CS209518B2

CS209518B2 - Způsob výroby nových derivátů benzimidazolu

Info

Publication number: CS209518B2
Application number: CS782367A
Authority: CS
Inventors: Ernst Aufderhaar; Jean J Gallay; Manfred Kuehne; Alfred Meyer; Oswald Rechsteiner; Max Schellenbaum; Jean-Paul Fumeux
Original assignee: Ciba Geigy Ag
Priority date: 1977-04-12
Filing date: 1978-04-11
Publication date: 1981-12-31
Also published as: SU944503A3; SU904520A3; SU915801A3; LU77122A1

Description

(54, Způsob výroby nových derivátů benzimidazolu

Předložený vynález se týká způsobu výroby nových derivátů benzimidazolu s anthelmintickou účinností. Tyto sloučeniny se používají Jako účinné složky prostředků k potírání hlístic, zejména motolic u domácích a užitkových zvířat.

Nové sloučeniny odpovídají obecnému vzorci I

v němž

Rz a Ri znamenají nezávisle na sobě vodík nebo halogen,

R3 znamená vodík, halogen, metylovou skupinu nebo metoxyskupinu,

X znamená kyslík nebo síru,

Y znamená halogen, alkylovou skupinu s až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, metylthioskupinu, metylsulfonylovou skupinu, trifluormetylovou skupinu, nitroskupinu, hydroxyskupinu, kyanoskupinu, nebo acetylovou skupinu, m znamená číslo 0, 1, 2 nebo 3 a přičemž v případě, že m je větší než 1, mohou být významy symbolu Y stejné nebo rozdílné, včetně možných tautomerních sloučenin vzorce I.

Halogenem v,e významu symbolů Rz, R3 a R4 ve vzorci I, jakož i symbolu Y ve vzorci Ib se rozumí výhodně chlor nebo brom.

V předloženém popisu vynálezu se „helminty“ rozumí hlístice (Nematoda), tasemnice (Cestoidea) a motolice (Trematodaj parazitující v gastrointestinálním traktu nebo v jiných orgánech.

Z endoparaziítů vyskytujících se u teplokrevných způsobují zvláště značné škody helminti. Zvířata napadená těmito parazity nejen pomaleji rostou a vykazuji zřetelně sníženou užitkovost, ale částečně způsobují tito parazité tak značná poškození, že onemocnělá zvířata hynou. Aby se při chovu skotu zamezilo takovýmto škodám, které mohou mít při epidemickém výskytu napadení červy ve stádech skotu značný rozsah, nebo aby se takovéto škody alespoň zmírnily, existuje průběžná snaha připravit prostředky k potíráni helmintů včetně jejich vývojových stádií.

209318

Je sice známa celá řada látek s anthelmintickou účinností, avšak tyto účinné látky nesplňují žádoucím způsobem požadavky, které jsou na ně kladeny, vzhledem k tomu, že tyto účinné látky například nemají při aplikaci snášitelných dávek v každém případě dostatečnou účinnost nebo při terapeuticky účinné dávce vyvolávají nežádoucí vedlejší účinky, jako intoxikaci.

Tak se uvádějí například v britském patentním spisu č. 1 344 548 a ve francouzském patentním spisu č. 1 476 558 deriváty benzimidazolu pro použití v různých oblastech, a z nich posléze v obecné formě i možnost použití proti helmintům.

Nyní bylo navrženo používat k potírání helmintů derivátů benzimidazolu vzorce I vyráběných podle vynálezu.

Deriváty benzimidazolu vzorce I se vyznačují vyšší anthelmintickou účinností, zejména proti motolicím (Trematoda), přičemž nutno zvláště zdůraznit jejich účinek vůči motolicovitým (Fasciolidae), jako je například motolice jaterní (Fasciola hepatica).

