Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia benzimidazolokarbaminianów o dzialaniu prze- ciwrobaczym, a zwlaszcza nowych benzimidazolo¬ karbaminianów podstawionych w pozycji 5(6) lan¬ cuchem dienowym zwiazanym z pozycja 5(6) po¬ przez atom tlenu lub atcwn siarki, ewentualnie utleniony. Wynalazek dotyczy takze zastosowania powyzszych zwiazków jako srodków przeciwroba- czych.Pochodne benzimiidazolu wystepuja w postaciach tautomerycznych przedstawionych na schemacie 1.Zgodnie z przyjeta nomenklatura, podstawnik A znajduje sie w jednym tautomerze w pozycji 5 a w drugim w pozycji 6. Z tego wzgledu pochodne benzknidazoli podstawione w pozycji odpowiadaja¬ cej polozeniu podstawnika A okresla sie zwykle jako 5/6/-podstawione.Znane sa rózne benaamidazolokarbaminiany, róz¬ nie podstawione w pozycja 5/6/, wykazujace dzia¬ lanie przeciwrobacze. Naleza do nich np. zwiaz¬ ki opisane w zgloszeniach patentowych RFN nr nr 2029637 i 2164690, francuskich opisach patentowych nr nr 1556824 i 2052988) oraz opisach patentowych St.Zjedn. Am. nr nr 3010968, 3915986 i 4002640. Ben- zimidazolokarbaminiiany o dzialaniu przeciwroba- czym zostaly takze opisane przez autorów niniej¬ szego zgloszenia w zgloszeniu patentowym RFN nr 2816694.Wiele podstawionych w pozycji 5/6/ benizimida- zolokarbaminianów znajduje sie juz w sprzedazy. 2 Naleza do nich np. preparaty Albendazole, Oxiben- dazola i Panbendazole produkowane przez firme Smith Klins Co.; Phenbendazole produkowany przez firme Hoechst; Oxphendazole produkowany przez * firme Syntex; Cambendazole i Thiabendazole pro¬ dukowane przez finme Merck; oraz Mebendazole produkowany przez firme Janssen, Przedmiotern wynalazku sa nowe podstawione w pozycji 5/6/ benziimidazolokarbaminiainy o wzorze 10 ogólnym 1, w którym R oznacza grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla; IV i R2 sa takie same lub rózne i oznaczaja atom wodoru lub chlorowca albo grupe metylowa ewentualnie podstawiona jednym lub kilkoma atomaimi chlorowca; R8 i R4 sa ta- 15 kie same lub rózne i oznaczaja atom wodoru lub chloru albo grupe metylowa; oraz X oznacza atom tlenu lub siarki albo grupe o wzorze SO lub SO2.Zwiazki o wzorze ogólnym l wykazuja wysoka aktywnosc przeciwrobacza i szeroki zakres dziala- 20 nia obejmujacy pasozyty zarówno zoladkowo-jelito- we jak i oskrzelowo-plucne a talkze pasozyty wa¬ trobowe u zwierzat domowych i hodowlanych.Synteze zwiazków o wzorze ogólnym 1 prowadzi sie w sposób przedstawiony schematami 2—9. We M wzorach tych schematów R, R1, R2, R8, R4 maja znaczenie podane dla wzoru 1 a Z i Z' oznaczaja atom chloru lub bromu, oraz R5 oznacza atom wodoru lub grupe o wzorze CH3CO.Pierwszy etap opisany schematem 2, to znaczy 30 reakcje pomiedzy zwiazkiem o wzorze 2, w któ- 126 932126 932 rym R1 i R2 maja znaczenie podane dla wzoru 1 a Z i Z' oznaczaja niezaleznie od siebie atom chloru lub bromu, i dienem o wzorze ogólnym 3, w którym R* i R4 maja znaczenie podane dla wzo¬ ru 1, prowadzi sie poprzez przejsciowe zwiazki wolnorodnikowe, w obecnosci odpowiednich kata¬ lizatorów, takich jak uklady utleniajaco-reduku- jace, np .sole miedzi i aminy opisane przez B. M, Asscher*a i wsp. w J. Chem.Soc., 1887 (1963), lub w obecnosci kompleksów rutenowych, takich ja¬ kie zostaly opisane przez H. Matsumoto i wsp. w Chemlietters, 115(1978) dla reakcji pomiedzy CCI4 (zwiazek o wzorze 2, w -którym R1=R8=Z=Z'=C1) Wzpprenem o wzorze CH2^C/CIty—CH^CH2 (TAiflffk ^w^orze^ 3, w którym R* oznacza grupe metylowa i A4 pznacza atom wodoru), wv obecnosci [zwiazku o wzorze^ Ru11[P/CeHc/3]sCl2 (dwuchloro- ( -iilt^6ifen^lofosf|noiruten). W reakcji tej otrzy- ^-JZStje^sie zwljpJ&kjo wzorze 4.Nalezy "podka^ic, ze powyzsza reakcja, zarów¬ no" prowadzona w obecnosci ukladu utlenaajaco-re- dukujacego jak i w obecnosci kompleksów ruteno¬ wych, nie jest reakcja regiospecyficzna, i jesli w zwiazku o wzorze 3 R* jest inne niz R4 to wów¬ czas otrzymuje sie mieszanine izomerów polozenio¬ wych, niezaleznie od mieszaniny- izomerów cis i trans, zwiazanych z obecnoscia podwójnego wiaza¬ nia. Np., w reakcji czterochlorku wegla i izoprenu otrzymuje sie mieszanine zwiazków o wzorze 13 i 14 (zwiazki o wzorze 4, w którym R1=R*=Z=Z'=C1 a R3 oznacza grupe metylowa i R4 atom wodoru lub Rf oznacza atom wodoru a R4 grupe metylo¬ wa). Na ogól mieszanine izomerów polozeniowych mozna rozdzielic na poszczególne skladniki za po¬ moca destylacji frakcjonowanej.Zwiazki o wzorze 5 lub wzorze 4 poddaje sie reakcji z sola sodowa 2-nitro-4-hydróksyaniliny (schemat 4), o wzorze 6, lub 24 w którym X ozna¬ cza atom tlenu i R* oznacza atom wodoru) lub z sola sodowa 2-nitro-4-merkaptoanliiny (schemat 5) o wzorze 6, w którym X oznacza atom siarki i Rs oznacza* atom wodoru).W niektórych przypadkach korzystnie jest ochra¬ nianie grupy aminowej w zwiazku o wzorze 6 za pomoca acetylowania i stosowanie N-acetyloanilin (zwiazki o wzorze 6, w którym R* oznacza grupe acetylowa).Grupe acetylowa mozna latwo usuwac droga hy¬ drolizy w odpowiednim etapie procesu.W powyzszy sposób otrzymuje sie nitroaniline o wzorze 7 lub wzorze 9 lub 25. W reakcji nitro- anittny o wzorze 9 lub 25 z zasada nastepuje usu¬ wanie chlorowcowodoru z lancucha bocznego w pozycji 4 w stosunku do grupy aminowej i otrzy¬ muje sie nitroaniline o wzorze 7 (schemat 6) lub o wzorze 26.Nitroaniline o wzorze 7 lub 26 redukuje sie, np. wodorosiarczynem sodowym (NasSgC^), otrzymujac fenylenodwuamine