SE414402B - Sett att framstella alkyl-bensimidazol-karbamater - Google Patents

Description

F 7317261-1 2 vari R betecknar en alkylgrupp med 1-4 kolatomer, R1 betecknar -sonå _so2122, -scN, -sR3, _0125 eller M'(cH2)nrm4, vari M och M' oberoende av varandra betecknar O, S eller S0 och R betecknar en alkyl med 1-4 kolatomer, valfritt substituerad med fenyl eller fenyl valfritt substituerad med halogen, metyl eller metoxi, och n betecknar 1-4, R2 betecknar C1_6-alkyl, valfritt substituerad med halogen eller cyano, cykloalkyl med 5-7 kolatomer, alkenyl eller alkynyl med 5-6 kolatomer eller bensyl, naftyl eller fenyl, valfritt substituerad med C4_4-alkyl, C1_4-alkoxi eller halogen, och R3 betecknar en propenylgrupp, valfritt substituerad med halo- gen, eller alkynyl med 5-6 kolatomer eller bensyl, varvid R1-sub- stituenten föreligger i 5(6)-ställningen.

I I beskrivningen och kraven avser uttrycket "lägre-alkyl" både raka och grenade alkylgrupper och innefattar sålunda primära, se- kundära och tertiära alkylgrupper. Typiska lägre-alkylgrupper inkluderar t.ex. metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, iso- butyl, t-butyl, n-amyl, n-hexyl och liknande. Uttrycket "cykla- alkyl" med 5-7 kolatomer avser t.ex. cyklopropyl, cyklopentyl, cyklo- hexyl och liknande. Uttrycket "alkenyl" med 5-6 kolatomer avser en omättad kolvätegrupp med en enda kol-koldubbelbindning, förutsatt att dubbelbindningen inte kan föreligga vid a-kolatomerna. Typiska .alkenylgrupper inkluderar t.ex, 2-propenyl, 2-butenyl, 5-butenyl och liknande; Uttrycket "lägre-alkynyl" med 5-6 kolatomer avser en omättad kolvätegrupp och en enda kol-koltrippelbindning, förut- satt att även trippelbindningen inte kan föreligga vid a-kolatomen.

Typiska alkynylgrupper inkluderar t.ex. 2-propenyl, 2-butynyl, 5-butynyl och liknande. En alkyl-, alkepyl- eller alkynylgrupp i R4-delen kan valfritt vara substituerad med en eller flera radika- ler, valda bland alkoxi, såsom metoxi, alkyl, halogen. Uttrycket "alkoxi" avser den grupp, som har formeln RO-, i vilken R betecknar en lägre-alkyl med 1-4 kolatomer, definierad enligt ovan, Typiska alkoxigrupper inkluderar t.ex. metoxi, etoxi, t-butoxi och liknan- de. Uttrycket "halogen" avser jod-, brom-, klor- och fluorgrupper.

Föreningarna enligt föreliggande uppfinning och de icke toxiska saltçrna därav bildade med farmaceutiskt godtagbara oorga- niska och organiska syror har en aktivitet med brett spektrum mot däggdjursparasiter, inkluderande både utvecklade former och former i larvstadium, såsom t.ex. av grupperna genus Irichostronglylus, Haemonchus, Ostertagia, Cooperia, Nematodirus, Stronglyoides och speciellt t,ex. mot Nematospiroides dubius, Hymenolepis Nana, '7317261-1 a Syphacia obvelata och/eller Aspiculurius tetraptera. Speciellt har dessa föreningar hög aktivitet mot olika helmintiska infektioner i tarmarna på ekonomiskt viktiga djur, i kombination med låg sys- temtoxicitet mot värddjuret.

Föreningarna enligt föreliggande uppfinning är även använd- bara som antifungicider, speciellt som systemfungicider för kontroll av svampsjukdomar på plantor av ekonomisk betydelse.

Förutom de nämnda anthelmintiska och antifungicida egenskaper- na är vissa föreningar enligt uppfinningen också användbara som intermediära föreningar vid framställningen av ytterligare förening- ar enligt uppfinningen. T.ex. kan 5(6)-sulfinylföreningarna fram- ställas och därefter användas som utgângssubstanser för framställ- ning av de motsvarande 5(6)-sulfonylföreningarna.

När föreningen har en basisk del avser uttrycket "icke toxis- ka salter" sådana farmaceutiskt godtagbara salter av föreningarna enligt uppfinningen, som inte omvänt påverkar de antifungicida eller anthelmintiska egenskaperna hos basföreningen, såsom de sal- ter, som vanligen användes inom tekniken. Sådana icke-toxiska sal- ter inkluderar t.ex. salter av oorganiska syror som t.ex. svavel- syra, sulfonsyra, sulfaminsyra, salpetersyra, fosforsyra, klorväte- syror och liknande, och salter av organiska syror såsom t.ex. ättiksyra, citronsyra, mjölksyra, palmitinsyra, vinsyra, bärnstens- syra, maleinsyra, bensoesyror och liknande.

Mängden av den förening, som skall administreras, beror på den aktuella använda föreningen och på vikten av det djur, som skall behandlas. I allmänhet ligger emellertid den dagliga dosen mellan ca 5 och 100 mg/kg kroppsvikt av det behandlade djuret. Den aktiva ingrediensen anpassas för att administreras till djuret genom blandning med dess föda, såsom en födoblandning, eller formu- leras med en icke toxisk bärare för framställning av anthelmintis- ka kompositioner. Bäraren kan vara en oralt intagbar behållare för den aktiva ingrediensen som t.ex. en gelatinkapsel, eller den kan vara ett utdrygningsmedel av det slag, som normalt användes ii läkemedel av denna typ, inkluderande majsstärkelse, terra alba, laktos, sackaros, kalciumfosfat, gelatín, stearinsyra, agar, pek- tin och liknande. Exempel på lämpliga bärare är jordnötsolja, sesamolja och vatten.

En stor mängd farmaceutiska former kan användas i de fall, när läkemedlet inte blandas med födan. Om sålunda en fast bärare användes, kan föreningen administreras i tablett- eller kapselform. 4 Om en vätskeformig bärare användes, kan läkemedlet föreligga i form av en mjuk gelatinkapsel eller i en vätskesuspension.

De nya föreningarna kan framställas genom att en 1,2-diamino- ~bensen med formeln (II) “H2 111 (II) N52 vari Rq har ovan angiven betydelse, omsättas med 1,5-bis-(alkoxi- karbonyl)~S-alkyl-isotiourinämne med formeln III i RoocNaf-NH-cooa (III) SR vari R betecknar en C1_4-alkyl, vid rnmstemperatur till reaktions- imediets återloppskokningstemperatur, och om så önskas oxideras en förening med formeln IV “\\ R' /Q - NH - COORI (IV) N I H vari R har ovan angiven betydelse och R' betecknar -SR2 eller M'(CH2)nMB#, vari M och M' har ovan angivân betydelse, men minst en av symbolerna betecknar -S-, och R , R och n har ovan angivna betydelser, till motsvarande sulfinylförening eller Sulfonylföre- ning med formeln I, vari H1 betecknar _SOR2, -SOQR2 eller -M'(CH2)nM4 och minst en av symbolerna M och M' betecknar -SO- eller R, R och R och n har ovan angivna betydelser, och even- tuellt framställes ett salt av en förening med formeln I. _ I allmänhet kan föreningarna enligt föreliggande uppfinning framställas från bensenutgångssubstanser med nitro- och amino- el- ler acylamino- (t.ex. acetamido-)substituenter i närliggande ställ- ningar på bensenkärnan (t.ex. 1- och 2-ställningarna), och den önskade R1_delen (eller en del, som kan omsättas för framställning av den önskade R1-delen) i 4- eller 5-ställningarna i bensenkärnan (dvs. vad som kommer att bli 5- eller 6-ställningarna i den fram- ställda bensimidazolföreningen). Nitrogruppen reduceras till en aminogrupp för framställning av ett bensenderivat med aminogrupper 7317261-1 5 i 1- och 2-ställningarna. Diaminoföreningen omsättes därefter med en 1,5-bis(alkoxi-karbonyl)-S-alkyl-isotiourinämne för framställ- ning av motsvarande 5(6)-substituerade bensimidazo1-2-karbamat- derivat.

Den funktionella delen i 4- eller 5-ställningen i bensenut- gångsmaterialet kan t.ex. vara tiocyanatogruppen, som kan förbli oförändrad i denna ställning under framställningen av återstoden av bensimidazol-2-karbamatet, eller den kan omvandlas med kända reak- tioner till en alkyltio- eller aryltiogrupp, som i sin tur kan om- vandlas, också medelst kända reaktioner, till alkyl- eller aryl- sulfínyl- eller alkyl- eller arylsulfonylgruppen. Den funktionel- la delen i 4- eller 5-ställning kan också vara klor, som kan om- sättas med en substituerad eller osubstituerad arylmerkaptan för framställning av motsvarande aryltioförening, som i sin tur kan om- vandlas t.ex. till en arylsulfinylförening. I detta hänseende är tiocyanato-, klor- etc. utgàngsmaterialen föreningar, som tidigare beskrivits i litteraturen.

En reaktionssekvens, som exemplifierar dessa steg och är spe- ciellt anpassad för framställning av 5(6)-alkylsulfinyl-, 5(6)- -alkylsulfonyl- och 5(6)-tiocyanato-bensimidazol-2-karbamater är följande: 7317261-1 e Ncs I N02 Nos i N02 i m2 W få Qi ~ i NHAG mig _ m2 i (A) (B) (c) LW) i I l (4) » Rzs \ i N02 fås* " N02 NN H n-à - Nos cmcoøa NH (IW) N/ i 2 i i (F) NH” (n) H Jm i. ' i lm 28 i I > R <6) k -_-> NH2 NHAc lm) ~ (G) NH2 R2s N\c_1lsífcoon (7) N ' _ <5)\ N\'0_šcoo1z <--(-8)--- Z m2 m g (I) m2 i vilka Z, beroende på reaktanterna och/eller de använda reaktions; betingelserna, betecknar ' O R2-§- eller R2-g-, vari R2 har ovan angiven betydelse, speciellt en 0 lägre-àlkyl med 1-6 kolatomer.

En reaktionssekvens, speciellt användbar för framställning av substituerade eller osubstituerade 5(6)-aryltio-, arylsulfinyl- och arylsulfonyl-bensimidazol-êš-karbamater är följande: 7317261 -1 7 N02 N02 2 N32 ___, --> R M (9) 2 ('10) NH 01 (K) mig R m (L) 2 (M) 2 (12) W) No No N H 2 ä 2 112m \c_NcooR (17) e / NHAc N Cl (T) míÅ-C Ran (N) H ('15) o (14) NH (15') ' Z (P) NHAc Z (Q) 2 ' lm) ~f m2 /N\\ H z Tf) z cmcoon (n) 2 (sig i vilka R2 har ovan angiven betydelse, speciellt aryl, Z betecknar O R2-å- eller R2-š- och M betecknar antingen O eller S.

O O Ett lämpligt utgångsmaterial för den första reaktíonssekven- sen ovan är 1-acetamido-2-nitro-4-tiocyanatobensen (dvs. förening A), som kan framställas med metoden enligt E. Challenger and A.T.

Peters, J. Chem. Soc., 1564 (1928). Utgångsmaterialen för de andra reaktionssekvenserna inkluderar t.ex. 1-amíno-2-nítro-4-tiocyanato- -bensen, 2-amino-4-klor-1-nitrobensen, 2-acetamido-#-klor-1-nitro- bensen, 1-acetamido-4-hydroxiéâ-nitrobensen och 1-amino-4-hydroxi~ -2-nitrobensen.l Omvandling av en acylaminogrupp, t.ex. en acet- amidogrupp till en aminogrupp, såsom exemplifieras med stegen 1, 6 7317261-1 8 och 14 ovan, kan utföras genom behandling av den acylaminogrupp- innehållande föreningen med en stark syra, såsom klorvätesyra eller en stark bas, såsom natriumhydroxid, kaliumhydroxid, kaliumkarbonat eller natriumkarbonat i vattenhaltig metanol vid ca 20-100°C under ca O,25_24 timmar. Valet av antingen en stark syra eller stark bas beror på substituenterna i 4- eller 5-ställningen i bensenkär- nan. Vid närvaro av en tiocyanatosubstituent måste t.ex. stark syra användas, om denna substituent skall bevaras. För andra be- skrivna substituenter användes i allmänhet en stark bas. Det er- forderliga materialet för en speciell substituent eller förening kan emellertid bestämmas medelst rutinexperiment eller torde fram- gå klart av naturen och den kemiska stabiliteten hos den speciella -berörda föreningen.

Reduktion av nitrogruppen till en aminogrupp, såsom exempli- fieras av stegen 2, 7, 10 och 15 ovan, kan utföras med en mängd tekniker. Nitrogruppen kan t.ex. reduceras katalytiskt med använd- ning av väte över en palladium/träkolskatalysator. Denna reaktion utföres i ett inert lösningsmedel, såsom metanol, vid en temperatur av ca O-55°C, i allmänhet vid ca rumstemperatur under 0,5-2 timmar.

