DE3779916T2 - Anthelmintische acylhydrazone, verfahren zur verwendung und zusammensetzungen. - Google Patents

Anthelmintische acylhydrazone, verfahren zur verwendung und zusammensetzungen.

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Description

    ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
  • Diese Erfindung betrifft Verbindungen, welche wie in den Ansprüchen definiert sind, zur Verwendung beim Abtöten und Kontrollieren von Würmern (Helminthe) und neue Formulierungen zum Abtöten und Kontrollieren von Würmern bei Tieren und neue chemische Zusammensetzungen, welche wie in den Ansprüchen definiert sind. Die Erfindung ist insbesondere auf die Verwendung von bestimmten Acylhydrazonen, auf neue anthelmintische Formulierungen, welche diese Verbindungen enthalten, und auf neue Acylhydrazone, welche in der Folge definiert werden, gerichtet.
    • HINTERGRUND DER ERFINDUNG
  • Die Krankheiten oder Gruppen von Krankheiten, welche allgemein als Helminthiasis bezeichnet werden, basieren auf der Infektion des Tieres mit parasitischen Würmern, welche als Helminthe bekannt sind. Helminthiasis und Helminthose sind vorherrschend und können zu schweren ökonomischen Problemen bei wertvollen, warmblütigen Haustieren, wie Schafen, Schweinen, Rindern, Geißen, Hunden, Katzen, Pferden, Geflügel, und Menschen führen. Unter den Helminthen bewirken Gruppen von Würmern, welche als Nematoden, Trematoden und Cestoden bekannt sind, weit verbreitete und häufig schwere Infektionen bei verschiedenen Spezies von Tieren, wobei der Mensch umfaßt ist. Die bekanntesten Arten von Nematoden, Trematoden und Cestoden, welche Tiere infizieren, sind als Dictyocaulus, Haemonchus, Trichostrongylus, Ostertagia, Nematodirus, Cooperia, Bunostomum, Oesophagostomum, Chabertia, Strongyloides, Trichuris, Fasciola, Dicrocoelium, Enterobius, Ascaris, Toxascaris, Toxacara, Ascaridia, Capillaria, Heterakis, Ancylostoma, Uncinaria, Dirofilaria, Onchocerca, Taenia, Moniezia, Dipylidium, Metastrongylus, Triodontophorus, Macracanthorhynchus, Hyostrongylus und Strongylus zu bezeichnen. Einige dieser Arten attackieren in erster Linie den Magen-Darm-Trakt, wohingegen andere den Magen-, das Lungen-, Leber- und Unterhautgewebe befallen. Die parasitischen Infektionen, welche Helminthiasis und Helminthose bewirken, führen zu Anämie, Unterernährung, Schwäche, Gewichtsverlust, Antriebslosigkeit, schweren Störungen der Magen-Darm-Trakt-Wand, und wenn man den Infektionen ihren Lauf läßt, können sie zum Tod des infizierten Tieres führen.
  • Die WO-A-8605982, welche Stand der Technik gemäß Artikel 54(3) EPÜ ist, beschreibt Chinolinylacylhydrazone und ihre Verwendung zur Abtötung von inneren Parasiten, insbesondere Nematoden und Cestoden, welche warmblütige Tiere befallen.
  • Unter den Acylhydrazonen der Formel I sind:
  • Essigsäure-[(1H-indol-3-yl)methylen]hydrazid, (CA-RN-1016-49- 5);
  • 4-Aminobenzoesäure-[(1H-indol-3-yl)methylen]hydrazid, (CA-RN 10245-42-8);
  • 4-Methoxybenzoesäure-[(1-methylindol-2-yl)methylen]hydrazid, (CA RN 15565-86-3);
  • 4-Morpholinessigsäure-(2-benzofuranylmethylen)hydrazid, (CA-RN 81111-25-3);
  • (2-Chlorphenoxy)essigsäure (1H-indol-3-yl-methylen)hydrazid, (CA-RN 81111-25-3);
  • (4-Chlorphenoxy)essigsäure-(1H-indol-3-yl-methylen)hydrazid, (CA-RN 81111-26-4);
  • (2-Chlorphenoxy)essigsäure-[(2-methoxy-1H-indol-3- yl)methylen]hydrazid, (CA-RN 81122-74-9);
  • (4-Chlorphenoxy)essigsäure-[(2-methoxy-1H-indol-3-yl)methylen]hydrazid (CA-RN 81122-75-0);
  • Methyl-(1H-indol-3-yl-methylen)carbazat (CA-RN 88692-99-3);
  • Phenylmethyl-[1-(1H-indol-3-yl)propyliden]carbazat (CA-RN 32947-16-3);
  • 1-Piperidinessigsäure-[(2-methyl-3-benzofuranyl)methylen]hydrazid (CA RN 35806-44-1);
  • 1-Pyrrolidinessigsäure-(2-benzofuranylmethylen)hydrazid (CA RN 35806-70-3);
  • 1-Piperidinessigsäure-(2-benzofuranylmethylen)hydrazid (CA RN 35806-85-0);
  • 1-Pyrrolidinessigsäure-[(2-methyl-3-benzofuranyl)methylen]hydrazid (CA RN 35802-00-9);
  • Ameisensäure-[(1H-indol-2-yl)-methylen]hydrazid (CA RN 50335- 88-1);
  • Ethyl-(1H-indol-2-yl-methylen)carbazat (CA RN 50335-89-2);
  • Ethyl-[1-(2-benzofuranyl)ethyliden]carbazat (CA RN 56968-94- 6);
  • Ethyl-[1-(5-chlor-2-benzofuranyl)ethyliden]carbazat (CA RN 56968-95-7);
  • 1,1-Dimethylethyl-(1H-indol-3-yl-methylen)carbazat (CA RN 57699-52-2);
  • 4-Aminobenzoesäure-[(1H-indol-3-yl)methylen]hydrazid (CA RN 15641-21-1);
  • Buttersäure-[(1H-indol-3-yl)methylen]hydrazid (CA RN 15641-24- 4);
  • Propionsäure-[(1H-indol-3-yl)methylen]hydrazid (CA RN 15641- 25-5);
  • Ethyl-[(1H-indol-3-yl)methylen]carbazat (CA RN 15641-27-7);
  • Ameisensäure-[(1-methylindol-2-yl)methylen]hydrazid (CA RN 15641-28-8);
  • Essigsäure-[(1-methylindol-2-yl)methylen]hydrazid (CA RN 15641-29-9);
  • Propansäure-[(1-methylindol-2-yl)methylen]hydrazid (CA RN 15641-30-2);
  • Butansäure-[(1-methylindol-2-yl)methylen]hydrazid (CA RN 15641-31-3);
  • 2-Methylpropansäure-[(1-methylindol-2-yl)methylen]hydrazid (CA RN 15641-32-4);
  • Phenylessigsäure-[(1-methylindol-2-yl)methylen]hydrazid (CA RN 15641-34-6);
  • 4-Chlorbenzoesäure-[(1-methylindol-2-yl)methylen]hydrazid (CA RN 15641-36-8);
  • 1-Naphthalinessigsäure-[(1-methylindol-2-yl)methylen]hydrazid (CA RN 15641-38-0);
  • Ethyl-[(1-methylindol-2-yl)methylen]carbazat (CA RN 15565-88- 5);
  • 4-Chlorbenzoesäure-[(1H-indol-3-yl)methylen]hydrazid (CA RN 15641-01-7);
  • 2-Chlorbenzoesäure-[(1H-indol-3-yl)methylen]hydrazid (CA RN 15641-03-9);
  • 3-Chlorbenzoesäure-[(1H-indol-3-yl)methylen]hydrazid (CA RN 15641-04-0);
  • 2,4-Dichlorbenzoesäure-[(1H-indol-3-yl)methylen]hydrazid (CA RN 15641-05-1);
  • 4-Brombenzoesäure-[(1H-indol-3-yl)methylen]hydrazid (CA RN 15641-06-2);
  • 2-Methylpropansäure-[(1H-indol-3-yl)methylen]hydrazid (CA RN 15641-12-0);
  • 4-Methoxybenzoesäure-[(1H-indol-3-yl)methylen]hydrazid (CA RN 15641-15-3);
  • Phenylessigsäure-[(1H-indol-3-yl)methylen]hydrazid (CA RN 15641-17-5);
  • 1-Naphthalinessigsäure-[(1H-indol-3-yl)methylen]hydrazid (CA RN 15641-18-6);
  • 2-Furonsäure-[(1H-indol-3-yl)methylen]hydazid (CA RN 15641-19- 7);
  • 2-Naphthalinessigsäure-[(1H-indol-3-yl)methylen-hydrazid (CA RN 15718-86-2);
  • Ethyl-[1-(1H-indol-3-yl)ethyliden]carbazat (CA RN 32927-03-0);
  • Phenylmethyl-3-[(1H-indol-3-yl)methylen]carbazat (CA RN 32927- 05-2);
  • Phenylmethyl-[1-(1H-indol-3-yl)ethyliden]carbazat (CA RN 32927-06-3); oder
  • Ethyl-[(1-methylindol-3-yl)methylen]carbazat (CA RN 32927-89- 2), bekannt. Siehe S.SWAMINATHAN und K.NARASINHAN, Indiana J. Chem., 2(10), 423-424 (1984); Chem. Abstr. 62:3995F; F.FUJIKAWA et al., 86, 861-864 (1966); Chem. Abstr. 65:20087b; I.P.SINGH et al., Arch. Pharm. 317(17), 609-614 (1985); A.ALEMANY et al., Bull. Soc. Chim. Fr., (3), 780-786 (1967); E.Fernandez ALVAREZ et al,, Span. ES, 324609, 16.Dez. 1966, 24.März 1966; Chem. Abstr. 67(7):32590s; A.TAJANA et al., Boll. Chim. Farm., 118(7), 397-406 (1979); Chem. Abstr. 92(15):121571v; S.MISRA et al., J. Chem. Soc. Pak., 3(4), 199- 202 (1981); Chem. Abstr. 96(17):142622h; P.BENKO et al., DE- A1-33 16 316, 10.Nov. 1983; Chem. Abstr. 100(9):68022x; M.BERNABE et al., Bull. Soc. Chim. Fr., (5), 1882-1887 (1971); Chem. Abstr. 75(9):63537z; A.TAJANA und R.POZZI, J. Med. Chem., 14, 1017-1020 (1971); M.ROBBA et al., Bull. Soc. Chim. Fr., (3-4, Pt 2), 333-336 (1977); Chem. Abstr. 88(3):22764w; M.ROBBA et al., Tetrahedron Lett., (35), 3235-3238 (1973); M.ROBBA et al., J. Heterocycl. Chem., 14(8), 1365-1368 (1977); J.P.DUSZA et al., U.S. 3 882 149, 6.Mai 1975; Chem. Abstr. 83(13):114190f; A.S.DUTTA und J.S.MORLEY, J. Chem. Soc. Perkins Trans., 1(17), 1712-1720 (1975); N.R. EL-RAYYES und A.H.KATRIB, J. Chem. Eng. Data, 28(1), 132-134 (1983); N.R. EL-RAYYES und F.M.AL-KHARAFI, Egypt. J. Chem., Vol. (1980), 23(2), 151-156 (1981); Chem. Abstr. 96(17):142575x; R.JURADO et al., Arch. Inst. Farmacol. Exp., 18(2), 49-58 (1966); Chem. Abstr. 69(19):75350x.
    • ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
  • Acylhydrazone, umfassend Hydrate oder pharmazeutisch verträgliche Salze davon, der Formel I, welche wie in Anspruch 1 definiert ist, sind zur Abtötung von parasitischen Würmern bei Menschen und wertvollen, warmblütigen Haustieren entsprechend dem ersten Gegenstand dieser Erfindung geeignet.
  • Ein zweiter Gegenstand dieser Erfindung sind die neuen Acylhydrazone, umfassend Hydrate oder pharmazeutisch verträgliche Salze davon, wie in Anspruch I definiert, wobei die oben genannten, bekannten Acxylhydrazone der Formel I ausgenommen sind.
    • DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
  • Der Kohlenstoffgehalt von verschiedenen kohlenwasserstoffhaltigen Resten ist durch ein Präfix angegeben, welches die minimale und die maximale Anzahl von Kohlenstoffatomen in dem Rest angibt. So bedeutet (C&sub1;-C&sub3;)Alkyl ein Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen , d.h. Methyl, Ethyl, Propyl und Isopropyl.
  • Halogenatom (Halo) bezieht sich auf ein Brom-, Chlor-, Iod - oder Fluoratom.
  • "Heteroaromatisch" bedeutet Pyrrol, 3-Pyridin (Pyridin-3-yl), Thiophen oder Furan, ebenso wie die N-Oxide, Hydrate und pharmazeutisch verträglichen Salze davon. Wenn Y Schwefel bedeutet, bedeutet der Ausdruck "heteroaromatisch" auch 2- Pyridin und 4-Pyridin, vorzugsweise 4-Pyridin, ebenso wie die N-Oxide, Hydrate und pharmazeutisch verträglichen Salze davon.
  • "Pharmazeutisch verträglich" bezieht sich auf jene Eigenschaften und/oder Substanzen, welche für den Patienten aus einem pharmakologisch-toxikologischen Gesichtspunkt verträglich sind und für einen produzierenden pharmazeutischen Chemiker aus einem physikalisch-chemischen Gesichtspunkt in bezug auf die Zusammensetzung, Formulierung, Stabilität, Patientenverträglichkeit und Bioverfügbarkeit verträglich ist.
  • Beispiele von C&sub1;-C&sub4;Alkyl sind Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl und isomere Formen davon. Beispiele von C&sub1;-C&sub3;Alkoxy sind Methoxy, Ethoxy, Propoxy und isomere Formen davon. Beispiele von Phenoxy substituiert mit ein, zwei oder drei C&sub1;-C&sub4;Alkyl sind (o-, m- oder p)Tolyl, (o-, m- oder p-)Ethylphenyl, p-tert.-Butylphenyl, 2,5-Dimethylphenyl, 2,6-Dimethylphenyl, 2,4-Dimethylphenyl, (2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6-, 2,4,6- oder 2,4,5)Trimethylphenyl.
  • Beispiele von C&sub2;-C&sub6;Dialkylamino sind Dimethylamino, Diethylamino, Methylethylamino, Dipropylamino und Ethylpropylamino.
  • Beispiele von Phenyl(C&sub1;-C&sub3;)alkyl sind Benzyl, Phenylethyl und Phenylpropyl. Beispiele von Phenyl(C&sub1;-C&sub3;)alkyl substituiert mit einem Halogen oder Trifluormethyl umfassen 4-Chlorbenzyl, 2-Chlorphenylethyl oder p-Trifluormethyl.
  • Beispiele von Naphthyl(C&sub1;-C&sub3;)alkyl umfassen 2-Naphthylmethyl und 1-Naphthylethyl. Beispiele von substituierten Naphthyl(C&sub1;- C&sub3;) alkyl sind (3,8-Dichlor-1-naphthyl)methyl; (4-Chlor-1-naphthyl)methyl; und (4-Methoxy-1-naphthyl)methyl. Beispiele von substituierten Naphthyl umfassen 3,6-Dichlor-1-naphthyl; 3,5- Dichlor-2-naphthyl; 6-Methyl-2-naphthyl; und 4, 6-Dichlor-1- naphthyl.
  • Beispiele von substituierten Cyclo(C&sub3;-C&sub1;&sub0;)alkyl sind Chrysanthemyl, 1-Methylcyclopropyl und 2-Methylcyclopropyl. Beispiele von Cyclo(C&sub3;-C&sub1;&sub0;)alkyl(C&sub1;-C&sub4;)alkyl sind 2-Cyclohexylethyl und Cyclohexylmethyl. Ein Beispiel für substituiertes Cyclo(C&sub3;-C&sub6;)alkyloxy ist Menthyl.
  • Beispiele für überbrückte polycyclische Kohlenwasserstoff-Substituenten von 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, welche gegebenenfalls mit einer, zwei oder drei (C&sub1;-C&sub3;)Alkylgruppen substituiert sind, umfassen Exo- oder Endo-2-norbonyl, Bicyclo[2,2,2]oct-1-yl und 1-Adamantyl.
  • Beispiele von Perhalo(C&sub1;-C&sub7;)alkyl umfassen Trifluormethyl, n- Heptafluorpropyl und n-Undecafluorpentyl.
  • Bevorzugte Acylhydrazone der Formel I sind Indolyl-acylhydrazone (IC) . Bevorzugtes R&sub1; und R&sub2; umfassen Wasserstoff, Methyl oder ein Bromatom.
  • R&sub3; ist vorzugsweise Wasserstoff.
  • Bevorzugtes X umfaßt C&sub1;-C&sub4;Alkyl; Cyclo(C&sub3;-C&sub6;)alkyl; C&sub1;-C&sub4;Alkoxy und 3-Pyridinyl. Die bevorzugtesten X umfassen Cyclobutyl; t- Butoxy; Ethoxy; Ethyl; und 3-Pyridinyl.
  • Z ist vorzugsweise Wasserstoff.
  • Die Acylhydrazone dieser Erfindung (Formel I) können leicht durch Umsetzung des geeigneten Ketons/Aldehyds (II) mit dem ge-eigneten Acylhydrazid/Carbazat (III) (Tafel A, Schema A), oder durch Erhitzen des heteroaromatischen Ketons/Aldehyds (II) mit dem geeigneten Hydrazin (IV) zur Bildung des Hydrazon-Zwischenproduktes (V) umgesetzt werden, welches dann mit dem Halogenid oder Anhydrid (VI) acyliert wird, um die Acylhydrazone (I) (Tafel A, Schema B) zu bilden.
