JP4463103B2 - ベンズイミダゾール誘導体およびプロトンポンプ阻害剤のプロドラッグとしてのその使用 - Google Patents

ベンズイミダゾール誘導体およびプロトンポンプ阻害剤のプロドラッグとしてのその使用 Download PDF

Info

Publication number
JP4463103B2
JP4463103B2 JP2004523537A JP2004523537A JP4463103B2 JP 4463103 B2 JP4463103 B2 JP 4463103B2 JP 2004523537 A JP2004523537 A JP 2004523537A JP 2004523537 A JP2004523537 A JP 2004523537A JP 4463103 B2 JP4463103 B2 JP 4463103B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
compound
sulfonyl
formula
methoxy
mixture
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
JP2004523537A
Other languages
English (en)
Other versions
JP2005536519A5 (ja
JP2005536519A (ja
Inventor
マイケル・イー・ガースト
ジョージ・サックス
ジャイ・ムー・シン
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
University of California
Winston Pharmaceuticals LLC
Original Assignee
University of California
Winston Pharmaceuticals LLC
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by University of California, Winston Pharmaceuticals LLC filed Critical University of California
Publication of JP2005536519A publication Critical patent/JP2005536519A/ja
Publication of JP2005536519A5 publication Critical patent/JP2005536519A5/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP4463103B2 publication Critical patent/JP4463103B2/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/04—Drugs for disorders of the respiratory system for throat disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Description

本発明は、抗潰瘍剤として有用なプロトンポンプ阻害剤の改善されたプロドラッグに関する。より具体的に、本発明は、ゆっくり加水分解されてベンズイミダゾール−タイププロトンポンプ阻害剤となるプロドラッグに関し、該阻害剤が外因性または内因性胃酸分泌を阻害し、生理液への溶解性が改善されているヒトを含む哺乳類の胃腸の炎症の予防および処置に使用できるものである、プロドラッグに関する。
胃酸分泌の阻害が意図されているベンズイミダゾール誘導体は、米国特許第４,０４５,５６３号；第４,２５５,４３１号；第４,６２８,０９８号；第４,６８６,２３０号；第４,７５８,５７９号；第４,９６５,２６９号；第５,０２１,４３３号；第５,４３０,０４２号、第５,７０８,０１７号、第６,０９３,７３４号および第６,５９９,１６７号に記載されている。一般的に言うと、胃酸分泌のベンズイミダゾール−タイプ阻害剤は、再配置に付され、親硫黄性(thiophilic)種を形成し、それが次に壁細胞におけるプロトン生成の最終段階に関与する酵素であるＨ,Ｋ−ＡＴＰａｓｅと共有的に結合することにより、酵素を阻害することにより作用する。胃のＨ,Ｋ−ＡＴＰａｓｅ酵素を阻害する化合物は、一般に“プロトンポンプ阻害剤”(ＰＰＩ)の分野で既知である。
胃のＨ,Ｋ−ＡＴＰａｓｅ酵素を阻害できるベンズイミダゾール化合物のいくつかはヒト用薬剤の医薬として実際使用されており、ランソプラゾール(米国特許第４,６２８,０９８号)、オメプラゾール(米国特許第４,２５５,４３１号および第５,６９３,８１８号)、PANTOPRAZOLE(米国特許第４,７５８,５７９号)、ラベプラゾール(米国特許第５,０４５,５５２号)のような名称として既知である。プロトンポンプ阻害剤により、特に上記の薬剤により処置される疾病は、とりわけ消化性潰瘍、胸やけ、逆流性食道炎びらん性食道炎、非潰瘍性胃症状、Helicobacter pylori感染、喉頭炎および喘息がある。
プロトンポンプ阻害剤タイプの薬剤は、ヒト用および獣医用医薬の分野でかなり利益があるが、短所や欠点が全くない訳ではない。現在使用されているプロトンポンプ阻害剤(ＰＰＩ)タイプ薬剤の短所は、その作用の形態、それらを用いる疾患または状態およびその投与の環境のより詳細な記載によりもっともよく説明できる。したがって、酸関連疾患は、びらん性食道炎、食道逆流、胃や十二指腸の潰瘍、非潰瘍性胃症状およびHelicobacter pylori感染があるが、これらに限定されない。H. pylori細菌感染以外の現在の治療は、酸分泌の抑制のために設計された薬剤での処置を含み、該薬剤の一つのタイプは上記のプロトンポンプ阻害剤である。
現在使用されているプロトンポンプ阻害剤は、規定のｐＫａが４.０から５.０であるピリジルメチルスルフィニルベンズイミダゾール(または構造が密接に関連した化合物)である。その作用機構は、壁細胞の酸性空間(分泌細管、ｐＨ約１.０)における蓄積と、続いて、広い治療係数で胃酸分泌の有効な阻害をもたらす酵素であるＡＴＰａｓｅの阻害ができる反応性親硫黄性種への水素イオン触媒変換を必要とする。この機構のため、現在使用されているＰＰＩタイプ薬剤は、十二指腸吸収で活性を残すために、特別な胃保護を必要とする。この理由のため、および胃の酸環境での分解感受性のため、ＰＰＩ薬剤の経口製剤は腸溶コーティングされている。腸溶コーティングの必要性は、腸溶コーティングが高価であり、湿度感受性のため、短所である。
壁細胞の酸空間への蓄積が必要であるため、酸分泌がＰＰＩタイプ薬剤の効果に必要である。これらの薬剤の血漿半減期は６０から９０分の間であることが判明した。すべての酸ポンプが常に活性とは限らず、むしろ平均約７５％のみが、薬剤が経口投与後に血中に存在する間活性である。現在使用されている１日１回経口投与治療では、刺激された酸産生の最大阻害が約６６％であることが医学的経験から判明した。これは、薬剤の短い血漿半減期、薬剤が存在する間活性である酸ポンプ数が限定されていること、酸ポンプの回転の組み合わせのためである。現在の慣習では、夕方の経口投与による治療では、深夜を過ぎて確立される酸分泌の時間までに薬剤が血漿から消滅しているため、夜間の酸分泌の適切な制御がしばしば不可能である。酸関連疾患の治癒のための、H. pylori感染の処置のための(抗生物質と組み合わせた)、ならびに非潰瘍性胃症状の症状の改善のための理想的な標的は、酸分泌の十分な阻害である。現在使用されているＰＰＩタイプ薬剤では、これは静脈内輸液でのみ達成される；薬剤オメプラゾールの場合、これは８mg／時間の静脈内輸液を必要とする。明らかに、経口治療を介して酸分泌の十分な阻害ができる、または十分な阻害に近づくことができる、ＰＰＩ−タイプ薬剤の機構を介して作用する薬剤あるいは複数の薬剤の分野が必要である。
経口投与を介した酸分泌の十分ではない阻害および２４時間より少ない阻害が、現在使用されているＰＰＩ−タイプ薬剤の現在の投与形で達成されるため、胃や十二指腸の潰瘍を治癒するための治療は、４から８週間かかる。これは、食道、胃、十二指腸の表面細胞の生成時間が約７２時間であるという事実に反する。疑いなく、現在観察されるこれらの薬剤での長期の治癒期間は、不適切な酸抑制と酸関連障害のためである。前記は、経口治療を介して酸分泌の十分な阻害ができる、または十分な阻害に近づくことができる、ＰＰＩ−タイプ薬剤の機構を介して作用する薬剤あるいは複数の薬剤の分野の必要性を強調する。
本発明に関連するさらなる背景として、出願人は当分野で既知のプロドラッグの概念に注目する。一般的に言って、プロドラッグは、薬剤自体の前駆体であり、投与後、生理学的活性種への変換に付される。変換は、生理学的環境における加水分解のように自然に起こり得、または酵素触媒され得る。一般的にプロドラッグに関連する膨大な科学文献の中から、先行の例を引用する:Design of Prodrugs (Bundgaard H. ed.) 1985 Elsevier Science Publishers B. V. (Biomedical Division), Chapter 1; Design of Prodrugs: Bioreversible derivatives for various functional groups and chemical entities (Hans Bundgaard); Bundgaard et al. Int. J. of Pharmaceutics 22(1984) 45-56 (Elsevier); Bundgaard et al. Int. J. of Pharmaceutics 29 (1986) 19-28 (Elsevier); Bundgaard et al. J. Med. Chem. 32 (1989) 2503-2507 Chem. Abstracts 93, 137935y (Bundgaard etal.); Chem. Abstracts 95, 138493f (Bundgaard et al.); Chem. Abstracts 95, 138592n (Bundgaard et al.); Chem. Abstracts 110, 57664p (Alminger et al.); Chem. Abstracts 115, 64029s (Buur et al.); Chem. Abstracts 115, 189582y (Hansen et al.); Chem. Abstracts 117, 14347q (Bundgaard et al.); Chem. Abstracts 117, 55790x (Jensen et al.);およびChem. Abstracts 123, 17593b (Thomsen et al.)。
本発明者らが気づいた限りでは、現在使用されているプロトンポンプ阻害剤のプロドラッグはない。しかしながら、いくつかの米国特許が、あるプロトンポンプ阻害剤のプロドラッグとして作用し得る化合物を記載している。特に、米国特許第４,６８６,２３０号(Rainer et al.)は、ベンズイミダゾール窒素の一つに“Ｒ５”と名付けられた基を含む、ピリジルメチルスルフィニルベンズイミダゾールの誘導体を記載している。“Ｒ５”基は生理学的条件下で、または酵素の影響下で開裂し、遊離Ｎ−Ｈ結合を有する対応する化合物を提供すると期待される(米国特許第４,６８６,２３０号のカラム３参照)。米国特許第５,０２１,４３３号(Alminger et al.)、第４,０４５,５６３号(Berntsson et al.)、第４,９６５,２６９号(Braendstroem et al.)はまたベンズイミダゾール部分の窒素の一つが生理学的または酵素的条件下で開裂される置換基を有する、ピリジルメチルスルフィニルベンズイミダゾールを記載する。米国特許第４,０４５,５６３号(Berntsson et al.)は、Ｎ−アルコキシカルボニルベンズイミダゾール誘導体を記載する。
Sih., et al. Journal of Medicinal Chemistry, 1991, vol. 34, pp 1049-1062による文献は、ベンズイミダゾールスルホキシドのＮ−アシルオキシアルキル、Ｎ−アルコキシカルボニル、Ｎ−(アミノエチル)およびＮ−アルコキシアルキル誘導体を、プロトンポンプ阻害剤のプロドラッグとして記載している。この文献によると、これらのプロドラッグは、遊離イミダゾールＮ−Ｈ基を有する対応する親化合物と比較して、固体状態および水溶液で化学的安定性が改善しているが、類似の活性か少ない活性を有する。この文献は、これらのプロドラッグの阻害活性の時間に関するデータを提供していない。
米国特許第６,０９３,７３４号およびＰＣＴ公報ＷＯ００１０９４９８(２０００年２月２４日公開)は、ランソプラゾール、オメプラゾール、PANTOPRAZOLEおよびラベプラゾールの名称で既知のプロトンポンプ阻害薬剤と同等のまたは関連する構造を有するプロトンポンプ阻害剤のベンズイミダゾール窒素の一つに結合した置換アリールスルホニル部分を含む、プロトンポンプ阻害剤のプロドラッグを記載する。
ＰＣＴ公報ＷＯ０２／３０９２０は、胃酸分泌阻害および抗H. pylori効果を有すると考えられているベンズイミダゾール化合物を記載する。ＰＣＴ公報ＷＯ０２／００１６６は、ベンズイミダゾール構造のプロトンポンプ阻害剤の一酸化窒素(ＮＯ)放出誘導体と考えられている化合物を記載する。
本発明は、生理液への溶解性が改善され、細胞浸透性改善されたプロトンポンプ阻害剤タイプ薬剤のプロドラッグを提供し、プロトンポンプ阻害剤のプロドラッグとして使用するための本発明のプロドラッグの適性の証拠を、体内でのプロトンポンプ阻害剤の存在時間が延長されたため酸関連疾患の治療の効果が改善されることと共に提供することで、本分野でさらなる利点を示す。
(発明の要約)
本発明は、式１、式２、式３および式４
Figure 0004463103
 〔式中、
Ｒは式(ｉ)から(viii)
Figure 0004463103
 からなる群から選択される基であり；点線はＲ基とＳＯ２基を結合する結合を意味し、Ｙは１個から８個の炭素の直鎖または分枝鎖二置換アルキル基であるか、またはＹはＮであり；
Ｒ１およびＲ２は独立してＨ、直鎖または分枝鎖二または三置換の１から１２個の炭素原子を有するアルキル基(１個または２個のＲ５基を含む)、または１２個を超えない炭素を有する直鎖または分枝鎖の飽和炭化水素骨格｛１個または２個のＲ５基を含み、所望により−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ６−、−ＮＨＣＯ−、−ＣＯＮＨ−、−ＣＯＮＨＣＯ−、−ＣＯＯ−、−ＯＣＯ−、二置換フェニル基(所望により１個または２個のハロゲン原子または１個または２個のＲ３基で置換されていてもよい)からなる群から独立して選択される１個から３個のＸ基を含む｝であるか；またはＲ５基は介在するＲ１またはＲ２基なしに芳香族性またはヘテロ芳香族環に、または式(ｉ)から(viii)のＹ基に直接結合しており；