Ze sloučenin obecného vzorce I jsou výhodné co do účinnosti sloučeniny následujícího užšího obecného vzorce Ia

S (la.) v němž

R3 znamená vodík, chlor nebo metylovou skupinu,

X znamená kyslík nebo síru,

Y znamená halogen, metylovou skupinu, metoxyskupinu, metylthioskupinu, metylsulfonylovou skupinu, kyanoskupinu nebo acetylovou skupinu, m znamená číslo 0, 1 nebo 2, přičemž v případě že m je větší než 1, mohou být významy symbolu Y stejné nebo rozdílné, včetně možných tautomerních sloučenin vzor ce la.

Kromě toho se příznivou terapeutickou účinností vyznačují sloučeniny následujícího omezeného vzorce Ib

S (Ibl v němž

R3 znamená vodík, chlor nebo metylovou skupinu a

Y znamená halogen výhodně chlor nebo brom nebo metylovou skupinu s tím, že ve fenylovém zbytku vázaném přes atom kyslíku musí být poloha 2 vždy obsazena substituentem odpovídajícím významům symbolu Y a poloha 6 je vždy neobsazena, a m znamená číslo 1 nebo 2, přičemž, je-li m větší než 1, jsou významy Y stejné nebo rozdílné, včetně možných tautomerních sloučenin vzorce Ib.

Nové sloučeniny vzorce I se podle vynálezu vyrábějí následujícím postupem:

(I) přičemž

Rz, R3, Rá, X, Y a m mají význam uvedený pod vzorcem I.

Reakce se provádí při teplotách od 10^cdo 150 °C, výhodně při 30 až 100 °C ve vodě nebo v organických rozpouštědlech v přítomnosti báze.

Jako organická rozpouštědla přicházejí v úvahu například alkoholy, jako metanol, etanol nebo propylalkoholy, nebo uhlovodíky jako benzen nebo toluen nebo chlorované uhlovodíky, jako chlorbenzen nebo metylénchlorid.

Jako báze přicházejí v úvahu například alkálie, terciární aminy nebo organické báze, jako pyridin.

U metody používané k výrobě sloučenin vzorce I píro postup podle vynálezu se jedná o analogický postup, který je popsán v J. Chem. Soc. 1950, 1515 — 1519.

Výchozí látky sloužící k výrobě sloučenin vzorce I vyráběných podle vynálezu jsou dílem známé. Tak jsou některé ze sloučenin vzorce II popsány ve švýcarském patentním spisu č. 462 847. Výchozí látky se mohou vyrábět známými postupy.

Příklad

Výroba 5-chlor-6- (2‘,4‘-dichlorfenoxy)-2H-l,3-dihydrobenzimidazol-2-thionu

256,2 g 4-chlor-5-(2‘,4‘-dichlorfenoxy)-l,2-fenylendiaminu se přidá k roztoku 135,6 g hydroxidu draselného v 540 ml absolutního etanolu. Potom se za míchání při teplotě místnosti bez vnějšího chlazení během půl hodiny přikape 480,2 g sirouhlíku ke směsi. Tato reakce je mírně exotermní. Během druhé čtvrthodiny přidávání se vyloučí hnědá sraženina. Potom se směs zahřívá až k varu pod zpětným chladičem a udržuje se po dobu 6 hodin při teplotě lázně 60 °C a potom se míchá dalších 15 hodin při teplotě místnosti. Suspenze se vylije do 6 litrů ledové vody, sraženina se odfiltruje, promyje se asi 3 litry vody a vysuší se ve vakuu při °C. Surový produkt se rozpustí v 10 litrech horkého acetonu, roztok se vyčeří aktivním uhlím, zfiltruje se přes „Hyflosupercel“, zahustí se na objem 4 litrů a potom se ochladí na 0 °C. Vzniklá sraženina se odfiltruje, promyje se acetonem a vysuší se ve vakuu při 40 °C. Získá se 266 g 5-chlor-6-(2‘,4‘-dichlorfenoxyj-2H-l,3-dihydrobenzimidazol-2-thionu o teplotě tání 309 až 311^co výtěžku 91 %.

