ES2263028T3 - Derivados de bencimidazol y su uso como profarmacos de inhibidores de bomba de proton. - Google Patents
Derivados de bencimidazol y su uso como profarmacos de inhibidores de bomba de proton.Info
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Abstract
Un compuesto de **fórmula** o isómeros de los compuestos de fórmulas 2 y 3 en las que los grupos OCH3 y HF2CO están unidos respectivamente a la posición 6 del anillo de bencimidazol, y en las que R representa los grupos seleccionados de fórmulas (i) a (viii); la línea de puntos representa en enlace que conecta el grupo R con el grupo SO2, Y es un grupo alquilo disustituido de cadena lineal o cadena ramificada de 1 a 8 carbonos, o Y es N; R1 y R2 son independientemente H, un grupo alquilo di- o trisustituido de cadena lineal o cadena ramificada de 1 a 12 carbonos, incluyendo 1 ó 2 grupos R5, o un esqueleto hidrocarburo saturado de cadena lineal o cadena ramificada que no tiene más de 12 carbonos, incluyendo 1 ó 2 grupos R5 e incluyendo opcionalmente además uno a tres grupos X, en los que X se selecciona independientemente del grupo constituido por -O-, -S-, - NR6-, -NHCO-, -CONH-, -CONHCO-, -COO-, -OCO- y un grupo fenilo disustituido que puede estar opcionalmente sustituido con uno o dos átomos de halógeno o con uno o dos grupos R3; o el grupo R5 está unido directamente sin un grupo R1 o R2 intermedio al anillo aromático o heteroaromático o al grupo Y de fórmulas (i) a (viii); R3 y R4 son independientemente H, alquilo de 1 a 3 carbonos, fluoroalquilo de 1 a 3 carbonos, O-alquilo de 1 a 3 carbonos, O-fluoroalquilo de 1 a 3 carbonos, S- alquilo de 1 a 3 carbonos, S-fluoroalquilo de 1 a 3 carbonos; R5 es independientemente H, COOH o un resto tetrazol; R6 es H o alquilo de 1 a 3 carbonos; con las condiciones de que al menos uno de los grupos R1 y R2 no sea H, y al menos un R5 no sea H y no más de dos grupos R5 sean COOH o tetrazol, con lo que el compuesto incluye al menos uno pero no más de dos grupos COOH o tetrazol; cuando Y es -N, entonces ninguno de los grupos R1 y R2 sea H, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto.
Description
Derivados de bencimidazol y su uso como
profármacos de inhibidores de bomba de protón.
La presente invención está dirigida a
profármacos mejorados de inhibidores de bomba de protón que son
útiles como agentes antiulcerosos. Más particularmente, la presente
invención está dirigida a profármacos que se hidrolizan lentamente
proporcionando inhibidores de bomba de protón de tipo bencimidazol
que inhiben exógena o endógenamente la secreción de ácido gástrico,
tienen solubilidad mejorada en fluidos fisiológicos y pueden
utilizarse en la pre-
vención y el tratamiento de enfermedades inflamatorias gastrointestinales en mamíferos, incluyendo seres humanos.
vención y el tratamiento de enfermedades inflamatorias gastrointestinales en mamíferos, incluyendo seres humanos.
Se dan a conocer derivados de bencimidazol cuyo
objetivo es inhibir la secreción de ácido gástrico en las patentes
de Estados Unidos nº 4.045.563, 4.255.431, 4.628.098, 4.686.230,
4.758.579, 4.965.269, 5.021.433, 5.430.042, 5.708.017, 6.093.734 y
6.599.167. En general, los inhibidores de tipo bencimidazol de
secreción de ácido gástrico funcionan experimentando una
transposición formando una especie tiofílica, que después se une
covalentemente a H,K-ATPasa gástrica, la enzima
implicada en la etapa final de producción de protón en las células
parietales, e inhibe así la enzima. Los compuestos que inhiben la
enzima H,K-ATPasa gástrica son generalmente
conocidos en la técnica como "inhibidores de bomba de protón"
(IBP).
Algunos de los compuestos de bencimidazol
capaces de inhibir la enzima H,K-ATPasa gástrica han
encontrado un uso sustancial como fármacos en medicina humana, y
son conocidos bajo nombres tales como LANSOPRAZOL (patente de
Estados Unidos nº 4.628.098), OMEPRAZOL (patentes de Estados Unidos
nº 4.255.431 y 5.693.818), PANTOPRAZOL (patente de Estados Unidos nº
4.758.579) y RABEPRAZOL (patente de Estados Unidos Nº 5.045.552).
Las enfermedades tratadas mediante inhibidores de bomba de protón,
y específicamente por los cuatro fármacos anteriormente citados,
incluyen úlcera péptica, ardor epigástrico, esofagitis de reflujo,
esofagitis erosiva, dispepsia no ulcerosa, infección por
Helicobacter pylori, laringitis y asma, entre otras.
Aunque los fármacos de tipo inhibidor de bomba
de protón representan un avance sustancial en el campo de la
medicina humana y veterinaria, no están totalmente desprovistos de
deficiencias o desventajas. Las deficiencias de los fármacos de
tipo inhibidor de bomba de protón (IBP) utilizados actualmente
pueden explicarse mejor mediante una descripción más detallada de
su modo de acción, las enfermedades o afecciones contra las que se
emplean y las circunstancias de su aplicación. Por tanto, las
enfermedades relacionadas con ácido incluyen, pero sin limitación,
esofagitis erosiva, reflujo esofágico, úlcera gástrica y duodenal,
dispepsia no ulcerosa e infección por Helicobacter pylori.
La terapia actual de todas excepto la infección por bacterias H.
pylori implica el tratamiento con fármacos diseñados para
suprimir la secreción ácida, un tipo de los cuales son los
inhibidores de bomba de protón anteriormente citados.
Los inhibidores de bomba de protón utilizados
actualmente son piridilmetilsulfinilbencimidazoles (o compuestos de
estructura estrechamente relacionada) con un pK_{a} indicado de
4,0 a 5,0. Su mecanismo de acción requiere la acumulación en el
espacio ácido de la célula parietal (canalículo secretor, pH aprox.
1,0) y la posterior conversión catalizada por ión hidrógeno en la
especie tiofílica reactiva que es capaz de inhibir la ATPasa
gástrica, enzima que resulta en la inhibición eficaz de la secreción
gástrica con un gran índice terapéutico. Debido a este mecanismo,
los fármacos de tipo IBP requieren una gastroprotección
especializada para permanecer activos para absorción duodenal. Por
esta razón, y debido a la sensibilidad a la degradación en el medio
ácido del estómago, las formulaciones orales de los fármacos IBP
tienen recubrimiento entérico. La necesidad de recubrimiento
entérico es una deficiencia, porque el recubrimiento entérico es
caro y sensible a la humedad.
Debido al requisito de acumulación en el espacio
ácido de la célula parietal, la secreción ácida es necesaria para
la eficacia de los fármacos de tipo IBP. Se ha encontrado que la
semivida plasmática de estos fármacos está entre 60 y 90 minutos.
No todas las bombas ácidas están activas en cualquier momento, más
bien sólo aproximadamente un 75% de media están activas durante el
tiempo en que el fármaco está presente en la sangre después de
administración oral. Se ha encontrado también en la experiencia
médica que, en una terapia de administración oral una vez al día
utilizada actualmente, la inhibición máxima de salida de ácido
estimulada es de aproximadamente 66%. Esto es debido a una
combinación de la corta semivida plasmática del fármaco, el número
limitado de bombas ácidas activas durante la presentación del
fármaco y el recambio de las bombas ácidas. En la práctica presente,
a menudo no es posible controlar apropiadamente la secreción ácida
nocturna mediante terapia vespertina con administración oral,
porque el fármaco se ha disipado del plasma para el momento en que
la secreción ácida se establece después de medianoche. La diana
ideal para curación de enfermedades relacionadas con ácido y para
el tratamiento de infección por H. pylori (junto con
antibióticos), así como para el alivio de síntomas de dispepsia no
ulcerosa, sería la inhibición total de la secreción ácida. Con los
fármacos de tipo IBP actualmente utilizados, esto se consigue sólo
mediante infusión intravenosa; en el caso del fármaco OMEPRAZOL,
esto requiere la infusión intravenosa de 8 mg por hora. Claramente,
existe la necesidad en la técnica de un fármaco o fármacos que
actúen mediante el mecanismo de fármacos de tipo IBP que puedan
conseguir o aproximarse a la inhibición total de la secreción ácida
mediante terapia oral.
Debido a la inhibición menor que total de la
secreción ácida y a la inhibición menor de 24 horas mediante
administración oral que se consiguen mediante las formas de
dosificación actual de fármacos de tipo IBP utilizados actualmente,
la terapia para curación de ulceraciones gástricas y duodenales es
de 4 a 8 semanas. Esto es a pesar del hecho de que el tiempo de
generación de las células de superficie de esófago, estómago y
duodeno es de aproximadamente 72 horas. Indudablemente, los tiempos
de curación prolongados observados actualmente con estos fármacos
son debido a una supresión ácida inadecuada y a lesión relacionada
con el ácido. Lo siguiente subraya la necesidad en la técnica de un
fármaco o fármacos que actúen mediante el mecanismo de fármacos de
tipo IBP que puedan conseguir o aproximarse a una inhibición total
de la secreción ácida mediante terapia oral.
Como antecedentes pertinentes adicionales de la
presente invención, los solicitantes observan que el concepto de
profármacos es bien conocido en la técnica. En general, los
profármacos son derivados de fármacos per se, que después de
administración experimentan conversión en las especies
fisiológicamente activas. La conversión puede ser espontánea, tal
como hidrólisis en el entorno fisiológico, o puede ser catalizada
por enzima. De entre la voluminosa bibliografía científica dedicada
a los profármacos en general, se citan los siguientes ejemplos:
"Design of Prodrugs" (Bundgaard H. ed.), 1985, Elsevier Science
Publishers, B.V. (Biomedical Division), capítulo 1; "Design of
Prodrugs: Bioreversible derivatives for various functional groups
and chemical entities" (Hans Bundgaard); Bundgaard y col.,
Int. J. of Pharmaceutics 22 (1984), 45-56
(Elsevier); Bundgaard y col., Int. J. of Pharmaceutics 29
(1986), 19-28 (Elsevier); Bundgaard y col., J.
Med. Chem. 32, (1989), 2503-2507; Chem.
Abstracts 93, 137935y (Bundgaard y col.); Chem. Abstracts
95, 138493f (Bundgaard y col.); Chem. Abstracts 95, 138592n
(Bundgaard y col.); Chem. Abstracts 110, 57664p (Alminger y
col.); Chem. Abstracts 115, 64029s (Buur y col.); Chem.
Abstracts 115, 189582y (Hansen y col); Chem. Abstracts
117, 14347q (Bundgaard y col.); Chem. Abstracts 117, 55790x
(Jensen y col.) y Chem. Abstracts 123, 17593b (Thomsen y
col.).
Por lo que saben los presentes inventores, no
hay profármacos de inhibidores de bomba de protón actualmente en
uso. Sin embargo, varias patentes de Estados Unidos describen
compuestos que pueden actuar como profármacos de ciertos
inhibidores de bomba de protón. Específicamente, la patente de
Estados Unidos nº 4.686.230 (Rainer y col.) describe derivados de
piridilmetilsulfinilbencimidazoles que incluyen un grupo designado
como "R_{5}" en uno de los nitrógenos de bencimidazol. El
grupo "R_{5}" se espera que se escinda en condiciones
fisiológicas, o bajo la influencia de una enzima, proporcionando el
correspondiente compuesto con un enlace N-H libre
(véase la columna 3 de la patente de Estados Unidos nº 4.686.230).
Las patentes de Estados Unidos nº 5.021.433 (Alminger y col.),
4.045.563 (Berntsson y col.), 4.965.269 y (Brändström y col.)
describen también piridilmetilsulfinilbencimidazoles en los que uno
de los nitrógenos del resto bencimidazol porta un sustituyente que
se escinde en condiciones fisiológicas o enzimáticas. La patente de
Estados Unidos nº 4.045.563 (Berntsson y col.) describe derivados de
N-alcoxicarbonil-
bencimidazol.
bencimidazol.
Una publicación de Sih y col., Journal of
Medicinal Chemistry, 1991, vol. 34, pág.
1049-1062, describe derivados de
N-aciloxialquilo, N-alcoxicarbonilo,
N-(aminoetilo) y N-alcoxialquilo de
bencimidazolsulfóxido como profármacos de inhibidores de bomba de
protón. Según este artículo, estos profármacos exhibían una
estabilidad química mejorada en estado sólido y en disoluciones
acuosas, pero tenían una actividad similar o menor a los compuestos
originales correspondientes que tienen un grupo N-H
de imidazol libre. Esta publicación no proporciona datos respecto a
la duración de la actividad inhibidora de estos profármacos.
La patente de Estados Unidos nº 6.093.734 y la
publicación PCT WO 00109498 (publicada el 24 de febrero de 2000)
describen profármacos de inhibidores de bomba de protón que incluyen
un resto arilsulfonilo sustituido unido a uno de los nitrógenos de
bencimidazol de inhibidores de bomba de protón que tienen estructura
idéntica a o relacionada con los fármacos conocidos por los nombres
LANSOPRAZOL, OMEPRAZOL, PANTOPRAZOL y RABEPRAZOL.
La publicación PCT WO 02/30920 describe
compuestos de bencimidazol que se dice que tienen efectos
inhibidores de la secreción gástrica y anti-H. pylori. La
publicación PCT WO 02/00166 describe compuestos que se dice que son
derivados de liberación de óxido nítrico (NO) de inhibidores de
bomba de protón de estructura de benci-
midazol.
midazol.
La presente invención representa un avance
adicional en la técnica porque proporciona profármacos de fármacos
de tipo inhibidor de bomba de protón de solubilidad mejorada en
fluidos fisiológicos y penetración celular mejorada, y proporciona
pruebas de la idoneidad de los profármacos de la invención para uso
como profármaco de inhibidores de bomba de protón con eficacia
mejorada en la terapia de enfermedades relacionadas con el ácido
debido a la prolongación de la presencia de los inhibidores de bomba
de protón en el cuerpo.
\newpage
La presente invención se refiere a compuestos de
fórmula 1, fórmula 2, fórmula 3 y fórmula 4.
y a isómeros de los compuestos de
fórmulas 2 y 3 en las que los grupos OCH_{3} y HF_{2}CO están
unidos respectivamente a la posición 6 del anillo de bencimidazol,
y
en las que R representa los grupos seleccionados
de fórmulas (i) a (viii); la línea de puntos representa en enlace
que conecta el grupo R con el grupo SO_{2},
\vskip1.000000\baselineskip
Y es un grupo alquilo disustituido de cadena
lineal o cadena ramificada de 1 a 8 carbonos, o Y es N;
R_{1} y R_{2} son independientemente H, un
grupo alquilo di- o trisustituido de cadena lineal o cadena
ramificada de 1 a 12 carbonos, incluyendo 1 ó 2 grupos R_{5}, o un
esqueleto hidrocarburo saturado de cadena lineal o cadena
ramificada que no tiene más de 12 carbonos, incluyendo 1 ó 2 grupos
R_{5} e incluyendo opcionalmente además uno a tres grupos X, en
los que X se selecciona independientemente del grupo constituido por
-O-, -S-, -NR_{6}-, -NHCO-, -CONH-,
-CONHCO-, -COO-, -OCO- y un grupo fenilo disustituido que puede estar opcionalmente sustituido con uno o dos átomos de halógeno o con uno o dos grupos R_{3}; o el grupo R_{5} está unido directamente sin un grupo R_{1} o R_{2} intermedio al anillo aromático o heteroaromático o al grupo Y de fórmulas (i) a (viii);
-CONHCO-, -COO-, -OCO- y un grupo fenilo disustituido que puede estar opcionalmente sustituido con uno o dos átomos de halógeno o con uno o dos grupos R_{3}; o el grupo R_{5} está unido directamente sin un grupo R_{1} o R_{2} intermedio al anillo aromático o heteroaromático o al grupo Y de fórmulas (i) a (viii);
R_{3} y R_{4} son independientemente H,
alquilo de 1 a 3 carbonos, fluoroalquilo de 1 a 3 carbonos,
O-alquilo de 1 a 3 carbonos,
O-fluoroalquilo de 1 a 3 carbonos,
S-alquilo de 1 a 3 carbonos,
S-fluoroalquilo de 1 a 3 carbonos;
R_{5} es independientemente H, COOH o un resto
tetrazol;
R_{6} es H o alquilo de 1 a 3 carbonos;
con las condiciones de que
al menos uno de los grupos R_{1} y R_{2} no
sea H, y
al menos un R_{5} no sea H y no más de dos
grupos R_{5} sean COOH o tetrazol, con lo que el compuesto
incluye al menos uno pero no más de dos grupos COOH o tetrazol;
cuando Y es -N, entonces ninguno de los grupos
R_{1} y R_{2} sea H,
o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho
compuesto.
El término alquilo designa y cubre todos y cada
uno de los grupos que son conocidos como alquilo normal, alquilo de
cadena ramificada, cicloalquilo y también cicloalquilalquilo.
Puede prepararse una sal farmacéuticamente
aceptable para cualquier compuesto de esta invención que tenga una
funcionalidad capaz de formar una sal, tal como ácido carboxílico,
tetrazol o una funcionalidad básica (por ejemplo, una amina) de los
compuestos de la presente invención. Una sal farmacéuticamente
aceptable es cualquier sal que retenga la actividad del compuesto
original y que no confiera ningún efecto nocivo o adverso sobre el
sujeto al que se administra y en el contexto en el que se
administra.
Las sales farmacéuticamente aceptables pueden
derivar de bases orgánicas o inorgánicas. La sal puede ser un ión
mono- o polivalente. Son de particular interés los iones inorgánicos
litio, sodio, potasio, calcio y magnesio. Las sales orgánicas
pueden prepararse con aminas, particularmente sales de amonio tales
como mono-, di- y trialquilaminas o etanolamians. Las sales pueden
formarse también con cafeína, trometamina y moléculas similares. El
ácido clorhídrico o algún otro ácido farmacéuticamente aceptable
pueden formar una sal con un compuesto de la invención cuando el
compuesto incluye un grupo básico tal como un grupo amina o
piridina.
Algunos de los compuestos de la presente
invención pueden contener uno o más centros quirales y existir por
lo tanto en formas enantiomérica y diastereoisomérica. Se pretende
que el alcance de la presente invención cubra todos los isómeros
per se, mezclas de diastereómeros y mezclas racémicas de
enantiómeros (isómeros ópticos) también.
Se muestra y se describe la estructura química
de los compuestos de la invención en términos amplios en el Resumen
de la Invención con respecto a las fórmulas 1 a 4. Como puede
observarse en estas fórmulas, los compuestos de la invención son
piridilmetilsulfinilbencimidazoles sustituidos en los restos de
piridina y bencimidazol de la misma manera que en los bien
conocidos fármacos inhibidores de bomba de protón LANSOPRAZOL
(patente de Estados Unidos nº 4.628.098), OMEPRAZOL (patentes de
Estados Unidos nº 4.255.431 y 5.693.818), PANTOPRAZOL (patente de
Estados Unidos nº 4.758.579) y RABEPRAZOL (patente de Estados Unidos
nº 5.045.552). Las memorias descriptivas de las patentes de Estados
Unidos nº 4.628.098, 4.255.431, 5.693.818, 4.758.579 y 5.045.552 se
incorporan expresamente a la presente memoria como referencia.
Además, como puede observarse en relación con
las fórmulas 1 a 4, en los compuestos de la invención uno de los
nitrógenos de bencimidazol está sustituido con un grupo (designado R
en las fórmulas 1 a 4) que se escinde gradualmente en condiciones
fisiológicas, y proporciona así el compuesto de
piridilmetilsulfinilbencimidazol que tiene una función NH libre en
el resto bencimidazol. El compuesto así obtenido mediante escisión
del grupo R experimenta después la transposición catalizada por
ácido y proporciona la especie tiofílica que inhibe la actividad de
la enzima H,K-ATPasa implicada en la producción de
ácido gástrico. Por tanto, los nuevos compuestos de la presente
invención que portan el grupo R son profármacos de los compuestos
inhibidores de bomba de protón que podrían describirse también por
las fórmulas 1 a 4 en las que, sin embargo, el grupo R designaría
hidrógeno. Para una descripción adicional de los profármacos de
fármacos inhibidores de bomba de protón de tipo
piridilmetilsulfinilbencimidazol que incluyen un resto
arilsulfonilo sustituido o arilsulfonilo sustituido unido a uno de
los nitrógenos de bencimidazol, se hace referencia a la patente de
Estados Unidos nº 6.093.734 y 6.599.167 y a la publicación PCT WO
00109498, cuyas memorias descriptivas se incorporan expresamente a
la presente memoria. Como se demuestra por la solubilidad y datos
relacionados proporcionados a continuación, los compuestos de la
presente invención representan una mejora significativa frente a
estos compuestos de la técnica anterior porque son
significativamente más solubles en medios fisiológicos, y por lo
tanto se espera que estén significativamente más biodisponibles.
Con referencia ahora al grupo designado R y
mostrado por las fórmulas estructurales (i) a (viii), se prefieren
compuestos en los que R representa un fenilo sustituido (fórmula
(i)), piridilo sustituido (fórmula (ii)), naftilo sustituido
(fórmula (iii)) o tienilo sustituido (fórmula (vi)). Son compuestos
actualmente aún más preferidos los compuestos en los que R
representa fenilo sustituido (fórmula (i)).
Con referencia ahora a las variables designadas
R_{3} y R_{4} en las fórmulas (i) a (vii), se prefieren
actualmente los compuestos de la invención en que estas variables se
seleccionan independientemente de H, metilo, etilo, isopropilo,
metoxi, etoxi, CF_{3}, CH_{3}O y OCF_{3}. Preferiblemente, al
menos uno de estos sustituyentes no es hidrógeno, y preferiblemente
estos sustituyentes están en el carbono o carbonos que está o están
localizados adyacentes al carbono ligado al grupo sulfonilo. En
muchos de los compuestos actualmente más preferidos de la invención
en los que R es fenilo, estos carbonos están en posición orto
respecto al grupo sulfonilo. Como reconocerán los expertos en la
técnica, los sustituyentes R_{3} y R_{4} pueden influir
electrónica y estéricamente en la velocidad de escisión o hidrólisis
del grupo sulfonilo desde el núcleo de bencimidazol, e influir así
en la biodisponibilidad de los profármacos de la presente invención.
Cuando, como en varias realizaciones preferidas, los sustituyentes
R_{3} y R_{4} están en posición orto (o comparable)
respecto al grupo sulfonilo, entonces el impedimento estérico o la
falta de impedimento estérico de estos sustituyentes es
especialmente significativa en la influencia de la velocidad de
hidrólisis del grupo sulfonilo desde el resto bencimidazol. En
varios de los compuestos actualmente preferidos de la invención, R
es fenilo (fórmula (i)) y R_{3} y R_{4} son ambos metilo y
ocupan las posiciones orto y orto' en el anillo de
fenilo. En otros ejemplos de compuestos preferidos de la invención,
R es fenilo, uno de los grupos R_{3} y R_{4} es H y el otro es
isopropilo. Los sustituyentes metilo en orto y orto' e
isopropilo en orto reducen la velocidad de hidrólisis
respecto a un compuesto de estructura por lo demás comparable que
carece de estos sustituyentes en orto y orto'.
Con referencia ahora a las variables R_{1} y
R_{2}, es un rasgo importante de los compuestos de la presente
invención que uno o ambos de estos grupos incluyan una función ácido
carboxílico (o tetrazol ácido similar). El propósito de la función
del resto ácido carboxílico incluido en estas variables de los
compuestos de la invención es volver los compuestos más solubles en
fluidos fisiológicamente acuosos a pH fisiológico que los
profármacos de inhibidores de bomba de protón de
piridilmetilsulfinilbencimidazol de la técnica anterior.
Generalmente, se desea dentro del alcance de la presente invención
que el pKa del resto ácido carboxílico (o tetrazol) de los
compuestos de la invención esté en el intervalo de 2 a 6, aún más
preferiblemente el pKa debería estar en el intervalo de 2 a 4, y
todavía más preferiblemente el pKa es de aproximadamente 3. Uno o
dos restos ácido carboxílico unidos a los sustituyentes R_{1} y/o
R_{2} proporcionan el pKa deseado, y por lo tanto la solubilidad
deseada a los compuestos de la invención. Los expertos en la
técnica reconocerán que la acidez del resto ácido carboxílico está
influida por los efectos electrónicos de otros grupos en su
vecindad, particularmente cuando el resto ácido carboxílico está
unido directamente a un anillo aromático. Se reconocerá también que
el anillo de tetrazol puede sustituir a uno o ambos restos ácido
carboxílico, y además que las sales fisiológicamente aceptables de
los compuestos de la presente invención pueden tener la misma o
incluso mejor solubilidad en fluidos fisiológicos que los
correspondientes ácidos libres.
El requisito de la presente invención de que uno
o ambos de los grupos R_{1} y R_{2} incluya al menos uno pero
no más de un total de dos restos ácido carboxílico (o tetrazol) (o
su sal farmacéuticamente aceptable) puede satisfacerse con una gran
variedad de combinaciones de grupos R_{1} y R_{2}. Por ejemplo,
uno de estos dos grupos puede representar H, en cuyo caso el otro
grupo incluye una o dos funciones ácido carboxílico (o tetrazol) (o
su sal farmacéuticamente aceptable). Como alternativa, cada uno de
R_{1} y R_{2} puede incluir una función ácido carboxílico (o
tetrazol) (o su sal farmacéuticamente aceptable). Las funciones
ácido carboxílico (o tetrazol), designadas R_{5} con respecto a
las fórmula (i) a (viii), pueden estar unidas directamente a
anillos aromáticos o heteroatomáticos (fórmulas (i) a (vii)) o al
grupo Y (fórmula (viii)), o uno o ambos de los grupos R_{1} y
R_{2} pueden incluir un "esqueleto" o "marco"
hidrocarbonado que está unido directamente a los anillos aromáticos
(fórmulas (i) a (vii)) o al grupo Y (fórmula (viii)) mediante una
función intermedia éter, tioéter, amino, éster o amida. Estas
funciones se representan por la variable X en la descripción de los
compuestos en la sección de resumen de esta solicitud de
patente.
Además, la función o funciones éter, tioéter,
amino, éster o amida pueden incluirse en uno o más sitios en el
"esqueleto" o "marco" hidrocarbonado, en cuyo caso el
resto o restos ácido carboxílico (o tetrazol) están unidos a o
"son portados por" grupos R_{1} y/o R_{2}, que incluyen por
su parte enlaces éter, tioéter, amino, éster o amida. Puede ser
adecuada cualquier combinación de estos enlaces para proporcionar
compuestos dentro del alcance de la invención. Además, el
"esqueleto" o "marco" mismo puede ser de cadena lineal o
de cadena ramificada, y la ramificación puede ser debida a enlaces
carbono-carbono o carbono-grupo
X.
Entendiendo que los grupos R_{1} y R_{2}
pueden seleccionarse independientemente de tal manera que al menos
uno pero no más de dos funciones ácido carboxílico (o tetrazol)
estén presentes en los compuestos de la invención, los siguientes
sirven como ejemplos para realizaciones preferidas de los grupos
R_{1} y R_{2}:
(1) H,
(2) (CH_{2})_{m}R_{5},
(3)
(CH_{2})_{m}CH(R_{5})(CH_{2})_{n}[CH(R_{5})]_{q}(CH_{2})_{o}CH_{3},
(4) X(CH_{2})_{m}R_{5},
(5)
X(CH_{2})_{m}CH(R_{5})[(CH_{2})_{n}CH(R_{5})]_{q}(CH_{2})_{o}CH_{3},
(6)
(CH_{2})_{m}X(CH_{2})_{p}CH(R_{5})[(CH_{2})_{n}CH(R_{5})]_{q}(CH_{2})_{o}CH_{3},
(7)
(CH_{2})_{m}CH(R_{5})(CH_{2})_{n}X[(CH_{2})_{p}CH(R_{5})]_{q}(CH_{2})_{o}CH_{3},
(8)
(CH_{2})_{m}X[(CH_{2})_{p}CH(R_{5})]_{q}(CH_{2})_{n}CH(R_{5})(CH_{2})_{o}CH_{3},
(9)
(CH_{2})_{m}[CH(R_{5})(CH_{2})_{n}]_{q}X(CH_{2})_{p}CH(R_{5})(CH_{2})_{o}CH_{3},
(10)
X(CH_{2})_{m}XCH(R_{5})[(CH_{2})_{n}CH(R_{5})]_{q}(CH_{2})_{o}CH_{3},
(11)
(CH_{2})_{m}[CH(CH_{2})_{s}(R_{5})](CH_{2})_{n}[(CH(CH_{2})_{s}(R_{5})]_{q}(CH_{2})_{o}CH_{3},
(12)
X[CH(CH_{2})_{s}(R_{5})]_{m}R_{5},
(13)
X(CH_{2})_{m}[CH(CH_{2})_{s}(R_{5})][CH(CH_{2})_{s}(R_{5})]_{q}(CH_{2})_{o}CH_{3},
(14)
(CH_{2})_{m}X(CH_{2})_{p}[CH(CH_{2})_{s}(R_{5})][CH(CH_{2})_{s}(R_{5})]_{q}(CH_{2})_{o}CH_{3},
(15)
(CH_{2})_{m}[CH(CH_{2})_{s}(R_{5})](CH_{2})_{n}X[CH(CH_{2})_{s}(R_{5})]_{q}(CH_{2})_{o}CH_{3},
(16)(CH_{2})_{m}X[(CH_{2})_{p}[CH(CH_{2})_{s}(R_{5})]]_{q}(CH_{2})_{n}[CH(CH_{2})_{s}(R_{5})](CH_{2})_{o}
CH_{3},
(17)
(CH_{2})_{m}[[CH(CH_{2})_{s}(R_{5})](CH_{2})_{n}]_{q}X(CH_{2})_{p}[CH(CH_{2})_{s})(R_{5})](CH_{2})_{o}
CH_{3},
(18)
X(CH_{2})_{m}X[CH(CH_{2})_{s}(R_{5})][(CH_{2})_{n}[CH(CH_{2})_{s}(R_{5})]]_{q}(CH_{2})_{o}CH_{3},
(19)
X(CH_{2})_{m}C(CH_{3})_{2}R_{5},
(20)
X(CH_{2})_{m}X(CH_{2})_{n}R_{5}.
en los que m es un entero que tiene los valores
0 a 6;
n es un entero que tiene los valores 0 a 5;
q es un entero que tiene los valores 0 ó 1,
y
o es un entero que tiene los valores 0 a 5,
s es un entero que tiene los valores 0 a 5,
la suma de los enteros m, n, q, o y s no supera
12, y
en los que las otras variables tienen el
significado definido anteriormente con respecto a las fórmulas 1 a
4,
se aplican las condiciones indicadas con
respecto a las fórmulas 1 a 4, con la condición adicional de que el
grupo R_{5} no esté ligado directamente a un grupo O, S, NR_{6},
NHCO, CONH, COO u OCO.
Utilizando el grupo fenilsulfonilo sustituido y
COOH (por R_{5}) como restos preferidos en los compuestos de la
presente invención, las siguientes son las fórmulas estructurales
que muestran no como limitación, sino con fines de ilustración y
ejemplares, los grupos R_{1} o R_{2} preferidos designados (2),
(3), (4), (5), (10), (11), (12), (19) y (20) anteriores.
\vskip1.000000\baselineskip
Se muestran a continuación los grupos R
actualmente más preferidos incluidos dentro de los compuestos de la
invención. Por facilidad de referencia, estos grupos preferidos se
identifican con una denominación R que porta un subíndice, tal como
"R_{11}, R_{12}, etc.".
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos actualmente más preferidos de la
invención son aquellos en los que uno de los grupos R_{11} a
R_{34} está unido al resto bencimidazol mostrado en las fórmulas 1
a 4. Se proporcionan a continuación las estructuras de ejemplos
específicos de los compuestos más preferidos de la invención, junto
con la descripción experimental de la preparación de los ejemplos
específicos.
En general, los compuestos de la invención
pueden prepararse mediante hidrólisis catalizada por base de ésteres
fenilsulfoniletílicos sustituidos o no sustituidos de los ácidos
mono- o dicarboxílicos que constituyen los compuestos de la
invención. Se muestra el procedimiento general del proceso
sintético preferido actualmente en el esquema de reacción 1 en el
que, con fines de simplicidad de ilustración, se muestran
conjuntamente los restos piridilmetilsulfinilbencimidazol
correspondientes a las fórmulas 1 a 4 por la fórmula 5, los restos
arilo, heteroarilo o alquilo de fórmulas (i) a (viii) se ilustran
mediante un grupo fenilo, sólo se muestra el grupo R_{1} (como se
define anteriormente) y sólo un ácido monocarboxílico. Sin embargo,
los expertos en la técnica entenderán fácilmente que el
procedimiento sintético descrito en la presente memoria puede
aplicarse a la preparación de todos los compuestos dentro del
alcance de la invención con sólo aquellas modificaciones que sean
fácilmente evidentes para los expertos en la técnica a la vista de
la presente descripción.
Con referencia ahora específicamente a la
fórmula 5 en el esquema de reacción 1, esta fórmula representa los
compuestos de piridilmetilsulfinilbencimidazol conocidos como
LANSOPRAZOL, OMEPRAZOL, PANTOPRAZOL y RABEPRAZOL. La variable Z
representa H o un sustituyente tal que pueda estar presente en el
resto bencimidazol de cualquiera de estos compuestos, y Z'
representa el sustituyente o sustituyentes que están presentes en el
resto piridina de estos fármacos inhibidores de bomba de protón. El
compuesto de fórmula 5 se hace reaccionar con un compuesto de
clorosulfonilo de fórmula 6 en presencia de una base tal como
hidruro de sodio, trietilamina y
di(isopropil)metilamina u otra base adecuada, en un
disolvente aprótico tal como CH_{2}Cl_{2}. El compuesto de
fórmula 6 incluye un éster fenilsulfoniletílico sustituido o no
sustituido del resto ácido carboxílico que está incluido en los
compuestos de la invención.
Esquema de reacción
1
El sustituyente del resto fenilsulfoniletilo
está indicado con el símbolo "Z", que en muchos ejemplos
preferidos es un grupo metilo en posición para o un grupo
nitro en posición meta del anillo de fenilo. Se ilustran los
procedimientos preferidos de síntesis de los compuestos de
clorosulfonilo de fórmula 6 en los esquemas de reacción anteriores,
y se describen también con detalle con respecto a los ejemplos
específicos. Aún más, y en general, los compuestos de
clorosulfonilo dentro del alcance de la fórmula 6 pueden obtenerse
mediante modificaciones tales de las reacciones aquí mostradas que
serán fácilmente evidentes para los expertos en la técnica a la
vista de la bibliografía química de patentes y científica
ampliamente disponible.
La reacción de los compuestos de
piridilmetilsulfinilbencimidazol de fórmula 5 con los compuestos de
clorosulfonilo de fórmula 6 da como resultado la formación de los
intermedios de fórmula 7. Los intermedios de fórmula 7 se
hidrolizan en presencia de base débil, tal como NaHCO_{3},
proporcionando la sal sódica de los compuestos de la invención. Es
un subproducto de esta reacción una fenilvinilsulfona sustituida o
no sustituida que se muestra en el esquema de reacción 1. La sal
sódica puede convertirse fácilmente en los compuestos de ácido libre
de la invención que se representan (en su forma simplificada) por la
fórmula 8.
Los compuestos de la invención que se describen
por las fórmulas 2 y 3 incluyen un sustituyente en el resto
bencimidazol, a saber, un grupo CH_{3}O- (fórmula 2, derivados de
OMEPRAZOL) o un grupo HF_{2}CO- (fórmula 3, derivados de
PANTOPRAZOL). Por esta razón, la reacción de OMEPRAZOL y PANTOPRAZOL
(descrita en forma simplificada en la fórmula 5) con los compuestos
de clorosulfonilo de fórmula 6 da lugar a dos compuestos isoméricos,
estando ambos, en general, dentro del alcance de la invención. Los
dos isómeros se forman habitual, pero no necesariamente, en
relaciones de aproximadamente 1 a 1 en la reacción, y se ha
encontrado según la invención que la actividad biológica,
solubilidad, y particularmente la estabilidad de los isómeros, puede
diferir también, en algunos casos significativamente. Aunque,
cuando se desea, los isómeros pueden separarse entre sí mediante
técnicas de separación del estado de la técnica, tales como
cromatografía líquida a alta presión (HPLC), se ha desarrollado
también una ruta sintética más eficaz para sintetizar isómeros
individuales de estos compuestos. Los esquemas de reacción 1A y 1B
dan a conocer rutas sintéticas generales para obtener los dos
isómeros individuales de los derivados de OMEPRAZOL de la invención.
Se muestran esquemas sintéticos específicos para preparar isómeros
individuales preferidos de los derivados de OMEPRAZOL de la
invención y se describen en los ejemplos
específicos.
específicos.
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\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Esquema pasa a página
siguiente)
\newpage
Esquema de reacción
1A
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\newpage
Esquema de reacción 1A
(continuación)
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\newpage
Esquema de reacción
1B
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Esquema de reacción 1B
(continuación)
\vskip1.000000\baselineskip
Con referencia ahora al esquema de reacción 1A,
se hace reaccionar
2-nitro-4-metoxianilina
(disponible en
Aldrich) con un compuesto de clorosulfonilo de fórmula 9. Como con respecto al esquema de reacción 1 en los esquemas de reacción 1A y 1B también, por fines de simplicidad de ilustración, el reactivo de fórmula 9 ilustra los restos arilo, heteroarilo o alquilo de fórmulas (i) a (viii) sólo mediante un grupo fenilo ejemplar, y muestra sólo el grupo R_{1} (como se define anteriormente) y un éster que conduce a un ácido monocarboxílico. Sin embargo, los expertos en la técnica entenderán fácilmente que los procesos sintéticos descritos en la presente memoria pueden aplicarse a la preparación de isómeros individuales de derivados de OMEPRAZOL de la presente invención que tienen el alcance completo de los grupos R, como se define ese grupo con respecto a las fórmulas 1-4.
