DE2366069C2 - - Google Patents

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DE2366069C2
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Description

Es sind bereits anthelminthisch wirksame Benzimidazol-2- carbamat-Derivate bekannt, die in 5(6)-Stellung entweder unsubstituiert oder durch andere Substituenten als die nachstehend beschriebenen substituiert sind; siehe z. B. die US- Patentschriften 34 80 642, 35 73 321, 35 74 845, 35 78 676 und 35 95 870. Verwandte fungicide Verbindungen werden in den US-Patentschriften 29 33 504 und 30 10 968 beschrieben.
Gegenstand der Erfindung sind
substituierte 5(6)-Mercaptobenzimidazol-2-carbaminsäure- methylester der allgemeinen Formel (I) worin R für einen Alkenyl- oder Alkinylrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, einen Benzylrest oder den Rest R′M(CH2) n - steht, wobei M für steht,
R′ einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen Phenylrest bedeutet, n eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist und der R-S Substituent in 5(6)-Stellung steht, sowie deren pharmazeutisch annehmbaren Salze.
Unter Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen sind sowohl gerad- wie auch verzweigtkettige Alkylgruppen, z. B. primäre, sekundäre und tertiäre Alkylgruppen zu verstehen. Typische Alkylgruppen sind z. B. Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, Isobutyl-, tert.-Butyl. Unter einer Alkenylgruppe ist eine ungesättigte Kohlenwasserstoffgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen und einer einzigen Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung zu verstehen, wobei jedoch die Doppelbindung nicht an den α-Kohlenstoffatomen stehen darf. Typische Alkenylgruppen sind z. B. 2-Propenyl-, 2-Butenyl- und 3-Butenylgruppen. Eine Alkinylgruppe ist eine ungesättigte Kohlenwasserstoffgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen und einer einzigen Kohlenstoff- Kohlenstoff-Dreifachbindung, die jedoch nicht an den α-Kohlenstoffatomen stehen darf. Beispiele für Alkinylgruppen sind 2-Propinyl-, 2-Butinyl- und 3-Butinylgruppen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen eine Breitband-Wirkung gegenüber Parasiten von Säugetieren und Menschen, einschließlich reifer und unreifer parasitärer Formen, wie z. B. Trichostronglylus, Haemonchus, Ostertagia, Cooperia, Nematodirus und Stronglyoides, insbesondere gegenüber Nematospiroides dubius, Hymenolepis Nana, Syphacia obvelata und/oder Aspiculuris tetraptera. Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen eine hohe Wirksamkeit gegenüber verschiedenen helminthischen Infektionen des Verdauungstraktes bei Nutzvieh und gleichzeitig eine geringe systemische Toxizität für das Gast-Tier.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind außerdem gute antifungale Mittel und eignen sich insbesondere als systemische Fungicide zur Bekämpfung des Pilzbefalls von Nutzpflanzen. Bestimmte erfindungsgemäße Verbindungen besitzen nicht nur die genannten anthelminthischen und antifungalen Eigenschaften, sondern eignen sich auch als Zwischenprodukte für die Herstellung anderer erfindungsgemäßer Verbindungen.
In welcher Menge die Verbindung verabreicht wird, hängt von der jeweils verwendeten Verbindung und von dem Gewicht des zu behandelnden Tieres ab. Im allgemeinen beträgt die tägliche Dosis etwa 5 mg/kg bis 100 mg/kg Körpergewicht des zu behandelnden Tieres. Der Wirkstoff kann dem Tier verabreicht werden, indem man ihn entweder mit dem Futter des Tieres, z. B. mit einer Futtermischung, vermischt oder ihn mit einem nicht-toxischen Träger zu einem anthelminthischen Präparat verarbeitet. Der Träger kann ein oral einnehmbarer Behälter für den Wirkstoff sein, wie z. B. eine Gelatine-Kapsel, oder auch ein bekanntes Trägermaterial für Medikamente dieser Art, wie z. B. Maisstärke, Terra alba, Lactose, Saccharose, Calciumphosphat, Gelatine, Stearinsäure, Agar oder Pectin. Beispiele für geeignete flüssige Träger sind Erdnußöl, Sesamöl und Wasser.