Ｒ３およびＲ４は独立してＨ、１個から３個の炭素原子を有するアルキル、１個から３個の炭素原子を有するフルオロアルキル、１個から３個の炭素原子を有するＯ−アルキル、１個から３個の炭素原子を有するＯ−フルオロアルキル、１個から３個の炭素原子を有するＳ−アルキル、１個から３個の炭素原子を有するＳ−フルオロアルキルであり；
Ｒ５は独立してＨ、ＣＯＯＨまたはテトラゾール部分であり；
Ｒ６はＨまたは１個から３個の炭素原子を有するアルキルである；
但し、
Ｒ１およびＲ２基の少なくとも一つがＨではなく
Ｒ５の少なくとも一つがＨではなく、２個を超えないＲ５基がＣＯＯＨまたはテトラゾールであって、そのため該化合物が少なくとも１個のしかし２個を超えないＣＯＯＨまたはテトラゾールを有し；
Ｙが−Ｎであるとき、Ｒ１およびＲ２基のいずれもＨではない。〕
の化合物ならびに、式２および式３(式中、ＯＣＨ３およびＨＦ２ＣＯの各々がベンズイミダゾール環の６位に結合している場合)の異性体または該化合物の薬学的に許容される塩を提供する。
(発明の詳細な説明)
定義
アルキルなる用語は、通常のアルキル、分枝鎖アルキル、シクロアルキルおよびまたシクロアルキル−アルキルとして既知の任意のおよびすべての基を含むことを意味する。
薬学的に許容される塩は、本発明の化合物のカルボン酸、テトラゾールまたは塩基性(例えばアミン)官能基のような、塩を形成できる官能基を有する本発明の任意の化合物で製造し得る。薬学的に許容される塩は本発明の化合物の活性を保持し、投与する対象に、またはそれを投与する状況において、有害なまたは不利な作用を提供しない、任意の塩である。
薬学的に許容される塩は有機または無機塩基に由来し得る。塩は単価または多価イオンであり得る。特に興味深いのは、無機イオン、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムである。有機塩を、アミンと、特にモノ−、ジ−およびトリアルキルアミンのようなアンモニウム塩またはエタノールアミンと形成し得る。塩はまたカフェイン、トロメタミンおよび類似分子と形成し得る。塩酸または他の薬学的に許容される塩を、化合物がアミンまたはピリジン環のような塩基性基を含む場合、本発明の化合物で形成し得る。
本発明の化合物のいくつかは１個またはそれ以上のキラル中心を含み得、したがってエナンチオマーまたはジアステレオマー形で存在し得る。本発明の範囲は、すべての異性体それ自体、ジアステレオマーの混合物およびエナンチオマー(光学異性体)のラセミ混合物を同様に含むことを意図する。
一般的態様
本発明の化合物の化学構造は式１から４と共に「発明の要約」に示し、幅広い用語で記載している。これらの式から見られるように、本発明の化合物は、ピリジンおよびベンズイミダゾール部分を、既知のプロトンポンプ阻害薬剤ランソプラゾール(米国特許第４,６２８,０９８号)、オメプラゾール(米国特許第４,２５５,４３１号および第５,６９３,８１８号)、PANTOPRAZOLE(米国特許第４,７５８,５７９号)およびラベプラゾール(米国特許第５,０４５,５５２号)と同じ方法で置換されたピリジルメチルスルフィニルベンズイミダゾールである。米国特許第４,６２８,０９８号、第４,２５５,４３１号、第５,６９３,８１８号、第４,７５８,５７９号および第５,０４５,５５２号の記載は、特に引用して本明細書に包含させる。
さらに、式１から４で見られるように、本発明の化合物において、ベンズイミダゾール窒素の一つが基(式１から４でＲと定義)で置換され、これが生理学的条件下で徐々に開裂し、ベンズイミダゾール部分に遊離ＮＨ官能基を有するピリジルメチルスルフィニルベンズイミダゾールを提供する。Ｒ基の開裂によりこのようにして得られた化合物は、次いで、酸触媒再配置に付され、胃酸生成に関連するＨ,Ｋ−ＡＴＰａｓｅ酵素を阻害する親硫黄性種を提供する。したがって、Ｒ基を有する本発明の新規化合物は、プロトンポンプ阻害剤化合物のプロドラッグであり、プロトンポンプ阻害剤化合物はまた式１から４で示されるが、Ｒ基が水素である。ベンズイミダゾール窒素の一つに結合した置換アリールスルホニルまたはアリールスルホニル部分を有するピリジルメチルスルフィニルベンズイミダゾールタイププロトンポンプ阻害薬剤プロドラッグのさらなる記載のために、米国特許第６,０９３,７３４号、第６,５９９,１６７号およびＰＣＴ公報ＷＯ００１０９４９８を引用し、これらの記載は特に引用して本明細書に包含させる。下記の溶解性および関連するデータにより証明されているように、本発明の化合物は、生理学的媒体中でより溶解性であり、したがって、明らかにより生物学的に利用されることが期待されるため、先行文献のこれらの化合物よりも有意に改善されている。
次に、Ｒと定義され、構造式(ｉ)から(viii)により示される基に関して、Ｒが置換フェニル(式(ｉ))、置換ピリジル(式(ii))、置換ナフチル(式(iii))または置換チエニル(式(vi))である化合物が好ましい。現在、よりさらに好ましいのは、Ｒが置換フェニル(式(ｉ))である化合物である。
次に、式(ｉ)から(vii)の可変基Ｒ３およびＲ４に関して、これらの可変基がＨ、メチル、エチル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、ＣＦ３、ＣＨ３ＯおよびＯＣＦ３から独立して選択される本発明の化合物が好ましい。好ましくは、これらの置換基の少なくとも一つが水素ではなく、好ましくは、これらの置換基がスルホニル基に結合した炭素に隣接して位置する炭素(複数もあり得る)上にある。Ｒがフェニルである現在もっとも好ましい化合物の多くで、これらの炭素はスルホニル基に対してortho位にある。当業者には認められるように、Ｒ３およびＲ４置換基は、ベンズイミダゾール核からのスルホニル基の開裂または加水分解の速度に電気的にかつ立体的に影響し、したがって本発明のプロドラッグのバイオアベイラビリティーに影響する。数個の好ましい態様のように、Ｒ３およびＲ４置換基がスルホニル基に対してortho(または類似の位置)位にある場合、これらの置換基の立体的塊がまたは立体的塊がないことが、ベンズイミダゾール部分からのスルホニル基の加水分解に特に著しく影響する。本発明の好ましい化合物のいくつかにおいて、Ｒはフェニル(式(ｉ))であり、Ｒ３とＲ４は両方ともメチルであり、フェニル環のorthoまたはortho'の位置を占有している。本発明の好ましい化合物の他の例において、Ｒはフェニルであり、Ｒ３およびＲ４基の一方がＨであり、他方がイソプロピルである。ortho位やortho'位のメチルおよびorthoイソプロピル置換基は、orthoやortho'置換基を欠く以外同等な構造式の化合物と比較して、加水分解の速度を遅くする。
次に、可変基Ｒ１およびＲ２に関して、これらの基の一方または両方がカルボン酸(または同様に酸性テトラゾール)官能基を含むことは、本発明の化合物の重要な特性である。本発明の化合物のこれらの可変基に含まれるカルボン酸部分の官能基の目的は、先行文献のピリジル−メチル−スルフィニル−ベンズイミダゾールプロトンポンプ阻害剤のプロドラッグよりも、化合物を生理学的ｐＨの水性生理液中でより可溶性にすることである。一般的に言って、本発明の範囲内で、本発明の化合物のカルボン酸(またはテトラゾール)部分のｐＫａは２から６の範囲が望ましく、より好ましくはｐＫａが２から４の範囲であり、よりさらに好ましくはｐＫａが約３である。Ｒ１および／またはＲ２置換基に結合した１個または２個のカルボン酸部分は望ましいｐＫａを、したがって望ましい溶解性を提供する。当業者は、カルボン酸部分の酸性が、その周辺の他の基の電気的作用に影響され、特に、カルボン酸部分が直接芳香族環に結合している場合に影響されることを認識しよう。１個または両方のカルボン酸部分をテトラゾール環で置き換え得、さらに本発明の化合物の生理学的に許容される塩が対応する遊離酸と同等か、より良好でさえある溶解性を有し得ることは理解されよう。
１個または両方のＲ１およびＲ２基が少なくとも１個のしかし合計で２個を超えないカルボン酸(またはテトラゾール)部分(またはその薬学的に許容される塩)を有するという用件は、Ｒ１およびＲ２基の多様な組み合わせで満たし得る。例えば、これらの２つの基の一つはＨであり、この場合、他方の基は１個または２個のカルボン酸(またはテトラゾール)官能基(またはその薬学的に許容される塩)を含む。あるいは、Ｒ１およびＲ２の各々が一つのカルボン酸(またはテトラゾール)官能基(またはその薬学的に許容される塩)を含み得る。式(ｉ)から(viii)でＲ５と定義されているカルボン酸(またはテトラゾール)官能基は、芳香族性またはヘテロ芳香族環(式(ｉ)から(vii))に、またはＹ基(式(viii))に直接結合し得、またはＲ１およびＲ２基の１個または両方が、芳香族環(式(ｉ)から(vii))にまたはＹ基(式(viii))に直接結合する炭化水素“骨格”または“フレーム”を含み得る。あるいは、炭化水素“骨格”または“フレーム”それ自体、芳香族性またはヘテロ芳香族環(式(ｉ)から(vii))に、またはＹ基(式(viii))に、介在物エーテル、チオエーテル、アミノ、エステルまたはアミド官能基を介して結合し得る。これらの官能基は、本特許の「発明の要約」の部分に記載の可変基Ｘに代表される。
さらに、エーテル、チオエーテル、アミノ、エステルまたはアミド官能基(複数もある)は、１個またはそれ以上の場所で炭化水素“骨格”または“フレーム”に包含され、この場合、カルボン酸(またはテトラゾール)部分(複数もある)は、それ自体エーテル、チオエーテル、アミノ、エステルまたはアミド結合を含むＲ１および／またはＲ２基に結合するか、これらの基により“保有される(carried by)”。これらの結合の任意の組み合わせが、本発明の範囲内の化合物の提供に適している。さらに、“骨格”または“フレーム”それ自体直鎖または分枝鎖であり得、分枝鎖は炭素−炭素または炭素−Ｘ基結合により起こり得る。
Ｒ１およびＲ２基が独立して、少なくとも１個のしかし２個を超えないカルボン酸(またはテトラゾール)官能基が本発明に存在するように選択することを理解して、以下がＲ１およびＲ２基の好ましい態様の例として働く：
(１)Ｈ、
(２)(ＣＨ２)ｍＲ５、
(３)(ＣＨ２)ｍＣＨ(Ｒ５)(ＣＨ２)ｎ[ＣＨ(Ｒ５)]ｑ(ＣＨ２)ｏＣＨ３、
(４)Ｘ(ＣＨ２)ｍＲ５、
(５)Ｘ(ＣＨ２)ｍＣＨ(Ｒ５)[(ＣＨ２)ｎＣＨ(Ｒ５)]ｑ(ＣＨ２)ｏＣＨ３、
(６)(ＣＨ２)ｍＸ(ＣＨ２)ｐＣＨ(Ｒ５)[(ＣＨ２)ｎＣＨ(Ｒ５)]ｑ(ＣＨ２)ｏＣＨ３、
(７)(ＣＨ２)ｍＣＨ(Ｒ５)(ＣＨ２)ｎＸ[(ＣＨ２)ｐＣＨ(Ｒ５)]ｑ(ＣＨ２)ｏＣＨ３、
(８)(ＣＨ２)ｍＸ[(ＣＨ２)ｐＣＨ(Ｒ５)]ｑ(ＣＨ２)ｎＣＨ(Ｒ５)(ＣＨ２)ｏＣＨ３、
(９)(ＣＨ２)ｍ[ＣＨ(Ｒ５)(ＣＨ２)ｎ]ｑＸ(ＣＨ２)ｐＣＨ(Ｒ５)(ＣＨ２)ｏＣＨ３、
(１０)Ｘ(ＣＨ２)ｍＸＣＨ(Ｒ５)[(ＣＨ２)ｎＣＨ(Ｒ５)]ｑ(ＣＨ２)ｏＣＨ３、
(１１)(ＣＨ２)ｍ[ＣＨ(ＣＨ２)ｓ(Ｒ５)](ＣＨ２)ｎ[ＣＨ(ＣＨ２)ｓ(Ｒ５)]ｑ(ＣＨ２)ｏＣＨ３、
(１２)Ｘ[ＣＨ(ＣＨ２)ｓ(Ｒ５)]ｍＲ５、
(１３)Ｘ(ＣＨ２)ｍ[ＣＨ(ＣＨ２)ｓ(Ｒ５)][ＣＨ(ＣＨ２)ｓ(Ｒ５)]ｑ(ＣＨ２)ｏＣＨ３、
(１４)(ＣＨ２)ｍＸ(ＣＨ２)ｐ[ＣＨ(ＣＨ２)ｓ(Ｒ５)][ＣＨ(ＣＨ２)ｓ(Ｒ５)]ｑ(ＣＨ２)ｏＣＨ３、
(１５)(ＣＨ２)ｍ[ＣＨ(ＣＨ２)ｓ(Ｒ５)](ＣＨ２)ｎＸ[ＣＨ(ＣＨ２)ｓ(Ｒ５)]ｑ(ＣＨ２)ｏＣＨ３、
(１６)(ＣＨ２)ｍＸ[(ＣＨ２]ｐ[ＣＨ(ＣＨ２)ｓ(Ｒ５)]]ｑ(ＣＨ２)ｎ[ＣＨ(ＣＨ２)ｓ(Ｒ５)](ＣＨ２)ｏＣＨ３、
(１７)(ＣＨ２)ｍ[[ＣＨ(ＣＨ２)ｓ(Ｒ５)](ＣＨ２)ｎ]ｑＸ(ＣＨ２)ｐ[ＣＨ(ＣＨ２)ｓ(Ｒ５)](ＣＨ２)ｏＣＨ３、
(１８)Ｘ(ＣＨ２)ｍＸ[ＣＨ(ＣＨ２)ｓ(Ｒ５)][(ＣＨ２)ｎ[ＣＨ(ＣＨ２)ｓ(Ｒ５)]]ｑ(ＣＨ２)ｏＣＨ３、
(１９)Ｘ(ＣＨ２)ｍＣ(ＣＨ３)２Ｒ５、
(２０)Ｘ(ＣＨ２)ｍＸ(ＣＨ２)ｎＲ５
〔式中、
ｍは０から６の整数であり；
ｎは０から５の整数であり；
ｑは０または１の整数であり；そして
ｏは０から５の整数であり；
ｓは０から５の整数であるが、整数ｍ、ｎ、ｑ、ｏ、ｓの合計が１２を超えず、他の可変基が式１から４に関して上に定義の意味を有し、式１から４に関して適応される但し書きに加えて、Ｒ５基がＯ、Ｓ、ＮＲ６、ＮＨＣＯ、ＣＯＮＨ、ＣＯＯまたはＯＣＯ基に直接結合しないという但し書きが適応される。〕。
本発明の化合物の好ましい部分として置換フェニルスルホニル基およびＣＯＯＨ(Ｒ５として)を使用して、以下の構造式は、上記の(２)、(３)、(４)、(５)、(１０)、(１１)、(１２)、(１９)および(２０)として定義の好ましいＲ１またはＲ２基を限定ではなく、説明の目的のために示す。
Figure 0004463103
本発明の化合物に包含される現在もっとも好ましいＲを下記に示す。引用を簡略化するために、これらの好ましい基を“Ｒ１１、Ｒ１２など”のような下付文字が付いたＲ基として同定する。
Figure 0004463103
Figure 0004463103
Figure 0004463103
現在もっとも好ましい本発明の化合物は、Ｒ１１からＲ３４の基の一つが、式１から４に示すベンズイミダゾール部分に結合しているものである。本発明のもっとも好ましい化合物の具体例は、具体的実施例の製造法の実験的記載と共に下記に示す。
(合成法)
一般的に言って、本発明の化合物は、本発明の化合物を構成するモノまたはジカルボン酸の置換または非置換フェニルスルホニル−エチルエステルの塩基触媒的加水分解により製造できる。現在好ましい合成法の一般法を反応スキーム１として示し、その中で、説明を単純にするために式１から４に対応するピリジルメチルスルフィニルベンズイミダゾール部分を式５としてまとめて示し、式(ｉ)から(viii)のアリール、ヘテロアリールまたはアルキル部分をフェニル基により説明し、Ｒ１基(上記で定義の通り)のみ、かつモノカルボン酸のみを示す。しかしながら、当業者は本明細書に記載の合成を、本発明に記載の観点から当業者には容易である修飾のみをして、本明細書の範囲内のすべての化合物の製造に適用できることを、容易に理解するであろう。
次に、反応スキーム１の式５に特に関して、この式はランソプラゾール、オメプラゾール、PANTOPRAZOLEおよびラベプラゾールとして既知のピリジルメチルスルフィニルベンズイミダゾール化合物に関する。可変基Ｚは、Ｈであるか、これらの化合物のいずれかにおいてベンズイミダゾール部分に存在し得る置換基であり、Ｚ'はこれらのプロトンポンプ阻害薬剤のピリジン部分に存在する置換基(複数もある)である。式５の化合物を、式６のクロロスルホニル化合物と、水素化ナトリウム、トリエチルアミンおよびジ(イソプロピル)メチルアミンまたは他の適当な塩基のような塩基の存在下、ＣＨ２Ｃｌ２のような非プロトン性溶媒中で反応させる。式６の化合物は、カルボン酸部分の置換または非置換フェニルスルホニルエチルエステルを含み、これは本明細書の化合物に包含される。