  • Die Reaktion von Schema A wird in Gegenwart von einem geeigneten Lösungsmittel, wie beispielsweise Wasser, Alkoholen, Ethern, halogenierten Kohlenwasserstoffen oder Kohlenwasserstoffen durchgeführt, wobei spezifische Beispiele Methanol, Ethanol, Isopropanol, Propanol, Hexan, Tetrahydrofuran, Dioxan und Methylenchlorid umfassen, wobei Ethanol bevorzugt ist. Ein Katalysator, wie Eisessig, Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder p-Toluolsulfonsäure, kann verwendet werden, um die Ausbeute/Geschwindigkeit der Reaktion zu erhöhen, insbesondere, wenn R&sub3; Alkyl mit 3 oder mehr Atomen bedeutet, Arylalkyl oder Aryl bedeutet.
  • Die Acylierungsreaktion von Schema B wird in Gegenwart einer geeigneten Base, wie eines organischen, tertiären Amins, oder einer anorganischen Base, wie beispielsweise Triethylamin oder Natriumcarbonat, oder vorzugsweise Pyridin, durchgeführt. Die Base kann auch das Lösungsmittel sein.
  • Die Ausgangsverbindungen sind bekannt oder können leicht mit bekannten Verfahren hergestellt werden. R.L.FRANK und C.WEATHERBEE, J. Am. Chem. Soc., 70, 3482-3 (1948); N.B.MAHISHI et al., J. Indian Chem. Soc., 42, 67-7 (1965) und M.OGATA und H.KANO, Chem. Pharm. Bull (Tokyo), 11, 32 (1963).
  • Die folgenden, detaillierten Beispiele/Verfahren beschreiben, wie die verschiedenen Acylhydrazone herzustellen sind und sind lediglich als Erläuterung zu betrachten.
    • Verfahren 1: Herstellung von 3-Morpholinopropionyl-[(1H-indol-3-yl)methylen]hydrazid.Hydrat (Verbindung 1)
  • Eine Mischung von 3,46 g (0,02 M) 3-Morpholinopropionylhydrazid, 2,90 g (0,02 M) Indol-3-carboxaldehyd und 100 ml Ethanol wird 6 h unter Rückfluß gekocht. Das Lösungsmittel wird abgedampft. Der Rückstand wird in heißem Dimethylformamid gelöst und filtriert. Das Filtrat wird mit Ethylacetat bis zum Trübungspunkt verdünnt, gekühlt und dann abgeschreckt. Das Produkt wird gesammelt, mit Ether gewaschen und getrocknet, um 4,63 g (74%) der Titelverbindung, welche einen Schmelzpunkt von 235,2ºC aufweist, zu ergeben.
  • Analyse: berechnet: 61,42% C 6,81% H 17,91% N
  • gefunden: 61,41% C 6,71% H 17,47% N.
    • Verfahren 2: Herstellung von 3-Chlorbenzoesäure-[(1H-indol-3-yl)methylen]hydrazid (Verbindung 2)
  • Eine Mischung von 7,26 g (0,05 M) Indol-3-carboxaldehyd, 8,52 g (0,05 M) 3-Chlorbenzoesäurehydrazid und 50 ml Ethanol wird 12 h unter Rückfluß gekocht. Die Reaktionsmischung wird abgekühlt. Das Produkt wird gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet, um 11,55 g (77%) der Titelverbindung, welche einen Schmelzpunkt von 224,3ºC aufweist, zu ergeben.
  • Analyse: berechnet: 64,54% C 4,06% H 14,11% N 11,91% Cl
  • gefunden: 64,72% C 4,07% H 14,14% N 11,77% Cl.
    • Verfahren 3: Herstellung von 1,1-Dimethylethyl-[(1H-indol-3-yl)methylen]carbazat (Verbindung 4)
  • Eine Mischung von 7,26 g (0,05 M) Indol-3-carboxaldehyd, 6,81 g (0,05 M) tert.-Butylcarbazat und 50 ml Ethanol wird 10 h unter Rückfluß gekocht. Das Lösungsmittel wird abgedampft, um ein Öl zu ergeben, welches sich beim Stehenlassen verfestigt. Das Produkt wird aus wäßrigem Ethanol kristallisiert, um 8,65 g (67%) der Titelverbindung, welche einen Schmelzpunkt von 136,2ºC aufweist, zu ergeben.
  • Analyse: berechnet: 64,84% C 6,61% H 16,21% N
  • gefunden: 64,47% C 6,52% H 15,95% N.
    • Verfahren 4: Herstellung von Ethyl-[1-(2-benzofuranyl)ethyliden]carbazat (Verbindung 8)
  • Eine Mischung von 6,25 g (0,06 M) Ethylcarbazat, 9,61 g (0,06 M) 2-Acetylbenzofuran und 100 ml wasserfreiem Ethanol wird 6 h unter Rückfluß gekocht. Die Reaktionsmischung wird gekühlt. Das Rohprodukt wird gesammelt und aus Ethanol rekristallisiert, um 13,34 g (90%) der Titelverbindung, welche einen Schmelzpunkt von 167,8ºC aufweist, zu ergeben.
  • Analyse: berechnet: 63,41% C 5,69% H 11,38% N
  • gefunden: 63,56% C 5,71% H 11,41% N.
    • Verfahren 5: Herstellung von 2-Chlorbenzoesäure-[(1H-indol-3-yl)methylen]hydrazid (Verbindung 15)
  • Eine Mischung von 4,36 g (0,03 M) Indol-3-carboxaldehyd, 5,10 g (0,03 M) 2-Chlorbenzhydrazid, 100 ml Ethanol und 5 ml Eisessig wird 3 h unter Rückfluß gekocht. Die Mischung wird mit ausreichend Dimethylformamid verdünnt, um eine Lösung zu ergeben. Die heiße Lösung wird filtriert. Das Filtrat wird mit Wasser bis zum Trübungspunkt verdünnt und gekühlt und dann abgeschreckt. Das Produkt wird gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet, um 8,25 g (93%) der Titelverbindung, welche einen Schmelzpunkt von 231,4ºC aufweist, zu ergeben.
  • Analyse: berechnet: 64,65% C 4,04% H 14,14% N
  • gefunden: 64,81% C 3,83% H 14,21% N.
    • Verfahren 6: Herstellung von Butansäure-[1-(1-benzylindol-3-yl)propyliden]hydrazid (Verbindung 49)
  • Eine Mischung von 11,85 g (0,045 M) 1-Benzylindol-3-yl-ethylketon, 4,6 g (0,045 M) Butansäure-hydrazid, 250 ml Ethanol und 12 Tropfen konzentrierte Chlorwasserstoffsäure werden 6 h unter Rückfluß gekocht. Die heiße Lösung wird filtriert. Das Filtrat wird gekühlt und abgeschreckt. Das Produkt wird gesammelt und getrocknet, um 2,18 g (14%) der Titelverbindung, welche einen Schmelzpunkt von 277,4ºC aufweist, zu ergeben.
  • Analyse: berechnet: 76,05% C 7,25% H 12,09% N
  • gefunden: 76,00% C 7,42% H 12,07% N.
    • Verfahren 7: Herstellung von Isonicotinsäure-[1-(1-benzylindol-3-yl)propyliden]hydrazid (Verbindung 58)
  • Eine Mischung von 5,49 g (0,04 M) Isonicotinsäure-hydrazid, 10,53 g (0,04 M) 1-Benzylindol-3-yl-ethylketon, 200 ml Ethanol und 12 Tropfen Eisessigsäure werden 20 h unter Rückfluß gekocht. Die Reaktionsmischung wird gekühlt. Das Produkt wird gesammelt und getrocknet, um 6,31 g (41%) der Titelverbindung, welche einen Schmelzpunkt von 200,8ºC aufweist, zu ergeben.
  • Analyse: berechnet: 75,37% C 5,80% H 14,65% N
  • gefunden: 75,79% C 5,85% H 14,08% N.
    • Verfahren 8: Herstellung von Methyl[(2-methylindol-3-yl)methylen)carbazat (Verbindung 161)
  • Eine Mischung von 7,16 g (0,045 M) 2-Methylindol-3-carboxaldehyd, 4,04 g (0,045 M) Methylcarbazat und 100 ml absolutem Ethanol wird 8 h unter Rückfluß gekocht. Die heiße Lösung wird mit Wasser bis zum Trübungspunkt verdünnt und dann gekühlt.
  • Das Produkt wird gesammelt und getrocknet, um 7,79 g (71%) der Titelverbindung, welche einen Schmelzpunkt von 152,7ºC aufweist, zu ergeben.
  • Analyse: berechnet: 59,10% C 5,95% H 17,23% N
  • gefunden: 58,66% C 5,56% H 17,03% N.
    • Verfahren 9: Ethyl-[1-(2-oxo-2H-1-benzopyran-3-yl)ethyliden]carbazat (Verbindung 248)
  • Eine Mischung von 5,73 g (0,055 M) Ethylcarbazat, 10,34 g (0,055 M) 3-Acetylcumarin und 130 ml wäßriges Ethanol wird 8 h unter Rückfluß gekocht. Die Mischung wird abgeschreckt. Die weißen Kristalle werden gesammelt und getrocknet, um 6,98 g (46%) der Titelverbindung, welche einen Schmelzpunkt von 170,2ºC aufweist, zu ergeben.