Aldrich) con un compuesto de clorosulfonilo de fórmula 9. Como con respecto al esquema de reacción 1 en los esquemas de reacción 1A y 1B también, por fines de simplicidad de ilustración, el reactivo de fórmula 9 ilustra los restos arilo, heteroarilo o alquilo de fórmulas (i) a (viii) sólo mediante un grupo fenilo ejemplar, y muestra sólo el grupo R_{1} (como se define anteriormente) y un éster que conduce a un ácido monocarboxílico. Sin embargo, los expertos en la técnica entenderán fácilmente que los procesos sintéticos descritos en la presente memoria pueden aplicarse a la preparación de isómeros individuales de derivados de OMEPRAZOL de la presente invención que tienen el alcance completo de los grupos R, como se define ese grupo con respecto a las fórmulas 1-4.
La reacción de
2-nitro-4-metoxianilina
con el compuesto de clorosulfonilo de fórmula 9 proporciona el
derivado de
clorosulfonil-2-nitro-4-metoxianilina
de fórmula 10. El grupo nitro de este último compuesto se reduce en
la siguiente etapa de reacción, proporcionando un derivado de
clorosulfonil-2-amino-4-metoxianilina
de fórmula 11. En el derivado de
clorosulfonil-2-amino-4-metoxianilina
de fórmula 11, se cierra después el anillo mediante tratamiento con
tiocarbonildiimidazol (Im_{2}C=S) (o mediante tratamiento con
fenilisocianato o con tiofosgeno), proporcionando un derivado de
2-tiobencimidazol de fórmula 12 en la que el grupo
metoxi está en posición 5 del anillo de imidazol y el grupo
clorosulfonilo está unido al nitrógeno en la posición 1. El
compuesto de fórmula 12 se hace reaccionar con
2-clorometil-4-metoxi-3,5-dimetilpiperidina,
dando lugar a un derivado de
N-1-sulfonil-5-metoxi-2-[(4-metoxi-3,5-dimetil-(2-piridil))metiltio]bencimidazol
de fórmula 13. El reactivo
2-clorometil-4-metoxi-3,5-dimetilpiperidina
o su sal clorhidrato pueden obtenerse mediante tratamiento de
4-metoxi-3,5-dimetilpiridinmetanol
con cloruro de tionilo. El enlace tioéter del compuesto de fórmula
13 se oxida a nivel del sulfóxido mediante tratamiento con ácido
3-cloroperoxibenzoico (ácido
meta-cloroperbenzoico, m-CPBA) o con otro
agente oxidante soluble, proporcionando un derivado de
N-1-sulfonil-5-metoxi-2-[(4-metoxi-3,5-dimetil-(2-piridil))metilsulfinil]-bencimidazol
de fórmula 14. El tratamiento de los compuestos de fórmula 14 con
base saponifica la función éster de ácido carboxílico unida al
anillo de arilo del resto clorosulfonilo y da lugar a los compuestos
derivados de OMEPRAZOL de la invención de fórmula 15, en la que el
grupo metoxi está unido a la posición 5 del resto bencimidazol
(isómeros posicionales
puros).
puros).
El esquema de reacción 1B ilustra una ruta
sintética para el "otro isómero" en el que el grupo metoxi está
unido a la posición 6 del resto bencimidazol. En este esquema, se
hace reaccionar 3-metoxianilina (disponible en
Aldrich) con el reactivo de fórmula 9, proporcionando un derivado de
clorosulfonil-3-metoxianilina de
fórmula 16. El derivado de
clorosulfonil-3-metoxianilina de
fórmula 16 se trata con ácido nítrico en presencia de ácido
sulfúrico, proporcionando un derivado de
clorosulfonil-3-metoxi-6-nitroanilina
de fórmula 17. Se reduce el grupo nitro del compuesto de fórmula 17
a un grupo amino, y se cierra el anillo del derivado de
clorosulfonil-3-metoxi-6-aminoanilina
resultante mediante tratamiento con tiocarbonildiimidazol,
proporcionando un derivado de 2-tiobencimidazol de
fórmula 18, en la que el grupo metoxi está en la posición 6 del
anillo de imidazol y el grupo clorosulfonilo está unido al
nitrógeno en la posición 1. Se somete después el compuesto de
fórmula 18 a la misma secuencia de reacción que el compuesto de
fórmula 12 en el esquema de reacción 1A, dando lugar a los
compuestos derivados de OMEPRAZOL de la invención de fórmula 21, en
la que el grupo metoxi está unido a la posición 6 del resto
bencimidazol (isómeros posicionales puros). Se ha encontrado según
la presente invención que los isómeros posicionales de fórmula 21
tienden a ser menos estables que los isómeros posicionales de
fórmula 15.
Los esquemas de reacción 2 a 44, incorporados en
la sección titulada ejemplos específicos a continuación, dan a
conocer las rutas sintéticas actualmente preferidas para compuestos
preferidos ejemplares de la invención.
Es un avance significativo de los compuestos de
la presente invención que puedan liberar las formas activas de los
inhibidores de bomba de protón espontáneamente mediante hidrólisis
en el cuerpo de mamíferos (incluyendo humano). La hidrólisis puede
ocurrir química o enzimáticamente. Debido a que los compuestos de
esta invención liberan espontáneamente la forma activa de los
fármacos inhibidores de bomba de protón mediante hidrólisis in
vivo, puede conseguir una mayor duración de la concentración
eficaz de fármaco en el cuerpo. Por tanto, los compuestos de la
presente invención son profármacos que se convierten en fármacos
activos mediante hidrólisis en el cuerpo, proporcionando una larga
duración de concentración eficaz. La larga duración de actividad
inhibidora mediante hidrólisis espontánea de los compuestos de esta
invención permite una inhibición más eficaz de la secreción de
ácido gástrico, lo que posibilita una mejor terapia de las
enfermedades relacionadas con ácido definidas anteriormente. Los
compuestos de esta invención pueden administrarse para inhibir la
secreción de ácido gástrico por vía oral. La dosis diaria típica de
los compuestos dependerá de diversos factores tales como el
requisito individual de cada paciente. En general, las
dosificaciones oral y parenteral estarán en el intervalo de 5 a 300
mg al día.
Los expertos en la técnica entenderán fácilmente
que, para administración oral, los compuestos de la invención se
mezclan con excipientes farmacéuticamente aceptables que son per
se bien conocidos en la técnica. Específicamente, un fármaco
para administrar por vía sistémica puede confeccionarse en forma de
polvo, píldora, comprimido o similar o un jarabe o elixir adecuado
para administración oral. La descripción de las sustancias
utilizadas normalmente para preparar comprimidos, polvos, píldoras,
jarabes y elixires puede encontrarse en varios libros y tratados
bien conocidos en la técnica, por ejemplo, en "Remington's
Pharmaceutical Science", 17ª edición, Mack Publishing Company,
Easton, Pensilvania.
Los compuestos de la presente invención pueden
combinarse con ciertas cantidades de inhibidores de bomba de protón
conocidos, por ejemplo, LANSOPRAZOL, OMEPRAZOL, PANTOPRAZOL o
RABEPRAZOL, proporcionando una combinación de
fármaco-profármaco, y administrarse la combinación
para la inhibición de la secreción de ácido gástrico. Por tanto,
inicialmente el inhibidor de bomba de protón (fármaco) inhibe la
secreción de ácido gástrico del paciente. Los inhibidores de bomba
de protón anteriormente citados conocidos y ampliamente utilizados
tienen 60-90 minutos de semivida plasmática. Como
la concentración eficaz de inhibidor de bomba de protón (fármaco)
se reduce por el metabolismo, el compuesto de la presente invención
(profármaco) experimenta continuamente hidrólisis y proporciona y
mantiene una nueva concentración de inhibidor activo en el cuerpo de
mamífero, incluyendo humano, durante periodos de tiempo mucho más
largos que el inhibidor de bomba de protón no modificado.
Es una desventaja de muchos de los inhibidores
de bomba de protón utilizados actualmente que para la terapia
mediante inyección en forma líquida deban reconstituirse a partir de
un polvo liofilizado en un medio que tiene un pH alto de
aproximadamente 9,5 a 10,5. Los profármacos de la presente invención
superan la desventaja de requerir un medio reconstituyente que
tenga dicho pH alto, porque los compuestos de la presente invención
pueden reconstituirse formando un líquido inyectable en un medio de
pH aproximadamente 7 a 8. Se apreciará fácilmente por los expertos
en la técnica que, para la administración en forma líquida mediante
inyección, el líquido que reconstituye el fármaco es una disolución
acuosa farmacéuticamente aceptable que es conocida per se en
la técnica. Dichas disoluciones farmacéuticamente aceptables
utilizadas para administración de fármacos en forma inyectable se
describen, por ejemplo, en el tratado "Pharmaceutical Dosage
Forms" ("Parenteral Medications", volumen 1, editado por
K.E. Avis, H.A. Lieberman y L. Lachman (1992)).
Entre los beneficios del tipo de fármacos
preinhibidor de bomba de protón (P-IBP) de la
presente invención está su capacidad de proporcionar un tratamiento
más eficaz de la esofagitis erosiva y también de enfermedades de
reflujo menos graves. Esto es debido a que el tratamiento eficaz de
la esofagitis erosiva (y en menor extensión de enfermedades de
reflujo menores) requiere la prevención del reflujo de los
contenidos gástricos a pH 3,0 o pH aún menor. Los fármacos IBP
actuales permiten sólo alteraciones ácidas a pH <2,0 al día,
dando como resultado una mejora moderada a leve de los síntomas.
Sin embargo, la curación requeriría la elevación a pH >4,0
durante aproximadamente 16 horas al día o más. Cuando, como en el
tratamiento usual actual con IBP, las otras 8 horas contienen
acidez episódica a pH 3,0 o menor, los pacientes tienden a continuar
quejándose de dolor. La supresión de ácido más eficaz y más
continua por los fármacos de la presente invención es probable que
dé como resultado un tratamiento sustancialmente mejor de esta
enfermedad, así como una curación más rápida de todas las erosiones
o úlceras relacionadas con
ácido.
ácido.
El tipo de fármacos preinhibidores de bomba de
protón (P-IBP) de la presente invención proporciona
una terapia dual mejorada para la erradicación de H. pylori.
Esto es debido a que los IBP sinergizan con los antibióticos
dependientes de división celular tales como amoxicilina (biosíntesis
de pared celular) y claritromicina (síntesis de proteína) al elevar
el pH de la superficie gástrica, posibilitando que una fracción
mayor de la población bacteriana esté en fase de división o
crecimiento durante la presentación del antibiótico al lumen
gástrico. Sin embargo, su efecto sobre el pH intragástrico está
limitado por su tiempo de residencia en el plasma. El tipo de
fármacos preinhibidores de bomba de protón (P-IBP)
de la presente invención puede elevar continuamente el pH
intragástrico a cerca de la neutralidad con una terapia actual de
una vez al día. Por lo tanto, se espera un 100% de erradicación de
las bacterias en terapia dual con los profármacos de la invención
(por ejemplo, un profármaco de OMEPRAZOL según la invención) más un
antibiótico eficaz, tal como amoxicilina.
Incluso la monoterapia para la erradicación de
H. pylori es probable que sea exitosa con el tipo de fármacos
preinhibidores de bomba de protón (P-IBP) de la
presente invención. Esto es debido a que, en ausencia de ácido, la
enzima ureasa de H. pylori eleva el pH ambiental a >8,3,
que es tóxico para el organismo. Los IBP en la formulación actual
inhiben el crecimiento o la presencia del organismo en el antro
debido a la elevación del pH antral a cerca de la neutralidad. La
elevación de 24 horas del pH a neutralidad, como puede conseguirse
con los fármacos de la presente invención, es probable que dé como
resultado una "autoerradicación" de las bacterias.
En aproximadamente un 30% de los pacientes con
molestias gastrointestinales aparecen síntomas sin enfermedad
cuantitativa subyacente (dispepsia no ulcerosa). La causa más
probable para estos síntomas es sensibilidad del nervio aferente
gastrointestinal superior al ácido gástrico. Sólo una inhibición
altamente eficaz de la secreción ácida o incluso la supresión de
ácido puede mejorar estos síntomas, y esto puede conseguirse con los
fármacos de la presente invención.
Una ventaja significativa adicional de los
profármacos inhibidores de bomba de protón de la presente invención
respecto a los profármacos inhibidores de bomba de protón dados a
conocer en las patentes de Estados Unidos nº 6.093.734, 6.559.167 y
la publicación PCT WO 00109498 y toda la demás técnica anterior es
su solubilidad aumentada. Para ilustrar esto, la solubilidad acuosa
de cada uno de los compuestos de la técnica anterior (a) a (f)
mostrados a continuación es menor de 0,01 \mug por mililitro
(<0,01 \mug/ml) cuando estos compuestos de la técnica anterior
son profármacos del fármaco LANSOPRAZOL (compuestos (a) a (c), y
entre 5 y 8 \mug por mililitro (5 a 8 \mug/ml) cuando estos
compuestos de la técnica anterior son profármacos del fármaco
OMEPRAZOL (compuestos (d) a (f)). En contraposición, la solubilidad
en agua destilada de los ácidos carboxílicos libres de los
compuestos 2 y 9 de la invención es mayor de 100 \mug por
mililitro (>100 \mug/ml).
\vskip1.000000\baselineskip
Se evaluó también la solubilidad de las sales de
sodio de ciertos compuestos ejemplares de la presente invención en
un tampón salino tamponado con fosfato de pH 7,4 (fosfato de sodio
50 mM, KCl 10 mM, NaCl 0,1 M) y también en un tampón Britton
Robinson más ácido de pH 3 (ácido acético 40 mM, ácido fosfórico 40
mM, ácido bórico 40 mM, NaOH 36 mM y KCl 19,6 mg/ml). Los
resultados en el tampón de pH 7,4 se muestran en la Tabla 1. Como
puede observarse en la Tabla 1, se encontró que los compuestos
ensayados eran altamente solubles en el tampón salino tamponado con
fosfato a pH 7,4. Los compuestos ensayados eran mucho menos solubles
en el tampón Britton Robinson de pH 3, pero todavía más solubles que
los compuestos (a) a (f) de la técnica anterior. Esto es
comprensible a la vista del hecho de que en el tampón de pH 7,4 los
compuestos de la invención forman una sal sódica, mientras que en el
tampón de pH 3 los compuestos son ácidos carboxílicos libres menos
solubles. Por tanto, una disolución de una sal sódica u otra
farmacéuticamente aceptable de los compuestos de la invención, o
indicado de otro modo los compuestos de la invención a pH 7 o mayor,
son altamente solubles y por lo tanto adecuadas para administración
mediante inyección intravenosa.
| Conc. (mg/ml a pH 7,4) | |
| Compuesto 1 | >30 |
| Compuesto 2 | >50 |
| Compuesto 3 | >50 |
| Compuesto 5 | >30 |
| Compuesto 8 | >30 |
| Compuesto 9 | >30 |
| Compuesto 12 | >50 |
\vskip1.000000\baselineskip
Se investigó la estabilidad de los compuestos 1,
2, 3, 4 y 5 de la invención en disolución acuosa (0,1 mg/ml) en
tampones Britton Robinson de pH 3, pH 7 y pH 9, respectivamente. Se
preparó una disolución de concentración 0,1 mg/ml de cada compuesto
en cada tampón, se almacenaron las disoluciones a 37ºC durante 1 h y
después se determinaron las concentraciones de compuestos de ensayo
mediante HPLC. Se encontró que los compuestos de ensayo son
estables en disolución acuosa en condiciones neutras. La semivida de
hidrólisis a pH 7 del profármaco para proporcionar el fármaco
inhibidor de bomba de protón correspondiente fue de más de 50 horas.
Esto demuestra que los profármacos per se son suficientemente
estables para inyección intravenosa.
Se incubaron compuestos de ensayo ejemplares
(profármacos) de la invención en plasma a 37ºC, y se determinaron
las concentraciones de los compuestos y también de los
correspondientes compuestos inhibidores de bomba de protón (IBP)
mediante un procedimiento de HPLC-UV en gradiente.
Se muestran los resultados en la Tabla 2. Aunque las semividas de
los compuestos de ensayo en plasma varían dependiendo de su
estructura, sin embargo es evidente que en el plasma los compuestos
de la invención se convierten en el correspondiente inhibidor de
bomba de protón a una velocidad mayor que la velocidad de hidrólisis
del compuesto a pH neutro o casi neutro. Esto demuestra que los
profármacos de la invención pueden utilizarse como profármacos en
inyección intravenosa y que liberan el inhibidor de bomba de protón
activo in vivo.
\vskip1.000000\baselineskip
| Nº de compuesto | Plasma de rata | Plasma humano |
| Compuesto 1 | 14 min | 12 min |
| Compuesto 2 | 18 min | (ND) |
| Compuesto 3 | 81 min | 10 min |
| Compuesto 4, sal sódica | 98 min | 60 min |
| Compuesto 5 | 31 min | (ND) |
| Compuesto 6 | 52 min | 60 min |
| Compuesto 11 | 53 min | 14 min |
| Compuesto 12 | 78 min | 51 min |
| Mezcla de compuestos 16 y 17 (1:1) | 71 min | 58 min |
| Compuesto 27 | 14 min | (ND) |
| Nº de compuesto | Plasma de rata | Plasma humano |
| Mezcla de compuestos 31 y 32 (1:1) | 62 min | 40 min |
| Compuesto 36 | 19 min | (ND) |
| Compuesto 39 | 317 min | (ND) |
| * (ND): no se determinó la semivida |
Se utilizaron ratas macho (cepa
Sprague-Dawley) en este experimento. Se suspendió
sal sódica de OMEPRAZOL o sal sódica de LANSOPRAZOL (20 mg) en 10
ml de NaHCO_{3} 0,1 N. Se disolvieron 40 mg de cada una de las
sales de sodio del compuesto 1, compuesto 2, compuesto 3, compuesto
4, compuesto 6, compuesto 9, compuesto 12, mezcla (1:1) de
compuesto 16 y 17, mezcla (1:1) de compuesto 18 y 19, mezcla (1:1)
de compuesto 20 y 21, mezcla (1:1) de compuesto 22 y 23, compuesto
27, mezcla (1:1) de compuesto 34 y 35 y compuesto 36 en 10 ml de
tampón fosfato de sodio 50 mM, pH 7,4. Las dosis administradas a las
ratas fueron las siguientes (\mumol por kg de peso corporal de
rata): OMEPRAZOL (10 \mumol/kg), LANSOPRAZOL (10 \mumol/kg),
compuesto 1 20 \mumol/kg, compuesto 2 40 \mumol/kg, compuesto 3
20 \mumol/kg, compuesto 4 20 \mumol/kg, compuesto 6 20
\mumol/kg, compuesto 9 40 \mumol/kg, compuesto 12 40
\mumol/kg, mezcla (1:1) de compuesto 16 y 17 40 \mumol/kg,
mezcla (1:1) de compuesto 18 y 19 40 \mumol/kg, mezcla (1:1) de
compuesto 20 y 21 40 \mumol/kg, mezcla (1:1) de compuesto 22 y 23
40 \mumol/kg, compuesto 27 40 \mumol/kg, mezcla (1:1) de
compuesto 34 y 35 40 \mumol/kg, y compuesto 36 40 \mumol/kg.
Estas disoluciones de fármaco se administraron por vía oral.
3 horas después de la administración, se abrió
el abdomen de la rata y se ligó el píloro bajo anestesia ligera con
éter. Se inyectaron por vía subcutánea histamina (30 mg/kg) y
carbacol (30 \mug/kg) para estimulación ácida. Inmediatamente se
cerró el abdomen. Dos horas después, se ligó el esófago y se extrajo
el estómago. Se recogió el jugo gástrico y se cuantificó el
resultado ácido mediante titulación utilizando una disolución de
NaOH 0,1 N. Como experimento de control, se administró por vía oral
1 ml de disolución de tampón fosfato 50 mM (pH 7,4) sin ningún
profármaco ni fármaco inhibidor de bomba de protón. Se cuantificó el
resultado ácido mediante el mismo procedimiento descrito
anteriormente, mostrando una secreción de ácido máxima estimulada
por histamina y carbacol. Se calculó la inhibición porcentual a
partir de las respuestas fraccionarias desencadenadas por el
compuesto de ensayo y un experimento de control.
| Nº de compuesto | Dosificación por kg de peso de rata | % de inhibición |
| Compuesto 1 | 20 \mumol/kg | 81,9 \pm 7,1 |
| Compuesto 2 | 40 \mumol/kg | 64,2 \pm 11,3 |
| Compuesto 3 | 20 \mumol/kg | 84,9 \pm 13,6 |
| Compuesto 4 | 20 mmol/kg | 60,9 \pm 25,5 |
| Compuesto 6 | 20 \mumol/kg | 53,5 \pm 18,3 |
| Compuesto 9 | 40 \mumol/kg | 74,4 \pm 25,1 |
| Compuesto 12 | 40 \mumol/kg | 82,8 \pm 9,6 |
| Mezcla de compuestos 16 y 17 (1:1) | 40 \mumol/kg | 80,5 \pm 4,5 |
| Mezcla de compuestos 18 y 19 (1:1) | 40 \mumol/kg | 94,3 \pm 2,7 |
| Nº de compuesto | Dosificación por kg de peso de rata | % de inhibición |
| Mezcla de compuestos 20 y 21 (1:1) | 40 \mumol/kg | 87,7 \pm 10,8 |
| Mezcla de compuestos 22 y 23 (1:1) | 40 \mumol/kg | 96,4 \pm 0,6 |
| Compuesto 27 | 40 \mumol/kg | 96,7 \pm 1,3 |
| Mezcla de compuesto 34 y 35 (1:1) | 40 \mumol/kg | 75,4 \pm 14,3 |
| Compuesto 36 | 40 \mumol/kg | 89,8 \pm 6,8 |
| OMEPRAZOL | 10 \mumol/kg | 54,6 \pm 10,4 |
| LANSOPRAZOL | 10 \mumol/kg | 67,6 \pm 14,7 |
\vskip1.000000\baselineskip
Se examinó también la inhibición de la secreción
de ácido gástrico después de administración intravenosa de los
compuestos de la invención. Se disolvió sal sódica de lansoprazol
(20 mg) en hidroxipropilbetaciclodextrina al 40%. Se disolvieron
los compuestos de la invención utilizados en este experimento en
disolución salina tamponada con fosfato de pH 7,4. Se inyectó por
vía intravenosa cada compuesto a una dosis de 5 \mumol/kg o 10
\mumol/kg (\mumol por kg de peso corporal de la rata) como se
indica en la Tabla 4 siguiente. Entre 2 y 4 horas después de la
inyección se recogió jugo gástrico, y se determinó el porcentaje de
inhibición como se describe anteriormente.
\vskip1.000000\baselineskip
| Nº de compuesto | Dosificación por kg de rata | % de inhibición |
| Compuesto 1 | 5 \mumol/kg | 83,7 \pm 10,1 |
| Compuesto 1 | 10 \mumol/kg | 90,6 \pm 2,1 |
| Compuesto 2 | 5 \mumol/kg | 63,1 \pm 31,7 |
| Compuesto 10 | 5 \mumol/kg | 18,3 \pm 11,9 |
| Compuesto 12 | 5 \mumol/kg | 89,2 \pm 6,8 |
| Compuesto 12 | 10 \mumol/kg | 92,6 \pm 2,9 |
| LANSOPRAZOL | 5 \mumol/kg | 91,5 \pm 5,0 |
\newpage
Esquema de reacción
2
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió PCl_{5} sólido (3,0 g, 14,4 mmol) a
ácido 3-clorosulfonilbenzoico sólido (3,2 g, 14,4
mmol) a temperatura ambiente con mezclado. Se calentó la mezcla a
70ºC, formando un líquido marrón que se calentó durante 2 h
adicionales. Se retiró el subproducto POCl_{3} mediante
destilación a vacío, se disolvió el aceite marrón residual en 15 ml
de CH_{3}CN y se añadió después
2-(3-nitrobencenosulfonil)etanol (2,8 g,
12,0 mmol). Se calentó la mezcla a temperatura de reflujo durante 36
h. Después de ello, se añadió agua y se extrajo la mezcla con
CH_{2}Cl_{2}. Se purificó el aceite resultante mediante
cromatografía en columna corta (eluyente: CH_{2}Cl_{2} a 1% de
MeOH en CH_{2}Cl_{2}), proporcionando un semisólido marrón que
se volvió un sólido blanco mediante tratamiento con
éter-AcOEt (rendimiento 2,75 g
(53%)).
(53%)).
RMN-^{1}H
(DMSO-d_{6}, 400 MHz) \delta 4,08 (t, 2H), 4,58
(t, 2H), 7,33 (t, 1H), 7,40 (d, 1H), 7,77 (d, 1H), 7,84 (m, 2H),
8,32 (d, 1H), 8,40 (d, 1H), 8,56 (s, 1H).
Se añadió NaH (45 mg, 1,95 mmol) a una mezcla
heterogénea de
2-[3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-piridin-2-ilmetanosulfinil]-1H-bencimidazol
(600 mg, 1,62 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (10 ml) a temperatura
ambiente, dando como resultado una disolución transparente. Se
añadió a esta mezcla transparente el cloruro de sulfonilo
(intermedio 1, 845 mg, 1,95 mmol, 1,2 eq) en CH_{2}Cl_{2} a
temperatura ambiente, y después se agitó la mezcla durante 2 h.
Después de ello, se añadió agua y se extrajo la mezcla con
CH_{2}Cl_{2}, y las fases orgánicas se secaron y concentraron.
Se purificó el aceite residual mediante cromatografía en columna (3%
de MeOH en CH_{2}Cl_{2}), proporcionando 1,0 g (80%) de espuma
amarilla.
RMN-^{1}H (CDCl_{3}, 400
MHz) \delta 2,33 (s, 3H), 3,73 (m, 2H), 4,54 (m, 2H), 4,75 (m,
2H), 5,22 (dd, 2H), 6,95 (m, 1H), 7,43 (t, 1H), 7,52 (t, 1H), 7,62
(t, 1H), 7,71 (t, 1H), 7,80 (d, 1H), 7,99 (d, 1H), 8,11 (d, 1H),
8,25 (m, 4H), 8,55 (s, 1H), 8,71 (s, 1H).
Se calentó a 70ºC una disolución de éster
2-(3-nitrobencenosulfonil)etílico del ácido
3-{2-[3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-ilmetanosulfinil]-bencimidazol-1-sulfonil}benzoico
(intermedio 2, 900 mg, 1,17 mmol) y NaHCO_{3} (118 mg, 1,41 mmol,
1,2 eq) en THF\cdotH_{2}O (6 ml-3 ml) durante
20 min, durante dicho tiempo la mezcla heterogénea se volvió
transparente. Después de ello, se retiraron todos los materiales
volátiles a vacío, se disolvió el material gomoso residual en
CH_{2}Cl_{2} y se filtró la mezcla para retirar los sólidos. Se
evaporó el filtrado hasta sequedad a vacío y se trató la espuma
amarilla residual con éter-AcOEt (5:1), precipitando
un sólido. Se recogió este sólido mediante filtración,
proporcionando 630 mg (94%) de sal sódica del ácido
3-{2-[3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-ilmetanosulfinil]bencimidazol-1-sulfonil}benzoico
(sal sódica del compuesto 1).
RMN-^{1}H
(DMSO-d_{6}, 400 MHz) \delta 2,23 (s, 3H), 4,86
(m, 3H), 5,15 (d, 1H), 6,99 (d, 1H), 7,30 (m, 1H), 7,47 (t, 1H),
7,60 (m, 2H), 7,81 (m, 1H), 7,93 (d, 1H), 8,00 (d, 1H), 8,22 (m,
1H), 8,58 (s, 1H).
Se disolvió sal sódica del ácido
3-{2-[3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-ilmetanosulfinil]-bencimidazol-1-sulfonil}benzoico
(100 mg) en 10 ml de agua, se acidificó a pH 3 utilizando una
disolución de HCl 1 N y se extrajo con diclorometano. Se secó la
fase de diclorometano sobre sulfato de magnesio anhidro, y se
evaporó hasta sequedad proporcionando el ácido libre (compuesto 1,
76 mg).
Esquema de reacción
3
Se añadió una solución de
2-(p-tolilsulfonil)etanol (5,0 g) a una disolución de
cloruro de fenoxiacetilo (disponible en Aldrich, 5,0 g) y
trietilamina (Et_{3}N) (3 g) en 50 ml de CH_{3}CN a 0ºC. Después
de ello, se añadió agua y se extrajo la mezcla de reacción con
CH_{2}Cl_{2}. Se lavaron las fases orgánicas combinadas con HCl
1 N y con una solución saturada de NaHCO_{3}, se secaron sobre
MgSO_{4} anhidro y se concentraron, proporcionando 8,0 g (97%)
del éster (intermedio 3) en forma de un sólido amarillo claro.
RMN-^{1}H (CDCl_{3}, 400
MHz) \delta 2,41 (s, 3H), 3,47 (t, 2H), 4,40 (s, 2H), 4,53 (t,
2H), 6,83 (d, 2H), 7,01 (m, 1H), 7,29 (d, 2H), 7,36 (d, 2H), 7,81
(d, 2H).
Se añadieron gota a gota 3,0 ml de ácido
clorosulfónico (5,2 g, 5,0 eq) a una mezcla enfriada con baño de
hielo de éster
2-(tolueno-4-sulfonil)etílico
del ácido fenoxiacético (intermedio 3, 3,0 g) y 1 ml de
CH_{2}Cl_{2}. Después de completar la adición del ácido
clorosulfónico, se retiró el baño de hielo. Se continuó agitando la
mezcla a temperatura ambiente durante 3 h. Después de ello, se
vertió la mezcla siruposa densa sobre hielo triturado con agitación
vigorosa. Se recogieron precipitados blancos mediante filtración, se
lavaron con metanol y benceno frío y se secaron durante una noche a
alto vacío, proporcionando 3,4 g (87%) del intermedio 4 en forma de
un polvo
blanco.
blanco.
RMN-^{1}H (CDCl_{3}, 400
MHz) \delta 2,44 (s, 3H), 2,47 (t, 2H), 4,59 (t, 2H), 4,63 (s,
2H), 7,03 (d, 2H), 7,40 (d, 2H), 7,80 (d, 2H), 7,98 (d, 2H).
Se añadieron 70 mg de NaH (2,92 mmol) a una
disolución heterogénea de
2-[3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-ilmetanosulfinil]-1H-bencimidazol
(900 mg, 2,44 mmol) en 30 ml de CH_{2}Cl_{2} a temperatura
ambiente, durante cuyo tiempo la mezcla se volvió homogénea. Se
añadió a esta mezcla de reacción transparente el éster
2-(tolueno-4-sulfonil)etílico
del ácido 4-(clorosulfonilfenoxi)acético (intermedio 4, 1,26
g, 2,92 mmol, 1,2 eq). Se añadió aproximadamente 1 g de NaHCO_{3}
sólido después de disolver completamente el clorosulfonato en la
mezcla de reacción (sin la adición de NaHCO_{3}, la mezcla se
volvió negra cuando se completó la reacción). Después de ello, se
retiró el disolvente mediante evaporación y se purificó el aceite
residual mediante cromatografía en columna (gel de sílice,
CH_{2}Cl_{2} a 4% de MeOH en CH_{2}Cl_{2}), proporcionando
1,75 g (94%) del producto deseado (intermedio 5) en forma de una
espuma blanquecina.
RMN-^{1}H (CDCl_{3}, 400
MHz) \delta 2,24 (s, 3H), 2,39 (s, 3H), 3,46 (m, 2H),
4,50-4,63 (m, 6H), 5,15-5,27 (dd,
2H), 6,97 (m, 3H), 7,35 (d, 2H), 7,41 (t, 1H), 7,49 (t, 1H), 7,76
(d, 2H), 7,82 (d, 1H), 7,99 (d, 1H), 8,10 (d, 2H), 8,37 (d, 1H).
Se disolvió éster
2-(tolueno-4-sulfonil)etílico
del ácido
(4-{2-[3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-ilmetanosulfinil]bencimidazol-1-sulfonil}fenoxi)acético
(intermedio 5, 400 mg, 0,54 mmol) en 4 ml de CH_{3}CN y 2 ml de
isopropanol, y después se añadió una disolución de NaHCO_{3} (48
mg, 0,57 mmol, 1,1 eq) en 3 ml de H_{2}O. Se calentó la mezcla a
70ºC durante 2 h. Después de ello, se retiraron todos los
materiales volátiles mediante evaporación a vacío, se redisolvió el
aceite residual en AcOEt, y se filtró la mezcla resultante para
retirar los sólidos no disueltos. Se concentró el filtrado y se
secó a vacío, proporcionando una espuma blanquecina. Se lavó la
espuma con etiléter para retirar el subproducto
(viniltoluenosulfona), proporcionando 300 mg de compuesto 2 (sal
sódica) en forma de una espuma blanquecina.
RMN-^{1}H
(DMSO-d_{6}, 400 MHz) \delta 2,18 (s, 3H), 4,28
(s, 2H), 4,88 (m, 3H), 5,16 (d, 1H), 7,01 (m, 3H), 7,46 (m, 1H),
7,54 (m, 1H), 7,80 (d, 1H), 8,00 (m, 2H), 8,08 (d, 2H).
\newpage
Esquema de reacción
4
Se calentó ácido
2-metoxibenzoico (disponible en Aldrich, 5,0 g, 32,9
mmol) con ácido clorosulfúrico (164 mmol, 5,0 eq, 19,1 g, 11,0
mmol) a 50ºC durante 2 h. Se vertió el líquido marrón denso
resultante sobre hielo triturado con agitación vigorosa. Se
filtraron los precipitados blancos resultantes, se lavaron con
H_{2}O y se secaron durante una noche a alto vacío, proporcionando
el intermedio 6 (4,8 g, 58%) en forma de un polvo blanco.
RMN-^{1}H
(DMSO-d_{6}, 400 MHz) \delta 3,77 (s, 3H), 7,03
(d, 1H), 7,65 (dd, 1H), 7,84 (s, 1H).
Se calentó a temperatura de reflujo una mezcla
de ácido
5-clorosulfonil-2-metoxibenzoico
(intermedio 6, 3,0 g, 12,0 mmol) y SOCl_{2} (6 ml) durante 2 h.
Después, se retiró el SOCl_{2} en exceso mediante destilación. Se
disolvió el aceite residual resultante en 20 ml de CH_{2}Cl_{2}
y se añadió 2-(p-toluenosulfonil)etanol (disponible en
Aldrich, 2,0 g, 10 mmol) en 10 ml de CH_{2}Cl_{2} a temperatura
ambiente. Se calentó a temperatura de reflujo la mezcla resultante
durante 3 h. Después de ello, se retiraron los materiales volátiles
a presión reducida y se purificó el aceite residual mediante
cromatografía en columna (gel de sílice, hexano:CH_{2}Cl_{2}
1:1 a CH_{2}Cl_{2}), proporcionando 3,5 g (81%) de
5-clorosulfonil-2-metoxibenzoato
de 2-(p-toluenosulfonil)etilo (intermedio 7) en forma
de un aceite denso
transparente.
transparente.
RMN-^{1}H (CDCl_{3}, 400
MHz) \delta 2,51 (s, 3H), 3,76 (t, 2H), 4,17 (s, 3H), 4,83 (t,
2H), 7,29 (d, 1H), 7,46 (m, 2H), 7,97 (m, 2H), 8,29 (dd, 1H), 8,42
(d, 1H).
Se añadió
5-clorosulfonil-2-metoxibenzoato
de 2-(p-toluenosulfonil)etilo (intermedio 7, 1,0 g 2,3
mmol) a una disolución transparente de
2-[3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-ilmetanosulfinil]-1H-bencimidazol
(740 mg, 2,0 mmol) y NaH (60 mg, 2,5 mmol) en 10 ml de
CH_{2}Cl_{2}. Se agitó la mezcla resultante a temperatura
ambiente durante 1,5 h. Después de ello, se añadió agua y se extrajo
la mezcla con CH_{2}Cl_{2}. Se secó la fase de diclorometano
sobre sulfato de magnesio anhidro y se evaporó a presión reducida,
proporcionando un aceite denso. Se purificó el aceite mediante
cromatografía en columna (gel de sílice, CH_{2}Cl_{2} a 2% de
MeOH en CH_{2}Cl_{2}), proporcionando 1,0 g (65%) de éster
2-(tolueno-4-sulfonil)etílico
del ácido
2-metoxi-5-{2-[3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-ilmetanosulfinil]-bencimidazol-1-sulfonil}benzoico
(intermedio 8).
RMN-^{1}H (CDCl_{3}, 400
MHz) \delta 2,28 (s, 3H), 2,31 (s, 3H), 3,54 (m, 2H), 3,92 (s,
3H), 4,58 (m, 4H), 5,22 (dd, 2H), 6,95 (m, 1H), 7,09 (d, 1H), 7,22
(d, 2H), 7,42 (t, 1H), 7,51 (t, 1H), 7,78 (m, 3H), 8,03 (d, 1H),
8,30 (dd, 1H), 8,36 (dd, 1H), 8,52 (d, 1H).
Se calentó a 70ºC durante 1,5 h una mezcla de
éster
2-(tolueno-4-sulfonil)etílico
del ácido
2-metoxi-5-{2-[3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-ilmetanosulfinil]bencimidazol-1-sulfonil}benzoico
(intermedio 8, 400 mg, 0,52 mmol) y NaHCO_{3} (52 mg, 0,62 mmol,
1,2 eq) en CH_{3}CN (3 ml) - H_{2}O (2 ml) -
i-PrOH (1 ml). Después, se retiraron los materiales
volátiles mediante evaporación, se disolvió el aceite residual en
CH_{2}Cl_{2}-MeOH y se filtró la mezcla para
retirar los sólidos insolubles. Se concentró el filtrado mediante
evaporación. Se disolvió el jarabe residual en H_{2}O y se extrajo
la mezcla con CH_{2}Cl_{2} (2 veces) retirando material de
partida, lansoprazol y tolilvinilsulfona. Se liofilizó la disolución
acuosa, proporcionando 200 mg (65%) de sal sódica del compuesto
3 en forma de un sólido amarillo
claro.
claro.