Soll das Medikament nicht mit dem Futter vermischt werden, so kann es in den verschiedensten pharmazeutischen Formen angewendet werden. Wird ein fester Träger gewählt, so kann die Verbindung als Tablette oder Kapsel eingegeben werden. Bei flüssigen Trägern kann das Medikament in Form einer weichen Gelatine- Kapsel oder als flüssige Suspension verabreicht werden.
Im allgemeinen können die erfindungsgemäßen Verbindungen aus Benzol-Ausgangsverbindungen hergestellt werden, die Nitro- und Amino- oder Acylamino-Substituenten (z. B. Acetamido-Substituenten) an benachbarten Stellen des Benzolkerns (z. B. in 1- und 2-Stellung) sowie den gewünschten Rest RS in 4- oder 5-Stellung des Benzolkerns aufweisen (d. h. an der Stelle, die bei der herzustellenden Benzimidazolverbindung die 5- oder 6-Stellung ist). Die Nitrogruppe wird zu einer Aminogruppe reduziert, um ein Benzolderivat zu erhalten, das Aminogruppen in 1- und 2-Stellung aufweist. Die Diaminoverbindung wird dann mit einem 1,3-Bis- (methoxycarbonyl)-S-methylisothioharnstoff zu dem entsprechenden 5(6)-substituierten Benzimidazol-2-carbamat-Derivat umsetzt.
Die nachstehende Reaktionsfolge erläutert diese Verfahrensstufen: Hierbei besitzt R die obengenannte Bedeutung.
Eine andere Reaktionsfolge ist: Hierbei ist R wie oben definiert.
Ein geeignetes Ausgangsmaterial für die erste Reaktionsfolge ist 1-Acetamido-2-nitro-4-thiocyanatobenzol (Verbindung A), das gemäß dem Verfahren von F. Challenger und A. T. Peters in J. Chem. Soc., 1364 (1928) hergestellt werden kann. Ausgangsmaterialien für die anderen Reaktionsfolgen sind z. B. 2-Amino- 4-chloro-1-nitrobenzol.
Die in den Stufen 7 und 10 dargestellte Reduzierung der Nitrogruppe zu einer Aminogruppe kann mittels verschiedener Verfahren erfolgen; so kann die Nitrogruppe z. B. unter Verwendung von Wasserstoff über einem Palladium/Holzkohle-Katalysator katalytisch reduziert werden. Diese Reaktion erfolgt in einem inerten Lösungsmittel, wie z. B. Methanol, bei einer Temperatur zwischen etwa 0 und 35°C, im allgemeinen bei Zimmertemperatur, und dauert etwa ½ Sunde bis etwa 2 Stunden. Andere geeignete inerte Lösungsmittel sind Äthylacetat, Essigsäure und Äthanol. Dieses Verfahren ist besonders geeignet für Verbindungen, die in 4- oder 5-Stellung des Benzolkerns einen Arylsulfinyl-Substituenten enthalten.
Ein weiteres geeignetes Reduktionsverfahren besteht darin, daß man die eine Nitrogruppe enthaltende Verbindung etwa 1 Stunde bis etwa 6 Stunden mit Eisenpulver und einem Eisen-II-Salz, wie z. B. Eisen-II-sulfat oder Eisen-II-chlorid, in wäßrigem Methanol bei Rückfluß unter neutralen Bedingungen behandelt. Ebenfalls geeignete Reaktionsmedien sind Essigsäure oder konzentrierte Salzsäure bzw. ein anderes geeignetes Metall, wie z. B. Zink. Zweckmäßigerweise wird das Eisenpulver in einzelnen Teilmengen (nicht alles auf einmal) zugegeben, und die Reaktionsteilnehmer sowie die Reaktionsbedingungen werden sorgfältig überwacht, um sicherzustellen, daß nicht z. B. die Sulfinylverbindungen zu entsprechenden Mercaptoverbindungen reduziert werden. Dieses Verfahren eignet sich für Materialien, die einen Arylsulfinyl-Substituenten aufweisen.
Ein geeignetes Verfahren zur Reduzierung von Verbindungen mit Thiocyanato- oder Arylmercapto-Substituenten besteht darin, daß man diese Verbindungen etwa ½ Stunde bis etwa 6 Stunden mit Zinn-II-chlorid in konzentrierter Salzsäure bei Temperaturen zwischen etwa -20 und etwa 100°C, meist bei etwa Zimmertemperatur, behandelt. Es sollte mit einem Überschuß an Zinn-II-chlorid gearbeitet werden, im allgemeinen mit etwa 5 Gew.-Teilen pro Gewichts-Einheit der Ausgangsverbindung.