Figure 0004463103
フェニルスルホニルエチル部の置換基は記号Ｚ”で示し、多くの好ましい例において、これはフェニル環のpara位のメチル基またはmeta位のニトロ基である。合成の好ましい方法において、式６のクロロスルホニルを下記の反応スキームで示し、詳細を具体的実施例で記載する。さらに、一般的に言うと、式６の範囲内のクロロスルホニル化合物は、本明細書に記載の反応を広範囲に入手可能な化学特許および科学文献に照らして、当業者が容易に適当できるような修飾をして得ることができる。
式５のピリジルメチルスルフィニルベンズイミダゾール化合物と式６のクロロスルホニル化合物の反応は、中間体式７の形成をもたらす。式７の中間体をＮａＨＣＯ３のような緩和な塩の存在下で加水分解し、本発明の化合物のナトリウム塩を得る。反応の副産物は反応スキーム１に示す置換または非置換フェニルビニルスルホンである。ナトリウム塩を、式８に(単純な形で)示す本発明の化合物の遊離酸に、容易に変換できる。
式２および３で示す本発明の化合物は、ベンズイミダゾール部分に置換基を、すなわちＣＨ３Ｏ−基(式２、オメプラゾール誘導体)またはＨＦ２ＣＯ−基(式３、PANTOPRAZOLE誘導体)を含む。この理由のため、オメプラゾールおよびPANTOPRAZOLE(式５に単純な形で記載)と式６のクロロスルホニル化合物の反応は２つの異性体化合物を提供し、この両方とも、一般的に言って、本発明の範囲内である。この二つの異性体は必ずしもではないが通常１：１の比率で反応中形成され、本発明により、異性体の生物学的活性、溶解性および特に安定性が異なり得、ある場合有意に異なり得ることが判明した。望ましい場合、異性体を他方から、高速液体クロマトグラフィー(ＨＰＬＣ)のような最先端の分離技術で分離し得、これらの化合物の一つの異性体を合成するためのより効率的な合成経路もまた開発されている。反応スキーム１Ａおよび１Ｂは、本発明のオメプラゾール誘導体の二つの単一異性体を得るための一般的合成経路を記載する。本発明のオメプラゾール誘導体の好ましい単一異性体を製造するための具体的な合成スキームを、具体的実施例に示し、記載する。
Figure 0004463103
Figure 0004463103
Figure 0004463103
Figure 0004463103
反応スキーム１Ａに関して、２−ニトロ−４−メトキシ−アニリン(Aldrichから入手可能)を式９のクロロスルホニル化合物と反応させる。反応スキーム１と同様、反応スキーム１Ａおよび１Ｂも、説明を単純にするため、式９の試薬で、式(ｉ)から(viii)のアリール、ヘテロアリールまたはアルキル部分を、例示的にフェニル基でのみ説明し、Ｒ１基(上記で定義の通り)とモノカルボン酸を導くエステルのみ示す。しかしながら、当業者は、本明細書に記載の合成法が、式１から４に定義されているＲ基の完全な範囲を有する本発明のオメプラゾール誘導体の単一異性体の製造に適用できることを容易に理解するであろう。
２−ニトロ−４−メトキシ−アニリンと式９のクロロスルホニル化合物の反応は、式１０のクロロスルホニル−２−ニトロ−４−メトキシ−アニリン誘導体を提供する。後者の化合物のニトロ基を次反応段階で還元し、式１１のクロロスルホニル−２−アミノ−４−メトキシ−アニリン誘導体を産生する。式１１のクロロスルホニル−２−アミノ−４−メトキシ−アニリン誘導体を次いでチオカルボニルジイミダゾール(Ｉｍ２Ｃ＝Ｓ)で処理し(またはフェニルイソシアネートまたはチオホスゲンで処理し)、閉環し、式１２の２−チオベンズイミダゾール誘導体を得、ここでメトキシ基はイミダゾール環の５位にあり、クロロスルホニル基は１位の窒素に存在する。式１２の化合物を２−クロロメチル−４−メトキシ−３,５−ジメチルピリジンと反応させ、式１３のＮ−１−スルホニル−５−メトキシ−２−[(４−メトキシ−３,５−ジメチル(２−ピリジル))メチルチオ]−ベンズイミダゾール誘導体を得る。試薬２−クロロメチル−４−メトキシ−３,５−ジメチルピリジンまたはその塩酸塩は、４−メトキシ−３,５−ジメチルピリジン−メタノールを塩化チオニルで処理することにより得られる。式１３の化合物のチオエーテル結合を、３−クロロペルオキシ安息香酸(meta−クロロペル安息香酸、ｍ−ＣＰＢＡ)または他の適当な酸化剤で処理してスルフオキシドレベルまで酸化し、式１４のＮ−１−スルホニル−５−メトキシ−２−[(４−メトキシ−３,５−ジメチル(２−ピリジル))メチルスルフィニル−ベンズイミダゾール誘導体を得る。式１４の化合物の塩基での処理により、クロロスルホニル部分のアリール環に結合したカルボン酸エステル官能基を鹸化し、式１５の本発明のオメプラゾール誘導体化合物を得、ここでメトキシ基はベンズイミダゾール部分の５位に結合している(純粋位置異性体)。
反応スキーム１Ｂは、メトキシ基がベンズイミダゾール部分の６位に結合している“他の異性体”の合成経路を説明する。このスキームにおいて、３−メトキシアニリン(Aldrichから入手可能)を式９の試薬と反応させ、式１６のクロロスルホニル−３−メトキシ−アニリン誘導体を得る。式１６のクロロスルホニル−３−メトキシ−アニリン誘導体を硫酸の存在下、硝酸で処理して式１７のクロロスルホニル−３−メトキシ−６−ニトロ−アニリン誘導体を得る。式１７の化合物のニトロ基をアミノ基に還元し、得られたクロロスルホニル−３−メトキシ−６−アミノ−アニリン誘導体をチオカルボニルジイミダゾールでの処理により閉環し、式１８の２−チオベンズイミダゾール誘導体を得、ここでメトキシ基はイミダゾール環の６位であり、クロロスルホニル基は１位の窒素に結合している。式１８の化合物を次いで反応スキーム１Ａの式１２の化合物と同じ一連の反応に付し、式２１の本発明のオメプラゾール誘導体化合物を得、ここでメトキシ基はベンズイミダゾール部分の６位に結合している(純粋位置異性体)。本発明により、式２１の位置異性体が、式１５の位置異性体よりも安定性が低い傾向にあることが判明した。
反応スキーム２から４４は、下記の「具体的実施例」なる表題の章に包含され、本発明の例示的に好ましい化合物の現在好ましい合成経路を記載する。
(生理活性、投与形態)
本発明の化合物の著しい利点は、それらが哺乳類(ヒトを含む)体内の加水分解により、自然にプロトンポンプ阻害剤の活性形を放出できることである。加水分解は化学的または酵素的に起こり得る。本発明の化合物が、インビボ加水分解によりプロトンポンプ阻害薬剤の活性形を自然に放出するため、体内の有効医薬濃度の時間を長くできる。したがって、本発明の化合物は、体内で加水分解により活性薬剤に変換し、有効濃度の長い時間を提供するプロドラッグである。本発明の化合物の自然な加水分解による阻害活性の長い時間は、胃酸分泌のより有効な阻害を可能にし、上記の酸関連疾患のよりよい治療を可能にする。本発明の化合物は、胃酸分泌阻害のために経口で投与できる。化合物の典型的な一日投与量は、各患者の個々の要求のような種々の因子に依存する。一般に、経口および非経腸投与量は一日あたり５から３００mgの範囲である。
当業者は、経口投与のために、本発明の化合物を、それ自体当分野で既知の薬学的に許容される賦形剤と混合することを容易に理解するであろう。具体的に、全身的に投与する薬剤は、経口投与に適した粉末、丸薬、錠剤などまたはシロップまたはエリキシル剤に調製し得る。錠剤、粉末、丸薬、シロップおよびエレキシル剤の製造に通常使用する物質の記載は、当分野で既知のいくつかの本および専門書に、例えば、Remington's Pharmaceutical Science, Edition 17, Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvaniaに見ることができる。
本発明の化合物を、一定量の既知のプロトンポンプ阻害剤、例えばランソプラゾール、オメプラゾール、PANTOPRAZOLEまたはラベプラゾールと組み合わせ、薬剤−プロドラッグ組み合わせを提供し、組み合わせを胃酸分泌阻害のために投与できる。すなわち、最初にプロトンポンプ阻害剤(薬剤)が患者の胃酸分泌を阻害する。上記の既知であり、広く使用されているプロトンポンプ阻害剤の血漿半減期は６０−９０分である。プロトンポンプ阻害剤(薬剤)の有効濃度が代謝により減少するにつれ、本発明の化合物(プロドラッグ)が連続的に加水分解に付され、ヒトを含む哺乳類体内に、非修飾プロトンポンプ阻害剤よりも長い期間、新しい活性阻害剤濃度を提供し、維持する。これは、より急速で有効な酸分泌の阻害をもたらす。
現在使用されている多くのプロトンポンプ阻害剤の欠点は、液体形の注射による治療のために、約９.５から１０.５の高いｐＨの媒体中に凍結乾燥した粉末から再構成しなければならないことである。本発明のプロドラッグは、本発明の化合物が注射用液体を形成するために約ｐＨ７から８の媒体中で再構成できるため、このような高いｐＨを有する再構成媒体を必要とする欠点を克服した。注射により液体形を投与するために、薬剤を再構成する液体が、それ自体当分野で既知の薬学的に許容される水性溶液であることを当業者は容易に認識するであろう。注射形の薬剤の投与に使用するこのような薬学的に許容される溶液は、例えば、専門書PHARMACEUTICAL DOSAGE FORMS(Parenteral Medications, Volume 1, Edited by K. E. Avis, H. A. Lieberman and L. Lachman(1992)に記載されている。
本発明のプレ−プロトンポンプ阻害剤(Ｐ−ＰＰＩ)タイプの薬剤の利点に共通しているのは、びらん性食道炎およびあまり重症でない逆流性疾患に同様により効果を発揮する能力である。これは、びらん性食道炎(およびより少ない程度でより軽度な逆流性疾患)の有効な治療ために、胃の内容物の逆流をｐＨ３.０またはさらに低いｐＨで抑制する必要があるためである。現在のＰＰＩ薬剤は、一日に数回ｐＨ＜２.０への酸性移行を起し、しばしば症状の中程度から弱い改善しかもたらさない。しかしながら、治癒は１日に１６時間またはそれより長いｐＨ＞４.０への上昇を必要とする。現在の通常のＰＰＩでの治療では、残りの８時間、ｐＨ３.０またはそれ以下の一時的な酸性となり、患者は痛みを訴え続ける傾向にある。本発明の薬剤によるより有効でより継続した酸の抑制により、本疾患の実質的により良好な処置および、すべての酸関連びらんや潰瘍の早い治癒がもたらされる可能性がある。
本発明のプレ−プロトンポンプ阻害剤(Ｐ−ＰＰＩ)タイプの薬剤は、H. pylori根絶の改善されたデュアル治療を提供する。これは、ＰＰＩがアモキシシリン(細胞壁生合成)およびクラリスロマイシン(タンパク質合成)のような細胞分割依存性抗生物質と相乗作用するからである。これは、より大きな細菌集団が胃管腔に抗生物質が存在している間に分裂または増殖相となるように、胃表面のｐＨを上昇させることによる。しかしながら、胃内ｐＨにおけるその効果は、血漿中の存在時間により限定される。本発明のプレ−プロトンポンプ阻害剤(Ｐ−ＰＰＩ)タイプの薬剤は、現在の１日１回治療で胃内ｐＨを中性近くまで連続的に上昇できる。したがって、本発明のプロドラッグ(例えば、本発明のオメプラゾールのプロドラッグ)と、アモキシシリンのような有効な抗生物質でのデュアル治療で、細菌の１００％根絶が期待される。
H. pylori根絶のための単治療でさえ、本発明のプロ−プロトンポンプ阻害剤(Ｐ−ＰＰＩ)タイプの薬剤で十分である可能性がある。これは、酸の非存下で、酵素H. pyloriウレアーゼが環境ｐＨを生物に有毒である＞８.３まで上昇させるためである。現在の製剤中のＰＰＩは、膣ｐＨを中性近くまで上昇させることにより、膣の生物の増殖または存在を阻害する。本発明の薬剤で達成できるように、２４時間、ｐＨが中性まで上昇することは、細菌の“自己根絶”をもたらすようである。
胃腸障害を有する患者の約３０％は、定量的な基礎疾患がないようである(非潰瘍性胃症状)。これらの症状のもっとも可能性のある原因は、上部胃腸求心神経の胃酸への過敏である。非常に有効な酸分泌の阻害またはさらに酸除去のみがこれらの症状を改善し、これは本発明の医薬により達成される。
(溶解性および安定性)
溶解性
米国特許第６,０９３,７３４号、第６,５５９,１６７号、ＰＣＴ公報ＷＯ００１０９４９８およびすべての他の先行文献に記載のプロトンポンプ阻害剤プロドラッグに対する、本発明のプロトンポンプ阻害剤プロドラッグのさらに明白な利点は、増加した溶解性である。これを説明するために、下記に示す各先行文献化合物である化合物(ａ)から(ｆ)の水性溶解性は、これらの先行文献化合物がランソプラゾールのプロドラッグである場合(化合物(ａ)から(ｃ))、０.０１μg／ミリリットル(＜０.０１μg／mL)であり、これらの先行文献化合物がオメプラゾールのプロドラッグである場合(化合物(ｄ)から(ｆ))、５から８μg／ミリリットル(５から８μg／mL)である。対照的に、本発明の化合物２から９の遊離カルボン酸の蒸留水への溶解性は、１００μg／ミリリットルより大きい(＞１００μg／mL)。
Figure 0004463103
本発明のある例示的化合物のナトリウム塩の、ｐＨ７.４のリン酸緩衝化生理食塩水(５０mMリン酸ナトリウム、１０mM ＫＣｌ、０.１Ｍ ＮａＣｌ)およびまたさらに酸性のｐＨ３のBritton Robinson緩衝液(４０mM酢酸、４０mMリン酸、４０mMホウ酸、３６mM ＮａＯＨおよび１９.６mg／ml ＫＣｌ)への溶解性をまた評価した。ｐＨ７.４の緩衝液の結果は表１に示す。表１に見られるように、試験した化合物は、ｐＨ７.４のリン酸緩衝化生理食塩緩衝液に非常に溶解性であることが判明した。試験した化合物は、ｐＨ３のBritton Robinson緩衝液では非常にわずかしか溶解性を有しなかったが、それでもまた先行文献化合物(ａ)から(ｆ)よりも溶解性である。これは、ｐＨ７.４の緩衝液中では本発明の化合物はナトリウム塩を形成するが、一方ｐＨ３の緩衝液中では化合物は溶解性が低い遊離カルボン酸であるという事実から理解できる。したがって、本発明の化合物のナトリウム塩または他の薬学的に許容される塩の溶液、言い換えると、ｐＨ７またはそれ以上の本発明の化合物は非常に溶解性であり、したがって静脈内注射による投与に適している。
Figure 0004463103
緩衝液中の安定性
本発明の化合物１、２、３、４および５の水性溶液(０.１mg／mL)中の安定性を、それぞれｐＨ３、ｐＨ７およびｐＨ９のBritton Robinson緩衝液で試験した。０.１mg／mL濃度の各化合物の各緩衝液中の溶液を調製し、溶液を３７℃で１時間貯蔵し、次いで試験化合物の濃度をＨＰＬＣで測定した。試験化合物は、中性条件下の水溶液で安定であることが判明した。ｐＨ７でのプロドラッグの対応するプロトンポンプ阻害薬剤を生成するための加水分解の半減期は５０時間以上であった。これは、プロドラッグ自体が静脈内注射に十分安定であることを証明する。
血漿中の安定性
