 10 ml Acetonitril zugegeben und das Gemisch 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch filtriert und das Filtrat unter
vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird mit
Wasser und Chloroform versetzt. Die organische Phase wird abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Es werden 12,4 g eines rotorangefarbenen Öls erhalten.
eine Lösung von 8,7 g (0,05 Mol) 1-Chlormethyl-2,2-dichlor-3-methylcyclopropan in 10 ml Acetonitril zugegeben und das Gemisch 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch filtriert und das Filtrat unter
vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird mit
Wasser und Chloroform versetzt. Die organische Phase wird abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Es werden 12,4 g eines rotorangefarbenen Öls erhalten.
Eine Gemisch von 12g (0,04 Mol) des erhaltenen Nitroanilins
und 1,2 g Platinoxid in 200 ml wasserfreiem Äthanol wird
in eine Hydriervorrichtung bei 3,5 at hydriert. Danach wird
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Γ "1
das Gemisch filtriert und das Filtrat unmittelbar in die nächste Stufe eingesetzt.
Das Filtrat wird/8,1 g 1,3-Bis-(methoxycarbonyl)-5-methylisothioharnstoff
und 0,5 ml Essigsäure versetzt und 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Danach wird das Lösungsmittel
unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand mit Wasser versetzt. Der erhaltene Feststoff wird abfiltriert
und aus Äthanol umkristallisiert. Es werden 6,2 g der Titel-•J0
verbindung erhalten.
Beispiel 42 Gelatinekapseln
Gelatinakapseln werden mit einer entsprechenden Menge 5- t(2,2-Dichlor-1-methylcyclopropyl)-methylthio-iH-benzimidazol-2-yl]-carbaminsäuremethylester
gefüllt. Es werden Arzneimittel zur oralen Gabe erhalten .
20 Beispiel 43
Wirkung
Künstlich mit Peitschenwürmern (Trichuris vulpis) und Bandwürmern (Taenia pisiformis und Dipylidium caninum) inf izierte
Hunde werden mit Kapselpräparaten behandelt, die die Verbindung des Beispiels 33 enthalten. Die Hunde werden
über Nacht nicht gefüttert und erhalten das Arzneimittel am
nächsten morgen. Der Kot jedes Hundes wird täglich während 7 Tagen nach der Behandlung gesammelt. Der täglich gesammelte
Kot wird in Wasser aufgeschlämmt und mittels eines Wassersprays durch ein 420 Mikron-Sieb gewaschen. Es werden
alle unreifen und reifen Formen von Bandwurmköpfen, ausgewachsenen Bandwürmern, Bandwurmgliedern und Nematoden
isoliert.
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•j 7 Tage nach Verabfolgung des Arzneistoffs werden die Hunde
getötet, und die Eingeweide und der Blinddarm werden entfernt und auf Bandwürmer und Peitschenwürmer untersucht.
Der Darminhalt und die Abschabungen von der Mucosal werden durch ein Sieb gewaschen, bevor die Untersuchung unter dem Seziermikroskop auf Bandwürner (Bandwurmköpfe) und Peitschenwürmer durchgeführt wird.
Der Darminhalt und die Abschabungen von der Mucosal werden durch ein Sieb gewaschen, bevor die Untersuchung unter dem Seziermikroskop auf Bandwürner (Bandwurmköpfe) und Peitschenwürmer durchgeführt wird.
Eine erste Versuchsgruppe von Hunden, die während 7 Tagen
-J0 5 mg/kg 5- [ [ (2 # 2-Dichlor-1 -methylcyclopropyl) -methylthio] IH-benzimidazol-2-yl]-carbaminsäuremethylester erhalten hat,
-J0 5 mg/kg 5- [ [ (2 # 2-Dichlor-1 -methylcyclopropyl) -methylthio] IH-benzimidazol-2-yl]-carbaminsäuremethylester erhalten hat,
zeigt eine 93prozentige Verminderung der Peitschenwürmer.