o wzorze U (schemat 7). Feny- lenodwuamine poddaje sie reakcji z 1,3-bis-meto- ksykarbonylo-S-metylo-izotiomocznikdem o wzorze 12, otrzymujac benzmoidazolokarbaminian o wzorze ogólnym 1, w którym R oznacza grupe metylowa (schemat 8).W jpodobmy sposób, w reakcji fenylenodwuaminy o wzorze 11 z 1,3-bis-etoksyikairtoonylo-S-metyloizo- tiomocznikiem 1,3-bis-proooksykarbonylo-S-metylo- -izotiomocznikiem lub 1,3-bis-butoksykarbohylo-S- * ^metylo-izotiomocznikiem, otrzymuje sie benzimida- zolokarbaminiany o wzorze 1, w którym R oznacza grupe etylowa, propylowa lub butylowa.Z benzimidazolokaifoaminianu o wzorze 1, w którym X oznacza atom siarki, mozna otrzymywac 10 droga utleniania nadikwasami zwiazki o wzorze 1, w którym X oznacza grupe o wzorze SO lub S02, (schemat 9). Reakcje te prowadzi sie korzystnie rozpuszczajac benzimidazolokarbaminiari o wzorze 1, w którym X oznacza atom siarki, w obojetnym 15 rozpuszczalniku lub w mieszaninie obojetnych roz¬ puszczalników i nastepnie dodajac w temperatu¬ rze od —30°C do pokojowej nadkwas, taki jak kwas nadoctowy, nadbenzoesowy lub 3-chIoronad- benzoesowy. Dla otrzymania grupy sulfinylowej sto- 20 suje sie równomolarna ilosc nadkwasu, natomiast dla otrzymania grupy sulfonylowej lub pnaaksztal- cenia grupy sulfinylowej w sulfonylowa trzeba sto¬ sowac nadmiar nadkwasu.Przykladem zwiazków o wzorze ogólnym 2 sa zwiazki o nastepujacych wzorach: CHBrj, CHClj, CBr4, CCI4, CHs—CCI3, CHr-CHC12, CF,—CHBrj, CF,—CHCIBr, CFj—CFBr2, CFS—CCI* CFSCI— —CFClf, CF$—CBrs, CF2Br2, CF2C1—CCl,, CFj-^CBri—CF2, CHiCClBr-^CH|. 80 Przykladem zwiazków o wzorze ogólnym 3 sa zwiazki o nastepujacych wzorach: CH2=C/CH3/ /—CH=CH2, CH2=CH—CH=CH2, CH2=CC1—CH= =CH2, CH2=CVCHS/—C/CHj/=CH2, CH2=CC1— n ,^CC1=CH2.Niektóre zwiazki o wzorach 4 i 5 sa zwiazkami znanymi. Nalezy do nich np. wspomniany uprzed¬ nio addukt czterochlorku wegla i izoprenu czyli l-bromo-2,4-dien (bromek sorbylu) o wzorze 40 CHj—CH=CH—CH=CH—CH2Br lub 5-chloro-l,3- -pentadien o wzorze CH2=CH—CH—CH—CH2CL Zwiazki te sa opisane w opasie patentowym Zwiaz¬ ku Radzieckiego nr 472926 {C.A., 83, 78559x(1975)].Stwierdzono jednak, ze wiele przejsciowych zwia- 45 aków o wzorach 4 i 5 jiest zwiazkami dotychczas nieznanymi. Przykladem ich sa zwiazki o wzorach ogólnych 15 i 16, w których R1' oznacza atom flu¬ oru lub grupe metylowa podstawiona jednym lub kilkoma atomami chlorowca; R* oznacza atom 50 chlorowca lub grupe metylowa podstawiona jed¬ nym kilkoma atomami chlorowca; Z i Z' sa takie same lub rózne i oznaczaja atom chloru lub bro¬ mu; oraz R* i R4 sa talkie same lub rózne i ozna¬ czaja atom wodoru lub grupe metylowa. ii Niektóre ze zwiazków o wzorach ogólnych 15 i 16 mozna wytwarzac takze innymi metodami.Npv, zwiazki w których RJ jest atomem wodoru a R* grupa metylowa, mozna wytwarzac w reakcji zwiazków, w których Z jest atomem wodoru z N- «• -chlorowcodmidamd, np. N-brpmosukcynimidem, w obecnosci inicjatorów reakcji wolnorodnikowych.Jak wspomniano uprzednio, zwiazki o wzorze o- gólnym 1 wykazuja wysoki poziom aktywnosci przeoiwrobaczej i szeroki zakres dzialania, co po¬ ci zwala na skuteczne zwalczanie zakazen u ssaków5 126 932 6 i ptaków, np. u zwierzat domowych i hodowla¬ nych.Zwiazki o wzorze ogólnym 1 wykazuja aktywnosc wobec pasozytów zoladkowo-jelitowych, takich jak Ostertagia spp., Trichostrongylus spp., Strongylo- ides spp., Trichuris spp., Oesophagostum spp., Cha- bertia spp., Nematodirus spp., Moniezia spp., Co- operia spp., i Haemonehus spp; wobec pasozytów oskrzelowo-plucnych, takich jak Dictyocaulus spp., oraz wobec pasozytów watrobowych, takich jak Fasciola spp.Te ostatnia wlasciwosc trudno jest znalezc u znanych srodków przeciwrobaczych. Szeroki zakres dzialania zwiazków o wzorze "Ogólnym 1 ma waz¬ ne znaczenie podczas podawania zakazonym paso¬ zytami zwierzetom, gdyz umozliwia równoczesne usuwanie pasozytów zoladkowo-jelitowych, watro¬ bowych i oskrzelowo-plucnych.Aktywnosc zwiazków wedlug wynalazku ozna¬ czano w doswiadczeniach prowadzonych na samo¬ rzutnie zakazonych pasozytami owcach, lub, w przypadku Fasciola spp., na specjalnie zakazonych owcach.Zwierzeta dzielono na dwie grupy i jednej po¬ dawano doustnie testowany zwiazek a druga po¬ zostawiano jako kontrolna. Po uplywie 48—72 go¬ dzin od podania testowanego zwiazku zbierano od¬ chody zwierzat i okreslano ilosc pasozytów lub jajeczek a nastepnie zwierzeta zabijano w celu oznaczenia zmniejszenia zakazenia pasozytami w porównaniu z grupa kontrolna.W stosowaniu weterynaryjnym zwiazki wedlug wynalazku mozna podawac zgodnie ze znanymi w weterynarii technikami odrobaczanda, a mianowi¬ cie doustnie w postaci proszków, tabletek, zawie¬ sin itp.; iniekcyjnie w postaci plynów do iniekcji lub droga absorpcji przez skóre.Nalezy podkreslic, ze zwiazki przeciwrobacze wedlug wynalazku charakteryzuja sie, w przeci¬ wienstwie do znanych zwiazków przeciwrobaczych, dobra rozpuszczalnoscia (okolo 20ty© wagowych) w N-metylo-2-pirolidonie, rozpuszczalniku do prepa¬ ratów iniekcyjnych stosowanych w weterynarii.Podawana ilosc zalezy od róznych czynników, z których wazniejszymi sa ciezar zwierzecia oraz ro¬ dzaj i stopien zakazenia pasozytem. Odpowiednie dawki powinien ustalac lekarz weterynarii, ale ogólnie wynosza one od 0,5 do 50 mg zwiazku o wzorze 1 na kilogram ciezaru ciala, korzystnie 1— —10 mg/kg.Male zwierzeta wymagaja kilku miligramów zwiazku, natomiast zwierzeta duze, takie jak by¬ dlo lub owce, powinny otrzymywac po kilka gra¬ mów.Na ogól skladnik aktywny formuluje sie z nosni¬ kiem lub podaje zwierzetom bezposrednio z po¬ karmem. Skladnik aktywny mozna mieszac lub rozpraszac w jednym ze skladników pokarmu albo podawac w postaci latwo przyswajalnych tabletek lub kapsulek, wlewek, zawiesin, proszków, past, soli i brylek do lizania, granulek, pastylek i mie¬ szanek paszowych. Nosnikiem moze byc takze roz¬ cienczalnik farmaceutyczny typu stosowanego w farmacji. Latwo dostepnymi sa np. skrobia ziem¬ niaczana, glinka kaolinowa, laktoza, sacharoza, fo¬ sforan wapniowy, zelatyna, kwas stearynowy, ste¬ arynian magnezowy, dekstryna, agar, pektyny, ole¬ je roslinne, ciekle nosniki do iniekcji, takie jak glikol propylenowy, N-metylopirolidon i podobne. 