Die Reduktion kann auch 10 Minuten bis 6 Stunden unter Verwendung von Natriumdithionit (Natriumhydrosulfit) in basischem, wäßrigem Methanol bei Rückfluß durchgeführt werden.
Die oben als Verbindung M dargestellten Diaminoverbindungen werden z. B. durch die Reaktionsstufen 8 und 11 in die entsprechenden Benzimidazol-2-carbamate umgewandelt, indem man die Diaminoverbindung mit 1,3-Bis-(methoxycarbonyl)-S-methylisothioharnstoff in einem wäßrigen alkoholischen Medium, z. B. wäßrigem Methanol oder wäßrigem Äthanol, bei etwa Zimmertemperatur bis Rückflußtemperatur des Reaktionsmediums etwa ½ Stunde bis etwa 6 Stunden umsetzt. Das Reaktionsmedium wird vorzugsweise bis zu einem pH-Wert von etwa 4 bis 6 angsäuert, indem man eine ausreichende Menge (etwa 1 bis 2 Mol) an z. B. Essigsäure zugibt. Es werden etwa 1 bis 2 Mol, im allgemeinen etwa 1,1 Mol, des Isothioharnstoff pro Mol der Diaminoverbindung benötigt.
Die in Stufe 4′ dargestellte Umwandlung der Mercaptocyanatgruppe des 1-Acetamido-2-nitro-4-thiocyanatobenzol-Ausgangsmaterials in eine RS-Gruppe unter gleichzeitiger Umwandlung der Acetamidogruppe in eine Aminogruppe kann durchgeführt werden, indem man die Thiocyanatoverbindung (z. B. Verbindung A) mit einem R-halogenid in Dimethylformamid oder einem alkoholischen Medium, wie Methanol oder Äthanol, in Anwesenheit einer Base, wie Kaliumhydroxid, Natriumhydroxid, Kaliumcarbonat oder Natriumcarbonat, behandelt. Die Reaktion erfolgt bei einer Temperatur von etwa 10 bis etwa 50°C, im allgemeinen bei Zimmertemperatur, und dauert etwa ¼ Stunde bis etwa 12 Stunden, wobei die Haupt- Reaktionsteilnehmer im wesentlichen in einem molaren Verhältnis angewendet werden.
Die Reaktion erfolgt vorzugsweise in Isopropanol oder Dimethylformamid.
Wird als Ausgangsmaterial 2-Amino-4-chlor-1-nitrobenzol (d. h. Verbindung K) verwendet, so kann dieses gemäß Reaktionsstufe 9 in die entsprechende substituierte oder nicht-substituierte R-mercaptoverbindung umgewandelt werden, indem man es mit RSH in einem inerten Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, Äthanol oder Methanol, in Anwesenheit einer geeigneten anorganischen Base, wie Kaliumhydroxid, Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat, Natriumhydroxid oder Natriumhydrid, umsetzt. Diese Reaktion erfolgt zweckmäßigerweise bei einer Temperatur von etwa 20 bis etwa 150°C (d. h. bis etwa Rückflußtemperatur des Lösungsmittels) und dauert etwa ½ Stunde bis etwa 6 Stunden, wobei das Mercaptan in einem leichten Überschuß (1,5 bis 2 Mol) angewendet wird.
Verbindungen, die in 5(6)-Stellung den Substituenten -S(CH2) n MR′ aufweisen, werden hergestellt, indem man 1-Acetamido-2-nitro- 4-thiocyanatobenzol etwa ¼ Stunde bis etwa 2 Stunden bei Zimmertemperatur mit Natriumborhydrid in Dimethylformamid behandelt, anschließend mit einem Halogenalkylalkylsulfid (z. B. Chlormethylmethylsulfid), einem Halogenalkylalkyläther (z. B. Chlormethylmethyläther) oder einem Halogenalkylphenylsulfid (z. B. Chlormethyl-p-chlorphenyl-sulfid) behandelt und gegebenenfalls weitere, oben angeführte Reaktionsstufen durchführt, um die gewünschte Verbindung zu erhalten.
