DE2300447A1 - Substituierte 3-cyanobenzolsulfonamide - Google Patents

Description

Patentanwälte

Dr, Dieter F. f/iorf
Dr. Hans - A. Brauns
München 86,

5. Januar 1973 CASS: 14712

M ERC K- & CO., INC., Railway, New Jersey 07065 / USA

Substituierte 3~Cyanobenzolsulfonamide

Die Erfindung betrifft neue Sulfonamide und Verfahren zu ihrer Herstellung. Sie betrifft insbesondere neue 3~Cyanobenzolsulfonamide, die gegebenenfalls in der 4- und 5-Stellung und am Sulfonamid-Stickstoff substituiert sind. Diese neuen Verbindungen besitzen antiparasitic.ehe und anthelmintische Wirksamkeit und sie sind besonders wirksam gegenüber dem Leberegel bei Schafen und Rindern.

Die neuen erfindungsgemäßen Sulfonamide lassen sich durch die folgende allgemeine Strukturformel darstellen:

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worin jeder der Reste R^ und R~ Wasserstoff, Niedrigalkyl oder substituiertes Niedrigalkyl bedeuten kann, bei den Subst.itue.n-~ ten handelt es sich dabei um Niedrigalkoxy-, Niedrigalkylthio-Niedrigalkylsulfinyl- oder Niedrigalkylsulfonylreste; R-, Wasserstoff oder Amino bedeutet; und R- für Wasserstoff, Halogen, Nitro oder Haloniedrigalkyl steht.

Die Begriffe "Niedrigalkyl" und "Niedriga3.koxy" sollen geradkettige oder verzv/eigte Gruppen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen einschließen. Repräsentative Beispiele sind Methyl, Äthyl, Propyl, Butyl, Pentyl, Isopropyl, tert.-Butyl, Methoxy, Äthoxy, Propoxy, Butoxy, Pentoxy, sek.-Butoxy, Neo-pentoxy und dergleichen.

Die Begriffe"Niedrigalkylthio", "Niedrigalkylsulfinyl" und ¹¹ Niedrigalkylsulfonyl" sollen ebenfalls geradkettige oder zv/eigte Reste mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen umfassen.

Der Begriff "Halo" oder "Halogen", wie er hier verwendet wird, umfaßt Fluor, Chlor, Brom oder Jod.

Die neuen Verbindungen sind als antiparasitische und anthelmin tische Mittel brauchbar. Man verwendet sie vorzugsweise r^ur Be handlung von Leberegelbefall bei Schafen und Rindern, bei die-

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ser Anwendung v/erden.sie mit nicht-toxisch en Trägern für den oralen oder parenteralen Gebrauch vereinigt. Die Bereitstellung dieser Mittel gehört ebenfalls zur Aufgabe der Erfindung.

Die bevorzugten Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind diejenigen Verbindungen der Formel I, bei denen IL und Wasserstoff oder I-Iiedrigalkyl darstellen, R₇ Wasserstoff oder Amino bedeutet und R, Halogen oder Haloniedrigalkyl bedeutet. Beispiele für die bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung sind die folgenden Verbindungen:

3~BroBi~5-cyanobenzolsulfonamid,

h" An in ο - 3- br οία- 5- cyanob eiiz öl s ul f ο namid, 3-Brom- 5- oyano-N-äthylbenzol .sulf onainid, h -Amino- 3- cyano- ¹J- jod-N, N- dime thylbenzol sul f onamid, 3~Cyano~5-trifluornethyl-beiizolsulfonamid, A-Airiiiio-^-cyano-fj-trifluormethylbenzolsulfonamidj 3-CM or-5-cyanobenzolsulfonamid.

Die- ei'findungsgeinäßen Verbindungen eignen sich zur Behandlung von Ti er on« Sie sind wirksame Anthelmintika und sind besonders ■wirksam gegenüber vollentwiekelten und unentwickelten Leberegeln der Species Fasciola gigantica und Fasciola hepatica, d.i. der übliche Leberegel bei Schafen und Rindern. Die bevorzugte Dosierung richtet sich nach dem zu verwendenden Vorbindtrr;styp, der Art des zu behandelnden Tieres, dem zu bekämpienden speziellen Wurm und der .Schwere des Wurmbefalles. Im allgemeinen erreicht man eine effektive Ausrottung des rigel;;, v/enn die Verbindungen orcl in Dosierungen von etwa 1 bis 300 mg/kg Körpergev/icht des Tieres, vorzugsv/eise in Dor.en von ο tv,¹ a 5 bio 100 rag/kg Körpergewicht des Tieren, ver-ί"brei f-hl", wordor-i« Die erfinciungr>ger:."lic"n Vorbindungen können je i.vch οι·;.; rpesielien Tier, doi· Ar!: dci' anthelmintischon Hohimdlnag, die ejni.-m derartigen Tier nornalerweise z\ite.i!l v;ird, cKri vc-rv7e:nuoLern IlaterirVl .i on u 5*1 den beküiipften npoziol-3 on IJ-"lninthcn a-.if verschiedene Vtdsu verabreicht wei'dcri. Vor-

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gugsweise verabreicht man sie in anthelmintisch v/irksamen Kengen in einer Dosiseinheit, oral oder parentoral, am bevorzugtesten oral, zu einem Zeitpunkt, wenn bei dem Tier ein Leberegelbefall in Erscheinung getreten ist oder ein Verdacht darauf besteht« < "

Neben den inaktiven Bestandteilen des Mittels kann das Mittel einen oder mehrere andere aktive Bestandteile enthalten, die aus den Verbindungen der Formel I oder unter anderen bekannten anthelmintisehen Mitteln ausgewählt werden können. Man erzielt günstige Ergebnisse, wenn die Verbindungen der Formel I mit einem anthelmintisehen Mittel, wie Thiabendazole [2-(4-Thiazolyl)-benzimidazol], Tetramisole (dl-2,3,5,6-Tetrahydro-6-phenylimidazo[2,1-bjthiazol), Rafoxanide [3,5-DiJQd-3^l-chlor-4^f-(p-chlorphenoxy)-salicylanilid], Parbendazole (^-n.-Butylbenzimidazo-S-methylcarbamat) und Thenothiazin, bekannte anthelmintisehe Mittel, kombiniert werden.

Im allgemeinen verwendet man Mittel, die die aktive anthelminti sehe Verbindung enthalten. Die Menge des anthelmintisehen Bestandteils in dem Mittel und die übrigen Bestandteile, werden je nach der Art der anzuwendenden Behandlung, je nach dem Gasttier und dem zu behandelnden speziellen Helminthbefall variiert. Für die orale Verabreichung geeignete Mittel sind im allgemeinen solche, die insgesamt 0,01 bis 95 Gew.-% aktive Verbindung oder Verbindungen enthalten, wobei der Rest der Mittel ein geeigneter Träger oder ein geeignetes Verdünnungsmittel ist. Die verschiedensten Behandlungsarten können eingewendet werden und jede bestimmt bis zu einem gewissen Grad die allgemeine Hatur des Mittels. Beispielsweise kann die anthelmintisehe Verbindung Haustieren verabreicht werden, in Form einer oralen Dosiseinheit, z.B. in Form einer Tablette, eines Bolus, einer Kapsel odor eines Trankes; in Form einer für die parenterale Verabreichung geeigneten Flüssigkeit auf öTbasis oder sie können als Futter-Vordem!sch kompoundiert

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sein, um später dem Tierfutter zugemischt zu werden. Wenn es sich bei den rütteln um feste Dosiseinheitsformen, wie Tabletten, Kapseln oder Bolusse, handeln soll, können die anderen Zutaten, die neben den aktiven Verbindungen verwendet werden, beliebige andere nicht-toxische Träger ^sein, die für die Zubereitung derartiger Formen geeignet sind, vorzugsweise verwendet man für die Ernährung brauchbare Materialien, wie Stärke, Lactose, Talk, Magnesiumstearat, Pflanzenharze und dergleichen. Wenn Kapseln verwendet v/erden, kann die aktive Verbindung in im wesentlichen unverdünnter Form verwendet werden, wobei das einzige Fremdmaterial das der Kapsel selbst ist, die aus Hart- oder Weichgelatine oder irgend einem anderen verträglichen Kapselmaterial bestehen kann. Wenn die Dosisform für die parenterale Verabreichung verwendet werden soll, wird das aktive Material in geeigneter Weise mit einem verträglichen Verdünnungsmittel auf Ölbasis, vorzugsweise einer Pflanzenölsorte, wie Erdnußöl, Baumwollsamenöl und dergleichen, zusammengemischt. In allen derartigen Formen, d.h. in Tabletten, Bolussen, Kapseln und Formulierungen auf Ölbasis, macht die aktive Verbindung etwa 5 bis 80 Ge\'!.-°/o des Gesamtmittels aus.