Analogicky jako ve shora uvedeném příkladu se vyrobí následující sloučeniny:

TABULKA 1

Ci

3	Cl
4	Cl	V/

288 až 290

267 až 268

318 až 320

288 až 290

286 až 288

283 až 285

Cl

281 až 282

Cl

268 až 270

209318

R3 teplota tání °C

Cl

290 až 292

257 až 259

306 až 308

296 až 298

300 až 302

335 až 337

300 až 303

305 až 307

301 až 303

325 až 327

288 až 290

č.

R3

Z

Cl

23	Cl	0_S-
24	Cl	Cl o-
25	Cl
26	H
27	H	^f-O~^s-
28	H	O-
29	H
30	H	CHj-θ-ο-
31	H	O-o-
32	Cl	Cl·
33	CH3O—	ch$
34	Cl	CHs 0-°-
35	Cl	ch₃
36	Cl	CH_h
37	Cl	H^C CN
38	Cl

•.«Sfcí

1·-4rtteplota tání °C

310 až 312

289 až 291

293 až 295

259 až 262

285 až 286

239 až 240

283 až 284

289 až 290

245 až 247

317 až 318

308 až 311

300 až 301

288 až 289

308 až 310

322 až 325

305 až 307

č.

R3

Z

Cl

CH3

a

CH3

CHs

teplota tání °C

305 až 308

275 až 276

300 až 301

286 až 288

303 až 304

279 až 280

303 až 304

310 až 312

253 až 255

310 až 312

331 až 332

258 až 260

232 až 235

227 až 229 teplota tání °C

257 až 263

252 až 255

272 až 275

275 až 279

236 až 240

265 až 270

205 až 208

245 až 248

268 až 271

260 až 270

R3	Z	teplota tání
	Cl Cl
H		283 až 287
H	CH_% CH, \ /
	d-°-
	Cl CH,
Cl
CHa	cn_iso_í-^-o-
Cl	^CH3^S°í^-O-	304 až 306
	Cl
Cl
	Cl
Cl	^cv^Q~°'
	Cl
Cl	CHš^^-O-
	Cl
Cl	Ο^ΟΟ-ζ^-Ο-
	Cl
Br		254 až 257
H		290
	OH
Cl	o-tího-	275 až 276
	Cl
H	tí-°-	294 až 298
	Cl
	CHs
H	0-	267 až 275
	ch₃

č.

R3

Z teplota tání °C

CH3O—

C2H5O—

C4H9O—

Br n-C4H9—O—č.

ci a

0Cl ci.

TABULKA 2 sloučenina

H

S

200 až 207

298 až 302

305 až 307

257 až 259

250 až 253

255

276 až 280 teplota tání °C

334 až 336

350 až 355

291 až 294

Anthelmintickou účinnost derivátů benzimidazolu obecného vzorce I dokládá následující pokus:

Pokus na krysách infikovaných motolicí jaterní (Fasciola hepatica)

Bílé laboratorní krysy se infikují motolicí jaterní (Fasciola hepatica). Po uplynutí prepatenční periody se na jeden pokus vždy 3 napadené krysy ošetři příslušnou účinnou látkou, která se aplikuje ve formě suspenze žaludeční sondou, a to jednou denně ve třech po sobě následujících dnech. Účinné látky se testují v dávkách 300, 100, 30 a 10 mg/kg tělesné hmotnosti. Dva týdny po aplikaci účinné látky se pokusná zvířata usmrtí a pitvají se.

Vyhodnocení se provádí po pitvě pokusných zvířat srovnáním počtu parazitů zbylých ve žlučovodech s neošetřenými, avšak stejným způsobem a současně infikovanými kontrolními zvířaty.

Při terapeuticky účinných dávkách je prostředek snášen krysami bez vedlejších příznaků.