Andra lämpliga inerta lösningsmedel inkluderar etylacetat, ättik- syra och etanol. Denna teknik är speciellt lämplig för föreningar som innehåller en arylsulfinyl- eller arylsulfonylsubstituent i 4- eller 5-ställningen i bensenkärnan. ' Ett annat lämpligt reduceringsförfarande är att behandla den nitrohaltiga föreningen med järnpulver och ett järn(II)salt, såsom ett järn(II)sulfat eller järn(II)klorid i vattenhaltig metanol vid återloppskokning under neutrala betingelser under ca 4-6 timmar.

Andra lämpliga reaktionsmedier inkluderar ättiksyra eller koncent- rerad saltsyra och andra lämpliga metaller såsom zink. Det är önsk- värt att järnpulvret tillsättes i distinkta portioner (i motsats till allt på en gång), och att reaktanterna och reaktionsbetingel- serna försiktigt styrs för att säkerställa t.ex. att sulfinylföre- ningarna inte reduceras till motsvarande tioföreningar. Denna metod är lämplig för material, som innehåller en aryltio- eller arylsul- fonylsubstituent. g En reduktionsteknik, lämplig för användning med tiocyanato- eller aryltiosubstituerade föreningar är att behandla sådana före- ningar med tenn(II)klorid i koncentrerad saltsyra vid en temperatur av ca -20 - 10000, i allmänhet vid ca rumstemperatur under ca 0,5-6 timmar. Ett överskott av tenn(II)kloridreaktanten skall användas, 73172614 9 i allmänhet ca 5 viktdelar per viktenhet av utgàngssubstansen.

Reduktionen kan även utföras med användning av natriumditio- nit (natriumhydrosulfit) i basisk vattenlösning av metanol under återloppskokning under 10 min. - 6 timmar.

Diaminoföreningarna, exemplifierade med föreningarna C, I, M och R ovan, omvandlas till motsvarande bensimidazol-2-karbamat- föreningar, t.ex. genom reaktionsstegen 5, 8, 14 och 46, genom om- sättning av diaminoföreningen med ett 'Vä-bis(alkoxikarbonyU-S- -alkylisotiourinämne, t.ex. 1,5+bis(metoxikarbonyl)-S-metylisotío- urinämne eller 1,5-bis(etoxikarbonyl)-S-metylisotiourinämne i en vattenlösning av en alkohol, t.ex. vattenhaltig metanol eller vat- tenhaltig etanol vid ca rumstemperatur-återloppskokningstemperatu- ren för reaktionsmediet under ca 0,5-6 timmar, Reaktionsmediet göres företrädesvis surt till ett pH av ca 4-6 med t.ex, en till- räcklig mängd (t.ex. 1-2 mol) ättiksyra. Ca 1-2 mol, i allmänhet ca 1,1 mol av isotiourinreaktanten användes per mol av diaminoföre- ningen. a Omvandling av tiocyanatgruppen i 1-acetamido-2-nitro-4-tio- oyanatobensenutgàngsmaterialet till en alkyltio- eller aryltio- grupp, samtidigt med omvandling av acetamidogruppen till en amino- grupp, såsom återges med steg (4') ovan, kan utföras genom behand- ling av tiocyanatoföreníngen (t.ex. förening A) med en alkylhalid, en cykloalkylhalíd eller en aktiverad arylhalid i dimetylformamid eller ett alkoholmedium, såsom metanol eller etanol i närvaro av en bas, såsom kaliumhydroxid, natriumhydroxid, kaliumkarbonat eller natriumkarbonat. Reaktionen utföres vid en temperatur av ca 40-50°C, i allmänhet vid ca rumstemperatur under ca O,25_12 timmar med användning av huvudsakligen ett molärt förhållande av huvudreak- tanterna. När kolväteradikalen av halidreaktanten är skild från kolväteradikalen i alkoholreaktionsmediet, utföres reaktionen före- trädesvis i isopropanol eller dimetylformamid. Tiocyanatgruppen kan valfritt omvandlas till alkyltio- eller aryltiogruppen utan för- ändring av acetamidogruppen, såsom exemplifieras med steg (4) ovan genom behandling av 1-acetamido~2-nitro-4-tiocyanatobensenutgångs- materialet vid rumstemperatur med natriumborhydrid i dimetylform- amid under ca 0,25-2 timmar, följt av behandling med en av de tidi- gare nämnda halidreaktanterna under de betingelser, som nämnts ovan.

Omvandlingen av en aminogrupp till en acylaminogrupp, t.ex. en acetamidogrupp, såsom exemplifieras av stegen 4" och 12 ovan, kan lämpligen utföras ßanom behandling med en acylhalíd, t.ex. acetyl- 7317261-1 10 klorid eller ättiksyraanhydrid i ett inert organiskt reaktionsmedium, som upplöser eller justeras för att upplösa den behandlade före- ningen. Lämpliga organiska reaktionsmedium inkluderar t.ex. tetra- hydrofuran i närvaro av pyridin, aceton i närvaro av bas, såsom kaliumhydroxid eller kaliumkarbonat eller enbart pyridin. Ättik- syraanhydrid kan användas som den acylerade reaktanten och kan ock- så användas som reaktionsmediet.' När den användes på detta sätt, föreligger ättiksyraanhydriden i väsentligt överskott, i allmänhet i en mängd tillräcklig för att upplösa den omsatta föreningen.

Den välkända Schotten-Baumann-reaktionen kan också användas för detta ändamål. I en sådan reaktion löses den förening, som skall behandlas, i en vattenhaltig bas, ett överskott av ättiksyraanhyd- rid tillsättes och den utfällda produkten utvinnes genom filtre- ring. När ättiksyraanhydrid användes i dessa reaktioner, kan den användas i kombinationer med en sur katalysator, såsom svavelsyra eller paratoluensulfonsyra. Dessa reaktioner utföres vanligen vid en temperatur av ca -50°C - rumstemperatur under ca 0,25-24 timmar med användning av något överskott (ca 1,5-2 mel) av det acylerande medlet. N Omvandling av alkyltio- eller aryltiogruppen till motsvaran- de sulfinyl- eller sulfonylgrupp, eller omvandling av sulfinyl- till sulfonylgruppen, såsom exemplifieras med stegen 5, 15 och 15' a ovan, utföres lämpligen genom behandling med en persyra, såsom per- ättiksyra, perbensoesyra, metaklorperbensoesyra eller perftalsyra i ett inert lösningsmedel för den förening, som skall behandlas.

Lämpliga lösningsmedel inkluderar t.ex. metylenklorid eller kloro- form. Om den förening, som behandlas, inte är löslig i det speciellt_ önskade reaktionsmediet, skall ett samlösningsmedel, såsom ättik- syra eller metanol användas i en tillräcklig mängd för att lösa den behandlade föreningen. Reaktionen utföres vanligen vid en tempe- ratur från ca -50°C till ca rumstemperatur under ca 0,5-6 timmar.

När det är önskvärt att omvandla alkyltio~ eller aryltiogruppen till motsvarande sulfinylgrupp, användes molära mängder, och reak- tionsbetingelserna styrs försiktigt för att säkerställa att reaktio- nen inte gàr fortare än önskat. När det är önskvärt att omvandla alkyltio- eller aryltiogruppen till motsvarande sulfonylgrupp, neller det är önskvärt att omvandla sulfinylgruppen till motsvarande sulfonylgrupp, användes ett överskott av persyran, t;ex. 2 mel av, persyran per mol av behandlad förening, och reaktionsbetingelserna behöver inte styras lika försiktigt. Sådana omvandlingar kan val- 7317261~1 11 fritt även utföras genom behandling med perjodat i vattenhaltig metanol eller vattenhaltig acetonitril vid en temperatur av ca _20 _ 5o°c under ee o, 5-12 timmer.

När 2-amino-4-klor-1-nitrobensen (dvs. förening K) eller 2-acetamido-4-klor-1-nitrobensen användes som ett utgángsmaterial kan det omvandlas till.motsvarande substituerade eller osubstitue- rade 4-fenyltioförening, såsom återges med reaktion 9 ovan, genom omsättning därav med en lämplig arylmerkaptan, såsom fenylmerkap- tan, p-klorfenylmerkaptan eller p-metoxífenylmerkaptan i ett inert lösningsmedel, såsom dimetylformamid, etanol eller metanol i när- varo av en lämplig organisk bas, såsom kaliumhydroxid, kaliumkarbo- nat, natriumkarbonat, natriumhydroxid eller natriumhydrid. Denna reaktion utföres typiskt vid en temperatur av ca 20-150°C (dvs. vid ca lösningsmedlets återloppskokníngstemperatur) under ca 0,5- 6 timmar, med användning av något överskott (1,5-2 mol) av merkap- tanreaktanten. Reaktionssteg 1? ovan kan utföras såsom beskrives ovan avseende steg 9, men reaktionen utföres emellertid företrädes- vis i dimetylformamid med användning av t.ex. 2-acetamido-4-klor- -1-nitrobensen (dvs. förening T) som utgångsmaterial. 2-amino-4- -klor-1-nitrobensenutgångsmaterialet kan även omvandlas till mot- svarande 4-arylsulfonylförening genom utbyte av kloren med metall- arylsulfínat, t.ex. natriumbensensulfinat. Detta utbyte sker van- ligen i ett inert, polärt organiskt lösningsmedel, såsom dimetyl- formamid, aceton eller dimetylsulfoxid vid en temperatur av ca rumstemperatur till det speciella läsningsmedlets àterloppskoknings- temperatur under ca 0,5-6 timmar under användning av huvudsakligen molförhållande mellan utgångsmaterialet och metallsulfinatet.

Föreningar med -oR5 eller -Mcngnnatïeubetituene i 5(e)- ställning kan framställas genom omsättning av 1-acetamido-4-hydroxi- -2-nitrobensen med en lägre-alkinylhalid (såsom 1-bromprop-2-en), en lägre-alkynylhalid (såsom 1-bromprop-2-yn), en aralkylhalid (så- som bensylbromid), en halogenalkylaryleter (såsom 2-brometylfenyl- eter), en halogenalkylalkylsulfid (såsom klormetylmetylsulfid), eller en halogenalkylalkyleter (såsom klormetylmetyleter), etc. och därefter utföres de andra nödvändiga stegen, som visas ovan, för framställning av den önskade föreningen. Föreningar med -S(CH2)nMR7- -substituenten i 5(6)-ställning kan framställas genom behandling av 1-acetamido-2-nitro-4-tiocyanatobensen vid rumstemperatur med nat- ríumborhydrid i dimetylformamid under ca 1/4-2 timmar, följt av be- handling med en halogenalkylalkylsulfid (såsom klormetylmetylsul~ 7317261-1 12 fid), en halogenalkylalkyleter (såsom klormetylmetyleter), en halo- genalkylarylsulfid (såsom klormetyl-p-klorfenylsulfid), etc. och därefter utföres de andra erforderliga stegen, som visats ovan, för framställning av den önskade föreningen. Tiobryggorna i -M'(CH2)nMR7- -substituenten kan omvandlas till motsvarande sulfinyl- och/eller sulfonylbryggor med de steg, som ovan visats._ Vid vardera av de processteg, som beskrives ovan och nedan, separeras företrädesvis, såvida inget annat anges, de respektive intermediära produkterna från reaktionsblandningen och renas före användning som utgångsmaterial för nästa steg i processen. Sådan separation och rening kan utföras med vilket lämpligt förfarande som helst. Typiska separationsförfaranden inkluderar t.ex. filtre- ring, extrahering, indunstning och typiska reningsförfaranden inklu- derar kristallisation och både tunnskíkts- och kolonnkromatografi.

Optimala separations- och isoleringsförfaranden kan erhållas vid vilket steg som helst medelst rutinexperiment, såsom framgår för fackmannen inom tekniken. Speciella föreningar, som faller inom uppfinningens ram, kan framställas genom val av lämpligt utgångs- material, t.ex. bland de, som nämnts ovan, och därefter val av spe- ciellt eller speciella reaktionssteg, som t.ex. beskrivas ovan, för framställning av den önskade föreningen. Not bakgrund av denna beskrivning torde framställning av speciella föreningar, inklude- rande föreningar enligt uppfinningen men, som inte speciellt be- skrives häri, framgå klart för fackmannen inom tekniken.

I Exempel på föreningar enligt uppfinningen inkluderar t.ex.: 5(6)-metylsulfinylmetyltio-2-karbometoxiaminobensimidazol, (smp. 189°C, sönderfall), 5(6)-fenoxietyltio-2-karbometoxiaminobensimidazol, (smp. 2o5°c, sönderfall), 5(6)-fenoxietylsulfinyl-2-karbometoxiaminobensimidazol, (smp. 227°c, sönderfall), 5(6)-(p-klorfenyltiometyltio)-2-karbometoxiaminobensimidazol, (smp. 206 - 207°C, sönderfall), 5(6)-cyklopentylsulfinyl-2-karbometoxiaminobensimidazol, (smp. 295 _ 29a°c, sönaerra11), och motsvarande 2-karboetoxiamino-, 2-karbopropoxiamino- och 2- -karbobutoxiaminoföreningar.