本発明の例示的試験化合物(プロドラッグ)を、血漿中３７℃でインキュベートし、化合物および対応するプロトンポンプ阻害剤化合物(ＰＰＩ)の濃度を勾配ＨＰＬＣ−ＵＶ法で測定した。結果を表２に示す。血漿中の化合物の半減期はその構造に依存して変化するが、それにも関わらず、血漿中で本発明の化合物は中性または中性に近いｐＨでの化合物の加水分解速度よりも早い速度で対応するプロトンポンプ阻害剤に変換されていることが明らかである。これは、本発明のプロドラッグが静脈内注射でプロドラッグとして使用でき、インビボで活性プロトンポンプ阻害剤を放出することを証明する。
Figure 0004463103
 (ＮＤ)；半減期を測定していない。
(本発明の化合物の無麻酔雄ラットの、時間間隔での胃酸分泌における阻害効果)
経口投与
雄ラット(Sprague-Dawley種)を本実験に使用した。オメプラゾールナトリウム塩またはランソプラゾールナトリウム塩(２０mg)を１０mlの０.１Ｎ ＮａＨＣＯ３に懸濁した。化合物１、化合物２、化合物３、化合物４、化合物６、化合物９、化合物１２、化合物１６と１７の混合物(１：１)、化合物１８と１９の混合物(１：１)、化合物２０と２１の混合物(１：１)、化合物２２と２３の混合物(１：１)、化合物２７、化合物３４と３５の混合物(１：１)および化合物３６のナトリウム塩の各４０mgを１０mlの５０mMリン酸ナトリウム緩衝液、ｐＨ７.４に溶解した。ラットに投与した投与量は下記の通りである(ラット体重kgあたりのμmole)：オメプラゾール(１０μmole／kg)、ランソプラゾール(１０μmole／kg)、化合物１ ２０μmole／kg、化合物２ ４０μmole／kg、化合物３ ２０μmole／kg、化合物４ ２０μmole／kg、化合物６ ２０μmole／kg、化合物９ ４０μmole／kg、化合物１２ ４０μmole／kg、化合物１６と１７の混合物(１：１)４０μmole／kg、化合物１８と１９の混合物(１：１)４０μmole／kg、化合物２０と２１の混合物(１：１)４０μmole／kg、化合物２２と２３の混合物(１：１)４０μmole／kg、化合物２７ ４０μmole／kg、化合物３４と３５の混合物(１：１)４０μmole／kgおよび化合物３６ ４０μmole／kg。これらの薬剤溶液を経口投与した。
投与３時間後、軽いエーテル麻酔下、ラットの腹部を切開し、幽門を結紮した。ヒスタミン(３０mg／kg)およびカルバコール(３０μg／kg)を酸刺激のために皮下注射した。直ぐに腹部を閉じた。２時間後、食道を結紮し、胃を除去した。胃酸を集め、酸排出を０.１Ｎ ＮａＯＨ溶液を使用した滴定により定量した。コントロール実験として、１mlの５０mMリン酸緩衝(ｐＨ７.４)溶液を、プロドラッグまたはプロトンポンプ阻害薬剤なしで経口投与した。酸排出は上記と同じ方法で定量し、最大ヒスタミンおよびカルバコール刺激胃酸分泌を示した。阻害パーセンテージは、試験化合物およびコントロール実験により誘発された部分的応答から計算した。
Figure 0004463103
静脈内投与
本発明の化合物の静脈内投与後の胃酸分泌阻害も試験した。ランソプラゾールナトリウム塩(２０mg)を４０％ヒドロキシプロピル−ベータ−シクロデキストリンに溶解した。本実験に使用した本発明の化合物を、ｐＨ７.４のリン酸緩衝化食塩水に溶解した。各化合物を、下記表４に示すように５μmole／kgまたは１０μmole／kg(ラットの体重kgあたりμmole)の投与量で、静脈内注射した。注射後２から４時間の間に上記のように胃酸を回収し、阻害パーセンテージを測定した。
Figure 0004463103
(具体的実施例)
Figure 0004463103
３−クロロスルホニル−安息香酸２−(３−ニトロ−ベンゼンスルホニル)エチルエステル(中間体１)
固体３−クロロスルホニル安息香酸(３.２ｇ、１４.４mmol)に、固体ＰＣｌ５(３.０ｇ、１４.４mmol)を室温で混合しながら添加した。混合物を７０℃に加熱し、褐色液体を形成させ、それをさらに２時間加熱した。ＰＯＣｌ３副産物を真空蒸留により除去し、残った褐色油状物を１５mLのＣＨ３ＣＮに溶解し、次いで２−(３−ニトロベンゼンスルホニル)エタノール(２.８ｇ、１２.０mmol)を添加した。混合物を３６時間加熱還流した。その後、水を添加し、混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。得られた油状物を短カラムクロマトグラフィー(溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２から１％ＭｅＯＨのＣＨ２Ｃｌ２溶液)で精製し、褐色半固体を得、それはエーテル−ＥｔＯＡｃでの処理により白色固体となった(収量２.７５ｇ(５３％))。
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 4.08 (t, 2 H), 4.58 (t, 2 H), 7.33 (t, 1 H), 7.40 (d, 1 H), 7.77 (d, 1 H), 7.84 (m, 2 H), 8.32 (d, 1 H), 8.40 (d, 1 H), 8.56 (s, 1 H).
３−｛２−[３−メチル−４−(２,２,２−トリフルオロ−エトキシ)−ピリジン−２−イルメタンスルフィニル]−ベンズイミダゾール−１−スルホニル｝安息香酸２−(３−ニトロ−ベンゼンスルホニル)エチルエステル(中間体２)
２−[３−メチル−４−(２,２,２−トリフルオロエトキシ)ピリジン−２−イルメタンスルフィニル]−１Ｈ−ベンズイミダゾール(６００mg、１.６２mmol)のＣＨ２Ｃｌ２(１０mL)中の不均質な混合物に、ＮａＨ(４５mg、１.９５mmol)を室温で添加し、透明溶液を得た。この透明混合物に、塩化スルホニル(中間体１、８４５mg、１.９５mmol、１.２当量)のＣＨ２Ｃｌ２溶液を室温で添加し、次いで混合物を２時間撹拌した。その後、水を添加し、混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、有機層を乾燥させ、濃縮した。残った油状物をカラムクロマトグラフィー(３％ＭｅＯＨのＣＨ２Ｃｌ２溶液)で精製し、１.０ｇ(８０％)の黄色泡状物を得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 2.33 (s, 3 H), 3.73 (m, 2 H), 4.54 (m, 2 H), 4.75 (m, 2 H), 5.22 (dd, 2 H), 6.95 (m, 1 H), 7.43 (t, 1 H), 7.52 (t, 1 H), 7.62 (t, 1 H), 7.71 (t, 1 H), 7.80 (d, 1 H), 7.99 (d, 1 H), 8.11 (d, 1 H), 8.25 (m, 4 H), 8.55 (s, 1 H), 8.71 (s, 1 H).
３−｛２−[３−メチル−４−(２,２,２−トリフルオロ−エトキシ)−ピリジン−２−イルメタンスルフィニル]−ベンズイミダゾール−１−スルホニル｝安息香酸(化合物１)およびそのナトリウム塩
３−｛２−[３−メチル−４−(２,２,２−トリフルオロ−エトキシ)−ピリジン−２−イルメタンスルフィニル]−ベンズイミダゾール−１−スルホニル｝−安息香酸２−(３−ニトロ−ベンゼンスルホニル)エチルエステル(中間体２、９００mg、１.１７mmol)およびＮａＨＣＯ３(１１８mg、１.４１mmol、１.２当量)のＴＨＦ−Ｈ２Ｏ(６mL−３mL)溶液を７０℃で２０分加熱し、その間に不均質混合物が透明となった。その後、すべての揮発性物質を真空で除去し、残ったガム状物質をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、混合物を濾過して固体を除去した。濾液を真空で蒸発乾固し、残った黄色泡状物をエーテル−ＥｔＯＡｃ(５：１)で処理し、固体を沈殿させた。この固体を濾過して回収し、６３０mg(９４％)の３−｛２−[３−メチル−４−(２,２,２−トリフルオロ−エトキシ)−ピリジン−２−イルメタンスルフィニル]−ベンズイミダゾール−１−スルホニル｝安息香酸ナトリウム塩(化合物１のナトリウム塩)を得た。
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 2.23 (s, 3 H), 4.86 (m, 3 H), 5.15 (d, 1 H), 6.99 (d, 1 H), 7.30 (m, 1 H), 7.47 (t, 1 H), 7.60 (m, 2 H), 7.81 (m, 1 H), 7.93 (d, 1 H), 8.00 (d, 1 H), 8.22 (m, 1 H), 8.58 (s, 1 H).
３−｛２−[３−メチル−４−(２,２,２−トリフルオロ−エトキシ)−ピリジン−２−イルメタンスルフィニル]−ベンズイミダゾール−１−スルホニル｝安息香酸(化合物１)
３−｛２−[３−メチル−４−(２,２,２−トリフルオロ−エトキシ)−ピリジン−２−イルメタンスルフィニル]−ベンズイミダゾール−１−スルホニル｝安息香酸ナトリウム塩(１００mg)を１０mlの水に溶解し、ｐＨ３に１Ｎ ＨＣｌ溶液を使用して酸性化し、ジクロロメタンで抽出した。ジクロロメタン層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発乾固して遊離酸を得た(化合物１、７６mg)。
Figure 0004463103
フェノキシ酢酸２−(トルエン−４−スルホニル)エチルエステル(中間体３)
フェノキシアセチルクロライド(Aldrichから入手可能、５.０ｇ)およびトリエチルアミン(Ｅｔ３Ｎ)(３ｇ)の５０mLのＣＨ３ＣＮ溶液に、２−(ｐ−トリルスルホニル)エタノール(５.０ｇ)を０℃で添加した。その後、水を添加し、反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機層を１Ｎ ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮して８.０ｇ(９７％)のエステル(中間体３)を明−黄色固体として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 2.41 (s, 3 H), 3.47 (t, 2 H), 4.40 (s, 2 H), 4.53 (t, 2 H), 6.83 (d, 2 H), 7.01 (m, 1 H), 7.29 (d, 2 H), 7.36 (d, 2 H), 7.81 (d, 2 H).
(４−クロロスルホニルフェノキシ)酢酸２−(トルエン−４−スルホニル)エチルエステル(中間体４)
氷浴で冷却したフェノキシ酢酸２−(トルエン−４−スルホニル)エチルエステル(中間体３、３.０ｇ)および１mLのＣＨ２Ｃｌ２の混合物に、３.０mLのクロロスルホン酸(５.２ｇ、５.０当量)を滴下した。クロロスルホン酸の添加が終了した後、氷浴を除いた。混合物を室温で３時間撹拌し続けた。その後、濃厚なシロップ状混合物を激しく撹拌しながらクラッシュ・アイスに注いだ。白色沈殿を濾過して回収し、メタノールおよび冷ベンゼンで洗浄し、一晩高真空下で乾燥させて３.４ｇ(８７％)の中間体４を白色粉末として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 2.44 (s, 3 H), 2.47 (t, 2 H), 4.59 (t, 2 H), 4.63 (s, 2 H), 7.03 (d, 2 H), 7.40 (d, 2 H), 7.80 (d, 2 H), 7.98 (d, 2 H).
(４−｛２−[３−メチル−４−(２,２,２−トリフルオロ−エトキシ)−ピリジン−２−イルメタンスルフィニル]−ベンズイミダゾール−１−スルホニル｝フェノキシ)酢酸２−(トルエン−４−スルホニル)エチルエステル(中間体５)
２−[３−メチル−４−(２,２,２−トリフルオロエトキシ)ピリジン−２−イルメタンスルフィニル]−１Ｈ−ベンズイミダゾール(９００mg、２.４４mmol)の３０mLのＣＨ２Ｃｌ２中の不均質溶液に、７０mgのＮａＨ(２.９２mmol)を室温で添加し、その間に混合物が均質になった。この透明反応混合物に４−クロロスルホニルフェノキシ)酢酸２−(トルエン−４−スルホニル)エチルエステル(中間体４、１.２６ｇ、２.９２mmol、１.２当量)を添加した。約１ｇの固体ＮａＨＣＯ３を、クロロスルホン酸が反応混合物中に完全に溶解した後に添加した。(ＮａＨＣＯ３の添加なしで、混合物は反応が完了したとき黒色になる。)その後、溶媒を蒸発により除去し、残った油状物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２から４％ＭｅＯＨのＣＨ２Ｃｌ２溶液)で精製し、１.７５ｇ(９４％)の所望の生成物(中間体５)をオフホワイト色泡状物として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 2.24 (s, 3 H), 2.39 (s, 3 H), 3.46 (m, 2 H), 4.50-4.63 (m, 6 H), 5.15-5.27 (dd, 2 H), 6.97 (m, 3 H), 7.35 (d, 2 H), 7.41 (t, 1 H), 7.49 (t, 1 H), 7.76 (d, 2 H), 7.82 (d, 1 H), 7.99 (d, 1 H), 8.10 (d, 2 H), 8.37 (d, 1 H).
(４−｛２−[３−メチル−４−(２,２,２−トリフルオロ−エトキシ)−ピリジン−２−イルメタンスルフィニル]−ベンズイミダゾール−１−スルホニル｝−フェノキシ)酢酸ナトリウム塩(化合物２)
(４−｛２−[３−メチル−４−(２,２,２−トリフルオロ−エトキシ)−ピリジン−２−イルメタンスルフィニル]−ベンズイミダゾール−１−スルホニル｝フェノキシ)酢酸２−(トルエン−４−スルホニル)エチルエステル(中間体５、４００mg、０.５４mmol)を４mLのＣＨ３ＣＮおよび２mLのイソプロパノールに溶解し、次いでＮａＨＣＯ３(４８mg、０.５７mmol、１.１当量)の３mLのＨ２Ｏ溶液を添加した。混合物を７０℃で２時間加熱した。その後、すべての揮発性物質を真空で蒸発により除去し、残った油状物をＥｔＯＡｃに再溶解し、得られた混合物を濾過して不溶解性固体を除去した。濾液を濃縮し、真空下で乾燥させ、オフホワイト色泡状物を得た。泡状物をエチルエーテルで洗浄し、副産物(ビニルトルエンスルホン)を除去し、３００mgの化合物２(ナトリウム塩)をオフホワイト色泡状物として得た。
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 2.18 (s, 3 H), 4.28 (s, 2 H), 4.88 (m, 3 H), 5.16 (d, 1 H), 7.01 (m, 3 H), 7.46 (m, 1 H), 7.54 (m, 1 H), 7.80 (d, 1 H), 8.00 (m, 2 H), 8.08 (d, 2 H).