RMN-^{1}H
(DMSO-d_{6}, 400 MHz) \delta 2,24 (s, 3H), 3,78
(s, 3H), 4,88 (m, 3H), 5,14 (d, 1H), 7,01 (d, 1H), 7,14 (d, 1H),
7,46 (d, 1H), 7,55 (t, 1H), 7,81 (d, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,97 (d,
1H), 8,02 (d, 1H), 8,10 (d, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
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(Esquema pasa a página
siguiente)
\newpage
Esquema de reacción
5
Se añadió
N,N'-diciclohexilcarbodiimida (DCC) (3,14 g,
15,2 mmol, 1,1 eq) en 15 ml de THF a una mezcla de ácido
fenoxi-2-butírico (disponible en
Aldrich, 2,51 g, 13,8 mmol),
2-(p-toluenosulfonil)etanol (2,8 g, 13,8 mmol) y 0,5
g de p-dimetilaminopiridina (DMAP) en 50 ml de
tetrahidrofurano (THF) a 0ºC. Se agitó la mezcla resultante durante
una noche a temperatura ambiente. Después, se retiró un sólido
blanco de la mezcla de reacción mediante filtración y se concentró
el filtrado mediante evaporación. Se purificó el aceite residual
resultante mediante cromatografía en columna
(hexano-CH_{2}Cl_{2} a CH_{2}Cl_{2}),
proporcionando el intermedio 9 (4,1 g, 82%) en forma de un aceite
transparente.
RMN-^{1}H (CDCl_{3}, 400
MHz) \delta 1,02 (t, 3H), 1,86 (m, 2H), 2,45 (s, 3H), 3,40 (m,
2H), 4,45 (m, 3H), 6,82 (d, 2H), 6,97 (t, 1H), 7,26 (t, 2H), 7,37
(d, 2H), 7,77 (d, 2H).
Se añadió lentamente ácido clorosulfónico (3,7
ml, 6,4 g, 5,0 eq) a una mezcla enfriada con baño de hielo de éster
2-(p-toluenosulfonil)etílico del ácido
fenoxi-2-butírico (intermedio 9, 4,0
g, 11,0 mmol) y 1 ml de CH_{2}Cl_{2}. Después de completar la
adición de ácido clorosulfónico, se retiró el baño de hielo. Se
agitó la mezcla resultante a temperatura ambiente durante 3 h.
Después, se vertió la mezcla siruposa densa sobre hielo triturado
con agitación vigorosa, proporcionando un precipitado gomoso. Se
extrajo la mezcla de precipitado, hielo y agua con
CH_{2}Cl_{2}, se secaron las fases orgánicas sobre MgSO_{4} y
se concentraron mediante evaporación, proporcionando 4,1 g (81%) de
éster 2-(p-toluenosulfonil)etílico del ácido
4-clorosulfonilfenoxi-2-butírico
(intermedio 10).
RMN-^{1}H (CDCl_{3}, 400
MHz) \delta 1,06 (t, 3H), 1,97 (m, 2H), 2,45 (2s, 3H), 3,41 (m,
2H), 4,46 (m, 1H), 4,63 (m, 2H), 7,01 (dd, 2H), 7,38 (d, 2H), 7,78
(d, 2H), 7,96 (dd, 2H).
Se añadió NaH (35 mg, 1,45 mmol) a una mezcla
heterogénea de
2-[3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-piridin-2-ilmetanosulfinil]-1H-bencimidazol
(500 mg, 1,36 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (10 ml) a temperatura
ambiente, dando como resultado una disolución transparente. Se
añadió a esta mezcla transparente éster
2-(p-toluenosulfonil)etílico del ácido
4-clorosulfonilfenoxi-2-butírico
(intermedio 10, 700 mg, 1,52 mmol, 1,12 eq) en CH_{2}Cl_{2} a
temperatura ambiente, y se agitó la mezcla resultante durante 2
h.
Después de ello, se añadió agua y se extrajo la
mezcla con CH_{2}Cl_{2}. Se secaron las fases orgánicas y se
concentraron mediante evaporación. Se purificó el aceite residual
mediante cromatografía en columna (3% de MeOH en CH_{2}Cl_{2}),
proporcionando el intermedio 11 (1,0 g, 93%) en forma de una espuma
blanca.
RMN-^{1}H (CDCl_{3}, 400
MHz) \delta 0,99 (m, 3H), 1,89 (m, 2H), 2,28 (s, 3H), 2,42 (2s,
3H), 3,38 (m, 2H), 4,43-4,53 (m, 5H), 5,01 (m, 1H),
5,14 (d, 1H), 6,81 (m, 1H), 6,92 (dd, 2H), 7,33-7,50
(m, 4H), 7,76 (m, 3H), 8,00 (d, 1H), 8,06 (d, 2H), 8,29 (d, 1H).
Se calentó a 70ºC una disolución de éster
2-(tolueno-4-sulfonil)etílico
del ácido
2-(4-{2-[3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-ilmetanosulfinil]-bencimidazol-1-sulfonil}fenoxi)butírico
(intermedio 11, 400 mg, 0,50 mmol) y NaHCO_{3} (47 mg, 0,55 mmol,
1,1 eq) en CH_{3}CN-H_{2}O (7 ml- 3 ml) durante
3 h. Se retiraron después los materiales volátiles mediante
evaporación y se disolvió el aceite gomoso residual en CH_{3}CN.
Se filtró la disolución de CH_{3}CN para retirar los sólidos no
disueltos. Se secó el filtrado y se trató la espuma amarilla
residual con éter-AcOEt (5:1), precipitando un
sólido. Se trató de nuevo el sólido con CH_{3}CN y se filtró la
disolución de CH_{3}CN, proporcionando 180 mg (58%) de sal sódica
del ácido
2-(4-{2-[3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-ilmetanosulfinil]bencimidazol-1-sulfonil}fenoxi)butírico
(sal sódica del compuesto 4). Se disolvió la sal sódica en
agua, se acidificó a pH 3 mediante una disolución de HCl 1 N y se
extrajo con diclorometano. Se evaporó la fase de diclorometano,
proporcionando el compuesto 4 en forma de un ácido libre que se
purificó adicionalmente en una columna corta de gel de sílice,
proporcionando 125 mg de ácido
2-(4-{2-[3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-ilmetanosulfinil]bencimidazol-1-sulfonil}fenoxi)butírico
(compuesto 4).
RMN-^{1}H
(DMSO-d_{6}, 400 MHz) \delta 0,88 (t, 3H), 1,83
(m, 2H), 2,20 (s, 3H), 4,75 (m, 1H), 4,84 (m, 3H), 5,11 (m, 1H),
6,96 (d, 1H), 7,06 (d, 2H), 7,42 (t, 1H), 7,51 (t, 1H), 7,77 (d,
1H), 7,95 (m, 2H), 8,10 (d, 2H).
\newpage
Esquema de reacción
6
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó ácido
3,5-dimetilfenoxiacético siguiendo un procedimiento
conocido como el siguiente:
Se disolvieron 3,5-dimetilfenol
(12,2 g, 0,1 mol) y ácido cloroacético (18,9 g, 0,2 mol) en
isopropanol acuoso al 50% (300 ml) y se añadió lentamente NaOH 3
equimolar (12 g, 0,3 mol). Se calentó a reflujo la mezcla de
reacción y después de ello se concentró mediante destilación. Se
diluyó el residuo a 300 ml añadiendo agua y se acidificó a pH 1. Se
extrajo la mezcla con diclorometano (500 ml). Se concentró la fase
de diclorometano a presión reducida, proporcionando el producto y
cantidades pequeñas de fenol no reaccionado. Se cristalizaron los
sólidos con benceno-hexano, proporcionando producto
puro, 15,6 g (86,6%).
Se calentó a reflujo una mezcla de ácido
3,5-dimetilfenoxiacético (preparado como se describe
anteriormente, 2,3 g, 12,6 mmol),
2-(p-toluenosulfonil)-etanol (2,3 g, 11,5
mmol) y ácido p-toluenosulfónico hidratado
(pTsOH\cdotH_{2}O) (0,5 g) en 100 ml de tolueno con una trampa
Dean-Stark durante 4 h. Se añadió después agua y se
extrajo la mezcla con CH_{2}Cl_{2}. Se lavaron las fases
orgánicas combinadas con una disolución saturada de NaHCO_{3}
(2x), se secaron sobre MgSO_{4} y se concentraron, proporcionando
el intermedio 12 (4,4 g, 97%) en forma de un aceite denso
amarillento.
amarillento.
RMN-^{1}H (CDCl_{3}, 400
MHz) \delta 2,29 (s, 6H), 2,42 (s, 3H), 4,37 (s, 2H), 4,53 (t,
2H), 6,64 (s, 1H), 7,36 (m, 2H), 7,81 (d, 2H).
Se añadió gota a gota ClSO_{3}H a una mezcla
de éster 2-(p-toluenosulfonil)etílico del ácido
3,5-dimetilfenoxiacético (intermedio 12, 4,0 g,
11,0 mmol) y CH_{2}Cl_{2} (1,5 ml) con enfriamiento, y después
se agitó vigorosamente la mezcla a 0ºC durante 2 h. Se vertió el
aceite denso resultante sobre hielo triturado con agitación
vigorosa. Se extrajo la mezcla con CH_{2}Cl_{2}. Se secó la
fase orgánica sobre MgSO_{4} y se concentró mediante evaporación,
proporcionando un aceite denso. Tras tratamiento con dietiléter (2
ml) y hexano (2 ml), solidificó el aceite. Se secó el sólido a
vacío, proporcionando éster
2-(p-toluenosulfonil)etílico del ácido
4-clorosulfonil-3,5-dimetilfenoxiacético
(intermedio 13, 4,7 g, 94%) en forma de un sólido blanquecino.
RMN-^{1}H (CDCl_{3}, 400
MHz) \delta 2,44 (s, 3H), 2,73 (s, 6H), 3,46 (t, 2H), 4,57 (t,
2H), 4,60 (s, 2H), 6,80 (s, 2H), 7,38 (d, 2H), 7,80 (d, 2H).
Se añadió NaH (40 mg, 1,65 mmol) a una mezcla
heterogénea de
2-[3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-piridin-2-ilmetanosulfinil]-1H-bencimidazol
(500 mg, 1,36 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (10 ml) a temperatura
ambiente, dando como resultado una disolución transparente. Se
añadió a esta mezcla transparente éster
2-(p-toluenosulfonil)etílico del ácido
4-clorosulfonil-3,5-dimetilfenoxiacético
(intermedio 13, 760 mg, 1,65 mmol, 1,2 eq) en CH_{2}Cl_{2} (5
ml) a temperatura ambiente, y se agitó la mezcla durante 4 h.
Después de ello, se añadió agua, se extrajo la mezcla con
CH_{2}Cl_{2}, se secaron las fases orgánicas y se concentraron
mediante evaporación. Se purificó el aceite residual mediante
cromatografía en columna (3% de MeOH en CH_{2}Cl_{2}),
proporcionando éster
2-(tolueno-4-sulfonil)etílico
del ácido
(3,5-dimetil-4-{2-[3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-ilmetanosulfinil]bencimidazol-1-sulfonil}fenoxi)acético
(intermedio 14, 700 mg, 65%) en forma de una espuma
blanquecina.
RMN-^{1}H (CDCl_{3}, 400
MHz) \delta 2,04 (s, 3H), 2,43 (s, 3H), 2,56 (s, 6H), 3,44 (t,
2H), 4,55 (m, 6H), 4,92 (d, 1H), 5,04 (d, 1H), 6,71 (s, 2H), 7,38
(m, 5H), 7,77 (m, 3H), 7,88 (d, 1H), 8,33 (d, 1H).
Se calentó a 70ºC durante 3 h una disolución de
éster
2-(tolueno-4-sulfonil)etílico
del ácido
(3,5-dimetil-4-{2-[3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-ilmetanosulfinil]bencimidazol-1-sulfonil}fenoxi)acético
(intermedio 14, 400 mg, 0,50 mmol) y NaHCO_{3} (51 mg, 0,60 mmol,
1,2 eq) en THF\cdotH_{2}O (6 ml - 3ml). Después, se retiraron
los materiales volátiles, se disolvió el aceite gomoso residual en
THF y se filtró la mezcla para retirar el sólido no disuelto. Se
secó el filtrado y se retiró el disolvente mediante evaporación,
proporcionando una espuma amarilla que se trató con
éter-AcOEt (5:1), precipitando un sólido. Se trató
el sólido con CH_{3}CN y después se recogió mediante filtración,
proporcionando el compuesto 5 (230 mg, 72%) en forma de un sólido
amarillo claro.
RMN-^{1}H
(DMSO-d_{6}, 400 MH) \delta 2,12 (s, 3H), 2,39
(s, 6H), 4,20 (s, 2H), 4,84 (m, 4H), 6,72 (s, 2H), 6,98 (d, 1H),
7,46 (m, 3H), 7,84 (d, 1H), 8,04 (d, 1H).
\newpage
Esquema de reacción
7
Se calentó a reflujo durante 2 h una mezcla de
ácido 3,5-dimetilfenoxiacético (preparado como se
describe anteriormente, 9,3 g, 51,6 mmol) y SOCl_{2} (11,3 ml,
18,5 g, 156 mmol, 3,0 eq) en 10 ml de benceno. Se retiraron después
los materiales volátiles mediante destilación a vacío,
proporcionando cloruro del ácido
3,5-dimetilfenoxiacético en forma de un aceite
marrón claro. Se añadieron gota a gota una disolución del cloruro de
ácido (preparado en la etapa previa) en 100 ml de CH_{3}CN y una
disolución de NaHCO_{3} (6,5 g, 77,0 mmol, 1,5 eq) en 80 ml de
H_{2}O a una disolución enfriada con baño de hielo de ácido
6-amino-n-capropico
(13,5 g, 103 mmol, 2,0 eq) y NaOH (4,2 g, 105 mmol) en 100 ml de
H_{2}O y 130 ml de CH_{3}CN. Se agitó vigorosamente la mezcla
durante una noche. Después, se retiró la mayoría del CH_{3}CN a
presión reducida y se acidificó la mezcla a pH 2 a temperatura
ambiente con HCl conc. Se recogieron mediante precipitación los
precipitados blancos resultantes, se lavaron con H_{2}O, seguido
de hexano, y después de ello se secaron a alto vacío, proporcionando
el intermedio 15 (14,5 g, 95%) en forma de un sólido blanco.
RMN-^{1}H (CDCl_{3}, 400
MHz) \delta 1,35 (m, 2H), 1,56 (m, 2H), 1,64 (m, 2H), 2,29 (s,
6H), 2,35 (m, 2H), 3,34 (m, 2H), 4,44 (s, 2H), 6,47 (s, 2H), 6,70
(s, 1H).
Se calentó a reflujo durante una noche una
mezcla de ácido
6-[2-(3,5-dimetilfenoxi)acetilamino]hexanoico
(intermedio 15, 3,0 g, 10,2 mmol),
2-(m-nitrobencenosulfonil)etanol (disponible en
Aldrich, 2,3 g, 10,0 mmol) y ácido p-toluenosulfónico
hidratado (0,5 g) en 100 ml de tolueno con una trampa
Dean-Stark. Después, se añadió agua y se extrajo la
mezcla con CH_{2}Cl_{2}. Se lavaron las fases orgánicas
combinadas dos veces con una disolución saturada de NaHCO_{3}, se
secó sobre MgSO_{4} anhidro y se concentró a presión reducida.
Se purificó el aceite residual resultante
mediante cromatografía en columna (1% de MeOH en CH_{2}Cl_{2}),
proporcionando el intermedio 16 (4,8 g, 89%) en forma de un aceite
denso amarillento.
RMN-^{1}H (CDCl_{3}, 400
MHz) \delta 1,25 (m, 2H), 1,51 (m, 4H), 2,07 (t, 2H), 2,27 (s,
6H), 2,31 (m, 2H), 3,53 (t, 2H), 4,45 (m, 4H), 6,53 (s, 2H), 6,65
(s, 1H), 7,82 (t, 1H), 8,26 (d, 1H), 8,52 (m, 1H), 8,77 (s, 1H).
Se añadió gota a gota ClSO_{3}H (3 ml, 5 eq,
45,5 mmol) a 0ºC a una disolución enfriada de éster
2-(3-nitrobencenosulfonil)etílico del ácido
6-[2-(3,5-dimetilfenoxi)acetilamino]hexanoico
(intermedio 16, 4,6 g, 9,1 mmol) en 3 ml de CH_{2}Cl_{2}.
Durante la reacción, se tomaron pequeñas alícuotas de la mezcla de
reacción como muestras, se trataron con hielo, se extrajeron con
acetato de etilo y se analizaron las fases de acetato de etilo
mediante cromatografía en capa fina (TLC). El análisis por TLC
mostró que la reacción se completaba después de 30 min. Después, se
vertió la mezcla de reacción densa resultante sobre hielo triturado
con agitación vigorosa, proporcionando un material gomoso amarillo
principalmente en el fondo del matraz. Se extrajo esta mezcla con
CH_{2}Cl_{2}, se secaron las fases orgánicas sobre MgSO_{4}
anhidro y se concentraron a presión reducida, proporcionando el
intermedio 17 (2,2 g, 40%) en forma de una espuma blanca.
RMN-^{1}H (CDCl_{3}, 400
MHz) \delta 1,26 (m, 2H), 1,50 (m, 4H), 2,08 (t, 2H), 2,73 (s,
6H), 2,30 (m, 2H), 3,52 (t, 2H), 4,44 (t, 2H), 4,63 (s, 2H), 6,80
(s, 2H), 7,82 (t, 1H), 8,26 (d, 1H), 8,52 (m, 1H), 8,77 (s, 1H).
Se añadió NaH (40 mg, 1,65 mmol) a una mezcla
heterogénea de
2-[3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-piridin-2-ilmetanosulfinil]-1H-bencimidazol
(500 mg, 1,35 mmol) en CH_{2}Cl_{2} a temperatura ambiente,
dando como resultado una solución transparente. Se añadió a esta
mezcla transparente éster
2-(3-nitrobencenosulfonil)-etílico
del ácido
6-[2-(4-clorosulfonil-3,5-dimetilfenoxi)acetilamino]hexanoico
(intermedio 17, 1,0 g, 1,65 mmol, 1,2 eq) en CH_{2}Cl_{2} a
temperatura ambiente, y se agitó la mezcla durante 4 h. Después de
ello, se añadió agua, se extrajo la mezcla con CH_{2}Cl_{2}, se
secaron las fases orgánicas y se concentraron a presión reducida.
Se purificó el aceite resultante mediante cromatografía en columna
(3% de MeOH en CH_{2}Cl_{2}), proporcionando el intermedio 18
(860 mg, 68%) en forma de una espuma blanca.
RMN-^{1}H (CDCl_{3}, 400
MHz) \delta 1,24 (m, 2H), 1,49 (m, 4H), 2,08 (t, 2H), 2,18 (s,
3H), 2,55 (s, 6H), 3,30 (m, 2H), 3,53 (t, 2H), 4,47 (m, 6H), 4,95
(dd, 2H), 6,73 (s, 2H), 6,85 (m, 1H), 7,40 (m, 2H), 7,55 (m, 1H),
7,85 (m, 2H), 8,26 (m, 1H), 8,35 (d, 1H), 8,52 (d, 1H), 8,75 (s,
1H).
Se calentó a 70ºC durante 1 h una disolución de
éster 2-(3-nitrobencenosulfonil)etílico del
ácido
6-[2-(3,5-dimetil-4-{2-[3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-piridin-2-ilmetanosulfinil]bencimidazol-1-sulfonil}-fenoxi)acetilamino]hexa-
noico (intermedio 18, 420 mg, 0,45 mmol) y NaHCO_{3} (42 mg, 0,49 mmol) en THF-H_{2}O (6 ml- 3 ml). Después, se retiraron los materiales volátiles, se disolvió el aceite gomoso residual en CH_{2}Cl_{2} y se filtró la mezcla para retirar el sólido no disuelto. Se concentró el filtrado hasta sequedad y se trató el semisólido residual con dietiléter, precipitando un sólido que se trató brevemente con CH_{3}CN. Se recogió el sólido de la suspensión de CH_{3}CN mediante filtración, proporcionando el compuesto 6 (170 mg, 50%) en forma de un sólido blanco.
noico (intermedio 18, 420 mg, 0,45 mmol) y NaHCO_{3} (42 mg, 0,49 mmol) en THF-H_{2}O (6 ml- 3 ml). Después, se retiraron los materiales volátiles, se disolvió el aceite gomoso residual en CH_{2}Cl_{2} y se filtró la mezcla para retirar el sólido no disuelto. Se concentró el filtrado hasta sequedad y se trató el semisólido residual con dietiléter, precipitando un sólido que se trató brevemente con CH_{3}CN. Se recogió el sólido de la suspensión de CH_{3}CN mediante filtración, proporcionando el compuesto 6 (170 mg, 50%) en forma de un sólido blanco.
RMN-^{1}H
(DMSO-d_{6}, 400 MHz) \delta 1,19 (m, 2H), 1,40
(m, 4H), 1,92 (t, 2H), 2,16 (s, 3H), 2,48 (s, 6H), 3,05 (m, 2H),
4,36 (s, 2H), 4,47 (d, 1H), 4,70 (d, 1H), 4,86 (c, 2H), 6,50 (s,
2H), 6,92 (m, 1H), 7,05 (d, 1H), 7,47 (m, 2H), 8,02 (m, 2H), 8,31
(d, 1H).
Esquema de reacción
8
Se calentó a reflujo durante una noche una
mezcla de ácido
6-(2-fenoxiacetilamino)-n-hexanoico
(preparado análogamente al intermedio 15, 3,15 g, 11,9 mmol, 1,1
eq), 2-(m-nitrobencenosulfonil)etanol (2,5 g, 10,8
mmol) y ácido p-toluenosulfónico hidratado (0,5 g) en 100 ml
de benceno con una trampa Dean-Stark. Después de
ello, se añadió agua y se extrajo la mezcla con CH_{2}Cl_{2}. Se
lavaron las fases orgánicas combinadas con una disolución saturada
de NaHCO_{3}, se secaron sobre MgSO_{4} y se concentraron a
presión reducida. Se purificó el aceite residual mediante
cromatografía en columna (1% de MeOH en CH_{2}Cl_{2}),
proporcionando 4,6 g (89%) de éster
2-(3-nitrobencenosulfonil)etílico del ácido
6-(2-fenoxiacetilamino)-n-hexanoico.
Se añadió gota a gota ClSO_{3}H (3,3 ml, 5,5
g, 5 eq, 47,0 mmol) a una disolución enfriada de éster
2-(3-nitrobencenosulfonil)etílico del ácido
6-(2-fenoxiacetilamino)-n-hexanoico
(4,5 g, 9,4 mmol) en 10 ml de CH_{2}Cl_{2} a 0ºC. Se completó
la reacción de clorosulfonación en 30 min. Se vertió la mezcla de
reacción densa sobre hielo triturado con agitación vigorosa, dando
como resultado un material gomoso amarillo principalmente en el
fondo del matraz. Se extrajo la mezcla con CH_{2}Cl_{2}, se
secaron las fases orgánicas sobre sulfato de magnesio anhidro y se
concentraron a presión reducida, proporcionando un material siruposo
que se purificó mediante cromatografía en columna (CH_{2}Cl_{2}
a 1% de MeOH en CH_{2}Cl_{2}), proporcionando éster
2-(3-nitrobencenosulfonil)etílico del ácido
6-[2-(4-clorosulfonilfenoxi)acetilamino]-n-hexanoico
(intermedio 19, 3,3 g, 60%) en forma de una espuma blanca.
Se añadió éster
2-(3-nitrobencenosulfonil)etílico del ácido
6-[2-(4-clorosulfonilfenoxi)acetilamino]-n-hexanoico
(intermedio 19, 1,0 g, 1,73 mmol, 1,27 eq) en CH_{2}Cl_{2} (5
ml) a una mezcla heterogénea de
2-[3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-ilmetanosulfinil]-1H-bencimidazol
(500 mg, 1,36 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (10 ml) y NaH (40 mg, 1,65
mmol) a temperatura ambiente, y se agitó la mezcla durante 2 h.
Después de ello, se añadió agua, se extrajo la mezcla con
CH_{2}Cl_{2}, se secaron las fases orgánicas y se concentraron
a presión reducida. Se purificó el aceite residual mediante
cromatografía en columna (CH_{2}Cl_{2} a 3% de MeOH en
CH_{2}Cl_{2}), proporcionando éster
2-(3-nitrobencenosulfonil)etílico del ácido
6-[2-(4-{2-[3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-ilmetanosulfinil]bencimidazol-1-sulfonil}fenoxi)-acetilamino]hexanoico
(intermedio 20, 1,15 g, 94%) en forma de una espuma
blanquecina.
RMN-^{1}H (CDCl_{3}, 400
MHz) \delta 1,23 (m, 2H), 1,45 (m, 4H), 2,05 (t, 2H), 2,26 (s,
3H), 3,28 (m, 2H), 3,54 (t, 2H), 4,43 (t, 2H), 4,45 (s, 2H), 4,59
(m, 2H), 5,25 (dd, 2H), 6,61 (m, 1H), 7,05 (d, 2H), 7,42 (t, 1H),
7,50 (t, 1H), 7,80 (m, 2H), 7,99 (d, 1H), 8,11 (d, 2H), 8,45 (d,
1H), 8,50 (d, 1H), 8,74 (s, 1H).
Se calentó a 70ºC una disolución de éster
2-(3-nitrobencenosulfonil)etílico del ácido
6-[2-(4-{2-[3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-ilmetanosulfinil]bencimidazol-1-sulfonil}fenoxi)-acetilamino]hexanoico
(intermedio 20, 450 mg, 0,50 mmol) y NaHCO_{3} (50 mg, 0,60 mmol,
1,2 eq) en CH_{3}CN-H_{2}O-iPrOH
(2 ml: 1 ml: 1 ml) durante 1,5 h. Después de ello, se retiraron los
materiales volátiles mediante evaporación, se disolvió el aceite
gomoso residual en CH_{2}Cl_{2} y se filtró la mezcla para
retirar el sólido no disuelto. Se secó el filtrado y se concentró a
presión reducida. Se purificó el aceite residual mediante columna de
gel de sílice, proporcionando 150 mg del compuesto 7 en forma de una
espuma marrón clara.
RMN-^{1}H
(DMSO-d_{6}, 400 MHz) \delta 1,19 (m, 2H), 1,40
(m, 4H), 1,92 (t, 2H), 2,16 (s, 3H), 3,05 (m, 2H), 4,36 (s, 2H),
4,47 (d, 1H), 4,70 (d, 1H), 4,86 (c, 2H), 6,50 (s, 2H), 6,92 (m,
1H), 7,05 (d, 1H), 7,47 (m, 2H), 8,02 (m, 2H), 8,31 (d, 1H).
Esquema de reacción
9
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió éster
2-(tolueno-4-sulfonil)etílico
del ácido (4-clorosulfonilfenoxi)acético
(intermedio 4, 1,04 g, 2,4 mmol, 1,2 eq) a una disolución de sal
sódica de
2-[4-(3-metoxipropoxi)-3-metilpiridin-2-ilmetanosulfinil]-1H-benci-
midazol (760 mg, 2,0 mmol) en 10 ml de CH_{2}Cl_{2}. Se añadió también NaHCO_{3} sólido (\sim1 g) a la mezcla de reacción. Se agitó la mezcla de reacción durante 8 h a temperatura ambiente, y se retiró el NaHCO_{3} sólido mediante filtración. Se evaporó la fase de diclorometano a presión reducida, proporcionando un aceite residual que se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, CH_{2}Cl_{2} a 3% de MeOH en CH_{2}Cl_{2}), proporcionando el intermedio 21 (1,4 g, 92%) en forma de una espuma blanquecina.
midazol (760 mg, 2,0 mmol) en 10 ml de CH_{2}Cl_{2}. Se añadió también NaHCO_{3} sólido (\sim1 g) a la mezcla de reacción. Se agitó la mezcla de reacción durante 8 h a temperatura ambiente, y se retiró el NaHCO_{3} sólido mediante filtración. Se evaporó la fase de diclorometano a presión reducida, proporcionando un aceite residual que se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, CH_{2}Cl_{2} a 3% de MeOH en CH_{2}Cl_{2}), proporcionando el intermedio 21 (1,4 g, 92%) en forma de una espuma blanquecina.
RMN-^{1}H (CDCl_{3}, 400
MHz) \delta 2,09 (m, 2H), 2,26 (s, 3H), 2,38 (s, 3H), 3,35 (s,
3H), 3,43 (t, 2H), 3,55 (t, 2H), 4,16 (t, 2H), 4,50 (m, 4H), 5,13
(dd, 2H), 6,82 (m, 1H), 6,95 (d, 2H), 7,34 (d, 2H), 7,40 (t, 1H),
7,47 (t, 1H), 7,76 (d, 2H), 7,81 (d, 1H), 7,99 (d, 1H), 8,11 (d,
2H), 8,26 (d, 1H).
Se disolvió éster
2-(tolueno-4-sulfonil)etílico
del ácido
(4-{2-[4-(3-metoxipropoxi)-3-metilpiridin-2-ilmetanosulfinil]bencimidazol-1-sulfonil}fenoxi)acético
(intermedio 21, 400 mg, 0,53 mmol) en 6 ml de acetona y se añadió
una disolución de NaHCO_{3} (50 mg, 0,597 mmol, 1,1 eq) en 4 ml
de H_{2}O. Se calentó la mezcla a 70ºC durante 2 h. Después de
ello, se retiraron los materiales volátiles a vacío, se disolvió el
aceite residual en AcOEt-iPrOH (5:1) y se filtró la
mezcla para retirar el material no disuelto. Se concentró el
filtrado y se secó el residuo a vacío, proporcionando una espuma
blanquecina. Se lavó la espuma con acetato de etilo, retirando el
subproducto (viniltoluenosulfona) y proporcionando sal sódica del
ácido
(4-{2-[4-(3-metoxipropoxi)-3-metilpiridin-2-ilmetanosulfinil]-bencimidazol-1-sulfonil}fenoxi)acético
(compuesto 8, 300 mg) en forma de un sólido blanquecino.
RMN-^{1}H
(DMSO-d_{6}, 400 MHz) \delta 1,98 (m, 2H), 2,20
(s, 3H), 3,24 (s, 3H), 3,48 (t, 2H), 4,08 (t, 2H), 4,27 (s, 3H),
4,86 (d, 1H), 5,12 (d, 1H), 6,87 (d, 1H), 7,02 (d, 2H), 7,45 (t,
1H), 7,54 (t, 1H), 7,81 (d, 1H), 7,93 (d, 1H), 8,02 (d, 1H), 8,09
(d, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
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(Esquema pasa a página
siguiente)
\newpage
Esquema de reacción
10
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
y
Se añadieron 90 mg de NaH (3,75 mmol, 1,5 eq) a
una disolución heterogénea de
5-metoxi-2-(4-metoxi-3,5-dimetilpiridin-2-ilmetanosulfinil)-1H-bencimidazol
(840 mg, 2,44 mmol) en 20 ml de CH_{2}Cl_{2} a temperatura
ambiente, dando como resultado una mezcla homogénea. Se añadió a
esta mezcla de reacción transparente éster
2-(tolueno-4-sulfonil)etílico
del ácido (4-clorosulfonilfenoxi)acético en
polvo (intermedio 4, 1,26 g, 2,92 mmol, 1,2 eq). Se añadió también
NaHCO_{3} sólido (\sim1 g) a la mezcla de reacción. Se agitó la
mezcla de reacción durante 8 h a temperatura ambiente, y después se
retiró el NaHCO_{3} sólido mediante filtración. Se evaporó la
fase de diclorometano a presión reducida, proporcionando un aceite
residual que se purificó mediante cromatografía en columna (gel de
sílice, CH_{2}Cl_{2} a 4% de MeOH en CH_{2}Cl_{2}),
proporcionando una mezcla de intermedio 22 e intermedio 23 (1,6 g,
88%, relación 1:1 de isómero 5 y 6) en forma de una espuma
blanquecina.
RMN-^{1}H (CDCl_{3}, 400
MHz) \delta 2,23 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 2,39 (s, 3H), 3,43 (t,
2H), 3,76 (s, 3H), 3,82 y 3,89 (2s, 3H, 5-OMe y
6-OMe), 4,52 (m, 4H), 4,90 (m, 1H), 4,99 (m, 1H),
6,93 (dd, 2H), 7,00 y 7,10 (2m, 1H), 7,24 y 7,43 (2s, 1H), 7,34 (d,
2H), 7,67 y 7,84 (2d, 1H), 7,75 (d, 2H), 8,06 (t, 2H), 8,17 (s,
1H).
y
Se disolvió una mezcla de éster
2-(tolueno-4-sulfonil)etílico
del ácido
{4-[5-metoxi-2-(4-metoxi-3,5-dimetilpiridin-2-ilmetanosulfinil)bencimidazol-1-sulfonil]fenoxi}acético
(intermedio 22) y éster
2-(tolueno-4-sulfonil)etílico
del ácido
{4-[6-metoxi-2-(4-metoxi-3,5-dimetilpiridin-2-ilmetanosulfinil)-bencimidazol-1-sulfonil]fenoxi}acético
(intermedio 23), 2,2 g (2,97 mol), en 20 ml de acetonitrilo y se
añadió una disolución de NaHCO_{3} (250 mg, 2,97 mmol) en 10 ml de
H_{2}O. Se calentó a 60ºC la mezcla resultante durante 3 h.
Después de ello, se concentró la mezcla de reacción aproximadamente
a 10 ml a presión reducida y después se lavó el concentrado con
acetato de etilo, proporcionando el subproducto
(viniltoluenosulfona). Si es necesario, se añadió 1 ml de NaCl
concentrado para hacer una separación clara entra las dos fases. Se
secó la fase acuosa a alto vacío, proporcionando una espuma
blanquecina. Se extrajo la espuma sólida con cloroformo. Se
concentraron los extractos de cloroformo a presión reducida, se
trataron con acetato de etilo y se mantuvieron a 0ºC durante 2 h,
proporcionando precipitados. Se recogieron los sólidos precipitados
y se secaron, proporcionando 1,37 g de una mezcla isomérica de
compuesto 9 (sal sódica) y compuesto 10 (sal sódica) (relación 1:1
de isómero 5 y 6) en forma de un sólido blanco.
RMN-^{1}H (D_{2}O, 400 MHz)
\delta 1,77 y 1,80 (s, 3H), 1,83 (s, 3H), 3,33 y 3,34 (s, 3H),
3,51 y 3,54 (2s, 3H, 5-OMe y 6-OMe),
4,19 y 4,20 (s, 2H), 4,54 (d, 1H), 4,66 (d, 1H), 6,70 (m, 3H), 6,99
(m, 1H), 7,32 (d, 1H), 7,68 (m, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
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(Esquema pasa a página
siguiente)
\newpage
Esquema de reacción
11
\vskip1.000000\baselineskip
Se calentó a reflujo una mezcla de ácido
3-isopropilfenoxiacético (preparado mediante la
reacción de 3-isopropilfenol con ácido cloroacético
en presencia de hidróxido de sodio (5,0 g, 25,8 mmol) y SOCl_{2}
(5,0 ml, 8,2 g, 68,8 mmol) en 10 ml de benceno durante 2 h. Después
de ello, se retiraron los materiales volátiles mediante destilación
a vacío, proporcionando cloruro del ácido
3-isopropilfenoxiacético en forma de un aceite
marrón claro. Se añadieron gota a gota el cloruro de ácido en 40 ml
de CH_{3}CN y NaHCO_{3} (3,3 g, 38,7 mmol, 1,5 eq) en 50 ml de
H_{2}O a una disolución enfriada con baño de hielo de ácido
4-aminobutírico (5,3 g, 51,6 mmol, 2,0 eq) y NaOH
(2,0 g, 51,6 mmol) en 60 ml de H_{2}O y 80 ml de CH_{3}CN. Se
agitó vigorosamente la mezcla resultante durante 5 h.
Después de ello, se retiró la mayoría del
CH_{3}CN a presión reducida y se acidificó la mezcla a temperatura
ambiente con HCl conc. hasta pH 2. Se recogieron los precipitados
blancos resultantes mediante filtración, se lavaron con H_{2}O
seguido de hexano y se secaron a alto vacío, proporcionando el
intermedio 24 (6,6 g, 92%) en forma de un sólido blanco.
RMN-^{1}H (CDCl_{3}, 400
MHz) \delta 1,23 (d, 6H), 1,88 (m, 2H), 2,37 (t, 2H), 2,88 (m,
1H), 3,42 (m, 2H), 4,49 (s, 2H), 6,72 (dd, 1H), 6,80 (s, 1H), 6,89
(d, 1H), 7,23 (m, 1H).
Se calentó durante una noche a temperatura de
reflujo una mezcla de ácido
4-(3-isopropil-fenoxiacetamido)butírico
(intermedio 24, 3,1 g, 11,1 mmol, 1,1 eq),
2-(3-nitrobencenosulfonil)etanol (2,3 g,
10,0 mmol) y TsOH\cdotH_{2}O (0,5 g) en 100 ml de benceno con
una trampa Dean-Stark. Después de ello, se concentró
la mezcla mediante evaporación y se purificó el aceite residual
resultante mediante cromatografía en columna (CH_{2}Cl_{2} a 1%
de MeOH en CH_{2}Cl_{2}), proporcionando el intermedio 25 (4,8
g, 97%) en forma de un aceite amarillo claro que solidificó en
reposo.
RMN-^{1}H (CDCl_{3}, 400
MHz) \delta 1,22 (d, 6H), 1,79 (m, 2H), 2,18 (t, 2H), 2,88 (m,
1H), 3,33 (m, 2H), 3,53 (m, 2H), 4,46 (m, 4H), 6,73 (m, 1H), 6,80
(m, 1H), 6,89 (d, 1H), 7,21 (d, 1H), 7,82 (t, 1H), 8,26 (dd, 1H),
8,50 (d, 1H), 8,78 (s, 1H).