TABULKA 3

Minimální dávka účinné látky při 100% účinku proti motolici jaterní sloučenina č. dávka v mg/kg z příkladu 1/2 3 x 10 (T 1) 3 x 300 (TI) 3 x 10 (T 1) 3 x 100 (T lj 3 x 30 (TI) 3x10 (TI) 3x300 (TI) 3x10 (TI) 3 x 30 (TI) 3x30 (TI) 3 x 100 (TI) 3x10 (TI) 3x30

Hodnoty toxicity (akutní):

sloučenina z příkladu 1/2:

LD50 krysa, orálně: 3105 mg/kg

LD50 krysa, dermálně: >3000 mg/kg

LDso králík, orálně: >6000 mg/kg

Vysvětlivka k tabulce:

* při nižší dávce nebyla sloučenina testována.

Účinné látky vyrobené podle vynálezu se používají k potírání parasitických belmintů u domácích a užitkových zvířat, jako jsou hovězí dobytek, ovce, kozy, kočky a psi. Účinné látky se mohou zvířatům aplikovat jak ve formě jednotlivé dávky, tak i opakovaně, přičemž jednotlivá dávka činí podle druhu zvířéte výhodně mezi 0,5 a 100 mg na 1 kg tělesné hmotnosti. Protrahovanou aplikací se v mnoha případech dosáhne lepšího· účinku nebo lze vystačit s nižší celkovou dávkou. Účinné látky, popřípadě směsi, ve kterých jsou účinné látky obsaženy, se mohou přidávat také ke krmivu nebo k nápojům. Hotové krmivo obsahuje látky vzorce I výhodně v koncentraci 0,005 až 0,1 hmotnostního %.

Prostředky se mohou aplikovat ve formě roztoků, emulzí, suspenzí, prášků, tablet, bolusů nebo kapslí perorálně nebo abonasálně zvířatům. Pro přípravu těchto aplikačních forem slouží například obvyklé pevné nosné látky, jako kaolin, mastek, bentonit, kuchyňská sůl, fosforečnan vápenatý, moučka ze semen bavlníku nebo s účinnými látkami nereagující kapaliny, jako jsou oleje a další, pro organismus zvířat neškodná rozpouštědla a ředidla. Pokud to fyzikální a toxikologické vlastnosti roztoků nebo emulzí dovolí, mohou se účinné látky zvířatům aplikovat také například subkutánně injekcí. Dále je možná také aplikace účinných látek zvířatům formou soli nebo bloků melasy.

Používají-li se anthelmintické prostředky ve formě krmných koncentrátů, pak slouží jako nosné látky například seno, jaderné krmivo, krmné obilí nebo bílkovinné koncentráty. Takováto krmivá mohou kromě úěinných látek obsahovat ještě přísady, vitaminy, antibiotika, chemoterapeutika nebo další pesticidy, zejména bakteriostatika, fungistatika, kokcidiostatlka nebo také hormonální přípravky, látky s anabolickým účinkem nebo jiné látky, které příznivě ovlivňují kvalitu masa jatečných zvířat nebo jsou užitečné pro organismus jiným způsobem. Také se mohou kombinovat s jinými anthelmintiky, čímž se jejich účinek rozšíří a přizpůsobí se daným okolnostem.

Jako takové lze uvést:

Nematocidní prostředky: například Alcopar, Ascaridol, Banminth II, Bephenium, Cambendazol, Coumaphos, Cyanin, diethylkarbamazin, DDVP, l,4-di(D-glykonyl)piperazin, dithiazanin, Dow ET/57 Dowco 132, Gainex, Hexachlorophen, Hexylresorcin, Jonit, Levamisol, metylénová violeť, etylester l-metyl-l-tridecylpiperazinium-4-karboxylové kyseliny, Methyridin, Neguvon, Nematodin, Nemural, Nidanthel, Parbendazol, Parvex, fenothiazin, piperazin, polymetylénpiperazin, Pyrantel, Pyrviniumembonat, Rametin, Ronnel, Santoin Shell 1808, Stilbazium, Tetramisol, Thenium, Thiabendazol, Thymolan, Vermella, Mebendazol, Oxybendazol, Fenbendazol, Albendazol, Oxfendazol;

Prostředky proti tasemnicím: například Acranil, Arecolin, Atebrin, Bithionol, Bithionol-sulfoxid, Bunamldin, Cestondin, Cambehdazol, dibutylcíndilaurát, dichlorofen, dioktylcíndichlorid, dioktylcínlaurát, kyselina filixová, Hexachlorophen, Mepaesln, Nidanthel, Praziquanthel, Terenol, Yomesan.

