DE2816694C2 - 5(6)-substituierte Benzimidazolcarbamate, ihre Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel - Google Patents

5(6)-substituierte Benzimidazolcarbamate, ihre Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel

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DE2816694C2 DE2816694A DE2816694A DE2816694C2 DE 2816694 C2 DE2816694 C2 DE 2816694C2 DE 2816694 A DE2816694 A DE 2816694A DE 2816694 A DE2816694 A DE 2816694A DE 2816694 C2 DE2816694 C2 DE 2816694C2
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Description

3. Sfoj-KS.S-Dichlorpent^en-l-yD-thioJ-benzimidazol^-methylcarbamat.
4. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in 20 an sich bekannter Weise das Alkalisalz von o-Nitro-p-mercaptoanilin mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
Halo— CH2- (CH2- CH2),- CH=CCl2
25 in welcher Halo für ein Halogen steht und η einen Wert von 0,1 oder 2 hat, unter Bildung von 4-{[ö>,<u-D ichloralk-(<»-l)-en-l-yl]-thio}-2-nitroanilin umsetzt, dieses mit Natriumdithionit zum entsprechenden Phenylendiamin umsetzt, das seinerseits mit !,S-Bis-methoxycarbonyl-S-methylisothioharnstoff zu einer Verbindung gemäß Anspruch 1 umgesetzt wird, in welcher X = S ist, worauf diese mit m-Chlorperbenzoesäurc oder einem anderen geeigneten Oxidationsmittel zu einer Verbindung gemäß Anspruch 1 oxidiert wird, in wel-
30 eher X = SO ist.
5. Arzneimittel für Mensch und Tier, enthaltend eine Verbindung gemäß Anspruch 1 sowie übliche Trägerund Hilfsstoffe.
Die vorliegende Erfindung betrifft 5(6)-substituierte Benzimidazolcarbamate, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel zur Bekämpfung von Darm-, Lungen- und Leberparasiten, insbesondere Helminthen, bei Tieren.
Die anthelmintische Wirksamkeit von 5(6)-substituierten Benzimidazole!! ist im Prinzip bekannt (vgl. z. B. die 40 DE-OS 20 29 637 und 21 64 690, die FR-PS 15 56 824 und 20 52 988 und die US-PS 39 15 986).
Einige dieser Verbindungen sind als Albendazol, Oxibendazol, Parbendazol, Fenbendazol, Oxfendazol, Cambendazol, Thiabendazol und Mebendazol in den Handel gekommen.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind 5(6)-substituierte Benzimidazolcarbamate der allgemeinen Formel:
in welcher
X = S oder SO ist und
55 η einen Wert von 0, 1 oder 2 hat.
Die Benzimidazolcarbamate der allgemeinen Formel (I), insbesondere solche, in welchen η = 0 oder 1 ist, zeigen eine den bekannten Verbindungen überlegene anthelmintische Wirkung gegen gastrointestinale Helminthen. Weiter zeigen die erfindungsgemäßen Verbindungen eine Wirksamkeit gegen Lungenhelminthen, die in Verbindungendes Standes der Technik, in denen derSubstituent in der5(6)-Stellung eine direkt durch Schwefel
60 oder SauerstofTgebundene Alkylgruppe ist, üblicherweise nicht oder nur schwach vorhanden ist (vgl. Tabelle I). Die erfindungsgemäßen Benzimidazolcarbamate können nach dem folgenden Reaktionsschema hergestellt werden, wobei R für die CC12 = CH-(CH2-CH2)„-CH2-Gruppe steht:
NH2
NH2
NO2
+ CH3-CONHBr
NO2 + CH3-CONH2
NH2
Br NH2
+NH4SCN
+ NH4Br
Br NH2
SCN
3> [OJ
NH2 NH2
NO2 _ (NaBHd ^ ^Sf-NQ2 R-Cl ^V-NO2
QV-NO,
SCN NH2
SNa NH2
S-R
NH2
SR SCH3 C-NH-COOCH3
N COOCH3
SR
R-S
V-NK-COOCH3
N H CO —O —OH
R-S
^-NH-COOCH3 + (Q
Cl
COOH
Cl
Die Reaktionsstufen 1 und 2 können ohne Isolieren des gebildeten p-Brom-o-nitroanilins erfolgen. Die 65 Reduktion von o-Nitro-p-thiocyanatoanilin mit NaBH4 führt unmittelbar zum Alkalisalz des Mercaptans, das direkt mit dem Dichloralkenylhalogenid umgesetzt wird. Das entstehende 4-Dichloralkenylthio-2-nitroanilin wird mit Natriumdithionit zum entsprechenden Phenylendiamin umgesetzt; dann wird letzteres mit 1,3-Bis-
methoxycarbonyl-S-methylisothioharnstofF zum 5(6)-substituierten Benzimidazolcarbamat umgesetzt, das nach Oxidation mit m-Chlorperbenzoesäure zum Sulfoxid führt (vgl. Reaktionsstufe 5).