Se añadió gota a gota ClSO_{3}H (3,3 ml, 5,8
g, 50 mmol) a una mezcla de éster
2-(3-nitrobencenosulfonil)etílico del ácido
4-(3-isopropil-fenoxiacetamido)butírico
(intermedio 25, 4,8 g, 9,75 mmol) y 2 ml de CH_{2}Cl_{2} a 0ºC
con agitación vigorosa. Se agitó la mezcla a 0ºC durante 40 min y
después se vertió en hielo triturado con agitación vigorosa, dando
como resultado una masa densa. Se extrajo ésta con CH_{2}Cl_{2}.
Se secaron las fases orgánicas y se concentraron a presión
reducida. Se pasó el aceite residual a través de una columna corta
de gel de sílice para retirar el material que no se movía en la
TLC. Se concentró el eluyente, proporcionando el intermedio 26 (3,3
g, 57%) en forma de una espuma marrón clara.
Se añadió NaH (40 mg, 1,65 mmol) a una mezcla
heterogénea de
2-[3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-piridin-2-ilmetanosulfinil]-1H-bencimidazol
(500 mg, 1,36 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (10 ml) a temperatura
ambiente, dando como resultado una disolución transparente. Se
añadió a esta mezcla transparente éster
2-(3-nitrobencenosulfonil)etílico del ácido
4-(4-cloro-sulfonil-3-isopropilfenoxiacetamido)butírico
(intermedio 26, 1,0 g, 1,70 mmol, 1,25 eq) en CH_{2}Cl_{2} (5
ml) a temperatura ambiente, y después se agitó la mezcla durante 2
h. Después de ello, se añadió agua, se extrajo la mezcla con
CH_{2}Cl_{2}, se secaron las fases orgánicas y se concentraron a
presión reducida. Se purificó el aceite residual mediante
cromatografía en columna (CH_{2}Cl_{2} a 3% de MeOH en
CH_{2}Cl_{2}), proporcionando el intermedio 27 (1,0 g, 80%) en
forma de una espuma blanquecina.
RMN-^{1}H (CDCl_{3}, 400
MHz) \delta 0,90 (d, 3H), 0,98 (d, 3H), 1,79 (m, 2H), 2,12 (s,
3H), 2,19 (t, 2H), 3,33 (t, 2H), 3,54 (t, 2H), 3,70 (m, 1H), 4,46
(t, 2H), 4,55 (m, 4H), 5,17 (d, 1H), 5,29 (d, 1H),
6,9-7,1 (m, 4H), 7,43 (m, 2H), 7,83 (m, 3H), 8,07
(d, 1H), 8,27 (d, 1H), 8,41 (d, 1H), 8,52 (d, 1H), 8,75 (s, 1H).
Se calentó a 70ºC durante 0,5 h una disolución
de éster 2-(3-nitrobencenosulfonil)etílico
del ácido
4-[2-(3-isopropil-4-{2-[3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-piridin-2-ilmetanosulfinil]bencimidazol-1-sulfonil}-fenoxi)acetilamino]butírico
(intermedio 27, 1,0 g, 1,08 mmol) y NaHCO_{3} (109 mg, 1,30 mmol,
1,2 eq) en THF-H_{2}O (6 ml- 3 ml). Después de
ello, se retiraron los materiales volátiles mediante evaporación, se
disolvió el aceite residual en CH_{2}Cl_{2} y se filtró la
mezcla para retirar el sólido no disuelto. Se evaporó el filtrado a
presión reducida y se trató el semisólido residual con
éter-AcOEt (10:1), precipitando un sólido que se
trató brevemente con CH_{3}CN. Se recogió el sólido de la
suspensión de CH_{3}CN mediante filtración, proporcionando el
compuesto 11 (550 mg, 69%) en forma de un sólido blanquecino.
RMN-^{1}H (CDCl_{3}, 400
MHz) \delta 0,80 (d, 3H), 0,88 (d, 3H), 1,58 (m, 2H), 2,21 (s,
3H), 2,28 (m, 1H), 3,12 (m, 2H), 4,36-4,50 (m, 6H),
4,73 (d, 1H), 4,89 (d, 1H), 6,62 (d, 1H), 6,80 (m, 1H), 6,91 (s,
1H), 7,39 (m, 3H), 7,76-7,91 (m, 3H), 8,14 (m,
1H).
\newpage
Esquema de reacción
12
Se calentó durante una noche a temperatura de
reflujo una mezcla de ácido
1,2-fenilendioxidiacético (disponible en Aldrich,
3,0 g, 13,3 mmol), 2-(fenilsulfonil)etanol (5,0 g, 26,5 mmol)
y p-TsOH\cdotH_{2}O (0,5 g) en 100 ml de
benceno con una trampa Dean-Stark. Después de ello,
se concentró la mezcla mediante evaporación a presión reducida, se
añadió agua y se extrajo la mezcla con CH_{2}Cl_{2}. Se lavaron
las fases orgánicas combinadas con una disolución saturada de
NaHCO_{3} y agua, se secaron y se concentraron a presión reducida.
Se purificó el aceite residual resultante mediante cromatografía en
columna de paso corto (gel de sílice, CH_{2}Cl_{2}),
proporcionando el intermedio 28 (7,4 g, 99%) en forma de un aceite
marrón claro.
RMN-^{1}H (CDCl_{3}, 400
MHz) \delta 3,48 (t, 4H), 4,48 (s, 4H), 4,53 (t, 4H), 6,80 (t,
2H), 6,95 (m, 2H), 7,57 (m, 4H), 7,64 (m, 2H), 7,92 (m, 4H).
Se añadió gota a gota ClSO_{3}H (5,0 ml, 8,8
g, 75,8 mmol, 5,7 eq) a una disolución de éster
2-bencenosulfoniletílico del ácido
[2-(2-benceno-sulfoniletoxicarbonilmetoxi)fenoxi]acético
(intermedio 28, 7,4 g, 13,2 mmol) en 10 ml de CH_{2}Cl_{2} a
0ºC con agitación vigorosa. Se agitó la mezcla a 0ºC durante 1,5 h,
y después se vertió sobre hielo triturado con agitación vigorosa,
dando como resultado una masa densa. Se extrajo ésta con
CH_{2}Cl_{2}. Se secaron las fases orgánicas y se concentraron a
presión reducida. Se secó el aceite residual a vacío durante una
noche, proporcionando el intermedio 29 (8,0 g, 92%) en forma de una
espuma blanquecina.
RMN-^{1}H (CDCl_{3}, 400
MHz) \delta 3,48 (m, 4H), 4,57 (m, 6H), 4,69 (s, 2H), 6,96 (d,
1H), 7,39 (s, 1H), 7,59 (m, 4H), 7,67 (m, 3H), 7,92 (m, 4H).
Se añadió NaH (40 mg, 1,63 mmol) a una mezcla
heterogénea de
2-[3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-piridin-2-ilmetanosulfinil]bencimidazol
(LANSOPRAZOL) (500 mg, 1,35 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (10 ml) a
temperatura ambiente, dando como resultado una disolución
transparente. Se añadió a esta mezcla transparente éster
2-bencenosulfoniletílico del ácido
[2-(2-bencenosulfoniletoxicarbonilmetoxi)-4-clorosulfonilfenoxi]acético
(intermedio 29, 1,0 g, 1,63 mmol, 1,2 eq) en CH_{2}Cl_{2} (5
ml) a temperatura ambiente, y se agitó la mezcla durante 3 h.
Después de ello, se añadió agua, se extrajo la mezcla con
CH_{2}Cl_{2}, se secaron las fases orgánicas y se concentraron a
presión reducida. Se purificó el aceite residual mediante
cromatografía en columna (CH_{2}Cl_{2} a 2% de MeOH en
CH_{2}Cl_{2}), proporcionando el intermedio 30 (1,05 g, 78%) en
forma de una espuma blanquecina.
RMN-^{1}H (CDCl_{3}, 400
MHz) \delta 2,31 (s, 3H), 3,45 (m, 4H), 4,46-4,56
(m, 10H), 5,03 (d, 1H), 5,13 (d, 1H), 6,80 (m, 1H), 6,86 (d, 1H),
7,40 (t, 1H), 7,47 (t, 1H), 7,56 (m, 4H), 7,64 (m, 3H), 7,78 (dd,
2H), 7,88 (m, 4H), 7,98 (d, 1H), 8,28 (m, 1H).
Se calentó a 70ºC durante 2 h una disolución de
éster 2-bencenosulfoniletílico del ácido
(2-(2-bencenosulfoniletoxicarbonilmetoxi)-4-{2-[3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-ilmetanosulfinil]-bencimidazol-1-sulfonil}fenoxi)acético
(intermedio 30, 500 mg, 0,50 mmol) y NaHCO_{3} (90 mg, 1,10 mol,
2,2 eq) en THF-H_{2}O (6 ml- 3 ml). Después de
ello, se retiraron los materiales volátiles mediante evaporación a
presión reducida y se trató brevemente el semisólido residual con
MeOH-CH_{2}Cl_{2} (1:1). Se recogió el sólido
resultante mediante filtración, proporcionando el compuesto 12 (300
mg, 74%) en forma de un sólido blanquecino.
RMN-^{1}H
(DMSO-d_{6}, 400 MHz) \delta 2,20 (s, 3H), 4,14
(m, 4H), 4,86 (m, 3H), 5,10 (d, 1H), 6,99 (m, 1H), 7,05 (m, 1H),
7,34 (m, 1H), 7,50 (m, 1H), 7,61 (m, 1H), 7,72 (m, 2H), 8,02 (m,
2H).
\vskip1.000000\baselineskip
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(Esquema pasa a página
siguiente)
\newpage
Esquema de reacción
13
Se añadió cloruro de tionilo (10,89 ml) a una
disolución de ácido 3,5-dimetilfenoxiacético (9,0
g, 50 mmol) en benceno (100 ml). Se calentó a reflujo la mezcla
resultante durante 2 h, después se retiró el benceno mediante
destilación. Se secó el material residual a vacío, proporcionando
cloruro de 3,5-dimetilfenoxiacetilo, que se disolvió
en 20 ml de acetonitrilo y se utilizó in situ. Se disolvió
ácido L-glutámico (8,8 g, 60 mmol) en una disolución
de carbonato de sodio (12,72 g, 150 ml, 120 mmol) y se añadió
lentamente el cloruro de 3,5-dimetilfenoxiacetilo a
la disolución de acetonitrilo mientras el pH se ajustaba a 8 de vez
en cuando añadiendo una disolución de carbonato de sodio. Se agitó
la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 2 h y se
acidificó a pH 2, proporcionando un precipitado sólido. Se recogió
el precipitado sólido mediante filtración, se trató con benceno
caliente, se filtró de nuevo y se lavó de nuevo con benceno,
proporcionando el intermedio 31 (9,2 g).
RMN-^{1}H
(DMSO-d_{6}, 400 MHz) \delta 1,81 (m, 1H), 2,01
(m, 1H), 2,19 (m, 8H), 4,26 (m, 1H), 4,43 (dd, 2H), 6,54 (m, 3H),
8,22 (d, 1H, NH).
Se calentó durante una noche a temperatura de
reflujo una mezcla de ácido
N-(3,5-dimetilfenoxiacetil)-L-glutámico
(intermedio 31, 3,0 g, 10,0 mmol,
2-(3-nitrofenilsulfonil)etanol (4,6 g, 20,0
mmol) y p-TsOH\cdotH_{2}O (0,5 g) en 100 ml de
benceno con una trampa Dean-Stark. Después de ello,
se concentró la mezcla mediante evaporación, se añadió agua y se
extrajo la mezcla con CH_{2}Cl_{2}. Se lavaron las fases
orgánicas con una disolución saturada de NaHCO_{3} y agua, se
secaron y se concentraron mediante evaporación a presión reducida.
Se purificó el aceite residual mediante cromatografía en columna de
paso corto (gel de sílice, CH_{2}Cl_{2}), proporcionando el
intermedio 32 (4,6 g, 62%) en forma de un aceite marrón claro.
RMN-^{1}H (CDCl_{3}, 400
MHz) \delta 1,82 (m, 1H), 2,05 (m, 1H), 2,18 (m, 2H), 2,28 (s,
6H), 3,54 (m, 4H), 4,48 (m, 7H), 6,55 (s, 2H), 6,66 (s, 1H), 7,10
(d, 1H, NH), 7,82 (m, 2H), 8,27 (d, 2H), 8,52 (m, 2H), 8,76 (s,
2H).
Se añadió gota a gota ClSO_{3}H (2,0 ml, 3,5
g, 29,9 mmol, 5,0 eq) a una mezcla de éster
bis-[2-(3-nitrofenilsulfonil)etílico] del
ácido 3,5-dimetilfenoxiacetilglutámico (intermedio
32, 4,4 g, 5,99 mmol) y 10 ml de CH_{2}Cl_{2} a 0ºC con
agitación vigorosa. Se agitó la mezcla a 0ºC durante 1 h y después
se vertió sobre hielo triturado con agitación vigorosa, dando como
resultado una masa densa. Se extrajo ésta con CH_{2}Cl_{2}. Se
secaron las fases orgánicas y se concentraron a presión reducida.
Se secó el aceite residual a vacío durante una noche,
proporcionando el intermedio 33 (2,5 g, 44%) en forma de una espuma
blanquecina.
RMN-^{1}H (CDCl_{3}, 400
MHz) \delta 1,87 (m, 1H), 2,09 (m, 1H), 2,23 (m, 2H), 2,72 (s,
6H), 3,55 (m, 4H), 4,46-4,64 (m, 7H), 6,79 (s, 2H),
7,20 (d, 1H, NH), 7,84 (m, 2H), 8,27 (m, 2H), 8,52 (m, 2H), 8,77 (m,
2H).
Se añadió NaH (43 mg, 1,80 mmol) a una mezcla
heterogénea de
2-[3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-piridin-2-ilmetanosulfinil]bencimidazol
(LANSOPRAZOL) (550 mg, 1,49 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (10 ml) a
temperatura ambiente, dando como resultado una disolución
transparente. Se añadió a esta mezcla transparente éster
bis-[2-(3-nitrobencenosulfonil)etílico] del
ácido
2-[2-(4-clorosulfonil-3,5-dimetilfenoxi)acetilamino]-pentanodioico
(intermedio 33, 1,5 g, 1,80 mmol, 1,2 eq) en CH_{2}Cl_{2} (5
ml) a temperatura ambiente, y se agitó la mezcla resultante durante
4 h. Después de ello, se añadió agua, se extrajo la mezcla con
CH_{2}Cl_{2}, se secaron las fases orgánicas y se concentraron
mediante evaporación a presión reducida. Se purificó el aceite
mediante cromatografía en columna (CH_{2}Cl_{2} a 2% de MeOH en
CH_{2}Cl_{2}), proporcionando el intermedio 34 (900 mg, 52%) en
forma de una espuma marrón
clara.
clara.
RMN-^{1}H (CDCl_{3}, 400
MHz) \delta 1,85 (m, 1H), 2,00 (m, 1H), 2,21 (m, 5H), 2,52 (s,
3H), 2,79 (s, 3H), 3,53 (m, 4H), 4,15 (m, 1H), 4,42 (m, 8H), 4,95
(m, 2H), 6,60 (m, 1H), 6,77 (s, 1H), 6,84 (s, 1H), 7,26 (m, 1H),
7,38 (m, 2H), 7,58 (m, 1H), 7,82 (m, 3H), 8,25 (m, 3H), 8,48 (m,
2H), 8,73 (m, 2H).
Se calentó a 70ºC durante 3 h una disolución de
éster bis-[2-(3-nitrobencenosulfonil)etílico]
del ácido
2-[2-(3,5-dimetil-4-{2-[3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-piridin-2-ilmetanosulfinil]bencimidazol-1-sulfonil}-fenoxi)acetilamino]pentanodioico
(intermedio 34, 800 mg, 0,69 mmol) y NaHCO_{3} (120 mg, 1,41
mmol, 2,05 eq) en THF-H_{2}O (6 ml- 3 ml).
Después de ello, se retiraron los materiales volátiles mediante
evaporación a presión reducida, se trató el semisólido residual con
AcOEt y se filtró la mezcla para retirar los materiales no
disueltos. Se concentró el filtrado hasta un volumen total de 3 ml,
y después se añadió dietiléter a la mezcla. Se formó un precipitado
sólido y se recogió mediante filtración, proporcionando el compuesto
13 (400 mg, 73%) en forma de un sólido blanquecino.
RMN-^{1}H
(DMSO-d_{6}, 400 MHz) \delta 1,81 (m, 1H), 2,01
(m, 1H), 2,16 (m+s, 5H), 2,47 (s, 6H), 4,40 (m, 1H), 4,47 (d, 1H),
4,75 (m, 2H), 4,85 (m, 3H), 6,62 (m, 1H), 6,92 (m, 2H), 7,04 (m,
2H), 7,46 (m, 3H), 8,31 (d, 1H).
\newpage
Esquema de reacción
14
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
y
Se disolvieron
2-metoxi-5-[5-metoxi-2-(4-metoxi-3,5-dimetilpiridin-2-ilmetanosulfinil)bencimidazol
(1,5 g, 4,35 mmol) y
5-clorosulfonil-2-metoxibenzoato
de 2-(p-toluenosulfonil)etilo (intermedio 7, 2,2 g,
5,09 mmol) en di(isopropil)metilamina (4 ml) y
diclorometano (20 ml). Se agitó la mezcla de reacción a temperatura
ambiente durante 6 h. Se añadió diclorometano (100 ml) y se lavó la
mezcla con agua. Se secó la fase de diclorometano sobre sulfato de
magnesio anhidro y se concentró a presión reducida, proporcionando
un jarabe que se purificó mediante cromatografía en columna de gel
de sílice (eluyente: 2% de MeOH en diclorometano). Se obtuvieron
mezclas isoméricas de éster
2-(tolueno-4-sulfonil)etílico
del ácido
2-metoxi-5-[5-metoxi-2-(4-metoxi-3,5-dimetilpiridin-2-ilmetanosulfinil)-bencimidazol-1-sulfonil]benzoico
(intermedio 35) y éster
2-(tolueno-4-sulfonil)etílico
del ácido
2-metoxi-5-[6-metoxi-2-(4-metoxi-3,5-dimetilpiridin-2-ilmetanosulfinil)bencimidazol-1-sulfonil]benzoico
(intermedio 36), 2,96 g (92%), en forma de una espuma blanca.
RMN-^{1}H (CDCl_{3}, 400
MHz) \delta 2,21 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 3,54 (m,
2H), 3,74 (s, 3H), 3,81 y 3,91 (2s, 6H), 4,58 (m, 2H), 4,83 (d, 1H),
4,97 (d, 1H), 7,02 (m, 1H), 7,17-7,30 (m, 2H),
7,66-7,89 (m, 2H), 8,25 (m, 1H), 8,15 y 8,45 (2s,
1H).
y
Se disolvió la mezcla de éster
2-(toleno-4-sulfonil)etílico
del ácido
2-metoxi-5-[5-metoxi-2-(4-metoxi-3,5-dimetilpiridin-2-ilmetanosulfinil)-bencimidazol-1-sulfonil]benzoico
(intermedio 35) y éster
2-(tolueno-4-sulfonil)etílico
del ácido
2-metoxi-5-[6-metoxi-2-(4-metoxi-3,5-dimetilpiridin-2-ilmetanosulfinil)bencimidazol-1-sulfonil]benzoico
(intermedio 36), (2,8 g, 3,78 mol), en acetonitrilo (28 ml) y se
añadió un disolución acuosa de bicarbonato de sodio (350 mg, 4,15
mmol, 1,1 eq) en agua (14 ml). Se agitó la mezcla de reacción a 60ºC
durante 2 h, después se concentró aproximadamente a 14 ml a presión
reducida. Se extrajo el concentrado con acetato de etilo (25 ml) y
se liofilizó la fase acuosa a vacío. Se disolvió el material
residual en diclorometano y se filtró. Se concentró el filtrado
aproximadamente a 5 ml, después se añadió acetato de etilo (50 ml).
Se mantuvo la mezcla a -20ºC durante 2 h, en cuyo momento se
recogieron precipitados blancos mediante filtración. Se obtuvo una
mezcla (1:1) de sal sódica del ácido
2-metoxi-5-[5-metoxi-2-(4-metoxi-3,5-dimetilpiridin-2-ilmetanosulfinil)-bencimidazol-1-sulfonil]benzoico
(compuesto 14) y sal sódica del ácido
2-metoxi-5-[6-metoxi-2-(4-metoxi-3,5-dimetilpiridin-2-ilmetanosulfinil)bencimidazol-1-sulfonil]benzoico
(compuesto 15), 1,6 g (72%). Se obtuvo una segunda recogida del
producto, 0,15 g, a partir del filtrado después de concentración y
cristalización.
RMN-^{1}H (D_{2}O, 400 MHz)
\delta 1,89 (m, 6H), 3,43 (2s, 3H), 3,55-3,67 (4s,
6H), 4,63 (m, 1H), 4,73 (m, 1H), 6,84-7,06 (m, 3H),
7,34 y 7,51 (d, 1H), 7,74 (m, 2H), 7,94 (d, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
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(Esquema pasa a página
siguiente)
\newpage
Esquema de reacción
15
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadieron ácido
1,2-fenilendioxidiacético (disponible en Aldrich, 5
g, 22,1 mmol) y 2-(p-tolilsulfonil)etanol (disponible
en Aldrich, 8,8 g, 44,2 mmol) a tolueno (100 ml). Se añadieron
cantidades catalíticas de ácido p-toluenosulfónico hidratado
(0,5 g) y se calentó a reflujo la mezcla de reacción con retirada de
agua, utilizando una trampa Dean-Stark. Después de 6
h de reflujo, se separó por destilación el tolueno. Se disolvió el
material residual en diclorometano (250 ml) y se lavó con agua (200
ml) y disolución de bicarbonato de sodio 6 N (150 ml). Se secó la
fase de diclorometano sobre sulfato de magnesio anhidro y se
concentró a presión reducida, proporcionando 13 g (99%) de éster
2-(tolueno-4-sulfonil)etílico
del ácido
{2-[2-(tolueno-4-sulfonil)etílico
(intermedio 37).
RMN-^{1}H (CDCl_{3}, 400
MHz) \delta 2,46 (s, 6H), 3,46 (t, 4H), 4,52 (m, 8H), 6,80 (m,
2H), 6,94 (m, 2H), 7,35 (d, 4H), 7,78 (d, 4H).
Se añadió éster
2-(tolueno-4-sulfonil)etílico
del ácido
{2-[2-(tolueno-4-sulfonil)etoxicarbonilmetoxi]-fenoxi}
acético (intermedio 37) (13 g, 22 mmol) a diclorometano (30 ml), y se enfrió en un baño de hielo. Se añadió lentamente ácido clorosulfónico (10 ml) y se agitó la mezcla a 0ºC durante 2 h, después a temperatura ambiente durante 1 h. Después de ello, se vertió en hielo triturado (200 g) con agitación. Se extrajeron los precipitados con diclorometano. Se secó la fase de diclorometano sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró, se secó el residuo a vacío, proporcionando 17,3 g de éster 2-(tolueno-4-sulfonil)etílico del ácido {4-clorosulfonil-2-[2-(tolueno-4-sulfonil)etoxicarbonilmetoxi]fenoxi}acético (intermedio 38).
acético (intermedio 37) (13 g, 22 mmol) a diclorometano (30 ml), y se enfrió en un baño de hielo. Se añadió lentamente ácido clorosulfónico (10 ml) y se agitó la mezcla a 0ºC durante 2 h, después a temperatura ambiente durante 1 h. Después de ello, se vertió en hielo triturado (200 g) con agitación. Se extrajeron los precipitados con diclorometano. Se secó la fase de diclorometano sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró, se secó el residuo a vacío, proporcionando 17,3 g de éster 2-(tolueno-4-sulfonil)etílico del ácido {4-clorosulfonil-2-[2-(tolueno-4-sulfonil)etoxicarbonilmetoxi]fenoxi}acético (intermedio 38).
RMN-^{1}H (CDCl_{3}, 400
MHz) \delta 2,43 (2s, 6H), 3,46 (m, 4H), 4,56 (m, 4H), 4,59 (s,
2H), 4,71 (s, 2H), 6,97 (d, 1H), 7,41 (m, 5H), 7,67 (d, 1H), 7,79
(m, 4H).
y
Se añadieron éster
2-(tolueno-4-sulfonil)etílico
del ácido
{4-clorosulfonil-2-[2-(tolueno-4-sulfonil)etoxicarbonilmetoxi]fenoxi}acético
(intermedio 38) (7,6 g, 11 mmol) y
5-metoxi-2-(4-metoxi-3,5-dimetilpiridin-2-ilmetanosulfinil)bencimidazol
(3,5 g, 10 mmol) a una solución compuesta por diclorometano (50 ml)
y trietilamina (6 ml). Se agitó la mezcla de reacción a temperatura
ambiente durante 6 h. Se añadió diclorometano (200 ml) y se lavó la
fase de diclorometano con agua (200 ml). Se secó la fase de
diclorometano sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró a
presión reducida. Se purificó el concentrado mediante cromatografía
en una columna de gel de sílice, proporcionando 6,7 g de una mezcla
de éster
2-(tolueno-4-sulfonil)etílico
del ácido
{4-[5-metoxi-2-(4-metoxi-3,5-dimetilpiridin-2-ilmetanosulfinil)bencimidazol-1-sulfonil]-2-[2-(tolueno-4-sulfonil)etoxicarbonilmetoxi]fenoxi}acético
(intermedio 39) y éster
2-(tolueno-4-sulfonil)etílico
del ácido
{4-[6-metoxi-2-(4-metoxi-3,5-dimetilpiridin-2-ilmetanosulfinil)bencimidazol-1-sulfonil]-2-[2-(tolueno-4-sulfonil)etoxicarbonilmetoxi]fenoxi}acético
(intermedio 40).
RMN-^{1}H (CDCl_{3}, 400
MHz) \delta 2,27 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 2,39 (s, 6H), 3,44 (m,
4H), 3,76-3,91 (3s, 6H), 4,48 (m, 4H), 4,58 (m, 4H),
5,03 (d, 1H), 5,09 (d, 1H), 6,85 (m, 1H), 7,01-7,09
(m, 1H), 7,33 (m, 5H), 7,63-7,79 (m, 7H), 8,20 (s,
1H).
y
Se disolvió una mezcla de éster
2-(tolueno-4-sulfonil)etílico
del ácido
{4-[5-metoxi-2-(4-metoxi-3,5-dimetilpiridin-2-ilmetanosulfinil)bencimidazol-1-sulfonil]-2-[2-(tolueno-4-sulfonil)etoxicarbonilmetoxi]-fenoxi}acético
(intermedio 39) y éster
2-(tolueno-4-sulfonil)etílico
del ácido
{4-[6-metoxi-2-(4-metoxi-3,5-dimetilpiridin-2-ilmetanosulfinil)bencimidazol-1-sulfonil]-2-[2-(tolueno-4-sulfonil)etoxicarbonilmetoxi]-fenoxi}acético
(intermedio 40) (6,5 g, 6,5 mmol) en acetonitrilo (50 ml), y se
añadió una disolución de bicarbonato de sodio (1,15 g, 13,7 mmol)
en agua (30 ml). Se agitó la mezcla de reacción a 60ºC durante 5 h.
Se concentró la mezcla de reacción aproximadamente a 30 ml a
presión reducida, y se lavó con acetato de etilo. Se liofilizó la
fase acuosa y se extrajo el residuo con cloroformo (200 ml). Se
filtraron los extractos de cloroformo y se concentraron
aproximadamente a 7 ml. Se añadió acetato de etilo al concentrado,
proporcionando precipitados blancos. Se mantuvo la suspensión a 0ºC
durante 3 h, y se recogió el sólido mediante filtración. Se obtuvo
una mezcla 1:1 de sal disódica del ácido
{2-carboximetoxi-4-[5-metoxi-2-(4-metoxi-3,5-dimetilpiridin-2-ilmetanosulfinil)bencimidazol-1-sulfonil]fenoxi}acético
(compuesto 16) y sal disódica del ácido
{2-carboximetoxi-4-[6-metoxi-2-(4-metoxi-3,5-dimetilpiridin-2-ilmetanosulfinil)bencimidazol-1-sulfonil]fenoxi}acético
(compuesto 17), 3,1 g.
RMN-^{1}H (D_{2}O, 400 MHz)
\delta 1,92 (3s, 6H), 3,48 (2s, 3H), 3,64 y 3,73 (2s, 3H;
5-OMe y 6-OMe), 4,32 (m, 4H), 4,62
(d, 1H), 4,74 (d, 1H), 6,74-6,84 (m, 2H), 6,97 (m,
1H), 7,17 (s, 1H), 7,30-7,60 (m, 2H), 7,71 (s,
1H).
Esquema de reacción
16
y
Se añadió el éster clorosulfonílico (intermedio
4, 5,0 g, 11,5 mmol, 1,15 eq) a una disolución heterogénea de sal
sódica de
5-difluorometoxi-2-[(3,4-dimetoxipiridin-2-il)metanosulfinil]-1H-bencimidazol
(4,3 g, 10,0 mmol) y 6 ml de Et_{3}N en 50 ml de
CH_{2}Cl_{2}. Se añadieron aproximadamente 2 g de NaHCO_{3}
sólido después de disolverse el éster clorosulfónico completamente
en la mezcla de reacción. (Sin la adición de NaHCO_{3}, la mezcla
se volvió negra cuando se completó la reacción). Después de ello, se
retiró el disolvente mediante evaporación y se purificó el aceite
residual mediante cromatografía en columna (gel de sílice,
CH_{2}Cl_{2} a 2% de MeOH en CH_{2}Cl_{2}), proporcionando
7,8 g (99%) de una mezcla de éster
2-(tolueno-4-sulfonil)etílico
del ácido
4-[5-difluorometoxi-2-{(3,4-dimetoxipiridin-2-il)metanosulfinil}bencimidazol-1-sulfonil]fenoxiacético
y éster
2-(tolueno-4-sulfonil)etílico
del ácido
4-[6-difluorometoxi-2-{(3,4-dimetoxipiridin-2-il)metanosulfinil}bencimidazol-1-sulfonil]fenoxiacético
(intermedios 41 y 42; relación 1:1) en forma de una espuma
blanquecina.
RMN-^{1}H (CDCl_{3}, 400
MHz) \delta 2,40 (s, 3H), 3,43 (m, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,93 (s,
3H), 4,52 (m, 4H), 4,95 (dd, 2H), 6,55 (t, J=73,4,
5-OCHF_{2} o 6-OCHF_{2}, 1/2H),
6,59 (t, J=73,4, 5-OCHF_{2} o
6-OCHF_{2}, 1/2H), 6,59 (t, J=73,4,
5-OCHF_{2} o 6-OCHF_{2}, 1/2H),
6,78 (m, 1H), 6,95 (dd, 2H), 7,20-7,70 (m, 4H), 7,77
(m, 3H), 7,92-8,20 (m, 3H).
y
Se añadió una solución de NaHCO_{3} (0,94 g,
11,1 mmol, 1,2 eq) en 35 ml de H_{2}O a una disolución de una
mezcla de éster
2-(tolueno-4-sulfonil)etílico
del ácido
4-[5-difluorometoxi-2-{(3,4-dimetoxipiridin-2-il)metanosulfinil}bencimidazol-1-sulfonil]fenoxiacético
y éster
2-(tolueno-4-sulfonil)etílico
del ácido
4-[6-difluorometoxi-2-{(3,4-dimetoxipiridin-2-il)metanosulfinil}bencimidazol-1-sulfonil]fenoxiacético
(intermedios 41 y 42, 7,7 g, 9,9 mmol) en 70 ml de CH_{3}CN. Se
calentó la mezcla a 65ºC durante 5 h. Después de ello, se retiraron
todos los materiales volátiles a vacío, se lavó la mezcla con AcOEt,
y después se liofilizó la fase acuosa durante una noche. Se
disolvió el sólido en CH_{2}Cl_{2} y después se filtró la mezcla
para retirar el material insoluble. Se concentró el filtrado y se
disolvió el aceite resultante en 20 ml de AcOEt. Se añadió
dietiléter a la mezcla, precipitando un sólido blanco. Se recogió el
precipitado mediante filtración, se lavó con éter y se secó a
vacío, proporcionando 4,5 g (73%) de una mezcla de sal sódica del
ácido
4-[5-difluorometoxi-2-{(3,4-dimetoxipiridin-2-il)metanosulfinil}bencimidazol-1-sulfonil]fenoxiacético
y sal sódica del ácido
4-[6-difluorometoxi-2-{(3,4-dimetoxipiridin-2-il)metanosulfinil}bencimidazol-1-sulfonil]fenoxiacético
(relación 1:1) en forma de un sólido blanquecino.
RMN-^{1}H
(DMSO-d_{6}, 400 MHz) \delta 3,42 y 3,43 (2s,
3H), 3,57 (s, 3H), 4,24 (s, 2H), 4,66 (m, 2H), 6,55 y 6,65 (t,
J=73,4, 5-OCHF_{2} o
6-OCHHF_{2}, 1/2H), 6,69 (t, J=73,4,
5-OCHF_{2} o 6-OCHF_{2}, 1/2H),
6,75 (m, 3H), 6,93 (m, 1H), 7,19 y 7,37 (2s, 1H), 7,43 y 7,58 (2d,
1H), 7,70 (t, 2H), 7,83 (d, 1H).
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(Esquema pasa a página
siguiente)
\newpage
Esquema de reacción
17
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Se calentó a reflujo una mezcla heterogénea de
ácido 3-clorosulfonilbenzoico (11,0 g, 50,0 mmol) en
18 ml de SOCl_{2} durante 3 h. Después de ello, se retiró el
exceso de SOCl_{2}, se disolvió el aceite marrón residual en 60
ml de CH_{3}CN y después se añadió
2-(p-tolilsulfonil)etanol (9,4 g, 47,0 mmol, 0,95
eq). Se calentó la mezcla a temperatura de reflujo durante 20 h.
Después de ello, se retiró la mayoría del CH_{3}CN, se purificó
el aceite resultante mediante cromatografía en columna corta (gel de
sílice, CH_{2}Cl_{2}), proporcionando un aceite marrón claro
que se secó adicionalmente a vacío, proporcionando 19,1 g (95%) de
un sólido marrón claro.
\newpage
RMN-^{1}H (CDCl_{3}, 400
MHz) \delta 2,34 (s, 3H), 3,61 (t, 2H), 4,73 (t, 2H), 7,29 (d,
2H), 7,68 (t, 1H), 7,81 (d, 2H), 8,19 (m, 2H), 8,43 (s, 1H).
y
Se añadió el cloruro de sulfonilo (intermedio
43, 1,4 g, 3,48 mmol, 1,2 eq) en CH_{2}Cl_{2} a temperatura
ambiente a una mezcla heterogénea de
5-metoxi-2-(4-metoxi-3,5-dimetilpiridin-2-ilmetanosulfinil)-1H-bencimidazol
(OMEPRAZOL, 1,0 g, 2,90 mmol), 5 ml de Et_{3}N y aproximadamente
1 g de NaHCO_{3} en CH_{2}Cl_{2} (20 ml), y después se agitó
la mezcla durante 2 h. Después de ello, se añadió agua, se extrajo
la mezcla con CH_{2}Cl_{2} y se secaron las fases orgánicas y
se concentraron. Se purificó el aceite mediante cromatografía en
columna (CH_{2}Cl_{2} a 1% de MeOH en CH_{2}Cl_{2}),
proporcionando 1,67 g (81%) de una mezcla de éster
2-(tolueno-4-sulfonil)etílico
del ácido
3-[5-metoxi-2-(4-metoxi-3,5-dimetilpiridin-2-ilmetanosulfinil)bencimidazol-1-sulfonil]benzoico
(intermedio 44) y éster
2-(tolueno-4-sulfonil)etílico
del ácido
3-[6-metoxi-2-(4-metoxi-3,5-dimetilpiridin-2-ilmetanosulfinil)bencimidazol-1-sulfonil]benzoico
(intermedio 45) en forma de una espuma blanquecina (relación 1:1
entre isómero 5 y 6).
RMN-^{1}H (CDCl_{3}, 400
MHz) \delta 2,25 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 2,33 y 2,43 (s, 3H,
isómeros 5 y 6), 3,81 y 3,93 (s, 6H, isómeros 5 y 6), 4,66 (m, 2H),
5,07 (m, 2H), 7,0-8,6 (m, 12H, isómeros 5 y 6).
y
Se añadió una solución de NaHCO_{3} (225 mg,
2,7 mmol) en 8 ml de H_{2}O a temperatura ambiente a una
disolución de una mezcla de éster
2-(tolueno-4-sulfonil)etílico
de ácido
3-[5-metoxi-2-(4-metoxi-3,5-dimetilpiridin-2-ilmetanosulfinil)bencimidazol-1-sulfonil]benzoico
(intermedio 44) y éster
2-tolueno-4-sulfonil)etílico
del ácido
3-[5-metoxi-2-(4-metoxi-3,5-dimetilpiridin-2-ilmetanosulfinil)bencimidazol-1-sulfonil]benzoico
(intermedio 45) (1,6 g, 2,25 mmol) en 15 ml de CH_{3}CN, y después
se calentó la mezcla a 65ºC durante 2 h. Después de ello, se retiró
la mayoría del CH_{3}CN, se extrajo la mezcla con AcOEt y después
se liofilizó la fase acuosa durante una noche. Se disolvió el sólido
resultante en CH_{2}Cl_{2}, y después se filtró la mezcla para
retirar los sólidos insolubles. Se concentró el filtrado hasta casi
sequedad. Se disolvió el aceite residual resultante en
aproximadamente 2 ml de CH_{2}Cl_{2} y se añadió AcOEt a la
mezcla, precipitando un sólido blanco. Se recogió el precipitado
blanco mediante filtración, se lavó con AcOEt-éter (3:1) y se secó
a vacío, proporcionando 900 mg (72%) de una mezcla de sal sódica del
ácido
3-[5-metoxi-2-(4-metoxi-3,5-dimetilpiridin-2-ilmetanosulfinil)bencimidazol-1-sulfonil]benzoico
(compuesto 20) y sal sódica del ácido
3-[6-metoxi-2-(4-metoxi-3,5-dimetilpiridin-2-ilmetanosulfinil)bencimidazol-1-sulfonil]benzoico
(compuesto 21) en forma de un sólido blanco (relación 1:1 entre
isómero 5 y 6).