In einem Kontrollversuch A zeigt eine Versuchsgruppe von
Hunden, die während 7 Tagen 5 mg/kg 5-[[(2,2-Dichlorcyclopropyl)-methyl]-thio]-iH-benzimidazol-2-yl-carbaminsäure-
methylester erhalten hat, eine Verminderung der Peitschenwürmer um 16 %.
Eine zweite Versuchsgruppe von Hunden erhält zweimal täglieh
während 5 Tagen 100 mg 5-[[ (2,2-Dichlor-1-methylcyclopropyl)
-methylthio-1H-benzimidazol-2-yl]-carbaminsäuremethylester.
Diese Gruppe zeigt eine lOOprozentige Verminderung an Taenia pisiformis und eine 50prozentige Verminderung
an Dipylidium caninum.
In einem Kontrollversuch B erhielt eine Versuchsgruppe von
Hunden 100 mg zweimal täglich während 5 Tagen 5-[[(2,2-Dichlorcyclopropyl
-methylthio]-1H-benzimidazol-2-yl]-carbaminsäuremethy
lester. Diese Gruppe zeigt keine Verminderung an Taenia pisiformis und Dipylidium caninum.
Eine dritte Versuchsgruppe von Hunden erhielt während 5 Tagen
25 mg/kg 5-[[ (2,2-Dichlor-1-methylcyclopropyl)-methylthio/-!
H-benzimidazol-2-yl]-carbaminsäuremethy lester. Diese Gruppe zeigt eine lOOprozentige Verminderung an Peitschenwürmern
sowie eine lOOprozentige Verminderung an Taenia
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•j pisiformis und Dipylidium canlnum.
In einem Kontrollversuch C werden einer Versuchsgruppe während 5 Tagen 25 mg/kg 5-[[(2r2-Dichlorcyclopropyl)-methylthio]
-m-benzimidazol-2-yl] -carbaminsäuremethylester gegeben.
Es wird nur eine 34prozentige Verminderung an Peitschenwürmern und keine Verminderung von Taenia pisiformis und
Dipilidium caninum erreicht.
■jO Die Versuchsergebnisse zeigen die überraschende Überlegenheit
der Verbindung des Beispiels 33 gegenüber 5-[{(2,2-Dichlorcyd opropyl)-methylthio]-1H-benzimidazol-2-yl]-carbaminsäuremethylester
gegenüber den untersuchten Parasiten.
15 ' Beispiel 44
5-[(Diäthoxymethylsilylmethyl)-thio]-IH-benzimidazol-2-yl-carbaminsäuremethy!ester
A) 4-(Diäthoxymethylsilylmethyl)-thio-2-nitroanilin
Eine Lösung von 25,3 g (0,13 Mol) 4-Thiocyanato-2-nitroanilin in 500 ml Acetonitril wird unter Stickstoff als
Schutzgas in Anteilen innerhalb 45 Minuten mit 4,94 g (0,13 Mol) Natriumborhydrid bei Raumtemperatur versetzt.
Danach wird das Gemisch 2 Stunden gerührt, hierauf mit 25,0 g (0,137 Mol) Chlormethylmethyldiäthoxysilan versetzt
und 15 bis 18 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Danach wird'
das Reaktionsgemisch abgekühlt, filtriert und das Filtrat zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird mehrmals mit
heißem Hexan extrahiert. Der Hexanextrakt wird eingedampft. Es hinterbleiben 31 g Produkt als rotes öl, das ohne weitere
30 Reinigung in die nächste Stufe eingesetzt wird.
B) 1,3-Bis-(methoxycarbonyl)-S-methylisothioharnstoff
Eine Lösung von 11,2 g 2-Methyl-2-thiopseudoharnstoff-sulfat
in 200 ml Wasser wird bei 0°C gleichzeitig mit 260 ml 25prozentiger Natronlauge und 160 ml Chlorameisensäuremethylester
in solcher Geschwindigkeit versetzt, daß der pH-Wert zwischen
909828/083
7 und 8 bleibt. Nach beendeter Zugabe wird das Gemisch weitere
2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Sodann werden 400 ml Wasser zugegeben, und das Gemisch wird mit Methylenchlorid
extrahiert. Der Methylenchloridextrakt wird über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft.