Die gegenüber Benzimidazolcarbamaten empfindlichen Helmintheninfektionen sind im wesentlichen die intestinalen Infektionen bei Nutztieren von hoher wirtschaftlicher Bedeutung. Die meisten irfindungsgcmäßen s Verbindungen sind auch gegen Helmintheninfektionen der Lunge und Leber wirksam.
Zu den wirksamsten Verbindungen gehören: SfoHCS^-Dichlorprop^-en-l-y^thiol-benzimidazol^-methylcarbamat; F. 200-2020C; weißer Feststoff;
10 Analyse
ber.: C 43,38 H 3,34 N 12,65% gef.: C 43,35 H 3,32 N 12,58Vo
laut Dünnschichtchromatographie rein.
SioHiS^-Dichlorprop^-en-l-ylVsulfinylJ^-carbomethoxyaminobenzimidazol; F. 2800C u. Zers.; rötlich
weißer Feststoff; laut Dünnschichtchromatographie rein (Abwesenheit des unoxidierten Vorläufers) SiöHiS^-Dichlorpent-i-en-I-yl^thioJ-benzimidazol^-methylcarbamat; F. 183-185°C; weißlicher Feststoff;
20 Analyse
ber.: C 46,66 H 4,22 N 11,66% gef.: C 46,39 H 4,24 N 11,57%
laut Dünnschichtchromatographie rein.
5(6H(5,5-Dichlorpent-4-en-l-yl)-suIfinylJ-2-carbomethoxyaminobenzimidazol; F. 1900C; gelblich-weißer Feststoff; laut Dünnschichtchromatographie rein und frei von unoxidiertem Vorläufer 5(6M(^7-Dichlorhept-6-en-l-yl)-thio]-benzimidazol-2-methylcarbamat; F. 154°C; rötlich-weißer Feststoff;
30 Analyse
ber.: C 49,48 H 4,89 N 10,82% gef.: C 49,60 H 4,70 N 10,80%
Die NMR-, IR- und Massenspektren aller oben aufgeführten Verbindungen entsprechen ihrer Struktur.
Die Aktivität der Verbindungen wurde insbesondere bei Schafen bei der Bekämpfung gastroenterischcr Helminthen der Arten Ostertagia sp., Oesophagostomum sp. und Trichostrongylus sp. untersucht. Einige der Verbindungen (z. B. Nr. 2 und 3 von Tabelle I) zeigten sich auch gegen Plathyhelminthen der Dyctocaulus-Art aktiv. Die Wirksamkeit gegen die untersuchten Helminthen variiert von Verbindung zu Verbindung erheblich. Einige Verbindungen sind z. B. gegen Fasciola hepatica, andere gegen Moniezia wirksam.