  • Analyse: berechnet: 61,31% C 5,11% H 10,22% N
  • gefunden: 61,84% C 5,14% H 10,28% N.
    • Verfahren 10: Cyclohexancarbonsäure-[1-(2-oxo-2H-1-benzopyran-3-yl)ethyliden]hydrazid (Verbindung 251)
  • Eine Mischung von 4,0 g (0,0213 M) 3-Acetylcumarin, 3,03 g (0,0213 M) Cyclohexancarbonsäure-hydrazid, 100 ml Ethanol und 10 Tropfen Eisessig werden 8 h unter Rückfluß gekocht. Die Reaktionsmischung wird abgeschreckt. Das Produkt wird gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet, um 4,62 g (69%) der Titelverbindung, welche einen Schmelzpunkt von 190,5ºC aufweist, zu ergeben.
  • Analyse: berechnet: 69,22% C 6,45% H 8,96% N
  • gefunden: 68,94% C 6,32% H 8,83% N.
  • Die in Übereinstimmung mit den Verfahren 1-10 hergestellten Verbindungen sind in Tabelle A angeführt, gemeinsam mit anderen illustrativen Verbindungen dieser Erfindung, welche gemäß den allgemeinen angeführten Verfahren (Verfahren 1-10) hergestellt werden und bei welchen nicht-kritische Abweichungen, wie beispielsweise Beginn mit dem geeigneten Keton/Aldehyd (II) und Acylhydrazid/Carbazat (III) vorgenommen wurden.
  • Die Acylhydrazone dieser Erfindung (Formel I) sind gegen parasitische Würmer wirksam, insbesondere gegen jene von wertvollen, warmblütigen Haustieren, und insbesondere helminthische Parasiten bei Ovinen (Schafe) und Bovinen (Rinder).
  • Beobachtungen an Schafen, welche experimentell mit Haemonchus contortus in Übereinstimmung mit Verfahren A infiziert wurden, bestätigen allgemein die anthelmintische Wirksamkeit bei 100 mg/kg Körpergewicht bei oraler und/oder parenteraler Verabreichung, wie dies in Tabelle I beschrieben wurde. Von Acylhydrazonen, welche bei 100 mg/kg toxisch wirken, wird angenommen, daß sie eine anthelmintische Wirksamkeit bei einer niedrigeren, nicht-toxischen Dosis ausüben. Weitere Beobachtungen bei Schafen, welche natürlich mit verschiedenen Helminthen infiziert wurden, bestätigten die breitband anthelmintische Wirksamkeit von Acylhydrazonen dieser Erfindung. Siehe Verfahren B und Ergebnisse, welche in Tabellen IIA und IIB beschrieben sind.
    • Verfahren Nr. A:
  • In individuellen Experimenten wurden alle Schafe identisch behandelt, jedoch traten nicht-kritische Abweichungen zwischen den Experimenten auf. Alle in diesem Verfahren verwendeten Schafe wurden 2-mal mit Levamisol-hydrochlorid oral mit 8 mg/kg oder 1-mal mit Ivermectin parenteral 200 ug/kg und Levamisol-hydrochlorid oral mit 8 mg/kg behandelt. Die zweite Behandlung wurde in jedem Fall 4-7 Tage nach der ersten Behandlung angewandt. Zwei Wochen nach der zweiten Behandlung wurden alle Schafe per os mit 3500 bis etwa 7500 infektiösen Larven of H. contortus inokuliert. Rektalfäkale Proben werden von jedem Schaf 26-41 Tage nach der Inokulation (PI) genommen, und diese Proben werden in bezug auf Eier von H. contortus unter Verwendung der McMaster-Zählkammer-Technik untersucht.
  • Alle Schafe, welche eine deutliche Infektion von H. contortus zeigen, wurden in einer Behandlungsgruppe zusammengefaßt. Jene, welche keine geeignete Infektion zeigten, wurden aus der Studie entfernt. 1-3 Tage später, an den Tagen 27-42 PI, wurde jedes, in der Studie verbliebene Schaf (mit Ausnahme der nicht behandelten Kontrolltiere) mit einer Testverbindung (oral oder parenteral mit 100 mg/kg, außer es ist etwas Anderes angeführt), oder mit einem Standard (Levamisol-hydrochlorid oral 8 mg/kg) behandelt, oder es wurde als unbehandeltes Kontrolltier verwendet. Sämtliche Schafe erhielten Futter und Wasser ad libitum durch das gesamte Experiment.
  • Vor der Verabreichung wurden alle Feststoffe fein gemahlen, indem ein Mörser und Pistil verwendet wurde. Orale Verbindungen werden in 20-30 ml sterilem Träger = 98 (jeder ml enthielt 10 mg Carboxymethylzellulose, 80-84 mg Polysorbat, 0,42 mg Propylparaben) unter Verwendung eines Ultraschallgerätes suspendiert und gemeinsam mit einer Waschwassermenge über eine Magensonde verabreicht. Die parenteralen Verbindungen werden analog in 20-30 ml sterilem Träger suspendiert und durch intraperitoneale Injektion unter Verwendung eines 13-Katheters, einer 2-Inch-Nadel und einer 50 ml-Spritze verabreicht. Alle Testverbindungen wurden an ein Einzelschaf/Weg der Verabreichung gegeben. Zwei oder mehrere Schafe wurden mit Levamisol-hydrochlorid behandelt und fünf wurden als nicht behandelte Kontrolltiere verwendet. Alle Tiere wurden in bezug auf Anzeichen der Toxizität nach der Behandlung beobachtet.
  • Die Schafe wurden 7-12 Tage nach der Behandlung (Tage 35-49 PI) getötet, und der Labmagen wird ligiert und von jedem Schaf entfernt. Jeder Labmagen wird längs geschnitten und in einem 60 mesh-Sieb gespült. Die Siebinhalte werden in individuellen Containern gesammelt und in Formaldehyd/Alkohol fixiert. Später wurde jede Probe in einen 1000- oder 2000 ml-Becher transferiert, und das Volumen wurde auf 400-1000 ml mit Punktierungswasser aufgefüllt. Die Gesamtzahl von Würmern in einem 40-100 ml-Aliquot (10%) wird bestimmt. Wenn keine Würmer in dem 10%-Aliquot gefunden wurden, wurde die Gesamtprobe überprüft. Die Gesamt-Wurmzahl/Schaf und die %Clearance für jede Behandlung wurden berechnet. %Clearance für eine spezifische Testverbindung in einem gegebenen Versuch wird entsprechend der folgenden Formel bestimmt:
  • %Clearance = [(Mittlere Anzahl Würmer, welche von einem nicht- behandelten Kontrollschaf erhalten wurden minus Anzahl der Würmer, welche von einem behandelten Schaf erhalten wur-den, gebrochen durch mittlere Ahzahl an Würmern, welche von nicht- behandelten Kontrollschafen erhalten wurden] x 100.
  • Schafe, welche innerhalb von 24 h nach der Behandlung starben, wurden auf Würmer untersucht (Toxizität), wohingegen jene, welche zwischen 24 h nach der Behandlung und der Necropsie starben, auf identische Weise, wie oben beschrieben, untersucht wurden. Die Ergebnisse der verschiedenen Versuche sind zusammengefaßt und in Tabelle I als %Clearance angegeben.
    • Verfahren Nr. B:
  • Mit Parasiten befallene Schafe werden grob in Gruppen von fünf Tieren, basierend auf dem Parasitenbefall, dem Geschlecht und dem Herkunftshof, eingeteilt. Die Schafe werden an beiden Ohren markiert, gewogen und in einem Stall in Gemeinschaftskoppeln gehalten, mit Heu und zusätzlich einem 1/2 Pfund Getreide/Kopf/Tag gefüttert. Wasser wird ad libitum gegeben. Die Tiere wurden 1-2 Wochen vor der Behandlung akklimatisieren gelassen.
  • Jede Gruppe von Schafen erhielt eine Testverbindung, entweder oral oder parenteral, in einer Dosis von 100 mg/kg. Eine Gruppe von Schafen wurde mit 8 mg/kg Levamisol-hydrochlorid behandelt, und eine andere Gruppe diente als unbehandelte Vergleichsgruppe. Oral verabreichte Verbindungen wurden in 20- 30 ml sterilem Träger = 98 (jeder ml enthält 10 mg Carboxymethylzellulose, 80-84 mg Polysorbat, 0,42 mg Propylparaben) unter Verwendung eines Ultraschallgerätes suspendiert und gemeinsam mit Wasser über eine Magensonde verabreicht. Für die parenterale Verabreichung wurden die Verbindungen analog in 20-30 ml sterilem Träger suspendiert und durch intraperitoneale Injektion unter Verwendung eines 20-Katheters, einer 1-Inch-Nadel und einer 50 ml-Spritze verabreicht. Nach der Behandlung wurden alle Tiere in bezug auf Anzeichen der Toxizität beobachtet.