5 W sklad preparatu moga ewentualnie wchodzic inne zwiazki porzeciwrobacze lub dodatki paszowe i mineralne.Sposób podawania moze byc rózny i zalezy od konkretnych okolicznosci. 10 Ze wzgledu na aktywnosc przeciwrobacza korzy¬ stnymi zwiazkami sa tiopochodne (X=S) i pochod¬ ne sulfinylowe (X=SO). Kilka z testowanych na aktywnosc przeciwrobacza próbek bylo mieszanina izomerów polozeniowych (R8 jest inne niz R4). 11 Aktywnosc przeciwrobacza próbek o róznym skla¬ dzie praktycznie nie zalezala od wzajemnego sto¬ sunku izomerów polozeniowych (patrz przyklad XXI).Wynalazek jest ilustrowany ponizszymi przykla- *• darni.Przyklad I. Wytwarzanie l,5,5-trójchloro-3- -metyloheksenu-2/A/ i l,5,5-trójchloro-2-metyiohek- senu-2/B/, < % % Mieszanina nr 1.K W autoklawie typu „Pfaudler" o pojemnosci 2,5 1 umieszcza sie pod zmniejszonym cisnieniem 1200 ml l,l,lTtrójchloro-etanu /CH8—CClj/, 500 ml iizo- prenu /CH2=C/CH9/l-ch=CH2/ * 7,5 g dwuchloro- -tris-trójfenylofosfinoHTutenu o wzorze Ru^Jj/CeHg/ * /sP]3fCl2. Calosc miesza sie i ogrzewa do tempera¬ tury 90°C. W tej temperaturze rozpoczyna sie re¬ akcja egzotermiczna i temperatura wzrasta do 130QC.Reakcje prowadzi sie w ciagu 2,5 godzin w tem- M peraturze 120—130°C, po czym zawartosc autoklawu ochladza do temperatury pokojowej. Mieszanine reakcyjna zateza sie pod zmniejszonym cisnieniem (20 mmHg, 40°C). Pozostalosc (okolo 800 g) roz¬ ciencza sie 1200 ml etenu naftowego. Wytracony *• kompleks rutenowy odsacza sie i odzyskuje ilos¬ ciowo. Przesacz zateza i pozostalosc destyluje pod zmniejszonym cisnieniem, zbierajac frakcje wrzaca w temperaturze 82^-85°C/5 mmHg (690 g). Zebrana frakcja jest zgodnie z analiza PMR mieszanina « Okolo 85 :15 zwiazku A (zwiazek o wzorze li) i zwiazku B (zwiazek o wzorze 18).Przyklad II. Powtarzajac postepowanie opi¬ sane w przykladzie I otrzymuje sie /zwiazki lub mieszaniny zwiazków wymienione w tablicy 1.!• Przyklad III. Wytwarzanie 1,5,5,5-czterochlo- ro-3-metylopentenu-2 /A/ i l,5,5,5-czterochloro-2-me- tylopentenu-2 IW w reakcji katalizowanej ukla¬ dem utleniajaeo-redukcyjnym.W emaliowanym autoklawie o pojemnosci 2,5 li- M tra umieszcza sie 2 g CuCl2'2H20, po czym usuwa powietrze i pod zmniejszonym cisnieniem wprowa¬ dza roztwór 3,65 g n-butyloaminy w 300 ml ace- tonitrylu, mieszanine 600 ml czterochlorku wegla i 300 ml izopnenu oraz 200 ml czterochlorku wegla. 60 Calosc ogrzewa sie w autoklawie w temperaturze 90—130°C, w ciagu trzech godzin, utrzymujac ci¬ snienie wewnetrzne 7—8 atmosfer droga dodania z malego cylindra malej ilosci izoprenu.Zawartosc autoklawu ochladza sie do pokojowej M temperatury i autoklaw otwiera. Mieszanine reak-? * Tablica 1 Zwiazki o wzorze 2 Nr zwiazku lub nr mieszaniny Id) 2 3 4 5 1 6 1 7 8 9 1 10 1 11 1 12 1 1 l13 1 14 ] 15 1 1«* 17 l L Wzór a CHs-CCl2-CH2-C/CH3/=CH-CH2Cl (A) CH3-CQ2-CH2-CH=C/CH3/CH2C1 (B) CF3-CBr2-CH2-C/CH3)=CH-CH2Br (A) CF3-CBr2-CH2-CH=C/CHa/-CH2Br (B) CF3-<:FBr^H2-C/CH3) =CH-OH2Br CF3-CFBr-CH2-CH=C/CH3/-CH2Br (B) CF2Cl-CCl2-CH2-C/CH3/= =CH-CH2C1 (A) 1 CF2C1-CC12-CH2-CH=C/CH^-CH2C] (B) CF2Br-CH2-C/CH3/=CH-CH2Br (A) CF2Br-CH2-CH=C/CH3/-CH2Br (B) CF2Br-CH2-CH=CH-CH2Bre CFsCCl2-CH2^C/CH3/=CH-CH2C1 ; (A) CF3-CC12-CH2-CH=C/CH3/-CH2Q CF3-CHC1-CH2-C/CH3/=CH-CH2C1 (A) CF3-CHCl-CH2-CH^C/CHs/-CH2Cl ' (B.) CHCl2-CH2-C/CH3/=CH-CH2C1 (A) CHCI2-CH2-CH^CVCH3/.CH2C1 l(B) CHBr2-CH2-CH=CH-CH2Br« | CHBr2-CH2-C/CH3/=CH-CH2Br (A) CHBr2-CH2-CH=C/CH3/-CH2Br (B) CC^-CH2-CH=CH-CH2C1K | CBr3-CH2^CH*CH-CH2Br« | CH3-CC12-CH2-CH^CH-CH2C1« | CF3-CBcr2-CH2-CH=CH-CH2Br* | CCl3-CH2-0/CH3/=CH-CH2Cl (A) CCl8-CH2-CH=CVCHy-CH2Cl (B) | GBr8-CH2-C/CH3/=CH-CHaBr (A) CBrs-CH2-CH=C/GH1/-CHlBr (B) | Zwiazki wyjsciowe CH3-CC13 + izopren CF3-CBr3 + izopren CF3-CFBr2 + izopren CF2C1-CC13 + izopren CF2Br2 + izopren CF2Br2 + butadien CF3-CC13 + izopren CF3-CHCLRr 4- izopren CHC13 + izopren CHBr3 + butadien CHBr3 + izopren CCI4 + butadien CBr4 + butadien 1 CH3-CC13 + butadien CF3-CBr3 + butadien CCI4 + izopren CBr4 + izopren 1 Temperatura wrzenia zebra¬ nej frakcji (°C/mmHg) 82^85/5 72/2 1 62/5 90—95/7 90/3 60/2 56/1 148/0,5 | 115/3 69/1,5 1 135/1 | 67/5 j W3 | 61—63/1 140^145/1 Stosunek wzajemny ¦ izomerów polozenio¬ wych (A/!B) 85 :115 3:2 1:1 1 1:1 { 7:8 3:2 5:2 2:1 5:2 9:1 60 :40 Objasnienia do tablicy 1. a) Mieszanina cis i trans izomerów; c) Przyblizony stosunek oznaczano za (pomoca spektroskopii PMR; *) Otrzymywanie mieszaniny nr 1 opisano w przykladzie I; e) Analiza PMR zwiazku nr 6: rozpuszczalnik CDC13, wzorzec wewnetrzny czterometylosilan, 8: 3,1 /dublet t, 2H, Jh,H=666 Hz, Jh,f=12*8 Hz/, 3,8—4 /m, 2H/, 5,3—6,3 /m, 2H/ ppm; f) Czysta mieszanine nr 9 izolowano za pomoca