Figure 0004463103
５−クロロスルホニル−２−メトキシ安息香酸(中間体６)
２−メトキシ安息香酸(Aldrichから入手可能、５.０ｇ、３２.９mmol)をクロロ硫酸(１６４mmol、５.０当量、１９.１ｇ、１１.０mmol)と共に５０℃で２時間暖めた。得られた濃厚な褐色液体を激しく撹拌しながらクラッシュ・アイスに注いだ。得られた白色沈殿を濾過し、Ｈ２Ｏで洗浄し、一晩高真空下で乾燥させて中間体６(４.８ｇ、５８％)を白色粉末として得た。
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 3.77 (s, 3 H), 7.03 (d, 1 H), 7.65 (dd, 1 H), 7.84 (s, 1 H).
２−(ｐ−トルエンスルホニル)エチル５−クロロスルホニル−２−メトキシベンゾエート(中間体７)
５−クロロスルホニル−２−メトキシ安息香酸(中間体６、３.０ｇ、１２.０mmol)およびＳＯＣｌ２(６mL)の混合物を２時間加熱還流した。次いで過剰のＳＯＣｌ２を蒸留により除去した。得られた残った油状物を２０mLのＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、２−(ｐ−トルエンスルホニル)エタノール(Aldrichから入手可能、２.０ｇ、１０mmol)の１０mLのＣＨ２Ｃｌ２溶液を室温で添加した。得られた混合物を３時間加熱還流した。その後、揮発性物質を減圧下で除去し、残った油状物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン：ＣＨ２Ｃｌ２＝１：１からＣＨ２Ｃｌ２)で精製し、３.５ｇ(８１％)の２−(ｐ−トルエンスルホニル)エチル５−クロロスルホニル−２−メトキシベンゾエート(中間体７)を透明な濃厚な油状物として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 2.51 (s, 3 H), 3.76 (t, 2 H), 4.17 (s, 3 H), 4.83 (t, 2 H), 7.29 (d, 1 H), 7.46 (m, 2 H), 7.97 (m, 2 H), 8.29 (dd, 1 H), 8.42 (d, 1 H).
２−メトキシ−５−｛２−[３−メチル−４−(２,２,２−トリフルオロ−エトキシ)−ピリジン−２−イルメタンスルフィニル]−ベンズイミダゾール−１−スルホニル｝安息香酸２−(トルエン−４−スルホニル)エチルエステル(中間体８)
２−[３−メチル−４−(２,２,２−トリフルオロエトキシ)ピリジン−２−イルメタンスルフィニル]−１Ｈ−ベンズイミダゾール(７４０mg、２.０mmol)およびＮａＨ(６０mg、２.５mmol)の１０mLのＣＨ２Ｃｌ２中の透明溶液に、２−(ｐ−トルエンスルホニル)エチル５−クロロスルホニル−２−メトキシベンゾエート(中間体７、１.０ｇ、２.３mmol)を添加した。得られた混合物を室温で１.５時間撹拌した。その後、水を添加し、混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。ジクロロメタン層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させて濃厚な油状物を得た。油状物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２から２％ＭｅＯＨのＣＨ２Ｃｌ２溶液)で精製し、１.０ｇ(６５％)の２−メトキシ−５−｛２−[３−メチル−４−(２,２,２−トリフルオロ−エトキシ)−ピリジン−２−イルメタンスルフィニル]−ベンズイミダゾール−１−スルホニル｝安息香酸２−(トルエン−４−スルホニル)エチルエステル(中間体８)を得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 2.28 (s, 3 H), 2.31 (s, 3 H), 3.54 (m, 2 H), 3.92 (s, 3 H), 4.58 (m, 4 H), 5.22 (dd, 2 H), 6.95 (m, 1 H), 7.09 (d, 1 H), 7.22 (d, 2 H), 7.42 (t, 1 H), 7.51 (t, 1 H), 7.78 (m, 3 H), 8.03 (d, 1 H), 8.30 (dd, 1 H), 8.36 (dd, 1 H), 8.52 (d, 1 H).
２−メトキシ−５−｛２−[３−メチル−４−(２,２,２−トリフルオロ−エトキシ)−ピリジン−２−イルメタンスルフィニル]ベンズイミダゾール−１−スルホニル｝−安息香酸ナトリウム塩(化合物３)
２−メトキシ−５−｛２−[３−メチル−４−(２,２,２−トリフルオロ−エトキシ)−ピリジン−２−イルメタンスルフィニル]−ベンズイミダゾール−１−スルホニル｝安息香酸２−(トルエン−４−スルホニル)エチルエステル(中間体８、４００mg、０.５２mmol)およびＮａＨＣＯ３(５２mg、０.６２mmol、１.２当量)のＣＨ３ＣＮ(３mL)−Ｈ２Ｏ(２mL)−ｉ−ＰｒＯＨ(１mL)中の混合物を、７０℃で１.５時間加熱した。次いで揮発性物質を蒸発により除去し、残った油状物をＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨに溶解し、混合物を濾過して不溶性固体を除去した。濾液を蒸発により濃縮した。残ったシロップをＨ２Ｏに溶解し、混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し(２回)、出発物質であるランソプラゾールおよびトリルビニルスルホンを除去した。水溶液を凍結乾燥して２００mg(６５％)の化合物３ナトリウム塩を明黄色固体として得た。
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 2.24 (s, 3 H), 3.78 (s, 3 H), 4.88 (m, 3 H), 5.14 (d, 1 H), 7.01 (d, 1 H), 7.14 (d, 1 H), 7.46 (d, 1 H), 7.55 (t, 1 H), 7.81 (d, 1 H), 7.88 (s, 1 H), 7.97 (d, 1 H), 8.02 (d, 1 H), 8.10 (d, 1 H).
Figure 0004463103
フェノキシ−２−酪酸２−(ｐ−トルエンスルホニル)エチルエステル(中間体９)
フェノキシ−２−酪酸(Aldrichから入手可能、２.５１ｇ、１３.８mmol)、２−(ｐ−トルエンスルホニル)エタノール(２.８ｇ、１３.８mmol)、０.５ｇのｐ−ジメチル(dimethy)アミノピリジン(ＤＭＡＰ)の５０mLのテトラヒドロフラン(ＴＨＦ)中の混合物に、Ｎ,Ｎ'−ジシクロヘキシルカルボジイミド(ＤＣＣ)(３.１４ｇ、１５.２mmol、１.１当量)の１５mLのＴＨＦ溶液を０℃で添加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、白色固体を濾過により反応混合物から除去し、濾液を蒸発により濃縮した。得られた残った油状物をクロマトグラフィー(ヘキサン−ＣＨ２Ｃｌ２−ＣＨ２Ｃｌ２)で精製し、中間体９(４.１ｇ、８２％)を透明油状物として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1.02 (t, 3 H), 1.86 (m, 2 H), 2.45 (s, 3 H), 3.40 (m, 2 H), 4.45 (m, 3 H), 6.82 (d, 2 H), 6.97 (t, 1 H), 7.26 (t, 2 H), 7.37 (d, 2 H), 7.77 (d, 2 H).
４−クロロスルホニルフェノキシ−２−酪酸２−(ｐ−トルエンスルホニル)エチルエステル(中間体１０)
氷浴で冷却したフェノキシ−２−酪酸２−(ｐ−トルエンスルホニル)エチルエステル(中間体９、４.０ｇ、１１.０mmol)の１mLのＣＨ２Ｃｌ２中の混合物に、クロロスルホン酸(３.７mL、６.４ｇ、５.０当量)をゆっくり添加した。クロロスルホン酸の添加が終了後、氷浴を除いた。得られた混合物を室温で３時間撹拌した。次いで、濃厚なシロップ状混合物を激しく撹拌しながらクラッシュ・アイスに注ぎ、ガム状沈殿を得た。沈殿物、氷、水の混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発により濃縮して４.１ｇ(８１％)の４−クロロスルホニルフェノキシ−２−酪酸２−(ｐ−トルエンスルホニル)エチルエステル(中間体１０)を得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1.06 (t, 3 H), 1.97 (m, 2 H), 2.45 (2 s, 3 H), 3.41 (m, 2 H), 4.46 (m, 1 H), 4.63 (m, 2 H), 7.01 (dd, 2 H), 7.38 (d, 2 H), 7.78 (d, 2 H), 7.96 (dd, 2 H).
２−(４−｛２−[３−メチル−４−(２,２,２−トリフルオロ−エトキシ)−ピリジン−２−イルメタンスルフィニル]−ベンズイミダゾール−１−スルホニル｝フェノキシ)酪酸２−(トルエン−４−スルホニル)エチルエステル(中間体１１)
２−[３−メチル−４−(２,２,２−トリフルオロエトキシ)ピリジン−２−イルメタンスルフィニル]−１Ｈ−ベンズイミダゾール(５００mg、１.３６mmol)のＣＨ２Ｃｌ２(１０mL)中の不均質な混合物に、ＮａＨ(３５mg、１.４５mmol)を室温で添加し、透明溶液を得た。この透明混合物に、４−クロロスルホニルフェノキシ−２−酪酸２−(ｐ−トルエンスルホニル)エチルエステル(中間体１０、７００mg、１.５２mmol、１.１２当量)のＣＨ２Ｃｌ２溶液を室温で添加し、得られた混合物を２時間撹拌した。その後、水を添加し、混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を乾燥させ、蒸発により濃縮した。残った油状物をカラムクロマトグラフィー(３％ＭｅＯＨのＣＨ２Ｃｌ２溶液)で精製し、中間体１１(１.０ｇ、９３％)を白色泡状物として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 0.99 (m, 3 H), 1.89 (m, 2 H), 2.28 (s, 3 H), 2.42 (2 s, 3 H), 3.38 (m, 2 H), 4.43-4.53 (m, 5 H), 5.01 (m, 1 H), 5.14 (d, 1 H), 6.81 (m, 1 H), 6.92 (dd, 2 H), 7.33-7.50 (m, 4 H), 7.76 (m, 3 H), 8.00 (d, 1 H), 8.06 (d, 2 H), 8.29 (d, 1 H).
２−(４−｛２−[３−メチル−４−(２,２,２−トリフルオロ−エトキシ)−ピリジン−２−イルメタンスルフィニル]−ベンズイミダゾール−１−スルホニル｝フェノキシ)酪酸(化合物４)
２−(４−｛２−[３−メチル−４−(２,２,２−トリフルオロ−エトキシ)−ピリジン−２−イルメタンスルフィニル]−ベンゾイミダゾール−１−スルホニル｝フェノキシ)酪酸２−(トルエン−４−スルホニル)エチルエステル(中間体１１、４００mg、０.５０mmol)およびＮａＨＣＯ３(４７mg、０.５５mmol、１.１当量)のＣＨ３ＣＮ−Ｈ２Ｏ(７mL−３mL)溶液を７０℃で３時間加熱した。次いで揮発性物質を蒸発により除去し、得られたゴム状油状物をＣＨ３ＣＮに溶解した。ＣＨ３ＣＮ溶液を濾過して不溶性固体を除去した。濾液を乾燥させ、残った黄色泡状物をエーテル−ＥｔＯＡｃ(５：１)で処理し、固体を沈殿させた。固体を再びＣＨ３ＣＮで処理し、ＣＨ３ＣＮ溶液を濾過して１８０mg(５８％)の２−(４−｛２−[３−メチル−４−(２,２,２−トリフルオロ−エトキシ)−ピリジン−２−イルメタンスルフィニル]−ベンズイミダゾール−１−スルホニル｝フェノキシ)酪酸ナトリウム塩(化合物４ナトリウム塩)を得た。ナトリウム塩を水に溶解し、１Ｎ ＨＣｌ溶液によりｐＨ３まで酸性化し、ジクロロメタンで抽出した。ジクロロメタン層を蒸発させて化合物４を遊離酸として得、それをさらに短シリカゲルカラムで精製して１２５mgの２−(４−｛２−[３−メチル−４−(２,２,２−トリフルオロ−エトキシ)−ピリジン−２−イルメタンスルフィニル]−ベンズイミダゾール−１−スルホニル｝フェノキシ)酪酸(化合物４)を得た。
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 0.88 (t, 3 H), 1.83 (m, 2 H), 2.20 (s, 3 H), 4.75 (m, 1 H), 4.84 (m, 3 H), 5.11 (m, 1 H), 6.96 (d, 1 H), 7.06 (d, 2 H), 7.42 (t, 1 H), 7.51 (t, 1 H), 7.77 (d, 1 H), 7.95 (m, 2 H), 8.10 (d, 2H).
Figure 0004463103
３,５−ジメチルフェノキシ酢酸２−(ｐ−トルエンスルホニル)エチルエステル(中間体１２)
３,５−ジメチルフェノキシ酢酸を既知の方法に従い、下記の通り製造した：
３,５−ジメチルフェノール(１２.２ｇ、０.１mole)およびクロロ酢酸(１８.９ｇ、０.２mole)を５０％水性イソプロパノール(３００ml)に溶解し、３−等モルのＮａＯＨ(１２ｇ、０.３mole)をゆっくり添加した。反応混合物を一晩還流し、その後蒸留により濃縮した。残渣を３００mlまで水の添加により希釈し、ｐＨ１に酸性化した。混合物をジクロロメタン(５００ml)で抽出した。ジクロロメタン層を減圧下で濃縮し、生成物と未反応フェノールを得た。固体をベンゼン−ヘキサンから結晶化して純粋生成物、１５.６ｇ(８６.６％)を得た。
３,５−ジメチルフェノキシ酢酸(上記のように生成、２.３ｇ、１２.６mmol)、２−(ｐ−トルエンスルホニル)エタノール(２.３ｇ、１１.５mmol)、ｐ−トルエンスルホン酸水和物(ｐＴｓＯＨ.Ｈ２Ｏ)(０.５ｇ)の１００mLのトルエン中の混合物をDean-Starkトラップで４時間還流した。次いで水を添加し、混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３溶液(２×)で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮して中間体１２(４.４ｇ、９７％)を黄色がかった濃厚な油状物として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 2.29 (s, 6 H), 2.42 (s, 3 H), 4.37 (s, 2 H), 4.53 (t, 2 H), 6.64 (s, 1 H), 7.36 (m, 2 H), 7.81 (d, 2 H).