  • Die Anzahl und die Klassifikation der Wurmeier/g Fäkalien (e.p.g.) wurden für jedes Schaf während der Akklimationsperiode bestimmt und in einigen Fällen bei der Necropsie. Die Eizählungen wurden unter Verwendung der McMaster-Zählkammer- Technik und mit rektalen Fäkalienproben durchgeführt. Tiere, welche innerhalb von 24 h nach der Dosierung starben, wurden nicht der Necropsie unterworfen. Schafe, welche 1-6 Tage nach der Behandlung starben, wurden aufgenommen, und die vollständigen Wurmzählungen wurden durchgeführt. Sämtliche verbliebenen Tiere wurden an den Tagen 7-8 nach der Behandlung getötet. Jedes Tier wurde euthanasiert und ausbluten gelassen, bevor die Bauchhöhle geöffnet wurde. Ligaturen wurden an der Reticulo-Omasal-Verbindung, dem Pförtner und der Ileo-Cecal- Verbindung angebracht. Der Labmagen und der Dünndarm wurden von Fett und Gekröseanlagerungen befreit, längs geöffnet und ihr Inhalt wurde in Einzelcontainer gegeben. Die Schleimhautoberfläche von jedem wurde mit Spülwasser gewaschen, sauber gerieben und mehrere Male gespült. Die Waschlösungen und die Nahrung aus jedem Organ wurden auf 1 l aufgefüllt und ein 10%- Aliquot in Formalin wurde für eine spätere Überprüfung gelagert. Das Cecum, der Dickdarm und der Colon wurden von mesenterischen Anlagerungen befreit, jeweils längs geöffnet, und ihre Inhalte wurden gewaschen, gesammelt und auf einen 1 l in 10% Formalin aufgefüllt. Die Gesamtprobe wird gelagert. Alle Skelette wurden verbrannt.
  • 10% des Gesamtgehaltes, welcher von dem Labmagen und dem Dünndarm gesammelt wurde, und der Gesamtinhalt des Dickdarmes, Cecums und Colons werden unter stereoskopischer Vergrößerung (40X) überprüft. Alle Würmer wurden in bezug auf den Genus und in einigen Fällen auf die Spezies identifiziert. Getrennte Zählungen über Erwachsene und Larven wurden durchgeführt.
  • Die mittleren %Clearance gegen spezifische Würmer in den Testschafen wurden durch Substrahieren der mittleren Anzahl an Würmern, welche in den behandelten Schafen bei der Necropsie beobachtet wurden, von der mittleren Anzahl, welche bei nicht behandelten Kontrolltieren bei der Necropsie beobachtet wurden, dividiert durch den Rest des letzteren Mittelwertes und Multiplizieren mit 100 erhalten. Die mittleren %Clearance gegen verschiedene Helminthen, welche in den verschiedenen Testschafen identifiziert wurden, wurden berechnet. Die Ergebnisse für ein Acylhydrazon der Formel I sind in den Tabellen IIA und IIB angegeben.
  • Aus einer Entwicklung der Testergebnisse, welche in den Tabellen I und IIA und IIB gezeigt sind, wird klar, daß die Acylhydrazone dieser Erfindung (Formel I) breitband anthelmintische Mittel sind.
    • DETAILLIERTE BESCHREIBUNG (Fortsetzung)
  • Die Acylhydrazone der Formel I können als Reinverbindungen oder als Mischungen von Reinverbindungen verwendet werden, jedoch werden praktische Anwendungen die Verbindungen vorzugsweise als anthelmintische Zusammensetzungen formuliert und als eine Einzel- oder Mehrfachdosis allein oder in Kombination mit anderen Anthelmintika (wie beispielsweise Avermectinen, Benzimidazolen, Levamisol, Praziquantel, usw.) verabreicht. Beispielsweise können wäßrige oder Ölsuspensionen oral verabreicht werden, oder die Verbindungen können mit einem festen Träger zur Verfütterung formuliert werden. Weiters kann eine Ölsuspension in eine wäßrige Emulsion durch Vermischen mit Wasser überführt werden und die Emulsion intramuskulär, subkutan oder in die Bauchhöhle injiziert werden. Zusätzlich können die Wirksubstanzen topisch auf das Tier in einer üblichen Gießformulierung formuliert werden.
  • Reinsubstanzen, Mischungen von Wirkstoffen und Kombinationen davon mit einem festen Träger können im Tierfutter verabreicht werden oder in Form von Tabletten, Pillen, Bolussen, Wafern, Pasten, oder in anderen üblichen Einheitsdosierungsformen, sowie als Dosierungsformen mit verzögerter Freisetzung des Wirkstoffes, welche den Wirkstoff über einen ausgedehnten Bereich von Tagen, Wochen oder Monaten abgeben, verabreicht werden. All diese verschiedenen Formen der Wirkstoffe dieser Erfindung können unter Verwendung von physiologisch verträglichen Trägern und bekannten Verfahren der Formulierung und Herstellung hergestellt werden.
  • Repräsentative feste Träger, welche üblicherweise erhältlich sind und ausreichend physiologisch in Einheitsdosierungsformen verträglich sind, umfassen Getreidestärke, gepulverte Lactose, gepulverte Saccharose, Talkum, Stearinsäure, Magnesiumstearat, fein verteiltes Bentonit, u.ä.. Der Wirkstoff kann mit einem Träger in verschiedenen Proportionen, beispielsweise 0,001 Gew.-% in Tierfutter bis etwa 90 oder 95% oder mehr in einer Pille oder Kapsel vermischt sein. In der letzteren Form kann man einen oder mehrere Träger verwenden, um die Teilchen des Wirkstoffes ausreichend zu binden.
  • Im allgemeinen können die Verbindungen in stabilen Pulvern oder Granulaten für die Vermischung in einer Futtermenge oder zur Einzelfütterung oder in genügend Futter für einen Tag formuliert werden und so eine therapeutische Effizienz ohne Komplikationen erreicht werden. Es sind die vorbereiteten oder gelagerten Futter oder Futterprämixe, welche Vorsicht erfordern. Eine empfohlene Praxis ist es, eine granulierte Formulierung zu beschichten, um den Wirkstoff zu schützen und zu konservieren. Ein vorbereitetes Schweinefutter, welches etwa 0,2% des Wirkstoffes enthält, stellt eine Dosis von etwa 100 mg/kg Körpergewicht für ein 100 Pfund-Schwein in seiner täglichen Ration zur Verfügung.
  • Ein fester, verdünnender Träger muß keine homogene Einheit sein, sondern Mischungen von verschiedenen verdünnenden Trägern können geringe Teile an Adjuvantien, wie Wasser; Alkohole; Proteinlösungen und Suspensionen, wie Magermilch; eßbare Öle; Lösungen, wie Sirupe; und organische Adjuvantien, wie Propylenglykol, Sorbitol, Glycerin, Diethylcarbonat, u.ä. enthalten.
  • Die festen Trägerformulierungen der Erfindung werden auf übliche Weise in Einheitsdosierungsformen hergestellt, um die Verabreichung an Tiere zu vereinfachen. Dementsprechend sind mehrere große Bolusse (etwa 20 g Gewicht), insgesamt etwa 54 g Wirkstoff, für eine Einzeldosierung einem 900 Pfund schweren Pferd mit einer Dosierungsrate von 50 mg/kg Körpergewicht erforderlich. Analog würde ein 60 Pfund-Lamm bei einer Dosierung von 100 mg/kg Körpergewicht eine Pille, Kapsel oder einen Bolus, welcher etwa 2,7 g Wirkstoff enthält, benötigen. Ein kleiner Hund, welcher etwa 20 Pfund wiegt, würde andererseits eine Gesamtdosierung von etwa 225 mg bei einer Dosierungsrat von 25 mg/kg Körpergewicht benötigen. Die festen Einheitsdosierungsformen können auf übliche Weise in verschiedenen Größen und Konzentrationen des Wirkstoffes hergestellt werden, um die Behandlung von verschiedenen Größen von Tieren, welche mit Würmern parasitiert sind, zu vereinfachen.
  • Flüssige Formulierungen können auch verwendet werden. Repräsentative flüssige Formulierungen umfassen wäßrige Suspensionen (umfassend isotonische Kochsalzlösung), ölige Lösungen und Suspensionen und Öl-in-Wasser-Emulsionen. Wäßrige Suspensionen werden durch Dispergieren der wirksamen Komponente in Wasser erhalten, vorzugsweise indem ein geeignetes, oberflächenaktives Dispersionsmittel, wie kationische, anionische oder nicht-ionische oberflächenaktive Mittel, enthalten sind.
  • Repräsentative Mittel sind Polyoxyalkylenderivate von Fettalkoholen und Sorbitanestern und Glycerol und Sorbitanester von Fettsäuren. Verschiedene Dispergierungs- oder Suspendierungsmittel können enthalten sein, und repräsentativ sind synthetische oder natürliche Gummi, Tragakanth, Acacia, Alginat, Dextran, Gelatine, Natriumcarboxymethylzellulose, Methylzellulose, Natriumpolyvinylpyrrolidon, u.ä.. Das Verhältnis der Wirkverbindung in den wäßrigen Suspensionen der Erfindung kann von etwa 1% bis etwa 20% oder mehr variieren.