Der erhaltene weiße Feststoff wird aus Methanol umkristallisiert. Es werden 60,4 g Produkt vom F. 99 bis 101°C erhalten.
C) 5-[(Diäthoxymethylsilylmethyl -thioj-IH-benzimidazol-2-ylcarbaminsäuremethy!ester
7,9 g (0,028 Mol) des in Stufe (A) erhaltenen Nitroanilins in 225 ml Methanol werden in Gegenwart von 0,8 g Platinoxid
bei etwa 4 at hydriert. Nach 24 Stunden hat sich das Gemisch
■J5 entfärbt, und die Dünnschichtchromatographie zeigt die Abwesenheit
der Ausgangsverbindung an. Danach wird das Gemisch filtriert und das Filtrat mit 5,7 g (0,028 Mol) der in Stufe
(B) erhaltenen Verbindung sowie 0,1 ml Essigsäure versetzt. Das Gemisch wird 36 Stunden unter Rückfluß erhitzt, danach
abgekühlt und in einem Kühlschrank stehengelassen. Die entstandenen Kristalle werden abfiltriert und aus Cyclohexan
umkristallisiert. Es werden 4,0 g der Titelverbindung erhalten.
25 Beispiel 45
5-[(Diäthoxymethylsilylmethyl·)-sulfinyl]-iH-benzimidazol-2-yl-carbaminsäuremethy!ester
Eine eiskalte Lösung von 40 mMol 5-[(Diäthoxymethylsilylmethyi)-thio-1H-benzimidazol-2-yl]-carbaminsäuremethylester
(Beispiel 44) in 150 ml Methanol wird mit einer Lösung von 8,98 g (42 mMol) Natriummetaperjodat in 150 ml Wasser versetzt.
Die erhaltene Suspension wird 42 Stunden bei 5°C gerührt und sodann zwischen Wasser und Methylenchlorid ausgeschüttelt.
Die Schichten werden getrennt, und die wäßrige Phase nochmals mit Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenchloridlösungen
werden vereinigt, mit gesättigter Kochsalzlösung
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gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird dreimal aus
Acetonitril umkristallisiert. Es wird die Titelverbindung erhalten.
Beispiel 46
5-[(Diäthoxymethylsilylmethyl)-sulfonyl]-1H-benzimidazol-2~
yl-carbaminsäuremethy!ester
0,00625 Mol der in Beispiel 44 erhaltenen Verbindung werden in 40 ml Essigsäure und 40 ml Chloroform gelöst und in
einem Eis-Methanolbad auf -10 C abgekühlt. Sodann wird die Lösung mit 2 Äquivalenten m-Chlorperbenzoesäure in 10 ml
Chloroform rasch versetzt. Das Gemisch wird 3 Stunden gerührt, wobei man die Temperatur langsam auf Raumtemperatur
•J5 ansteigen läßt. Hierauf wird das Lösungsmittel unter vermindertem
Druck abdestilliert. Es hinterbleibt ein Öl, das mit wäßriger Natriumbicarbonatlösung digeriert wird. Die entstandenen
Feststoffe werden abfiltriert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus 1,2-Dimethoxyäthan umkristallisiert. Es
20 wird die Titelverbindung erhalten.