Wenn die Verbindungen in Form eines Trankes verwendet v/erden, können die anthelmiiitisehen Mittel vermischt v/erden mit oder adsorbiert werden auf Mitteln, die die nachfolgende Suspendierung der aktiven Verbindungen in Wasser unterstützen, wie Bentonit, Tone, Silika, wasserlösliche Stärken, Cellulosederivate, Harze, oberflächenaktive Mittel und dergleichen, um ein trockenes Präparat für die Arzneitrankzuberoitung herzustellen, dieses Präparat gibt man unmittelbar vor dem Gebrauch zu "Wasser. Für die Formulierung des "pre-drench" (Vorpräparat für die Arzneitrankzubereitung) können neben dem Suspendiermittel auch Zutaten, wie Konservierungsmittel, Verbindungen gegen Schaumbildung oder andere geeignete Verdünnungsmittel oder Lösungsnittel venvendet werden. Ein derartiges Trockenem
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produkt kann 95 Gew.-$6 aktive Verbindung enthalten, bei dem Rest handelt es sich 'dann um Verdünnungsmittel. Die feste Zusammensetzung enthält vorzugsweise 30 bis 95 Gew.-/£ aktive Verbindung. Dem festen Produkt sollte genügend ¥asser zugefügt werden, so daß die richtige Dosierung bei"passender Flüssigkeitsmenge für eine einzelne orale Dosis gegeben ist. Das auf diesem Gebiet üblicherweise verwendete Maß sind 28,4 ml (1 fluid ounce) Material, 28,4 ml (1 fluid ounce) Arzneitrank sollten daher so viel anthelmintisehe Verbindung enthalten, daß man eine wirksame Dosierung erhält. Flüssige Arzneitrankformulierungen, die 10 bis 50 Gew.-% Trockenbestandteile enthalten j sind im allgemeinen geeignet, vorzugsweise enthalten sie 15 bis 25 Gew.-%.

Wenn die Mittel im Futter, Futterzusätzen oder Futter-Vorgemischen verwendet werden sollen, so werden sie mit geeigneten Zutaten der Futterration der Tiere vermischt. Feste oral einnehmbare Träger, die normalerweise für derartige Zwecke verwendet werden, wie getrockneter Brennereitreber, Maismehl, Zitrusmehl, Fermentationsrückstände, gemahlene Austernschalen, Attapulgus-Ton, feine Weizenkleie, lösliche Melassebestandteile, Maiskolbenmehl, Pflanzensubstanzen, Mehl von gerösteter geschälter Soja, Sojabohnenmehlfutter, antibiotische Mycellien, Sojagrieß, zerstoßener Kalkstein und dergleichen sind allesamt geeignet. Die aktiven Verbindungen v/erden in dem aktiven festen Träger innig dispergiert oder damit vermischt, mit Hilfe von Methoden wie Vermählen, Verschmelzen oder Vermischen durch Rollen. Durch die 1/ahl eines richtigen Verdünnungsmittels und durch Änderung des Verhältnisses von Träger zu Wirkstoff können Mittel jeder gewünschten Konzentration hergestellt werden. Futterzusatz-Formulierungen, die etwa 10 bis 30 % Viirkatoff enthalten, sind für die Zugabe zu Futtermitteln besonders geeignet. Die aktive Verbindung wird normalerweise in dem Verdünnungsmittel dispergiert oder

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gleichmäßig vermischt, in einigen Fällen kann sie aber auch auf dem Träger adsorbiert werden.

Die Zusätze werden dem fertigen Tierfutter in einer Menge zugegeben, die so bemessen ist, daß man die gewünschte Endkonzentration, zur Bekämpfung oder Behandlung der Helminthinfektion mit Hilfe der Futterration für das Tier erhält. Obgleich die bevorzugten Konzentrationen in dem Futter sich nach den speziellen Verbindungen richten, die verwendet werden, v/erden die aktiven Verbindungen der vorliegenden Erfindung normalerweise bei Gehalten von 0,01 bis 3 Gew.-% verfüttert. Wie oben bereits erwähnt, werden die Tiere vorzugsweise zu einem Zeitpunkt behandelt, wenn der Befall in Erscheinung tritt oder vermutet wird, die bevorzugteste Methode einer derartigen Behandlung ist die der Verabreichung von einzelnen oralen Dosen. Die Verabreichung von medikamenthaltigem Futter wird daher nicht bevorzugt, sie kann jedoch angewendet v/erden. Ebenso können die im Futter vorliegenden Arzneimittelmengen auf Gehalte in der Größenordnung von 0,01 % bis 0,5 Gew.-?o herabgesetzt werden, bezogen auf das Gewicht des Futters, und das medikaraenthaltige Futter kann über längere Zeiträume verabreicht werden. Dies könnte in der Natur einer präventiven oder prophylaktischen Maßnahme liegen. Eine andere Methode der Verabreichung der erfindungsgemäßen Verbindungen an Tiere, deren Futter zweckdienlich pelletisiert ist, wie es bei Schafen der Fall ist, ist die, die Verbindungen direkt den Pellets einzuverleiben. Beispielsweise werden die anthelmintisehen Verbindungen einfach den für die Ernährung adäquaten Luzerne-Pellets einverleibt, in Mengen von 2 bis 10 g pro 454 g (1 pound) für die therapeutische Anwendung und in geringeren Mengen für die prophylaktische Anwendung, derartige Pellets v/erden dann an dia Tiere verfüttert.

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? 230GU7

1,0	g
1,0	g
0,7	g
0,16	g
0,11	g

Beispiele für Zusammensetzungen, die sich für die Verabreichung an Tiere eignen, sind:

Eine typische Bolus-Zusammensetzung ist folgende:

3-Brom-5-cyanobenzolsulfonamid Dikalζiumphosphat

Stärke

Guar-Harz

Talk

Magnesiumstearat 0,028 g

Ein typisches Arzneitrank-Mittel ist folgendes:

4-Amino-3-brom-5-cyanobenzolsulfonamid 1,2 g '

Benzalkoniumchlorid (Zephirol) 0,6 ml

Antischaumemulsion " 0,06 g

Hydroxyäthylcellulose . 0,3 g

Natriumphosphat, monobasisch 0^3 ml

Wasser zur Ergänzung auf 30 ml

Beispiele für typische Futter-Vorgemisch-Zusätze sind fol<gende:

3-Cyano-5-trifluormethylbenzolsulfonamid (10-" lbs.) 4,54 kg

Maismehl (90 lbs.) 40,8 kg

3-Chlor-5-cyanobenzolsulfonamid (20 lbs.) 9,07 kg

gemahlenes Sojabohnenfutter (80 lbs.) 36,3 kg

Die obigen Futter-Vorgemisch-Zusätze v/erden mit dem regulären Futter der Tiere vereinigt und innig damit vermischt, so daß die Endkonzentration an ¥irkstoff 0,01 bis 3 Gew.-^ beträgt. ·

Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können nach ver-

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schiedenen Verfahren hergestellt werden, einige davon sind bekannt, sie gipfeln im allgemeinen in der folgenden Umsetzung:

SO₂Cl

H-NR₁R₂

SO₂NR₁R₂

II

worin R₁, R₂, R. und R, die früher definierte Bedeutung haben. Das Benzolsulfonylchlorid {II) wird durch Behandlung mit Ammoniak oder einem primären oder sekundären Amin in das Benzolsulfonamid (I) umgewandelt und ergibt das unsubstituierte, N-monosubstituierte oder N,N-disubstituierte Benzolsulfonamid.