４−クロロスルホニル−３,５−ジメチルフェノキシ酢酸２−(ｐ−トルエンスルホニル)エチルエステル(中間体１３)
３,５−ジメチルフェノキシ酢酸２−(ｐ−トルエンスルホニル)エチルエステル(中間体１２、４.０ｇ、１１.０mmol)およびＣＨ２Ｃｌ２(１.５mL)の混合物に、ＣｌＳＯ３Ｈを冷却しながら滴下し、次いで混合物を０℃で２時間激しく撹拌した。得られた濃厚な油状物を激しく撹拌しながらクラッシュ・アイスに注いだ。混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発により濃縮し、濃厚な油状物を得た。ジエチルエーテル(２mL)およびヘキサン(２mL)での処理により、油状物が固化した。固体を真空下で乾燥させ、４−クロロスルホニル−３,５−ジメチルフェノキシ酢酸２−(ｐ−トルエンスルホニル)エチルエステル(中間体１３、４.７ｇ、９４％)をオフホワイト色固体として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 2.44 (s, 3 H), 2.73 (s, 6 H), 3.46 (t, 2 H), 4.57 (t, 2 H), 4.60 (s, 2 H), 6.80 (s, 2 H), 7.38 (d, 2 H), 7.80 (d, 2 H).
(３,５−ジメチル−４−｛２−[３−メチル−４−(２,２,２−トリフルオロ−エトキシ)−ピリジン−２−イルメタンスルフィニル]−ベンズイミダゾール−１−スルフォニル｝フェノキシ)酢酸２−(トルエン−４−スルホニル)エチルエステル(中間体１４)
２−[３−メチル−４−(２,２,２−トリフルオロエトキシ)ピリジン−２−イルメタンスルフィニル]−１Ｈ−ベンズイミダゾール(５００mg、１.３６mmol)のＣＨ２Ｃｌ２(１０mL)中の不均質な混合物に、ＮａＨ(４０mg、１.６５mmol)を室温で添加し、透明溶液を得た。この透明混合物に４−クロロスルホニル−３,５−ジメチルフェノキシ酢酸２−(ｐ−トルエンスルホニル)エチルエステル(中間体１３、７６０mg、１.６５mmol、１.２当量)のＣＨ２Ｃｌ２(５mL)溶液を室温で添加し、混合物を４時間撹拌した。その後、水を添加し、混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、有機層を乾燥させて蒸発により濃縮した。残った油状物をカラムクロマトグラフィー(３％ＭｅＯＨのＣＨ２Ｃｌ２溶液)で精製し、(３,５−ジメチル−４−｛２−[３−メチル−４−(２,２,２−トリフルオロ−エトキシ)−ピリジン−２−イルメタンスルフィニル]−ベンズイミダゾール−１−スルホニル｝フェノキシ)酢酸２−(トルエン−４−スルホニル)エチルエステル(中間体１４、７００mg、６５％)をオフホワイト色泡状物として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 2.04 (s, 3 H), 2.43 (s, 3 H), 2.56 (s, 6 H), 3.44 (t, 2 H), 4.55 (m, 6 H), 4.92 (d, 1 H), 5.04 (d, 1 H), 6.71 (s, 2 H), 7.38 (m, 5 H), 7.77 (m, 3 H), 7.88 (d, 1 H), 8.33 (d, 1 H).
(３,５−ジメチル−４−｛２−[３−メチル−４−(２,２,２−トリフルオロ−エトキシ)−ピリジン−２−イルメタンスルフィニル]−ベンズイミダゾール−１−スルホニル｝フェノキシ)酢酸ナトリウム塩(化合物５)
(３,５−ジメチル−４−｛２−[３−メチル−４−(２,２,２−トリフルオロ−エトキシ)−ピリジン−２−イルメタンスルフィニル]−ベンズイミダゾール−１−スルホニル｝フェノキシ)酢酸２−(トルエン−４−スルホニル)エチルエステル(中間体１４、４００mg、０.５０mmol)およびＮａＨＣＯ３(５１mg、０.６０mmol、１.２当量)のＴＨＦ−Ｈ２Ｏ(６mL−３mL)溶液を７０℃で３時間加熱した。次いで揮発性物質を除去し、得られたゴム状油状物をＴＨＦに溶解し、混合物を濾過して不溶性固体を除去した。濾液を乾燥させ、溶媒を蒸発により除去して黄色泡状物を得、それをエーテル−ＥｔＯＡｃ(５：１)で処理し、固体を沈殿させた。固体をＣＨ３ＣＮで処理し、次いで濾過して回収し、化合物５(２３０mg、７２％)を明黄色固体として得た。
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 2.12 (s, 3 H), 2.39 (s, 6 H), 4.20 (s, 2 H), 4.84 (m, 4 H), 6.72 (s, 2 H), 6.98 (d, 1 H), 7.46 (m, 3 H), 7.84 (d, 1 H), 8.04 (d, 1 H).
Figure 0004463103
６−[２−(３,５−ジメチル−フェノキシ)アセチルアミノ]ヘキサン酸(中間体１５)
３,５−ジメチルフェノキシ酢酸(上記のように生成、９.３ｇ、５１.６mmol)およびＳＯＣｌ２(１１.３mL、１８.５ｇ、１５６mmol、３.０当量)の１０mLのベンゼン中の混合物を２時間還流した。次いで揮発性物質を真空蒸留により除去し、３,５−ジメチルフェノキシ酢酸クロライドを明褐色油状物として得た。氷浴で冷却した６−アミノ−ｎ−カプロン酸(１３.５ｇ、１０３mmol、２.０当量)およびＮａＯＨ(４.２ｇ、１０５mmol)の１００mLのＨ２Ｏおよび１３０mLのＣＨ３ＣＮの溶液に、酸クロライド(先の段階で生成)の１００mLのＣＨ３ＣＮ溶液およびＮａＨＣＯ３(６.５ｇ、７７.０mmol、１.５当量)の８０mLのＨ２Ｏ溶液を滴下した。混合物を一晩激しく撹拌した。次いでほとんどのＣＨ３ＣＮを減圧下で除去し、混合物を室温で濃ＨＣｌによりｐＨ２まで酸性化した。得られた白色沈殿を濾過して回収し、Ｈ２Ｏ、続いてヘキサンで洗浄し、その後高真空で乾燥させて中間体１５(１４.５ｇ、９５％)を白色固体として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1.35 (m, 2 H), 1.56 (m, 2 H), 1.64 (m, 2 H), 2.29 (s, 6 H), 2.35 (m, 2 H), 3.34 (m, 2 H), 4.44 (s, 2 H), 6.47 (s, 2 H), 6.70 (s, 1 H).
６−[２−(３,５−ジメチル−フェノキシ)アセチルアミノ]ヘキサン酸２−(３−ニトロベンゼンスルホニル)エチルエステル(中間体１６)
６−[２−(３,５−ジメチル−フェノキシ)アセチルアミノ]ヘキサン酸(中間体１５、３.０ｇ、１０.２mmol)、２−(ｍ−ニトロベンゼンスルホニル)エタノール(Aldrichから入手可能、２.３ｇ、１０.０mmol)、ｐ−トルエンスルホン酸水和物(０.５ｇ)の１００mLのトルエン中の混合物を一晩Dean-Starkトラップで還流した。次いで水を添加し、混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で２回洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた残った油状物をカラムクロマトグラフィー(１％ＭｅＯＨのＣＨ２Ｃｌ２溶液)で精製し、中間体１６(４.８ｇ、８９％)を黄色がかった濃厚な油状物として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1.25 (m, 2 H), 1.51 (m, 4 H), 2.07 (t, 2 H), 2.27 (s, 6 H), 2.31 (m, 2 H), 3.53 (t, 2 H), 4.45 (m, 4 H), 6.53 (s, 2 H), 6.65 (s, 1 H), 7.82 (t, 1 H), 8.26 (d, 1 H), 8.52 (m, 1 H), 8.77 (s, 1 H).
６−[２−(４−クロロスルホニル−３,５−ジメチル−フェノキシ)アセチルアミノ]ヘキサン酸２−(３−ニトロ−ベンゼンスルホニル)エチルエステル(中間体１７)
６−[２−(３,５−ジメチル−フェノキシ)アセチルアミノ]ヘキサン酸２−(３−ニトロベンゼンスルホニル)エチルエステル(中間体１６、４.６ｇ、９.１mmol)のＣＨ２Ｃｌ２の冷却した溶液に、ＣｌＳＯ３Ｈ(３mL、５当量、４５.５mmol)を０℃で滴下した。反応中、反応混合物の小アリコートをサンプルとして取り、氷で処理し、酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を薄層クロマトグラフィー(ＴＬＣ)で分析した。ＴＬＣ分析は、反応が３０分後に終了したことを示した。次いで、得られた濃厚な反応混合物を激しく撹拌しながらクラッシュ・アイスに注ぎ、ほとんどフラスコの底に黄色ガム状物質を得た。この混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して中間体１７(２.２ｇ、４０％)を白色泡状物として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1.26 (m, 2 H), 1.50 (m, 4 H), 2.08 (t, 2 H), 2.73 (s, 6 H), 2.30 (m, 2 H), 3.52 (t, 2 H), 4.44 (t, 2 H), 4.63 (s, 2 H), 6.80 (s, 2 H), 7.82 (t, 1 H), 8.26 (d, 1 H), 8.52 (m, 1 H), 8.77 (s, 1 H).
６−[２−(３,５−ジメチル−４−｛２−[３−メチル−４−(２,２,２−トリフルオロ−エトキシ)−ピリジン−２−イルメタンスルフィニル]−ベンズイミダゾール−１−スルホニル｝フェノキシ)アセチルアミノ]ヘキサン酸２−(３−ニトロ−ベンゼンスルホニル)エチルエステル(中間体１８)
２−[３−メチル−４−(２,２,２−トリフルオロエトキシ)ピリジン−２−イルメタンスルフィニル]−１Ｈ−ベンズイミダゾール(５００mg、１.３５mmol)のＣＨ２Ｃｌ２中の不均質な溶液に、ＮａＨ(４０mg、１.６５mmol)を室温で添加し、透明溶液を得た。この透明溶液に、６−[２−(４−クロロスルホニル−３,５−ジメチル−フェノキシ)アセチルアミノ]ヘキサン酸２−(３−ニトロ−ベンゼンスルホニル)エチルエステル(中間体１７、１.０ｇ、１.６５mmol、１.２当量)のＣＨ２Ｃｌ２溶液を室温で添加し、混合物を４時間撹拌した。その後水を添加し、混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、有機層を乾燥させて減圧下濃縮した。得られた油状物をカラムクロマトグラフィー(３％ＭｅＯＨのＣＨ２Ｃｌ２溶液)で精製し、中間体１８(８６０mg、６８％)を白色泡状物として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1.24 (m, 2 H), 1.49 (m, 4 H), 2.08 (t, 2 H), 2.18 (s, 3 H), 2.55 (s, 6 H), 3.30 (m, 2 H), 3.53 (t, 2 H), 4.47 (m, 6 H), 4.95 (dd, 2 H), 6.73 (s, 2 H), 6.85 (m, 1 H), 7.40 (m, 2 H), 7.55 (m, 1 H), 7.85 (m, 2 H), 8.26 (m, 1 H), 8.35 (d, 1 H), 8.52 (d, 1 H), 8.75 (s, 1 H).
６−[２−(３,５−ジメチル−４−｛２−[３−メチル−４−(２,２,２−トリフルオロ−エトキシ)−ピリジン−２−イルメタンスルフィニル]−ベンズイミダゾール−１−スルホニル｝−フェノキシ)アセチルアミノ]ヘキサン酸ナトリウム塩(化合物６)
６−[２−(３,５−ジメチル−４−｛２−[３−メチル−４−(２,２,２−トリフルオロエトキシ)−ピリジン−２−イルメタンスルフィニル]−ベンズイミダゾール−１−スルホニル｝フェノキシ)アセチルアミノ]ヘキサン酸２−(３−ニトロ−ベンゼンスルホニル)エチルエステル(中間体１８、４２０mg、０.４７５mmol)およびＮａＨＣＯ３(４２mg、０.４９mmol)のＴＨＦ−Ｈ２Ｏ(６mL−３mL)溶液を７０℃で１時間加熱した。次いで、揮発物質を除去し、残ったガム状油状物をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、混合物を濾過して不溶性固体を除去した。濾液を濃縮して乾燥させ、残った半固体をジエチルエーテルで処理し、固体を沈殿させ、それをＣＨ３ＣＮで短く処理した。固体をＣＨ３ＣＮ懸濁液から濾過により回収し、化合物６(１７０mg、５０％)を白色固体として得た。
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 1.19 (m, 2 H), 1.40 (m, 4 H), 1.92 (t, 2 H), 2.16 (s, 3 H), 2.48 (s, 6 H), 3.05 (m, 2 H), 4.36 (s, 2 H), 4.47 (d, 1 H), 4.70 (d, 1 H), 4.86 (q, 2 H), 6.50 (s, 2 H), 6.92 (m, 1 H), 7.05 (d, 1 H), 7.47 (m, 2 H), 8.02 (m, 2 H), 8.31 (d, 1 H).
Figure 0004463103
６−[２−(４−｛２−[３−メチル−４−(２,２,２−トリフルオロ−エトキシ)−ピリジン−２−イルメタンスルフィニル]−ベンズイミダゾール−１−スルホニル｝−フェノキシ)アセチルアミノ]ヘキサン酸２−(３−ニトロ−ベンゼンスルホニル)エチルエステル(中間体２０)
６−(２−フェノキシアセチルアミノ)−ｎ−ヘキサン酸(中間体１５と同様に製造、３.１５ｇ、１１.９mmol、１.１当量)、２−(ｍ−ニトロベンゼンスルホニル)エタノール(２.５ｇ、１０.８mmol)、ｐ−トルエンスルホン酸水和物(０.５ｇ)の１００mLのベンゼン中の混合物を一晩Dean-Starkトラップで還流した。その後、水を添加し、混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残った油状物をカラムクロマトグラフィー(１％ＭｅＯＨのＣＨ２Ｃｌ２溶液)で精製し、４.６ｇ(８９％)の６−(２−フェノキシ−アセチルアミノ)−ｎ−ヘキサン酸２−(３−ニトロ−ベンゼンスルホニル)エチルエステルを得た。
冷却した６−(２−フェノキシ−アセチルアミノ)−ｎ−ヘキサン酸２−(３−ニトロ−ベンゼンスルホニル)エチルエステル(４.５ｇ、９.４mmol)の１０mLのＣＨ２Ｃｌ２溶液に、ＣｌＳＯ３Ｈ(３.３mL、５.５ｇ、５当量、４７.０mmol)を０℃で滴下した。クロロスルホニル化反応は３０分で終了した。濃厚な反応混合物を激しく撹拌しながらクラッシュ・アイスに注ぎ、ほとんどフラスコの底に黄色ガム状物質を得た。混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、シロップ状物質を得、それをカラムクロマトグラフィー(ＣＨ２Ｃｌ２から１％ＭｅＯＨのＣＨ２Ｃｌ２溶液)で精製し、６−[２−(４−クロロスルホニル−フェノキシ)−アセチルアミノ]−ｎ−ヘキサン酸２−(３−ニトロ−ベンゼンスルホニル)エチルエステル(中間体１９、３.３ｇ、６０％)を白色泡状物として得た。
６−[２−(４−クロロスルホニル−フェノキシ)−アセチルアミノ]−ｎ−ヘキサン酸２−(３−ニトロ−ベンゼンスルホニル)エチルエステル(中間体１９、１.０ｇ、１.７３mmol、１.２７当量)のＣＨ２Ｃｌ２(５mL)溶液を、２−[３−メチル−４−(２,２,２−トリフルオロエトキシ)ピリジン−２−イルメタンスルフィニル]−１Ｈ−ベンズイミダゾール(５００mg、１.３６mmol)のＣＨ２Ｃｌ２(１０mL)およびＮａＨ(４０mg、１.６５mmol)中の不均質な混合物に室温で添加し、混合物を２時間撹拌した。その後、水を添加し、混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、有機層を乾燥させ、減圧下で濃縮した。残った油状物をカラムクロマトグラフィー(ＣＨ２Ｃｌ２から３％ＭｅＯＨのＣＨ２Ｃｌ２溶液)で精製し、６−[２−(４−｛２−[３−メチル−４−(２,２,２−トリフルオロ−エトキシ)−ピリジン−２−イルメタンスルフィニル]−ベンズイミダゾール−１−スルホニル｝−フェノキシ)アセチルアミノ]ヘキサン酸２−(３−ニトロ−ベンゼンスルホニル)エチルエステル(中間体２０、１.１５ｇ、９４％)をオフホワイト色泡状物として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1.23 (m, 2 H), 1.45 (m, 4 H), 2.05 (t, 2 H), 2.26 (s, 3 H), 3.28 (m, 2 H), 3.54 (t, 2 H), 4.43 (t, 2 H), 4.45 (s, 2 H), 4.59 (m, 2 H), 5.25 (dd, 2 H), 6.61 (m, 1 H), 7.05 (d, 2 H), 7.42 (t, 1 H), 7.50 (t, 1 H), 7.80 (m, 2 H), 7.99 (d, 1 H), 8.11 (d, 2 H), 8.45 (d, 1 H), 8.50 (d, 1 H), 8.74 (s, 1 H).