RMN-^{1}H (D_{2}O, 400 MHz)
\delta 1,77 (m, 6H, isómeros 5 y 6), 3,33-3,54 (m,
6H, isómeros 5 y 6), 4,57 (d, 1H), 4,76 (m, 1H),
6,6-8,3 (m, 8H, isómeros 5 y 6).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Esquema pasa a página
siguiente)
\newpage
Esquema de reacción
18
\newpage
y
Se añadió el cloruro de sulfonilo (intermedio
43, 1,12 g, 2,77 mmol, 1,2 eq) en CH_{2}Cl_{2} a temperatura
ambiente a una mezcla heterogénea de sal sódica de
5-difluorometoxi-2-{(3,4-dimetoxipiridin-2-il)metanosulfinil}-1H-bencimidazol
(sal sódica de PANTAPRAZOL, 1,0 g, 2,3 mmol), 5 ml de Et_{3}N y
aproximadamente 1 g de NaHCO_{3} en CH_{2}Cl_{2} (15 ml), y
después se agitó la mezcla durante 1,5 h. Después de ello, se añadió
agua, se extrajo la mezcla con CH_{2}Cl_{2}, se secaron la fases
orgánicas y se concentraron. Se purificó el aceite residual
resultante mediante cromatografía en columna (CH_{2}Cl_{2} a 1%
de MeOH en CH_{2}Cl_{2}), proporcionando 1,0 g (58%) de una
mezcla de éster
2-(tolueno-4-sulfonil)etílico
del ácido
3-[5-difluorometoxi-2-{(3,4-dimetoxipiridin-2-il)metanosulfinil}bencimidazol-1-sulfonil]benzoico
(intermedio 46) y éster
2-(tolueno-4-sulfonil)etílico
del ácido
3-[6-difluorometoxi-2-{(3,4-dimetoxipiridin-2-il)metanosulfinil}bencimidazol-1-sulfonil]benzoico
(intermedio 47) en forma de una espuma blanquecina (relación 1:1
entre isómero 5 y 6).
RMN-^{1}H (CDCl_{3}, 400
MHz) \delta 2,27 y 2,29 (2s, 3H), 3,57 (m, 2H), 3,93 (s, 6H), 4,66
(m, 2H), 5,03 (dd, 2H), 6,53 (t, J=73,4,
5-OCHF_{2} o 6-OCHF_{2}, 1/2H),
6,63 (t, J=73,4, 5-OCHF_{2} o
6-OCHF_{2}, 1/2H), 6,86 (m, 1H), 7,25 (m, 3H),
7,59 (m, 1,5H), 7,77 (m, 3H), 8,05 (m, 1,5H), 8,12 (d, 1H), 8,32 (m,
1H), 8,58 (2s, 1H).
y
Se añadió una disolución de NaHCO_{3} (125 mg,
1,47 mmol, 1,2, eq) en 5 ml de H_{2}O a temperatura ambiente a la
disolución de mezcla de éster
2-(tolueno-4-sulfonil)etílico
del ácido
3-[5-difluorometoxi-2-{(3,4-dimetoxipiridin-2-il)metanosulfinil}bencimidazol-1-sulfonil]benzoico
(intermedio 46) y éster
2-(tolueno-4-sulfonil)etílico
del ácido
3-[6-difluorometoxi-2-{(3,4-dimetoxipiridin-2-il)metanosulfinil}bencimidazol-1-sulfonil]benzoico
(intermedio 47) (1,0 g, 1,33 mmol) en 10 ml de CH_{3}CN, y
después se calentó la mezcla a 65ºC durante 2,5 h. Después de ello,
se retiró la mayoría del CH_{3}CN, se extrajo la mezcla con AcOEt
y se liofilizó la fase acuosa durante una noche. Se disolvió el
sólido en CH_{2}Cl_{2} y después se filtró la mezcla para
retirar los sólidos insolubles. Se concentró el filtrado hasta casi
sequedad, proporcionando un aceite. Se disolvió el aceite en
aproximadamente 2 ml de CH_{2}Cl_{2} y se añadió AcOEt-éter
(2:1) a la mezcla, precipitando un sólido blanco. Se recogió el
precipitado mediante filtración, se lavó con AcOEt-éter (2:1) y se
secó a vacío, proporcionando 560 mg (71%) de mezcla de sal sódica
del ácido
3-[5-difluorometoxi-2-{(3,4-dimetoxipiridin-2-il)metanosulfinil}bencimidazol-1-sulfonil]benzoico
(compuesto 22) y sal sódica del ácido
3-[6-difluorometoxi-2-{(3,4-dimetoxipiridin-2-il)metanosulfinil}bencimidazol-1-sulfonil]benzoico
(compuesto 23) en forma de un sólido blanco (relación 1:1 entre
isómero 5 y 6).
RMN-^{1}H (D_{2}O, 400 MHz)
\delta 3,52 (s, 3H), 3,66 (s, 3H), 4,75 (dd, 2H), 6,61 (t,
J=73,4, 5-OCHF_{2} o
6-OCHF_{2}, 1/2H), 6,71 (t, J=73,4,
5-OCHF_{2} y 6-OCHF_{2}, 1/2H,
isómeros 5 y 6), 6,79-8,36 (m, 9H).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Esquema pasa a página
siguiente)
\newpage
Esquema de reacción
19
Se añadió el cloruro de sulfonilo (intermedio
43, 1,27 g, 3,15 mmol, 1,2 eq) en CH_{2}Cl_{2} a temperatura
ambiente a una disolución de sal sódica de
2-[4-(3-metoxipropoxi)-3-metilpiridin-2-ilmetanosulfinil]-1H-bencimidazol
(sal sódica de RABEPRAZOL, 1,0 g, 2,62 mmol), 5 ml de Et_{3}N y
aproximadamente 1 g de NaHCO_{3} en CH_{2}Cl_{2} (15 ml), y
después se agitó la mezcla durante 1,5 h. Después de ello, se añadió
agua, se extrajo la mezcla con CH_{2}Cl_{2}, se secaron las
fases orgánicas y se concentraron. Se purificó el aceite residual
resultante mediante cromatografía en columna (CH_{2}Cl_{2} a 1%
de MeOH en CH_{2}Cl_{2}), proporcionando 1,5 g (76%) de éster
2-(tolueno-4-sulfonil)etílico
del ácido
3-{2-[4-(3-metoxipropoxi)-3-metilpiridin-2-ilmetanosulfinil]bencimidazol-1-sulfonil}benzoico
(intermedio 48) en forma de una espuma blanquecina.
RMN-^{1}H (CDCl_{3}, 400
MHz) \delta 2,09 (m, 2H), 2,24 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 3,34 (s,
3H), 3,57 (m, 4H), 4,13 (t, 2H), 4,65 (m, 2H), 5,05 (dd, 2H), 6,75
(d, 1H), 7,20 (d, 2H), 7,41 (t, 1H), 7,50 (t, 1H), 7,58 (t, 1H),
7,77 (m, 3H), 8,01 (t, 2H), 8,19 (d, 1H), 8,37 (d, 1H), 8,60 (s,
1H).
Se añadió una disolución de NaHCO_{3} (200 mg,
2,4 mmol, 1,2 eq) en 7 ml de H_{2}O a temperatura ambiente a la
disolución de éster
2-(tolueno-4-sulfonil)etílico
del ácido
3-[2-[4-(3-metoxipropoxi)-3-metilpiridin-2-ilmetanosulfinil]bencimidazol-1-sulfonil]benzoico
(intermedio 48, 1,5 g, 2,0 mmol) en 15 ml de CH_{3}CN, y después
se calentó la mezcla a 65ºC durante 2,5 h. Después de ello, se
retiró la mayoría del CH_{3}CN, se extrajo la mezcla con AcOEt y
se liofilizó la fase acuosa durante una noche. Se disolvió el
sólido en CH_{2}Cl_{2} y después se filtró la mezcla para
retirar los sólidos insolubles. Se concentró el filtrado hasta casi
sequedad. Se disolvió el aceite residual en aproximadamente 2 ml de
CH_{2}Cl_{2} y se añadió AcOEt-éter (1:1), precipitando un
sólido blanco. Se recogió el precipitado mediante filtración, se
lavó con AcOEt-éter (1:1) y se secó a vacío, proporcionando 700 mg
(60%) de sal sódica del ácido
3-[2-[4-(3-metoxipropoxi)-3-metilpiridin-2-ilmetanosulfinil]bencimidazol-1-sulfonil]benzoico
(compuesto 24) en forma de un sólido blanco.
RMN-^{1}H (D_{2}O, 400 MHz)
\delta 1,66 (m, 2H), 1,72 (s, 3H), 3,02 (s, 3H), 3,22 (t, 2H),
3,70 (m, 2H), 4,56 (d, 1H), 4,78 (d, 1H), 6,44 (d, 1H), 7,11 (t,
1H), 7,19 (t, 1H), 7,32 (t, 1H), 7,43 (d, 1H), 7,62 (d, 1H), 7,77
(m, 2H), 7,93 (d, 1H), 8,29 (s, 1H).
Esquema de reacción
20
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se calentó a reflujo durante 3 h una mezcla
heterogénea de ácido
3-clorosulfonil-4-metilbenzoico
(11,7 g, 50,0 mmol) en 18 ml de SOCl_{2}. Después de retirar el
exceso de SOCl_{2}, se disolvió el aceite marrón residual en 50
ml de CH_{3}CN y después se añadió
2-(p-tolilsulfonil)etanol (9,4 g, 47,0 mmol, 0,95
eq). Se calentó la mezcla a temperatura de reflujo durante 24 h.
Después de ello, se retiró la mayoría del CH_{3}CN, se purificó
el aceite resultante mediante cromatografía en columna corta
(CH_{2}Cl_{2} a 1% de MeOH en CH_{2}Cl_{2}), proporcionando
un aceite marrón claro que solidificó en reposo. Se secó el sólido
adicionalmente a vacío, proporcionando 19,5 g (99%) de éster
2-(p-tolilsulfonil)etílico del ácido
3-clorosulfonil-4-metilbenzoico
(intermedio 49).
RMN-^{1}H (CDCl_{3}, 400
MHz) \delta 2,33 (s, 3H), 2,84 (s, 3H), 3,50 (t, 2H), 4,70 (t,
2H), 7,29 (d, 2H), 7,46 (d, 1H), 7,79 (d, 2H), 8,03 (d, 1H), 8,42
(s, 1H).
y
Se añadió el cloruro de sulfonilo (intermedio
49, 1,45 g, 3,48 mmol, 1,2 eq) en CH_{2}Cl_{2} (5 ml) a una
mezcla heterogénea de
5-metoxi-2-(4-metoxi-3,5-dimetilpiridin-2-ilmetanosulfinil)-1H-bencimidazol
(OMEPRAZOL, 1,0 g, 2,90 mmol), 5 ml de Et_{3}N y aproximadamente
1 g de NaHCO_{3} en CH_{2}Cl_{2} (15 ml) a temperatura
ambiente, y después se agitó la mezcla durante 0,5 h. Después de
ello, se añadió agua, se extrajo la mezcla con CH_{2}Cl_{2} y
las fases orgánicas se secaron y se concentraron. Se purificó el
aceite mediante cromatografía en columna (CH_{2}Cl_{2} a 1% de
MeOH en CH_{2}Cl_{2}), proporcionando 1,5 g (71%) de mezcla de
éster
2-(tolueno-4-sulfonil)etílico
del ácido
3-[5-metoxi-2-(4-metoxi-3,5-dimetilpiridin-2-ilmetanosulfinil)bencimidazol-1-sulfonil]-4-metilbenzoico
(intermedio 50) y éster
2-(tolueno-4-sulfonil)etílico
del ácido
3-[6-metoxi-2-(4-metoxi-3,5-dimetilpiridin-2-ilmetanosulfinil)-bencimidazol-1-sulfonil]-4-metilbenzoico
(intermedio 51) (relación 1:1 entre isómero 5 y 6) en forma de una
espuma marrón
clara.
clara.
RMN-^{1}H (CDCl_{3}, 400
MHz) \delta 2,25 y 2,26 (s, 3H, isómeros 5 y 6), 2,31 y 2,33 (s,
3H, isómeros 5 y 6), 2,56 y 2,59 (s, 3H, isómeros 5 y 6), 3,57 (m,
2H), 3,78 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 4,66 (m, 2H), 4,99 (dd, 2H), 7,02
(m, 1H), 7,26 (m, 5H), 7,61 y 7,71 (d, 1H, isómeros 5 y 6), 7,78 (d,
2H), 7,92 (m, 1H), 8,13 (s, 1H), 8,62 (s, 1H).
y
Se añadió una disolución de NaHCO_{3} (210 mg,
2,40 mmol, 1,2 eq) en 7 ml de H_{2}O a una disolución de mezcla
del éster
2-(tolueno-4-sulfonil)etílico
del ácido
3-[5-metoxi-2-(4-metoxi-3,5-dimetilpiridin-2-ilmetanosulfinil)bencimidazol-1-sulfonil]-4-metilbenzoico
(intermedio 50) y éster
2-(tolueno-4-sulfonil)etílico
del ácido
3-[6-metoxi-2-(4-metoxi-3,5-dimetilpiridin-2-ilmetanosulfinil)bencimidazol-1-sulfonil]-4-metilbenzoico
(intermedio 51), 1,5 g (2,0 mmol), en 15 ml de CH_{3}CN a
temperatura ambiente, y después se calentó la mezcla a 65ºC durante
2,5 h. Después de ello, se retiró la mayoría del CH_{3}CN, se
extrajo la mezcla con AcOEt y después se liofilizó la fase acuosa
durante una noche. Se disolvió el sólido en CH_{2}Cl_{2} y
después se filtró la mezcla para retirar los sólidos insolubles. Se
concentró el filtrado hasta casi sequedad. Se disolvió el aceite
residual en aproximadamente 2 ml de CH_{2}Cl_{2} y se añadió
AcOEt a la mezcla, precipitando un sólido blanco. Se recogió el
precipitado mediante filtración, se lavó con AcOEt y se secó a
vacío, proporcionando 840 mg (74%) de mezcla de sal sódica del ácido
3-[5-metoxi-2-(4-metoxi-3,5-dimetilpiridin-2-ilmetanosulfinil)bencimidazol-1-sulfonil]-4-metilbenzoico
(compuesto 25) y sal sódica del ácido
3-[6-metoxi-2-(4-metoxi-3,5-dimetilpiridin-2-ilmetanosulfinil)bencimidazol-1-sulfonil]-4-metilbenzoico
(compuesto 26) (relación 1:1 entre isómero 5 y 6) en forma de un
sólido blanco.
RMN-^{1}H (D_{2}O, 400 MHz)
\delta 1,82 (m, 6H), 2,02 (s, 3H), 3,36 (s, 3H), 3,49 y 3,53 (s,
3H, isómeros 5 y 6), 4,66 (dd, 2H), 6,49 (m, 1H), 6,77 (s, 1H), 7,00
(m, 1H), 7,25-7,41 (d, 1H, isómeros 5 y 6), 7,57 (d,
1H), 7,82 (m, 1H), 8,34 y 8,40 (s, 1H, isómeros 5 y 6).
\newpage
Esquema de reacción
21
Se añadió el cloruro de sulfonilo (intermedio
49, 1,03 g, 2,47 mmol, 1,3 eq) en CH_{2}Cl_{2} (5 ml) a una
mezcla heterogénea de
2-[3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-piridin-2-ilmetanosulfinil]-1H-bencimidazol
(LANSOPRAZOL, 700 mg, 1,89 mmol), 3 ml de Et_{3}N y
aproximadamente 1 g de NaHCO_{3} en CH_{2}Cl_{2} (15 ml) a
temperatura ambiente, y después se agitó la mezcla durante 2 h.
Después de ello, se añadió agua, se extrajo la mezcla con
CH_{2}Cl_{2}, se secaron las fases orgánicas y se concentraron.
Se purificó el aceite residual resultante mediante cromatografía en
columna (CH_{2}Cl_{2} a 1% de MeOH en CH_{2}Cl_{2}),
proporcionando 1,1 g (7%) de éster
2-(tolueno-4-sulfonil)etílico
del ácido
3-{2-[3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-ilmetanosulfinil]bencimidazol-1-sulfonil}-4-metilbenzoico
(intermedio 52) en forma de una espuma amarilla.
RMN-^{1}H (CDCl_{3}, 400
MHz) \delta 2,31 (s, 3H), 2,33 (s, 3H), 2,58 (s, 3H), 3,57 (m,
2H), 4,38 (c, 2H), 4,67 (t, 2H), 4,80 (d, 1H), 4,97 (d, 1H), 6,61
(m, 1H), 7,31 (m, 3H), 7,42 (m, 2H), 7,50 (m, 1H), 7,79 (d, 2H),
7,83 (m, 1H), 7,93 (m, 1H), 8,17 (m, 1H), 8,65 (s, 1H).
Se añadió una disolución de NaHCO_{3} (160 mg,
1,91 mmol, 1,3 eq) en 4 ml de H_{2}O a la disolución de éster
2-(tolueno-4-sulfonil)etílico
del ácido
3-{2-[3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-ilmetanosulfinil]-bencimidazol-1-sulfonil}-4-metilbenzoico
(intermedio 52, 1,1 g, 1,46 mmol) en 8 ml de CH_{3}CN a
temperatura ambiente, y después se calentó la mezcla a 65ºC durante
2 h. Después de ello, se retiró la mayoría del CH_{3}CN, se
extrajo la mezcla con AcOEt y después se liofilizó la fase acuosa
durante una noche. Se disolvió el sólido en CH_{2}Cl_{2} y
después se filtró la mezcla para retirar los sólidos insolubles. Se
concentró el filtrado hasta casi sequedad. Se disolvió el aceite
residual en aproximadamente 2 ml de CH_{2}Cl_{2} y se añadió
AcOEt a la mezcla, precipitando un sólido blanco. Se recogió el
precipitado mediante filtración, se lavó con AcOEt y se secó a
vacío, proporcionando 540 mg (62%) de sal sódica del ácido
3-{2-[3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-ilmetanosulfinil]bencimidazol-1-sulfonil}-4-metil-benzoico
(compuesto 27) en forma de un sólido marrón claro.
RMN-^{1}H (D_{2}O, 400 MHz)
\delta 1,68 (s, 3H), 1,94 (s, 3H), 4,21 (m, 2H), 4,45 (d, 1H),
4,73 (d, 1H), 6,48 (d, 1H), 6,90 (d, 1H), 7,05 (m, 2H), 7,31 (m,
1H), 7,48 (m, 1H), 7,75 (m, 2H), 8,26 (s, 1H).
Esquema de reacción
22
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió el cloruro de sulfonilo (intermedio
49, 1,30 g, 3,15 mmol, 1,2 eq) en CH_{2}Cl_{2} (5 ml) a una
disolución de sal sódica del ácido
2-[4-(3-metoxipropoxi)-3-metilpiridin-2-ilmetanosulfinil]-1H-bencimidazol
(sal sódica de RABEPRAZOL, 1,0 g, 2,62 mmol), 5 ml de Et_{3}N y
aproximadamente 1 g de NaHCO_{3} en CH_{2}Cl_{2} (15 ml) a
temperatura ambiente, y después se agitó la mezcla durante 0,5 h.
Después de ello, se añadió agua, se extrajo la mezcla con
CH_{2}Cl_{2}, se secaron las fases orgánicas y se concentraron.
Se purificó el aceite residual mediante cromatografía en columna
(CH_{2}Cl_{2} a 1% de MeOH en CH_{2}Cl_{2}), proporcionando
1,6 g (80%) de éster
2-(tolueno-4-sulfonil)etílico
del ácido
3-{2-[4-(3-metoxipropoxi)-3-metilpiridin-2-ilmetanosulfinil]-bencimidazol-1-sulfonil}-4-metilbenzoico
(intermedio 53) en forma de una espuma blanquecina.
RMN-^{1}H (CDCl_{3}, 400
MHz) \delta 2,07 (t, 2H), 2,22 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 2,58 (s,
3H), 3,34 (s, 3H), 3,57 (m, 4H), 4,13 (t, 2H), 4,67 (t, 2H), 5,01
(dd, 2H), 6,74 (d, 1H), 7,30 (m, 3H), 7,40 (m, 2H), 7,79 (m, 5H),
8,19 (d, 1H), 8,64 (s, 1H).
Se añadió una disolución de NaHCO_{3} (200 mg,
2,36 mmol, 1,2 eq) en 7 ml de H_{2}O a la disolución de éster
2-(tolueno-4-sulfonil)etílico
del ácido
3-{2-[4-(3-metoxipropoxi)-3-metilpiridin-2-ilmetanosulfinil]-bencimidazol-1-sulfonil}-4-metilbenzoico
(intermedio 53, 1,5 g, 1,97 mmol) en 15 ml de CH_{3}CN a
temperatura ambiente, y se calentó la mezcla a 65ºC durante 2 h.
Después de ello, se retiró la mayoría del
CH_{3}CN, se extrajo la mezcla con AcOEt y se liofilizó la fase
acuosa durante una noche. Se disolvió el sólido en CH_{2}Cl_{2}
y después se filtró la mezcla para retirar los sólidos insolubles.
Se concentró el filtrado hasta casi sequedad. Se disolvió el aceite
residual en aproximadamente 2 ml de CH_{2}Cl_{2} y se añadió
AcOEt-hexano (7:1), precipitando un sólido blanco.
Se recogió el precipitado mediante filtración, se lavó con
AcOEt-hexano (7:1) y se secó a vacío, proporcionando
950 mg (80%) de sal sódica del ácido
3-{2-[4-(3-metoxipropoxi)-3-metilpiridin-2-ilmetanosulfinil]bencimidazol-1-sulfonil}-4-metilbenzoico
(compuesto 28) en forma de un sólido blanco.
RMN-^{1}H (D_{2}O, 400 MHz)
\delta 1,50 (s, 3H), 1,72 (t, 2H), 2,00 (s, 3H), 3,08 (s, 3H),
3,27 (t, 2H), 3,74 (m, 2H), 4,56 (d, 1H), 4,75 (d, 1H), 6,46 (d,
1H), 7,01 (d, 1H), 7,18 (m, 2H), 7,40 (m, 1H), 7,59 (m, 1H), 7,69
(d, 1H), 7,81 (d, 1H), 8,38 (s, 1H).
Esquema de reacción
23
y
Se añadió el cloruro de sulfonilo (intermedio
49, 1,15 g, 2,76 mmol, 1,2 eq) en CH_{2}Cl_{2} (5 ml) a una
mezcla heterogénea de sal sódica de ácido
5-difluorometoxi-2-{(3,4-dimetoxipiridin-2-il)metanosulfinil}-1H-bencimidazol
(sal sódica de LANSOPRAZOL, 1,0 g, 2,30 mmol), 2 ml de Et_{3}N y
aproximadamente 1 g de NaHCO_{3} en CH_{2}Cl_{2} (15 ml) a
temperatura ambiente, y después se agitó la mezcla durante 2 h.
Después de ello, se añadió agua, se extrajo la mezcla con
CH_{2}Cl_{2}, se secaron las fases orgánicas y se concentraron.
Se purificó el aceite mediante cromatografía en columna
(CH_{2}Cl_{2} a 1% de MeOH en CH_{2}Cl_{2}), proporcionando
1,5 g (85%) de mezcla de éster
2-(tolueno-4-sulfonil)etílico
del ácido
3-[5-difluorometoxi-2-{(3,4-dimetoxipiridin-2-il)metanosulfinil}bencimidazol-1-sulfonil]-4-metilbenzoico
(intermedio 54) y éster
2-(tolueno-4-sulfonil)etílico
del ácido
3-[6-difluorometoxi-2-{(3,4-dimetoxipiridin-2-il)metanosulfinil}bencimidazol-1-sulfonil]-4-metil-benzoico
(intermedio 55) en forma de una espuma amarilla clara (relación 1:1
entre isómero 5 y 6).
RMN-^{1}H (CDCl_{3}, 400
MHz) \delta 2,33 y 2,35 (3H), 2,58 (s, 3H) 3,58 (t, 2H), 3,90 (s,
3H), 3,91 (s, 3H), 4,68 (m, 2H), 4,89 (dd, 2H), 6,53 (t,
J=73,4, 5-OCHF_{2} o
6-OCHF_{2}, 1/2H), 6,54 (t, J=73,4,
5-OCHF_{2} o 6-OCHF_{2}, 1/2H),
6,77 (d, 1H), 7,30 (m, 34H), 7,55 y 7,62 (s, 1H, isómeros 5 y 6),
7,81 (m, 3H), 7,97 (t, 1H), 7,06 (d, 1H), 8,61 y 8,68 (s, 1H,
isómeros 5 y 6).
y
Se añadió una disolución de NaHCO_{3} (200 mg,
2,36 mmol, 1,2 eq) en 5 ml de H_{2}O a la disolución de mezcla de
éster
2-(tolueno-4-sulfonil)etílico
del ácido
3-[5-difluorometoxi-2-{(3,4-dimetoxipiridin-2-il)metanosulfinil}bencimi-
dazol-1-sulfonil]-4-metilbenzoico (intermedio 54) y éster 2-(tolueno-4-sulfonil)etílico del ácido 3-[6-difluorometoxi-2-{(3,4-dimetoxipiridin-2-il)metanosulfinil}bencimidazol-1-sulfonil]-4-metil-benzoico (intermedio 55), 1,5 g (1,96 mmol), en 10 ml de CH_{3}CN a temperatura ambiente, y después se calentó la mezcla a 65ºC durante 2 h. Después de ello, se retiró la mayoría del CH_{3}CN, se extrajo la mezcla con AcOEt y después se liofilizó la fase acuosa durante una noche. Se disolvió el sólido en CH_{2}Cl_{2} y después se filtró la mezcla para retirar los sólidos insolubles. Se concentró el filtrado hasta casi sequedad. Se disolvió el aceite residual en aproximadamente 2 ml de CH_{2}Cl_{2} y se añadió AcOEt-éter (1:1) a la mezcla, precipitando un sólido blanco. Se recogió el precipitado mediante filtración, se lavó con AcOEt-éter (1:1) y se secó a vacío, proporcionando 850 mg (72%) de mezcla de sal sódica del ácido 3-[5-difluorometoxi-2-{(3,4-dimetoxipiridin-2-il)metanosulfinil}bencimidazol-1-sulfonil]-4-metil-benzoico (compuesto 29) y sal sódica del ácido 3-[6-difluorometoxi-2-{(3,4-dimetoxipiridin-2-il)metanosulfinil}bencimidazol-1-sulfonil]-4-metilbenzoico (compuesto 30) en forma de un sólido blanco (relación 1:1 entre isómero 5 y 6). RMN-^{1}H (D_{2}O, 400 MHz) \delta 2,51 (s, 3H), 3,74 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 4,50 (d, 1H), 4,67 (d, 1H), 6,93 (m), 7,07 (d), 7,12 (m), 7,33 (m), 7,55 (d), 7,70 (m), 8,90 (m), 8,13 (m), 8,28 y 8,40 (s, isómeros 5 y 6).
dazol-1-sulfonil]-4-metilbenzoico (intermedio 54) y éster 2-(tolueno-4-sulfonil)etílico del ácido 3-[6-difluorometoxi-2-{(3,4-dimetoxipiridin-2-il)metanosulfinil}bencimidazol-1-sulfonil]-4-metil-benzoico (intermedio 55), 1,5 g (1,96 mmol), en 10 ml de CH_{3}CN a temperatura ambiente, y después se calentó la mezcla a 65ºC durante 2 h. Después de ello, se retiró la mayoría del CH_{3}CN, se extrajo la mezcla con AcOEt y después se liofilizó la fase acuosa durante una noche. Se disolvió el sólido en CH_{2}Cl_{2} y después se filtró la mezcla para retirar los sólidos insolubles. Se concentró el filtrado hasta casi sequedad. Se disolvió el aceite residual en aproximadamente 2 ml de CH_{2}Cl_{2} y se añadió AcOEt-éter (1:1) a la mezcla, precipitando un sólido blanco. Se recogió el precipitado mediante filtración, se lavó con AcOEt-éter (1:1) y se secó a vacío, proporcionando 850 mg (72%) de mezcla de sal sódica del ácido 3-[5-difluorometoxi-2-{(3,4-dimetoxipiridin-2-il)metanosulfinil}bencimidazol-1-sulfonil]-4-metil-benzoico (compuesto 29) y sal sódica del ácido 3-[6-difluorometoxi-2-{(3,4-dimetoxipiridin-2-il)metanosulfinil}bencimidazol-1-sulfonil]-4-metilbenzoico (compuesto 30) en forma de un sólido blanco (relación 1:1 entre isómero 5 y 6). RMN-^{1}H (D_{2}O, 400 MHz) \delta 2,51 (s, 3H), 3,74 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 4,50 (d, 1H), 4,67 (d, 1H), 6,93 (m), 7,07 (d), 7,12 (m), 7,33 (m), 7,55 (d), 7,70 (m), 8,90 (m), 8,13 (m), 8,28 y 8,40 (s, isómeros 5 y 6).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Esquema pasa a página
siguiente)
\newpage
Esquema de reacción
24
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
y
Se añadió el éster de clorosulfonilo (intermedio
13, 6,94 g, 15,0 mmol, 1,3 eq) a una disolución heterogénea de
5-metoxi-2-(4-metoxi-3,5-dimetilpiridin-2-ilmetanosulfinil)-1H-bencimidazol
(OMEPRAZOL, 4,0 g, 11,6 mmol) y 15 ml de Et_{3}N en 80 ml de
CH_{2}Cl_{2}. Se añadieron aproximadamente 2 g de NaHCO_{3}
sólido después de disolverse completamente el éster de
clorosulfonilo en la mezcla de reacción. Se agitó la mezcla a
temperatura ambiente durante 2 h. Después de ello, se retiró el
disolvente mediante evaporación y se pasó el aceite residual a
través de una columna corta (gel de sílice, CH_{2}Cl_{2}),
retirando una impureza y proporcionando una mezcla de los
intermedios 56 y 57 en forma de un aceite marrón. Se disolvió el
aceite (intermedios 56 y 57, 9,5 g) en 65 ml de CH_{3}CN y se
añadió una disolución de NaHCO_{3} (1,07 g, 12,7 mmol, 1,1 eq) en
35 ml de H_{2}O. Se calentó la mezcla a 65ºC durante 2 h. Después
de ello, se retiraron todos los materiales volátiles a vacío, se
lavó la mezcla con AcOEt (2x) y después se liofilizó la fase acuosa
durante una noche. Se disolvió el sólido en 150 ml de
CH_{2}Cl_{2} y después se filtró la mezcla para retirar el
material insoluble. Se concentró el filtrado y se disolvió el aceite
resultante en 10 ml de CH_{2}Cl_{2}. Se añadió AcOEt a la
mezcla, precipitando un sólido blanco. Se filtró el precipitado, se
lavó con AcOEt y se secó a vacío, proporcionando 5,1 g (72%) de
mezcla de sal sódica del ácido
3,5-dimetil-4-[5-metoxi-2-(4-metoxi-3,5-dimetilpiridin-2-ilmetanosulfinil)bencimidazol-1-sulfonil]fenoxiacético
(compuesto 31) y sal sódica del ácido
3,5-dimetil-4-[6-metoxi-2-(4-metoxi-3,5-dimetilpiridin-2-ilmetanosulfinil)bencimidazol-1-sulfonil]-fenoxiacético
(compuesto 32) en forma de un sólido blanco (relación 1:1 entre
isómero 5 y 6).
RMN-^{1}H (D_{2}O, 400 MHz)
\delta 1,76 y 1,77 (s, 3H), 1,87 y 1,92 (s, 3H), 2,10 y 2,11 (s,
6H), 3,36 (s, 3H), 3,43 y 3,54 (s, 3H), 4,23 y 4,26 (s, 2H), 4,48
(d, 1H), 4,70 (d, 1H), 6,45-6,80 (m, 4H), 7,08 (m,
1H), 7,46 y 7,73 (m, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema de reacción
25
Se añadió el éster de clorosulfonilo (intermedio
13, 1,57 g, 3,41 mmol, 1,3 eq) a una disolución heterogénea de sal
sódica de
2-[4-(3-metoxipropoxi)-3-metilpiridin-2-ilmetanosulfinil]-1H-bencimidazol
(sal sódica de RABEPRAZOL, 1,0 g, 2,62 mmol) y 5 ml de Et_{3}N
en 20 ml de CH_{2}Cl_{2}. Se añadió aproximadamente 1 g de
NaHCO_{3} sólido después de disolverse completamente el éster de
clorosulfonilo en la mezcla de reacción. Se agitó la mezcla a
temperatura ambiente durante 3 h. Después de ello, se retiró el
disolvente mediante evaporación y se purificó el aceite mediante
cromatografía en columna (gel de sílice, CH_{2}Cl_{2} a 1% de
MeOH en CH_{2}Cl_{2}), proporcionando 1,7 g (77%) de éster
2-(tolueno-4-sulfonil)etílico
del ácido
3,5-dimetil-4-{2-[4-(3-metoxipropoxi)-3-metilpiridin-2-ilmetanosulfinil]bencimidazol-1-sulfonil}-fenoxiacético
(intermedio 58) en forma de una espuma blanca.
RMN-^{1}H (CDCl_{3}, 400
MHz) \delta 2,05 (m, 2H), 2,21 (s, 3H), 2,37 (s, 3H), 2,55 (s,
6H), 3,34 (s, 3H), 3,43 (t, 2H), 3,53 (m, 2H), 4,07 (t, 2H), 4,53
(m, 4H), 4,73 (dd, 2H), 6,66 (m, 2H), 7,36 (m, 4H), 7,57 (d, 1H),
7,75 (d, 2H), 7,89 (d, 1H), 7,99 (m, 1H), 8,18 (d, 1H).
Se añadió una disolución de NaHCO_{3} (208 mg,
2,47 mmol, 1,3 eq) en 5 ml de H_{2}O a una disolución de
3,5-dimetil-4-{2-[4-(3-metoxipropoxi)-3-metilpiridin-2-ilmetanosulfinil]bencimidazol-1-sulfonil}fenoxiacético
(intermedio 58, 1,6 g, 1,90 mmol) en 10 ml de CH_{3}CN. Se
calentó la mezcla a 65ºC durante 3 h. Después de ello, se retiraron
todos los materiales volátiles a vacío, se lavó la mezcla con AcOEt
(2x) y después se liofilizó la fase acuosa durante una noche. Se
disolvió el sólido en 80 ml de CH_{2}Cl_{2} y después se filtró
la mezcla para retirar el material insoluble. Se concentró el
filtrado y se disolvió el aceite residual en 5 ml de
CH_{2}Cl_{2}. Se añadió AcOEt a la mezcla, precipitando un
sólido blanco. Se recogió el precipitado mediante filtración, se
lavó con AcOEt y se secó a vacío, proporcionando 800 mg (62%) de sal
sódica del ácido
3,5-dimetil-4-{2-[4-(3-metoxipropoxi)-3-metilpiridin-2-ilmetanosulfinil]-bencimidazol-1-sulfonil}fenoxiacético
(compuesto 33) en forma de un sólido blanco.
RMN-^{1}H (D_{2}O, 400 MHz)
\delta 1,69 (m, 5H), 2,10 (s, 6H), 3,01 (s, 3H), 3,21 (m, 2H),
3,73 (m, 2H), 4,21 (s, 2H), 4,40 (m, 2H), 6,45 (s, 2H), 6,59 (m,
1H), 7,06-7,23 (m, 3H), 7,59 (m, 1H), 7,84 (m,
1H).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Esquema pasa a página
siguiente)
\newpage
Esquema de reacción
26
Se calentó a reflujo una mezcla de ácido
3-(2-metoxifenil)propiónico (5,0 g, 27,8
mmol), 2-(p-toluenosulfonil)etanol (5,5 g, 27,8 mmol)
y ácido p-toluenosulfónico hidratado
(p-TsOH\cdotH_{2}O) (0,5 g) en 100 ml de tolueno
con trampa Dean-Stark durante 5 h. Después, se
añadió agua y se extrajo la mezcla con CH_{2}Cl_{2}. Se lavaron
las fases orgánicas combinadas con una disolución saturada de
NaHCO_{3} (2x), se secaron sobre MgSO_{4} y se concentraron,
proporcionando éster
2-(tolueno-4-sulfonil)etílico
del ácido 3-(2-metoxifenil)propiónico
(intermedio 59, 5,5 g, 88%) en forma de un líquido marrón claro.
RMN-^{1}H (CDCl_{3}, 400
MHz) \delta 2,39 (m, 5H), 2,79 (t, 2H), 3,40 (t, 2H), 3,81 (s,
3H), 4,37 (t, 2H), 6,87 (m, 2H), 7,07 (m, 1H),
7,17-7,35 (m, 3H), 7,78 (d, 2H).
Se añadió gota a gota ácido clorosulfónico (8,0
g, 69,0 mmol, 5,0 eq) a una mezcla de éster
2-(tolueno-4-sulfonil)etílico
del ácido 3-(2-metoxifenil)propiónico
(intermedio 59, 5,0 g, 13,8 mmol) y 5 ml de CH_{2}Cl_{2} con
enfriamiento en baño de hielo. Se agitó la mezcla a 0ºC durante 30
min. Se vertió el aceite denso resultante sobre hielo triturado con
agitación vigorosa. Se extrajo la mezcla con AcOEt. Se secó la fase
orgánica sobre MgSO_{4} y se concentró mediante evaporación,
proporcionando un aceite denso que se purificó mediante
cromatografía en columna (CH_{2}Cl_{2}), proporcionando éster
2-(tolueno-4-sulfonil)etílico
del ácido
3-(5-clorosulfonil-2-metoxifenil)propiónico
(intermedio 60, 4,7 g, 74%) en forma de un aceite marrón claro.