Die Umsetzung des Benzolsulfonylchlorides mit Ammoniak wird üblicherweise mit flüssigem Ammoniak durchgeführt, obgleich sich auch wäßrige Ammoniaklösungen als brauchbar erwiesen haben. Man verwendet einen großen molaren Ammoniaküberschuß, das 5- bis 50-fache, bei Temperaturen unter der Rückflußtemperatur des flüssigen Ammoniaks. Vorzugsweise wendet man Trockeneistemperatur an. liird wäßriges Ammoniak verwendet, oo werden konzentrierte Lösungen von 20 bis 40 Gew.-So bei einer Temperatur von 0⁰C bis Raumtemperatur bevorzugt. Das Benzolsulfonamid wird mit Hilfe bekannter Techniken und Verfahren isoliert,

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Behandelt man das Benzolsulfonylchlorid mit einem primären' oder sekundären Amin, so wird die Umsetzung vorzugsweise in einem Lösungsmittel bei einer Temperatur von -20 C bis zur Rückflußtemperatur der Reaktionsmischung durchgeführt. Es können inerte Lösungsmittel verwendet werden, die sowohl das Amin als auch das Benzolsulfonylchlorid lösen. Es müssen jedoch solche Lösungsmittel gewählt v/erden, die nicht mit dem Sulfonylchlorid reagieren. Beispiele für zufriedenstellende Lösungsmittel sind Benzol, Methylenchlorid, Chloroform, Tetrahydrofuran, Toluol und Aceton. Während der Reaktion wird 1 Mol Chlorwasserstoff freigesetzt. Vorzugsweise gibt man wenigstens 1 Mol einer Base, die die freigesetzte HCl neutralisiert aber nicht mit dem Benzolsulfonylchlorid reagiert, zur Reaktionsmischung. Tertiäre Amine, wie Diäthylamin und Pyridin sind dafür geeignet.. Oft kann das "certiäre Amin in großem Überschuß als Lösungsmittel verwendet v/erden. Eine andere Methode zur Erzielung des gleichen Ergebnisses ist die Verwendung eines Überschusses von wenigstens 1 bis 2 Mol Äquivalenten des primären oder sekundären Amines mit oder ohne inertes Lösungsmittel. Ein alternativ anwendbares Verfahren betrifft die Verwendung einer anorganischen Base, wie eines Alkalimetallcarbonates oder -bicarbonates in Verbindung mit einem der oben genannten inerten Lösungsmittel.

Die Umsetzung dauert im allgemeinen 1 bis 36 Stunden, je nach der angewendeten Temperatur, die Dauer der Umsetzung ist der Τ-emperatur umgekehrt proportional. Im allgemeinen ist die Umsetzung nach etwa 10-stündigem Rühren bei Räumtemperatur beendet.

Die Benzolsulfonylchlorid-Zwischenprodukte können nach verschiedenen Verfahren hergestellt werden. Eine Benzolverbindung, die an der Stelle, wo die Sulfonamidgruppe erwünscht ist, unsubstituiert ist, kann unter Verwendung von beispiels-

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weise rauchender S chv/e fei säure sulfoniert v/erden und ergibt die Benzolsulfonsäure, die mit Hilfe eines Chlorierungsmittels wie Phosphorpentachlorid, in das Benzol sulfonyl Chlorid überführt v/erden kann. Eine Clilorsulfonierung kann in einer einzigen Stufe erreicht v/erden, indem man das obige Benzolderivat mit Chlorsulfonsäure behandelt. Die Umsetzung ist gewöhnlich sehr exotherm und es ist Kühlung von aussen erforderlich, um die Temperatur der Reaktion bei 0 bis 40°C zu halten. Die Umsetzung ist gewöhnlich in 1 bis 6 Stunden beendet.

Passend substituierte Anilinderivate können zur Herstellung cer gewünschten Benzolsulfonylchloridverbindung verwendet v/erden, indem man die Aminogruppe diazotiert und das Diazoniumsalz mit Kupfer-II-Chlorid und Schwefeldioxyd behandelt. Die Diazotierung wird in einer Mineralsäure, v/ie Chlorwasserstoff säure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure und dergleichen oder in deren Gemischen oder in organischen Säuren, v/ie Essigsäure, durchgeführt. Vorzugsweise verwendet man Chlorwasserstoff säure. Als Diazotierungsmittel verwendet man Alkalimetallnitrit, vorzugsv/eise Natriumnitrit. Das saure Medium und das Alkalimetallnitrit können bei Verwendung von Schwefelsäure vereinigt werden. Es bildet sich Nitrosylschwefelsäure, die direkt mit der Aminoverbindung umgesetzt wird. Die Diazotierung wird bei -20 bis 10⁰C durchgeführt, um eine Zersetzung des Diazoniumsalzes zu verhüten. Das Salz wird dann mit Kupfer-II-chlorid und Schwefeldioxyd in einem sauren Medium, wie Essigsäure, umgesetzt und ergibt das Sulfonylchloridderivat.

Venn die Chlorbenzol-Vorstufe zur Verfugung steht, bei der der Chlorsubstituent durch eine stark Elektronen-ziehende Gruppe, wie eine Ni tro gruppe in der ortho- oder para-Stellung des Chlorsubstituent en, aktiviert ist, kann das Thiophenol-

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derivat daraus hergestellt v/erden und dieses wird dann in da-s .Sulfonylchloridderivat umgewandelt. Das Thiophenolderivat wird somit durch Behandlung des Chlorbenzolderivates mit Natriurasulfid und Behandlung des erhaltenen Produktes mit Chlorgas in wäßriger Essigsäurelösung hergestellt.

Bestimmte Verbindungen der Formel I werden mit Hilfe von

Reaktionen hergestellt, bei denen der Prozeß II ^ I

nicht die Endstufe ist. Die Niedrigalkylsulfinylniedrigalkylund. Niedrigalkylsulfonylniedrigalkylderivate der Sulfonamidgruppe werden durch Oxydation des Niedrigalkylthioniedrigalkylderivates hergestellt. Im allgemeinen verwendet man Oxydationsmittel, wie m-Chlorperbenzoesäure oder wäßriges V/asserstoffperoxyd nach bekannten Verfahren.

Die Halogenierung des aromatischen Ringes wird oft im Anschluß an die Herstellung des Sulfonamides oder des Sulfonyl-Chloridderivates durchgeführt. Es wurde gefunden, daß die Halogenierung, falls sie nicht durch andere Substituenten oder Reaktionen gestört wird, oft vorzugsweise als Endstufe durchgeführt wird. Sie wird durchgeführt unter Verwendung einer Quelle für molekulares Halogen, wie flüssiges Brom oder gasförmiges Chlor, in einem inerten Lösungsmittel. Darüberhinaus können auch andere Halogenierungsmittel verwendet v/erden, wie Alkalimetallchlorate in einem sauren Medium, die Ergebnisse sind dabei vergleichbar. Die Halogenierung kann auch dadurch erreicht werden, daß man einen Amino-Ausgangssubstituenten verwendet, denselben diazotiert und das Diazoniiunsalz mit einem Metallhalogenid, vorzugsweise einem Alkalimetall- oder Kupfer-I-halogenid behandelt. Das Diazoniumsalz wird hergestellt, wie oben erörtert.