Anthelmintické prostředky se vyrábějí o sobě známým způsobem důkladným smícháním a rozemletím účinných látek obecného vzorce I s vhodnými nosnými látkami, popřípadě za přídavku dispergátorů nebo rozpouštědel, inertních vůči účinným látkám.

Účinné látky se mohou vyskytovat a aplikovat v následujících zpracovatelských formách:

Pevné formy zpracování:

Granuláty, obalované granuláty, impregnované granuláty a homogenní granuláty.

Ve vodě dispergovatelné koncentráty účinné látky (smáčítelné prášky).

Kapalné formy zpracování:

Roztoky, pasty, emulze, zvláště pak přímo upotřebitelné suspenze (drenches).

Velikost částic nosných látek činí pro popraš a smáčitelný prášek až asi 0,1 mm a pro granulát 0,01 až 0,5 mm.

Koncentrace v pevných formách zpracování činí 0,5 až 80 %, v kapalných formách zpracování 0,5 až 50 °/o.

K těmto směsím se mohou dále přidávat

Claims

píedmEt

i. Způsob výroby nových derivátů benzimidazolu obecného vzorce I stabilizační přísady nebo/a neionogenní, anionaktivní a kationaktivní látky, které zajišťují například lepší smáčitelnost (smáčedla), jakož i dispergovatelnost (dispergátory).

Příklad

Ve vodě dispergovatelná prášková směs:

25 hmotnostních dílů účinné látky vzorce I se v mísícím zařízení důkladně promísí s

7,5 hmotnostního dílu savého nosného materiálu, například kyseliny křemičité a

59,4 hmotnostního dílu nosné látky, například kaolinu a

0,5 hmotnostního dílu kyseliny olejové a

5.3 hmotnostního dílu oktylfenylpolyglykoletheru a
2.3 hmotnostního dílu derivátu stearylbenzimidazolu.

Tato směs se na kolíkovém mlýnu nebo na proudovém mlýnu rozemele na částice o velikosti 5 až 15 ^m. Takto získaný smáčitelný prášek poskytuje ve vodě dohrou suspenzi.

ynAlezu vzorce I, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce II v němž

Rz a Rd znamenají nezávisle na sobě vodík nebo halogen,

R3 znamená vodík, halogen, metylovou skupinu nebo metoxyskupinu,

X znamená kyslík nebo síru,

Y znamená halogen, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, metylthioskupinu, metylsulfonylovou skupinu, trifluormetylovou skupinu, nitroskupinu, hydroxyskupinu, kyanoskupinu nebo acetylovou skupinu a m znamená číslo 0, 1, 2 nebo 3, přičemž v případě, že m je větší než 1, mohou být významy symbolu Y stejné nebo rozdílné, včetně možných tautomerních sloučenin v němž

Rz, R3, R4, Y, X a m mají význam uvedený pod vzorcem I, nechá reagovat se sirouhlíkem při teplotách od 10 do 150 °C ve vodě nebo v organickém rozpouštědle v přítomnosti báze.

2. Způsob podle Sodu 1, vyznačující se tím, že se reakce provádí při teplotě 30 až 100 °C.
3. Způsob podle bodů 1 a 2, vyznačující se tím, že se jako organická rozpouštědla používají alkoholy, uhlovodíky nebo chlorované uhlovodíky,
4. Způsob podle bodů 1 až 3, vyznačující se tím, že se jako báze používají alkálie, terciární aminy nebo organické báze.