６−[２−(４−｛２−[３−メチル−４−(２,２,２−トリフルオロ−エトキシ)−ピリジン−２−イルメタンスルフィニル]−ベンズイミダゾール−１−スルホニル｝フェノキシ)アセチルアミノ]ヘキサン酸(化合物７)
６−[２−(４−｛２−[３−メチル−４−(２,２,２−トリフルオロ−エトキシ)−ピリジン−２−イルメタンスルフィニル]−ベンズイミダゾール−１−スルホニル｝−フェノキシ)アセチルアミノ]ヘキサン酸２−(３−ニトロ−ベンゼンスルホニル)エチルエステル(中間体２０、４５０mg、０.５０mmol)およびＮａＨＣＯ３(５０mg、０.６０mmol、１.２当量)のＣＨ３ＣＮ−Ｈ２Ｏ−ｉＰｒＯＨ(２mL：１mL：１mL)の溶液を７０℃で１.５時間加熱した。その後、揮発性物質を蒸発により除去し、残ったゴム状油状物をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、混合物を濾過して不溶性固体を除去した。濾液を乾燥させ、減圧下で濃縮した。残った油状物をシリカゲルカラムで精製し、１５０mgの化合物７を明褐色泡状物として得た。
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 1.19 (m, 2 H), 1.40 (m, 4 H), 1.92 (t, 2 H), 2.16 (s, 3 H), 3.05 (m, 2 H), 4.36 (s, 2 H), 4.47 (d, 1 H), 4.70 (d, 1 H), 4.86 (q, 2 H), 6.50 (s, 2 H), 6.92 (m, 1 H), 7.05 (d, 1 H), 7.47 (m, 2 H), 8.02 (m, 2 H), 8.31 (d, 1 H).
Figure 0004463103
(４−｛２−[４−(３−メトキシ−プロポキシ)−３−メチル−ピリジン−２−イルメタンスルフィニル]−ベンズイミダゾール−１−スルホニル｝フェノキシ)酢酸２−(トルエン−４−スルホニル)エチルエステル(中間体２１)
２−[４−(３−メトキシ−プロポキシ)−３−メチル−ピリジン−２−イルメタンスルフィニル]−１Ｈ−ベンズイミダゾールナトリウム塩(７６０mg、２.０mmol)の１０mLのＣＨ２Ｃｌ２溶液に、(４−クロロスルホニルフェノキシ)酢酸２−(トルエン−４−スルホニル)エチルエステル(中間体４、１.０４ｇ、２.４mmol、１.２当量)を添加した。固体ＮａＨＣＯ３(〜１ｇ)をまた反応混合物に添加した。反応混合物を８時間室温で撹拌し、固体ＮａＨＣＯ３を濾過により除去した。ジクロロメタン層を減圧下蒸発させ、残った油状物を得、それをカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２から３％ＭｅＯＨのＣＨ２Ｃｌ２溶液)で精製し、中間体２１(１.４ｇ、９２％)をオフホワイト色泡状物として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 2.09 (m, 2 H), 2.26 (s, 3 H), 2.38 (s, 3 H), 3.35 (s, 3 H), 3.43 (t, 2 H), 3.55 (t, 2 H), 4.16 (t, 2 H), 4.50 (m, 4 H), 5.13 (dd, 2 H), 6.82 (m, 1 H), 6.95 (d, 2 H), 7.34 (d, 2 H), 7.40 (t, 1 H), 7.47 (t, 1 H), 7.76 (d, 2 H), 7.81 (d, 1 H), 7.99 (d, 1 H), 8.11 (d, 2 H), 8.26 (d, 1 H).
(４−｛２−[４−(３−メトキシ−プロポキシ)−３−メチル−ピリジン−２−イルメタンスルフィニル]−ベンズイミダゾール−１−スルホニル｝−フェノキシ)−酢酸ナトリウム塩(化合物８)
(４−｛２−[４−(３−メトキシ−プロポキシ)−３−メチル−ピリジン−２−イルメタンスルフィニル]−ベンズイミダゾール−１−スルホニル｝フェノキシ)酢酸２−(トルエン−４−スルホニル)エチルエステル(中間体２１、４００mg、０.５３mmol)を６mLのアセトンに溶解し、ＮａＨＣＯ３(５０mg、０.５９７mmol、１.１当量)の４mLのＨ２Ｏ溶液を添加した。混合物を７０℃で２時間加熱した。その後、揮発性物質を減圧下で除去し、残った油状物をＥｔＯＡｃ−ｉＰｒＯＨ(５：１)に溶解し、混合物を濾過して不溶性物質を除去した。濾液を濃縮し、残渣を真空下で乾燥させ、オフホワイト色泡状物を得た。泡状物を酢酸エチルで洗浄し、副産物(ビニルトルエンスルホン)を除去し、(４−｛２−[４−(３−メトキシ−プロポキシ)−３−メチル−ピリジン−２−イルメタンスルフィニル]−ベンズイミダゾール−１−スルホニル｝−フェノキシ)−酢酸ナトリウム塩(化合物８、３００mg)をオフホワイト色固体として得た。
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 1.98 (m, 2 H), 2.20 (s, 3 H), 3.24 (s, 3 H), 3.48 (t, 2 H), 4.08 (t, 2 H), 4.27 (s, 3 H), 4.86 (d, 1 H), 5.12 (d, 1 H), 6.87 (d, 1 H), 7.02 (d, 2 H), 7.45 (t, 1 H), 7.54 (t, 1 H), 7.81 (d, 1 H), 7.93 (d, 1 H), 8.02 (d, 1 H), 8.09 (d, 2 H).
Figure 0004463103
｛４−[５−メトキシ−２−(４−メトキシ−３,５−ジメチル−ピリジン−２−イル−メタンスルフィニル)−ベンズイミダゾール−１−スルホニル]フェノキシ｝酢酸２−(トルエン−４−スルホニル)エチルエステル(中間体２２)と｛４−[６−メトキシ−２−(４−メトキシ−３,５−ジメチル−ピリジン−２−イル−メタンスルフィニル)−ベンズイミダゾール−１−スルホニル]フェノキシ｝酢酸２−(トルエン−４−スルホニル)エチルエステル(中間体２３)の混合物
５−メトキシ−２−(４−メトキシ−３,５−ジメチル−ピリジン−２−イルメタンスルフィニル)−１Ｈ−ベンズイミダゾール(８４０mg、２.４４mmol)の２０mLのＣＨ２Ｃｌ２の不均質溶液に、９０mgのＮａＨ(３.７５mmol、１.５当量)を室温で添加し、均質混合物を得た。この透明反応混合物に粉末(４−クロロスルホニルフェノキシ)酢酸２−(トルエン−４−スルホニル)エチルエステル(中間体４、１.２６ｇ、２.９２mmol、１.２当量)を添加した。固体ＮａＨＣＯ３(〜１ｇ)をまた反応混合物に添加した。反応混合物を８時間室温で撹拌し、次いで固体ＮａＨＣＯ３を濾過して除去した。ジクロロメタン層を減圧下蒸発させ、残った油状物を得、それをカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２から４％ＭｅＯＨのＣＨ２Ｃｌ２溶液)で精製し、中間体２２と中間体２３の混合物(１.６ｇ、８８％；１：１比の５−および６−異性体)をオフホワイト色泡状物として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 2.23 (s, 3 H), 2.29 (s, 3 H), 2.39 (s, 3 H), 3.43 (t, 2 H), 3.76 (s, 3 H), 3.82および3.89 (2 s, 3 H, 5-OMeおよび6-OMe), 4.52 (m,4 H), 4.90 (m, 1 H), 4.99 (m, 1 H), 6.93 (dd, 2 H), 7.00および7.10 (2 m, 1 H), 7.24および7.43 (2 s, 1 H), 7.34 (d, 2 H), 7.67および7.84 (2 d, 1 H), 7.75 (d, 2 H), 8.06 (t, 2 H), 8.17 (s, 1 H).
｛４−[５−メトキシ−２−(４−メトキシ−３,５−ジメチル−ピリジン−２−イルメタンスルフィニル)−ベンズイミダゾール−１−スルホニル]−フェノキシ｝−酢酸ナトリウム塩(化合物９)と｛４−[６−メトキシ−２−(４−メトキシ−３,５−ジメチル−ピリジン−２−イルメタンスルフィニル)−ベンズイミダゾール−１−スルホニル]−フェノキシ｝−酢酸ナトリウム塩(化合物１０)の混合物
｛４−[５−メトキシ−２−(４−メトキシ−３,５−ジメチル−ピリジン−２−イルメタンスルフィニル)−ベンズイミダゾール−１−スルホニル]フェノキシ｝酢酸２−(トルエン−４−スルホニル)フェノキシ｝エチルエステル(中間体２２)と｛４−[６−メトキシ−２−(４−メトキシ−３,５−ジメチル−ピリジン−２−イルメタンスルフィニル)−ベンズイミダゾール−１−スルホニル]酢酸２−(トルエン−４−スルホニル)エチルエステル(中間体２３)の混合物２.２ｇ(２.９７mmole)を２０mLのアセトニトリルに溶解し、ＮａＨＣＯ３(２５０mg、２.９７mmole)の１０mLのＨ２Ｏ溶液を添加した。得られた混合物を６０℃で３時間加熱した。その後、反応混合物を約１０mLまで減圧下濃縮し、次いで、濃縮物を酢酸エチルで洗浄し、副産物(ビニルトルエンスルホン)を除去した。必要であれば、１mlの濃ＮａＣｌを添加して、２層を明白に分離させた。水性層を高真空下で乾燥させ、オフホワイト色泡状物を得た。固体泡状物をクロロホルムで抽出した。クロロホルム抽出物を減圧下で濃縮し、酢酸エチルで処理し、０℃に２時間維持して沈殿させた。沈殿した固体を回収して乾燥し、１.３７ｇの化合物９(ナトリウム塩)と化合物１０(ナトリウム塩)の異性体混合物(１：１比の５−および６−異性体)を白色固体として得た。
1H NMR (D2O, 400 MHz) δ 1.77および1.80 (s, 3 H), 1.83 (s, 3 H), 3.33および3.34 (s, 3 H), 3.51および3.54 (2s, 3 H; 5-OMeおよび6-OMe), 4.19および4.20 (s, 2 H), 4.54 (d, 1 H), 4.66 (d, 1 H), 6.70 (m, 3 H), 6.99 (m, 1 H), 7.32 (d, 1 H), 7.68 (m, 3 H).
Figure 0004463103
４−(３−イソプロピルフェノキシアセトアミド(actamido))酪酸(中間体２４)
３−イソプロピルフェノキシ酢酸(３−イソプロピルフェノールとクロロ酢酸の水酸化ナトリウム存在下での反応により製造、５.０ｇ、２５.８mmol)およびＳＯＣｌ２(５.０mL、８.２ｇ、６８.８mmol)の１０mLのベンゼン中の混合物を２時間還流した。その後、揮発性物質を真空蒸留により除去し、３−イソプロピルフェノキシ酢酸クロライドを明褐色油状物として得た。氷浴で冷却した４−アミノ酪酸(５.３ｇ、５１.６mmol、２.０当量)およびＮａＯＨ(２.０ｇ、５１.６mmol)の６０mLのＨ２Ｏおよび８０mLのＣＨ３ＣＮの溶液に、酸クロライドの４０mLのＣＨ３ＣＮ溶液およびＮａＨＣＯ３(３.３ｇ、３８.７mmol、１.５当量)の５０mLのＨ２Ｏ溶液を滴下した。得られた混合物を５時間激しく撹拌した。
その後、ほとんどのＣＨ３ＣＮを減圧下除去し、混合物を室温で濃ＨＣｌでｐＨ２に酸性化した。得られた白色沈殿を濾過して回収し、Ｈ２Ｏ、続いてヘキサンで洗浄し、高真空下で乾燥させて中間体２４(６.６ｇ、９２％)を白色固体として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1.23 (d, 6 H), 1.88 (m, 2 H), 2.37 (t, 2 H), 2.88 (m, 1 H), 3.42 (m, 2 H), 4.49 (s, 2 H), 6.72 (dd, 1 H), 6.80 (s, 1 H), 6.89 (d, 1 H), 7.23 (m, 1 H).
４−(３−イソプロピルフェノキシアセトアミド)酪酸２−(３−ニトロベンゼンスルホニル)エチルエステル(中間体２５)
４−(３−イソプロピルフェノキシアセトアミド)酪酸(中間体２４、３.１ｇ、１１.１mmol、１.１当量)、２−(３−ニトロベンゼンスルホニル)エタノール(２.３ｇ、１０.０mmol)、ＴｓＯＨ.Ｈ２Ｏ(０.５ｇ)の１００mLのベンゼン中の混合物を一晩、Dean-Starkトラップで還流温度で加熱した。その後、混合物を蒸発により濃縮し、得られた残った油状物をカラムクロマトグラフィー(ＣＨ２Ｃｌ２から１％ＭｅＯＨのＣＨ２Ｃｌ２溶液)で精製し、中間体２５(４.８ｇ、９７％)を明黄色油状物として得、それは放置して固化した。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1.22 (d, 6 H), 1.79 (m, 2 H), 2.18 (t, 2 H), 2.88 (m, 1 H), 3.33 (m, 2 H), 3.53 (m, 2 H), 4.46 (m, 4 H), 6.73 (m, 1 H), 6.80 (m, 1 H), 6.89 (d, 1 H), 7.21 (d, 1 H), 7.82 (t, 1 H), 8.26 (dd, 1 H), 8.50 (d, 1 H), 8.78 (s, 1 H).