Beispiele für erfindungsgemäße Verbindungen, die durch die obige Strukturformel dargestellt werden können, sind:
5(6)-Methylmercaptomethylmercapto-2-carbomethoxyaminobenzimidazol;
5(6)-Methoxymethylmercapto-2-carbomethoxyaminobenzimidazol;
5(6)-(Prop-2-en-1-ylmercapto)-2-carbomethoxyaminobenzimidazol
5(6)-(Prop-2-in-1-ylmercapto)-2-carbomethoxyaminobenzimidazol.
Diese Verbindungen werden besonders bevorzugt, da sie eine starke Wirksamkeit gegenüber den oben aufgeführten Helminthen besitzen
Weitere erfindungsgemäße Verbindungen sind:
5(6)-Methoxyäthylmercapto-2-carbomethoxyaminobenzimidazol;
5(6)-Äthoxyäthylmercapto-2-carbomethoxyaminobenzimidazol;
5(6)-Äthoxymethylmercapto-2-carbomethoxyaminobenzimidazol;
5(6)-Methylmercaptoäthylmercapto-2-carbomethoxyaminobenzimidazol;
5(6)-Methylsulfinyläthylmercapto-2-carbomethoxyaminobenzimidazol;
5(6)-Methylsulfinylmethylmercapto-2-carboxymethoxyaminobenzimidazol;-
5(6)-Phenoxyäthylmercapto-2-carbomethoxyaminobenzimidazol;
5(6)-Phenylsulfinylmethylmercapto-2-carbomethoxyaminobenzimidazol;
5(6)-Methylmercaptomethylmercapto-2-carbomethoxyaminobenzimidazol.
Die nachstehenden Beispiele erläutern die vorliegende Erfindung.
Versuch 1
Es wurden 175 g S-Methylisothiouroniumsulfat in 1 l Wasser auf 0°C abgekühlt und mit 162,5 g Methylchlorformiat versetzt, worauf eine Lösung von 250 g Kaliumhydroxid in 750 ml Wasser bei einer Temperatur von 0 bis 5°C zugegeben wurde. Das rohe Produkt wurde in Benzol extrahiert, das Benzol getrocknet und abgedampft und der Rückstand aus Methanol umkristallisiert. Es wurde 1,3-Bis-(methoxycarbonyl)-S-methylisothioharnstoff erhalten.
Versuch 2
Es wurden 2 g 1-Amino-2-nitro-4-thiocyanatobenzol mit 6 ml konzentrierter Salzsäure vermischt und auf etwa -40°C abgekühlt. Eine Lösung von 12 g Zinn-II-chlorid in 6 ml konzentrierter Salzsäure wurde tropfenweise zugegeben, und dann durfte sich die Mischung langsam auf Zimmertemperatur erwärmen. Nach 15 bis 20 Minuten bei 15 bis 20°C wurde das Produkt abfiltriert und mit 12 ml 6N-Salzsäure gewaschen. Durch Behandlung mit 25 ml gesättigter Kaliumbicarbonat-Lösung und Extraktion mit Chloroform wurde die freie Base erhalten. Die Umkristallisation aus Benzol lieferte 1,2-Diamino-4-thiocyanatobenzol.
Eine Lösung von 1,3 g 1,2-Diamino-4-thiocyanatobenzol und 1,7 g 1,3-Bis-(methoxycarbonyl)-S-methylisothioharnstoff in 20 ml Äthanol und 20 ml Wasser wurde mit 0,5 ml Essigsäure behandelt. Die Mischung wurde 1 ½ Stunden zum Rückfluß erhitzt und dann abgekühlt und filtriert. Der Feststoff wurde aus Methanol-Chloroform umkristallisiert und lieferte 5(6)- Thiocyanato-2-carbomethoxyaminobenzimidazol (F = 270°C unter Zersetzung).
Versuch 3
Es wurden 2,37 g 1-Acetamido-2-nitro-4-thiocyanatobenzol in 10 ml Dimethylformamid unter Stickstoff bei 20 bis 25°C mit 0,38 g Natriumborhydrid behandelt. Nach einer Stunde wurden 2,4 ml benzylbromid zugegeben, worauf man die Mischung 2 Stunden stehen ließ, dann mit Wasser verdünnte, filtriert, mit Cyclohexan wusch und aus Methanol umkristallisierte; es wurde 1-Acetamido-2-nitro-4-benzylmercaptobenzol erhalten.