  • Öllösungen werden durch Vermischen des Wirkstoffes und eines Öles, beispielsweise eines eßbaren Öles, wie Baumwollöl, Erdnußöl, Kokosnußöl, modifiziertes Sojabohnenöl und Sesamöl, hergestellt. Üblicherweise wird die Löslichkeit in Öl begrenzt sein und Ölsuspensionen können durch Vermischen von zusätzlicher, fein verteilter Verbindung in dem Öl erhalten werden.
  • Öl-in-Wasser-Emulsionen werden durch Vermischen und Dispergieren einer öligen Lösung oder Suspension des Wirkstoffes in Wasser, vorzugsweise mit Hilfe von oberflächenaktiven Substanzen und Dispersions- oder Suspendierungsmitteln, wie oben beschrieben, hergestellt.
  • Im allgemeinen werden die Formulierungen dieser Erfindung an Tiere verabreicht, um therapeutische oder prophylaktische Spiegel des Wirkstoffes zu erhalten. Gegenwärtig ist es bekannt, daß eine Dosis von 100 mg/kg Körpergewicht bei Schafen eines Acylhydrazons dieser Erfindung wirksam einen weiten Bereich von Parasiten bekämpft. Bedeutend geringere wirksame Dosen von verschiedenen Verbindungen wurden vorgeschlagen, beispielsweise im Bereich von 1 bis 75 mg/kg Körpergewicht.
  • Bei anderen Tieren und für andere Arten von parasitischen Würmern können definitive Dosierungen vorgeschlagen werden. In Betracht gezogen werden Dosierungsraten im Bereich von etwa 1 mg bis etwa 800 mg/kg Körpergewicht. Ein bevorzugt in Aussicht genommener Dosierungsbereich liegt zwischen 5 mg bis etwa 400 mg/kg Körpergewicht. Hier sollte festgehalten werden, daß die Konzentration des Wirkstoffes in der Formulierung, welche für die Verabreichung gedacht ist, in vielen Situationen nicht kritisch ist. Man kann eine große Menge einer Formulierung, welche eine relativ geringe Konzentration aufweist, verabreichen, und so die selbe therapeutische oder prophylaktische Dosierung erreichen wie bei einer relativ geringen Menge einer relativ hochkonzentrierten Formulierung. Meist werden kleine Dosen analoge Resultate wie vergleichbare große Dosen ergeben. Man kann auch eine Dosierung mit verzögerter Freisetzung des Wirkstoffes (verlängerte Freisetzungs-Formulierung) verabreichen, um so prophylaktische und/oder therapeutische Dosierungsmengen über einen größeren Zeitraum zur Verfügung zu stellen. Einheitsdosierungsformen in Übereinstimmung mit dieser Erfindung können jede Menge von weniger als 1 mg bis 500 g des Wirkstoffes/Einheit enthalten.
  • Obwohl die anthelmintischen Mittel dieser Erfindung ihre erste Anwendung bei der Behandlung und/oder Prävention von helminthischem Parasitismus bei Haustieren, wie Schafen, Rindern, Pferden, Hunden, Schweinen, Geißen und Geflügel, besitzen, sind sie auch bei der Behandlung, welche bei anderen warmblütigen Tieren, den Menschen eingeschlossen, auftreten, wirksam. Die optimale, für den Erhalt der besten Ergebnisse geeignete Menge wird tatsächlich von der angewandten, spezifischen Verbindung, der Spezies vom Tier, das zu behandeln ist, der Art der Behandlung und der Type und der Schwere der helminthischen Infektion abhängen. Allgemein werden gute Ergebnisse mit Verbindungen der Formel I durch orale oder parenterale Verabreichung von etwa 1 bis 300 mg/kg Körpergewicht erreicht (eine derartige Gesamtdosis kann auf einmal, über einen längeren Zeitraum oder in verteilten Dosen über einen kurzen Zeitraum, wie beispielsweise 1-4 Tage, gegeben werden). Die Verabreichungstechniken dieser Materialien an Tiere sind dem Fachmann, der Veterinärmedizin und der Medizin bekannt.
  • Es wird angenommen, daß die Acylhydrazone der Formel I zur Verwendung von verschiedenen helminthischen Erkrankungen bei Menschen angewandt werden können, wobei jene, welche durch Ascaris, Enterobius, Ancylostoma, Trichuris, Strongyloides, Fasciola, Taenia und/oder Onchocerca oder andere Filarien hervorgerufen werden, bei einer Dosis von 1 mg/kg bis 300 mg/kg Körpergewicht nach oraler und/oder parenteraler Verabreichung behandelt werden können.
    • DEFINITIONEN
  • Die folgenden Definitionen und Erläuterungen gelten für die Ausführungen, welche durch die gesamte Patentanmeldung verwendet worden sind, inklusive der Beschreibung und der Patentansprüche.
  • Alle Temperaturen sind in ºC angegeben.
  • TLC bezieht sich auf Dünnschichtchromatographie.
  • Wenn Lösungsmittel-Paare verwendet werden, wird das Verhältnis der Lösungsmittel als Volumen/Volumen (V/V) angegeben. TABELLE A N-MorpholinylCH&sub2;CH&sub2; 2-Thienyl 1-Menthyl0 3-Pyridinyl 2-Furanyl TABELLE A (Fortsetzung) 1-Naphthyl 4-Pyridinyl TABELLE A (Fortsetzung) 4-Pyridinyl 1-Menthyl TABELLE A (Fortsetzung) Chrysanthemyl 4-Pyridinyl 1-Menthyl O 2-Furanyl 2-Thienyl TABELLE A (Fortsetzung) 1-NaphthylCH&sub2; 4-Pyridinyl TABELLE A (Fortsetzung) 2-Thienyl 2-Furanyl 4-Pyridinyl 1-NaphthylCH&sub2; TABELLE A (Fortsetzung) 2-Furanyl 1-NaphthylCH&sub2; 3-Pyridinyl 2-Thienyl TABELLE A (Fortsetzung) 4-Pyridinyl 2-Furanyl 2-Thienyl Note: n ist 0 für Verbindungen = 1-247, inklusive; n ist 1 für Verbindungen = 248-263, inklusive. TABELLE I H. Contortus % Clearance Verbindung Nr. toxisch TABELLE I (Fortsetzung) H. Contortus % Clearance Verbindung Nr. TABELLE I (Fortsetzung) H. Contortus % Clearance Verbindung Nr. toxisch TABELLE I (Fortsetzung) H. Contortus % Clearance Verbindung Nr. TABELLE I (Fortsetzung) H. Contortus % Clearance Verbindung Nr. TABELLE I (Fortsetzung) H. Contortus % Clearance Verbindung Nr. TABELLE I (Fortsetzung) H. Contortus % Clearance Verbindung Nr. TABELLE I (Fortsetzung) H. Contortus % Clearance Verbindung Nr. N.T. = nicht getestet. _ _ bedeutet, daß die Verbindung zwei oder mehrmals untersucht wurde und die Extremwerte angegeben sind (beispielsweise 23,7 bis 26,6) I.P. = intraperitoneale Verabreichung P.O. = orale Verabreichung + = 80 mg/kg * getestet, Daten unvollständig (auf Grund des Fehlens von unbehandelten Kontrolltieren) Toxic = Schafe sterben innerhalb von 24 h nach der Behandlung und wurden nicht in bezug auf Würmer untersucht. TABELLE IIA Anthelmintische Wirksamkeit (erwachsene Würmer) der Verbindung 11 bei Lämmern, wenn sie oral in 100 mg/kg (Experiment 1) verabreicht wurden Parasit % Clearance Haemonchus contortus Trichuris ovis Oesophagostomum venulosum Trichostrongylus axei Trichosstrongylus colubriformis Trichosstrongylus spp. Nematodirus spathiger Thysanosoma actinioides TABELLE IIB Anthelmintische Wirksamkeit (erwachsene Würmer) der Verbindung 11 bei Schafen, wenn sie oral bei 100 mg/kg (Experiment 2) verabreicht werden Parasit % Clearance Haemonchus Ostertagia Trichostrongylus axei Trichostrongylus colubriformis Cooperia Nematodirus Strongyloides Trichuris Oespagostomum FORMELN TAFEL A Schema A: Schema B: W ist ein Halogenatom oder eine andere wirksame Gruppe, z.B. ein Anhydrid