gazowej chromatografii cie¬ czowej z pozostalosci po destylacji z surowego produktu zawierajacego nieprzereagowany chloroform i izo¬ pren; *) Dane ze spektroskopii PMR zgodne z pozadana struktura; h) Analogiczna preparatyke opisali: J.Tanaika i wsp. w Niippon Kagaiku Zasshi, 90, 803/1 &69/, którzy otrzymali KWo izomera A.126 932 10 cyjna destyluje sie pod zmniejszonym cisnieniem (okolo 20 mmHg) w celu usuniecia skladników lot¬ nych (czterochlorek wegla, acetonitryl i izopren).Pozostalosc diestyluje sie pod znacznie bardziej zmniejszonym cisnieniem, zbierajac calosc jako jed¬ na frakcje, która jeszcze raz destyluje sie i zbie¬ ra frakcje wrzaca w temperaturze 65°CM\fi mmHg (570 g). Zgodnie z analiza PMR zebrana frakcja jest mieszanina okolo 70:30 zwiazików A i B, o stopniu czystosci wynoszacym wedlug gazowej chro¬ matografii cieczowej 97°/o. Analogiczna preparatyka zostala opisana przez P. Picardi'ego i wsp. w Agric. and Food Chem. 25/5, 1073/1977/.Przyklad IV. Wytwarzanie l,l,54rójchloro-3- -metylopentadiienu-1,3 /A/ i l,l,5-trójchloro-4-mety- lopentadienu-1,3 /B/ (schemat 3).Do roztworu 162 g wodorotlenku sodowego w 210 g wody dodaje sie w obecnosci 1,2 g jodku czterobuiyloamoniowego roztwór 200 g mieszaniny zwiazków otrzymanej w przykladzie III w 240 ml benzenu. Calosc miesza sie silnie w ciagu 5 godzin w temperaturze 25—30°C. Warstwe organiczna od¬ dziela sie a wodna zobojetnia kwasem solnym i ekstrahuje 2Xil00 ml eteru etylowego. Polaczone warstwy organiczne suszy sie nad bezwodnym siar¬ czanem sodowym i odparowuje rozpuszczalniki pod zmniejszonym cisnieniiem. Pozostalosc destyluje sie i zbiera frakcje wrzaca w temperaturze 50.—52°C /0,7 mm Rg/. Zgodnie z analiza PMR zebrana frak¬ cja jest mieszanina okolo 60:40 zwiazków A i B. 10 15 20 Czystosc wedlug gazowej chromatografii cieczowej wynosi 93%.Przyklad V. Wytwarzanie il,l-dwuchloro-4- -metylo-5-bromopentadienu-l,3 /A/ (zwiazek o wzo¬ rze CCl2=CH-^CH=C/-^CH2Br/.Stosujac postepowanie opisane w przykladzie I, 243 g czterochlorku wegla dodaje sie do 66 g izo- pentenu o wzorze CH2=CH—CH—/CH3/2 w obec- nfot§ci 1,8 g kompleksu rutanowego o wzorze Run[/C«IV3P]3Cl2. Otrzymuje sie 45 g 1,1,1,3-czte- nochloro-4-imetylopentanu o wzorze CC13—CH2— —CHC1—CH/CHj/—CH3. Z otrzymanego zwiazku odszozepia sie chlorowodór w reakcji z 41,4 g trój- etyloaminy w dwumetyloformamidzie, prowadzonej w ciagu 10 godzin w temperaturze wrzenia. Mie¬ szanine reakcyjna wlewa sie do 100 ml wody i ekstrahuje eterem etylowym. Roztwór organiczny destyluje sie i zbiera frakcje wrzaca w tempera¬ turze 44°G/4 rnimHg. Zgodnie z widmem PMR jest 'to l,l-dwuchloro-4-metylopentadien-l,3 o wzorze CC1$=CH—CH=C/CHa/—CH3. 16,3 g powyzszego produktu rozpuszcza sie w 50 ml czterochlorku wegla i dodaje (19,3 g N-bromosukcynimidu oraz 100 ml azo-biis-izobutyronitrylu. Calosc ogrzewa sie w temperaturze wrzenia w ciagu 8 godzin, po czym odsacza sukcynimid i usuwa rozpuszczalnik pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc destyluje sie zbierajac frakcje wrzaca w temperaturze 93—96°C/ /2 mmHg IX4,6 g/. Dane PMR wskazuja, ze jest to zwiazek A.Tablica 2 Zwiazek o wzorze 5 Nit zwiazku lub nr mieszaniny 18c 19 20 21 22 ' 33 Wzóra CC12=CH—C/CH3/=CH—CHgCl /A/ CC12=CH—CH=C/CH»/—CH2C1 /B/ CC12=CH—CH=CH-CH2C1 CHS-CC1=CH—C/CH3/=CH— —CH2C1 JAJ CH8-^CC1=CH—CH^C/CHj/— —CH2C1 m/\ CF3—CF=CH—C/CH3/=CH— ^CH2Br /A/ CF3—CF=CH—CH=C/CH$/— —CH2Br fBJ CF—CBr=CH—C/CHa/=CH— —CH?Br /A/ CF3—CBr=CH—CH=C/OH^/— —CHgBr ,/B/ CC12=CH—CH=C/CH3/—CH*Br | 214 | /CE3/2C=CH[—CH=C/CHV^CHaBr | Zwiazki wyjsciowe (patrz tablica 1) Mieszanina z przykladu III 12 1 3 2 —* —« 1 Temperatura wrzenia ' zebranej frakcji °C/mmHg/ 50-32/0,7 63/15 42—45/0,2 —d) _e) 93—95/2 85—86/112 1 Stosunek 1 wzajemny lizomerdw poloze¬ niowych /A/B/ 1 60:40 78:22 65:35 80:20 J Objasnienia do tablicy 2, *\ Mieszanina ais i trans izomerów; b) Przyblizony stosunek oznaczano za pomoca spektroskopii PMR; c) Otrzymywanie opisano w przykladzie IV; d) Zwiazki z mieszaniny nr 20 rozkladaja sie podczas destylacji.Widmo masowe /M+/e/: 248/10%/, 246/10%/, 167/80%/, 147/56%/, 127/60%/, 69/30%/, 53/100%/; e) Zwiazki z mieszaniny nr 21 rozkladaja siie podczas destylacji. Widmo masowe /M+/e/: 310/8%/, 308/16%/, 306/8%/, 229/50%/, 227/50%/, 148/45%/, 147/90%^, 127/100%/; *) Otrzymywanie opisano w przykladzie V; «) Otrzymy¬ wanie opisano w przykladzie VI.4k 1261 11 Przyklad VI. Powtarzajac postepowanie opi¬ sane w przykladzie V i stosujac jako zwiazek wyj¬ sciowy 2,5-dwunietyloheksadien-2,4, otrzymuje sie l-bromo-2,5-dwumetylo-heksadien-2,4 o wzorze 19 i widmie PMR zgodnym ze struktura. 5 Przyklad VII. Postepujac w sposób analogi¬ czny do opisanego w przykladzie IV, otrzymuje sie zwiazki lub mieszaniny zwiazków zestawione w po¬ nizszej tablicy 2.Przyklad VIII. Wytwarzanie 4j[/5,5-dwuchlo- ro-3-metylopentadien-2,4-ylo-l/tiio]-2-nitroandliny /AJ i 4-[/5,5-dwuchloro-2-metylopentadien-2,4-ylo-iy /tio]-2^nitroaniliny /B/, (Schemat 4, X = S, RB = =H- u Do roztworu 2,26 g (51 milimoli) borowodorku sodowego w 25 ml dwumetyloformamadu dodaje sie 10 g (51,2 mldmoiLa) 2-nitro-44ioc7'janoainililny w 25 ml dwumetyloformainidu. Calosc miesza sie w ciagu jednej godziny w pokojowej temperaturze, po czym dodaje 60 milimoli mieszaniny produktów otrzymanych wedlug przykladu III. Mieszanine re¬ akcyjna ogrzewa sie w temperaturze 100°C w cia¬ gu jednej godziny, po czym ochladza i wlewa do 200 mlwody. M Roztwór ekstrahuje sie 3X100 ml chloroformu.Polaczone warstwy organiczne suszy sie nad bez¬ wodnym siarczanem sadowym i odparowuje roz¬ puszczalnik pod zmniejszonym cisrriendem. Otrzy¬ muje sie 11,9 g surowego produktu, bedacego zgo- dnie z analiza PMR mieszanina okolo 55:45 zwiaz¬ ków A i B, o czystosci wystarczajacej do dalszego przerobu opisanego w przykladzie IX.Przyklad IX. Wytwarzanie 4-/[5,5-dwuchlo- ro-3-nietylo-pentadi)en-2,4-ylo-l/tio]-l,2-fenyleno- 35 dwuaminy /AJ i 4-{/5,5-dwuchloro-2-metylopanta- dien-2,4-ylo-l/tio]-l,2-fenylenodwuaminy /R/. .