Die vom Benzolsulfonylchlorid und Ammoniak stammende Benzolsulf onamidgruppe kann mit einem Alkalimetallhydrid behandelt

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werden und ergibt dabei das Al kai ime tall salz der Sulfonamidgruppe. Behandlung mit einer Haloalkyl- oder einer substituierten Haloalkylverbindung, wie einem Niedrigalkylhalogenid oder einem Alkoxyniedrigalkylhalogenid ergibt das N-Alkylderivat oder substituiertes Alkyldorivat des Sulfonamides, Bevorzugte Reaktionsbedingungen bedienen sich der Verwendung von Natriumhydrid zur Bildung des Natriumsalzes des Benzolsulfonamides und dies wird dann mit Niedrigalkyljodid unter Bildung der N-Niedrigalkylverbindung umgesetzt oder mit einem Chlor-niedrigalkylniedrigalkyläther, um das N-Niedrigalkoxyniedrigalkylderivat herzustellen. Das Alkalimetallsalz wird bei 10 bis 40° hergestellt, gewöhnlich bei. Raumtemperatur, wobei sich das Alkalimetallhydrid in Suspension in einem inerten lösungsmittel, v/ie Dimethylformamid, befindet. Das Halogenid wird mit dem Alkalimetallsalz bei 0 bis 50 C umgesetzt, Anfangs wird die Umsetzung bei 0 bis 20⁰C gehalten, dabei ist die Umsetzung anfangs von exothermer Natur. Sobald die Umsetzung nicht mehr exotherm ist, wird die Reaktionsmisa
bis 2 Stunden lang gerührt.

ist, wird die Reaktionsmischung bei 20 bis 50° C 10 Minuten

Die Trifluormethylgruppe ist wegen der Stabilität der Gruppe üblicherweise in dem Anfangs-Ausgangsmaterial vorhanden. Die Nitrogruppe wird mit Hilfe üblicher Nitrierungsreaktionen gewöhnlich in einem frühen Stadium der Synthese eingeführt.

Die ITitrogruppe kann durch Reduktion unter Anwendung katalytischer und chemischer Arbeitstechniken in die Aminoftruppe umgewandelt v/erden. Katalytische Reduktion in einem inerten Lösungsmittel mit einem Katalysator, wie einem der Edelmetallkatalysatoren oder chemische Reduktion unter Verwendung eines Reduktionsmittels, wie Eisenpulver, sind bevorzugt. Die Reduktion kann bei atmosphärischem Druck oder unter positivem Druck in einer Wasserstoffatmasphäre durchge-

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führt werden, -wobei man vergleichbare Ergebnisse erhält.

Bei der Synthese der Verbindungen der Formel I ist es oft erforderlich, bestimmte Gruppen zu schützen, die durch die Reagentien angegriffen werden können, die in einigen der oben beschriebenen Synthesestufen verwendet werden. Besonders die Aminogruppe ist gegenüber vielen Reagentien empfindlich. Sie kann geschützt v/erden, indem man das Acylderivat davon mit Hilfe eines Carbonsäurehalogenides oder -anhydrides in einem geeigneten inerten Lösungsmittel herstellt. Die freie -Arainogruppe kann leicht aus dem Acylderivat unter Anwendung einer sauren oder basisch katalysierten Hydrolyse nit Hilfe bekannter Arbeitstechniken freigesetzt v/erden. Ausserdem kann die Aminogruppe im Endprodukt bewahrt werden, indem man Ausgangsmaterialien verwendet, die eine Nitrogruppe in der Stellung aufweisen, wo eine Aminogruppe erwünscht ist. Die Nitrogruppe kann durch katalytisch^ oder chemische Reduktion, wie oben bereits erörtert, zur Aminogruppe reduziert v/erden, so lange der Reduktionsprozeß nicht mit anderen Substituenten des Moleküls in Konflikt gerät.

Die folgenden Beispiele dienen zur weiteren Erläuterung der Erfindung, ohne sie jedoch einzuschränken.

Beispiel

4-Amino-5-cyanobenzolsulfonamid

A. 3-Cyano-4-trifluor,acetamido-nitrobenzol-

96,4 g 3-Cyano-4-aminonitrobenzol werden in 295 ml Pyridin bei 10 bis 20⁰C gelöst. Man gibt tropfenweise 136,5 g Trifluoressigsäureanhydrid hinzu und erhält eine exotherme Reaktion. Die Reaktionsmischung wird 1 Stunde lang bei Raumtemperatur

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gerührt und In 500 ml kaltes Wasser gegossen. Die wäßrige Lösung wird mit Chloroform extrahiert und die Chloroformschicht wird mit-2,5n HCl und Wasser gewaschen. Das Chloroform trocknet man über Natriumsulfat, man dampft zur Trockene ein und erhält 148,3 g 3-Cyano-4-trifluoracetamido-nitrobenzol, das ohne v/eitere Reinigung in der nächsten Stufe verwendet wird.

B· 3-Cyano-4-trifluoracetamidoanilin

51,8 g (0,2 Mol) 3-Cyano-4-trifluoracetamido-nitrobenzol werden in 900 ml Methanol aufgelöst und unter 2,81 kg/cm (40 psi) Wasser stoff druck in Anwesenheit von 9 g Katalysator mit 5 /o Palladium auf Kohle bei Raumtemperatur hydriert. Man filtriert die Reaktionsmischung, wäscht den Katalysator mit Methanol und dampft die vereinigten Methanolwaschflüssigkeiten zur Trockene ein. Man gibt Petroläther zum Rückstand und filtriert die Mischung. Das feste Material wird mit Äther gewaschen, getrocknet und ergibt 35 g 3-Cyano-4-trifluoracetamido-anilin, das ohne v/eitere Reinigung in der nächsten Stufe verwendet wird.

C. 4-Amino-3-cyanobenzolsulfonamid

1,145 g 3-Cyano-4-trifluoracetamido-anilin werden in 10 ml Essigsäure und 0,8 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure gelöst. Die Lösung wird auf -5°C abgekühlt und im Verlauf von 10 Minuten gibt man tropfenweise 0,39 g IJatriumnitrit in 1 ml Wasser hinzu. Die Lösung wird 1/2 Stunde lang gerührt \.ind In 10 ml Essigsäure, die 0,1 g Kupfer-II-chlorid und einen Überschuß an Schwefeldioxyd enthält, gegossen. Man rührt die Reaktionsmischung 1 Stunde lang bei Raumtemperatur, dabei entwickelt sich Gas. Die Mischung wird mit Chloroform extrahiert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und zur Trockene eingedampft, wobei man 3~Cyano-4-trifluoracetamido-benzol-

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sulfonylchlorid erhält. Das Sulfonylchlorid gibt man zu einem Überschuß an flüssigem Ammoniak, das Ammoniak läßt man spontan verdampfen. Den Rückstand wäscht man mit Wasser, man filtriert und trocknet und erhält 0,255 g 4-Ainino-3j--cyano'benzolsulfonamid, Fp = 196 bis 200 C. Umkristallisation aus Isopropanol führt zu einem höheren Schmelzpunkt von 200 bis 201⁰C,