Beispiel 1
Bei einer Temperatur von nicht mehr als 30°C wurden 5,85 g 1-Amino-2-nitro-4-thiocyanatobenzol in 20 ml Dimethylformamid unter Stickstoff mit 1,14 g Natriumborhydrid behandelt. Die Mischung wurde 1 Stunde bei 15 bis 20°C gerührt und dann bei 20 bis 25°C mit 5 ml Propargylbromid behandelt. Nach weiteren 3 Stunden wurde Wasser zugegeben und das rohe Produkt mit Chloroform extrahiert. Die getrocknete Chloroform-Lösung wurde durch eine Silicagel-Kolonne geleitet, um etwas polares Material zu entfernen. Aus dem Eluat wurde reines 1-Amino-2-nitro- 4-(prop-2-in-1-ylmercapto)-benzol erhalten.
Es wurden 4,8 g 1-Amino-2-nitro-4-(prop-2-in-1-ylmercapto)-benzol in 14 ml konzentrierter Salzsäure bei 20 bis 30°C mit einer Lösung von 24 g Zinn-II-Chlorid in 14 ml konzentrierter Salzsäure behandelt. Nach etwa 30 Minuten wurde die Mischung mit einer gesättigten Lösung von Kaliumbicarbonat neutralisiert und mit Cloroform versetzt. Diese Mischung wurde filtriert, und die Chloroformschicht wurde abgetrennt, getrocknet und eingedampft und lieferte 1,2-Diamino-4-(prop-2-in-1-ylmercapto)- benzol (Gesamtausbeute aus beiden Stufen: 75%).
Nun wurden 4,0 g 1,2-Diamino-4-(prop-2-in-1-ylmercapto)-benzol in 25 ml Äthanol und 25 ml Wasser 3 Stunden unter Rückfluß mit 4,9 g 1,3-Bis-(methoxycarbonyl)-S-methylisothioharnstoff und 1,5 ml Essigsäure behandelt. Die Mischung wurde abgekühlt und das 5(6)-(Prop-2-in-1-ylmercapto)-2-carbomethoxyaminobenzimidazol durch Filtriren isoliert. Die Umkristallisation konnte aus Methanol-Chloroform erfolgen. (F 212-212,5°C; Ausbeute 92%).
Wurde das Propargylbromid durch 2-Propenylbromid, 2-Butenylbromid, 3-Butenylbromid, 2-Pentenylbromid, 2-Hexenylbromid, 2-Butinylbromid, 3-Butinylbromid, 2-Pentinylbromid oder 2-Hexinylbromid ersetzt, so lieferte das obige Verfahren die entsprechenden 5(6)-Alkenylmercapto- bzw. 5(6)-Alkinylmercapto- 2-carbomethoxyaminobenzimidazol, z. B. 5(6)-(Prop-2-en-1-ylmercapto)- 2-carbomethoxyaminobenzimidazol. (F 201-201,5°C).
Beispiel 2
Es wurde 1,0 g 1-Acetamido-2-nitro-4-benzylmercaptobenzol (hergestellt gemäß Versuch 3) 15 Minuten auf einem Wasserdampf-Bad mit 2 ml 5N-Natriumhydroxid und 6 ml Methanol behandelt. Die Mischung wurde mit Wasser verdünnt und das 1-Amino-2-nitro-4- benzylmercaptobenzol abfiltriert.
Dann wurden 0,9 g 1-Amino-2-nitro-4-benzylmercaptobenzol in 5 ml konzentrierter Salzsäure sehr kurz auf dem Wasserdampf-Bad mit 4,5 g Zinn-II-chlorid behandelt. Die Mischung wurde abgekühlt und die Flüssigkeit von dem Gum abdekantiert, der dann mit 5 ml kalter 6N-Salzsäure gewaschen wurde. Die Behandlung des Gums mit einer Kaliumbicarbonat-Lösung lieferte 1,2-Diamino-4-benzylmercaptobenzol, das durch Extraktion in Chloroform isoliert und durch Umkristallisation aus Cyclohexan gereinigt wurde. Gemäß dem Verfahren des dritten Absatzes von Beispiel 1 wurde 5(6)-Benylmercapto-2-carbomethoxyaminobenzimidazol hergestellt (F 196°C Zers.).