RMN-^{1}H (CDCl_{3}, 400
MHz) \delta 2,40 (s, 3H), 2,47 (t, 2H), 2,89 (t, 2H), 3,42 (t,
2H), 3,94 (s, 3H), 4,40 (t, 2H), 6,98 (d, 1H), 7,36 (d, 2H), 7,75
(d, 1H), 7,80 (d, 2H), 7,91 (m, 1H).
y
Se añadió el éster de clorosulfonilo (intermedio
60, 2,8 g, 6,0 mmol, 1,3 eq) a una disolución heterogénea de
5-metoxi-2-(4-metoxi-3,5-dimetilpiridin-2-ilmetanosulfinil)-1H-bencimidazol
(OMEPRAZOL, 1,7 g, 4,93 mmol) y 6 ml de Et_{3}N en 20 ml de
CH_{2}Cl_{2}. Se añadió aproximadamente 1 g de NaHCO_{3}
sólido después de disolverse completamente el éster de
clorosulfonilo en la mezcla de reacción. Se agitó la mezcla a
temperatura ambiente durante 2 h. Después de ello, se retiró el
disolvente mediante evaporación y se purificó el aceite residual
mediante cromatografía en columna (gel de sílice, CH_{2}Cl_{2} a
2% de MeOH en CH_{2}Cl_{2}), proporcionando una mezcla de éster
2-(tolueno-4-sulfonil)etílico
del ácido
3-[2-metoxi-5-{5-metoxi-2-(4-metoxi-3,5-dimetilpiridin-2-ilmetanosulfinil)bencimidazol-1-sulfonil}fenil]propiónico
(intermedio 61) y éster
2-(tolueno-4-sulfonil)etílico
del ácido
3-[2-metoxi-5-{6-metoxi-2-(4-metoxi-3,5-dimetilpiridin-2-ilmetanosulfinil)bencimidazol-1-sulfonil}-fenil]propiónico
(intermedio 62) (1,88 g, 50%) en forma de una espuma blanquecina
(relación 1:1 entre isómero 5 y 6).
RMN-^{1}H (CDCl_{3}, 400
MHz) \delta 2,25 (s, 3H), 2,28 (m, 3H), 2,35 (m, 5H), 2,77 (m,
2H), 2,39 (m, 2H), 3,77-3,93 (m, 9H), 4,30 (m, 2H),
4,96 (m, 2H), 6,90 (t, 1HH), 7,00 (m, 1H), 7,25-7,50
(m, 3H), 7,64-7,86 (m, 3H), 8,01 (m, 1H), 8,20 (s,
1H).
y
Se añadió una disolución de NaHCO_{3} (205 mg,
2,43 mmol, 1,1 eq) en 8 ml de H_{2}O a una disolución de una
mezcla de éster
2-(tolueno-4-sulfonil)etílico
del ácido
3-[2-metoxi-5-{5-metoxi-2-(4-metoxi-3,5-dimetilpiridin-2-ilmetanosulfinil)bencimidazol-1-sulfonil}fenil]propiónico
(intermedio 61) y éster
2-(tolueno-4-sulfonil)etílico
del ácido
3-[2-metoxi-5-{6-metoxi-2-(4-metoxi-3,5-dimetilpiridin-2-ilmetanosulfinil)bencimidazol-1-sulfonil}-fenil]propiónico
(intermedio 62), 1,7 g (2,21 mmol), en 17 ml de CH_{3}CN. Se
calentó la mezcla a 65ºC durante 2 h. Después de ello, se retiraron
todos los materiales volátiles a vacío, se lavó la mezcla con AcOEt
(2x) y después se liofilizó la fase acuosa durante una noche. Se
disolvió el sólido en 70 ml de CH_{2}Cl_{2}, y después se
filtró la mezcla para retirar el material insoluble. Se concentró el
filtrado y se disolvió el aceite residual en 3 ml de
CH_{2}Cl_{2}. Se añadió AcOEt a la mezcla, precipitando un
sólido blanco. Se filtró el precipitado, se lavó con AcOEt y se
secó a vacío, proporcionando 1,0 g (75%) de mezcla de sal sódica del
ácido
3-[2-metoxi-5-{5-metoxi-2-(4-metoxi-3,5-dimetilpiridin-2-ilmetanosulfinil)-bencimidazol-1-sulfonil}fenil]propiónico
(compuesto 34) y sal sódica del ácido
3-[2-metoxi-5-{6-metoxi-2-(4-metoxi-3,5-dimetilpiridin-2-ilmetanosulfinil)bencimidazol-1-sulfonil}fenil]propiónico
(compuesto 35) en forma de un sólido blanco (relación 1:1 entre
isómero 5 y 6).
RMN-^{1}H (D_{2}O, 400 MHz)
\delta 1,53 (s, 6H), 2,08 (m, 2H), 2,52 (m, 2H), 3,35 (s, 3H),
3,42 (s, 3H), 3,49 y 3,62 (s, 3H, 5-OMe y
6-OMe), 4,60 (dd, 2H), 6,30 (m, 1H), 7,70 (m, 1H),
7,94 (m, 1H), 7,08-7,80 (m, 4H).
\newpage
Esquema de reacción
27
Se añadió el éster de clorosulfonilo (intermedio
60, 1,2 g, 2,60 mmol, 1,2 eq) a una disolución heterogénea de
2-[3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-ilmetanosulfinil]-1H-bencimidazol
(LANSOPRAZOL, 800 mg, 2,17 mmol) y 3 ml de Et_{3}N en 20 ml de
CH_{2}Cl_{2}. Se añadió aproximadamente 1 g de NaHCO_{3}
sólido después de disolverse completamente el éster de
clorosulfonilo en la mezcla de reacción. Se agitó la mezcla a
temperatura ambiente durante 1 h. Después de ello, se retiró el
disolvente mediante evaporación y se purificó el aceite residual
mediante cromatografía en columna (gel de sílice, CH_{2}Cl_{2} a
1% de MeOH en CH_{2}Cl_{2}), proporcionando el intermedio 63
(1,2 g, 70%) en forma de una espuma blanquecina.
RMN-^{1}H (CDCl_{3}, 400
MHz) \delta 2,32 (s, 3H), 2,39 (m, 5H), 2,78 (t, 2H), 3,39 (t,
2H), 3,85 (s, 3H), 4,32 (m, 2H), 4,40 (m, 2H), 4,90 (d, 1H), 5,03
(d, 1H), 6,68 (d, 1H), 6,89 (d, 1H), 7,35 (m, 4H), 7,80 (m, 4H),
7,99 (m, 2H), 8,27 (d, 1H).
Se añadió una disolución de NaHCO_{3} (127 mg,
1,51 mmol, 1,2 eq) en 5 ml de H_{2}O a una disolución de éster
2-(tolueno-4-sulfonil)etílico
del ácido
3-[2-metoxi-5-{2-(3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-ilmetanosulfinil)bencimidazol-1-sulfonil}fenil]propiónico
(intermedio 63, 1,0 g, 1,26 mmol) en 10 ml de CH_{3}CN. Se calentó
la mezcla a 65ºC durante 4 h. Después de ello, se retiraron todos
los materiales volátiles a vacío, se lavó la mezcla con
Et_{2}O-AcOEt (10:1) y después se liofilizó la
fase acuosa durante una noche. Se disolvió el sólido en 100 ml de
CH_{2}Cl_{2} y después se filtró la mezcla para retirar el
material insoluble. Se concentró el filtrado y se disolvió el aceite
residual en 5 ml de CH_{2}Cl_{2}. Se añadió Et_{2}O a la
mezcla, precipitando un sólido blanco. Se filtró el precipitado, se
lavó con Et_{2}O y se secó a vacío, proporcionando 730 mg (91%) de
sal sódica del ácido
3-[2-metoxi-5-{2-(3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-piridin-2-ilmetanosulfinil)bencimidazol-1-sulfonil}-fenil]propiónico
(compuesto 36) en forma de un sólido blanco.
RMN-^{1}H (D_{2}O, 400 MHz)
\delta 1,72 (s, 3H), 2,06 (t, 2H), 2,46 (t, 2H), 3,34 (s, 3H),
4,23 (m, 2H), 4,66 (d, 1H), 4,71 (d, 1H), 6,17 (m, 1H), 6,55 (d,
1H), 7,06 (m, 1H), 7,17 (m, 1H), 7,33 (m, 1H), 7,41 (m, 1H), 7,49
(m, 1H), 7,62 (m, 1H), 7,89 (m, 1H).
Esquema de reacción
28
Se preparó ácido
3-isopropil-5-metilfenoxiacético
siguiendo un procedimiento conocido como el siguiente:
Se disolvieron
3-isopropil-5-metilfenol
(44,0 g, 0,29 mmol) y sal sódica del ácido cloroacético (35,0 g, 0,3
mol) en 180 ml de H_{2}O, y después se añadió lentamente KOH
(86%, 20 g, 0,3 mol). Se calentó a reflujo la mezcla de reacción
durante una noche, y después de ello se concentró mediante
destilación. Después de enfriar, se acidificó la mezcla a pH 1, y
después se extrajo con AcOEt. Se lavó la fase orgánica con H_{2}O,
se secó sobre MgSO_{4} y se concentró. Se recristalizó el sólido
con 5% de isopropanol en hexano, proporcionando ácido
3-isopropil-5-metilfenoxiacético
puro (38 g, 63%) en forma de cristales blancos.
Se calentó a reflujo una mezcla de ácido
3-isopropil-5-metilfenoxiacético
(preparado anteriormente, 6,0 g, 28,8 mmol),
2-(p-toluenosulfonil)etanol (5,77 g, 28,8 mmol) y
ácido p-toluenosulfónico hidratado
(p-TsOH\cdotH_{2}O) (0,5 g) en 100 ml de tolueno con una
trampa Dean-Stark durante 3 h. Después, se añadió
agua y se extrajo la mezcla con CH_{2}Cl_{2}. Se lavaron las
fases orgánicas combinadas con una disolución saturada de
NaHCO_{3} (2x), se secaron sobre MgSO_{4} y se concentraron,
proporcionando éster
2-(tolueno-4-sulfonil)etílico
del ácido
3-isopropil-5-metilfenoxiacético
(intermedio 64, 11,0 g, 98%) en forma de un aceite marrón claro.
RMN-^{1}H (CDCl_{3}, 400
MHz) \delta 1,21 (d, J=6,9 Hz, 6H), 2,30 (s, 3H), 2,41 (s,
3H), 2,83 (h, J=6,9 Hz, 1H), 3,47 (t, J=6,1 Hz, 2H),
4,38 (s, 3H), 4,53 (t, J=6,1 Hz, 2H), 6,46 (s, 1H), 6,56 (s,
1H), 6,69 (s, 1H), 7,35 (d, J=8,0 Hz, 2H), 7,80 (d,
J=8,0 Hz, 2H).
Se añadió gota a gota ácido clorosulfónico (8,2
g, 70,0 mmol, 5,0 eq) con enfriamiento con baño de hielo a una
mezcla de éster
2-(tolueno-4-sulfonil)etílico
del ácido
3-isopropil-5-metilfenoxiacético
(intermedio 64, 5,5 g, 14,0 mmol) y 4 ml de CH_{2}Cl_{2}. Se
agitó la mezcla a 0ºC durante 3 h. Se vertió el aceite denso
resultante sobre hielo triturado con agitación vigorosa. Se extrajo
la mezcla con AcOEt. Se lavó la fase orgánica con una disolución de
NaHCO_{3} 1 N, se secó sobre MgSO_{4} y se concentró mediante
evaporación, proporcionando el producto éster
2-(tolueno-4-sulfonil)etílico
del ácido
4-clorosulfonil-3-isopropil-5-metilfenoxiacético
bruto (intermedio 65, 6,0 g, 87%) en forma de un aceite denso marrón
claro, que se purificó mediante cromatografía en columna de gel
de
sílice.
sílice.
RMN-^{1}H (CDCl_{3}, 400
MHz) \delta 1,15 (d, J=6,9 Hz, 6H), 2,21 (s, 3H), 2,42 (s,
3H), 2,83 (h, J=6,9 Hz, 1H), 3,14 (t, J=6,1 Hz, 2H),
3,82 (s, 3H), 4,20 (t, J=6,1 Hz, 2H), 6,60 (s, 1H), 6,82 (s,
1H), 7,31 (d, J=8,0 Hz, 2H), 7,70 (d, J=8,0 Hz,
2H).
y
Se añadió éster
2-(tolueno-4-sulfonil)etílico
del ácido
4-clorosulfonil-3-isopropil-5-metilfenoxiacético
(intermedio 65, 5,5 g, 11,3 mmol, 1,3 eq) a una disolución
heterogénea de
5-metoxi-2-(4-metoxi-3,5-dimetilpiridin-2-ilmetanosulfinil)-1H-bencimidazol
(OMEPRAZOL, 2,9 g, 8,4 mmol) y 10 ml de Et_{3}N en 60 ml de
CH_{2}Cl_{2}. Se añadieron aproximadamente 2 g de NaHCO_{3}
sólido después de disolverse completamente el éster de
clorosulfonilo en la mezcla de reacción. Se agitó la mezcla a
temperatura ambiente durante 2 h. Después de ello, se retiró el
disolvente mediante evaporación y se purificó el aceite residual
mediante cromatografía en columna (gel de sílice, CH_{2}Cl_{2} a
2% de MeOH en CH_{2}Cl_{2}), proporcionando una mezcla de éster
2-(tolueno-4-sulfonil)etílico
del ácido
3-isopropil-4-{5-metoxi-2-(4-metoxi-3,5-dimetilpiridin-2-ilmetanosulfinil)-bencimidazol-1-sulfonil}-5-metilfenoxiacético
(intermedio 66) y éster
2-(tolueno-4-sulfonil)etílico
del ácido
3-isopropil-4-{6-metoxi-2-(4-metoxi-3,5-dimetilpiridin-2-ilmetanosulfinil)bencimidazol-1-sulfonil}-5-metil-fenoxiacético
(intermedio 67), 4,1 g (61%), en forma de una espuma blanquecina
(relación 1:1 entre isómero 5 y 6).
RMN-^{1}H (CDCl_{3}, 400
MHz) \delta 1,14 (m, 6H), 2,22 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 2,43 (s,
3H), 2,83 (m, 4H), 3,15 (m, 2H), 3,72 (s, 3H), 3,82 y 3,84 (s, 3H),
4,19 (m, 2H), 4,44 (dd, 2H), 4,76 (m, 2H), 6,42 (s, 1H), 6,82 (s,
1H), 6,99 (m, 1H), 7,28 (d, 1H), 7,32 (d, 2H), 7,56 (d, 1H), 7,69
(d, 2H), 8,16 (s, 1H).
\newpage
y
Se añadió una disolución de NaHCO_{3} (500 mg,
6,02 mmol, 1,2 eq) en 20 ml de H_{2}O a una disolución de una
mezcla de éster
2-(tolueno-4-sulfonil)etílico
del ácido
3-isopropil-4-{5-metoxi-2-(4-metoxi-3,5-dimetilpiridin-2-ilmetanosulfinil)bencimidazol-1-sulfonil}-5-metil-fenoxiacético
(intermedio 66) y éster
2-(tolueno-4-sulfonil)etílico
del ácido
3-isopropil-4-{6-metoxi-2-(4-metoxi-3,5-dimetilpiridin-2-ilmetanosulfinil)-bencimidazol-1-sulfonil}-5-metilfenoxiacético
(intermedio 67), 4,0 g (5,02 mmol), en 40 ml de CH_{3}CN. Se
calentó la mezcla a 65ºC durante 4 h. Después de ello, se retiraron
todos los materiales volátiles a vacío, se lavó la mezcla con éter
(2x) y después se liofilizó la fase acuosa durante una noche. Se
disolvió el sólido en 80 ml de AcOEt y después se filtró la mezcla
para retirar el material insoluble. Se concentró el filtrado y se
disolvió el aceite residual en 10 ml de AcOEt. Se añadieron
dietiléter seguido de hexano a la mezcla, precipitando un sólido
blanco. Se filtró el precipitado, se lavó con AcOEt y se secó a
vacío, proporcionando 2,8 g (87%) de mezcla de sal sódica del ácido
3-isopropil-4-{5-metoxi-2-(4-metoxi-3,5-dimetilpiridin-2-ilmetanosufinil)-bencimidazol-1-sulfonil}-5-metilfenoxiacético
(compuesto 37) y sal sódica del ácido
3-isopropil-4-{6-metoxi-2-(4-metoxi-3,5-dimetilpiridin-2-ilmetanosulfinil)-bencimidazol-1-sulfonil}-5-metilfenoxiacético
(compuesto 38) en forma de un sólido blanco (relación 1:1 entre
isómero 5 y 6).
RMN-^{1}H (D_{2}O, 400 MHz)
\delta 0,76 (m, 6H), 1,76 (m, 3H), 1,87 (s, 3H), 2,42 (m, 4H),
3,34-3,45 (m, 6H), 3,60-4,10 (m,
2H), 4,52 (m, 2H), 6,32 (s, 1H), 6,46 (d, 1H), 6,68 (m, 1H), 7,05
(m, 1H), 7,46 (d, 1H), 7,78 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema de reacción
29
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Se añadió éster
2-(tolueno-4-sulfonil)etílico
del ácido
4-clorosulfonil-3-isopropil-5-metilfenoxiacético
(intermedio 65, 1,6 g, 3,25 mmol, 1,2 eq) a una disolución
heterogénea de
2-[3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-ilmetanosulfinil]-1H-bencimidazol
(LANSOPRAZOL, 1,0 g, 2,71 mmol) y 2 ml de Et_{3}N en 20 ml de
CH_{2}Cl_{2}. Se añadió aproximadamente 1 g de NaHCO_{3}
sólido después de disolverse completamente el éster de
clorosulfonilo en la mezcla de reacción. Se agitó la mezcla a
temperatura ambiente durante 2 h. Después de ello, se retiró el
disolvente mediante evaporación y se purificó el aceite residual
mediante cromatografía en columna (gel de sílice, CH_{2}Cl_{2} a
1% de MeOH en CH_{2}Cl_{2}), proporcionando éster
2-(tolueno-4-sulfonil)etílico
del ácido
4-[2-{3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-ilmetanosulfinil}bencimidazol-1-sulfonil]-3-isopropil-5-metilfenoxiacético
(intermedio 68, 1,76 g, 79%) en forma de una espuma blanca.
RMN-^{1}H (CDCl_{3}, 400
MHz) \delta 1,13 (d, 6H), 2,26 (s, 3H), 2,42 (s, 3H), 2,78 (m,
1H), 2,86 (s, 3H), 3,08 (t, 2H), 4,14 (t, 2H),
4,35-4,51 (m, 4H), 4,82 (c, J=16,0 Hz, 2H),
6,43 (s, 1H), 6,64 (d, 1H), 6,84 (s, 1H), 7,35 (m, 4H), 7,68 (m,
3H), 7,78 (m, 1H), 8,27 (d, 1H).
Se añadió una disolución de NaHCO_{3} (200 mg,
2,34 mmol, 1,2 eq) en 8 ml de H_{2}O a una disolución de éster
2-(tolueno-4-sulfonil)etílico
del ácido
4-[2-{3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-ilmetanosulfinil}-bencimidazol-1-sulfonil]-3-isopropil-5-metilfenoxiacético
(intermedio 68, 1,6 g, 1,95 mmol) en 15 ml de CH_{3}CN. Se
calentó la mezcla a 65ºC durante 1,5 h. Después de ello, se
retiraron todos los materiales volátiles a vacío, se lavó la mezcla
con éter (2x) y después se liofilizó la fase acuosa durante una
noche. Se disolvió el sólido en 110 ml de éter-AcOEt
(10:1) y después se filtró la mezcla para retirar el material
insoluble. Se concentró el filtrado y se disolvió el aceite residual
en 10 ml de éter-AcOEt (10:1).
Se añadió hexano a la mezcla, precipitando un
sólido blanco. Se filtró el precipitado, se lavó con hexano y se
secó a vacío, proporcionando 1,0 g (77%) de sal sódica del ácido
4-[2-{3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-ilmetanosulfinil}bencimidazol-1-sulfonil]-3-isopropil-5-metilfenoxiacético
(compuesto 39) en forma de un sólido
blanco.
blanco.
RMN-^{1}H (D_{2}O, 400 MHz)
\delta 0,72 (m, 6H), 1,66 (s, 3H), 2,36 (s, 3H), 3,95 (c,
J=19,7 Hz, 2H), 4,20 (s, 2H), 4,45 (dd, 2H), 6,25 (s, 1H),
6,40 (s, 1H), 6,53 (m, 1H), 6,89 (m, 1H), 7,04 (m, 1H), 7,17 (m,
1H), 7,55 (d, 1H), 7,90 (d, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
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(Esquema pasa a página
siguiente)
\newpage
Esquema de reacción
30
\vskip1.000000\baselineskip
Se sintetizó ácido
2-(carboximetoxi)-5-clorosulfonilbenzoico
mediante la reacción de ácido
2-carboximetoxibenzoico con ácido clorosulfónico
utilizando un procedimiento similar a la síntesis del intermedio
6.
Se calentó a temperatura de reflujo durante 2 h
una mezcla de ácido
2-(carboximetoxi)-5-clorosulfonilbenzoico
(4,0 g, 13,5 mmol) y cloruro de tionilo (10 ml), y después se
retiró por destilación el cloruro de tionilo en exceso. Se disolvió
el aceite residual en 15 ml de CH_{3}CN y se añadió
2-(tolilsulfonil)etanol (5,0 g, 25,0 mmol). Se calentó la
mezcla a temperatura de reflujo durante 40 h, después se dejó
enfriar y se añadió agua. Se extrajo la mezcla con AcOEt y se lavó
la fase orgánica con NaHCO_{3} 1 N, se secó y se concentró,
proporcionando 7,7 g (93%) de una espuma marrón.
RMN-^{1}H
(DMSO-d_{6}, 400 MHz) \delta 2,44 (m, 6H), 3,46
(t, 2H), 3,59 (t, 2H), 4,57 (t, 2H), 4,64 (t, 2H), 4,76 (s, 2H),
7,30 (d, 1H), 8,07 (d, 1H), 8,28 (s, 1H).
Se añadió éster
(2-tolueno-4-sulfonil)etílico
del ácido
5-clorosulfonil-2-[2-(tolueno-4-sulfonil)etoxicarbonilmetoxi]benzoico
(intermedio 69, 7,0 g, 10,6 mmol, 1,3 eq) a una disolución
heterogénea de
2-[3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-ilmetanosulfinil]-1H-bencimidazol
(LANSOPRAZOL, 3,0 g, 8,13 mmol) y 6 ml de Et_{3}N en 70 ml de
CH_{2}Cl_{2}. Se añadieron aproximadamente 3 g de NaHCO_{3}
sólido después de disolverse completamente el éster de
clorosulfonilo en la mezcla de reacción. Se agitó la mezcla a
temperatura ambiente durante 2 h. Después de ello, se retiró el
disolvente mediante evaporación y se pasó el aceite residual a
través de una columna corta (gel de sílice, CH_{2}Cl_{2} a 1% de
MeOH en CH_{2}Cl_{2}) para retirar una impureza coloreada y
Et_{3}N. La concentración del eluyente proporcionó el intermedio
70 (aproximadamente 9,0 g) en forma de una espuma blanquecina. Se
añadió una disolución de NaHCO_{3} (1,70 g, 20,3 mmol, 2,5 eq) en
40 ml de H_{2}O a una disolución de éster
[bis-{2-(tolueno-4-sulfonil)etílico}
del ácido
2-(carboximetoxi)-5-{2-[3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-piridin-2-ilmetanosulfinil]bencimidazol-1-sulfonil}-benzoico
(intermedio 70, 9,0 g, 8,13 mmol) en 80 ml de CH_{3}CN. Se
calentó la mezcla a 65ºC durante 5 h. Después de ello, se retiraron
todos los materiales volátiles a vacío, se lavó la mezcla con AcOEt
(2x) y después se liofilizó la fase acuosa durante una noche. Se
disolvió el sólido en 200 ml de CH_{2}Cl_{2} y después se filtró
la mezcla para retirar el material insoluble. Se concentró el
filtrado y se disolvió el aceite residual en 20 ml de
CH_{2}Cl_{2}. Se añadió AcOEt-éter (1:1) a la mezcla,
precipitando un sólido blanco. Se recogió el precipitado mediante
filtración, se lavó con dietiléter y se secó a vacío, proporcionando
4,5 g (82%) de sal disódica del ácido
2-(carboximetoxi)-5-{2-[3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-ilmetanosulfinil]bencimidazol-1-sulfinil}benzoico
(compuesto 40) en forma de un sólido marrón claro.
RMN-^{1}H (D_{2}O, 400 MHz)
\delta 1,96 (s, 3H), 4,48 (m, 4H), 4,70 (d, 1H), 4,87 (d, 1H),
6,68 (d, 1H), 6,80 (d, 1H), 7,25 (t, 1H), 7,32 (t, 1H), 7,53 (d,
1H), 7,63 (d, 1H), 7,83 (m, 2H), 7,97 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
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(Esquema pasa a página
siguiente)
\newpage
Esquema de reacción
31
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
y
Se añadió el éster de clorosulfonilo (intermedio
69, 2,6 g, 3,95 mmol, 1,3 eq) a una disolución heterogénea de
5-metoxi-2-(4-metoxi-3,5-dimetilpiridin-2-ilmetanosulfinil)-1H-bencimidazol
(OMEPRAZOL, 1,0 g, 3,03 mmol) y 4 ml de Et_{3}N en 20 ml de
CH_{2}Cl_{2}. Se añadió aproximadamente 1 g de NaHCO_{3}
sólido después de disolverse completamente el éster de
clorosulfonilo en la mezcla de reacción. Se agitó la mezcla a
temperatura ambiente durante 2 h. Después de ello, se añadió agua y
se extrajo la mezcla con AcOEt (2x). Se lavaron las fases orgánicas
combinadas con agua, se secaron y se concentraron, proporcionando
una mezcla de intermedios 71 y 72 (aproximadamente 2,9 g) en forma
de espuma blanquecina, que se utilizaron sin purificación
adicional.
Se añadió una disolución de NaHCO_{3} (520 mg,
6,19 mmol, 2,2 eq) en 15 ml de H_{2}O a una disolución de la
mezcla de intermedios 71 y 72 (aproximadamente 2,9 g) en 30 ml de
CH_{3}CN. Se calentó la mezcla a 65ºC durante 3 h. Después de
ello, se retiraron los materiales volátiles a vacío, se lavó la
mezcla con AcOEt (2x) y se liofilizó la fase acuosa durante una
noche. Se disolvió el sólido en 150 ml de CH_{2}Cl_{2} y
después se filtró la mezcla para retirar el material insoluble. Se
concentró el filtrado y se disolvió el aceite residual en 5 ml de
CH_{2}Cl_{2}. Se añadió AcOEt a la mezcla, precipitando un
sólido blanco. Se recogió el precipitado mediante filtración, se
lavó con éter y se secó a vacío, proporcionando 1,86 g (95%) de una
mezcla de sal disódica del ácido
2-(carboximetoxi)-5-{5-metoxi-2-(4-metoxi-3,5-dimetilpiridin-2-ilmetanosulfinil)bencimidazol-1-sulfonil}-benzoico
(compuesto 41) y sal disódica del ácido
2-(carboximetoxi)-5-{6-metoxi-2-(4-metoxi-3,5-dimetilpiridin-2-ilmetanosulfinil)bencimidazol-1-sulfonil}-benzoico
(compuesto 42) en forma de un sólido marrón claro (relación 1:1
entre isómero 5 y 6).
RMN-^{1}H (D_{2}O, 400 MHz)
\delta 1,77 (m, 6H), 3,34 (m, 3H), 3,46 y 3,54 (s, 3H, isómero 5-
y 6-OMe), 4,45 (m, 2H), 4,58 (d, 1H), 4,74 (d, 1H),
6,6-8,3 (m, 7H).
En los siguientes esquemas de reacción y
ejemplos, como en la memoria descriptiva entera, a menos que se
observe expresamente otra cosa, los reactivos y/o materiales de
partida están disponibles comercialmente o pueden prepararse según
la bibliografía química científica y de patentes fácilmente
accesibles para los expertos en la
técnica.
técnica.
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(Esquema pasa a página
siguiente)
\newpage
Esquema de reacción
32
\vskip1.000000\baselineskip
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Se añadió gota a gota
(3,5-dimetilfenoxi)acetato de metilo (19,4 g,
0,10 mol) durante aprox. 30 min a ácido clorosulfónico agitado
rápidamente (58 g, 0,50 mol) que se había enfriado en un baño a
-20ºC. Después de 20 min adicionales, se dejó calentar lentamente
la mezcla hasta temperatura ambiente. Después de 2 h, se vertió
lentamente la mezcla en 400 ml de hielo/agua. Se extrajo esta
suspensión con 400 ml de diclorometano, se lavó la fase orgánica con
agua y se concentró. Se purificó el residuo mediante cromatografía
en gel de sílice ultrarrápida (hexanos\rightarrowdiclorometano),
proporcionando 7,6 g (27%) del compuesto del título.
Se agitó una mezcla de
(4-clorosulfonil-3,5-dimetilfenoxi)acetato
de metilo (intermedio A1, 7,6 g, 0,026 mol),
4-metoxi-2-nitroanilina
(4,0 g, 0,024 mol) y piridina (50 ml) a temperatura ambiente durante
16 h, en un baño a 90ºC durante 5 h y en un baño a 130ºC durante 30
min. Se enfrió la mezcla y se agitó con tolueno durante 10 min. Se
filtró la suspensión resultante y se concentró el filtrado, se
diluyó con 150 ml de tolueno y 100 ml de acetato de etilo, se lavó
con ácido clorhídrico 1 M y agua y se concentró aproximadamente a 50
ml. Se dejó durante una noche la mezcla en un congelador. Se
recogió el sólido y se lavó con varias porciones de tolueno frío.
Después de secar, se pesó (8,2 g, 74%). Se recuperó otra porción de
0,45 g del compuesto del título mediante la extracción de las fases
acuosas y la cristalización de una segunda recogida a partir del
filtrado de tolueno.
Se agitó
[4-(4-metoxi-2-nitrofenil)aminosulfonil-3,5-dimetilfenoxi]acetato
de metilo (intermedio A2, 8,1 g, 0,019 mol) en 200 ml de acetato
de etilo con níquel Raney (0,75 g) durante 30 min, y se filtró a
través de una capa de Celite con la ayuda de 100 ml adicionales de
acetato de etilo. Se mezcló el filtrado con óxido de platino (0,40
g, 0,0018 mol) y se hidrogenó, proporcionando 7,8 g (100%) del
compuesto del título.
Se mezclaron
[4-(2-amino-4-metoxifenil)amino-sulfonil-3,5-dimetilfenoxi]acetato
de metilo (intermedio A3, 7,5 g, 0,019 mol), tiocarbonildiimidazol
(5,1 g, 0,029 mol) y piridina (100 ml) y se agitaron durante 3 h.
Se vertió la mezcla de reacción en 1 l de agua con agitación rápida.
Después de 2 h, se recogió el sólido resultante, se lavó con varias
porciones de agua y se secó al aire, proporcionando 8,9 g (110%) del
compuesto del título deseado contaminado con algo de piridina. Se
utilizó el producto impuro en la etapa de alquilación.
Se añadió una disolución de cloruro de tionilo
(18,8 g, 0,158 mol) en diclorometano (100 ml) a una disolución de
4-metoxi-3,5-dimetilpiridinmetanol
(25,1 g, 0,15 mol) en diclorometano (400 ml) durante 30 min a
temperatura ambiente en atmósfera de argón. Se retiró el disolvente
a presión reducida después de 30 min adicionales de agitación a
temperatura ambiente. Se suspendió el residuo sólido en hexanos (200
ml) y se filtró. Se lavó el sólido con hexanos (50 ml) y se secó al
aire, proporcionando 33,3 g (100%) del compuesto del título en forma
de un sólido blanco.
Se añadió clorhidrato de
2-clorometil-3,5-dimetil-4-metoxipiridina
(4,4 g, 0,020 mol) a una mezcla de
{4-[(2-mercapto-5-metoxibencimidazolil)sulfonil]-3,5-dimetilfenoxi}acetato
de metilo (intermedio A4, 8,2 g, 0,019 mol), carbonato de potasio
(5,7 g, 0,041 mol) y dimetilformamida (80 ml). Se agitó la mezcla
durante 1,5 h y se vertió después en 150 ml de agua con hielo
agitada rápidamente que contenía 40 ml de ácido clorhídrico 1,2 M.
Se recogió el sólido resultante y se lavó con varias porciones de
agua. Después de secado parcial al aire, se disolvieron 10 g del
sólido en 100 ml de diclorometano. Se lavó esta disolución con
bicarbonato de sodio acuoso saturado, se filtró a través de papel
1PS y se concentró. Se mezcló el residuo con metanol a ebullición y
se recogió, proporcionando 8,9 g (80%) del compuesto del título.
Se enfriaron en un congelador durante 1 h
disoluciones de
{4-[(5-metoxi-2-{[4-metoxi-3,5-dimetil-(2-piridil)metil]tio}bencimidazolil)sulfonil]-3,5-dimetilfenoxi}acetato
de metilo (intermedio A5, 7,1 g, 0,12 mmol) en 100 ml de
tetrahidrofurano y ácido 3-cloroperoxibenzoico (2,6
g, 0,15 mol) en 20 ml del mismo disolvente, y después se mezclaron.
Se dejó la disolución en el congelador durante aproximadamente 16
h, se diluyó con acetato de etilo y se lavó con varias porciones de
5% de metabisulfito de sodio, 5% de carbonato de sodio y cloruro de
sodio saturado cada una. Se concentró la fase orgánica y después se
purificó en gel de sílice ultrarrápido (hexanos\rightarrowacetato
de etilo\rightarrow1% de metanol en acetato de etilo). El
compuesto del título recuperado pesó 3,3 g (46%).
Se agitó rápidamente una disolución de
{4-[(5-metoxi-2-{[4-metoxi-3,5-dimetil-(2-piridil)metil]-sulfinil}bencimi-
dazolil)sulfoni]-3,5-dimetilfenoxi}-acetato de metilo (intermedio A6, 2,96 g, 0,493 mol) en 250 ml de dimetoxietano a medida que se añadían 49 ml de hidróxido de sodio acuoso 0,100 N. Se concentró la mezcla a presión de bomba de succión (temperatura de baño <22ºC). Se reconcentró el residuo a partir de 200 ml de dimetoxietano, se dejó brevemente a alto vacío y se repartió entre acetato de etilo y agua. Se lavó la fase acuosa con varias porciones de acetato de etilo y después se concentró a alto vacío. Se repartió el residuo entre acetato de etilo y agua a pH 3. Se extrajo la fase acuosa con una porción adicional de acetato de etilo, se redujo el volumen de las fases orgánicas combinadas y se diluyeron con hexanos. Se recogió el sólido resultante y se combinó con una segunda recogida recuperada a partir del filtrado. Se lavó este material con dietiléter:tetrahidrofurano 10:1, se disolvió en dimetoxietano, se neutralizó con hidróxido de sodio 0,0100 N y se lavó con acetato de etilo. El producto, compuesto del título, pesó 0,925 g (31%).
dazolil)sulfoni]-3,5-dimetilfenoxi}-acetato de metilo (intermedio A6, 2,96 g, 0,493 mol) en 250 ml de dimetoxietano a medida que se añadían 49 ml de hidróxido de sodio acuoso 0,100 N. Se concentró la mezcla a presión de bomba de succión (temperatura de baño <22ºC). Se reconcentró el residuo a partir de 200 ml de dimetoxietano, se dejó brevemente a alto vacío y se repartió entre acetato de etilo y agua. Se lavó la fase acuosa con varias porciones de acetato de etilo y después se concentró a alto vacío. Se repartió el residuo entre acetato de etilo y agua a pH 3. Se extrajo la fase acuosa con una porción adicional de acetato de etilo, se redujo el volumen de las fases orgánicas combinadas y se diluyeron con hexanos. Se recogió el sólido resultante y se combinó con una segunda recogida recuperada a partir del filtrado. Se lavó este material con dietiléter:tetrahidrofurano 10:1, se disolvió en dimetoxietano, se neutralizó con hidróxido de sodio 0,0100 N y se lavó con acetato de etilo. El producto, compuesto del título, pesó 0,925 g (31%).
RMN (300 MHz) (D_{2}O) \delta 7,9 (s, 1H),
7,2-6,6 (complejo, 5H), 4,9-4,6 (AB,
2H), 4,4 (s, 2H), 3,7 (s, 3H), 3,5 (s, 3H), 2,22 (s, 6H), 2,0 (s,
3H), 1,9 (s, 3H).
\newpage
Esquema de reacción
33
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se agitó durante 20 horas una mezcla de
2,2-dimetil-3-hidroxipropionato
de metilo (100 g, 0,76 mmol), cloruro de
4-toluenosulfonilo (151 g, 0,80 mol),
4-dimetilaminopiridina (4,6 g, 0,038 mol) y piridina
(200 ml), y después se diluyó con 200 ml de tolueno, se agitó
durante 30 min y se filtró. Se concentró el filtrado a 250 ml a
presión de bomba de succión, se diluyó con 100 ml de tolueno, se
filtró y se concentró. Se suspendió el residuo en 200 ml de hexanos
y se retiró el disolvente a presión de bomba de succión,
proporcionando el compuesto del título (235 g, 100%) contaminado con
una traza de cloruro de toluenosulfonilo.
Se cargó un recipiente de reacción con
2,2-dimetil-3-tosiloxipropionato
de metilo (intermedio A7, 100 g, 0,35 mol),
3,5-dimetilfenol (45 g, 0,37 mol), carbonato de
potasio (73 g, 0,53 mol) y dimetilacetamida (300 ml). Se calentó la
mezcla en un baño de vapor durante 16 h, y en un baño a 170ºC
durante 6 h. Se diluyó la mezcla de reacción enfriada con 1 l de
agua y se extrajo con porciones de 2 x 200 ml de acetato de etilo.
Se lavaron las fases orgánicas combinadas con agua, hidróxido de
sodio 0,5 M (dos veces), agua y cloruro de sodio acuoso saturado.
Se retiró el disolvente a presión de bomba de succión y alto vacío.
Se tomó el residuo en diclorometano y se lavó con varias porciones
de hidróxido de sodio 1 M, agua y cloruro de sodio saturado. Se
concentró la disolución y se destiló el residuo a 0,267 kPa,
proporcionando 43,5 g (52%) del compuesto del título.