In Tabelle I sind die Testergebnisse gegen nematode Helminthen und caestode Helminthen bei Schafen zusatnmenge. aßt, und zwar von erfindungsgemäßen Verbindungen im Vergleich zu einer Reihe derzeit verwendeter Benzimidazolderivate. Die in der Tabelle genannten erfindungsgemäßen Verbindungen wurden in Wasser suspendiert und per os in Dosen von 5 und 2,5 mg/kg an mit intestinalen Helminthen (Ostertagia sp., Oesophagostomum sp., Trichostrongylus sp.), pulmonaren Helminthen (Dyctccaulus sp.) und caestoden Helminthen
45 (Moniezia) befallene Schafe verabreicht
Die Exkremente wurden 48 Stunden nach der Behandlung gesammelt und auf Helminthen sowie auf Verminderung der gelegten Eier untersucht. Weiterhin wurden 48 Stunden nach der Behandlung Schafe geschlachtet, um den Prozentsatz an eliminierten Helminthen festzustellen.
Nr. Forme): Ostertagia
Oesophagostomum
Triehostrongylus 		2,5 mg/kg Dictocaulus — - 40 Moniezia ■l 2,5 mg/kg Fasciola
hepatica 		50 - OO 70
Tabelle I 5 mg/kg 5 mg/kg 50 5 mg/kg 5 mg/kg : t—ι
Verbindungen der erfindungsgemäß -NH-COOCH3 100 - ^^^\ 50
/\ N 1 100 100 - - - - wirksam
nur bei
10 mg/kg
2 R = 100 100 100 100 - 100 -
H 3 100 100 100 100 - - 50
4 100 80 50 - -
5 -S-CH2-CH = CCl2 100 100 100 2,5 mg/kg 100 20
6 -SO-CH2-CH = CCl2 100 80 60
Vergleichs-
verbindungen 		-S-(CHj)3-CH=CCIj 20 - -
Albendazol -SO-(CHj)3-CH = CCI2 80 60 100 70
Oxibendazol — S—(CHj)s—CH = CCl2 wirksam
nur bei
15 mg/kg 		50 100 -
Fenbendazol -SO-(CHj)S-CH=CCIj 100 70 100 20 60 50
Oxfendazol 100 100 80 100
-S-CH2-CH2-CH2 50
— 0 — CH2-CH2-CH3
—SO—<Q>
Fortsetzung Me-bendazol Cambendazol Parbendazol
-CO-
H3C O N
\h Il I
C —O —C—N
— CH2—CH2—CH2—CH3
Thia-bendazol [OT T-<C I
Der Strich (-) bedeutet, daß die Verbindung iriaktiv ist. Ostertagia Dictocaulus Oesophagostomum Trichostrongylus
5 mg/kg 2,5 mg/kg 5 mg/kg
Moniezia
Fasciola hepatica
2,5 mg/kg 5 mg/kg 2,5 mg/kg 5 mg/kg
wirksam — nur bei 15 mg/kg
wirksam nur bei 15 mg/kg
wirksam nur bei 15 mg/kg
wirksam nur bei 50 mg/kg
SB^äääSS^^
50
50
20
80
80
50
20
10
t—» ON
Die Verabreichung an die Tiere kann auf dem für die anthelmintische Behandlung üblichen veterinärmedizinischen Wege per os in Form von Körnern, Tabletten, Suspensionen, Pulvern, Pasten oder parenteral in Form einer injizierbaren Flüssigkeit erfolgen. Tiere mit geringem Gewicht werden mit Dosen von nur wenigen mg behandelt, während schwerere Tiere, wie Wiederkäuer, Schafe, Pferde, größere Dosen um 1 g pro Tier erfordern können.
Man kann 1- bis 2mal wiederholte Einzeldosen bis maximal 5mal am Tag verabreichen, um eine vollständige Desinfektion der Tiere zu erreichen.
In der Praxis wird die aktive Verbindung gewöhnlich mit einem veterinärmedizinischen Träger formuliert oder direkt in das Futter eingeführt. Dabei kann die aktive Verbindung in Form schluckbarer Kapseln oder Tabletten in einer der Futterkomponenten gemischt oder dispergiert werden; die Kapseln können harte oder weiche Gelatinekapseln sein.