Följande speciella beskrivning ges för att möjliggöra för fackmannen inom tekniken att bättre förstå och utöva föreliggande uppfinning. Exemplen begränsar inte uppfinningen utan illustrerar endast denna. 7317261-1 15 Beredning 1 175 g S-metylisotiouroniumsulfat i 1 1 vatten kyles till 0°C, och 162,5 g metylklorformat tillsättes, följt av tillsats av en lösning innehållande 250 g kaliumhydroxid i 750 ml vatten vid O-500; Den råa produkten extraheras med bensen, bensenen torkas och indunstas, och återstoden omkristalliseras ur metanol. Sålunda ernåilesl1,5-bis(mecoxikarbonyl)-s-mecylisotiourinämne.

På samma sätt, med ersättning av metylklorformat med etyl- klorformat, propylklorformat och butylklorformat erhålles 1,5-bis (etoxikarbonylyß-metyl-isotiourinämne, 1,5-bis(propoxikarbonyl)-S- ~metylisotiourinämne och 1,5-bis(butoxikarbonyl)-S-metylisotio- urinämne. ' Exemgel 1 2 g 1-amino-2_pitro~4-tiocyanatobensen blandas med 6 ml kon- centrerad saltsyra, och blandningen kyles till ca -40°C. En lös- ning innehållande 12 g tenn(II)klorid i 6 ml koncentrerad saltsyra tillsättes droppvis, och blandningen får sakta värmas till rums- temperatur. .Efter 15-20 min. vid 15-20°C filtreras produkten av och tvättas med 12 ml 6N saltsyra. Behandling med 25 ml mättad kaliumbikarbonatlösning och extraheríng med kloroform ger den fria basen. Omkristallisation ur bensen ger 1,2-diamino-4-tiocyanato- bensen.

En lösning av 1,5 g 1,2-diamino-4-tiocyanatobensen och 1,7 g 1,5-bis(metoxikarbonyl)-S-metylisotiourinämne i 20 ml etanol och 20 ml vatten behandlas med 0,5 ml ättiksyra. Blandningen återlopps- kokas under 1,5 timme, varefter kyles och filtreras. Den fasta substansen omkristalliseras ur metanol-kloroform, varvid 5(6)-tio- cyanato-2-karbometoxiaminobensimidazo1 erhålles (smältpunkt 25o°c, sönderfall).

Exemgel II 5 g 1-acetamido-2-nitro-4-tiocyanatobensen i 70 ml n-propyl- alkohol innehållande 4,8 g kaliumhydroxid behandlas med 2,6 g n-propylbromid. Blandningen omröres över natt vid 15_20°C och hälles därefter i vatten och extraheras med kloroform. De torkade extrakten destilleras under vakuum, och den återstående röda oljan löses i 25 ml ättiksyraanhydrid. Ett par droppar svavelsyra till- sättes, och blandningen lämnas vid 20-25°G'under 1 timme. Natrium- acetat tillsättes, och lösningsmedlet avlägsnas under vakuum. Återstoden behandlas med vatten och den råa produkten filtreras av.

Omkristallisation ur metanol ger 1-acetamido-2-nitro~4-n-propyltio- 7317261--1 14 bensen. (Denna intermediära förening kan också erhållas direkt ge- nom alkylering av 1-acetamido-2_nitro-4-tiocyanatobensen med n-propylbromid i dimetylformamid i närvaro av natriumborhydrid). 3,81 g 1-acetamido-2-nitro-4-n-propyltiobensen i 35 ml klo- roform behandlas vid mellan -20 och -1590 med en lösning innehål- lande 5,0 g 40-procentig perättiksyra i 5 ml metanol. Blandningen afår anta 20°C och omröres vid 15-25°C under 4 timmar, tvättas där- efter med natriumbisulïitlösning och natriumbikarbonatlösning. Av- lägsning av kloroíorm ger ett gummi, som behandlas på ett ångbad med 15 ml 5N natriumhydroxid under 1 timme. Blandningen kyles, extraheras med kloroform, separeras.och lösningsmedlet avlägsnas.

Den råa återstoden omkristalliseras ur bensen, varvid 1_amino-2- -nitro-4-n-propylsulfinylbensen erhålles. 1,14 g 1_amino-2-nitro- -4-n-propylsulfinylbensen-hydreras i 100 ml metanol vid 1 atmosfäre- tryck i närvaro av 1 5 5 % palladium på träkol, tills det teoretis- ka upptaget av väte har erhållits. iKata1ysatorn avlägsnas genom fi1trering,och filtratet índunstas. Det återstående gummit behand- las med 1,2 g 4,5-bis-metoxikarbonyl-S-metylisotiourinämne, och 0,5 ml ättiksyra i en kokande blandning av 10 ml etanol och 10 ml vatten. Efter 5 timmar kyles blandningen, filtreras och 5(6)-n- -propylsulfinyl~2-karbometoxiaminobensimidazol omkristalliseras ur etanol (smp. 19?°C, sönderfall. Smp. för hydrokloriden 151°C, sönderfall). På samma sätt genom ersättníng.av n-propylbromid med _ metyljodid, etyljodid, i-propylbromid, butylbromid, i-butylbromid, pentylbromid, hexylbromid, cyklopropïlbromid, cyklopentylbromid och cyklohexylbromid erhålles motsvarande 1-amíno-2-nitro-4-alkyl- sdlfinylbensen, 1-amino-2-nitro-4-cykloalkylsulfinylbensen, 5(6)- -alkylsulfinyl~2-karbometoxiaminobensimidazol och 5(6)-cykloalkyl- sulfinyl-2-bensimidazolföreningar inkluderande ' _5(6)-cyklopentylsulfinyl-2-karbometoxiaminobensimidazol (smp- 295 _ 29s°c, sönderfall), 5(6)-metylsulfinyl-2-karbometoxiaminobensimidazol (smp. 25700, sönderfall), 2 ta5(6)-etylsulfinyl-2-karbometoxiaminobensimidazol (smp. 285°C, sönderfall, hydrokloridens smp. 167 - 170°QL 5(6)-i-propylsuliinyl-2-karbometoxiaminobensimidazol (smp. 2DO°C, sönderfall), 5(6)-n-butylsulfínylèâ-karbdmetoxiamínobensimidazol (smp. 222°c, sönderfall), 5(6)-i-butylsulfiny1~2-karbometoxiaminobensimidazol (hydro- kloridens smältpunkt 158 - 160°), 7317261 -1 15 Exempel III 5 g 1-acetamido-2-nitro-4-tiocyanatbensen och 1,7 ml metyl- jodid sättas till en lösning innehållande 4,8 g kaliumhydroxid i 70 ml etanol. Blandningen får stå över natt vid rumstemperatur och spädes därefter med vatten. 1-amino-2-nitro-4-metyltiobensen ut- vinnes genom filtrering.

Ett par droppar koncentrerad svavelsyra sättes till en lös- ning av 5,7 g 1-amino-2-nitro-4-metyltiobensen i 57 ml ättiksyra- anhydrid. Blandningen får stå vid rumstemperatur under 1-2 timmar och behandlas därefter med något överskott av natriumacetat och in- dunstas. Vatten tillsättes, och 1-acetamido-2-nitro-4-metyltio- bensen utvinnes genom filtrering. 4,0 g 1-acetamido-2-nitro-4-metyltiobensen behandlas i 40 ml kloroform med 12 ml 40-procentig persyra vid rumstemperatur. Bland- ningen lämnas 1,5 timme, varefter produkten filtreras av och tvät- tas med metanol, varefter 1-acetamido-4-metylsulfonyl-2-nitroben- sen erhålles. 4 g 1-acetamido-4-metylsulfonyl-2_nitrobensen behandlas med 40 ml koncentrerad saltsyra på vattenbad under 1 timme. Blandning- en kyles och spädes med vatten. 1-amino-4-metylsulfonyl-2_pitro- bensen utvinnes med filtrering. 2 g 1-amino-4-metylsulfonyl-2-nitrobensen behandlas i 200 ml metanol med väte vid 4 atmosfärers tryck i närvaro av Raney-nickel- katalysator. ,Katalysatorn avlägsnas genom filtrering och filtratet koncentreras, varvid 1,2-diamino-4-metylsulfonylbensen erhålles. 0,5 g 1,2-diamino-4-metylsulfonylbensen och 0,6 g_1,5-bis- -metoxikarbonylamino-S-metylisotiourinämne och 0,2 ml ättiksyra återloppskokas i 10 ml etanol och 10 ml vatten under 4 timmar.

Blandningen kyles, filtreras och produkten omkristalliseras ur me- tanol-kloroform, varvid 5(6)-metylsulfonyl-2-karbometoxiaminobens- imidazol erhålles som sönderfaller vid 270°C utan att smälta.

Exempel IV 5,85 g 1-amino-2-nitro-4-tiocyanatobensen i 20 ml dimetyl- formamid behandlas under kvävgas med 1,14 g natriumborhydrid vid en temperatur ej över 50°C. Blandningen omröres under 1 timme vid 15-20°C och behandlas därefter med 5 ml propargylbromid vid 20-25°C.

Efter ytterligare 5 timmar tillsättes vatten, och den råa produk- ten extraheras med kloroform. Den torkade kloroformlösningen pas- seras genom en kolonn innehållande kiselgel för avlägsning av små mängder pglärt material, Ren 1_amino-2-nitro-4-(prop-2-yn-1-yltio)- 7317261-1 16 -bensen erhålles från eluatet. 4,8 g 1-amino-2-nitro-4-(prop-2-yn-1-yltio)-bensen i 14 ml koncentrerad saltsyra behandlas därefter med en lösning innehållan- de 24 g tenn(II)klorid i 14 ml koncentrerad saltsyra vid 20-50°C.

Efter ca 50 min. neutraliseras blandningen med en mättad lösning av kaliumbikarbonat och kloroform. Blandningen filtreras, kloro- formskiktet separeras, torkas och indunstas, varvid 1,2-díamino- -4~(prop-2-yn-1-yltio)-bensen erhålles med ett totalutbyte av 75 %. 4,0 g 1,2-diamino-5-(prop-2-yn-1-yltio)-bensen i 25 ml etanol och 25 ml vatten behandlas med 4,9 g 1,5-bis-metoxikarbonyl~S-me- tylisotiourinämne och 1,5 ml ättiksyra under àterloppskokning 5 timmar. Blandningen kyles, och 5(6)-(prop-2-yn-1-yltio)-2-karbo- metoxiaminobensimidazol isoleras genom filtrering. Omkristallisa- tion kan utföras från metanol-kloroform (smp. 212 _ 212,5°C, ut- byte 92 %), 1,51 g 5(6)-Cprop-2-yn-1-yltio)-2-karbometoxiaminobensimida- zol upplöses i en blandning innehållande 65 ml ättiksyra och 65 ml kloroform. En lösning av 1,02 g m-klorperbensoesyra i 20 ml kloro- form tillsattes vid -ao _ 15%. Blananingen får sakta värmas till 20°C och lämnas under 5 timmar. Iösningsmedlen avlägsnas under vakuum, och återstoden behandlas med natriumbikarbonatlösning. 5(6)-(prop-2-yn-1-ylsulfinyl)-2-karbometoxiaminobensimidazol filt- reras av och kan omkristalliseras ur metanol-kloroform (smp..>800°C, sönderfall, masspektrum m/c = 277 (m+), bastopp = 216), På samma sätt erhålles 5(6)_(prop_2-en-1-yltio)-2-karbometoxi- aminobensimidazol (smp. 201 _ 201,5°C) och 5(6)4prop-2-en-1-ylsulfi- nyl)-2-karbometoxiaminobensimidazol (smp. 215°C, sönderfall).

Exempel V p 5(6)-alkenyltio-2-karbalkoxiaminobensimidazolerna och 5(6)- -alkynyltio-2-karbalkoxiamínobensimidazolerna enligt exempel IV behandlas med 2 mol persyra (t.ex. n-klorperbensoesyra eller per- s ättiksyra) per mol utgångssubstans enligt det förfarande, som re- dovisas i tredje stycket i exempel III, eller fjärde stycket i exempel IV (men under en längre tidsperiod), för framställning av motsvarande 5(6)-alkynylsu1fonyl-2-karbalkoxiamínobensimidazo1- och 5(6)-alkynylsulfonyl-2-karbalkoxiaminobensimidazolföreningarna. 5(6)-alkenylsulfonyl- eller 5(6)-alkynylsulfonylföreningarna kan också framställas på samma sätt från motsvarande 5(6)-alkynylsulfi- nyl- eller 5(6)-alkenylsulfinylföreningarna enligt exempel IV, 7317261-1 17 Exemgel VI 1,0 g 1-acetamido-2-nitro-4-bensyltiobensen, framställd en- ligt exempel IV behandlas med 2 ml 5N natriumhydroxid och 6 ml meta_ H01 på Vfltïeflbfiå under 15 min. Blandningen spädes med vatten, och 1-amino~2_nitro-4-bensyltiobensenen filtreras av. 0,9 g 1-amino-2-nitro-4-bensyltiobensen i 5 ml koncentrerad Saltsïra behandlas med 4,5 E tenn (II)klorid mycket snabbt på vat- tenbad. Blandningen kyles, och vätskan dekanteras av från gummit, som därefter tvättas med 5 ml kall GN saltsyra. Behandlingen av gummit med kaliumbikarbonatlösning ger 1,2-diamino-4-bensyltio- bensen, som isoleras genom extraktion med kloroform och renas med omkristallisation ur cyklohexan. På samma sätt som beskrives i tredje stycketi exempel IV framställes 5(6)-bensyltio-2-karbometoxi- aminobensimidazol (Smp. 196°C, sönderfall).