Beispiel

4-Amino-5-brom-5-cyanobenzolsulfonamid

0,985 g (0,005 Hol) 3-Cyanosulfanilamid löst man in 25-ml Methanol, das 0,334 g Acetamid enthält. Man gibt 0,23 ml flüssiges Brom tropfenweise bei Raumtemperatur hinzu und rührt die Reaktioiismischuiig 1 Stunde lang, während dieser Zeit bildet sich ein Niederschlag. Der niederschlag wird abfiltriert, mit Methanol gewaschen und getrocknet. Umkristallisation aus Isopropanol ergibt 4~Amino-3-brom-5-cyanobenzolsulfonamid, Fp = 237 bis 238⁰C.

s ρ i e 1 3

3-Brοι-5-cyanob enzolsulfο namid

2,07 g (0,0075 Hol)4-Amino-3-brom-5-cyano-beiizo3sulfonamid löst man in 37,5 ml Dioxan, das 8 ml Äthanol und 1,3 ml konzentrierte Schwefelsäure enthält. Die Lösung wird unter Rühren auf 70⁰C erhitzt und man gibt tropfenweise 0,655 g llatriunnitrit in 1,9 ml Wasser hinzu, wobei eine Gasentwicklung stattfindet. I-Jan erhitzt die Reaktionsmischung 1 Stunde lang, aia Rückfluß, kühlt ab und gießt in 100 ml Wasser. Ilach dem Stehen über Nacht wird die Suspension filtriert und das

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Filtrat mit Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatlösung Y/ird getrocknet, zur Trockene eingedampft und der Rückstand wird aus Isopropanol umkristallisiert, wobei man 1,0 g 3-Brom-5--cyanobenzolsulfonamid erhält, Fp = I90 bis 192°C.

Beispiel

3-Broi3~5~cyanobenzolsuli!Onyl chlor id

Λ. 2~Brom-6-cyano-4-nitroanilin

24,45 g (0,15 Hol) 2~Cyano-4~nitroanilin in 750 ml Methanol vereinigt man mit 10,1 g Acetamid bei Raumtemperatur. Man gibt 8,25 ml flüssiges Brom tropfenweise hinzu und rührt die Reaktionsmischung 3 Stunden lang. Die ausgefallene Fostsubstanz wird filtriert, mit kaltem Methanol gewaschen und getrocknet und ergibt 17,9 g 2-Brom-6-cyano-.4-nitroanilin, Fp = 188 bis 19O°C.

B. 5-Brom-5-cyanonitrcbenzol

Man £>tein.t eine Hitrosylschwefelsäurelösung her, indem man

25.05 g Natriumnitrit in'257 ml Schwefelsäure bei 0 bis 5°C auflöst. Die Mischung v/ird auf 60⁰C erwärmt, ura das feste Material vollständig aufzulösen. Die IJitrosylschwefelsäurelößung kühlt man auf 0 bis 5°C unter Rühren ab und

79.6 g (0,33 Hol) 2-Erom~6-cyano-4-nitroanilin gibt man in Portionen hinzu. Die Reaktionsmischung wird 20 Minuten lang gerührt, und man gibt 257 ial 85 /oige Phosphorsäure tropfenweise im Verlauf von 1 3bunde bei 5 bis 15°C hinzu. Die Lösung wird 1/2 stunde lang bei 10 bis 15°C gerührt und eine /vufijciiläiinun·;· von 30 g Kiip£oiwl~o:-:yd und 214 g IIfüIP0_o in 150 κι'] V/asnoiⁱ gibt man in Portionen bei 10°f.! hinzu. Die lioak- I) on:-.. ;i.:;r.Iiiiri--: \rivA mit di'c'i P-. «rl; Ionon von -)n ■ (500 i'iJ. /lUier cr-

3 0 fl 'i ? -! / I I f] b

trahiert und die Ätherschicht wird über Magnesium sulfat getrocknet. Eindampfen des Äthers ergibt im Anschluß an die Destillation und Umkristallisation aus Hexan 67 g 3-Brom~5~ cyanonitrobenzol, Pp = 84 bis 85,5°C. .

C 3-Brom-5-cyano anilin

2,27 g (0,01 Mol) 3-Brom-5-cyanonitrobenzol werden mit 50 ml Essigsäure vereinigt und auf 100⁰C erhitzt. Man gibt 3,0 g Eisenpulver in Portionen im Verlauf von 20 Minuten hinzu und erhitzt die Reaktionsmischung nach der Zugabe 1/2 Stunde lang auf 100°C. Die Reaktionsmischung wird abgekühlt und auf ein Eis/Wasser-Gemisch gegossen und mit Chloroform extrahiert. Das Chloroform wird zur Trockene eingedampft und ergibt 1,54 g 3-Brom-5-cyanoanilin, Fp = 124 bis 125°C

D. 3-Brom--5-cyanobenzolsulfonylchlorid

15,76 g (0,08 Mol) 3-Broiü- 5- cyano anilin und 143 ml Essigsäure werden vereinigt und auf 1O°C abgekühlt. Man gibt 13>2 ml konzentrierte Chlorwasserstoffsäure hinzu und kühlt die Mischung auf 0°C. Eine Lösung von 6,07 g Natriumnitrat und 18 ml Wasser gibt man tropfenweise im Verlauf von 15 Hinuten bei 0 bis 5°C hinzu. !lach der Zugabe läßt man die Temperatur der Reaktionsmischung auf 10 bis 15°C ansteigen, um das feste Material in Lösung gehen zu lassen, Man rührt 1/2 Stunde lang weiter, filtriert die Reaktionsmischung, gießt das Filtrat auf 143 ml Essigsäure, die 1,43 g CuCl₂' enthält und mit Schwefeldioxid boi 15 bis 20°C gesättigt worden ist. Die Reaktionsmißchung wird 1 Stunde lang gerühr b, in 400 ml V/asner gegosnon und filtriert. Das feste Material wird mit Uanaer gewaschen und getrocknet und ergibt 20,20 g 3~Brom-5-cyanobenzolsulfonylchlorid, Fp.- 03 bis 86°C,

- 18

30 9H >?> I I I >\B

14712

Beispiel 5

3-Bron- 5- cyanobenzolsulf onamid

22,4 g 3~Brom-5-cyanobenzolsulfonylchlorid gibt man in Portionen zu einem Überschuß an flüssigem Ammoniak. Nach der Zugabe läßt man den Ammoniaküberschuß spontan verdampfen. Zum festen Rückstand gibt man V/asser, die Suspension v/ird filtriert und das feste Material getrocknet. Der Rückstand v;irö aus heißer Essigsäure umkristallisiert, v/obei man 9,^¹ g 3-Brom-5-cyanobenzolsulfonamid erhält, Fp = 200 bis 2Oi⁰G.

B ο i s ρ i e 1

3-Brom- 5- cyano-H-äthyl-bcn zol sul f onamid

Ilen vereinigt Ätbylaminhydrochlorid (0,44 g, 0,005 Hol) und 0,01 Hol Pyridin in 10 ml Aceton. Die Lösung v/ird abgekühlt und zu einer gekühlten Lösung von 1,40 g (0,005 Hol) 3~Brom-5-c3'-anobenzolsulfonylchlorid, gelöst in 15 ml Aceton, gegeben. Die Reaktionsmischung v/ird 3 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Man verdünnt die Reaktionsmischung mit 5 Volumina Wasser, d.er erhaltene Niederschlag wird filtriert, zweimal mit Wasser gewaschen^ getrocknet und aus Äthanol urakristallisiert, v/obei man 3-Brom-5-cyano-N-äthylbenzolsulfonamid erhält.