Claims (15)

1. Verbindung zur Verwendung beim Abtöten von parasitischen Würmern bei Menschen und wertvollen, warmblütigen Haustieren, welche ein Acylhydrazon oder Hydrat oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon der Formel
darstellt, worin X (a) Wasserstoff ist; (b) C&sub1;-C&sub1;&sub0;Alkyl bedeutet; (c) C&sub2;-C&sub6;Alkenyl bedeutet; (d) C&sub2;-C&sub6;Alkinyl bedeutet; (e) Cyclo(C&sub3;-C&sub1;&sub0;)alkyl bedeutet, welches gegebenenfalls mit einem, zwei oder drei C&sub1;-C&sub4;Alkyl, C&sub2;-C&sub4;Alkenyl, C&sub1;-C&sub4;Alkoxy, Trifluormethyl oder Halogenen substituiert ist, (f) Pyrrolidinyl bedeutet; (g) Piperidinyl bedeutet; (h) 1-Methylpyrrolidinyl bedeutet; (i) 1-Methylpiperidinyl bedeutet; (j) C&sub2;-C&sub6;Alkoxyalkyl bedeutet; (k) Cyclo(C&sub3;-C&sub1;&sub0;)alkyl(C&sub1;-C&sub4;)alkyl bedeutet; (l) Phenyl(C&sub1;-C&sub4;)-alkyl bedeutet, welches gegebenenfalls mit einem, zwei oder drei Halogenen oder C&sub1;-C&sub4;Alkoxy oder einer oder zwei Trifluormethylgruppen substituiert ist; (m) Phenoxy(C&sub1;-C&sub4;)alkyl bedeutet, gegebenenfalls mit einem, zwei oder drei Halogenen oder einer oder zwei Trifluormethylgruppen substituiert ist; (n) Perhalo(C&sub1;-C&sub7;)alkyl bedeutet; (o) C&sub1;-C&sub6;Alkoxy bedeutet; (p) Diphenylmethoxy bedeutet; (q) Cyclo(C&sub3;-C&sub6;)alkoxy bedeutet, welches gegebenenfalls mit einem oder zwei Alkylen substituiert ist; (r) Phenoxy bedeutet, gegebenenfalls substituiert mit einem, zwei oder drei Halogenen oder einer oder zwei Trifluormethylgruppen; (s) Benzyloxy bedeutet, welches gegebenenfalls mit einem, zwei oder drei Halogenen oder C&sub1;-C&sub4;Alkoxygruppen oder einer oder zwei Trifluormethylgruppen substituiert ist; (t) heteroaromatische Gruppen, welche gegebenenfalls mit einem, zwei oder drei Halo-genen oder einer oder zwei Trifluormethylgruppen substituiert ist; (u) Phenyl bedeutet, gegebenenfalls mit einem, zwei oder drei Halogenen oder einer oder zwei Trifluormethylgruppen, Amino, Alkyl(C&sub1;-C&sub3;)amino, Dialkyl(C&sub1;-C&sub3;)amino, C&sub1;-C&sub5;Alkyl oder C&sub1;-C&sub3;Alkoxy substituiert ist; (v) N-Morpholinyl(C&sub1;-C&sub4;)alkyl bedeutet; (w) N-Piperidinyl(C&sub1;-C&sub4;)alkyl bedeutet; (x) N-Pyrro-lidinyl(C&sub1;-C&sub4;)alkyl bedeutet; (y) überbrückte polycyclische Kohlenwasserstoff-Substituenten von sechs bis zehn Kohlenstoffen bedeutet, welche gegebenenfalls mit einer, zwei oder drei (C&sub1;-C&sub3;)Alkylgruppen substituiert sind; oder (z) Naphthyl(C&sub1;-C&sub3;)alkyl bedeutet, welches gegebenenfalls mit einem, zwei oder drei C&sub1;-C&sub4;Alkyl, C&sub1;-C&sub4;Alkoxy, Halogenen oder Trifluormethyl substituiert ist;
worin Y ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom oder eine N-Z- Gruppe bedeutet;
worin Z Wasserstoff, C&sub1;-C&sub4;Alkyl; Acetyl, Benzoyl, Phenyl, gegebenenfalls substituiert mit einem, zwei oder drei C&sub1;- C&sub4;Alkyl, C&sub1;-C&sub3;Alkoxy, Halogen, Trifluormethyl, C&sub2;-C&sub6;Di-alkylamino, C&sub1;-C&sub3;Alkylthio, Nitro oder Phenoxy, welches gegebenenfalls mit einem, zwei oder drei C&sub1;-C&sub4;Alkyl, C&sub1;-C&sub3;Alkoxy, Halogen oder Trifluormethyl substituiert ist; oder Phenyl(C&sub1;- C&sub4;)alkyl, gegebenenfalls substituiert mit einem, zwei oder drei C&sub1;-C&sub4;Alkyl, C&sub1;-C&sub4;Alkoxy, Halogen oder Trifluormethyl bedeutet;
worin R&sub1; Wasserstoff, Hydroxy, C&sub1;-C&sub4;Alkyl, C&sub1;-C&sub3;Alkoxy, C&sub1;- C&sub3;Alkylthio, Halogen, Nitro, Benzyloxy oder Trifluormethyl bedeutet;
worin R&sub2; Wasserstoff, Hydroxy, C&sub1;-C&sub4;Alkyl, C&sub1;-C&sub3;Alkoxy, C&sub1;-C&sub3;- Alkylthio, Halogen oder Trifluormethyl bedeutet,
worin R&sub3; Wasserstoff, C&sub1;-C&sub4;Alkyl, Cyclo(C&sub3;-C&sub6;)alkyl, gegebenenfalls substituiert mit einem, zwei oder drei C&sub1;-C&sub3;Alkyl, Phenyl, gegebenenfalls substituiert mit einem, zwei oder drei C&sub1;-C&sub4;Alkyl, Halogen, Trifluormethyl oder C&sub1;-C&sub3;Alkoxy, Phenyl(C&sub1;-C&sub3;)alkyl, gegebenenfalls substituiert mit einem, zwei oder drei C&sub1;-C&sub4;Alkyl, Halogen, Trifluormethyl oder C&sub1;-C&sub3;Alkoxy oder 1,3-Dioxacyclohexan-5-yl bedeutet, und
n 0 oder 1 bedeutet,
mit den Provisos, daß
(i) n ist 0, wenn Y ein Schwefelatom oder eine N-Z-Gruppe bedeutet;
(ii) wenn X N-Propyl bedeutet, R&sub3; Methyl, R&sub1; und R&sub2; Wasserstoff bedeuten, die Verbindung etwas Anderes als ein Indol-3-yl- acylhydrazon ist;
(iii) wenn X Cyclopropyl, R&sub2; 2-Methyl, R&sub1; und R&sub3; Wasserstoff bedeuten, die Verbindung etwas Anderes als ein Indol-3-yl- acylhydrazon bedeutet;
(iv) wenn X Cyclohexylmethyl, R&sub1; und R&sub2; Wasserstoff, R&sub3; Ethyl bedeuten, bedeutet die Verbindung etwas Anderes als 1-Benzylindol-3-yl-acylhydrazon;
(v) wenn X t-Butoxy bedeutet, ist die Verbindung ein 2-Benzofuranylacylhydrazon, und R&sub1; und R&sub2; sind Wasserstoff und R&sub3; etwas Anderes als Methyl;
(vi) wenn X Ethoxy bedeutet, R&sub1;, R&sub2; und R&sub3; Wasserstoff sind, ist die Verbindung etwas Anderes als 1-Acetylindol-3-yl- acylhydrazon;
(vii) wenn X Ethoxy ist, R&sub1; und R&sub2; Wasserstoff sind, R&sub3; Ethyl ist, ist die Verbindung etwas Anderes als 1-Benzylindol-3-yl- acylhydrazon;
(viii) wenn X Ethoxy ist, R&sub1; und R&sub2; Wasserstoff sind, R&sub3; Methyl ist, ist die Verbindung etwas Anderes als ein 3-Benzothiofuran-acylhydrazon;
(ix) wenn X Phenoxy ist, R&sub1; und R&sub2; Wasserstoff sind und R&sub3; Methyl ist, ist die Verbindung etwas Anderes als ein 2-Benzofuranyl-acylhydrazon;
(x) wenn X Benzyloxy ist und R&sub1;, R&sub2; und R&sub3; Wasserstoff sind, ist die Verbindung etwas Anderes als ein Indol-3-yl-acylhydrazon;
(xi) wenn X 4-Ethoxyphenyl oder 4-Chlorphenyl ist, R&sub1; und R&sub2; Wasserstoff sind und R&sub3; Methyl ist, ist die Verbindung etwas Anderes als ein 3-Benzothienyl-acylhydrazon;
(xii) wenn X 4-Chlorphenyl ist, R&sub1; und R&sub2; Wasserstoff sind, R&sub3; Ethyl ist, ist die Verbindung etwas Anderes als 1-Benzylindol- 3-yl-acylhydrazon;
(xiii) wenn X 4-Methylphenyl, 3,4-Dimethoxyphenyl oder 3-Methoxyphenyl ist und R&sub1;, R&sub2; und R&sub3; Wasserstoff sind, ist die Verbindung etwas Anderes als ein Indol-3-yl-acylhydrazon;
(xiv) wenn X 4-Ethoxyphenyl ist, R&sub1;, R&sub2; und R&sub3; Wasserstoff sind, ist die Verbindung etwas Anderes als 1-Acetylindol-3-yl- acylhydrazon; und
(xv) wenn R&sub1; Benzyloxy ist, ist X etwas Anderes als Alkyl.