(sche¬ mat 7).Do mieszaniny 200 ml wody i 200 ml metanolu zawierajacej 45 g Na2S2C4 dodaie sie 11,7 g suro- 40 wego produktu z przykladu VIII. Calosc ogrzewa sie w ciagu 15 imnuut w temperaturze 80°C, po czym odsacza sie sole nieorganiczne i odparowuje metanol pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc ekstrahuje sie 3X1100 ml chloroformu, polaczone 45 fazy organiczne suszy nad bezwodnym siarcza¬ nem sodowym i odparowuje rozpuszczalnik. Otrzy¬ muje sie brazowy, gesty, oleisty produkt, bedacy zgodnie z analiza PMR mieszanina okolo 55:45 zwiazków A iB. 50 Przyklad X. Wytwarzanie 5y6/-[y5,5-dwuchlo- ro-3-metylopentadien-2,4-ylo-l/tio]-benziiflnidazolo-2- -metylokarbaminianu /Al i 5/6/-[/-5,5-dwuchloro-2- nmetylopentadden-2,4-ylo-l/tiD]-benzimidazolo-2-me- tylokarbamdmanu JBJ (schemat8). 55 8,5 g (29,4 milimoli) surowego oleistego produktu z przykladu IX rozpuszcza sie w imdeszandnie 35 ml wody, 35 ml etanolu i 2 ml kwasu octowego, za¬ wierajacej 6,05 g (29,4 milimola) 1,3-bis-metoksy- karbonylo-Snmetylo-izotiomocznika. Calosc ogrzewa 60 sie w ciagu 2 godzin w temperaturze wrzenia. Wy¬ tracony osad odsacza sie i rekrystalizuje z miesza¬ niny 1:1 metanolu i chloroformu. Otrzymuje sde 7 g mieszanany okolo 55:45 zwiazków A i B (PMR), o temperaturze topnienia 169—170°C (z rozkladem). 61 12 Przyklad XI. Wytwarzanie 5/6/-:[/5,5-dwu- chloro-3-metylopentadien-2,4-ylo-l/sulfinylo]-benz- imidazolo-2-metylokarbaminianu /A/ i 5,6/-[5,5-dwu- chloro-2- i'.midazolo-2-metylokarbamindanu /B/ (schemat 9).Do roztworu 4 g i(10,7 mdlimola) produktu z przy¬ kladu X w mieszaninie 400 ml chloroformu, 200 ml etanolu i 1,5 ml kwasu octowego, dodaje sie szyb¬ ko podczas silnego mieszania 10,1 milimola kwasu 3-chloronadbenzoesowego. Mieszanine pozostawia sde w pokojowej temperaturze w ciagu 1 godziny a nastepnie dodaje wodny roztwór NaHCC3 i wode, az do uzyskania odczynu obojetnego.Roztwór organiczny suszy sie nad bezwodnym siarczanem sodowym a nastepnie odparowuje roz¬ puszczalnik pod zmniejszonym cisnieniem. Pozosta¬ ly olej przemywa sie metanolem i eterem etylo¬ wym, otrzymujac osad, który rekrystalizuje sie z metanolu. Otrzymuje sie 3,5 g mieszaniny okolo 55:45 zwiazków A i B o temperaturze topnienia 134—135°C (z rozkladem).Przyklad XII. Wytwarzanie 4-[/5,6,6,6-cztero- fluoro-3-metyloheksadi^n-24-yl<)-l/tio]-2-(nitroa!nili- ny /A/ i 4-]/5,d,6,6-czterofluoro-2-nietylohfiksadien- -2,4-ylo-l/tio]-2^nitroanil'iny JBf (schematy 5 I 6).Do roztworu 5 g (25,6 milimola) 2-mitro-4-tkcy- jarioanilkiy w 15 ml dwxnmetyloformaniidu dodaje sie 10,5 g borowodorku sodowego w 15 ml dwu- metyloformamddiu, w pokojowej temperaturze. Ca¬ losc miesza sie w ciagu 1 godzony w pokojowej temperaturze i dodaje 8,85 g (27 milimoli) miesza¬ niny nr 2 (tablica 1).Mieszanine reakcyjna ogrzewa sie w ciagu 1 go¬ dziny w temperaturze 100°C, po czym ochladza i dodaje 4,9 nil (35 milimoli) trójetyloamdny i znów miesza w temperaturze 100°C w ciagu 2 godzin.Mieszanine ochladza sde, rozciencza 300 ml wody i ekstrahuje 4X100 ml chloroformu. Polaczone eks¬ trakty organiczne suszy sie nad bezwodnym siar¬ czanem sodowym i zateza pod zmniejszonym cis¬ nieniem. Pozostalosc chromatografuje sie na zelu krzemionkowym, stosujac do elucji mieszanine 1^1 eteru etylowego i eteru naftowego. Otrzymuje sie 5,8 g mieszaniny okolo 1 ul (PMR) zwiazków A i B w postaci czerwonego oleistego produktu.Przyklad XIII. Wytwarzanie 4-[/5,6,6,6-cztero- fluoro-3-metyloheksadien-2,4-ylo-l/tio]-l,2-fenyleno- dwuamdny /A/ i 4-![/5,6,6j6-czterofluoro-2-'metylohe- iksadien-2,4-ylo-l/tio]-l,2-fenylenodwuaminy . /B/ (schemat 7).Powtarzajac postepowanie opisane w przykladzie IX i stosujac 5,7 g mieszaniny 2-nitroanilin wedlug przykladu XII, otrzymuje sie 4,6 g silnie barwnego oleistego produktu, bedacego zgadnie z analiza PMR mieszanina okolo 1:1 zwiazków A i B.Przyklad XIV. Wytwarzanie 5/6/-[/5,6,6,6-czte- rofluoro-3-metyloheksadien-2,4-ylo-l/tio]-benziimida- zolo-2-metyloikarbaflniinia(nu /AJ i 5/6/-[/5,6,6,6-czte- rofluaro-2-metyloheidsadien-2,4-ylo-l/ttio]-benEdmi- dazolo-2-metylokarjbaminiainu /B/ {schemat 8). 