Exempel VII 2,37 g 1-acetamido~2-nitro-4-tiocyanatobensen i 10 ml dimetyl- formamid under kvävgas behandlas med 0,58 g natriumborhydrid vid 2o-25°c. Efter 1 timme tillsättes 2,4 ml bensylbrnmla, blandningen lämnas under 2 timmar och spädes därefter med vatten. Därefter filtreras, tvättas med cyklohexan och omkristalliseras ur metanol, varvid 1-acetamido-2~nitro-4-bensyltiobensen erhålles. 2,42 g 1-acetamido-2-nitro-4-bensyltiobensen i 25 ml kloroform behandla-s vid mellan -2o°c och _15°c med 1,6 -g ao-pnnnenflg per- ättiksyra i 2 ml metanol. Blandningen får sakta anta rumstempera- tur, hàlles därvid under 6 timmar och tvättas med natriumbisulfit- lösning och natriumbikarbonatlösníng, torkas och destilleras, Åter- stoden omkristallíseras ur metanol, varvid 1-acetamido-2-nitro-4- -bensylsulfinylbensen erhålles. 2,14 g 1-acetamido-2_nitro-4-bensylsulfinylbensen behandlas med 4 ml 5N natriumhydroxid och 12nd metanol på vattenbad under 50 min., spädes med vatten och filtreras, varvid 1-amino-2-nitro~4- -bensylsulfinylbensen erhålles. 1,8 3 1-amino-2-nitro-4-bensylsulfinylbensen behandlas i 120 ml metanol och 50 ml vatten med 1,8 g järnpulver och 0,9 g järn(II)- sulfat under återloppskokning under 4 timmar, varefter filtreras och filtratet koncentreras under vakuum. Återstoden extraheras med kloroform och isoleras genom indunstning. Återstoden Qmkristalli- seras ur metylenklorid-bensen, varvid 1,2-diamino-4-bensylsulfinyl- bensen erhålles med ett totalutbyte av 60-70 %. 0,55 g 1,2-diamino-4-bensylsulfinylbensen och 0,44 g 1,5-bis- 7317261-1 18 -metoxikarbonyl-S-metylisotiourinämne och 0,15 ml ättiksyra i 20 ml etanol och 20 ml vatten àterloppskokas under 4 timmar, varefter filtreras och den råa produkten omkristalliseras ur etanol, varvid 5(6)-bensylsulfinyl-2-karbometoxiaminobensimidazol (smältpunkt 224,5_e°c) erhålles, utbyte as %.

Exempel VIII 1-acetamido-2-nitro-4-bensyltiobensen eller 1-acetamido-2- -nitro-Ä-(substituerade bensyltiobensenerna) enligt exempel VI be- handlas med ett överskott av perättiksyra under de betingelser, som redovisas i andra stycket i exempel VII, men under en längre tids- period, för framställning av 5(6)-bensylsulfonyl-2-karbalkoxiamino- bensimidazol eller motsvarande 5(6)-(substituerad-bensylsulfonyl)- 2-karbalkoxiaminobensimidazoler. Dessa föreningar kan också fram- oställas på samma sätt från 5(6)-bensylsulfinyl-2-karbalkoxiamino- bensimidazol eller motsvarande 5(6)-(substituerad-bensylsulfinyl)-2- -karbalkoxiaminobensimidazol, framställd enligt exempel VII.

Exempel IX D5 g 2_amino-4-klor-1-nitrobensen sättes till en lösning av natriumfenylmerkaptid, framställd under kvävgas från 2,55 g 57-pro- centig natriumhydrid och 6,2 ml tiofenol i 20 ml dimetylformamid och 10 ml dimetylformamid som sköljvätska. Blandningen omröres under kvävgas 5 timmar vid 20-50°C och spädes därefter med vatten. Den råa produkten tvättas med vatten och hexan, omkristalliseras från metanol och 2_amino-4-fenyltío-1-nitrobensen erhålles. 6,0 g 2-amino-4-fenyltio-1-nítrobensen löses i 80 ml ättik- syraanhydrid och behandlas med ett par droppar svavelsyra. Bland- ningen får stå vid 20-50°C under 2 timmar, varefter något natrium- acetat tillsättes och lösningsmedlet avlägsnas under vakuum. Åter- stoden behandlas med vatten, filtreras och omkristalliseras ur me- tanol, varvid 2-acetamido-4-fenyltio-1-nitrobensen erhålles. Detta material kan också erhållas genom omsättning av 2-acetamido-4-klor- -4-nitrobensen med natriumfenylmerkaptid, huvudsakligen såsom be- skrevs ovan för den fria aminen. 7,0 g 2-acetamido-4-fenyltio-4-nitrobensen upplöses-i 70 ml kloroform och behandlas vid mellan -20 och -15°C med en lösning inne- hållande 5,0 g 40-procentig perättiksyra i 10 ml metanol. Bland- ningen får sakta anta 20°C och omröres under 4 timmar. Reaktions- blandningen extraheras med natriumbisulfitlösning, varefter natrium- bikarbonatlösningen torkas och indunstas. Det återstående gummit bestående av 2-acetamido-4-fenylsulfinyl-1-nitrobensen behandlas med 20 ml 5N natriumhydroxid och 40 ml metanol vid 20-25°C under 1 7317261-1 '19 timme. Vatten tillsättes därefter, och huvudsakligen ren 2-amino- 4-fenylsulfinyl-1-nitrobensen filtreras av. Omkristallisatíon kan utföras från bensen. 5,4 g 2-amino~4-fenylsulfinyl-1-nitrobensen hydreras vid 1 atmosfärstryck i 500 ml metanol i närvaro av 5 g 5~procentigt pal- ladium på träkol, tills det teoretiska upptaget av väte erhållits.

Katalysatorn avlägsnas genom filtrering, och filtratet indunstas under vakuum. Återstoden omkristalliseras ur metanol-bensen, var- vid 1,2-diamino-4-fenylsulfinylbensen erhålles.

En blandning bestående av 5,5 g 1,2-diamino-4-fenylsulfinyl- bensen, 4,5 g 1,5-bis-metoxikarbonyl-S-metylisotiourinämne och 1,2 ml ättiksyra i 100 ml etanol och 400 ml vatten àterloppskokas under 4 timmar. Blandningen kyles, och huvudsakligen ren 5(6)- -fenylsulfinyl~2-karbometoxiaminobensimidazol filtreras av och tvät- tas med metanol. Omkristallisation kan utföras med metanol-kloroform (smp. 25500, sönderfall, utbyte 95 %, totalt utbyte i exemplet ca 80-85 %). Hydrokloriden av 5(6)-fenylsulfinyl-2-karbometoxi- aminobensimidazol har en smältpunkt av 185-486°C (sönderfall).

På samma sätt med användning 1,5-bis-butoxikarbonyl-S-metyl- isotiourinämne i stället för 1,5-bis-metoxikarbonyl-S-metylisotio- urinämne erhålles motsvarande 2-butoxiamino-5(6)-fenylsulfinyl~ bensimidazolförening (smp. 427,5 _ 152,5 OC), På samma sätt med ersättning av natriumfenylmerkaptiden med 'natriumnaft-2-yl-merkaptid framställes 5(6)-naft-2-ylsulfinyl-2- -karbometoxiaminobensímidazol (smp. 500°C, masspektrum m/c = 565 (m+), bastopp = 547), _Exemgel X En blandning bestående av 2,5 g 2_amino-4-klor-1-nitrobensen, 5,6 g p-tiokresol, 4,2 g kaliumkarbonat i 20 ml dímetylformamid omröres över natt vid rumstemperatur och hälles därefter i vatten.

Den råa produkten omkristalliseras ur metanol, varvid 2~amino-4- ¿(p-metylfenyltio)-1-nitrobensen erhålles. 5,55 g 2-amino-4-(p-metylfenyltio)-1-nitrobensen i 16 ml koncentrerad saltsyra och 16 ml ättiksyra behandlas med 16 g tenn(II) klorid på vattenbad under 1 timme. Blandningen kyles, behandlas med ett överskott av kaliumbikarbonat och extraheras med kloroform.

Indunstning av kloroformen ger 1,2-diamino-4-(p-metylfenyltio)~ben- sen, totalutbyte 50 %. 2,5 g 1,2-diamino-4-(p-metylfenyltio)-bensen och 2,55 g 1,5- -bis-metoxikarbonyl-S-metylisotiourinämne och 0,75 ml ättiksyra i 7317261-1 20 50 ml vatten och 50 ml etanol återloppskokas under 5 timmar. Bland- ningen filtreras, och produkten omkristalliseras ur metanol-kloro- form, varvid 2-(karboxímetoxiamino)-5(6)-(p-metylfenyltio)-bens- imidazol erhålles (smp. 22600, sönderfall, utbyte 90 %). 1,88 g 5(6)-p-metylfenyltio-2-karbometoxiaminobensimidazol löses i en blandning innehållande 150 ml ättiksyra och 150 ml kloro- form. En lösning av 1,22 g metaklorperbensoesyra i 20 ml kloroform tillsättes vid en temperatur av mellan -15 och -1000, varefter blandningen sakta får anta en temperatur av 20-25°C, Efter 6 timmar avlägsnas lösningsmedlet under vakuum vid 20-50°C, och återstoden behandlas med natriumbikarbonatlösning. Produkten filtreras av och omkristalliseras ur metanol-kloroform, varvid 5(6)-p-metylfenyl- sulfinyl~2-karbometoxiaminobensimidazol erhålles med en smältpunkt av 267%, utbyte 90 %. t På samma sätt med användning av p-klorfenylmerkaptid, p-met- oxifenylmerkaptid, och p-fluorofenylmerkaptid i stället för p-tio- kresol, erhålles 5(6)-p-klorfenylsulfinyl-2-karbometoxiaminobens- imidazol (smp. 29200, sönderfall), 5(6)-p-metoxifenylsulfinyl-2- -karbometoxiaminobensimidazol (smp. 275°0, sönderfall) och 5(6)- -p-fluorfenylsulfinyl-2-karbometoxiaminobensimidazol (smp. 275°C, sönderfall).

Exempel XI 2,0 g 2-amino-4-klor-1_nitrobensen och 5,0 g natriumbensen- sulfinat i 20 ml dimetylformamid áterloppskokas under 5 timmar.

Blandningen kyles, spädes med vatten och produkten filtreras av, varvid 2-amino-1-nitro-4-fenylsulfonylbensen erhålles. 1,9 g 2-amino-1-nitro-4-fenylsulfonylbensen behandlas i meta- nol med väte med 4 atmosfärers tryck i närvaro av Raney-nickelkata- lysator under 2 timmar. Katalysatorn filtreras av, och filtratet vakuumdestilleras. Omkristallisatíon av återstoden ger 1,2-diamino- -4-fenylsulfonylbensen. I 0,75 g 1,2-diamino-4-fenylsulfonylbensen och 0,68 g 1,5-bis- -metoxikarbonyl-S-metylisotiourinämne och 0,2 ml ättiksyra i 10 ml etanol och 10 ml vatten återloppskokas under 4 timmar. Produkten filtreras av, omkristalliseras ur metanol-kloroform och 5(6)-fenyl- sulfonyl-2-karbometoxiaminobensimidazo1 erhålles, ¿"smp. >520°C, masspektrum m/e = 551 (m+), bastopp = 145_7.

Exempel XII 5(6)-(p-substituerad fenyltio)-2-karbalkoxiaminobensimidazoler- na enligt exempel X behandlas med ett överskott av m-klorperbensoe- 7317261-1 21 syra under de betingelser, som beskrivas i exempel X, men under en längre.tidsperiod, för framställning av motsvarande 5(6)-(p-substi- tuerad fenylsulfonyl)-2-karbalkoxiaminobensimidazoler. Dessa före- ningar kan även framställas på samma sätt från 5(6)-(p-substituerad fenylsulfínyl)-2-karbalkoxiaminobensimidazolerna, framställda en- ligt exempel X.

Exempel XIII 2,94 g 1-acetamído-4-hydroxi-2_pitrobensen, 5,15 g bensylbro- mid och 4,2 g vattenfritt kaliumkarbonat återloppskokas över natt i aceton under omrörning, varefter indunstas till torrhet, överskot- tet av bensylbromid avlägsnas under vakuum, vatten tillsättes och produkten extraheras med diklormetan, varvid 1-acetamido-4-bensyl- oxi-2_nitrobensen erhålles. 1-acetamido-4-bensyloxi-2-nitrobensenen, framställd på detta sätt, behandlas med natriumhydroxíd i metanol, värmes kort på vat- tenbad under 15 min., tills reaktionen är fullständig, spädes med vatten och extraheras med diklormetan, varvid 1_amino-4-bensyloxi- -2-nitrobensen erhålles. 2,44 g 1-amino-4-bensyloxi-2_pitrobensen omröres i 100 ml me- tanol, och 1OO ml 20-procentig saltsyra innehållande 1,0 g järn- pulver vid rumstemperatur. ,Efter 2 timmar hälles blandningen i ett överskott av ammoniumhydroxidlösning, återstoden extraheras med kloroform, filtreras under kvävgas, torkas över magnesiumsulfat, filtreras än en gång och indunstas till torrhet, varvid 1,2_áiamino- -4-bensyloxibensen erhålles. 5 g 1,2-diamino-4-bensyloxibensen, 5 g 1,5-bis-metoxi-karbo- nyl-S-metyltiourinämne och 1,8 g ättiksyra upplöses i 50 ml etanol och 50 ml vatten, och lösningen àterloppskokas under 5 timmar.