Beispiel 47
N-5-[(Trimethylsilyl)-methyl-thio]-2-benzimidazolyl -carbaminsäuremethylester
25 A) 4-[(Trimethylsilyl)-methylthio]-2-nitroanilin
Eine Lösung von 1,95 g 4-Thiocyanato-2-nitroanilin in 40 ml Acetonitril wird unter Stickstoff als Schutzgas und unter
Rühren anteilsweise mit 0,5 g Natriumborhydrid versetzt. Danach wird das Gemisch noch 1 Stunde gerührt. Während
dieser Zeit schlägt die Farbe des Reaktionsgemisches von gelb nach tiefpurpurfarben um. Sodann werden mittels einer
Spritze 1,4 ml Chlormethyltrimethylsxlan zügegeben, und das Gemisch wird 15 bis 18 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Danach
wird das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand mit Petroläther erschöpfend extrahiert. Der Extrakt wird
eingedampft. Es hinterbleiben 1,9g der Titelverbindung als
roter Feststoff.
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1 B) 4-[(Trimethylsilyl -methylthio]-o-phenylendiamin
Eine Lösung von 1,9g der in (A) erhaltenen Verbindung in
200 ml Methanol wird in Gegenwart von 0,4 g Platinoxid als Katalysator bei etwa 4 at hydriert. Nach beendeter Hydrierung
wird der Katalysator abfiltriert und das Filtrat in die nächste Stufe eingesetzt.
C) N-5- [ (Trimethylsilyl) -methylthioM-benzimidazolyl-carbaminsäuremethylester
Das Piltrat von Stufe (B) wird mit 2 g gemäß Beispiel 44 (B) hergestelltem 1,3-Bis-[methoxycarbonyl]-S-methylisothioharnstoff
sowie 7 Tropfen Essigsäure versetzt und 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Danach wird das Lösungsmittel abdestilliert
und der Rückstand mit Diäthyläther extrahiert.
Der in Äther unlösliche Teil wird aus Äthanol umkristallisiert.
Das in Äther lösliche Produkt und das aus Äthanol umkristallxsierte Produkt werden vereinigt und aus Äthanol
umkristallisiert. Es werden 0,7 g der Titelverbindung vom F. 189 bis 191°C erhalten.
Beispiel 48
N-5-[(Trimethylsilyl·)-methylsulfinyl]-2-benzimidazolylcarbaminsäuremethy!ester
Eine eiskalte Lösung von 40 mMol der gemäß Beispiel 47
25 hergestellten Verbindung in 150 ml Methanol wird mit
8,98 g (42 mMol) Natriummetaperjodat in 150 ml Wasser versetzt.
Die erhaltene Suspension wird 42 Stunden bei 5°C gerührt und sodann zwischen Wasser und Dichlormethan ausgeschüttelt.
Die Schichten werden getrennt, und die wäßrige Phase wird erneut mit Dichlormethan extrahiert. Die Dichlormethanlösungen
werden vereinigt, mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft.
Der erhaltene Rückstand wird dreimal aus Acetonitril umkristallisiert. Es wird die Titelverbindung erhalten.
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1 Beispiel 49
N-5-yf(Trimethylsilyl) -methyl· -sulfonyl] -2-benzimidazolylcarbaminsäuremethylester
0,00625 Mol der in Beispiel 47 erhaltenen Verbindung
werden in 40 ml Essigsäure und 40 ml Chloroform gelöst und in einem Eis-Methanolbad auf -10 C abgekühlt. Sodann wird
die Lösung mit 2 Äquivalenten m-Chlorperbenzoesäure in 10 ml Chloroform rasch versetzt. Das Gemisch wird 3 Stunden gerührt,
wobei man die Temperatur auf Raumtemperatur ansteigen
•jO läßt. Hierauf wird das Lösungsmittel unter vermindertem
Druck abdestilliert. Es hinterbleibt ein öl, das mit wäßriger Natriumbicarbonatlösung digeriert wird. Die entstandenen
Feststoffe werden abfiltriert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus 1,2-Dimethoxyäthan umkristallisiert. Es
-|5 wird die Titelv'erbindung erhalten.
Beispiele 50 bis 59
Beispiel 44 wird mit den nachstehend in Tabelle V, Spalte I und Spalte II aufgeführten Verbindungen wiederholt. Es
werden die in Spalte III aufgeführten Verbindungen erhalten.