4,6 g (1,5 mdlimolal) mieszaniny zwiazków z przy¬ kladu XIII rozpuszcza sie w mieszaninie 20 ml wody, 20 nil etanolu i 0,5 iml kwasu octowego za¬ wierajacej 3,1 g <1,5 milimola) 1,3-bds-metoksykar- bonylo-S-metylo-dzotiomoczndka. Calosc ogrzewa sie126 932 13 14 w ciagu 2 godzin w temperaturze wrzenia, po czym ochladza i odsacza wytracony osad, który nastep¬ nie krystalizuje sie z mieszaniny 1:1 metanolu i chloroformu. Otrzymuje sie 3,7 g mieszaniny oko¬ lo 1:1 zwiazków A i B o temperaturze topnienia 167—170°C.Przyklad XV. Wytwarzanie 5/6/-,[5,6,6,6-czte- rofluoro-3-metyloheksadien-2,4-ylo-l/sul£inylo]-ben- zimidazolo-2-metylokarbaminianu /A/ i 5/6/-i[/5,6,6,6- -czterofluoro-3-metyloheksadien-2,4-ylo-l/sulfinylo]- -benzimadazolo-2-metylokarbaminiianu /B/ (schemat ».Stosujac postepowanie opisane w przykladzie XI i 1,3 g (3,34 milimola) mieszaniny benziinidaizolilo- karbaminianów z przykladu XIV, otrzymuje sie 0,95 g mieszaniny okolo 1:1 (PMR) zwiazków A i B 0 temperaturze topnienia 147—149°C.Przyklad XVI. Wytwarzanie 4-[/5,5-dwuchlo- ro-3-metylopentadien-2,4-ylo-l/oksy]-2-nitroani]iny 1 AJ i 4-[/5,5-dwuchloro-2-metylopentadieii-2,4-ylo- -l/oksy]-2Hnitroaniliny /B/, (schemat 4, X=0, R5= =CH,CO).Mieszanine 10,2 g (52 anilimola) 3-nitro-4-acetami- nofenolu, 20 g weglanu sodowego, 11,12 g (60 mili- moli) mieszaniny zwiazków nr 18 (tablica 2) i 60 ml acetonu, ogrzewa sie w temperaturze wrzenia w ciagu 48 godzin. Mieszanine nastepnie ochladza sie, odsacza sole nieorganiczne i usuwa czesc rozpu¬ szczalnika. Surowy produkt chromatografuje sie na zelu krzemionkowym, stosujac do elucji mieszanine 10 15 25 1:1 eteru etylowego i eteru naftowego. Otrzymuje sie 7,8 g brazowego krystalicznego osadu, bedacego mieszanina okolo 3:2 (PMR) zwiazków A & B.Przyklad XVII. Wytwarzanie 4-|/5,5-dwuchlo- ro-3-metylopentadien-2,4-ylo-l/oksy]-l,2-fenyleno- dwuaminy /A/ i 4-[/5,5-dwuchloro-2-metylopenta- dien-2,4-ylo-l/oksy]-l,2-fenylenodwua (schemat 7).; Stosujac postepowanie z przykladu IX i 7,5 g mieszaniny zwiazków z przykladu XVI, otrzymuje sie 6,2 g gestego, brazowego, oleistego produktu, bedacego mieszanina okolo 3:2 zwiazków A i B.Przyklad XVIII. Wytwarzanie 5/6/-[/5,5-dwu- chloro-3-n^tylopentadien-2,4-ylo-iyoksy]-benzimida- zolo-2-metylokarbaminianu /A/ i 5/6/-[5,5-dwuchlo- ro-2-metylopenitadien-2,4-ylo-l/oksy]-benzdmidazolo- -2-metylokarbaminianu /B./, (schemat 8).Do roztworu 6,2 g (22,7 milimolal) mieszaniny produktów z przykladu XVII w 30 ml wody, 30 ml etanolu i 0,8 ml kwasu octowego dodaje sie 4,6 g 1,3-bAs-metoksykairbonylo-S-metyloizotiomocznika.Calosc ogrzewa sie w temperaturze wrzenia w cia¬ gu 2 godzin a nastepnie ochladza, odsacza wytraco¬ ny osad i krystalizuje go z mieszaniny metanolu i chloroformu. Otrzymuje sie 5,6 g mieszaniny okolo 3:2 zwiazków A i B (PMR) o temperaturze topnienia 183—185°C.Przyklad XIX. W tablicy 3 zestawiono benz- imidazolokarlaaminaariy o wzorze ogólnym 1, ich charakterystyke i sposób syntezy.Tablica 3 Zwiazek o wzorze 20 Nr zwiazku 1 25 26 27 28 29 30 31 Wzóra (R oznacza grupe o wzorze 21) 2 CC12=CH—CH=CH—CH2—S—R CC12=CH—CH=CH—CH2—SO—R CC12=CH—CH=CH—CHa—S02—R CC12=CH—C/CHS/=CH—CH2— -^S—R /AJ CC12=CH—CH=C/CHj/—CHa— —S—R tW CC12=CH—C/CHa/=CH—CH2— -^SO—R /A/ CC12=CH—CH^C/CHs/—CH2— —SO—R /B/ CBr2=CH—C/CHj/=CH—CHj— -^S~R /AJ CBr2=CH—CH-C/CHaA-CH2— -^S—R /BI CBr2=CH^C/CHs/=CH—CH2— _^SO—R /AJ CBr2=CH—CH=C/CH8/—CH2— —so-ai. mj Surowce wyjscio¬ we 3 19 25 25 18 28 17 30 Sposób otrzymy¬ wania wedlug przykladu nr. 4 VIII—X XI XI* VIII—X XI XII—XIV XI Tempera¬ tura topnienia °C 5 188—192 190 (z /roz¬ kladem) 235—240 169—170 134^135 nie ozna¬ czano nie ozna¬ czano Stosunek wzajemny izomerów polozenio¬ wych /A/B/ 6 55:45 55:45 55:45 55:45 Analizy 7 PMR, WM, AE PMR PMR, A£ PMR, AE PMR PMR, AE, WM PMR, IR126 932 15 16 c.d. tablicy 3 1 1 | 2 | 3 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 46 47 48 1 CF2 =CH—C/CH3/=CH—CH2- —S—R /A/ CF2 = CH—CH=C/CH3/—CH2— —R—R IB/ CF2=CH—C/CHa/=CH—CH2— —SO—R IAI CF2=CH—CH= C/CHa/—CH2— ^so—r mi CF3—CF= CH—C/CH3/=CH— —CH2—S—R /A] CF3—CF=CH—CH=C/CH3/— 1 ^ch2—s—r mi CF3—CF=CH—C/CHj/=CH— —CH2—SO—R IAI CF3—CF= CH—CH=C/CH3/— —CH2—iSO—R IBI CF3—CH=CH—C/CH3/=CH— —CHjr^S—R IAI CF3—CH=CH—CH=C/CH3/— —CH2—S—R mi CF3—CH=CH—C/CH3/=CH— —CH2—SO—R /AJ CF3—CH=CH—CH=C/CHa/— —CH2—SO—R mi CC12=CH—C/CH3/=CH^CH2— \ -^0—R /Al CC12=CH—CH=C/CH3/—CH2— -^O—R mi CH3—CCI=CH—C/CH^=CH— —CH2—S—R IAI CH3—CCI=CH—CH=C/CHj/^ —CH2^S—R /BI CHjr-CCl=CH^C/CHa/=CH— —CHs—SO—R /AJ CH3—CCI=CH^CH=C/CHa/— —CH2—SO—R /EJ CH3—CC1=CH—C/CHa/=CH— —CH2^502—R IAI CH3—CCI=CH—CH=C/CHa/— —CH2—S02—R mi /CHa/2C=CH—CH=C/CH3/— —CH2—S—R /CHa/2C=CH—CH=C/CHa/— —CH2—SO—R CH3—CCI=CH—CH=CH—CH2— —S—R CH3—CCI=CH—CH=CH—CH2— ^SO^R CH3—CCI=CH—CH=CH—CHg— —(S02—R CC12=CH—C/CH3/=CH—CH2— ^SOs—R IAI CC12=CH—CH=C/CH^-CH2— —so2—r m/ CCL=CH—CH= C/CH3/-^CH2^S—R | 5 32 3 34 8 36 18 20 39 39 24 42 (14 44 44 28/3« 23 4 | 5 6 XII—XIV XI XII—XIV XV/XI/ XII/XIV XI XVI—XVIII VIII—X XI XI* VI, VIII—X XI VIII—X XI 1 XI* XI* V,VIII—X 1 nie ozna¬ czano 1 nie ozna¬ czano 167—170 147—149 1(58—^162 165—173 183—185 154—155 138—144 178—184 233-H235 242—245 181—182 140—143 (z rozkla¬ dem) 202 (z roz- kladetm;) 195—200 177—180 55:45 60:40 50:50 50:50 65:35 65:35 60:40 85:15 85:15 85:15 70:30 7 PMR, WM PMR, IR, WM PMR, WM PMR, WM PMR, IR, AE PMR, IR, AE PMR PMR PMR PMR PMR, WM PMR, IR, AE PMR PMR PMR PMR PMR, AE Objasnienia do tablicy 3. a) Mieszanina cis i trans izomerów; b) Zwiazki 1—17 i 18^24 sa opisane odpowiednio w tablicy 1 i ta-126 932 17 18 blicy 2; c) Temperatury topnienia podane sa bez poprawej; d) Przyblizony stosunek wzajemny okreslano, na podstawie spektroskopii PMR; e) Struktury potwierdzano analizami PMR (protonowy rezonans ma¬ gnetyczny), IR (widmo w podczerwieni), WM (widmo masowe) oraz AE (analiza elementarna); f) Otrzymy¬ wano w sposób podobny do opisanego w przykladzie XI, stosujac dwa równowazniki kwasu 3-chloronad- benzoesowiego; *) Mieszanine 28/3 opisano w przykladzie XXI.Przyklad XX. Zwiazki o wzorze ogólnym 1 testowano na aktywnosc przeciw robakom stosu¬ jac uprzednio opisanie postepowanie. W tescie prze¬ ciw nicieniom jelitowym u zakazonych owiec stwierdzono, ze