Se añadió gota a gota
3-(3,4-dimetilfeniloxi)-2,2-dimetilpropionato
de metilo (intermedio A8, 23,6 g, 0,100 mol) durante 30 min a ácido
clorosulfónico agitado rápidamente (46,6 g, 0,400 mol) mientras se
mantenía la temperatura de reacción a -2ºC. Se vertió después la
mezcla de reacción en una mezcla agitada de 300 g de hielo y 300
ml de diclorometano. Se extrajo la fase acuosa con diclorometano
adicional, y se lavaron las fases orgánicas combinadas con agua,
bicarbonato de sodio 0,5 M (x 2) y agua. Se retiró el disolvente a
presión de bomba de succión y se purificó el residuo mediante
varias pasadas de cromatografía ultrarrápida (gel de sílice:
hexanos\rightarrow2% de acetato de etilo en hexanos),
proporcionando 9,6 g (29%) del compuesto del título.
Se mezclaron
3-(4-clorosulfonil-3,5-dimetilfeniloxi)-2,2-dimetilpropionato
de metilo (intermedio A9, 8,3 g, 0,025 mol),
3-metoxi-2-nitroanilina
(3,9 g, 0,023 mol) y piridina (40 ml) y se agitaron sumergidos en
un baño a 100ºC durante 1,5 h, y durante 4 días a temperatura
ambiente. Se diluyó la mezcla con 150 ml de tolueno y se filtró. Se
concentró el filtrado a presión de bomba de succión, y se repartió
el residuo entre ácido clorhídrico 1,2 M y acetato de etilo. Se
lavó la fase orgánica con agua y se concentró. Se agitó el residuo
espumoso con 50 ml de hexanos:acetato de etilo 2:1. Se recogió el
sólido resultante y se lavó con varias porciones del mismo
disolvente. Después de secar, el producto, compuesto del título,
pesaba 9,1 g (85%).
Se añadió una porción de 54 ml (0,054 mol) de
hidróxido de sodio 0,100 N a una disolución en dimetoxietano de
3-({4-[4-metoxi-2-nitrofenil]amino-sulfonil}-3,5-dimetilfenoxi)-2,2-dimetilpropionato
de metilo (8,5 g, 0,018 mol). Después de aprox. 20 h, se diluyó la
mezcla con 60 ml de ácido clorhídrico 1,2 M y 100 g de hielo. Se
extrajo la suspensión resultante con varias porciones de acetato de
etilo, se lavaron las fases orgánicas combinadas con cloruro de
sodio acuoso saturado y se concentraron. Se agitó el residuo con
hexanos durante 1 h y después se recogió con la ayuda de hexanos
adicionales, proporcionando 8,2 g (100%) del compuesto del
título.
Se diluyó una mezcla de ácido
3-{4-[4-metoxi-2-nitrofenilaminosulfonil}-3,5-dimetilfenoxi]-2,2-dimetil-propiónico
(intermedio A10, 24,2 g, 0,054 mol) y carbonildiimidazol (9,5 g,
0,059 mol) con 45 ml de diclorometano y se calentó en un baño a
36ºC durante 15 min. Después, se añadió
4-tolilsulfoniletanol, se elevó la temperatura del
baño a 55ºC y se separó por barrido el disolvente en una corriente
de nitrógeno. Después de 1,5 h, se detuvo la corriente, y después
de 2,5 h se repartió la mezcla de reacción enfriada entre acetato de
etilo y ácido clorhídrico 1,2 M. Se extrajo la fase acuosa con
acetato de etilo adicional, se lavaron las fases orgánicas
combinadas con agua y cloruro de sodio saturado, se concentraron a
presión de bomba de succión y alto vacío. El producto, compuesto del
título (34 g, 99%), se llevó adelante sin purificación
adicional.
Se hidrogenó
3-{4-[4-metoxi-2-nitrofenilaminosulfonil}-3,5-dimetilfenoxi]-2,2-dimetilpropionato
de 2-(4-tolilsulfonil)etilo (intermedio A11,
34 g, 0,54 mol) en acetato de etilo utilizando óxido de platino (1,7
g, 0,0075 mol) como catalizador. Se recogió el producto, compuesto
del título, sin purificación adicional.
Se disolvieron
3-({4-[2-amino-4-metoxifenil]-aminosulfonil}-3,5-dimetilfenoxi)-2,2-dimetilpropionato
de 2-(4-tolilsulfonil)etilo (intermedio A12,
4,1 g, 0,0068 mol) y tiocarbonildiimidazol (1,8 g, 0,010 mol) en
piridina (40 ml). Después de aprox. 16 h, se vertió la mezcla en
400 ml de agua. Se extrajo la suspensión con varias porciones de
acetato de etilo, se lavaron las fases orgánicas combinadas con dos
porciones de ácido clorhídrico 1,2 M y se concentraron. Se
reconcentró el residuo con diclorometano, proporcionando 4,3 g (98%)
del compuesto del título.
Se mezclaron
3-(4-[{2-mercapto-5-metoxibencimidazolil}sulfonil]-3,5-dimetilfenoxi)-2,2-dimetilpropionato
de 2-(4-tolilsulfonil)etilo (intermedio A13,
4,2 g, 0,0065 mol) y carbonato de potasio (1,97 g, 0,014 mol) en
dimetilformamida (41 ml). Después, se añadió clorhidrato de
2-(clorometil)-4-metoxi-3,5-dimetilpiridinio
(1,5 g, 0,0068 mol) en una sola porción. Después de 90 min, se
vertió la mezcla de reacción en una mezcla agitada rápidamente de
16 ml de ácido clorhídrico 1,2 M y 45 g de hielo. La suspensión
oleosa resultante empezó a cristalizar tras rascado intensivo con
una varilla de vidrio. Se agitó después durante varios días. Se
recogió el producto, compuesto del título, mediante filtración y se
lavó con varias porciones de agua. Después de secar, pesó 4,8 g
(93%)
Se disolvieron separadamente
3-{4-[(5-metoxi-2-{[(4-metoxi-3,5-dimetil-(2-piridil))metiltio}bencimidazolil)-sulfonil]-3,5-dimetilfenoxi}-2,2-dimetilpropionato
de 2-(4-tolilsulfonil)etilo (4,63 g, 0,00582
mol) y ácido 3-cloroperoxibenzoico (1,8 g, 0,00728
mol) al 70% en 30 ml de tetrahidrofurano y se enfriaron en un
congelador durante 40 min. Se combinaron las disoluciones y se
dejaron en un congelador durante 16 h. Se vertió después la mezcla
de reacción en una mezcla de acetato de etilo y 5% de metabisulfito
de sodio. Se lavó la fase orgánica con una porción adicional de
disolución de bisulfito, con varias porciones de disolución de
bicarbonato de sodio al 5% y con cloruro de sodio saturado. Después
de retirar el disolvente a vacío, se separó el residuo mediante
cromatografía ultrarrápida (gel de sílice; hexanos:acetato de etilo
1:1\rightarrow0,5% de metanol en acetato de etilo), proporcionando
1,4 g (30%) del compuesto del título.
Se mezcló
3-{4-[(5-metoxi-2-{[(4-metoxi-3,5-dimetil-(2-piridil))metil]sulfonil}bencimidazolil}sulfonil]-3,5-
dimetilfenoxi}-2,2-dimetilpropionato de 2-(4-tolilsulfonil)etilo (intermedio A14, 1,4 g, 0,0017 mol), disuelto en acetonitrilo (9 ml), con isopropanol (3 ml) y 3 ml de agua que contenía bicarbonato de sodio (0,17 g, 0,0020 mol). Se calentó la mezcla en un baño de agua a 70ºC durante aproximadamente 6 h, después se concentró a presión de bomba de succión y después a alto vacío. Se lavó el residuo con acetato de etilo, se precipitó después en una disolución de diclorometano/isopropanol con acetato de etilo, y finalmente se concentró en agua a presión reducida. Se redisolvió el residuo en agua y acetato de etilo. Se ajustó el pH a 4, se filtró la fase orgánica a través de un tapón de sulfato de sodio y se concentró. Después de secar durante varios días a alto vacío, se disolvió este ácido en dimetoxietano y se neutralizó mediante la adición de una cantidad estequiométrica de hidróxido de sodio 0,100 N. Se retiraron los disolventes a presión de bomba de succión y finalmente a alto vacío, y se recogió el residuo con la ayuda de dietiléter. Después de secar, el producto, compuesto del título, pesó 0,71 g (64%).
dimetilfenoxi}-2,2-dimetilpropionato de 2-(4-tolilsulfonil)etilo (intermedio A14, 1,4 g, 0,0017 mol), disuelto en acetonitrilo (9 ml), con isopropanol (3 ml) y 3 ml de agua que contenía bicarbonato de sodio (0,17 g, 0,0020 mol). Se calentó la mezcla en un baño de agua a 70ºC durante aproximadamente 6 h, después se concentró a presión de bomba de succión y después a alto vacío. Se lavó el residuo con acetato de etilo, se precipitó después en una disolución de diclorometano/isopropanol con acetato de etilo, y finalmente se concentró en agua a presión reducida. Se redisolvió el residuo en agua y acetato de etilo. Se ajustó el pH a 4, se filtró la fase orgánica a través de un tapón de sulfato de sodio y se concentró. Después de secar durante varios días a alto vacío, se disolvió este ácido en dimetoxietano y se neutralizó mediante la adición de una cantidad estequiométrica de hidróxido de sodio 0,100 N. Se retiraron los disolventes a presión de bomba de succión y finalmente a alto vacío, y se recogió el residuo con la ayuda de dietiléter. Después de secar, el producto, compuesto del título, pesó 0,71 g (64%).
RMN (300 MHz) (D_{2}O) \delta 7,9 (s, 1H),
7,2-6,5 (complejo, 5H), 4,9-4,5 (AB,
2H), 3,9 (m, 2H), 3,7 (s, 3H), 3,5 (s, 3H), 2,2 (s, 6H), 2,0 (s,
3H), 1,9 (s, 3H), 1,0 (d, 6H).
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siguiente)
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Esquema de reacción
34
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Se añadió ácido
2-carboximetoxifenoxiacético (15,3 g, 0,0675 mol) en
porciones durante 30 min a ácido clorosulfónico agitado (59,0 g,
0,506 mol) que se enfrió en un baño de hielo/metanol. Se dejó
calentar la mezcla hasta temperatura ambiente durante 2,5 h y se
vertió después lentamente en agua con hielo agitada. Se recogió el
sólido resultante mediante filtración, se lavó con agua y se secó a
alto vacío sobre hidróxido de sodio. El producto, compuesto del
título, pesó 6,54 g (30%).
Se calentó a reflujo ácido
2-carboximetoxi-4-clorosulfonilfenoxiacético
(intermedio A15, 6,54 g, 0,0202 mol) con 15 ml (0,202 mol) de
cloruro de tionilo. Después de 1 h, se diluyó la mezcla con 20 ml de
tolueno y se concentró hasta sequedad a presión de bomba de succión
y alto vacío. Se disolvió el residuo cristalino en 300 ml de
diclorometano y se mezcló con
2-(4-tolilsulfonil)etanol (8,89 g, 0,044
mol). Se añadió después gota a gota piridina (3,6 ml, 0,044 mol) en
100 ml de diclorometano durante 15 min. Después de 1,75 h
adicionales, se lavó la mezcla de reacción con ácido sulfúrico 1
M, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró. Se purificó el
residuo en gel de sílice ultrarrápido
(diclorometano\rightarrow7,5% de acetato de etilo en
diclorometano), proporcionando 9,74 g (70%) del compuesto del
título.
título.
Se disolvieron
4-metoxi-2-nitroanilina
(2,3 g, 0,014 mol) y
4-clorosulfonil-2-(2-[4-tolilsulfonil]etoxicarbonilmetoxi)fenoxiacetato
de 2-(4-tolilsulfonil)etilo (intermedio A16,
9,6 g, 0,014 mol) en 40 ml de piridina y se agitó a presión de
nitrógeno positiva. Después de aprox. 16 h, se diluyó la mezcla con
50 ml de tolueno y 20 ml de diclorometano y se concentró a presión
de bomba de succión. Se purificó el residuo en una columna de gel de
sílice ultrarrápido (diclorometano\rightarrowdiclorometano:
acetato de etilo 5:1), proporcionando 6,7 g (58%) del compuesto del
título.
Se hidrogenó
4-(4-metoxi-2-nitrofenil)aminosulfonil-2-(2-[4-tolilsulfonil]etoxicarbonilmetoxi)fenoxiacetato
de 2-(4-tolilsulfonil)etilo (intermedio A17,
6,6 g, 0,0080 mol) utilizando óxido de platino como catalizador. Se
filtró la mezcla y se concentró. Después de secar a alto vacío, el
producto residual, compuesto del título, pesó 5,9 g (93%).
Se agitó en atmósfera de nitrógeno durante 4 h
una mezcla de
4-(2-amino-4-metoxifenil)aminosulfonil-2-(2-[4-tolilsulfonil]etoxicarbonilmetoxi)fenoxiacetato
de 2-(4-tolilsulfonil)etilo (intermedio A18,
5,9 g, 0,0075 mol) y tiocarbonildiimidazol (2,0 g, 0,011 mol) en 35
ml de piridina. Se vertió después la mezcla en 400 ml de agua
agitada rápidamente. Se agitó esta suspensión durante aprox. 16 h,
y después se extrajo con tolueno, dietiléter, diclorometano (2
porciones) y diclorometano:metanol 1:1 (3 porciones). Se lavaron los
extractos, se combinaron y se concentraron, proporcionando 5,9 g
(96%) del compuesto del título.
Se disolvió
4-[(2-mercapto-5-metoxibencimidazolil)-sulfonil]-2-(2-[4-tolilsulfonil]etoxicarbonilmetoxi)-fenoxiacetato
de 2-(4-tolilsulfonil)etilo (intermedio A19,
5,9 g, 0,0072 mol) en 50 ml de dimetilformamida, y después se
mezcló con carbonato de potasio (2,2 g, 0,016 mol) (atmósfera de
N_{2}). Después, se añadió clorhidrato de
2-(clorometil)-4-metoxi-3,5-dimetilpiridinio
(1,7 g, 0,0076 mol) en una porción. Después de aproximadamente 2,5
h, se redujo el volumen de la mezcla aprox. a 20 ml a alto vacío
(temperatura de baño <22ºC). Se vertió la solución residual en
una mezcla agitada rápidamente de 10 ml de ácido clorhídrico 1,2 M
en 200 ml de agua y hielo. Se agitó la suspensión hasta que el
precipitado fue granular. Se recogió después el sólido, se lavó con
agua y se dejó secar al aire. Se agitó después el sólido durante 14
h con isopropanol:agua 1:1. Se separó por decantación el
sobrenadante, se tomó el residuo en diclorometano y se concentró
hasta sequedad. Se purificó el residuo en una columna de gel de
sílice ultrarrápido (4% de acetato de etilo en
diclorometano\rightarrowacetato de etilo), proporcionando 4,8 g
(75%) del compuesto del
título.
título.
Se disolvió
4-[{5-metoxi-([4-metoxi-3,5-dimetil-(2-piridil)]metiltio)bencimidazolil}sulfonil]-2-(2-[4-tolilsulfonil]etoxicarbonilmetoxi)fenoxiacetato
de 2-(4-tolilsulfonil)etilo (intermedio A20,
4,8 g, 0,0054 mol) en 20 ml de tetrahidrofurano, y se dejó la
disolución en un congelador durante 40 min. Se enfrió una disolución
de ácido 3-cloroperoxibenzoico (1,3 g, 0,0075 mol)
en 6 ml de tetrahidrofurano durante 30 min. Se combinaron las dos y
se dejaron en el congelador durante 16 h. Se vertió después la
mezcla en una mezcla agitada rápidamente de 5% de metabisulfito de
sodio acuoso y acetato de etilo. Se separaron las fases y se lavó
la fase orgánica con 2 porciones de bicarbonato de sodio acuoso al
2,5% y con cloruro de sodio acuoso saturado. Se filtró la disolución
a través de papel 1PS y se concentró a presión de bomba de succión.
Se separó el residuo en una columna de gel de sílice ultrarrápido
(acetato de etilo:hexanos 2:1\rightarrowacetato de etilo),
proporcionando 2,0 g (41%) del compuesto del
título.
título.
Se disolvió
4-[{5-metoxi-([4-metoxi-3,5-dimetil-(2-piridil)]metilsulfinil)bencimidazolil}sulfonil]-2-(2-[4-tolilsulfonil]etoxicarbonilmetoxi)fenoxiacetato
de 2-(4-tolilsulfonil)etilo (intermedio A21,
2,0 g, 0,0033 mol) en 15 ml de acetonitrilo y 5 ml de isopropanol.
Se mezcló esta disolución con bicarbonato de sodio (0,61 g, 0,0072
mol) en 10 ml de agua y se calentó, con agitación, en un baño a
70ºC durante 75 min. Se retiraron los disolventes a presión de bomba
de succión (temperatura de baño <22ºC) y se dejó el residuo
durante una noche a alto vacío. Se trituró después con 2 porciones
de dietiléter y 2 porciones de acetato de etilo. Se disolvió el
residuo en agua y se lavó con 3 porciones de acetato de etilo. Se
extrajo después la disolución acuosa con acetato de etilo a pH 5, 4,
3 y finalmente a pH 3 con cantidades crecientes de cloruro de
sodio. Se concentraron los extractos orgánicos combinados y se
recogió el producto con ayuda de diclorometano:acetato de etilo 1:1.
Se combinó el filtrado con material derivado de forma similar y se
llevó por el mismo procedimiento de extracción neutra y ácida. Se
obtuvo un total de 1,1 g (49% de rendimiento combinado) del
compuesto del título.
RMN (300 MHz) (D_{2}O) \delta
7,7-6,8 (complejo, 7H), 4,7 (AB, 2H), 4,4 (s, 2H),
4,3 (s, 2H), 3,9 (s, 3H), 3,8 (s, 3H), 2,0 (s, 6H).
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(Esquema pasa a página
siguiente)
\newpage
Esquema de reacción
35
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Se añadió gota a gota fenoxiacetato de metilo
(99,9 g, 0,6 mol) a ácido clorosulfónico (279,6 g, 159,5 ml, 2,4
mol) a -5ºC a una velocidad tal que se mantenga la temperatura
interna entre 0 y -5ºC (la adición llevó aproximadamente 60 min).
Se formó algo de sólido durante esta adición. Se retiró el baño de
enfriamiento y se agitó la mezcla de reacción a temperatura
ambiente durante 1,5 h adicionales. Se vertió la mezcla de reacción
en una mezcla agitada vigorosamente de diclorometano (900 ml) y
metanol (100 ml) a 0ºC. Después de 15 min, se retiró el baño de
enfriamiento y se agitó la mezcla resultante a temperatura ambiente
durante 1 h. Se lavó la mezcla resultante con agua enfriada con
hielo (2 x 250 ml). Se volvieron a extraer las fases acuosas
combinadas con diclorometano (1 x 250 ml). Se lavaron las fases
orgánicas combinadas con salmuera (1 x 200 ml), se secaron sobre
sulfato de magnesio anhidro (15 g) y se concentraron a presión
reducida, proporcionando 132 g (83%) del compuesto del título en
forma de un sólido
blanco.
blanco.
RMN-^{1}H (60 MHz)
(CDCl_{3}) \delta 8,2-7,2 (AB, 4H), 4,95 (s,
2H), 3,95 (s, 3H).
Se añadió
2-[4-(clorosulfonil)fenoxi]acetato de metilo sólido
(intermedio A22, 63,5 g, 0,24 mol) a una disolución de
4-metoxi-2-nitroanilina
(33,6 g, 0,2 mol) en piridina (1 l) a temperatura ambiente en
atmósfera de argón. Se agitó la mezcla resultante a temperatura
ambiente durante una noche. Se concentró después la mezcla de
reacción a presión reducida. Se repartió el residuo entre ácido
clorhídrico 1,5 M (1000 ml) y acetato de etilo (500 ml). Se separó
la fase acuosa y se extrajo con acetato de etilo (2 x 250 ml). Se
lavaron las fases orgánicas combinadas con salmuera (1 x 200 ml),
se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro (15 g) y se
concentraron a presión reducida, proporcionando un sólido naranja.
Se disolvió el sólido en acetato de etilo a ebullición (500 ml), se
dispuso a temperatura ambiente durante 1 h y en un congelador
durante 4 h. Se recogieron cristales amarillos y se secaron al aire,
proporcionando 64,2 g (81%) del compuesto del título.
RMN-^{1}H (60 MHz)
(CDCl_{3}) \delta 9,4 (s, 1H), 7,0-8,0 (m, 7H),
4,8 (s, 2H), 4,0 (s, 3H), 3,95 (s, 3H).
Se suspendió una disolución de
2-(3-([4-metoxi-2-nitrofenil)amino]sulfonil)fenoxi)acetato
de metilo (intermedio A23, 22,57 g, 0,057 mol) en acetato de etilo
(500 ml) con níquel Raney (3 g), se filtró y después se hidrogenó
sobre óxido de platino (IV) (0,5 g) hasta que cesó el
desprendimiento de hidrógeno. Tras la terminación, la mezcla de
reacción contenía algo de producto sólido. Se recogió el sólido y se
secó al aire, proporcionando 15,6 g de producto bruto con 0,5 g de
catalizador en él. Se concentró el filtrado a presión reducida,
proporcionando 3,1 g adicionales de producto. El peso total del
producto, compuesto del título, fue 18,2 g (87%).
RMN-^{1}H (60 MHz)
(d_{6}-DMSO) \delta 6-8,2 (m,
9H), 5,2 (s a, 3H), 3,9 (s, 3H), 3,7 (s, 3H).
Se disolvió
2-(3-([2-amino-4-metoxifenil)amino]-sulfonil)fenoxi)acetato
de metilo bruto (intermedio A24, 17,93 g, aprox. 0,05 mol) en
piridina (200 ml) y se filtró a través de papel de filtro de fibra
de vidrio para retirar el catalizador de la preparación previa. Se
cargó esta disolución con 1,1'-tiocarbonildiimidazol
(13,1 g, 0,0735 mol) y se agitó a temperatura ambiente durante una
noche en atmósfera de argón. Se añadió después agua (2,5 l) a la
mezcla de reacción y se continuó la agitación durante 1,5 h
adicionales. Se recogió el sólido resultante, se lavó con 2 l de
agua y se secó al aire, proporcionando 20 g (100%) del compuesto del
título.
RMN-^{1}H (60 MHz)
(d_{6}-DMSO) \delta 7,0-8,8 (m,
8H), 5,1 (s, 2H), 3,9 (s, 3H), 3,8 (s, 3H).
Se molió carbonato de potasio anhidro (14,88 g,
0,108 mol) con mortero y almirez y se añadió a una disolución de
2-{4-[(5-metoxi-2-sulfanilbencimidazolil)-sulfonil}acetato
de metilo (intermedio A25, 19,99 g, 0,049 mol) en
N,N-dimetilformamida (150 ml). Después, se añadió clorhidrato
de
2-clorometil-3,5-dimetil-4-metoxipiridina
(11,42 g, 0,051 mol) a la mezcla y se agitó vigorosamente en
atmósfera de argón a temperatura ambiente. Después de 2 h, el
análisis de HPLC mostró que la reacción se había completado. Se
añadió una mezcla de CH_{2}Cl_{2}/IPA (75:25) (800 ml) a la
mezcla de reacción, seguido de agua (400 ml). Después de agitar
durante 10 min, se separó la fase orgánica, se lavó con agua (400
ml), después con salmuera (400 ml) y se secó sobre sulfato de
magnesio anhidro. Se retiró el disolvente en un rotavapor a presión
de bomba de succión y finalmente a alto vacío, proporcionando un
sólido marrón. Se trituró este sólido marrón en una mezcla de 35% de
acetato de etilo en hexano (250 ml) y se agitó durante 1 h. Se
recogió el sólido, se lavó con una mezcla de 35% de acetato de
etilo en hexano (100 ml) y se secó al aire, proporcionando 21 g
(77%) del compuesto del título.
RMN-^{1}H (60 MHz)
(CDCl_{3}) \delta 7,7-8,4 (m, 4H),
6,8-7,3 (m, 4H), 4,85 (s, 2H), 4,8 (s, 2H), 3,9 (s,
3H), 3,85 (s, 6H), 2,4 (s, 3H), 2,3 (s, 3H)
Se añadió una disolución de ácido
3-cloroperoxibenzoico (12,64 g al 70%, 0,051 mol) en
THF (150 ml) a una disolución fría del sulfuro (intermedio A26,
22,84 g, 0,041 mol) en THF (500 ml). Se mantuvo la mezcla resultante
en un congelador durante una noche (19 h). El análisis de HPLC
mostró 58% de éster metílico de sulfóxido, 6% de sulfuro de partida
no reaccionado y otras dos impurezas no identificadas (8% y 24%). Se
diluyó la mezcla de reacción con acetato de etilo (750 ml) y se
lavó con metabisulfito de sodio al 5% (2 x 200 ml), bicarbonato de
sodio al 5% (2 x 200 ml) y salmuera (2 x 200 ml). Se filtró la
disolución resultante a través de un papel de filtro 1PS y se
concentró a presión reducida, proporcionando 26 g de una espuma. Se
purificó la espuma mediante cromatografía ultrarrápida (gel de
sílice, acetato de etilo a 1% de MeOH/acetato de etilo),
proporcionando 16,2 g del producto bruto en forma de una espuma. Se
trituró esta espuma con 10% de acetato de etilo/hexano (100 ml). Se
recogió el sólido blanco y se secó al aire, proporcionando 15,25 g
(65%) del compuesto del título.
RMN-^{1}H (60 MHz)
(CDCl_{3}) \delta 8,0-8,7 (m, 4H),
7,7-7,3 (m, 4H), 5,2 (d no resuelto, 4H), 3,95 (s,
3H), 3,8 (s, 3H), 3,75 (s, 3H), 2,4 (s, 3H), 2,2 (S, 3H).
Se cargó un matraz de 3 bocas de 3 l equipado
con agitador mecánico con
2-{4-[(5-metoxi-2-{[(4-metoxi-3,5-dimetil-(2-piridil))metil]sulfonil}bencimidazolil)-sulfonil]fenoxi}acetato
de metilo (intermedio A27, 13,75 g, 0,024 mol) en glima (1.200 ml).
Se añadió una disolución de NaOH 0,1 N (300 ml) a esta disolución
agitada vigorosamente. Se concentró la mezcla resultante a presión
reducida a 47ºC. Se trituró el residuo con acetato de etilo
reciente (100 ml) durante un total de cuatro veces. Se dispuso el
residuo a alto vacío durante 1 hora, proporcionando 17 g de un
sólido gomoso. Se dispusieron en un matraz de 3 bocas de 1 l
equipado con un agitador mecánico 16 g de este sólido (equivalente a
13,3 g de sal sódica, 0,0226 mol) en agua (250 ml). Se lavó la
disolución agitando con acetato de etilo (250 ml) durante 1 h, y
después se separaron las fases. El análisis de HPLC de la fase de
acetato de etilo mostró 64% de omeprazol y 33% de éster metílico de
sulfóxido no reaccionado. Se añadieron 250 ml de acetato de etilo
reciente a la fase acuosa. Se agitó la mezcla resultante y se
acidificó a pH 3-4 con aprox. 40 ml de ácido
clorhídrico 0,5 N. Se separó rápidamente la fase de acetato de
etilo, porque el producto empezó a cristalizar, y se dispuso en un
congelador durante una noche. Se recogieron los cristales y se
secaron al aire, proporcionando 6,7 g (53%) de
2-{4-[(5-metoxi-2-{[(4-metoxi-3,5-dimetil-(2-piridil))metil]sulfonil}-bencimidazolil)sulfonil]fenoxi}acetato
de metilo.
Se suspendió el ácido de sulfóxido (4,81 g,
0,0086 mol) en glima (500 ml). Se agitó la mezcla resultante con
una barra agitadora magnética y se añadió hidróxido de sodio 1 N
(8,6 ml, 0,0086 mol) durante 20 min. Se filtró el material
insoluble y se concentró el filtrado a vacío, proporcionando un
sólido de color tostado. Se suspendió este sólido en acetato de
etilo (100 ml) y se agitó durante 1 h. Se recogió el sólido y se
secó al aire, proporcionando 4,1 g del compuesto del título.
RMN-^{1}H (60 MHz)
(CDCl_{3}, d_{6}-DMSO) \delta
6,9-8,2 (m, 8H), 4,7-5,1 (dd, 2H),
4,3 (s, 2H), 3,8 (s, 3H), 3,7 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 2,15 (s,
3H).
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(Esquema pasa a página
siguiente)
\newpage
Esquema de reacción
36
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Se añadió ácido 4-metoxibenzoico
(45,6 g, 0,3 mol) en porciones a ácido clorosulfónico (139,8 g, 80
ml, 1,2 mol) a temperatura ambiente. Después de cesar la mayoría
del burbujeo, se calentó la mezcla de reacción a 80ºC durante 1 h.
Se vertió después la mezcla de reacción en hielo triturado agitado
vigorosamente (500 g) y se añadió después agua (500 ml). Después de
30 min, se recogió el sólido blanco, se lavó con agua (2 l) y se
secó, proporcionando 50 g (66%) del compuesto del título.
Se calentó a reflujo durante 1 h una mezcla de
ácido
3-(clorosulfonil)-4-metoxibenzoico
(intermedio A28, 13,78 g, 0,055 mol) y cloruro de tionilo (39,27 g,
25 ml, 0,33 mol). Se separó por destilación el cloruro de tionilo
en exceso a presión atmosférica y finalmente a presión reducida,
proporcionando 15 g de cloruro de ácido en forma de un sólido
marrón claro. Se añadió trietilamina (5,56 g, 0,055 mol) a una
mezcla de cloruro de ácido (15 g) y
2-(p-tolilsulfonil)etanol (10,46 g, 0,0522 mol) en
diclorometano (100 ml) a temperatura ambiente. La TLC (acetato de
etilo) mostró que la mezcla de reacción se había completado después
de 1 h. Se lavó la mezcla de reacción con agua (2 x 100 ml) y
salmuera (1 x 100 ml), se filtró a través de papel de filtro 1PS y
se concentró a presión reducida, proporcionando un aceite. Se
trituró el aceite con 15% de acetato de etilo en hexano (100 ml), se
recogió el sólido y se secó, proporcionando 19,4 g (81%) del éster
cloruro de sulfonilo, compuesto del título, en forma de un sólido
blanco.
Se mezclaron el cloruro de sulfonilo (intermedio
A29, 18,17 g, 0,042 mol),
3-metoxi-2-nitroanilina
(7,06 g, 0,042 mol) y piridina (100 ml) y se agitaron a
temperatura ambiente durante una noche en atmósfera de argón. Se
concentró la mezcla de reacción a presión reducida. Se disolvió el
residuo en acetato de etilo (250 ml), se lavó con ácido clorhídrico
3 M (3 x 100 ml) y salmuera (1 x 100 ml), se filtró a través de
papel de filtro 1PS y se concentró a presión reducida,
proporcionando un aceite rojo anaranjado. Se purificó el aceite
mediante cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, 20% de acetato
de etilo en hexano a 50% de acetato de etilo en hexano),
proporcionando 13,8 g (57%) del compuesto del título,
nitrosulfonamida, en forma de una espuma.
Se agitó una disolución de nitrosulfonamida
(intermedio A30, 13,54 g, 0,024 mol) en acetato de etilo (400 ml)
durante 15 min con níquel Raney (3 g), se filtró a través de una
capa de Celite y se hidrogenó sobre óxido de platino (IV) (1 g)
durante una noche. Se filtró la mezcla de reacción a través de papel
de filtro de fibra de vidrio y se concentró a presión reducida,
proporcionando 11,8 g (92%) del compuesto del título, amina, en
forma de una espuma.
Se añadió
1,1'-tiocarbonildiimidazol (5,88 g, 0,033 mol) a
una disolución del compuesto amino (intermedio A31, 11,75 g, 0,022
mol) en piridina (150 ml). Se agitó la mezcla de reacción a
temperatura ambiente durante 2 h y después se añadió agua (600 ml).
Después de agitar durante 1,5 h, se recogió el sólido, se lavó con
agua (1 l) y se secó, proporcionando 10,4 g (82%) del compuesto del
título, bencimidazoltiol.
Se molió carbonato de potasio anhidro (5,38 g,
0,039 mol) con mortero y almirez y se añadió a una disolución de
bencimidazoltiol (intermedio A32, 10,2 g, 0,0177 mol) en
N,N-dimetilformamida (100 ml). Se añadió a esta mezcla
clorhidrato de
2-clorometil-3,5-dimetil-4-metoxipiridina
(4,13 g, 0,186 mol). Después de 2 h, se añadieron 150 ml de 25% de
alcohol isopropílico en diclorometano a la reacción. Se lavó la
reacción con agua (2 x 75 ml) y salmuera (1 x 75 ml), se filtró a
través de papel de filtro 1PS y se concentró a presión reducida,
proporcionando un aceite marrón. Se purificó el aceite mediante
cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, 40% de acetato de etilo
en hexano a acetato de etilo), proporcionando 11 g (96%) del
compuesto del título, sulfuro, en forma de una espuma.
Se disolvió el sulfuro (intermedio A33, 10,77 g,
0,0166 mol) en tetrahidrofurano (200 ml) y se almacenó en un
congelador durante 1 h. Después de la adición de una disolución fría
de ácido m-cloroperoxibenzoico (5,1 g al 70%, 0,0207 mol) en
tetrahidrofurano (100 ml), se devolvió la mezcla de reacción al
congelador y se almacenó durante una noche. Se diluyó la mezcla de
reacción con acetato de etilo (300 ml) y se lavó con: metabisulfito
de sodio al 5% (3 x 100 ml), bicarbonato de sodio saturado (2 x 100
ml) y salmuera (1 x 100 ml). Se filtró la fase orgánica a través de
papel de filtro 1PS, y se concentró a presión reducida. Se purificó
el concentrado mediante cromatografía ultrarrápida (gel de sílice,
50% de acetato de etilo en hexano a 4% de metanol en acetato de
etilo), proporcionando 5,7 g (52%) del compuesto del título,
sulfóxido, en forma de una espuma.
Se añadió bicarbonato de sodio (0,837 g,
0,00996 mol) a una disolución del sulfóxido (intermedio A34, 5,52
g, 0,0083 mol) en una mezcla de acetonitrilo (45 ml), alcohol
isopropílico (15 ml) y agua (30 ml). Se calentó la mezcla
resultante a 78ºC durante 45 min. Se concentró la mezcla resultante
a presión reducida, proporcionando una espuma. Se trituró la espuma
con 2% de metanol en diclorometano, y proporcionó 4,5 g de un
sólido. Se disolvió el sólido en agua (150 ml), se añadió después
una mezcla de 4% de metanol en cloroformo (100 ml) y se acidificó
con ácido clorhídrico 3 M (3 ml). Se extrajo la fase acuosa con 4%
de metanol en cloroformo (2 x 100 ml). Se lavaron las fases
orgánicas combinadas con agua (1 x 100 ml) y se concentraron a
presión reducida hasta peso constante, proporcionando 3,6 g de una
espuma. Se disolvió la espuma en glima (100 ml) y se añadió
hidróxido de sodio 0,2 N (7,45 ml). Se concentró la mezcla
resultante a presión reducida y se trituró con éter (50 ml),
proporcionando 2,45 g de un sólido después de secado. Se disolvió el
sólido en diclorometano caliente, se filtró en caliente y se
concentró a presión reducida, proporcionando 1,8 g (43%) del
compuesto del título.
RMN-^{1}H (300 MHz) \delta
9,15 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,25 (dd, 1H), 7,45-7,25
m, 2H), 6,9 (m, 2H), 5,05 (c, 2H), 3,9 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 3,8
(s, 3H), 2,45 (s, 3H), 2,35 (s, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema de reacción
37
\vskip1.000000\baselineskip
Se agitó una mezcla de
2,2-dimetil-3-hidroxipropionato
de metilo (100 g, 0,76 mol), cloruro de
4-toluenosulfonilo (151 g, 0,80 mol),
4-dimetilaminopiridina (4,6 g, 0,038 mol) y piridina
(200 ml) durante 20 h, y después se diluyó con 200 ml de tolueno,
se agitó durante 30 min y se filtró. Se concentró el filtrado a 250
ml a presión reducida, se diluyó con 100 ml de tolueno, se filtró y
se concentró. Se suspendió el residuo en 200 ml de hexanos y se
retiró el disolvente a presión reducida, proporcionando el compuesto
del título, el producto deseado (235 g, 100%), contaminado con una
traza de cloruro de 4-toluenosulfonilo.
Se agitó una mezcla de
2,2-dimetil-3-(4-toluenosulfoniloxi)propionato
de metilo (intermedio A35, 80 g, 0,28 mol), fenol (28 g, 0,029
mol), carbonato de potasio (58 g, 0,42 mol) y 250 ml de
N,N-dimetilacetamida y se calentó a reflujo durante 4 h. Se
enfrió la mezcla de reacción, se diluyó con acetato de etilo y se
vertió en agua. Se lavó la fase orgánica con agua y se concentró a
presión reducida. Se disolvió el residuo en hexanos y se lavó con
agua, hidróxido de sodio 1 M y una segunda porción de agua. Se
destiló la disolución concentrada a 2,00 kPa
(34-37ºC), proporcionando 25 g (42%) de
2,2-dimetil-3-fenoxipropionato
de metilo.
Se añadió gota a gota
2,2-dimetil-3-fenoxipropionato
de metilo (intermedio A36, 36 g, 0,17 mol) durante 60 min a ácido
clorosulfónico agitado rápidamente que se mantuvo a -5ºC. Se calentó
la mezcla a temperatura ambiente, se agitó durante 90 min
adicionales y se vertió en una mezcla enfriada agitada rápidamente
de diclorometano (250 ml) y metanol (30 ml). Se agitó la mezcla
durante 30 min mientras se enfriaba y después durante 60 min a
temperatura ambiente. Se lavó después con varias porciones de agua
con hielo. Se extrajeron las fases acuosas combinadas con una
pequeña porción de diclorometano. Se lavaron las fases orgánicas
combinadas con cloruro de sodio acuoso saturado y se secaron sobre
sulfato de sodio. Se separó por destilación el disolvente a presión
reducida, se agitó el residuo con hexanos y se recogió mediante
filtración, proporcionando 19 g (36%) del compuesto del título,
cloruro de
sulfonilo.
sulfonilo.