Beispiele 60 bis 69 Gemäß Beispiel 45 werden die nachstehend in Tabelle VI,
Spalte I aufgeführten Sulfide zu den entsprechenden Sulfoxiden
oxidiert.
30 Beispiele 70 bis 79
Gemäß Beispiel 46 werden die nachstehend in Tabelle VII .
in Spalte I aufgeführten Sulfide zu den entsprechenden Sulfo-
nen oxidiert.
909828/0838
03
Ol
ω
ο
ro
ro ο
| R | 10 J3 | P | Spalte I | R10 | CH | Rll | Spalte II | NHCO0R I |
R | Rll | Spalte. IIIt | |
| R | y 11 |
C2H5 | C2H5 | CH3 | R9 R10 Rll | rets \ —ς^/ί^*^ Ν | ||||||
| R | .(CH2) | (CHO)-C1 | CH3 | CH3 | s, N-CO2R R9\ -X R gj- |
C2H5 | "·— s^< wie in Sp. I |
LCH2 )p S-<^ \ JN | ||||
| 9098: | Beisp | CH0 | 2 | CH3O | CH3 | s-c; Rio J2· | C2H5 | k 1 λ ^<^ ^N ^ NHCO2R H |
||||
| CO | 50 = | CH2 | 3 | R9 | C9H1-O 4* Zj |
C2H5O | CH3 | (CH2) R i *■ tr 'O |
||||
| 083 | 51. | (CH2) | 2 | CH3 | C2H5 | CH3O | C2H5 | I wie in Sp. II |
||||
| co | 52. | (CH2) | C2H5 | CH3O | CH3 | ■ C2H5 | ||||||
| 53. | (CH2) | 4 | CH3O | C2H5O | CH3 | CH3 | ||||||
| 54. | CH2 | 2 | C2H5O | CH3 | C2H5 | C2H5 | ||||||
| 55. | (CH2) | C3H7 | C2H5 | C2H5 | CH3 | |||||||
| 56o | (CH2) | CH3 | CH3O | CH3° | CH3 | |||||||
| 57. | CH2 | CH3 | ||||||||||
| 58. | CH2 | C2H5 | fs. | |||||||||
| 59. | C3H7 | 1 ν. , cc- |
||||||||||
| CH3O | ||||||||||||
| • | ||||||||||||
Spalte I Spalte i:
co O CD 00
g\
Beisp.
| 60. | -CH2 | CH3 |
| 61. 62. |
CH2 (CH2 )2 |
C2H5 CH3° |
| 63- 64. 65. |
(CH2 )3 (CH2)2 CH2 |
C2H5 C3H7 CH3 |
| 66. | (CH2J4 | CH3 |
| 67. 68. 69. |
(CH2J2 CH2 CH2 |
C2H5 C3H7 CH3O |
NHCO2R
10
| C2H5 | C2H5 |
| CH3 | CH3 |
| CH3O | CH3 |
| C2H5O | C2H5O |
| C2H5 | CH3O |
| CH3O | CH3 |
| C2H5O | CH3 |
| CH3 | C2H5 |
| C2H5 | C2H5 |
| CH3O | CH3O |
CH3
C2H5
C2H5 CH3
C2H5
C2H5 CH3
C2H5
CH3 ,
CH, '
R11 (CH2)p
wie in Sp. I
OO
cc er.
co cn
PO Ol
O CO OO NJ
OO >* O CD Oi
00
R R.
Spalte
S. NHCO0R
Beisp. Spalte I-II
11
(ch2}p R
Wie in Sp. 1
HCO2R
in
(J)
Claims (1)
- E.R. SQUIBB & SONS, INC.