Der Träger kann ein Verdünnungsmittel oder ein üblicherweise in Arzneimittelformulierungen verwendetes Streckmittel sein. Solche Materialien sind leicht verfügbar, wie z. B. Maisstärke, Lactose, Saccharose, Calciumphosphat, Gelatine, Stearinsäure, Magnesiumstearat, Dextrin, Agar, Pectine, Terra a;ba usw.
Zur oralen Verabreichung des Arzneimittels ist oft eine flüssige Formulierung, z. B. eine Emulsion oder Suspension oder Lösung in Wasser oder einer geeigneten organischen Flüssigkeit, wie Erdnußöl, zweckmäßig.
Die folgenden Beispiele veranschaulichen die vorliegende Erfindung, ohne sie zu beschränken.
Beispiel 1 '
4-[(3,3-Dichlorprop-2-en-l-yl)-thio]-2-nitroanilin (Ausgangsverbindung)
Unter mäßigem Rühren wurden bei Zimmertemperatur 51,2 Millimol 2-Nitro-4-thiocyanatoar.iliri, in 25 ecm Dimethylformamid gelöst, mit 54 Millimol Natriumborhydrid, in 25 ecm Dimethylformamid gelöst, gemischt. Die Temperatur stieg auf 30-350C. Die Mischung wurde 1 Stunde bei Zimmertemperatur (15-2O0C) unter ständigem Rühren gehalten, dann wurden 66 Millimol l,l,3-Trichlorpropen-(l) eingeführt, wobei die Beschikkung so geregelt wurde, daß die Temperatur unter 25°C gehalten wurde. Nach beendeter Zugabe wurde die Mischung 3 Stunden auf 1000C erhitzt, dann abgekühlt und unter heftigem Rühren in Wasser gegossen. Dann wurde die Reaktionsmasse mit Chloroform extrahiert und die gesammelten organischen Extrakte wurden über Na2SOi getrocknet und das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt. Die Ausbeute an Rohprodukt betrug 85%, und das Produkt konnte direkt in anschließenden Synthesen verwendet werden. Des weiteren erhielt man nach Kristallisation aus CH3OH ein Produkt einer Reinheit über 93%, wobei die Gesamtausbeute 75% betrug; F. 102-1040C.
B e i s ρ i e 1 2 und 3 (Ausgangsverbindungen) Unter Verwendung der Arbeitsweise von Beispiel 1 erhielt man die folgenden Verbindungen:
4-|(5,5-Dichlor-pent-4-en-l-yI)-thio]-2-nitroanilin;
Ausbeute 80%
4-|(7,7-Dichlor-hept-6-en-l-yl)-thio]-2-nitroanilin; Ausbeute 85%.
Beispiel 4 4-[(3,3-Dichlorprop-2-en-l-yl)-thio]-o-phenylendiamin (Ausgangsverbindung)
In 340 ecm einer 1:1 (Vol.)-Mischung aus Methanol/Wasser, die 43 g Na2S2O4 enthielt, wurden 34,4 Millimol 4-[(4,4-Dichlorprop-2-en-l-yl)-thio]-2-nitroanilin suspendiert. Die Reduktion der Nitrogruppe erfolgte in sehr kurzer Zeit (10 15 Minuten), was durch Dünnschichtchroraatographie festgestellt werden konnte. Nach beendeter Reduktion wurden Methanol und ein Teil des Wassers unter Vakuum entfernt, wodurch man eine ölige Suspension erhielt, die mit Chloroform extrahiert wurde. Die organischen Extrakte lieferten nach Trocknen über wasserfreiem Na2SO4 und Abdampfen des Lösungsmittels unter Vakuum das rohe Diamin (intensiv gefärbtes, dickes Öl) in praktisch quantitativer Ausbeute, welches direkt in der anschließenden Stufe verwendet wurde.