Beispiel 3
Es wurden 2,37 g 1-Acetamido-2-nitro-4-thiocyanatobenzol in 10 ml Dimethylformamid bei 20 bis 25°C unter einer Stickstoffdecke mit 0,38 g Natriumborhydrid behandelt. Nach 1 Stunde wurden 1,6 ml Chlormethylmethyläther zugegeben, und die Mischung wurde weitere 3 Stunden auf 20 bis 30°C gehalten. Dann wurde Wasser zugesetzt und das Produkt abfiltriert. Die Umkristallisation aus Cyclohexan ergab 1-Acetamido-2-nitro-4-methoxymethylmercaptobenzol.
Es wurden 1,4 g 1-Acetamido-2-nitro-4-methoxymethylmercaptobenzol etwa 15 Minuten in einem Wasserdampf-Bad mit 3 ml 5N-Natriumhydroxyd und 6 ml Methanol behandelt. Die Mischung wurde im Vakuum eingeengt und der Rückstand mit Chloroform extrahiert. Die getrockneten Extrakte wurden eingedampft und lieferten 1-Amino-2-nitro-4-methoxymethylmercaptobenzol in Form eines roten kristallinen Feststoffes.
Nun wurden 1,3 g 1-Amino-2-nitro-4-methoxymethylmercaptobenzol in 80 ml Methanol und 20 ml Wasser 4 Stunden bei Rückfluß unter Stickstoff mit 0,7 g Eisen-II-sulfat und 2,8 g Eisen (zugegeben in zwei Teilmengen) behandelt. Die Mischung wurde filtriert und im Vakuum eingeengt und der Rückstand aus Cyclohexan umkristallisiert. Es wurden 1,2 Diamino-4-methoxymethylmercaptobenzol erhalten.
Darauf wurden 0,85 g 1,2-Diamino-4-methoxymethylmercaptobenzol und 1,0 g 1,3-Bis-(methoxycarbonyl)-S-methylisothioharnstoff in 25 ml Äthanol und 25 ml Wasser unter Rückfluß mit 0,7 ml Essigsäure behandelt. Nach 4 Stunden wurde die Mischung abgekühlt und filtriert und lieferte 5(6)-Methoxymethylmercapto-2- carbomethoxyaminobenzimidazol, das aus Methanol-Chloroform umkristallisiert werden konnte (F = 200-201,5°C). Ausbeute der letzten Stufe etwa 75%, Gesamtausbeute aus allen Stufen ebenfalls etwa 75%.
Ersetzte man den Chlormethylmethyläther durch Chloräthylmethyläther, Chlorpropylmethyläther, Chlorbutylmethyläther, Chlormethyläthyläther, Chlormethylpropyläther oder Chlormethylbutyläther, so wurden die entsprechenden 1,2-Diamino-4-alkoxyalkylmercaptobenzole und 5(6)-Alkoxyalkylmercapto-2-carbomethoxyaminobenzimidazole erhalten; so z. B. 5(6)-Methoxypropylmercapto-2- carboxyaminobenzimidazol (F 171,5-174°C).
Beispiel 4
Es wurden 5,85 g 1-Amino-2-nitro-4-thiocyanatobenzol in 20 ml Dimethylformamid unter Stickstoff bei 20 bis 25°C mit 1,14 g Natriumborhydrid behandelt. Nach 1 Stunde wurden 10 ccm Methylthiomethylchlorid zugesetzt, und die Mischung wurde über Nacht gerührt, mit Wasser verdünnt und mit Chloroform extrahiert. Die getrocknete Chloroformlösung wurde durch eine Silicagel- Kolonne geleitet und dann zur Trockne eingedampft, wobei 1- Amino-2-nitro-4-methylmercaptomethylmercaptobenzol als roter Farbstoff zurückblieb.
Nun wurden 2,5 g 1-Amino-2-nitro-4-methylmercaptomethylmercaptobenzol in 160 ml Methanol und 40 ml Wasser 5 Stunden unter Rückfluß mit 1,25 g Eisen-II-sulfat und 5 g Eisen (letzteres wurde in 2 Teilmengen zugesetzt) behandelt. Die Mischung wurde filtriert, eingeengt und das zurückbleibende ölige 1,2-Diamino-4-methylmercaptomethylmercaptobenzol in Chloroform extrahiert, gewaschen, getrocknet und durch Abdampfen des Lösungsmittels isoliert.