2. Verbindung zur Verwendung nach Anspruch 1, worin n 0 ist.
3. Verbindung zur Verwendung nach Anspruch 2, worin Y NH bedeutet.
4. Verbindung zur Verwendung nach Anspruch 3, welche ein 1H- Indol-3-yl-acylhydrazon ist.
5. Verbindung zur Verwendung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, worin X Cyclobutyl, t-Butoxy, Ethoxy, Ethyl oder 3- Pyridinyl bedeutet.
6. Verbindung zur Verwendung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, worin R&sub1; und R&sub2; unabhängig voneinander aus Wasserstoff, Methyl und Brom gewählt werden.
7. Verbindung zur Verwendung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, worin R&sub3; Wasserstoff ist.
8. Verbindung zur Verwendung nach Anspruch 1, welche 1,1-Dimethylethyl-[(1H-indol-3-yl)methylen]carbazat (Verb. 4);
Ethyl-[(1H-indol-3-yl)methylen]carbazat (Verb.12);
Nicotinsäure-[(1H-indol-3-yl)methylen]hydrazid (Verb.13);
Ethyl-[(5-brom-1H-indol-3-yl)methylen]carbazat (Verb. 52);
Cyclobutancarbonsäure-[(1H-indol-3-yl)methylen]hydrazid (Verb. 66);
Ethyl-[(2-methyl-1H-indol-3-yl)methylen]carbazat (Verb.67);
Butansäure-[(2-methyl-1H-indol-3-yl)methylen]hydrazid (Verb. 69);
Propansäure-[(2-methyl-1H-indol-3-yl)methylen]hydrazid (Verb.70);
Nicotinsäure-[(2-methyl-1H-indol-3-yl)methylen]hydrazid (Verb. 96);
1,1-Dimethylethyl-[(2-methyl-1H-indol-3-yl)methylen]hydrazid (Verb.97);
Propansäure-[(1-acetylindol-3-yl)methylen]hydrazid (Verb. 145);
oder
Phenylessigsäure-[(2-methyl-1H-indol-3-yl)methylen]hydrazid (Verb.167),
ist.
9. Verbindung zur Verwendung nach Anspruch 1, welche Essigsäure-[(1-phenylmethylindol-3-yl)propyliden]hydrazid (Verb.64) ist.
10. Verbindung zur Verwendung nach Anspruch 1, welche Ethyl- [(1H-indol-3-yl)ethyliden]carbazat (Verb.79) ist.
11. Verbindung zur Verwendung nach Anspruch 1, welche Ameisensäure-[1-(3-benzofuranyl)ethyliden]hydrazid (Verb.81) ist.
12. Verbindung zur Verwendung nach Anspruch 1, welche Buttersäure-[1-(3-benzothienyl)ethyliden]hydrazid (Verb.118) ist.
13. Verbindung zur Verwendung nach Anspruch 1, welche Ethyl- [1-(2-oxo-2H-1-benzopyran-3-yl)ethyliden]carbazat (Verb.248);
oder
Buttersäure-[1-(2-oxo-2H-1-benzopyran-3-yl)ethyliden]hydrazid (Verb.250) ist.
14. Ein Acylhydrazon oder Hydrat oder pharmazeutisch verträgliches Salz davon der in einem der vorhergehenden Ansprüche definierten Formel, welches nicht
Essigsäure-[(1H-indol-3-yl)methylen]hydrazid, (CA-RN-1016-49- 5);
4-Aminobenzoesäure-[(1H-indol-3-yl)methylen]hydrazid, (CA-RN 10245-42-8);
4-Methoxybenzoesäure-[(1-methylindol-2-yl)methylen]hydrazid, (CA RN 15565-86-3);
4-Morpholinessigsäure-(2-benzofuranylmethylen)hydrazid, (CA-RN 72627-58-8);
(2-Chlorphenoxy)essigsäure (1H-indol-3-yl-methylen)hydrazid, (CA-RN 81111-25-3);
(4-Chlorphenoxy)essigsäure-(1H-indol-3-yl-methylen)hydrazid, (CA-RN 81111-26-4);
(2-Chlorphenoxy)essigsäure-[(2-methoxy-1H-indol-3- yl)methylen]hydrazid, (CA-RN 81122-74-9);
(4-Chlorphenoxy)essigsäure-[(2-methoxy-1H-indol-3-yl)methylen]hydrazid (CA-RN 8122-75-0);
Methyl-(1H-indol-3-yl-methylen)carbazat (CA-RN 88692-99-3);
Phenylmethyl-[1-(1H-indol-3-yl)propyliden]carbazat (CA-RN 32947-16-3);
1-Piperidinessigsäure-[(2-methyl-3-benzofuranyl)methylen]hydrazid (CA RN 35806-44-1);
1-Pyrrolidinessigsäure-(2-benzofuranylmethylen)hydrazid (CA RN 35806-70-3);
1-Piperidinessigsäure-(2-benzofuranylmethylen)hydrazid (CA RN 35806-85-0);
1-Pyrrolidinessigsäure-[(2-methyl-3-benzofuranyl)methylen]hydrazid (CA RN 35802-00-9);
Ameisensäure-[(1H-indol-2-yl)-methylen]hydrazid (CA RN 50335- 88-1);
Ethyl-(1H-indol-2-yl-methylen)carbazat (CA RN 50335-89-2);
Ethyl-[1-(2-benzofuranyl)ethyliden]carbazat (CA RN 56968-94- 6);
Ethyl-[1-(5-chlor-2-benzofuranyl)ethyliden]carbazat (CA RN 56968-95-7);
1,1-Dimethylethyl-(1H-indol-3-yl-methylen)carbazat (CA RN 57699-52-2);
4-Aminobenzoesäure-[(1H-indol-3-yl)methylen]hydrazid (CA RN 15641-21-1);
Buttersäure-[(1H-indol-3-yl)methylen]hydrazid (CA RN 15641-24- 4);
Propionsäure-[(1H-indol-3-yl)methylen]hydrazid (CA RN 15641- 25-5);
Ethyl-[(1H-indol-3-yl)methylen]carbazat (CA RN 15641-27-7);
Ameisensäure-[(1-methylindol-2-yl)methylen]hydrazid (CA RN 15641-28-8);
Essigsäure-[(1-methylindol-2-yl)methylen]hydrazid (CA RN 15641-29-9);
Propansäure-[(1-methylindol-2-yl)methylen]hydrazid (CA RN 15641-30-2);
Butansäure-[(1-methylindol-2-yl)methylen-hydrazid (CA RN 15641-31-3);
2-Methylpropansäure-[(1-methylindol-2-yl)methylen]hydrazid (CA RN 15641-32-4);
Phenylessigsäure-[(1-methylindol-2-yl)methylen]hydrazid (CA RN 15641-34-6);
4-Chlorbenzoesäure-[(1-methylindol-2-yl)methylen]hydrazid (CA RN 15641-36-8);
1-Naphthalinessigsäure-[(1-methylindol-2-yl)methylen]hydrazid (CA RN 15641-38-0);
Ethyl-[(1-methylindol-2-yl)methylen]carbazat (CA RN 15565-88- 5);
4-Chlorbenzoesäure-[(1H-indol-3-yl)methylen]hydrazid (CA RN 15641-01-7);
2-Chlorbenzoesäure-[5(1H-indol-3-yl)methylen]hydrazid (CA RN 15641-03-9);
3-Chlorbenzoesäure-[(1H-indol-3-yl)methylen]hydrazid (CA RN 15641-04-0);
2,4-Dichlorbenzoesäure-[(1H-indol-3-yl)methylen]hydrazid (CA RN 15641-05-1);
4-Brombenzoesäure-[(1H-indol-3-yl)methylen]hydrazid (CA RN 15641-06-2);
2-Methylpropansäure-[(1H-indol-3-yl)methylen]hydrazid (CA RN 15641-12-0);
4-Methoxybenzoesäure-[(1H-indol-3-yl)methylen]hydrazid (CA RN 15641-15-3);
Phenylessigsäure-[(1H-indol-3-yl)methylen]hydrazid (CA RN 15641-17-5);
1-Naphthalinessigsäure-[(1H-indol-yl)methylen]hydrazid (CA RN 15641-18-6);
2-Furonsäure-[(1H-indol-3-yl)methylen]hydazid (CA RN 15641-19- 7);
2-Naphthalinessigsäure-[(1H-indol-3-yl)methylen]hydrazid (CA RN 15718-86-2);
Ethyl-[1-(1H-indol-3-yl)ethyliden]carbazat (CA RN 32927-03-0);
Phenylmethyl-3-[(1H-indol-3-yl)methylen]carbazat (CA RN 32927- 05-2);
Phenylmethyl-[1-(1H-indol-3-yl)ethyliden]carbazat (CA RN 32927-06-3); oder
Ethyl-[(1-methylindol-3-yl)methylen]carbazat (CA RN 32927-89- 2),
ist.
15. Verwendung einer Verbindung nach einem der vorhergehenden Ansprüche zur Herstellung eines Medikaments zur Verwendung bei der Abtötung von parasitischen Würmern bei Menschen und wertvollen, warmblütigen Haustieren.
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