Beispiel 5
5(6)-[(3,3-Dichlorprop-2-en-l-yl)-thio]-benzimidazol-2-methylcarbamat
In 20 ecm einer 40:40:1-Mischung aus Äthanol/Wasser/Essigsäure wurden 16 Millimol 4-[(3,3-Dichlorprop-2-en-l-yl)-thio]-o-phenylendiamin und 18 Millimol 1,3-Bis-methoxycarbonyl-S-methylisothioharnstofr dispergiert, worauf die Reaktionsmischung 4 Stunden zum Rückfluß erhitzt wurde. Der im Reaktionsmedium gebildete Feststoff wurde abfiltriert und aus 1:1 Methanol/Chloroform umkristallisiert, worauf man die erfindungsgemäBe Verbindung in 50%iger Ausbeute mit einem F. von 202-2040C erhielt
Längere Reaktionszeiten ergeben größere Ausbeuten.
Beispiel 6 5(6)-[(3,3-Dichlorprop-2-en-l-yl)-sulfinyl]-2-carbomethoxyaminobenzimidazol
In einer Mischung aus 400 ecm Chloroform, 100 ecm Methanol und 2 ecm Essigsäure wurden 2,39 M illimol des in Beispiel 5 erhaltenen Thioäthers gelöst. Die Lösung wurde auf 00C abgekühlt, dann wurden 2,51M illimol m-Chlorperbenzoesäure zugefügt. Nach einer Stunde war die Reaktion laut Dünnschichtchromatographie beendet (Kieselsäuregel; Laufmittel: eine Mischung aus CHCl3 (3), CH3COOC2H5 (2) und CH3OH (I)).
Dann wurde die erhaltene organische Lösung mit 150 ecm einer gesättigten wäßrigen NaHCO3-Lösung gewasehen, die Chloroformphase über Na2SO4 getrocknet und das Lösungsmittel unter Vakuum abgedampft.
So erhielt man einen öligen Rückstand, der nach Verdünnen mit Methanol kristallisierte und das rohe Sulfoxid in quantitativer Ausbeute lieferte. Nach Umkristallisation des Rohproduktes aus Methanol erhielt man das reine Produkt in 85%iger Ausbeute mit einem F. von 28O0C u. Zers.
15 Beispiele 7 bis 9
Nach der Arbeitsweise der Beispiele 4 und 5 erhielt man aus
4-[(5,5-Dichlorpent-4-en-l-yl)-thio]-2-nitroanilin bzw. 4-[(7,7-Dichlorhept-6-en-l-yl)-thio]-2-nitroanilin
S^Mtf.S-DichlorpenM-en-l-ylMhioJ-benzimidazoW-methylcarbamat (F. 183-185°C) bzw. 5(6)-[(7,7-
Dichlorhept-6-en-l-yl)-thio]-benzimidazol-2-methylcarbamat (F. 154°C).
Aus diesen Thioverbindungen erhielt man durch Reaktion mit äquimolaren Mengen an m-Chlorperbenzoesäure die entsprechenden Sulfoxide:
25
5(6)-[(5,5-Dichlorpent-4-en-l-yl)-sulfinyl]-2-carbomethoxyaminobenzimidazol; F. 1900C, 5(6)-f(7,7-Dichlor-hept-6-en-l-yl)-sulfinyl]-2-carbomethoxyaminobenzimidazol.

Claims (1)

  1. Patentansprüche:
    1. 5(6)-Substituierte Benzimidazol-2-methylcarbamate der allgemeinen Forme! (I):
    5 /V
    CCl2=CH—(CH2-CH2),,—CH3— X~(Cjf \— NHCOOCH3 O)
    in welcher
    X = S oder SO und
    15 η = O, 1 oder 2 sind.
DE2816694A 1977-04-20 1978-04-18 5(6)-substituierte Benzimidazolcarbamate, ihre Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel Expired DE2816694C2 (de)

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