Blandningen kyles, och 5(6)-bensyloxi-2-karbometoxiaminobensimídazol filtreras av och tvättas med metanol (smp. 250°C, sönderfall, ut- bYfIGVO %) .

Exempel XIV 1-acetamido-4-hydroxi-2-nitrobensen behandlas med alkenyl- eller alkynylhaliderna enligt exempel III under de betingelser (el- ler lika eller analoga förhållanden), som redovisas i exempel XIII, för framställning av motsvarande 5(6)-alkenyloxi-2-karbalkoxibens- imidazoler ëlley motsvarande 5(6)-alkynyloxi-2-karbalkoxibensimida- zoler inkluderande 5(6)-(prop-2-en-1-yloxi)-2-karbometoxiaminobens- imidazol (smp. 217°C, sönderfall). 7317261 -1 22 Exempel XV 2,57 g 1-acetamido-2-nitro~4-tiocyanatobensen i 10 m1 dimety1_ formamid behandlas vid 20-25°C under kvävgas med 0,38 g natriumbor- hydrid. Efter 1 timme tillsättes 1,6 ml klormetylmetyleter, och blandningen hålles vid 20-50°C under ytterligare 5 timmar. Vatten tillsättes därefter, och produkten filtreras av. Omkristallisation ur cyklohexan ger 4-acetamido-2_nitro-4-metoximetyltiobensen. 1,4 g 1-acetamido~2-nitro-4-metoximetyltiobensen behandlas med 5 ml 5N natríumhydroxid och 6 ml metanol på vattenbad under ca 15 min. Blandningen vakuumdestílleras, och återstoden extraheras med kloroform. De torkade extrakten indunstas, varvid 1_amino-2-nitro- -4-metoximetyltiobensen erhålles som en röd kristallin fast substans, 4,5 g 1-amino-2-nitro-4-metoximetyltiobensen behandlas i 80 ml metanol och 20 ml vatten under återloppskokning under kvävgas med 0,? g järn(II)sulfat och 28 g järn (tillsatt i två portioner) under 4-timmar. Blandningen filtreras, vakuumdestilleras, och återstoden omkristalliseras ur cyklohexan. 1,2-diamino-4-metoximetyltíoben- 5 sen erhålles sålunda. 0,85 g 1,2-diamino-4-metoximetyltiobensen och 1,0 g 1,5-bis- -metoxikarbonyl-S-metylisotiourinämne i25 ml etanol och 25 ml vat- ten återloppskokas med 0,7 ml ättiksyra. Efter 4 timmar kyles bland- ningen och filtreras, varvid 5(6)-metoximetyltio-2-karbometoxiami- nobensimidazol erhålles, som kan omkristalliseras ur metanol-kloro- form (smältpunkt 200-201,5°C, utbytet i det sista steget ca 75 %, totalt utbyte ca 75 %).

På samma sätt med användning av klorpropylmetyleter i stället för klormetylmetyleter erhålles 5(6)-metoxipropyltio-2-karbometoxi- aminobensimidazol (smp. 1?1,5-47400).

Exempel XVI_ 5,85 g 1-amino-2_nitro-4-tiocyanatobensen behandlas i 20 ml dimetylformamid under kvävgas vid 20-25°C med 1,14 g natriumbor- hydrid. Efter 1 timme tillsättes 10 ml metyltiometylklorid och blandningen omröres över natt, spädes med vatten och extraheras med kloroform. Den.torkade kloroformlösningen passeras genom en kísel- gelkolonn, varefter indunstas till torrhet, och 1-amino-2_nitro-4- -metyltiometyltiobensen erhålles i ïorm av en röd substans. 2,5 g 1-amino-2_nitro-4-metyltiometylbensen i 160 ml metanol och 40 ml vatten återloppskokas 5 timmar med 1,25 g järn(II)sulfat och 5 g järnpulver (det senare tillsatt i två portioner), Bland- ningen filtreras, destilleras och den återstående oljiga 1,2-diamíno- 7317261-1 25 -4-metyltiometyltiobensenen extraheras i kloroform, tvättas, torkas och isoleras genom indunstning av lösningsmedlet. 1,8 g 1,2-diamino-4-metyltiometyltiobensen och 1,9 g 1,5-bis- -metoxikarbonyl-S-metylisotiourinämne och 0,8 ml ättiksyra i 20 ml etanol plus 20 ml vatten âterloppskokas under 5 timmar, kyles och filtreras. Produkten, 5(6)-metyltiometyltio-2-karbometoxiaminobens- imidazol renas genom omkristallisation ur metanol-kloroform (smp. 2oa_21o,5°c, totalutbyte 20 %).

På samma sätt men med användning av metyltioetylklorid eller etyltioetylklorid i stället för metyltiometylkloriden, erhålles mot- svarande 5(6)-metyltioetyltio-2-karbometoxiaminobensimidazol (smp. 209°C, sönderfall) och 5(6)-etyltioetyltio~2-karbometoXiaminobens- imidazol (smp. 19700, sönderfall).

Exemgel XVII 6 g 1-acetamido-4-hydroxi-2-nitrobensen sättes till 200 ml ace- ton innehållande 25 g kaliumkarbonat och 6 ml klormetylmetylsulfid.

Blandningen àterloppskokas under 4 timmar och filtreras. Acetonen indunstas, varvid 1-acetamido-4-metyltiometoxi-2-nitrobensen erhål- les i form av ett gummi. Detta renas genom kolonnkromatografi. 5,7 g 1-acetamido-4-metyltiometoxi-2-nitrobensen sättes till en blandning innehållande 12 ml 5N NaOH och 60 ml metanol, och bland~ ningen värmes under 15 min. på ett vattenbad. Blandningen hälles i 500 ml vatten och extraheras med metylenklorid. Metylenkloridskiktet separeras, torkas över natriumsulfat och indunstas, varvid 1-amino-4- -metyltiometoxi-2-nitrobensen erhålles í form av ett gummi. Detta gummi löses i en blandning av 5 ml ättiksyra och 95 ml metanol. 8 g järnpulver sättes till, och blandningen återloppskokas under 2 tim- mar. Metanolen och ättiksyran indunstas, och återstoden extraheras med 200 ml varm tetrahydrofuran. Denna lösning filtreras, och tet- rahydrofuranen indunstas, varvid 4,2-diamino-4-metyltiometoxibensen erhålles i form av ett gummi. Detta renas med kolonnkromatografi. 4,1 g 1,2-diamino-4-metyltiometoxibensen, 5 g 1,5-bis-metoxi- karbonyl-S-metyltiourinämne och 4 g ättiksyra löses i 50 ml etanol plus 50 ml vatten, och lösningen àterloppskokas under 5 timmar.

Blandningen kyles, och 5(6)-metyltiometoxi-2-karbometoxiaminobens- imidazol filtreras av och tvättas med metanol. Omkristallisation kan utföras från metanol-kloroform (smp. 215-217°C, sönderfall).

På samma sätt genom ersättning av klormetylmetylsulfiden med klormetyletylsulfid erhålles motsvarande 5(6)-metyltioetoxi-2-karbo- metoxiaminobensimidazol(smp. 214-21700, sönderfall). '7317261-1 24 Exempel XVIII 1-acetamido-4-hydroxi-2-nitrobensen behandlas med klormetyl- metyleter, kloretylmetyleter, klorpropylmetyleter, klorbutylmetyl- eter,klormetyletyleter, klormetylpropyleter, klormetylbutyleter, klor- etyletyleter och kloretylpropyleter, under de betingelser (eller lik- nande eller_analoga betingelser), som redovisas i exempel XVII, var- vid motsvarande 5(6)-alkoxialkoxi-2-karbalkoxiaminobensimidazoler erhålles, inkluderande 5(6)-metoximetoxi-2-karbalkoxiaminobensimidazol och 5(6)-(2-etoxietoxi)-2-karbometoxiaminobensimidazol (smp. 206- 2oa°c, sönderfall) .

Exemgel XIX 2,4 g 100-procentig natriumhydrid löses i 120 ml 2-metoxietanol, och 12 g 2-nitro-5-kloranilin tillsättes. Blandningen återloppskokas under 4 timmar, kyles och hälles i vatten. 2-nitro-5-(2-metoxietoxi)- anilin utvinnes genom filtrering.

En blandning bestående av 11 g 2-nitro-5-(2-metoxietoxi)- anilin, 220 ml metanol, 460 ml vatten, 40 g natriumkarbonat och 60 g natriumvätesulfit àterloppskokas under 15 min. Lösningen koncentre- ras, spädes med vatten och extraheras med kloroform. Indunstning av kloroformen ger 1,2-diamino-4-(2-metoxietoxi)-bensen i form av en olja, tillräckligt ren för nästa steg.

En blandning bestående av 1,8 g 1,2-diamino-4-(2-metoxietoxi)- -bensen, 2,2 g 1,54bis(metoxikarbonyl)-S-metylisotiourinämne, 0,8 ml ättiksyra i 20 ml etanol och 20 ml vatten återloppskokas under 4 tim- mar. Den kylda blandningen filtreras, varvid 5(6)-(2-metoxietoxi)- -2-karbometoxiaminbensimidazol erhålles, som kan omkristalliseras ur metanol-kloroform (smp. 215-215°C).

Exemgel XX _ En blandning innehållande 5 g 2-nitro-5-kloranilin och 7,5 g natriumsulfidmonohydrat i 25 ml etanol och 25 ml vatten àterloppskokas under 1 timme, spädes med vatten till ca 150 ml total volym och filt- Åreras för avlägsning av små mängder olösliga föroreningar. Filtra- tet behandlas med 2,5 ml ättiksyra och 2-nitro-5-merkaptoanilin filt- reras av.

En lösning bestående av 5,4 g 2-nitro-5-merkaptoanilin i 20 ml DM behandlas med 0,5 g 100-procentig natriumhydrid, och 2,2 g klor- metyl-etyleter sättes till lösningen. Efter 50 min. vid 20-25°C spädes lösningen med vatten och extraheras med kloroform. Avlägsning av kloroformen ger 2-nitro-5-(etoximetyltio)-anilin i form av en olja.

Ovan nämnda olja behandlas under 15 min. i en kokande blandning 7317261-1 25 innehållande 50 ml metanol, 50 ml vatten, 12 g natriumkarbonat och 12 g natriumvätesulfit. Blandningen koncentreras, spädes med vatten och extraheras grundligt med kloroform. Indunstning av kloroformen ger 1,2-diamino-4-etoximetyltiobensen i form av en olja.

En blandning innehållande 2,6 g av ovan nämnda olja, 2,6 g 1,5-bis(metoxikarbonyl)-S-metyl-isotiourinämne och 1 ml ättiksyra be- handlas med 40 ml 50-procentig vattenhaltig etanollösning under åter- loppskokning 4 timmar. Den kylda blandningen filtreras, varvid 5(6)-etoximetyltio-2-karbometoxiaminobensimidazol erhålles som kan om- kristalliseras ur metanol-kloroform (smp. 199-20100). 0,84 g 5(6)-etoximetyltio-2-karbometoxiaminobensimidazol upp- löses i en blandning bestående av 50 ml kloroform och 10 ml ättiksyra.

Lösningen behandlas vid -50 till -20°C med en lösning innehållande 0,62 g m-klorperbensoesyra i 15 ml kloroform, varefter lösningen sakta får anta rumstemperatur. Efter 15 min. avlägsnas lösningsmedlet un- der vakuum, och återstoden behandlas med utspädd kaliumkarbonatlös- ning. Den råa 5(6)-etoximetylsulfinyl-2-karbometoxiaminobensimida- zolen filtreras av och omkristalliseras ur metanol-kloroform (smp. 20000, sönderfall).