¹LiL LJLILAJiJL Z

5."^£~ ^"^"Cyano-II-propy?t.ben?;olGulf onamid

2,ß g (O,O1 Hol) 3-Brorn~5-cyanobünsol3ulfonamid, gelöst in 20 ul Aceton, gibt man zu einer Lösung von 2,36 g (0,04 Hol)

- 19 309828/1185

14712

n-Propylamin in 20 ml Aceton bei Rauntemperatur. Man stellt eine schwache Wärmeentwicklung fest, die Reaktionsmisellung wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Man gibt 250 r.il Wasser hinzu, filtriert die Mischung, wäscht das feste Mater ial rait XJasser und trocknet an der Luft, Im Anschluß an die Umkristallisation aus Isopropanol erhält man 1,4 g m^-cyano-fJ-propylbenzolsulfonamid, Fp = -96 bis 99°C.

B el sp i e l^ 8
3"Brora-5™cyano-H~raethylben2olsu].fona].i:_d

Gemäß dem Verfahren des Beispiels 7, bei Anwendung von 3,1 g Methylamin in 20 ml Aceton, erhält man 1,4 g 3~Brom~5~cyano-IJ-methylbenzolsulfonamid, Fp = 110 bis 112°C nach Umkristallisation aus Isopropanol.

B e i s ρ i e 1

3- Brom- 5- cyano -N, IT-- dime thylb en zo 1 sulfonami α

Gemäß dem Verfahren des Beispiels 7, bei Anwendung von 4,5 g Dimethylamin in 20 ml Aceton, erhält man 2,2 g 3-Brom-5~ cyano-NjK-dijnethylbenzolsulfonaaid, Fp = 104 bis 106°C nach Umkristallisation aus Isopropanol.

B e i s p i e 1 10

hlP onzols

2,3 g 3-Bron-5--cyano~ben2olsulfonylc]iloricl löst man in 15,0 ml Aceton« Eine Lösung von 2,5 g 2-j-Iotliylthioäthylaijiin, gelebt in

- 20 ~

309 8 28/ 1185

14712 23CU447

15 ml Aceton* gibt man in einer Portion zur ersten Lösung. Zu Beginn stellt man eine stark exotherme Reaktion fest, die Reaktionsmischung wird 1 Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wird mit Wasser verdünnt, der feste niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Der Rückstand wird aus Äthanol umkrißtallisiert und ergibt 3-Brom-5-cyano~lI-(ß-methylthioäthyl)-benzolsulfonamld, Fp = 74 bis 76°C.

Beispiel 11 5-Bro:n-5-cyanO"N-(ß-methylsulfonyläthyl)-benzolsulfonamid

m-Chlorperbenzoesäure (0,896 g) von 86 böiger Reinheit wird in 20 ml Chloroform gelöst und tropfenweise unter Rühren zu einer Lösung von 0,67 g 3-Brom-5-cyano-IJ»(ß-methylthioäthyl)-benzolsulfonamid in 30 ml Chloroform gegeben. Die Reaktionsmischung wird nach beendeter Zugabe 2 Stunden lang gerührt. Man wäscht die Lösung einmal mit wäßrigem gesättigtem Hatriumbicarbonat und zweimal mit Wasser und trocknet über Magnesiumsulfat. Die Lösung wird dann im Vakuum eingedampft, der Rückstand aus Äthanol umkristallisiert, man erhält 3-Brom~5-cyano~N-(ß-methylsulfonyläthyl)-benzolsulfonamld.

B ei s- ρ I e 1 12

?ΐ77ί^Ι

m-Chl! orpdrbenzbesäure- '(ζ), 1:2',' g) - von 85 /aiger Rainheit "v;ird in 8 ml Chlaroforu gelöst und im Verlauf eines Zeitraun\os von 10 l*dimt"ön zu einer Lönuüg von 0,67 g (0,00.2 Mol), 3,5-Dibx'Oia-lI-(rr-äcthylthioäthyl )-bonzolr>ulfonan.Id, gelöst in

- 21 ■-

12 ml Chloroform gegeben. Man rührt die Reaktiönsiflisenüng*"""" bei Raumtemperatur 2 Stunden lang und filtriert den Niederschlag ab. Der niederschlag wird einmal mit Chloroform gewaschen tmd getrocknet. Die vereinigten Filtrate werden wie in Beispiel 6 aufgearbeitet und mit dem obigen niederschlag vereinigt. Der'Rückstand wird aus Äthanol umkristallisiert, viobei man 3-Brom-5-cyano-H-(ß-iaethylsulfinyläthyl}^benzolsulfonamid erhält, Fp = 166 bis 168^QC. . ·

Beispiel 15 - - ■

3- Brom- 5- cyano -H, H-- bis- (methoyymethyl)-benzol, sulfonamid

3-Brom-5-cyanobenzolsulfonaniid (2,6 g, 0,01 Mol) wird in 15 ml Dimethylformamid gelöst und man gibt 0,468 g einer 54 !wigen Natriumhydrid-Dispersion in Mineralöl in einer Portion hinzu. Beim Rühren der Mischung, 15 Minuten bei Raumtemperatur_s findet heftige ¥asserstoffentwicklurig statt. Die resultierende Lösimg wird abgekühlt und nit 0,638 g Clilormethylmethyläther in 5 ml Dimethylformamid tropfenweise behandelt. Es entsteht augenblicklich ein Mieder-

schlag- Die Reaktionsmlscnung wird 1 Stunde lang bei -Raum-■ temperatur gerührt und auf 150'ml liswasser gegossen. Man _:-„ ■ erhält eine milchig trübe Suspension, die 1 Stunde lang bei 0°c gerührt wird. Das-harzige Material (Auogangsmaterial) wird abfiltriert und das Filtrat zur Trockene eingedämpft. Der Rückstand viird- mit Äther gewaschen und die .Ätherlosuiig zur Trockene eingedanpft. Der Rückstand wird aus Äthanol umkristallisiert * und ergibt 3- Bi^o m- 5 - cyano ~IT,. K- bis- i methyl^-benzolsulfonamlcl. ^; '■ ■ ' : :

- 22 -

30 9 8 ^e/ffi^ Γ 9 0S

14712 j

Beispiel 14
4-Arnino-3~ehlor-5-cyanobenzolsulfonaraid

O,9S5 g 4-Amino-3-cyanoben2olsulfonaraid und 35 ml Essigsäure werden vereinigt und zu 12 j 5 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure gegeben. Die Mischung wird auf O⁰C abgekühlt und man gibt 1,96 g; UaClO^ in 1 ml Wasser tropfenweise hinzu. Man rührt die Reaktionsmischung bei Raumtemperatur 1 Stunde Dang, filtriert und wäscht das feste Material mit Wasser. Das Piltrat wird zur Trockene eingedampft und eine kleine Wacsermenge gibt man zum Rückstand. Die Suspension wird filtriert und das feste Material mit Natriurasulfitlösung und Wasser gewaschen. Man erhält 0,35 g 4~Amino-3-chlor-5~ cyanobenzolsulfonarnid, Fp = 219 bis 22O⁰C. Nach dem Umkristallisieren aus Äthanol erhält man einen höheren Schmelzpunkt, Fp = 231 bis 232°C.