próbki zwiazków nr 25, 26, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 39, 40, 44, 45 i 47 (ta¬ blica 3) wykazuja wysoka skutecznosc (zmniejsza¬ nie o 90—'liOOI0/©) zakazenia (w dawce wynoszacej 5< mg/kg ciezaru ciala.W tescie przeciw przywrom (Falsciola) u zakazo¬ nych owiec stwierdzono, ze próbM zwiazków nr 28, 29, 35 i 40 wykazuja równiez wysoka skutecz¬ nosc (90—100%) w dawce 5 mg/kg ciezaru ciala.Natomiast próbki zwiazków nr 32 i 44 wykazujac w tescie przeciw robakom pluc (Dictyocaulus) u za¬ kazonych owiec skutecznosc wynoszaca 90—100% w dawkach 5 i 2,5 mg/kg ciezaru ciala.Przyklad XXI. Badanie aktywnosci przeciw robakom mieszanin izomerów polozeniowych o róz¬ nym skladzie.Próbka nr 28 (tablica 3) jest mieszanina 55:45 zwiazków A (zwiazek o wzorze 22) i B (zwiazek o wzorze 23). Próbka nr 48 (tablica 3) jest czystym (1001%) zwiazkiem B. Mieszanine 75:25 (PMR) zwiaz¬ ków o wzorze CC12=CH—C/CHa/=CH—CH2C1 (a) i wzorze CC12=CH—CH=C/CH3/-CH2C1 (b), destylo¬ wano pod zmniejszonym cisnieniem i zbierano frak¬ cje przedstawione w tablicy 4.Tablica 4 Nr frakcji 1 2 3 Temperatura wrzenia /PC/mmHg/ 50—54/0,5 54_57/0,5 57/0,5 Stosunek wzaje¬ mny a/b wedlug PMR !S! Z frakcji 1 i 3, stosujac postepowanie opisane w przykladach VIII^X, otrzymano nastepujace po¬ chodne b^nzimidajzolokairibaniinianowe (próbki 28/1 i 28/3): Próbka 28/1 A/B=90:10 (PMR), temperatura topnie¬ nia 163—165°C Próbka 28/3 A/B=70:30 i(PMR), temperatura topnie¬ nia 160—165°C Próbki 28, 28/1, 28/3 i 48 oddzielnie badano na aktywnosc przeciw nicieniom jelitowym u zakazo¬ nych owiec. Otrzymane wyniki zestawiono w tabli¬ cy 5 stosujac nastepujaca skale ocen: 0 0—10!% zmniejszenia zakazenia 1 11—25% zmniejszenia zakazenia 2 26—60% zmniejszenia zakazenia 3 61—90!% zmniejszenia zakazenia 4 91—100% zmniejszenia zakazenia 10 15 35 45 50 60 próbki ,28 28/1 128/3 1 48 Tabl Sklad próbki w % A=55,B=45 A=90,B= 10 A=70,B=30 A=0,B= 100 ica 5 Dawka mg/kg 1 5 5 i 5 2,5 Aktywnosc 4 4 4 3 i 20 Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania benzimidazolokarbaiminia* nów o wzorze ogólnym 1, w którym R oznacza grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla; Rl1 i R2 sa takie same lub rózne i oznaczaja atom chlojrowca albo grupe metylowa ewentualnie podstawiona je¬ dnym lub wiecej atomami chlorowca; R8 i R4 sa, takie same lub rózne i oznaczaja atom wodoru lub chloru albo grupe metylowa, oraz X oznacza atom tlenu lub siarki albo jgrupe o wzorze SO lub SO^ znamienny tym, ze zwiazek o wzorze ogólnym 2, w którym R1 i R2 maja znaczenie podane powyzej a Z i Z' oznaczaja niezaleznie od siebie atom chlo¬ ru lub bromu, poddaje sie w autoklawie w obec¬ nosci ukladu utleniajaco-redukcyjnego lub komple¬ ksu rutenowego reakcji ze zwiazkiem o wzorze ogólnym 3, w którym R8 i R* maja znaczenie po¬ dane uprzednio, i otarzymuje sie zwiazek, o wzorze ogólnym 4, w którym RF, R2, R8, R*, Z i Z' maja znaczenie podane uprzednio, który to zwiajaeflc pod¬ daje sie z kolei reakcji z 2-ndtroanilina o wzorze ogólnym 24, w którym X oznacza atom tlenu lub siarki, otrzymujac zwiazek O wzorze ogólnym 35, w którym R?, R2, R8, R4 i Z' maja znaczenie poda- ne uprzednio a X oznacza atom tlenu lub siarki, i z którego po odszczepieniu w obecnosci zasady chlorowcowodoru otrzymuje sie zwiazek o wzorze ogólnym 26, w którym R1, R2, R8 i R4 maja zna¬ czenie podane uprzednio a X oznacza atom tlenu lub siarki, który to zwiazek poddaje sie z kolei redukcji do odpowiedniej l,2-fenylejK)dwuaminy a te w reakcji z l,3^bfe-a]kok»ykax!boiiylo^S-metylo* -izotiomocznikiem przeksztalca sie w zwiazek o wzorze 1,, w którym X oznacza atom tlenu lub atom siarki, i z tego ostatniego zwiazku w reakcji z nad- kwaisem otrzymuje sie zwiazek o wzorze 1, w któ¬ rym X oznacza grupe o wzorze SO lub wzorze S02. 2. Sposób wytwarzania benzimidazolokarbaminia- nów o wzorze ogólnym 1, w którym R oznacza gru¬ pe alkilowa o 1—4 atomach wegla; R1 i R2 sa ta¬ kie same lub rózne i oznaczaja atom chlorowca al¬ bo grupe metylowa ewentualnie podstawiona jed¬ nym lub wiecej atomami chlorowca; R8 i R4 sa takie same lub rózne i oznaczaja atom wodoru lub chloru albo grupe metylowa, oraz X oznacza atom tlenu lub siarki albo grupe o wzorze SO lub SOa,19 126 932 20 znamienny tym, ze zwiazek o wzorze ogólnym 2, w którym R1 i R2 maja znaczenie podane powyzej a Z i Z', oznaczaja niezaleznie od siebie atom chlo¬ ru lub bromu, poddaje sie w autoklawie w obec¬ nosci ukladu utleniajaco-redukcyjnego lub komple¬ ksu rutenowego reakcji ze zwiazkiem o wzorze ogólnym 3, w którym R1 i R4 maja znaczenie po¬ dane uprzednio, i otrzymuje sie zwiazek o wzorze ogólnym 4, w którym RPf R*, Rf, R4, Z i Z' maja znaczenie podane uprzednio, z którego w reakcji odszczepiania chlorowcowodoru w obecnosci zasady otrzymuje sie zwiazek o wzorze ogólnym 5, w któ¬ rym Rf, R1, R1, R4 i Z maja znaczenie podane po¬ wyzej, a nastepnie Zwiazek ten poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze ogólnym 24, otrzymujac 2-nitroaniline o wzorze ogólnym 26, w którym RJ» i Rf, R1 i R4 maja znaczenie podane uprzednio a X oznacza atom tlenu lub siarki, który to zwia¬ zek poddaje sie z kolei redukcji do odpowiedniej 1,2-fenylenodwuaminy a te w reakcji z 1,3-bis-al- kok$ykarbonylo-S-metylo-izotionv)canikiem prze¬ ksztalca sie w zwiazek o wzorze 1, w którym X oznacza atom tlenu lub siarM, i z tego ostatniego zwiazku w reakcji z nadfcwasem otrzymuje sie zwiazek o wzorze 1, w którym X oznacza grupe • wzorze SO lub wzorze S02. 