Exemgel XXI En lösning bestående av 2,52 g 1-acetamido-2-nitro-4-tiooyanato- bensen i 10 ml DMF behandlas under kvävgas vid 20-50°C med 0,38 g natriumborhydrid. Efter 1 timme tillsättes 1,6 ml klormetylmetyleter vid 20-5000, och efter ytterligare 5 timmar spädes blandningen med vatten och filtreras. Den råa 1-acetamido-2-nitro-4-metoXimetyltio- bensenen omkristalliseras ur cyklohexan. 1,4 g 1-acetamido-2-nitro-4-metoximetyltiobensen behandlas i 6 ml metanol med 5 ml 5N vattenhaltig natriumhydroxidlösning och åter- N loppskokas under 15 min. Lösningsmedlet avlägsnas under vakuum, och återstoden spädes med vatten och extraheras med kloroform. Indunst- ning av kloroformen ger 2-nitro-4-metoximetyltioanilin i form av röda kristaller. 1,4 g av ovan nämnda anilinförening behandlas i en återloppsko- kande blandning innehållande 80 ml metanol och 20 ml vatten med 1,4 g järnpulver och 0,7 g järn(II)sulfat. Efter 2 timmar tillsättes ytter- ligare 1,4 g järn, Efter ca ytterligare 1-2 timmar filtreras bland- ningen, och filtratet koncentreras under vakuum. Den återstående 1,2-diamino-4-metoximetyltiobensenen omkristalliseras ur oyklohexan. 1,7 g 1,2-diamino-4~metoximetyltíobensen behandlas i 50 ml åter- loppskokande 50-procentig vatten-etanollösning med 2,0 g 1,5-bis(met- 7317261-1 26 oxikarbonyl)-S-metylisotiourinämne och 0,7 ml ättiksyra under 4 timmar.

Blandningen kyles, och 5(6)-metoximetyltio-2-karbometoxiaminobens- imidazolen filtreras av. Omkristallisation kan utföras från metanol- kloroform (smp. 200-201,5°C, sönderfall). 0,55 g av ovan nämnda bensimidazol löses i en blandning bestående av 50 ml kloroform och 50 ml ättiksyra vid -15°C. En lösning innehål- lande 0,41 g m-klorperbensoesyra i 10 ml kloroform tillsättes vid -15 till -1000, och blandningen får anta en temperatur av 20-2500.

Efter 10 timmar vid 20-2500 avlägsnas lösningsmedlet under vakuum, och återstoden behandlas försiktigt med utspädd natriumbikarbonatlösning (till ett pH av ca 7). Produkten filtreras av och omkristalliseras ur metanol-kloroform, varvid 5(6)-metoximetylsulfiny1-2-karbometoxi- aminobensimidazol erhålles ¿'smp. > 50000, masspektrum m/e = 285 (m4), bastopp = 45_7_ Exemgel XXII En blandning av 4 g 4-hydroxi-6-nitroacetanilid, 17 g kaliumkar- bonat och 4 g klormetylmetyleter i 50 ml aceton återloppskokas under _kvävgas'4 timmar.. Den varma blandningen spädes med 200 ml varm ace- ton och filtreras därefter. Lösningsmedlet indunstas, och 2-nitro-4- -metoximetoxiacetanilid erhålles i form av en röd olja. 4,5 g 2-nitro-4-metoximetoxiacetanilid värmes under 0,5 timmar med 10 ml 5N natriumhydroxidlösning och 60 ml metanol. lösningen kyles därefter, spädes med vatten och 2-nitro-4-metoximetoxianilin filtreras av.

En blandning av 5,5 g 2-nitro-4-metoximetoxianilin, 1 g 5 % pal- ladium på träkol-katalysator och 120 ml metanol hydreras under rumsbe- tingelser. Sedan upptaget av vätgas blivit fullständigt, filtreras blandningen och 1,2-diamino-4-metoximetoxibensen erhålles genom in- dunstning av lösníngsmedlet. 5,0 g 1,2-diamino-4-metoximetoxibensen i 15 ml etanol, 15 ml vat- ten och 0,5 ml ättiksyra behandlas med 5,0 g 1,5-bis(metoxikarbonyl)- -S-metylisotiourinämne under àterloppskokning 4 timmar. Blandningen kyles, filtreras och produkten omkristalliseras ur metanolkloroform, varvid 5(6)-metoximetoxi-2-karbometoxiaminobensimidazol erhålles (amp. 21e-21a°c, sönderfall).

Exemgel XXIII En blandning av 6 g 4-hydroxi-6-nitroacetanilid, 25 g kaliumkar- bonat, 5 g klordimetylsulfid i 200 ml aceton àterloppskokas 4 timmar under kvävgas. Den varma blandningen spädes med 500 ml varm aceton och filtreras. Lösningsmedlet indunstas, och den erhållna oljan kro- 7317261-1 27 matograferas på kiselgel med kloroform som elueringsmedel. Ren 2-nitro-4-metyltiometoxiacetanilid erhålles från eluatet. 5,7 g 2-nitro-4-metyltiometoxiacetanilid behandlas med 12 ml 5N natriumhydroxidlösning och 60 ml metanol, och lösningen värmes un- der 0,5 timmar. Lösningen kyles, spädes med vatten och extraheras med kloroform. Kloroformlösningen torkas över natriumsulfat och induns- tas, varvid 2-nitro-4-metyltiometoxianilin erhålles. 4,5 g 2-nitro-4-metyltiometoxianilin i 95 ml metanol och 5 ml ättiksyra behandlas med 8 g järnpulver, och blandningen àterloppskokas under 4 timmar. Den varma lösningen filtreras och lösningsmedlet in- dunstas. Återstoden behandlas med varm tetrahydrofuran. Blandningen filtreras, och lösningsmedlet indunstas, varvid 1,2-diamino-4-metyltio- metoxibensen erhålles. Ü 5,9 g 1,2-diamino-4-metyltiometoxibensen i 25 ml etanol, 25 ml vatten och 0,6 ml ättiksyra behandlas med 5,0 g 1,5-bis(metoxikarbo- nyl)-S-metylisotiourinämne under återloppskokning 4 timmar. Bland- ningen kyles, filtreras.och produkten omkristalliseras ur tetrahydro- furan, varvid 5(6)-metyltiometoxi-2-karbometoxiaminobensimidazol er- hållas (amp. 215-217°c, sönderfall).

Exempel XXIV En blandning bestående av 2,5 g 4-hydroxi-6~nitroacetanilid, 2,1 g 2-brometyletyleter och 5,6 g kaliumkarbonat ii25 ml dimetyl- formamid värmes till ¶10°C under kvävgas 46 timmar. Blandningen kyles, spädes med vatten och 4-(2-etoxietoxi)-2-nitroacetanilid isoleras genom filtrering. 2,5 g 4-(2-etoxietoxi)-2-nitroacetanilid värmes under 0,5 timme med 5 ml 5N natriumhydroxidlösning och 50 ml metanol. Blandningen kyles, spädes med vatten och 4-(2-etoxietoxi)-2-nitroanilin isoleras genom filtrering.

En blandning av 1,8 g 4-(2-etoxietoxi)-2-nitroanilin och 0,5 g 5-procentig palladium på träkol-katalysator i 200 ml metanol hydreras under rumsbetingelser. Sedan upptaget av kvävgas blivit fullständigt, filtreras blandningen och 1,2-diamino-4-nitro-(2~etoxietoxi)-bensen isoleras från filtratet genom indunstning. 1,6 g 4,2-diamino-4-(2-etoxietoxi)-bensen i 42 ml etanol, 12 ml vatten och 0,5 ml ättiksyra behandlas med 2 g 1,5-bis(metoxikarbo- nyl)-S-metylisotiourinämne under återloppskokning 4 timmar. Bland- ningen kyles, filtreras och produkten omkristalliseras ur metanolkloro- form, varvid 5(6)-(2-etoxietoxi)-2-karbometoxiaminobensimidazol er- hållas (amp. 2oe-2os°c, sönderfall, utbyte ca es %). 7317261-1 28 På samma sätt med användning av 2-brometylfenyleter framställes 5(6)-(2-fenoxietoxi)-2-karbometoxiaminobensimidazol (smp. 221-22500, sönderfall, utbyte 50 %, hydrokloriden smälter vid 184°C).

Exemgel XXV I 6 g 1-amino-2-nitro-4-tiocyanatobensen i 20 ml dimetylformamid behandlas under kvävgas med 1,17 g natriumborhydrid i 100 ml dimetyl- formamid vid en temperatur ej över 5000. Blandningen omröres vid 15-2000 under 1 timme, varefter den behandlas med 5 g 2-brometyletyl- eter vid 20-2500. Blandningen värmes vid 10000 under 2 timmar, var- efter den kyles och spädes med vatten. Produkten extraheras med kloro- form och efter torkning av kloroformlösningen med natriumsulfat er- hålles 1-amino~2-nitro-4-(2-etoxietyltio)-bensen genom indunstning av lösningen. 7 6,4 g 1-amino-2-nitro-4-(2-etoxietyltio)-bensen i 100 ml meta- nol och 50 ml vatten behandlas med 16 ml natriumditionit och 14 g natríumkarbonat under återloppskokning under kvävgas. Värmningen fortsättes under 0,5 timme, varefter metanolen indunstas från bland- ningen. Blandningen spädes med 100 ml vatten och extraheras med ikloroform. Kloroformlösningen torkas över natriumsulfat, och 1,2-di- amino-4-(2-etoxietyltio)-bensen erhålles genom indunstning av lös- ningen. 0 5 4,8 g 1,2-diamino-4-(2-etoxietyltio)-bensen i 25 ml etanol, 25 ml vatten och 1 ml ättiksyra behandlas med 7,5 g 1,5-bís(metoxi- karbonyl)-S-metylisotiourinämne under àterloppskokning 4 timmar.

Blandningen kyles, filtreras och produkten omkristalliseras ur meta- nolkloroform, varvid 5(6)-(2-etoxietyltio)-2-karbometoxiaminobens- imidazol erhålles (smp. 185-188°0, sönderfall).

På samma sätt med användning av 2-brometylmetyleter framställes motsvarande 5(6)-(2-metoxietyltio)-2-karbometoxiaminobensimidazol (smp. 18100, sönderfall). ' Exemgel XxvI 4,4 g 1-amino-2-nitro-4-tiocyanatobensen i 10 ml dimetylform- amid behandlas under kvävgas med 0,85 g natriumborhydrid i 10 ml DM vid en temperatur under 5000. Blandningen omröres vid 15-2000 under 1 timme, varefter behandlas med 5 g 1,1,1-trifluor~2-brometan .vid 20-2500. Blandningen värmes vid 10000 under 5 timmar, kyles och spädes med vatten. Blandningen extraheras med kloroform, och kloroform- lösningen torkas över natriumfulfat. 2-nitro-4-(2,2,2-trifluoretyl- tio)-anilín erhålles efter indunstning av lösningen. 4,1 g 2-nitro-4-(2,2,2-trifluoretyltio)-anilin i 60 ml metanol och 12 ml vatten behandlas med 1,25 g järn(II)sulfat och 5,5 g järn- 7317261 -1 29 pulver under àterloppskokning. Efter 2 timmar tillsättes 1,25 g järn(II)sulfat och 5,5 g järnpulver, och värmningen fortsättes under 4 timmar. Blandningen hälles i 600 ml varm tetrahydrofuran och filt- reras. 1,2-diamino-4-(2,2,2-trifluoretyltio)-bensen erhålles från I filtratet genom indunstning. 5,4 g 1,2-diamino-4-(2,2,2-trifluoretyltio)-bensen i 1? ml eta- nol, 17 ml vatten och 1 ml ättiksyra behandlas med 5,5 g 1,5-bis(met- oxikarbonyl)-S-metylisotiourinämne under àterloppskokning under 4 tim- mar. Blandningen kyles, filtreras och produkten omkristalliseras ur metanol~kloroform, varvid 5(6)-(2,2,2-trifluormetyltio)-2~karbo- metoxiaminobensimidazol erhålles. 1,2 g 5(6)-(2,2,2-trifluoretyltio)-2-karbometoxiaminobensimida- zol i 480 ml kloroform, 120 ml metanol och 2 ml ättiksyra behandlas med 0,75 g 85-procentig m-klorperbensoesyra vid OOC. Lösningen omröres under 1 timme och extraheras därefter med mättad natriumbikarbonat- lösning och vatten. Kloroformlösningen torkas över natriumsulfat och indunstas. Omkristallisation ur metanol ger 5(6)-(2,2,2-trifluoretyl- sulfinyl)-2-karbometoxiamínobensimidazol ¿"smp. > 500°C,'masspektrum m/e = 521 (m+), bastopp = 206_7. På samma sätt med användning av 5(6)-metyltiometoxi~2-karbometoxiaminobensimidazol enligt exempel XXIII framställes 5(6)-metylsulfinylmetoxi-2-karbometoxiaminobens- imidazol (smp. 208-210°C, sönderfall).

Exemgel XXVII a 1,8 g 5(6)-2~(2-etoxietyltio)-2-karbometoxiaminobensimidazol enligt exempel XXV i 200 ml kloroform och 1 ml ättiksyra behandlas med 1,55 g 50-procentig perättiksyra i ättiksyralösning vid 15°C. Lös- ningen omröres under 1 timme och indunstas därefter. Äterstoden fin- fördelas i dietyleter och den fasta substansen utvinnes genom filt- rering. Omkristallisation ur metanol-kloroform ger 5(6)-(2-etoxi- etylsulfinyl)-2-karbometoxiaminobensimidazol (smp. 167-17000, sönder- fall, utbyte 60 %).

På samma sätt med användning av 5(6)-(2-metoxíetyltio)-2- -karbometoxiaminobensimidazol enligt exempel XX framställes 5(6)-(2- -metoxietylsulfinyl)-2-karbometoxiaminobensimidazol (smp. 197-200°C, sönderfall, utbyte 70 %).