Beispiel 15

3-ChI ο r- 5 ·- cy ano - 5- b en zo 1 sul f ο η ami d

Eine Lösung von Hitrosylschwefelsäure wird wie in Beispiel 4B hergestellt, wobei man 1,05 g Natriumnitrit und 10,75 ml Schwefelsäure verwendet. Die Lösung wird mit 3,186 g (0,0133 Mol) 4-Araino-3-chlor-5~cyanobenzolsulfonamid bei 0⁰C vereinigt. Man gibt 10,75 ml 85 /oigc Phosphorsäure tropfenweise hinzu. Die Reaktionsmischung wird 1/2 Stunde lang gerührt. Die Realrtionsrsischung wird mit 1,25 g Kupfer-II-oxyd in 5,4 "nl einer Pufferlösung, die 8,95 g HaIIPO₂*5H₂O enthält, vereinigt. Man rührt die Lösung 1/2 Stunde lang, verdünnt i.iit V-n.TTser und extrahiert mit Äthylacetat. Die organische Schicht wird getrocknet und zur Trockene eingedampft, wobei nrv/j 1,7 g >-Chlor-5--cyano-5-benzol.^cr.ulfo3iaiiiid erhält, das an

23

309 8 28/1 U; 5

Kieselsäure chromatographiert und mit Chloroform eluiert wird. Man erhält 0,63 g 3-Chlor-5-cyano-5-benzolsulfbnamid, Fp = 193 bis 196⁰C.

Beispiel 16
^-Cyano-g-trifluormethylbenzolsulfonamid

Δ. 3- Cy ano- 5- tr i fluo r ine thyl anil in

Eine Lösung von 3,0 g 3-Cyano-5-trifluormethylnitrobenzol wird in 30 ml Eisessig gelöst und bei 100⁰C gerührt, wobei 3,0 g Eisenpulver in Portionen zugegeben werden. Die Reaktionsnischung wird im Anschluß an die Zugabe 1 Stunde lang bei 95 bis 1O5°C gerührt. Man dampft die Reakticnsmischung zur Trockene ein' und behandelt den Rückstand mit wäßrigem Natriumcarbonat-, Die wäßrige Lösung wird mit Äthylacetat extrahiert, die Extrakte v/erden vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft, wobei man 2,6 g eines Öles erhält. Das Öl wird an 100.g Silikagel chromatographiert, mit Benzol eluiert und ergibt 1,54 g 3-Cyano~5-trifluorinethylaiiilin, Fp = 64 bis 6? C.

B. 3-Cyano-5-trifluormethylbenzolsulfonamid

Eine Lösung von 1,45 g (0,0077 Hol) 3-Cyano-5-trifluormethylanilin in 15 ml Eisessig wird in einem Eisbad gekühlt un'd mit 1,3 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure behandelt. Man 3_öst 0,59 g Natriumnitrit in 1,7 ml Wasser und gibt die Lösung tropfenweise im Verlauf von 20 Minuten bei 0⁰C hinzu. Die Reaktionsmischung wird 15 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt und auf 15 ml Essigsäure, die mit Schwefeldioxyd gesättigt ist und 0,15 g Kupfer-II-chlorid enthält, gegossen. Die Umsetzung ist exotherm und man benötigt ein

- 24 -

3 0 9 8 2 8/1

14712

Eisbad, um die Temperatur bei 25°C oder darunter zu halten. Die Reaktionsmischung wird erneut mit Schwefeldioxyd gesättigt und 2 Stunden lang bei 10⁰C gerührt. Die Mischung wird dann auf 300 ml Eis/Wasser gegossen und ergibt ein Öl. Das Öl wird in Methylenchlorid aufgenommen, die Extrakte werden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft, wobei man 1,7 g 3~Cyano-5-trifluormethylbenzolsulfonylchlorid als Öl erhält. Das Öl wird auf -80 C abgekühlt und mit 100 ml flüssigem Ammoniak in einer Portion behandelt. Man rührt die Reaktionsmischung und läßt das überschüssige Ammoniak verdampfen. Den Rückstand behandelt man mit Wasser, das so viel Essigsäure enthält, daß die Azidität der resultierenden Lösung gewährleistet ist. Der Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und ergibt 1,19 g festes Material, das aus Toluol umkristallisiert wird und 0,99 g 3-Cyano-5~trifluormethylbenzolsulfonamid mit dem Schmelzpunkt 166 bis 168°C ergibt.

Beispiel 17

3-Cyano-5-jodbenzo1sulfonani d

A. 3-Cyano-5~jod-nitrQbenzol

4-* 56 g (0,028 Mol) 3~Amino-5-cyano~nitrobenzol werden mit 28 ial einer 18 Joigen Chlorwassersto ff säure vereinigt und bei 0 bis 5°C gerührt. Man gibt tropfenweise eine Lösung von 2,125 g Natriumnitrit in 5,6 ml Wasser hinzu und rührt die Reaktionsraischung 1/2 Stunde lang. Eine Lösung von 5,11 g Kaliumiodid in 5,6 ml Wasser wird dann tropfenweise "box Raumtemperatur zugegeben und die Reaktionsmischung bei 90⁰C 1 Stunde lang gerührt. Nach dem Abkühlen wird die Reaktionsini schung mit Äther extrahiert und die Ätherschicht

- 25 3Q9828/11SS

mit liatriumthiosulfatlösung, Wasser, Natriumbicarbonatlösung und erneut mit Wasser gewaschen. Man trocknet die Ätherlösung und dampft zur Trockene ein, wobei man 5,6 g 3-Cyano-5-jodnitrobenzol erhält, Fp = 85°C.

B. 3-Cyano-5-Jodanilin

2,05 g (0,0075 Mol) 3-Cyano-5-jodnitrabenzol werden mit 37,5 ml Essigsäure vereinigt und unter Rühren auf 100 C erhitzt. Man gibt 2,25 g Eisenpulver in Portionen zur Reaktionsraischung und erhitzt sie eine weitere halbe Stunde lang. Man kühlt die Reaktionsmischung ab, gießt auf Eis/Wasser und extrahiert mit Chloroform. Die Chloroformschicht wird mit Natriumbicarbonatlösung gewaschen, getrocknet und zur Trockene eingedampft, wobei man 1,6 g 3-Cyano-5~jodanilin e-rhält.

C. 5-Cyä?¹⁰"5-3Qdbenzo 1 sulfonamid

Gemäß dem Verfahren des Beispiels 4D verwendet man 3,69 g (0,015 Mol) 3~Cyano~5~~iadanilin, 1,14 g Natriuranitrit in 3,3 ml Wasser, 2,5 ml konzentrierte Chlorwasserstoffsäure, 37 nil Essigsäure, die mit Schwefeldioxyd gesättigt ist und 0,27 g Kupfer-1-chi.orid enthält, so erhält man 3-Cyano-5-jodbenzolsulfonylchlorid, das bei der Behandlung mit flüssigem Ammoniak 1,8 g 3-Cyano-5-jodbenzolsülfonamid ergibt, Fp =* 193 bis 195°C

- 26 ~

309828/1185

Beispiel 18 3-Cyano~5-nitrobenzolsulfonamid

Eine Lösung von 3-Cyano~5-nitroanilin, 8,12 g '(0,05 Mol) j.n 40 ml Eisessig wird bei Raumtemperatur mit 8,1 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure behandelt. Die Lösung wird auf -5 bis 0 C abgekühlt und mit einer Lösung von 3,50 g (0,051 Mol) Natriumnitrit in 7,0 ml Wasser 10 Minuten behandelt. Die resultierende Suspension v/ird 1 Stunde lang bei 0⁰C gerührt. Diese Lösung gibt man zu einer Suspension von 50 ml Eisessig und 1,0 g Kupfer-II-chlorid, die mit Schwefeldioxyd bei 0°C gesättigt v/orden ist. Bei der Zugabe entwickelt sich Gas aus der Reaktionsmischung und sobald die Gasentwicklung abgeklungen ist, v/ird die Reaktionsmischung erneut mit Schwefeldioxyd bei Raumtemperatur gesättigt, indem man das Schwefeldioxyd ungefähr 20 Minuten lang in die Reaktionsmischung hineinperlen laßt. Man beendet das Einleiten des Schwefeldioxydes und rührt die Reaktionsmischung 1 Stunde lang bei Raumtemperatur. Die Lösung wird auf Eis gegossen, filtriert, die Festsubstanz wird getrocknet und ergibt 9,5 g 3-Cyana-5~nitrobenzolsulfonylchlorid. Dieses gibt man in Portionen unter Rühren zu 50 ml flüssigem Ammoniak. Das Ammoniak läßt man verdampfen, der -Rückstand v/ird in Benzol aufgenommen, mit Wasser gewaschen, mit Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt, bis die Kristallisation beginnt. Das kristalline 3-Cyano-5-nitro~ benzolsulfonamid, das bei 169 bis 174° C schmilzt, erhält man durch Abfiltrieren.