3. Sposób wytwarzania benzimidazolokaDctominia- n6w o ogólnym wzorze 1, w którym R oznacza grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla; R1 i R2 sa takie same lub rózne i oznaczaja atom wodoru lub chlorowca albo grupe metylowa ewentualnie podstawiona jednym lub wiecej atomami chlorow¬ ca z tym, ze co najmniej jeden z podstawników oznaczonych symbolem R1 i R* oznacza atom wo¬ doru, R1 i R4 sa takie same lub rózne i oznaczaja atom wodoru lub chloru albo grupe metylowa, oraz X oznacza atom tlenu lub siarki albo grupe o wzo¬ rze SO lub SÓit anamienny tym, ze zwiazek o wzo¬ rze ogólnym 2, w którym H^iR1 maja znaczenie podane powyzej a Z i Z' oznaczaja niezaleznie od siebie atom chloru lub bromu, poddaje sie w auto¬ klawie w obecnosci ukladu utlentiajaco-redukcyjne- go lub kompleksu rutenowego reakcji ze zwiaz¬ kiem o wzorze ogólnym 3, w którym R1 i R4 maja sflaczenie podane uprzednio, i otrzymuje sie zwia¬ zek o wzorze ogólnym 4, w którym R1, R2, Rf, R4, 2 i Z' maja znaczenie podane uprzednio, który to zwiazek poddaje sie z kolei reakcji z 2-nitroanili- tna o wzorze ogólnym 24, w którym X oznacza atom tlenu lub siarki, otrzymujac zwiazek o wzo¬ rze ogólnym 25, w którym RP, Rf, Rf, R4 i Z' maja znaczenie podane uprzednio a X oznacza atom tle¬ nu lub siarki, i z którego po odszczepieniu w obec¬ nosci zasady chlorowcowodoru otrzymuje sie zwia¬ zek o wzorze ogólnym 26, w którym RU, R2, R* i R4 maja znaczenie podane uprzednio a X oznacza atom tlenu lub siarki, który to zwiazek poddaje sie z kolei redukcji do odpowiedniej 1,2-fenylenodwu¬ aminy a te w reakcji z 1,3-bis-alkoksykarbonylo- -S-metylo-izotiomoczni!kiem przeksztalca sie w zwiazek o wzorze 1, w którym X oznacza atom tle¬ nu lub atom siarki, i z tego ostatniego zwiazku w reakcji z nadkwasem otrzymuje sie zwiazek o wzorze 1, w którym X oznacza grupe o wzorze SO lub wzorze SOj. 4. Sposób wytwarzania benzimidazolokarbaminia- nów o ogólnym wzorze 1, w którym R oznacza gru¬ pe alkilowa o 1—4 atomach wegla; R1 i R2 sa ta¬ kie same lub rózne i oznaczaja atom wodoru lub chlorowca albo grupe metylowa ewentualnie pod¬ stawiona jednym lub wiecej atomami chlorowca z tym, ze co najmniej jeden z podstawników ozna¬ czonych symbolem R1 i R2 oznacza atom wodoru, Rs i R4 sa takie same lub rózne i oznaczaja atom wodoru lub chloru albo grupe metylowa, oraz X oznacza atom tlenu lub siarki albo grupe o wzorze SO lub S02, xn*mienny tym, ze zwiazek o wzorze ogólnym 2, w którym Ri1 i R* maja znaczenie po¬ dane powyzej a Z i Z' oznaczaja niezaleznie od siebie atom chloru lub bromu, poddaje sie w auto¬ klawie w obecnosci ukladu utleniajaco-redukcyjne- go lub kompleksu rutenowego reakcji ze zwiazkiem o wzorze ogólnym 3, w którym R* i R4 maja zna¬ czenie podane uprzednio, i otrzymuje sie zwiazek o wzorze ogólnym 4, w którym R1, R2, R2, R4, Z i Z' maja znaczenie podane uprzednio, z którego w rea- cji odszczepiania chlorowcowodoru w obecnosci za¬ sady otrzymuje sie zwiazek o ogólnym wzorze 5. w którym RJ1, R2, R', R4 i Z maja znaczenie poda¬ ne powyzej, a nastepnie wytworzony zwiazek pod¬ daje sie reakcji ze zwiazkiem o ogólnym wzorze 24, otrzymujac 2-nitroaniline o ogólnym wzorze 26, w którym Rl1, R2, R* i R4 maja znaczenie podane uprzednio a X oznacza atom tlenu lub siarki, któ¬ ry to zwiazek poddaje sie z kolei redukcji do od¬ powiedniej 1,2-fenylenodwuamdny a te w reakcji z 1,3-bis-alkoksykarbonylo-S-metylo-izotiomoczni- kiem przeksztalca sie w zwiazek o wzorze 1, w któ¬ rym X oznacza atom tlenu lub aitom siarki, i z te¬ go ostatniego zwiazku w reakcji z nadkwasem o- trzymuje sie zwiazek o wzorze 1, w którym X oznacza grupe o wzorze SO lub wzorze S02. 10 15 so 25 30 45126 932 H I H r' z 2 z' WZÓR 2 SCHEMAT ! R3 R* 1 1 + CH2=C-C=CH2 WZÓR 3 R1 R3 R^ C - CH2- C = C - CH2Z R Z ,2/| r wzór u SCHEMAT 2 R1 R3 Rk \ •» I I ^C- CH2- C = C- CH2Z R z' WZOR 4 .R1 : R3 R^ ?asa da I . j;c=ch -c= c- ch?-z + hz' r2/., WZOR 5 SCHEMAT 3IM 932 R' R R3R4 I I ^CH-CsC-CH^Z WZÓR 5 NH-R~ NH- NO- X Na WZÓR 6 NO. 2 NaZ X-Y WZÓR 7 (X=0,S) R1 R3 R1, ( y= ,C=CH-C=C-CH? - ) R 2/ WZÓR 8 SCHEMAT A R1 R3.R4 1 1 CH2-C =C -CH2Z WZÓR k NHo I ^ * rArN02 o i X-Y' WZÓR 9 NH-RD ar"* X Na WZÓR 6 + NaZ "\ 13 t fY'= 2/f"CH2'^^CH9") SCHEMAT 5 WZÓR 10126 932 NH- N0o V X-Y' zasada NH, NO. 9 X-Y WZÓR 9 WZÓR 7 SCHEMAT 6 NH' X-Y WZÓR 7 NO- reduktory NH0 crNH2 X-Y WZÓR 11 SCHEMAT 7 NH^ NH- 9 X-Y WZÓR 11 s-a-u I J + N = C -NH - COOR I COOR WZÓR 12 o 3 k Rl R R \ ' ' £=CH-C=C-CI-L-X )/ 2 R WZÓR 1 N P N I H NH-COOR (X=0,S) SCHEMAT 8126 932 R2 R3 R4 "C= CH - C = C - CH„ - X -r^V ^ i H WZÓR R2 R3R* \ ' ' /C=CH-C=C-CH2-X-rQY -NH-COOR (X = S0,S0.,; H WZÓR 1 SCHEMAT 9 CHo I ó CCl3-CH2-C = CH-CH2CL WZÓR 13 CH-, ¦ I- ° CCI -CH -CH = C -CH Cl WZÓR 14 R1' rV \ I I C-CH0-C=C-CH0Z R r WZÓR 15126 932 R, R3 R4 R I i , ;c=ch-c= c-ch2z WZÓR 16 CHo I J CH - CCI - CH - C = CH - CH CL 3 2 2 2 (cis-trans) WZÓR 17 CH3 CH3-CCl2-CH2-CH = C-CH Cl . (cis-trans) H-C 3V ,c= / HX 3 :CH""CH: CH0Br / 2 :C \ CK 3 WZÓR 18 WZÓR 19 R' R3^ R R C--CH-C=C-CH2-X N MW-CCOCH- I H WZÓR 20 lBIAC: N VNH-CCOCH0) N 3 I H WZÓR 21126 932 CCL2=CH-C(CH3) =CH-CH2-S- N KNH-COOCfL N 3 I H WZÓR 22 CQ2=CH-CH=C(CH3)-CH2-S N 2-NH-COOCH3 WZÓR 23 NH^ NO.X0 Na® WZÓR 2L NH- NO* R3 RU I I R X-CH0 -C =C-ChL-C - R' 2 2 | Z' WZÓR 25 NhU N02 R3 R^ I l X - CH2-C= C-CH = C R R WZÓR 26 DN-3, z. 218/85 Cena 100 il. PL PL PL