Exempel XXVIII 5 g 1-amino-2-nitro-4-tiocyanatobensen i 20 ml dimetylformamid värmas under kvävgae med 0,97 g natriumborhydrid i 20 ml dimetylform- amid under 50°C. Blandningen omröres vid 15-20°C under 1 timme och behandlas därefter med 6 g 1-jod-2,2,5,5-tetrahydrofluorpropan. Bland~ 7317261-11 50 ningen värmes till 100°C under 4 timmar och kyles därefter och spädes med vatten. Blandningen extraheras med kloroform och kloroformen in- dunstas, varvid en röd olja erhålles. Kromatografí på kiselgel ger 2-nitro-4-(2,2,3,5-tetrahydrofluorpropyltio)-anilin. 4 g 2-nitro-4-(2,2,5,3-tetrahydrofluorpropyltio)~anilin behand- las med 24 g tenn(II)klorid i 25 ml koncentrerad saltsyra. Blandning- _en omröres under 0,5 timme, surgöres med ammoniumhydroxid och extra- heras med kloroform. Kloroformlösningen filtreras, torkas över nat- riumsulfat och indunstas, varvid 1,2-diamino-4-(2,2,š,3-tetrafluorpro- pyltio)-bensen erhålles. 5,5 g 1,2-diamino-4-(2,2,5,šétetrafluorpropyltio)-bensen i 20 ml etanol, 20 ml vatten och 0,8 ml ättiksyra behandlas med 4,5 g 1,5- ~bís(metoxikarbonyl)-S-metylisotiourinämne under återloppskokning under 4 timmar. Blandningen kyles, filtreras och produkten omkristalliseras ur metanol, varvid 5(6)-(2,2,5,5-tetrafluorpropyltio)-2-karbometoxi- aminobensímidazol erhålles. 10 g 5(6)-(2,2,5,5-tetrafluorpropyltio)-2fkarbometoxiamino- bensimidazol löst i 10 ml ättiksyra behandlas vid 20°C med 0,8 g 50- procentig perättiksyra i ättiksyralösning. Lösningen omröres under en halvtimme och spädes med 150 ml vatten. Blandningen filtreras, och den fasta återstoden omkristalliseras ur metanol, varvid 5(6)-(2, 2,3,5-tetrafluorpropylsulfinyl)-2-karbometoxiaminobensimidazol erhål- les ¿_smp. >»510°C, masspektrum m/e = 276 (m+), bastopp = 276_7.

Exemgel XXIX På samma sätt som beskrives i exempel XXVIII med användning av (a) 1-jod»2,2,5,5,5-pentafluorpropan, (b) reduktionssteget med järn- pulver enligt exempel XXIII (med 100 ml metanol, 10 ml ättiksyra och 10 g järnpulver), och (c) 4,1 g 1,2-diamino-4-(2,2,š,5,5-penta- fluorpropyltio)-bensen, 5 g 1,5-bis(metoxikarbonyl)-S-metylisotio- urinämne, 50 ml etanol, 50 ml vatten och 1 ml ättiksyra i bensimídazol-~ bildningssteget framställes 5(6)-(2,2,5,5,5-pentafluorpropyltio)-2- -karbometoxiaminobensimidazol och 5(6)-(2,2,5,5,5-pentafluorpropyl- sulfinyl)-2-karbometoxiaminobensimidazol 1-smp. > 50000, masspektrum m/e = 571 (m+), bastopp = 69_7.

Exemgel XXX I En blandning innehållande 6,0 kg 1-amino-2-nitro-4-klorbensen och 7,2 kg kaliumkarbonat i 25 1 DNF under kvävgas behandlas med 4,0 kg tiofenol. Blandningen omröres under 2 timmar, kyles och spädes med 140 1 isvatten. Blandníngen omröres under 1 timme och 1-amino- -2-nitro-5-fenyltiobensen isoleras med filtrering. 7317261-'1 51 4,5 kg 1-amino-2-nitro-5-fenyltiobensen i 60 l metanol och 50 1 vatten behandlas under kvävgas med 8,0 kg natriumditionit och 2,0 kg natriumkarbonat under àterloppskokning. Blandningen värmes under 2 timmar, och metanolen avlägsnas genom destillation. Blandningen kyles och extraheras med diklormetan. Diklormetanlösningen filtreras, torkas över natriumsulfat och 1,2-diamíno-4-fenyltiobensen isoleras genom indunstning. 5,25 kg 1,2~diamino-4-fenyltiobensen i 45 1 etanol, 45 1 vatten och 2 1 ättiksyra behandlas med 4,5 kg 1,5-bis(metoxikarbonyl)-S- -metylisotiourinämne under återloppskokning 4 timmar. Blandningen kyles, och 5(6)-fenyltio-2-karbometoxiaminobensimidazol isoleras ge- nom filtrering. 5,26 kg 5(6)-fenyltio~2-karbometoxiaminobensímidazol i 50 l ättiksyra behandlas med 2,70 kg 50-procentig persyra i ättiksyralös- ning. Lösningen omröres under 1 timme och spädes med 500 l vatten. 5(6)-fenylsulfinyl-2-karbometoxiamínobensimidazol (smp. 25500, sön- derfall) isoleras genom filtrering.

Exemgel XXXI Ett pulver för flytande medicin framställes med följande samman- sättning: 5(6)-fenylsulfinyl-2-karbometoxiaminobensímidazol 50 % Garbowax 6000 40 % Myrj 52 ¿'po1yoXyl (40) stearat; en produkt från Atlas Chemical Co._7 5 50 % Étt läkemedel i vätskeform framställes genom blandning av 28,4 g av detta pulver och 0,946 l vatten, och en lämplig mängd därav (be- roende inter alia på djurets storlek och frekvensen av administre- ringen) administreras till det djur, som skall behandlas.

Exemgcl XXXII 5 g 1-amino-2-nitro-4-tíocyanatobensen i 15 ml DNF behandlas under kvävgas med 0,97 g natriumborhydrid i 10 ml DMF vid en tempera- tur under 5000. Blandningen omröres vid 15-2000 under 1 timme, var- ' efter behandlas med 4,5 g 5-propionitril vid 20-2500. Blandningen värmes till 100°0 under 5 timmar, kyles och spädes med vatten. Bland- ningen extraheras med kloroform, och kloroformlösningen torkas över natriumsulfat. 1-amino-2-nitro-4-(2-cyanoetyltio)-bensen erhålles efter indunstníng av lösningen. 2,5 g 1-amino-2-nitro-4-(2-cyanoetyltio)-bensen i 50 ml metanol och 6 ml vatten behandlas med 2,5 g järnsulfat och 5,5 g järnpulver under âterloppskokning. Efter 2 timmar tillsättes 1,25 g järn(II)su1- 7317261-1 7 )2 fat och 5,5 g järnpulver och värmningen fortsättes under 4 timmar.

Blandningenhällesi 600 ml varm tetrahydrofuran och filtreras. 1,2- -diamino-4-(2-cyanoetyltio)-bensen erhålles från fíltratet genom in- dunstning. 7 1,9 g av ovan nämnda diaminoförening i 10 ml etanol, 10 ml vatten och 1 ml ättiksyra behandlas med 2,1 g 1,5-bís(metoxikarbonyl)- -S-metylisotiourinämne under àterloppskokning 4 timmar. Blandningen kyles, filtreras och produkten omkristalliseras ur metanol-kloroform för framställning av 5(6)-(2-cyanoetyltio)-2-karbometoxiaminobens- imidazol. 5 . 1,2 g 5(6)-(2-cyanoetyltio)-2-karbometoxiaminobensimidazol i 400 ml kloroform, 100 ml metanol och 2 ml ättiksyra behandlas med 0,85 g 85-procentig m-klorperbensoesyra vid 0°C. lösningen omröres under 1 timme, varefter extraheras med mättad natriumbikarbonatlös- ning och vatten. Kloroformlösningen torkas över natriumsulfat och indunstas. Omkristallisation fràn.metanol ger 5(6)-(2-cyanoetylsul- finyl)-2-karbometoxiaminobensimidazol (smp. 227-22800, sönderfall).

Exemgel XXXIII 4,4 g 1-amino-2-nitro-4-tiocyanatobensen i 10 ml dimetylformamid behandlas under kvävgas med 0,85 g natriumborhydrid i 10 ml DNF un- der 50°C. Blandningen omröres vid 15-20°C under 1 timme, varefter behandlas med 5 g kloracetonitril vid 20-2500. Blandningen behandlas över natt vid rumstemperatur och hälles i vatten. _Filtrering och omkristallisation ur metanol ger 1-amino-2-nitro-4-cyanometyltio- bensen. _ _ 4,1 g 1-amino-2-nitro-4-cyanometyltiobensen i 60 ml metanol och 12 ml vatten behandlas-med 1,25 g järn(II)sulfat och 5,5 E fiärnpulver under återloppskokning. Efter 2 timmar tillsättes 1,25 g järn(II)sul- fat och 5,5 g järnpulver, och värmningen fortsättes under 4 timmar.

Blandningen hälles i 600 ml varm tetrahydrofuran och filtreras. 1,2-diamino-4-cyanometyltiobensen erhålles från filtratet genom in- dunstning. 7 I 5,4 g 1,2-diamino-4-cyanometyltiobensen i 17 ml etanol, 17 ml vatten och 1 ml ättiksyra behandlas med 5,5 g 1,5-bis(metoxikarbo- nyl)-S-metylisotiourinämne och àterloppskokas under 4 timmar. Bland- ningen kyles, filtreras och produkten omkristalliseras ur metanol- kloroform, varvid 5(6)-cyanometyltio-2-karbometoxiaminobensimidazol erhålles. _ 1,2 5 5(6)-cyanometyltio-2-karbometoxiaminobensimidazol i 480 ml kloroform, 120 ml metanol och 2 ml ättiksyra behandlas med 0,75 g 7317261-1 53 85-procentig m-klorperbensoesyra vid 000. Lösningen omröres under 4 timme och extraheras därefter med mättad natriumbikarbonatlösning och vatten. Kloroformlösningen torkas över natriumsulfat och indunstas.

Omkristallisation ur metanol ger 5(6)-cyanometylsulfinyl-2-karbo- metoxiaminobensimidazol ¿_smp. >>525°C, masspektrum m/e = 278 (m+), bastopp = 206_7.

Exemgel XXXIV En blandning bestående av 5 g 2-nitro-5-kloranilin och 7,5 g natriumsulfidmonohydrat i 25 ml etanol och 25 ml vatten återloppskokas under 1 timme, spädes med vatten till ca 450 ml total volym och filt- reras för avlägsning av små mängder olösliga föroreningar. Filtratet behandlas med 2,5 ml ättiksyra och 2-nitro~5-merkaptoanilin filtreras av.

En lösning av 5,4 g 2-nitro-5-merkaptoanilin i 20 ml DNF be- handlas med 0,5 g 100-procentig natriumhydrid och 2,2 g klormetyltio- cyanat sättes till lösningen. Efter 50 min. vid 20-2500 spädes lös- ningen med vatten och extraheras med kloroform. Avlägsning av kloro- formen ger 1-amino-2-nitro-5-(tiocyanatometyltio)-bensen.

Ovan nämnda förening behandlas under 15 min. i en kokande bland- ning av 50 ml metanol, 50 ml vatten, 12 g natriumkarbonat och 12 g natriumhydrosulfit. Blandningen koncentreras, spädes med vatten och extraheras grundligt med kloroform. Indunstning av kloroformen ger 1,2-diamino-4-(tiocyanatometyltio)-bensen.

En blandning av 2,6 g av ovan nämnda diaminoförening, 2,6 g 1,5-bis(metoxikarbonyl)-S-metylisotiourinämne och 1 ml ättiksyra behandlas med 40 ml återloppskokande 50-procentig vattenhaltig etanol under 4 timmar. Den kalla blandningen filtreras, varvid 5(6)-tíocya- natometyltio-2-karbometoxiaminobensimidazol erhålles, som kan om- kristalliseras ur metanol-kloroform. 0,84 g 5(6)-tiocyanatometyltio-2-karbometoxiaminobensimidazol löses i en blandning av 50 ml kloroform och 10 ml ättiksyra. Lös- ningen behandlas vid -50 - -2000 med en lösning innehållande 0,62 g m-klorperbensoesyra i 15 ml kloroform, varefter den sakta värmes till rumstemperatur. Efter 45 timmar avlägsnas lösningsmedlet under sänkt tryck, och återstoden behandlas med utspädd kaliumbikarbonatlösning.

Den råa 5(6)-tiocyanatometylsulfinyl-2-karbometoxiaminobensimidazolen filtreras av och omkristalliseras ur metanol-kloroform.