- 27 -

309828/1 las

Beispiel 19
^CtCjl sulfonamid

P.-Chloräthylaminhydrochlorid (0,63 g, 0,005" Hol) und (0,0.1 Hol) Pyridin werden, in 10 ml Aceton vereinigt. Die Lösung wird abgekühlt und zu einer gekühlten Lösung von 1,3681 (0,005 Mol) 3-Cyano-5-trifluxmnethylbenzclsulfonyl~ chlorid, gelöst iri 15 ml Aceton, gegeben. Die Reaktionsmischung wird 3 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. 1-Iän verdünnt die Reaktionsinischung mit 5 Volumina Uasser, filtriert den erhaltenen Niederschlag ab, wäscht zweimal mit V/asser, trocknet und kristallisiert aus Äthanol um, wobei man 3~Cyano-5-trifluorrnethyl~N-(j3~chlorätiiyl)-benzolsulfonamid erhält. .·::-"■

Beispiel 20 ' *

3--Cyano-5-trifluormethyl-N-cyanomethyl-benzol s uILfo-Hamid-

3,38 g ("0,022 Hol) Aminoacetonitrilbisulfe.t werden in 20 ml Pyridin suspendiert und die Suspension wird auf 0⁰C abgekühlt. Man gibt 2,83 g (0,01 Mol) 3-Cyano~5-trifluorrnethylbenzolsulfonylchlorid ohne Lösungsmittel in Portionen hinzu» Die Reaktionsmischung wird boi Raumtemperatur über Nacht gerührt und auf ein Eis/liassergemisch gegossen. Das entstandene Öl wird mit Äther aus der wäßrigen Lösung extrahiert, die Atherlösung wird über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat wird im VakuiKi zur Trockene eingedampft. Den Rückstand, kristallisiert man aus Äthanol um. wobei man reines 3-Cyano-trifluormethyl-rJ-cyanc;i,iGthylbenzolsulfonamid erhält.

- pp. _

309828/1 185

2300U7,

'1.3sunß von 5j 12 g (0,01 .Hol)

siaronylchlorid In-2.0-ml Aceton gibt'mam^: /ä surig von. %\- g C-0» 0% Hol) 40 Saigeia wäßrigem He t&yla&jLn 20 ial Aoeton bei RauEiteijiperatur'und rührt Io gibt 200 x$L "Wasser -hinzu und filtriert den Das. Zv.'ischeuprod'ölüt 3^Cy«na-.If-^

stÄfeiia«id..wlrä 1 Stunde lang ϊώ. 3 »

das 8 |i Chlorwasserstoff tsmthält, tm Rlickfluß erhitzt» IJacife de® Abkühlen 4-B SIs gibt stan 100 ml iithei» hl.n ergehenden ifleders-chlag filtriert man "ab, Der \fird in dt-r 1:1 eins ten Menge Äthanol wieder aufgelöst, .man gibt 1 ml konzentriertes wäßriges ^Hsaonialx hinzu min anschließend tr©.pfe:m*ei-se \vass.er> bis ias ^Araiijo-^^^nö-li-, " rnethjf-lbenzolsulxQnajHid zu kristallisiei-en beginnt^ J-ian isoliert ep..-durch Abfiltrieren xxrA erhält 1_r-0§:-g_: |θ,Ο05 .fSörl) iTf':te:oiri.l, dan in 25 .Eil Methanol zusammen mit O»3'34 g Ac-e.t«·, amid aufgelöst \iird, dazu gibt man tr-opfen^i-eise 0^20 al .·-. eleibentares Broa, Die Reaktioiismis^hun/; ₊-7ir-d.i>ei i¹ über Nacht .gerührt, danach biliet sich,

j}j._e Suspension wird filtriert,, ait v/äßrigor Ila.trlumbiaarbonatlöisiin^ gev-asrche-n lind .ergibt

ORIGINAL

Claims (3)

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gen, Cyano, ITiedrigalkoxy, IJiedrigalkyltliio, Niedrigalkyl-STilxinyl oder Kiedrigalkylsulfonyl darstellen, bedeutet; R^ lianser stoff oder Amino darstellt; und R^ für "Wasserstoff, Halogen, Nitro odor Halonie-drigalkyl steht.

2. Verbindung nach Anspruch 1, bei der R^ Wasserstoff ist.

3. Verbindung nach Anspruch 2, bei der R^ und R^ Viasserstoff und R. Kai ο ge η bedeuten.

4. Verbindung nach Anspruch 3, nämlich 3-Brom-5~ cyano-benzolsulfonami d.

5. Verbindung nach Anspruch 3, nämlich 3-<Tod~5-cyano-benzolsulfonamid.

6. Verbindung nach Anspruch 2, bei der R^ und Rp Wasserstoff und Rf Haloniedrigalkyl bedeuten,

7« Verbindung nach Anspruch 6, nämlich 3-Cyano-5-trifluonaethyl-benzolsulxonaiaid.

8. Verbindung nnch Anspruch 1, bei der R^ Amino bedeutet.

9. Verbindung nach Anspruch 3, bei der R^ und Rp Wasserstoff und R/, Halogen bedeuten*

309828/118S

14712

Γ ί ί ί> >"■■ i" ί*

Fertolndiirag nach

9* alallc;ia 4-./aaiiio*-3-

11..

nn-cli Anspruch B, bsi oma % HaloniedrigalkyJ.

12.

g nacla JLnsfrucli 11, iiamlicli 4-l

13h.

und

gt nach, iiftsprucli'.: 1, iaei öeatm l^:iierlr:I_tgal3:tyl.tli3-o.nieⁱdrlfialkyT ,_ !J

Verialir-ßn zur

von

worla ^-«der fest ibj «au Rg Va^isea^stoff, iil-edrigalkyl ©tier

Hiecirigalky;]., worin dia StibstitueiiiJOii Xt&L©, mMri,ga3.^!^sia£i3J5?a -oder- I sind, bö#eutet?
Wasserstoff, oder Amiiso i»oda.«*et5. «ad -....

ORIGINAL

23004Λ7

R^ für Wasserstoff, Halogen, Nitro-oder Haloniedrigalkyl_; steht, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel:

R-.

worin R-, und R, die vorgenannten Bedeutungen haben, mit einem Arnin der Pbrnel H-IIR-R behandelt, v/orin R^ und R₂ die oben genannten Bedeutungen haben,

113. Arzneimittel, enthaltend einen nicht-toxischen '!'rager und darin dispergiert eine Verbindung der Formel:

■worin jeder Rest R^ und R^" \7 asser stoff, Niedrigalkyl oder Γ.-.Γ'1'ntituiertes ITiedrigalkyl, v/orin die Substituenten Halogen, Cyano, Miedriga.lkylthio, iiiedrigalkylsulfinyl oder Hiedrig-

alkylsulfonyl sind, bedeuten; R-, Wasserstoff oder Amino bedeutet; und R/ für Wasserstoff, Halogen, Nitro oder Haloniedrigalkyl steht.

16. Mittel nach Anspruch 17, wobei Ry. und Rp Wasser stoff und R^ Halogen bedeuten.

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