Princeton, N.J., V.St.A." Benzimidazol-2-carbaminsäureester-Derivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und ihre Verwendung bei der Bekämpfung parasitärer Helminthosen "Priorität: 9. 1. 1978, V.St.A., Nr. 868 148 18. 1. 1978, V.St.A., Nr. 870 391 13. 3. 1978, V.St.A., Nr. 885 717Patentansprüche1„ Benzimidazol-2-carbonsäureester-Derivate der allgemeinen Formel INHCO2R(Din der R einen C, --Alkylrest oder einen Phenyl-C. „-alkylrest und A entweder
a) eine Gruppe der allgemeinen FormelF f rORiGINAL INSPECTED909828/0838bedeutet, wobei R1 einen C.__-AlkyIrest und R2 ein Wasserstoff atom oder einen C _-Alkylrest darstellt, oder R1 und R0 zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, einen Cycloalkenring mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen bilden, R- ein Wasserstoffatom oder ein C,7-Alkylrest ist und y den Wert 0 oder 1 hat, oder b) A eine Gruppe der allgemeinen Formelh C— (CH0) —S—im2'nR5bedeutet, wobei R. und R5 gleich oder verschieden sind und Wasserstoffatome oder C1_7~Alkylreste bedeuten, R, einen C1_7~Alkylrest oder eine Pheny!gruppe und R7 und Rg, die gleich oder verschieden sind, Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatome darstellen, m den Wert 0, 1,2 oder und η den Wert 0, 1,2 oder 3 hat und die Summe von m + η* 5 ist, oder
c) A eine Gruppe der allgemeinen FormelR9v
25 ρ _c-i^P-3"Rlibedeutet, wobei Rg, R^0 und R-,^ die gleich oder verschieden sind, C, 7~Alkyl- oder C, 7~Alkoxyreste darstellen, ζ den Wert 0, 1 oder 2 hat und ρ eine ganze Zahl mit einem Wert von 1 bis 5 ist, mit der Maßgabe, wenn A eine Gruppe der allgemeinen Formel(0)z 35 R90-Si (CH2) p S—909828/0838ist, der Rest R einen C.^-Alkylrest darstellt, und ihre Salze mit Säuren.Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel Ia(Ia)NHCO2Rin der R einen C, ?-Alkylrest oder einen Phenyl-C. _7~alkylrest, R1 einen C._-Alkylrestf R ein Wasserstoff atom oder einen C,7-Alkylrest bedeutet, oder R1 und R? zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, einen Cycloalkenring mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen bilden und R-. ein Wasserstoffatom oder einen C1_7~Alkylrest darstellt, y den Wert 0 oder 1 hat, und ihre Salze mit Säuren.3. Verbindungen nach Anspruch 2 der allgemeinen Formel*2 f 1■t^y n HCO«R Hin der R, R1, R2 und R3 die in Anspruch 2 angegebene Bedeutung haben.4. Verbindungen nach Anspruch 2 der allgemeinen Formel 0 ΛI I T35 R3 C=C-S-I. I IlHCO2R9-09828/083«Γ I•j in der R, R1, R„ und R_ die in Anspruch 2 angegebene Bedeutung haben.5. Verbindungen nach Anspruch 2 der allgemeinen Formel Ia, in der R einen niederen Alkylrest oder eine Benzylgruppe bedeutet.6. Verbindungen nach Anspruch 2 der allgemeinen Formel Ia, in der R1 einen niederen Alkylrest und R„ ein Wasserstoff-IO atom oder einen niederen Alkylrest bedeutet.7. Verbindungen nach Anspruch 2 der allgemeinen Formel Ia, in der R1 und R„ zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, einen Cycloalkenring bilden.8. [5- (1-Cyclohexen-1-ylthio)-IH-benzimidazol-2-yl]-carbaminsäuremethylester.9. [5- (1-Cyclohexen-1-ylsulfinyl)-iH-benzimidazol-2-yl]-20 carbaminsäuremethylester.10. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel IbR-25 ' X -(CH2>m-C-<CH2>n-S-f^ ^ ,?R5in der R einen C1-7-Alkylrest oder einen Phenyl-C, _-alkylrest, R. und R1-, die gleich oder verschieden sind. Wasserstoff atome oder C._7-Alkylreste, Rg einen C. --Alkylrest oder eine Phenylgruppe und R7 und R„, die gleich oder verschieden sind, Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatome bedeuten, m den Wert 0, 1, 2 oder 3 und η den Wert O, 1, 2 oder 3 hat und die Summe von m + η < 5 ist, und ihre Salze mit Säuren:909828/083811. Verbindungen nach Anspruch 10 der allgemeinen Formel Ib, in der R einen niederen Alkylrest oder eine Benzylgruppe bedeutet.12. Verbindungen nach Anspruch 10 der allgemeinen Formel Ib, in der R. und R- gleich oder verschieden sind und Wasserstoff atome oder Methylgruppen bedeuten.13. Verbindungen nach Anspruch 10 der allgemeinen Formel Ib, in der m den Wert 0 und η den Wert 0 hat, R. und R_ Wasserstoff atome bedeuten und Rfi in der 1-Stellung steht.14. Verbindungen nach Anspruch 10 der allgemeinen Formel Ib, in der R7 und R„ Chlor- oder Bromatome bedeuten und Rß einen15 niederen Alkylrest in der 1-Stellung darstellt.15. [5-[((2,2-Dichlor-1-methylcyclopropyl)-methyl)-thio]-1H-benzimidazol-2-yl]-carbaminsäuremethylester.16. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel Ic(0)1V P I Ii Il dc)Rllin der R einen C --Alkylrest und Rg, R10 und R11/ die o_ gleich oder verschieden sind, C1 --Alkylreste oder C1 n-oU I — / l — /Alkoxyreste darstellen, ζ den Wert 0, 1 oder 2 hat und ρ eine ganze Zahl von 1 bis 5 ist.17. Verbindungen nach Anspruch 16 der allgemeinen Formel 35909828/083928S6796HCO2Rin der R, R„ , R1_, ne Bedeutung haben.und ρ die in Anspruch 16 angegebe1(} 18. Verbindungen nach Anspruch 16 der allgemeinen Formel10—S■N11NHCO2Rin der R, R-/ R10 20 Bedeutung haben.und ρ die in Anspruch 16 angegebene19. Verbindungen nach Anspruch 16 der allgemeinen FormelHCO2R30 in der R, Rq, R10/ R11 und ρ die in Anspruch 16 angegebene Bedeutung haben.20. Verbindungen nach Anspruch 16 der allgemeinen Formel Ic,in der Rg, R10 und R11 niedere Alkylreste bedeuten.909828/083S21. Verbindungen nach Anspruch 16 der allgemeinen Formel Ic, in der Rn und R1r, niedere Alkylreste und R11 einen niederen Alkoxyrest bedeuten.22.· [5-[(Diäthoxymethylsilylmethyl)-thio]-1H-benzimidazol-2-yl]-carbaminsäuremethylester.23. [5-[(Diäthoxymethylsilylmethyl)-sulfinyl]-IH-benzimidazol-2-yi]-carbaminsäuremethylester.24. [5-[(Diäthoxymethylsilylmethyl)-sulfonyl]-iH-benz-imidazol-2-yl]-carbaminsäuremethylester.25. N-[5-[t(Trimethylsilyl)-methyl]-thio]-2-benzimidazolyl]-carbaminsäuremethylester.26. N-[5- [[(Trimethylsilyl)-methyl]-sulfinyl]-2-benzimidazolyl] -carbaminsäuremethylester.27. N-[5- [[(Trimethylsilyl)-methyl]-sulfonyl]-2-benzimidazolyl] -carbaminsäuremethylester.28. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung gemäß Anspruch 1 und übliche Trägerstoffe und/oder Verdünnungsmittel und/oder Hilfsstoffe.29. Verwendung der Verbindungen nach Anspruch 1 bei der Bekämpfung parasitärer Helminthosen.909828/0938
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| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US05/868,148 US4156006A (en) | 1978-01-09 | 1978-01-09 | Vinyl sulfide derivatives of benzimidazoles |
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