I vissa av exemplen ovan har speciella reaktionssekvenser ut- vidgats i en allmän form för framställning av andra liknande och besläktade föreningar. Det skall emellertid påpekas, att vad beträf- 7317261-1 51+ far vilken förening som helst, som har framställts enligt den ut- vidgade speciella reaktionssekvensen, kan det vara nödvändigt eller önskvärt att använda lösningsmedel, reaktionsmedia, omkristallisa- tionsmedia, reaktionstider eller temperaturer etc. andra än de, som angives för den speciella reaktionssekvensen, på vilken sådan ut- vidgning är baserad. Dessutom beror den speciella reaktionssekvensen eller det sätt, på.vi1ket speciella föreningar skall framställas, inter alia på tillgängligheten av de erforderliga utgångssubstanserna eller den lätthet, med vilken utgångsmaterialen kan framställas och dessas reaktivitet. Dessa variationer anses falla inom ramen för vad som är känt för fackmannen inom tekniken och torde framgå klart med e hänsyn till de speciella reaktanter, som användes och/eller den spe- ciella förening, som skall framställas.

Följande föreningar enligt uppfinningen har även framställts.

Exempel nr Föreningens namn Smp. OC 55 5( e)-etylsulfinyleryltie-z-Krmß* ~19o s” 56 5(6)-metylsulfonyletoxi-2-KMAB 225-226 S 57 5(6)-metyltioetylsulfinyl-2-KMAB ' 172 S as 5( e) -etyisulfinyietyisuifinyl-e-Krmß 169 s 59 5(6)-fenyltioetyltio-2-KMAB 210-212 40 5(6)-fenylsulfinyletyltio-2-KNAB 186-188 41 5(6)-(prop-2-en~1-yloxi)-2-KMAB 217 S 42 5(6)-(5-fenoxipropyltio)-2-KMAB _ 196 S 45 5(6)-(5-fenoxipropylsulfinyl)-2-KMAB 189 S 44 5(6)-Cp-klorfenyltiometylsulfinyl)- I + 5(6)-(p-klorfenylsulfinylmetyltio)-2-KMABqß474 S 45 äeyfenexibutyltie-z-KMAB 189-191 s ne g 5(e)-[2-(feny1'su1riny1) -etexij-z-Krmß 250 s 47 5(6)-¿f2-(fenylti0>-ef0Xi_7-2~KNAB 210 S 48 5(6)-bensyloxietoxi-2-KMAB 191 S 49 5(6)-(5-klor-prop-5-en)-2-KHAB 202 S 50 2 5(6)-(p-metylfenoxietoxi)-2-KMAB 210-212 S 51 5(6)-(p-metoxifenoxietoxi)-2-KMAB 208-211 S KMABK = karbometoxiaminobensimidazol SEK = sönderfall 1 = blandning 7317261-1 35 Den anthelmintiska aktiviteten har undersökts för nägra före- ningar enligt uppfinningen och för 5(6)-butyl-2-karbometoxiamino- bensimidazol (parbendazol) enligt den amerikanska patentskriften 5 574 845. Följande metod användes.

Fyra unga hanmöss av stammen Swiss-Webster (16-20 g) infekteras på konstgjord väg med 200 larver av arten Nematospiroides dubius (rundmask) och Hymenolepis nana (bandmask) samt naturligt genom in- jektion med 15-40 larver av Syphacia obvelata och Aspiculuris tetrap- tera (springmaskar). Läkemedlet administrerades i en kommersiell rått/mus-diet med de i tabellen angivna doserna från första dagen till artonde dagen, varvid infektionen infördes på dag 0. Djuren dödades på artonde dagen, och parasiterna i hela tunntarmen, blind- tarmen och tjocktarmen räknades. Medelvärdet för varje parasit i varje behandlad grupp jämfördes med medelvärdet för kontrollgruppen.

Denna jämförelse uttryckas såsom procentuell reduktion i förhållande till parasiterna i kontrollgruppen. Det framgår av tabellen, att de flesta föreningarna enligt uppfinningen har en högre anthelmintisk verkan än parbendazol vid lägre doser.

Tabell 5(6)-R1-2-karbometoxiaminobensimidazoler Exem- Dos,K Testad art (% reduktion) 1 R P61 PPm Na Hn so At n-buty1(parbendazo1); 500 100 100 100 100 (U,s. 5 574 845; ko- 250 100 69 100 100 lumn 5,raa 55) 125 59 0 100 100 62,5 0 0 100 0 etylsulfinyl 2 5002 100 100 100 100 250 100 100 100. 100 125(2) 97,5 54,5 100 100' 62;5(2) 88 15,5 100 100 51 40 0 0 100 n-butylsulfinyl 2 500 100 400 100 100 250 100 0 100 100 125(2) 59,5 0 100 100 62,5 80 0 100 100 n-propylsulfinyl 2 500 100 100 400 100 _ 25 100 100 100 100 0 125(2) 100 64 100 100 62,5(2) 94 16 100 100 51 0 0 400 50 7317261-1 56 Tabell (forts.) 5(6)-Rq-2-karbometoxiamínobensimidazoler R Exem- Dos,x Testad art (% reduktion) _ pel ppm Nd Hn So At fenylsulfinyl 9 500 100 100 100 100 - 50 250 100 100 100 100 125 100 100 100 100 62 5(5) 85,4 0 100 100 51 4 14,5 0 100 100 16(2 0 0 50 88 metoxímetyltio 15 250 100 87 100 100 125(2) 100 0 100 100 62,5 100 o 100 91 51 29 0 70 0 prop-2-yn-1-yltio 4 250 100 0 100 100 125(2) 98 O 100 100 62,5 65 O 98 46 51 0 0 68 0 metyltiometyltio 16 250 100 85 100 100 125 75 28 100 100 62,5 o o 1oo 100 prop-2-yn-1-ylsulfinyl 4 250 100 0 100 100 125(2) 100 0 100 100 62,5(2) 85,5 0 100 100 51 0 0 86 0 prop~2-en-1-ylsulfínyl 4 250 100 0 100 100 125(2) 1oo o 1oo 1oo 62,5(2) 75 O 100 98 51 26 0 78 0 metyltiometoxi 25 125(2) 97 92,5 100 1oo e2,5(3) 85,5 14,5 1oo 1oo 51(2) 58,5 0 100 100 16 _ 0 0 95 54 metoximetoxi 22 250 100 0 100 100 _ 125 94 O 100 84 62,5(5) 95,5 0 92,7 64,5 51(2) 55,5 0 55 0 16(2) 40,5 o 18 0 metoximetylsulfínyl 21 125 100 0 100 100 5 62,5(5) 100 o 94,5 79,5 51(2š 81 o 0 o 16(2 14,5 0 0 0 p-fluorfenylsulfínyl 10 125 100 0 100 100 62,5(2) 81,5 o 94 1oo 51 O 0 O 100 16 0 0 0 29 7317261-1 57 Tabell Qforts.) 5(6)-R1-2-karbometoxiaminøbensímidazoler Rq Exem- Dos,K Testad art (% reduktion) P81 PP” Na Hn so A1: metylsulfinylmetoxi 26 125 98 O 100 100 62,5(2) 85,5 o 1oo 1oo 51 O O 100 100 16 0 O 92 96 2,2,2~trif1uoretyl- 26 125 100 O 100 100 sulfinyl 62 , 5( 2) 1 oo o 1 oo 1 oo 51 51 20 49 85 16 O O 0 74 naft-2'-ylsulfinyl 9 125 100 46 100 100 ~ 62,5(2) 80,5 o 1oo 1oø 6 5 51 55 o 82 1oo ~ etoxímetylsulfinyl 20 125 100 O 100 100 62,5 100 O 100 9? 51 44 O 67 O fenoxietoxí 24 125 100 100 100 100 62,5(2) 74 72,5 1oo 1oo 51(5) 25,? O 100 100 16 O O 98 100 2,2,5,5-tetràflu0r- 28 125 100 O 100 100 propylsulfinyl 62,5 100 O 100 96 51(2) 90 0 81 85 16 O O O 55 etoxíetylsulfinyl 27 125 100 O 100 100 62,5 90 o 1oo 1oo 31 O O 100 100 metoxíetylsulfinyl 27 125 100 O 100 100 62,5(2) 88 o 98,5 1oo 51(5) 65 O 52,5 61 16 O O O 52 cyklopentylsulfinyl 2 250 100 0 . 100 100 125 100 O 100 8 100 62,5 55 0 O 100 fenoxíetyltío - 62,5 O O 100 100 51 O 0 100 100 metylsulfínylmetyltio - 125 95 100 - 100 100 62_ O O 100 100 fcnoxietylsulfinyl - 62 O O 100 100 51 O O 100 100 '73172-61-1 58 Tabell (forts.) 5(6)-R1-2-karbometoxíaminobensímidazoler lf' Exem- Dosfi* Testad art (% reduktiog) P91 PPI” Na Hn so A1,- etylsulfinyletyltio 55 125 0 0 100 100 - 2 62 0 0 100 100 metyltioetylsulfínyl 57 125 50 0 100 100 _ 62 0 0 100 100 etylsulfinyletylsulfinyl 58 62 O O 100 100 fenyltioetyltio 59 125 75 0 100 100 ' 62 0 0 100 100 fenylsulfínyletyltio 40 62 0 0 100 100 prop-2-en-l~yloxí 41 125 89 85 100 100 2 62 70 0 100 100 5-fenoxípropyltio 42 125 0 100 100 100 62 0 ' 77 100 100 5-fenoxipropylsulfinyl 45 125 75 100 100 100 62 0 100 100 100 51 0 72 100 100 9 16 0 0 97 100 p-klorfenyltiometyl 44 125 0 0 90 100 f 62 0 0 59 100 fenoxibutyltío 45 125 41 54 100 100 62 O O 100 'lOO (fenylsulfinyl)-etoxi 46 125 0 100 100 100 _ 62 0 69 100 100 2 z-(fenyltico-etoxi 47 125 o 85 100 100 62 O 75 100 100 bensyloxietoxí 48 125 95 100 100 100 62(2) 80,5 100 100 100 51 O 75 100 100 5-klor-prop-5-en 49 125 100 O 100 100 62 84 0 100 100 p-metylfenoxietoxí 50 62 85 69 100 100 51 0 0 100 1100 p-metoxifenoxietoxi 51 62 50 69 100 100 51 0 0 100 100

Claims (2)

1. '7317261-1 59 Nd = Nematospiroides dubius -Hn = Hymenolepis nana So = Syphacia obvelata At = Aspiculuris tetraptera K Siffrorna inom parenteserna avser antalet försök från vilka medelvärdet av den procentuella reduktionen beräknades. Patentkrav 1. Analogiförfarande för framställning av nya alkyl-bens- imidazol-karbamater med den allmänna formeln I och icke-toxiska salter därav N H » R“ šïšb _ n coon (I) 9 « b? H vari R betecknar en alkylgrupp med 1-4 kolatomer, Rq betecknar -soR2, -so2R2, -som, -SR5, -OR5 eller M'(cH2)nna”, vari M och M' oberoende av varandra betecknar O, S eller SO och R4 betecknar en alkyl med 1-4 kolatomer, valfritt substituerad med fenyl eller fenyl valfritt substituerad med halogen, metyl eller metoxi, och_ n betecknar 1-4, R2 betecknar Cq_6-alkyl, valfritt substítuerad med halogen eller cyano, cykloalkyl med 5-7 kolatomer, alkenyl eller alkynyl med 5-6 kolatomer eller bensyl, naftyl eller fenyl, valfritt substituerad med Cq_4-alkyl, Cq_4-alkoxi eller halogen, och R5 betecknar en propenylgrupp, valfritt substituerad med halo- gen, eller alkynyl med 5-6 kolatomer eller bensyl, varvid R1~substi- tuenten föreligger i 5(6)-ställningen, k ä n n e t e c k n a t av att en 1,2-diamino-bensen med formeln (II) NH2 1-0 (II) NH2 vari R1 har ovan angiven betydelse, omsättes med 4,54bis(alkoxí- karbonyl)-S-alkyl-isotiourinämne med formeln III 1317261-1 i 40 g ROOCN =C-NH-COOR (III) I SR vari R betecknar en C1_4-alkyl, vid rumstemperatur till reaktions- mediets återloppskokningstemperatur, och om så önskas oxideras en förening med formeln IV N R' ššb _ NH _ coon (rv) / šï vari R har ovan angiven betydelse och R' betecknar -SR2 eller M'(CH2)nMBg, vari M och M' har ovan aggiven betydelse, men minst en av symbolerna betecknar -S-, och R , R och n har ovan.angívna betydelser, till motsvarande sulfinylförening eller sulfonylföre- ning med formeln I, vari Rq betecknar fSOR2, -SO2R2 eller -M'(CH2)nMR4 och minst en av symbolerna M och M' betecknar -S0- eller R, R2 och H4 och n har ovan angivna betydelser, och eventuellt fram- ställes ett salt av en förening med formeln I.

2. Sätt enligt krav 1 för framställning av 5(6)-fenylsulfinyl- ~2-karbometoxiaminobensimidazol, k ä n n e t e c k n a t av att 4,2-diamino-4(5)-fenylsulfinylbensen omsättes med 1,5-bis-(metoxi- karbonyl)-S-metylisotiourinämne eller av att 5(6)-fenyltio~2-karbo- metoxiaminobensimidazol oxideras. 5. Sätt enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a t av att 5(6){2-metoxietylsulfinyl)-2-karbometoxiamínobensimidazol framställes. i ANFÖRDA PuBL1KATIoNER¿ sverige 395 890 (co7o 235/32) sforbriæunnien 1 123 317 (co7a 49/38)