Dann wurden 1,8 g 1,2-Diamino-4-methylmercaptomethylmercaptobenzol und 1,9 g 1,3-Bis-(methoxycarbonyl)-S-methylisothioharnstoff sowie 0,8 ml Essigsäure in 20 ml Äthanol und 20 ml Wasser 5 Stunden zum Rückfluß erhitzt, abgekühlt und filtriert. Das als Produkt erhaltene 5(6)-Methylmercaptomethylmercapto-2-carbomethoxyaminobenzimidazol wurde durch Umkristallisation aus Methanol-Chloroform gereinigt (F = 208-210°C). Gesamtausbeute 20%.
Ersetzte man das Methylmercaptomethylchlorid durch Äthylmercaptomethylchlorid, Propylmercaptomethylchlorid, Butylmercaptomethylchlorid, Methylmercaptoäthylchlorid, Methylmercaptopropylchlorid, Methylmercaptobutylchlorid, Äthylmercaptoäthylchlorid oder Äthylmercaptopropylchlorid, so wurden die entsprechenden 1,2-Diamino- 4-alkylmercaptoalkylmercaptobenzole und 5(6)Alkylmercaptoalkylmercapto- 2-carbomethoxyaminobenzimidazole hergestellt; so z. B. auch 5(6)-Methylmercaptoäthylmercapto-2-carbomethoxy-aminobenzimidazol (F 209°C; Zers.) und 5(6)-Äthylmercaptoäthylmercapto- 2-carbomethoxyaminobenzimidazol (F 197°C Zers.).
Beispiel 5
Eine Mischung aus 5 g 2-Nitro-5-chloranilin und 7,5 g Natriumsulfidmonohydrat in 25 ml Äthanol und 25 ml Wasser wurde 1 Stunde zum Rückfluß erhitzt, mit Wasser auf ein Gesamt- Volumen von etwa 150 ml verdünnt und filtriert, um eine kleine Menge unlöslicher Verunreinigungen zu entfernen. Das Filtrat wurde mit 2,5 ml Essigsäure behandelt, und es wurde 2-Nitro- 5-mercaptoanilin abfiltriert.
Eine Lösung von 3,4 g 2-Nitro-5-mercaptoanilin in 20 ml Dimethylformamid wurde mit 0,5 g 100%igen Natriumhydrid behandelt, worauf 2,2 g Chlormethyläthyläther zu der Lösung gegeben wurden. Nach 30 Minuten bei 20 bis 25°C wurde die Lösung mit Wasser verdünnt und mit Chloroform extrahiert. Nach Entfernung des Chloroforms wurde 2-Nitro-5-(äthoxymethylmercapto)-anilin in Form eines Öles erhalten.
Dieses Öl wurde 15 Minuten in einer siedenden Mischung aus 50 ml Methanol, 50 ml Wasser, 12 g Natriumcarbonat und 12 g Natriumhydrosulfit behandelt. Die Mischung wurde konzentriert, mit Wasser verdünnt und sorgfältig mit Chloroform extrahiert. Durch Abdampfen des Chloroforms wurde 1,2-Diamino-4-äthoxymethylmercaptobenzol als Öl erhalten.
Eine Mischung aus 2,6 g dieses Öls, 2,6 g 1,3-Bis-(methoxycarbonyl)- S-methylisothioharnstoff und 1 ml Essigsäure wurde 4 Stunden mit 40 ml, unter Rückfluß stehendem, 50%igem wäßrigem Äthanol behandelt. Die abgekühlte Mischung wurde filtriert und lieferte 5(6)-Äthoxymethylmercapto-2-carbomethoxyaminobenzimidazol, das aus Methanol-Chloroform umkristallisiert werden konnte. (F 199-201°C).
Beispiel 6
Es wurden 6 g 1-Amino-2-nitro-4-thiocyanatobenzol in 20 ml Dimethylformamid bei einer Temperatur von nicht mehr als 30°C unter Stickstoff mit 1,17 g Natriumborhydrid in 10 ml Dimethylformamid behandelt. Die Mischung wurde 1 Stunde bei 15 bis 20°C gerührt und dann bei 20 bis 25°C mit 5 g 2-Bromäthyläthyläther behandelt. Dann wurde die Mischung 2 Stunden auf 100°C erhitzt, abgekühlt und mit Wasser verdünnt. Das Produkt wurde mit Chloroform extrahiert, und nach dem Trocknen der Chloroform- Lösung mit Natriumsulfat wurde durch Eindampfen der Lösung 1-Amino-2-nitro-4-(2-äthoxyäthylmercapto)-benzol gewonnen.