Se mezclaron el compuesto de clorosulfonilo
(intermedio A37, 18,4 g, 0,06 mol),
3-metoxi-2-nitroanilina
(8,4 g, 0,05 mol) y piridina (500 ml) y se agitaron a temperatura
ambiente durante una noche en atmósfera de argón. Se concentró la
mezcla de reacción a presión reducida y se repartió el residuo entre
ácido clorhídrico 1,5 M (300 ml) y acetato de etilo (300 ml). Se
separó la fase acuosa y se extrajo con acetato de etilo (2 x 150
ml). Se lavaron las fases orgánicas combinadas con salmuera (2 x 150
ml), se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentraron
a presión reducida, proporcionando un residuo oleoso naranja. Se
purificó el aceite mediante cromatografía ultrarrápida (gel de
sílice, hexano a 35% de acetato de etilo en hexano), proporcionando
20,8 g (95%) del compuesto del título, nitrosulfonamida, en forma
de un aceite cremoso.
Se agitó una disolución de nitrosulfonamida
(intermedio A38, 20,6 g, 0,047 mol) en acetato de etilo (300 ml)
durante 15 min con níquel Raney (1,5 g), se filtró a través de una
capa de Celite y se hidrogenó sobre óxido de platino (IV) (0,5 g)
durante una noche. Se filtró la mezcla de reacción a través de papel
de filtro de fibra de vidrio y se concentró a presión reducida,
proporcionando 16,3 g (85%) del compuesto del título, amina, en
forma de una espuma.
Se añadió
1,1'-tiocarbonildiimidazol (10,56 g, 0,0592 mol) a
una disolución de éster metílico del ácido
3-[4-(2-mercapto-5-metoxibencimidazol-1-sulfonil)fenoxi]-2,2-dimetilpropiónico
(intermedio A39, 16,1 g, 0,0395 mol) en piridina (200 ml). Se
agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante una
noche, y después se añadió agua (2,5 l). Después de agitar durante 1
h, se recogió el sólido, se lavó con agua (3 l) y se secó,
proporcionando 16,5 g (93%) del compuesto del título,
bencimidazoltiol, en forma de un sólido de color tostado.
Se añadió carbonato de potasio (10,93 g, 0,079
mol) a una disolución de bencimidazoltiol (intermedio A40, 16,2 g,
0,036 mol) en N,N-dimetilformamida (150 ml). Se añadió a esta
mezcla clorhidrato de
2-clorometil-3,5-dimetil-4-metoxipiridina
sólido (8,39 g, 0,0378 mol). Después de 1 h, se añadió una mezcla de
800 ml de 25% de alcohol isopropílico en diclorometano a la
reacción. Se lavó después la reacción con agua (2 x 400 ml). Se
volvieron a extraer las fases acuosas combinadas con 100 ml de 25%
de alcohol isopropílico en diclorometano. Se lavaron las fases
orgánicas combinadas con salmuera (1 x 400 ml), se secaron sobre
sulfato de magnesio anhidro (20 g) y se concentraron a presión
reducida, proporcionando un aceite. El aceite solidificó en reposo y
se trituró con 25% de acetato de etilo en hexano (200 ml). Se
recogió el producto, compuesto del título (sulfuro) y se secó hasta
20,2 g (93%).
Se añadió una disolución de hidróxido de sodio 1
N (240 ml) durante 30 min a una disolución de sulfuro (intermedio
A41, 9,58 g, 0,016 mol) en glima (800 ml). Después de 3,5 h, se
añadió ácido acético (28,8 g) para obtener un pH de aproximadamente
6,5. Se retiró la mayoría del glima a presión reducida. Se añadió
agua (250 ml) al residuo y se extrajo la mezcla con diclorometano
(2 x 125 ml). Se lavaron las fases orgánicas combinadas con agua (1
x 100 ml) y salmuera (1 x 100 ml), se filtraron a través de papel de
filtro 1PS y se concentraron a presión reducida. Se añadió una
disolución de hidróxido de litio 0,5 M (100 ml) a una disolución del
residuo (10 g) en diclorometano, seguido de la adición de salmuera
(100 ml). Se agitó la mezcla resultante durante 30 min y se recogió
el sólido, se lavó con agua (50 ml) y se secó, proporcionando 4,1 g
(43%) de la sal de litio del compuesto del título, sulfuro.
Se disolvió sal de litio del sulfuro (intermedio
42, 4,02 g, 0,0068 mol) en tetrahidrofurano (250 ml) y se enfrió en
un congelador durante 1 h. Se añadió ácido
3-cloroperoxibenzoico (5,03 g, 0,0204 mol), se
devolvió la mezcla resultante al congelador y se almacenó durante
una noche. Se diluyó la mezcla de reacción con acetato de etilo (600
ml), se lavó con metabisulfito de sodio al 5% (3 x 150 ml), agua (2
x 150 ml), salmuera (2 x 150 ml), se filtró a través de papel de
filtro 1PS y se concentró a presión reducida, proporcionando un
residuo sólido.
Se purificó el sólido mediante cromatografía
ultrarrápida (gel de sílice, acetato de etilo), proporcionando 1,3
g (29%) del compuesto del título, sulfóxido, en forma de una
espuma.
Se añadió hidróxido de sodio 1 N (2 ml) a una
disolución de sulfóxido (intermedio A43, 1,2 g, 0,002 mol) en glima
(25 ml). Se concentró la mezcla resultante a presión reducida,
proporcionando un residuo sólido. Se trituró el residuo sólido con
acetato de etilo (25 ml). Se recogió el producto y se secó,
proporcionando 1,05 g (85%) del compuesto del título en forma de un
sólido blanquecino.
RMN-^{1}H (300 MHz)
(d_{6}-DMSO) \delta 8,1-7,9 (AB,
4H), 7,35 (d, 1H), 7,25 (3d, 3H), 5,1-4,8 (AB, 2H),
3,9 (s, 2H), 3,8 (s, 3H), 3,7 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 2,15 (s, 3H),
1,1 (s, 6H).
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(Esquema pasa a página
siguiente)
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Esquema de reacción
38
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Se dispuso cloruro de sulfonilo (intermedio A22,
68,77 g, 0,26 mol) en metanol (650 ml) en un matraz de 3 bocas de 2
l equipado con un agitador magnético y un termómetro, y se calentó a
30ºC obteniéndose una disolución. Se añadió a esta disolución
amoniaco metanólico (159 ml de 4,9 M). Se agitó la reacción durante
2 h a temperatura ambiente y después se almacenó en una nevera
durante 4 h. Se recogió el sólido, se lavó con metanol (100 ml),
hexano (300 ml) y se secó, proporcionando 55 g (86%) del compuesto
del título, sulfonamida, en forma de un sólido blanco.
Se enfrió en un baño de hielo y agua una
disolución de
3-fluoro-4-nitrofenol
(75 g, 0,48 mol) en acetona (700 ml). Se añadió después
1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno
(145 g, 0,96 mol) durante aprox. 5 min. Finalmente, se añadió
yodometano (135 g, 0,96 mol) durante 10 min. Se agitó la mezcla a
temperatura ambiente durante 16 h. Se añadieron
1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno
(73 g, 0,48 mol) y yodometano (68 g, 0,48 mol) adicionales, y se
calentó la mezcla a 50ºC durante 1 h. Después de retirar el sólido
mediante filtración, se mezcló el filtrado concentrado con acetato
de etilo y ácido clorhídrico 1 M. Se lavó la fase orgánica con ácido
clorhídrico adicional y bicarbonato de sodio acuoso, se concentró y
se agitó en 1% de acetato de etilo en hexanos. Se recogió el sólido
resultante y se secó, proporcionando 72 g (88%) del compuesto del
título.
Se calentaron a reflujo durante 2,5 h
sulfonamida (intermedio A44, 44,6 g, 0,18 mol), carbonato de potasio
(41,4 g, 0,3 mol),
3-fluoro-4-nitroanisol
(25,65 g, 0,15 mol) y N,N-dimetilacetamida (250 ml). Se
vertió la mezcla de reacción en una mezcla de hielo triturado (800
g) y agua (400 ml). Se extrajo la mezcla resultante con acetato de
etuilo (3 x 500 ml). Se lavaron las fases orgánicas combinadas con
salmuera (1 x 200 ml), se filtraron a través de papel de filtro 1PS
y se concentraron a presión reducida, proporcionando un aceite. Se
purificó el aceite mediante cromatografía ultrarrápida (gel de
sílice, hexano a 50% de acetato de etilo en hexano), proporcionando
9,4 g (16%) del compuesto del título, nitrosulfonamida, en forma de
un sólido amarillo.
Se añadió cloruro de sulfonilo sólido
(intermedio A22, 29,1 g, 0,11 mol) en varias porciones a una
disolución de m-anisidina (12,3 g, 0,1 mol) en piridina (250
ml). Se agitó la mezcla resultante a temperatura ambiente durante
una noche en atmósfera de argón. Se vertió la mezcla de reacción en
una disolución fría de ácido clorhídrico 3 M (1 l) y se agitó
durante 30 min. Se recogió el sólido rosa, se lavó con agua y se
secó, proporcionando 33 g (94%) de la sulfonamida.
Se añadió una mezcla fría de ácido nítrico (90
ml al 70%) y ácido acético (140 ml) a una disolución de sulfonamida
(intermedio A46, 31,59 g, 0,09 mol) en diclorometano (750 ml) a
-10ºC durante 15 min. Después de 3,5 h, se añadió agua (1 l) a la
mezcla de reacción. Se separó la fase orgánica, se lavó con agua (1
x 300 ml), bicarbonato de sodio saturado (1 x 300 ml), salmuera (1
x 300 ml), se filtró a través de papel de filtro 1PS y se concentró
a presión reducida, proporcionando 40 g de un aceite marrón oscuro.
Se purificó el aceite mediante cromatografía ultrarrápida (gel de
sílice, 30% de acetato de etilo en hexano a acetato de etilo),
proporcionando 19,2 g de un residuo que, después de trituración con
acetato de etilo, proporcionó 7,5 g (21%) del compuesto del título,
nitrosulfonamida.
Se trató una disolución de nitrosulfonamida
(intermedio A45, 17,5 g, 0,0044 mol) en tetrahidrofurano (700 ml)
con níquel Raney (2 g) durante 15 min, se filtró a través de una
capa de Celite y se hidrogenó sobre óxido de platino (IV) (1,5 g)
hasta que cesó el desprendimiento de hidrógeno. Se filtró la mezcla
de reacción a través de papel de filtro de fibra de vidrio y se
concentró a presión reducida, proporcionando 16,2 g (100%) del
compuesto del título, amina, en forma de un sólido de color
tostado.
Se disolvió la amina (intermedio A47, 16 g,
0,0437 mol) en piridina (200 ml). Se añadió a esta disolución
1,1'-tiocarbonildiimidazol (11,68 g, 0,0655 mol) y
se agitó a temperatura ambiente durante una noche en atmósfera de
argón. Se añadió a la mezcla de reacción agua (400 ml) y se agitó
durante 1 h. Se recogió el sólido resultante, se lavó con agua (600
ml) y se secó, proporcionando 16,9 g (95%) del compuesto del título,
bencimidazoltiol.
Se molió carbonato de potasio anhidro (12,45 g,
0,09 mol) con mortero y almirez y se añadió a una disolución de
tiol (intermedio A48, 16,7 g, 0,041 mol) en
N,N-dimetilformamida (275 ml). Se añadió clorhidrato de
2-clorometil-3,5-dimetil-4-metoxipiridina
(9,56 g, 0,043 mol) a la mezcla de reacción. Después de 1 h, se
añadió agua (1 l) y se agitó a temperatura ambiente durante 15 min
adicionales. Se recogió el sólido, se lavó con agua (1 l) y se secó,
proporcionando 20,3 g (89%) del compuesto del título, sulfuro.
Se disolvió el sulfuro (intermedio A49, 20,05
g, 0,036 mol) en tetrahidrofurano (350 ml) y se almacenó en un
congelador durante 1 h. Después de la adición de una disolución fría
de ácido m-cloroperoxibenzoico (11,6 g al 70%, 0,047 mol) en
tetrahidrofurano (150 ml), se devolvió la mezcla de reacción al
congelador y se almacenó durante una noche. Se diluyó la mezcla de
reacción con acetato de etilo (750 ml), se lavó con metabisulfito
de sodio al 5% (2 x 200 ml), se lavó con bicarbonato de sodio
saturado (2 x 200 ml) y salmuera (2 x 200 ml), se filtró a través
de papel de filtro 1PS y se concentró a presión reducida. Se
purificó el concentrado mediante cromatografía ultrarrápida (gel de
sílice, hexano a acetato de etilo), proporcionando 14,5 g de una
espuma. Se trituró la espuma con 35% de acetato de etilo en hexano,
y proporcionó 13 g (63%) del compuesto del título, sulfóxido, en
forma de un sólido
blanco.
blanco.
Se añadió una disolución de hidróxido de sodio
0,1 N (2 ml) a una disolución de sulfóxido (intermedio A50, 11,46
g, 0,02 mol) en glima (750 ml). Se extrajo la mezcla resultante con
acetato de etilo (2 x 400 ml). Se volvieron a extraer las fases
orgánicas combinadas con agua-salmuera (1:1) (200
ml). Se acidificaron las fases acuosas combinadas con ácido
clorhídrico 3 M (20 ml). Después de añadir salmuera (200 ml), se
extrajo la disolución resultante con acetato de etilo (5 x 250 ml).
Se filtraron las fases orgánicas combinadas a través de papel de
filtro 1PS y se concentraron a presión reducida, proporcionando un
residuo sólido. Se trituró el residuo sólido con acetato de etilo
(100 ml). Se recogió el producto y se secó, proporcionando 4,5 g
(40%) de ácido
2-{4-[(6-metoxi-2-{[(4-metoxi-3,5-dimetil-(2-piridil))-metil]sulfinil}bencimidazolil)sulfonil]fenoxi}acético
(ácido de sulfóxido)
Se añadió una disolución de bicarbonato de sodio
(0,672 g, 0,008 mol) en agua (50 ml) a una suspensión del ácido de
sulfóxido (4,47 g, 0,008 mol) en glima (75 ml). Se extrajo la mezcla
de reacción con acetato de etilo (4 x 50 ml). Se volvieron a
extraer las fases orgánicas combinadas con agua (2 x 25 ml). Se
liofilizaron las fases acuosas combinadas, proporcionando 4,1 g
(88%) del compuesto del título.
RMN-^{1}H (300 MHz)
(D_{2}O) \delta 7,65 (t, 3H), 7,25 (d, 1H), 6,95 (d, 1H), 6,7
(m, 3H), 4,7-4,5 (AB, 2H), 4,65 (agua de
cristalización), 4,15 (s, 2H), 3,5 (s, 3H), 3,35 (s, 3H), 1,5 (s,
3H), 1,75 (s, 3H).
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(Esquema pasa a página
siguiente)
\newpage
Esquema de reacción
39
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió ácido
3-fenilpropiónico sólido (45 g, 0,3 mol) en
porciones a ácido clorosulfónico (174,75 g, 100 ml, 1,5 mol) a -5ºC
a 0ºC durante 45 min. Después de 1 h, se vertió la mezcla de
reacción en hielo triturado agitado vigorosamente (500 g). Después
de 30 min, se recogió el sólido blanco, se lavó con agua (1,5 l) y
se secó, proporcionando 12 g de dos isómeros. Se separó el isómero
deseado mediante cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, 50% de
acetato de etilo en hexano a 1% de metanol en acetato de etilo),
proporcionando 9 g (12%) del compuesto del título.
Se calentó a reflujo durante 1 h una mezcla de
ácido 3-[4-(clorosulfonil)fenil]propiónico (intermedio
A51, 8,2 g, 0,033 mol) y cloruro de tionilo (23,56 g, 0,198 mol). Se
separó por destilación el cloruro de tionilo en exceso a presión
atmosférica y finalmente a presión reducida, proporcionando 9 g de
cloruro de ácido en forma de un aceite. Se añadió trietilamina
(3,33 g, 0,033 mol) a una mezcla de cloruro de ácido (9 g) y
2-(p-tolilsulfonil)etanol (6,28 g, 0,0313 mol) en
diclorometano (25 ml) a temperatura ambiente. La TLC (acetato de
etilo) mostró que la reacción se había completado después de 1 h.
Se lavó la mezcla de reacción con agua (2 x 50 ml) y salmuera (1 x
50 ml), se filtró a través de papel de filtro 1PS y se concentró a
presión reducida, proporcionando un aceite. Se purificó el aceite
mediante cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, hexano a 50% de
acetato de etilo en hexano), proporcionando 7,5 g (56%) del
compuesto del título, éster de cloruro de sulfonilo, en forma de un
sólido blanco.
Se mezclaron cloruro de sulfonilo (intermedio
A52, 7,75 g, 0,018 mol),
3-metoxi-2-nitroanilina
(3,02 g, 0,018 mol) y piridina (60 ml) y se agitaron a temperatura
ambiente durante una noche en atmósfera de argón. Se concentró la
mezcla de reacción a presión reducida. Se disolvió el residuo en
acetato de etilo (100 ml), se lavó con ácido clorhídrico 3 M (2 x
75 ml) y salmuera (1 x 100 ml), se filtró a través de papel de
filtro 1PS y se concentró a presión reducida, proporcionando un
aceite rojo. Se purificó el aceite mediante cromatografía
ultrarrápida (gel de sílice, 15% de acetato de etilo en hexano a
acetato de etilo), proporcionando 7,7 g (76%) del compuesto del
título, nitrosulfonamida, en forma de un aceite rojo viscoso.
Se agitó una disolución de la nitrosulfonamida
(intermedio A53, 7,47 g, 0,0133 mol) en acetato de etilo (100 ml)
con níquel Raney (3 g), se filtró a través de una capa de Celite y
se hidrogenó sobre óxido de platino (IV) (0,25 g) durante una
noche. Se filtró la mezcla de reacción a través de papel de filtro
de fibra de vidrio y se concentró a presión reducida,
proporcionando 6,85 g (97%) del compuesto del título, amina, en
forma de una espuma amarilla clara.
Se añadió
1,1'-tiocarbonildiimidazol (3,37 g, 0,0189 mol) a
una disolución de la amina (intermedio A54, 6,7 g, 0,0126 mol) en
piridina (100 ml). Se agitó la mezcla de reacción a temperatura
ambiente durante 2 h. Se diluyó la mezcla de reacción con agua (150
ml) y se extrajo con diclorometano/alcohol isopropílico 3:1 (2 x
100 ml). Se lavaron las fases orgánicas combinadas con salmuera (1 x
100 ml), se filtraron a través de papel de filtro 1PS y se
concentraron a presión reducida, proporcionando 8 g de un aceite
viscoso. Se purificó el aceite mediante cromatografía ultrarrápida
(gel de sílice, 20% de acetato de etilo en hexano a 75% de acetato
de etilo en hexano), proporcionando 5,8 g (80%) del compuesto del
título, bencimidazoltiol, en forma de una espuma amarilla clara.
Se molió carbonato de potasio anhidro (3,04 g,
0,022 mol) en mortero y almirez y se añadió a una disolución del
tiol (intermedio A55, 5,74 g, 0,01 mol) en
N,N-dimetilformamida (50 ml). Se añadió clorhidrato de
2-clorometil-3,5-dimetil-4-metoxipiridina
(2,33 g, 0,0105 mol). Después de 2 h, se añadieron 100 ml de 25% de
alcohol isopropílico en diclorometano a la mezcla de reacción. Se
lavó después la reacción con agua (2 x 50 ml) y salmuera (1 x 50
ml), se filtró a través de papel de filtro 1PS y se concentró a
presión reducida, proporcionando un aceite marrón claro. Se purificó
el aceite mediante cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, 20% de
acetato de etilo en hexano a 75% de acetato de etilo),
proporcionando 6,47 g (100%) del compuesto del título, sulfuro, en
forma de una espuma.
Se disolvió el sulfuro (intermedio A56, 6,47 g,
0,01 mol) en tetrahidrofurano (100 ml) y se almacenó en un
congelador durante 1 h. Después de la adición de una disolución fría
de ácido m-cloroperoxibenzoico (3,08 g al 70%, 0,0125 mol)
en tetrahidrofurano (50 ml), se devolvió la mezcla de reacción al
congelador y se almacenó durante una noche. Se diluyó después la
mezcla de reacción con acetato de etilo (250 ml) y se lavó con:
metabisulfito de sodio al 5% (2 x 100 ml), bicarbonato de sodio
saturado (2 x 100 ml) y salmuera (1 x 100 ml). Se filtró la fase
orgánica a través de papel de filtro 1PS, y se concentró a presión
reducida. Se purificó el concentrado mediante cromatografía
ultrarrápida (gel de sílice, 25% de acetato de etilo en hexano a 1%
de metanol en acetato de etilo), proporcionando 3,8 g (57%) del
compuesto del título, sulfóxido, en forma de una espuma blanca.
Se añadió bicarbonato de sodio (0,5 g, 0,006
mol) a una disolución del sulfóxido (intermedio A57, 3,71 g, 0,005
mol) en acetonitrilo (30 ml), alcohol isopropílico (10 ml) y agua
(20 mol). Se calentó la mezcla de reacción a 78ºC durante 60 min.
Se concentró la mezcla resultante a presión reducida, proporcionando
un sólido vítreo. Se disolvió el producto en 2% de metanol en
diclorometano (75 ml), se filtro para retirar el material insoluble
y se concentró a presión reducida, proporcionando 34,5 g de una
espuma de color tostado. Se disolvió esta espuma en agua (25 ml) y
se extrajo con acetato de etilo (2 x 25 ml). Se concentró la fase
acuosa a presión reducida, proporcionando 1,35 g (54%) del compuesto
del título en forma de un sólido de color tostado.
RMN-^{1}H (300 MHz) (D_{2}O)
\delta 7,74-7,5 (m, 4H), 7,15 (d, 2H),
6,9-6,75 (m, 2H), 4,8-4,6 (dd, 2H),
4,7 (s, agua de cristalización), 3,6 (s, 3H), 3,4 (s, 3H), 2,65 (t,
2H), 2,2 (t, 2H), 1,9 (s, 3H), 1,85 (s, 3H).
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Esquema de reacción
40
Se añadió ácido benzoico sólido (50 g, 0,41 mol)
en porciones a ácido clorosulfónico (348,7 g, 200 ml, 3 mol) a
temperatura ambiente. Se calentó la mezcla de reacción a
125-130ºC durante 2 h y después se vertió en hielo
triturado agitado vigorosamente (1.000 g). Después de 30 min, se
recogió el sólido blanco, se lavó con agua (1 l) y se secó al aire,
proporcionando 72,5 g (80%) del compuesto del título.
RMN-^{1}H (CDCl_{3}:
d_{4}-MeOH 4:1, 60 MHz) \delta 5,0 (s, 1H),
8,0-9,1 (m, 4H).
Se calentó a reflujo una mezcla de ácido
3-(clorosulfonil)benzoico (intermedio 73, 5,51 g, 0,025 mol)
y cloruro de tionilo (17,85 g, 11 ml, 0,15 mol) durante 1 h. Se
separó por destilación el cloruro de tionilo en exceso a presión
atmosférica y finalmente a presión reducida, proporcionando el
cloruro de ácido bruto. Se añadió trietilamina (2,52 g, 0,025 mol)
a la mezcla de cloruro de ácido bruto y
2-(p-tolilsulfonil)etanol (4,8 g, 0,024 mol) en
diclorometano (50 ml) a temperatura ambiente. La TLC mostró que la
mezcla de reacción se había completado después de 1 h. Se lavó la
mezcla de reacción con agua (2 x 25 ml), se filtró a través de papel
de filtro 1PS y se concentró a presión reducida, proporcionando 10 g
de un aceite viscoso. Se purificó el aceite mediante cromatografía
ultrarrápida (gel de sílice, 25 a 50%
de acetato de etilo en hexano), proporcionando 6,1 g (63%) del compuesto del título en forma de un sólido blanco.
de acetato de etilo en hexano), proporcionando 6,1 g (63%) del compuesto del título en forma de un sólido blanco.
RMN-^{1}H (CDCl_{3}, 60 MHz)
\delta 2,4 (s, 3H), 3,7 (t, 2H, J=6 Hz), 4,8 (t, 2H,
J=6 Hz), 7,3-8,6 (m, 8H).
Se añadió trietilamina (3,03 g, 0,03 mol) a una
suspensión de LANSOPRAZOL (4,62 g, 0,0125 mol) y 3-(clorosul-
fonil)benzoato de 2-[(4-metilfenil)sulfonil]-etilo (intermedio 43, 6,04 g, 0,015 mol) en diclorometano (50 ml). Se agitó la mezcla resultante a temperatura ambiente durante 1 h. Se lavó la reacción con agua (2 x 25 ml) y salmuera (1 x 25 ml), se filtró a través de papel de filtro 1PS y se concentró a presión reducida, proporcionando 12 g de una espuma amarilla. Se purificó la espuma mediante cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, acetato de etilo), proporcionando 8 g (87%) del compuesto del título en forma de una espuma amarilla.
fonil)benzoato de 2-[(4-metilfenil)sulfonil]-etilo (intermedio 43, 6,04 g, 0,015 mol) en diclorometano (50 ml). Se agitó la mezcla resultante a temperatura ambiente durante 1 h. Se lavó la reacción con agua (2 x 25 ml) y salmuera (1 x 25 ml), se filtró a través de papel de filtro 1PS y se concentró a presión reducida, proporcionando 12 g de una espuma amarilla. Se purificó la espuma mediante cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, acetato de etilo), proporcionando 8 g (87%) del compuesto del título en forma de una espuma amarilla.
RMN-^{1}H (CDCl_{3}, 60 MHz)
\delta 2,3 (s, 3H), 2,4 (s, 3H), 3,6 (t, 2H, J=6 Hz),
4,8-5,1 (complejo, 6H), 6,7-8,7 (m,
13H).
Se añadió bicarbonato de sodio (0,655 g, 0,0078
mol) a una disolución del éster (intermedio 74, 4,78 g, 0,0065 mol)
en una mezcla de acetonitrilo (30 ml), alcohol isopropílico (10 ml)
y agua (20 ml). Después de calentar a 70ºC durante 2 h, se concentró
la reacción a presión reducida, proporcionando un sólido de color
tostado.
Se añadió acetato de etilo (50 ml) a este sólido
de color tostado y se extrajo el filtrado con agua (2 x 10 ml). Se
volvieron a lavar las fases acuosas combinadas con acetato de etilo
(1 x 10 ml) y se concentraron a presión reducida, proporcionando 2 g
(53%) del compuesto del título en forma de un sólido de color
tostado.
RMN-^{1}H (300 MHz)
(d_{6}-DMSO) \delta 8,6 (s, 1H),
8,3-7,4 (m, 8H), 7,0 (d, 1H), 5,2 (d, 2H), 4,9 (m,
2H), 2,2 (s, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema de reacción
41
Se preparó el compuesto 49 como se muestra en el
esquema de reacción 41.
RMN (d_{6}-DMSO) \delta 8,1
(m, 2H), 7,85 (m, 1H), 7,65 (m, 1H), 7,5 (m, 2H), 7,0 (m, 2H), 6,9
(m, 2H), 4,9 (m, 4H), 4,4 (m, 2H), 3,6 (m, 1H), 2,2 (s, 3H), 1,0 (s,
3H).
Espectro de masas (ión negativo) m/z para
C_{27}H_{25}F_{3}N_{3}NaO_{7}S_{2}. Calculado:
647,62.
Encontrado: 624 (M+ menos Na).
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema de reacción
42
Se preparó el compuesto 50 como se muestra en el
esquema de reacción 42.
RMN (d_{6}-DMSO) \delta 8,7
(m, 1H), 8,2 (m, 1H), 7,8 (m, 1H), 7,65 (m, 1H), 7,25 (m, 1H), 7,0
(m, 1H), 4,8 (m, 4H), 3,75 (m, 3H), 2,2 (s, 3H).
Espectro de masas (ión negativo) m/z para
C_{24}H_{19}F_{3}N_{3}NaO_{7}S_{2}. Calculado 605.
Encontrado 582 (M+ menos Na).
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema de reacción
43
Se preparó el compuesto 51 como se muestra en el
esquema de reacción 43.
RMN (d_{6}-DMSO) \delta 7,8
(m, 4H), 7,5 (m, 4H), 7,0 (m, 4H), 5,0 (m, 4H),
1,8-2,8 (m, 7H).
Espectro de masas (ión negativo) m/z para
C_{25}H_{21}F_{3}N_{3}NaO_{6}S_{2}. Calculado 623,
encontrado 580 (M+ menos Na).
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema de reacción
44
Se preparó el compuesto 52 como se muestra en el
esquema de reacción 44.
RMN (d_{6}-DMSO) \delta 8,2
(m, 2H), 8,0 (m, 2H), 7,8 (m, 1H), 7,5 (m, 2H), 7,2 (m, 2H), 7,0 (m,
1H), 5,0 (m, 4H), 4,0 (m, 2H), 2,4 (s, 3H), 1,2 (m, 6H).
Espectro de masas (ión negativo) m/z para
C_{27}H_{25}F_{3}N_{3}NaO_{7}S_{2} calculado 647,62,
encontrado 648 (M+), 625 (M+ menos Na).
Claims (36)
1. Un compuesto de fórmula 1, fórmula 2,
fórmula 3 ó fórmula 4
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
o isómeros de los compuestos de
fórmulas 2 y 3 en las que los grupos OCH_{3} y HF_{2}CO están
unidos respectivamente a la posición 6 del anillo de bencimidazol,
y
en las que R representa los grupos seleccionados
de fórmulas (i) a (viii); la línea de puntos representa en enlace
que conecta el grupo R con el grupo SO_{2},
Y es un grupo alquilo disustituido de cadena
lineal o cadena ramificada de 1 a 8 carbonos, o Y es N;
R_{1} y R_{2} son independientemente H, un
grupo alquilo di- o trisustituido de cadena lineal o cadena
ramificada de 1 a 12 carbonos, incluyendo 1 ó 2 grupos R_{5}, o un
esqueleto hidrocarburo saturado de cadena lineal o cadena
ramificada que no tiene más de 12 carbonos, incluyendo 1 ó 2 grupos
R_{5} e incluyendo opcionalmente además uno a tres grupos X, en
los que X se selecciona independientemente del grupo constituido por
-O-, -S-, -NR_{6}-, -NHCO-, -CONH-,
-CONHCO-, -COO-, -OCO- y un grupo fenilo disustituido que puede estar opcionalmente sustituido con uno o dos átomos de halógeno o con uno o dos grupos R_{3}; o el grupo R_{5} está unido directamente sin un grupo R_{1} o R_{2} intermedio al anillo aromático o heteroaromático o al grupo Y de fórmulas (i) a (viii);
-CONHCO-, -COO-, -OCO- y un grupo fenilo disustituido que puede estar opcionalmente sustituido con uno o dos átomos de halógeno o con uno o dos grupos R_{3}; o el grupo R_{5} está unido directamente sin un grupo R_{1} o R_{2} intermedio al anillo aromático o heteroaromático o al grupo Y de fórmulas (i) a (viii);
R_{3} y R_{4} son independientemente H,
alquilo de 1 a 3 carbonos, fluoroalquilo de 1 a 3 carbonos,
O-alquilo de 1 a 3 carbonos,
O-fluoroalquilo de 1 a 3 carbonos,
S-alquilo de 1 a 3 carbonos,
S-fluoroalquilo de 1 a 3 carbonos;
R_{5} es independientemente H, COOH o un resto
tetrazol;
R_{6} es H o alquilo de 1 a 3 carbonos;
con las condiciones de que
al menos uno de los grupos R_{1} y R_{2} no
sea H, y
al menos un R_{5} no sea H y no más de dos
grupos R_{5} sean COOH o tetrazol, con lo que el compuesto
incluye al menos uno pero no más de dos grupos COOH o tetrazol;
cuando Y es -N, entonces ninguno de los grupos
R_{1} y R_{2} sea H,
o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho
compuesto.
2. Un compuesto según la reivindicación 1, que
tiene la estructura según la fórmula 1.
3. Un compuesto según la reivindicación 1, que
tiene la estructura según la fórmula 2.
4. Un compuesto según la reivindicación 1, que
tiene la estructura según la fórmula 3.
5. Un compuesto según la reivindicación 1, que
tiene la estructura según la fórmula 4.
6. Un compuesto según la reivindicación 1, en
el que R_{5} se selecciona independientemente de H y COOH, o una
sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto.
7. Un compuesto según la reivindicación 1, en
el que la fórmula incluye al menos un grupo X.
8. Un compuesto según la reivindicación 1, en
el que al menos un X es O.
9. Un compuesto según la reivindicación 1, en
el que al menos un X es CONH.
10. Un compuesto según la reivindicación 1, que
tiene dos grupos R_{5} que representan COOH, o una sal
farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto.
11. Un compuesto según la reivindicación 1, en
el que R representa la fórmula (i).
12. Un compuesto según la reivindicación 1, en
el que la fórmula 1 tiene la estructura de la fórmula 1a, la
fórmula 2 tiene la estructura de la fórmula 2a, la fórmula 3 tiene
la estructura de la fórmula 3a y la fórmula 4 tiene la estructura de
la fórmula 4a
o isómeros de los compuestos de
fórmulas 2a y 3a en las que los grupos OCH_{3} y HF_{2}CO están
unidos respectivamente a la posición 6 del anillo de
bencimidazol,
R_{1} y R_{2} son independientemente H, un
grupo alquilo di- o trisustituido de cadena lineal o cadena
ramificada de 1 a 12 carbonos, incluyendo 1 ó 2 grupos R_{5}, o un
esqueleto hidrocarburo saturado de cadena lineal o cadena
ramificada que no tiene más de 12 carbonos, incluyendo 1 ó 2 grupos
R_{5} e incluyendo opcionalmente además uno a tres grupos X, en
los que X se selecciona independientemente del grupo constituido por
-O-, -S-, -NR_{6}-, -NHCO-, -CONH-,
-CONHCO-, -COO-, -OCO- y un grupo fenilo disustituido que puede estar opcionalmente sustituido con uno o dos átomos de halógeno o con uno o dos grupos R_{3}; o el grupo R_{5} está unido directamente sin un grupo R_{1} o R_{2} intermedio al anillo aromático;
-CONHCO-, -COO-, -OCO- y un grupo fenilo disustituido que puede estar opcionalmente sustituido con uno o dos átomos de halógeno o con uno o dos grupos R_{3}; o el grupo R_{5} está unido directamente sin un grupo R_{1} o R_{2} intermedio al anillo aromático;
R_{5} es independientemente H o COOH;
con las condiciones de que
al menos uno de los grupos R_{1} y R_{2} no
sea H, y
al menos un R_{5} no sea H y no más de dos
grupos R_{5} sean COOH o tetrazol, con lo que el compuesto
incluye al menos uno pero no más de dos grupos COOH;
o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho
compuesto.
13. Un compuesto según la reivindicación 12,
que tiene la fórmula 1a.
14. Un compuesto según la reivindicación 12,
que tiene la fórmula 2a.
15. Un compuesto según la reivindicación 14, en
el que el grupo CH_{3}O está en la posición 5 del resto
bencimidazol.
16. Un compuesto según la reivindicación 12,
que tiene la fórmula 3a.
17. Un compuesto según la reivindicación 14, en
el que el grupo HF_{2}CO está en la posición 5 del resto
\hbox{bencimidazol.} 18. Un compuesto según la reivindicación 12,
que tiene la fórmula 4a.
19. Un compuesto según la reivindicación 12,
que incluye sólo un grupo COOH, o su sal farmacéuticamente
aceptable.
20. Un compuesto según la reivindicación 12,
que incluye sólo dos grupos COOH, o su sal farmacéuticamente
aceptable.
21. Un compuesto según la reivindicación 12, en
el que R_{2}, R_{3} y R_{4} son hidrógeno y R_{1} es
OCH_{2}COOH unido en la posición 4 del anillo de fenilo respecto
al grupo sulfonilo, o su sal farmacéuticamente aceptable.
22. Un compuesto según la reivindicación 1, en
el que la fórmula 1, fórmula 2, fórmula 3 o fórmula 4 se definen
adicionalmente como se muestra a continuación:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
o isómeros de los compuestos de
fórmulas 2 y 3 en las que los grupos OCH_{3} y HF_{2}CO están
unidos respectivamente a la posición 6 del anillo de bencimidazol,
y
en las que R representa los grupos seleccionados
de fórmulas (a) a (s), la línea de puntos representa el enlace que
conecta el grupo R con el grupo SO_{2},
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
o una sal farmacéuticamente
aceptable de dicho
compuesto.
23. Un compuesto según la reivindicación 22 de
fórmula 1.
24. Un compuesto según la reivindicación 22 de
fórmula 2.
25. Un compuesto según la reivindicación 24, en
el que el grupo CH_{3}O está en la posición 5 del resto
bencimidazol.
26. Un compuesto según la reivindicación 22 de
fórmula 3.
27. Un compuesto según la reivindicación 26, en
el que el grupo HF_{2}O está en la posición 5 del resto
bencimidazol.
28. Un compuesto según la reivindicación 22 de
fórmula 4.
29. Un compuesto según la reivindicación 22 que
tiene la fórmula
o una sal farmacéuticamente
aceptable de dicho
compuesto.
30. Un compuesto según la reivindicación 22 que
tiene la fórmula
o una sal farmacéuticamente
aceptable del
mismo.
31. Una composición farmacéutica que comprende
un excipiente farmacéuticamente aceptable y un compuesto según la
reivindicación 1.
32. Una composición farmacéutica que comprende
un excipiente farmacéuticamente aceptable y un compuesto según la
reivindicación 12.
33. Una composición farmacéutica que comprende
un excipiente farmacéuticamente aceptable y un compuesto según la
reivindicación 22.
34. Una composición farmacéutica que comprende
un excipiente farmacéuticamente aceptable y un compuesto según la
reivindicación 29.
35. Una composición farmacéutica que comprende
un excipiente farmacéuticamente aceptable y un compuesto según la
reivindicación 30.
36. Una composición farmacéutica que comprende
un excipiente farmacéuticamente aceptable y un compuesto según la
reivindicación 1, 12, 22, 29 ó 30, y un fármaco inhibidor de bomba
de protón seleccionado de los grupos constituidos por las fórmulas
(w), (x), (y) y (z)
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