Nun wurden 6,4 g 1-Amino-2-nitro-(2-äthoxyäthylmercapto)-benzol in 100 ml Methanol und 50 ml Wasser bei Rückflußbedingungen unter Stickstoff mit 16 g Natriumdithionit und 14 g Natriumcarbonat behandelt. Es wurde eine weitere ½ Stunde erhitzt und dann das Methanol aus der Mischung abgedampft. Die Mischung wurde mit 100 ml Wasser verdünnt und mit Chloroform extrahiert. Die Chloroform-Lösung wurde über Natriumsulfat getrocknet und das 1,2-Diamino-4-(2-äthoxyäthylmercapto)-benzol durch Eindampfen der Lösung gewonnen.
Es wurden 4,8 g 1,2-Diamino-4-(2-äthoxyäthylmercapto)-benzol in 25 ml Äthanol, 25 ml Wasser und 1 ml Essigsäure 4 Stunden bei Rückfluß mit 7,5 g 1,3-Bis-(methoxycarbonyl)-S-methylisothioharnstoff behandelt. Dann wurde die Mischung abgekühlt und filtriert und das Produkt aus Methanol-Chloroform umkristallisiert; es wurde 5(6)-(2-Äthoxyäthylmercapto)-2-carbomethoxyaminobenzimidazol erhalten. (F 185-188°C, Zers.).
Bei Verwendung von 2-Bromäthylmethyläther lieferte das oben beschriebene Verfahren 5(6)-(2-Methoxyäthylmercapto)-2-carbomethoxyaminobenzimidazol. (F 181°C, Zers.).
Beispiel 7
Vier junge männliche Swiss-Webster Mäuse (16-20 g) wurden künstlich mit 200 Larven der Spezies Nematospiroides dubius (Spulwurm) und Hymenolepis nana (Bandwurm) sowie Aspiculuris tetraptera (Fadenwurm) infiziert. Das Arzneimittel wurde in einer handelsüblichen Ratten/Mäuse-Kost in den angegebenen Dosen von Tag 1 bis Tag 18 verabreicht, wobei die Infektion am Tag 0 erfolgte. Die Tiere wurden am Tag 18 geschlachtet, und die im gesamten Dünndarm, Coecum und Dickdarm verbleibenden Parasiten wurden gezählt und differenziert. Die durchschnittliche Anzahl jedes in jeder behandelten Gruppe verbleibenden Parasiten wurde mit der durchschnittlichen, in der Kontrolle verbleibenden Anzahl verglichen. Dieser Vergleich ist als prozentuale Verminderung gegenüber den Parasiten der Kontrollgruppe angegeben.
Die LD₅₀ Daten wurden durch orale Verabreichung der Testverbindung an männliche Swiss-Webster Mäuse (Simonsen) von etwa 26 g Gewicht bestimmt. Das Testmaterial wurde nur am Tag 1 gegeben, dann wurden die Mäuse 21 Tage auf Mortalität beobachtet. Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle 1 wiedergegeben:
Tabelle 1

Claims (7)

1. Substituierte 5(6)-Mercaptobenzimidazol-2-carbaminsäuremethylester der allgemeinen Formel (I) worin R für einen Alkenyl- oder Alkinylrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, einen Benzylrest oder den Rest R′M(CH₂) n - steht, wobei M für
steht,
R′ einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen Phenylrest bedeutet, n, eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist und der R-S-Substituent in 5(6)-Stellung steht, sowie deren pharmazeutisch annehmbaren Salze.
2. 5(6)-Methoxymethylmercapto-2-carbomethoxyaminobenzimidazol.
3. 5(6)-Prop-2-en-1-ylmercapto-2-carbomethoxyaminobenzimidazol.
4. 5(6)-Methylmercaptomethylmercapto-2-carbomethoxyaminobenzimidazol.
5. 5(6)-Phenoxyäthylmercapto-2-carbomethoxyaminobenzimidazol.
6. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise
  • (a) ein 1,2-Diamino-4(5)-RS-substituiertes Benzol, wobei R wie in Anspruch 1 definiert ist, mit einem 1,3-Bis-(methoxycarbonyl)-S-methylisothioharnstoff umsetzt, oder
  • (b) eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 1 in ein pharmazeutisch annehmbares Salz überführt.
7. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung gemäß Anspruch 1 bis 5 und übliche Hilfs- und/oder Trägerstoffe.
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