４−(４−クロロスルホニル−３−イソプロピルフェノキシアセトアミド)−酪酸２−(３−ニトロベンゼンスルホニル)エチルエステル(中間体２６)
４−(３−イソプロピルフェノキシアセトアミド)酪酸２−(３−ニトロベンゼンスルホニル)エチルエステル(中間体２５、４.８ｇ、９.７５mmol)および２mLのＣＨ２Ｃｌ２の混合物にＣｌＳＯ３Ｈ(３.３mL、５.８ｇ、５０mmol)を０℃で激しく撹拌しながら滴下した。混合物を０℃で４０分撹拌し、次いでクラッシュ・アイスに激しく撹拌しながら注ぎ、濃厚な塊を得た。これをＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を乾燥させ、減圧下で濃縮した。残った油状物を短シリカゲルカラムを通し、ＴＬＣに移動しない物質を除去した。溶離液を濃縮し、中間体２６(３.３ｇ、５７％)を明褐色泡状物として得た。
４−[２−(３−イソプロピル−４−｛２−[３−メチル−４−(２,２,２−トリフルオロ−エトキシ)−ピリジン−２−イルメタンスルフィニル]−ベンズイミダゾール−１−スルホニル｝フェノキシ)アセチルアミノ]酪酸２−(３−ニトロ−ベンゼンスルホニル)エチルエステル(中間体２７)
２−[３−メチル−４−(２,２,２−トリフルオロエトキシ)ピリジン−２−イルメタンスルフィニル]−１Ｈ−ベンズイミダゾール(５００mg、１.３６mmol)のＣＨ２Ｃｌ２(１０mL)中の不均質な混合物に、ＮａＨ(４０mg、１.６５mmol)を室温で添加し、透明溶液を得た。この透明混合物に、４−(４−クロロスルホニル−３−イソプロピルフェノキシアセトアミド)−酪酸２−(３−ニトロベンゼンスルホニル)エチルエステル(中間体２６、１.０ｇ、１.７０mmol、１.２５当量)のＣＨ２Ｃｌ２(５mL)溶液を室温で添加し、次いで混合物を２時間撹拌した。その後、水を添加し、混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、有機層を乾燥させ、減圧下で濃縮した。残った油状物をカラムクロマトグラフィー(ＣＨ２Ｃｌ２から３％ＭｅＯＨのＣＨ２Ｃｌ２溶液)で精製し、中間体２７(１.０ｇ,８０％)をオフホワイト色泡状物として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 0.90 (d, 3 H), 0.98 (d, 3 H), 1.79 (m, 2 H), 2.12 (s, 3 H), 2.19 (t, 2 H), 3.33 (t, 2 H), 3.54 (t, 2 H), 3.70 (m, 1 H), 4.46 (t, 2 H), 4.55 (m, 4 H), 5.17 (d, 1 H), 5.29 (d, 1 H), 6.9-7.1 (m, 4 H), 7.43 (m, 2 H), 7.83 (m, 3 H), 8.07 (d, 1 H), 8.27 (d, 1 H), 8.41 (d, 1 H), 8.52 (d, 1 H), 8.75 (s, 1 H).
４−[２−(３−イソプロピル−４−｛２−[３−メチル−４−(２,２,２−トリフルオロ−エトキシ)−ピリジン−２−イルメタンスルフィニル]−ベンズイミダゾール−１−スルホニル｝−フェノキシ)−アセチルアミノ]−酪酸ナトリウム塩(化合物１１)
４−[２−(３−イソプロピル−４−｛２−[３−メチル−４−(２,２,２−トリフルオロ−エトキシ)−ピリジン−２−イルメタンスルフィニル]−ベンズイミダゾール−１−スルホニル｝フェノキシ)アセチルアミノ]酪酸２−(３−ニトロ−ベンゼンスルホニル)エチルエステル(中間体２７、１.０ｇ、１.０８mmol)およびＮａＨＣＯ３(１０９mg、１.３０mmol、１.２当量)のＴＨＦ−Ｈ２Ｏ(６mL−３mL)溶液を７０℃で０.５時間加熱した。その後、揮発性物質を蒸発により除去し、残った油状物をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、混合物を濾過して不溶性固体を除去した。濾液を減圧下で蒸発し、残った半固体をエーテル−ＥｔＯＡｃ(１０：１)で処理し、固体を沈殿させ、それを短くＣＨ３ＣＮで処理した。固体をＣＨ３ＣＮ懸濁液から濾過により回収し、化合物１１(５５０mg、６９％)をオフホワイト色固体として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 0.80 (d, 3 H), 0.88 (d, 3 H), 1.58 (m, 2 H), 2.21 (s, 3 H), 2.28 (m, 1 H), 3.12 (m, 2 H), 4.36-4.50 (m, 6 H), 4.73 (d, 1 H), 4.89 (d, 1 H), 6.62 (d, 1 H), 6.80 (m, 1 H), 6.91 (s, 1 H), 7.39 (m, 3 H), 7.76-7.91 (m, 3 H), 8.14 (m, 1 H).
Figure 0004463103
[２−(２−ベンゼンスルホニル−エトキシカルボニルメトキシ)−フェノキシ]酢酸２−ベンゼンスルホニル−エチルエステル(中間体２８)
１,２−フェニレンジオキシ二酢酸(Aldrichから入手可能、３.０ｇ、１３.３mmol)、２−(フェニルスルホニル)エタノール(５.０ｇ、２６.５mmol)、ｐ−ＴｓＯＨ.Ｈ２Ｏ(０.５ｇ)の１００mLのベンゼン中の混合物を一晩、Dean-Starkトラップで還流温度で加熱した。その後、混合物を減圧下蒸発により濃縮し、水を添加し、混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３溶液および水で洗浄し、乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた残った油状物を短経路クロマトグラフィー(シリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２)で精製し、中間体２８(７.４ｇ、９９％)を明褐色油状物として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 3.48 (t, 4 H), 4.48 (s, 4 H), 4.53 (t, 4 H), 6.80 (t, 2 H), 6.95 (m, 2 H), 7.57 (m, 4 H), 7.64 (m, 2 H), 7.92 (m, 4 H).
[２−(２−ベンゼンスルホニル−エトキシカルボニルメトキシ)−４−クロロスルホニル−フェノキシ]−酢酸２−ベンゼンスルホニル−エチルエステル(中間体２９)
[２−(２−ベンゼンスルホニル−エトキシカルボニルメトキシ)−フェノキシ]酢酸２−ベンゼンスルホニル−エチルエステル(中間体２８、７.４ｇ、１３.２mmol)の１０mLのＣＨ２Ｃｌ２溶液に、ＣｌＳＯ３Ｈ(５.０mL、８.８ｇ、７５.８mmol、５.７当量)を０℃で激しく撹拌しながら滴下した。混合物を０℃で１.５時間撹拌し、次いで激しく撹拌しながらクラッシュ・アイスに注ぎ、濃厚な塊を得た。これをＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を乾燥させ、減圧下で濃縮した。残った油状物を真空下で一晩乾燥し、中間体２９(８.０ｇ、９２％)をオフホワイト色泡状物として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 3.48 (m, 4 H), 4.57 (m, 6 H), 4.69 (s, 2 H), 6.96 (d, 1 H), 7.39 (s, 1 H), 7.59 (m, 4 H), 7.67 (m, 3 H), 7.92 (m, 4 H).
(２−(２−ベンゼンスルホニル−エトキシカルボニルメトキシ)−４−｛２−[３−メチル−４−(２,２,２−トリフルオロ−エトキシ)−ピリジン−２−イルメタンスルフィニル]−ベンズイミダゾール−１−スルホニル｝フェノキシ)酢酸２−ベンゼンスルホニル−エチルエステル(中間体３０)
２−[３−メチル−４−(２,２,２−トリフルオロ−エトキシ)−ピリジン−２−イルメタンスルフィニル]−ベンズイミダゾール(ランソプラゾール)(５００mg、１.３５mmol)のＣＨ２Ｃｌ２(１０mL)中の不均質混合物に、ＮａＨ(４０mg、１.６３mmol)を室温で添加し、透明溶液を得た。この透明混合物に、[２−(２−ベンゼンスルホニル−エトキシカルボニルメトキシ)−４−クロロスルホニル−フェノキシ]−酢酸２−ベンゼンスルホニル−エチルエステル(中間体２９、１.０ｇ、１.６３mmol、１.２当量)のＣＨ２Ｃｌ２(５mL)溶液を室温で添加し、混合物を３時間撹拌した。その後、水を添加し、混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、有機層を乾燥させ、減圧下で濃縮した。残った油状物をカラムクロマトグラフィー(ＣＨ２Ｃｌ２から２％ＭｅＯＨのＣＨ２Ｃｌ２溶液)で精製し、中間体３０(１.０５ｇ、７８％)をオフホワイト色泡状物として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 2.31 (s, 3 H), 3.45 (m, 4 H), 4.46-4.56 (m, 10 H), 5.03 (d, 1 H), 5.13 (d, 1 H), 6.80 (m, 1 H), 6.86 (d, 1 H), 7.40 (t, 1 H), 7.47 (t, 1 H), 7.56 (m, 4 H), 7.64 (m, 3 H), 7.78 (dd, 2 H), 7.88 (m, 4 H), 7.98 (d, 1 H), 8.28 (m, 1 H).
(２−カルボキシメトキシ−４−｛２−[３−メチル−４−(２,２,２−トリフルオロ−エトキシ)−ピリジン−２−イルメタンスルフィニル]−ベンズイミダゾール−１−スルホニル｝−フェノキシ)−酢酸二ナトリウム塩(化合物１２)
(２−(２−ベンゼンスルホニル−エトキシカルボニルメトキシ)−４−｛２−[３−メチル−４−(２,２,２−トリフルオロ−エトキシ)−ピリジン−２−イルメタンスルフィニル]−ベンズイミダゾール−１−スルホニル｝フェノキシ)酢酸２−ベンゼンスルホニル−エチルエステル(中間体３０、５００mg、０.５０mmol)およびＮａＨＣＯ３(９０mg、１.１０mmol、２.２当量)のＴＨＦ−Ｈ２Ｏ(６mL−３mL)溶液を７０℃で２時間加熱した。その後、揮発性物質を減圧下で蒸発により除去し、残った半固体を短くＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２(１：１)で処理した。得られた固体を濾過して回収し、化合物１２(３００mg、７４％)をオフホワイト色固体として得た。
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 2.20 (s, 3 H), 4.14 (m, 4 H), 4.86 (m, 3 H), 5.10 (d, 1 H), 6.99 (m, 1 H), 7.05 (m, 1 H), 7.34 (m, 1 H), 7.50 (m, 1 H), 7.61 (m, 1 H), 7.72 (m, 2 H), 8.02 (m, 2 H).
Figure 0004463103
Ｎ−(３,５−ジメチルフェノキシアセチル)−Ｌ−グルタミン酸(中間体３１)
３,５−ジメチルフェノキシ酢酸(９.０ｇ、５０mmole)のベンゼン(１００mL)溶液に、塩化チオニル(１０.８９mL)を添加した。得られた混合物を２時間還流し、次いでベンゼンを蒸留により除去した。残った物質を真空で乾燥させ、３,５−ジメチルフェノキシアセチルクロライドを得、それを２０mlのアセトニトリルに溶解し、そのまま使用した。Ｌ−グルタミン酸(８.８ｇ、６０mmole)を炭酸ナトリウム(１２.７２ｇ、１５０mL、１２０mmole)に溶解し、３,５−ジメチルフェノキシアセチルクロライドのアセトニトリル溶液を、炭酸ナトリウム溶液でｐＨ８にときどき調節しながらゆっくり添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、ｐＨ２に酸性化して固体沈殿を得た。固体沈殿を濾過して回収し、熱ベンゼンで処理し、再び濾過し、再びベンゼンで洗浄して中間体３１(９.２ｇ)を得た。
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 1.81 (m, 1 H), 2.01 (m, 1 H), 2.19 (m, 8 H), 4.26 (m, 1 H), 4.43 (dd, 2 H), 6.54 (m, 3 H), 8.22 (d, 1 H, NH).
３,５−ジメチルフェノキシアセチルグルタミン酸ビス[２−(３−ニトロフェニルスルホニル)エチル]エステル(中間体３２)
Ｎ−(３,５−ジメチルフェノキシアセチル)−Ｌ−グルタミン酸(中間体３１、３.０ｇ、１０.０mmol)、２−(３−ニトロフェニルスルホニル)エタノール(４.６ｇ、２０.０mmol)、ｐ−ＴｓＯＨ.Ｈ２Ｏ(０.５ｇ)の１００mLのベンゼン中の混合物を一晩、Dean-Starkトラップで還流温度で加熱した。その後、混合物を蒸発により濃縮し、水を添加し、混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３溶液および水で洗浄し、乾燥させ、減圧下蒸発により濃縮した。残った油状物を短経路クロマトグラフィー(シリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２)で精製し、中間体３２(４.６ｇ、６２％)を明褐色油状物として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1.82 (m, 1 H), 2.05 (m, 1 H), 2.18 (m, 2 H), 2.28 (s, 6 H), 3.54 (m, 4 H), 4.48 (m, 7 H), 6.55 (s, 2 H), 6.66 (s, 1 H), 7.10 (d, 1 H, NH), 7.82 (m, 2 H), 8.27 (d, 2 H), 8.52 (m, 2 H), 8.76 (s, 2 H).
２−[２−(４−クロロスルホニル−３,５−ジメチル−フェノキシ)−アセチルアミノ]−ペンタンジオン酸(dioic acid)ビス−[２−(３−ニトロ−ベンゼンスルホニル)−エチル]エステル(中間体３３)
３,５−ジメチルフェノキシアセチルグルタミン酸ビス[２−(３−ニトロフェニルスルホニル)エチル]エステル(中間体３２、４.４ｇ、５.９９mmol)および１０mLのＣＨ２Ｃｌ２の混合物に、ＣｌＳＯ３Ｈ(２.０mL、３.５ｇ、２９.９mmol、５.０当量)を０℃で激しく撹拌しながら添加した。混合物を０℃で１時間撹拌し、次いで激しく撹拌しながらクラッシュ・アイスに注ぎ、濃厚な塊を得た。これをＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を乾燥させ、減圧下で濃縮した。残った油状物を真空下で一晩乾燥し、中間体３３(２.５ｇ、４４％)をオフホワイト色泡状物として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1.87 (m, 1 H), 2.09 (m, 1 H), 2.23 (m, 2 H), 2.72 (s, 6 H), 3.55 (m, 4 H), 4.46 4.64 (m, 7 H), 6.79 (s, 2 H), 7.20 (d, 1 H, NH), 7.84 (m, 2 H), 8.27 (m, 2 H), 8.52 (m, 2 H), 8.77 (m, 2 H).
２−[２−(３,５−ジメチル−４−｛２−[３−メチル−４−(２,２,２−トリフルオロ−エトキシ)−ピリジン−２−イルメタンスルフィニル]−ベンズイミダゾール−１−スルホニル｝−フェノキシ)−アセチルアミノ]−ペンタンジオン酸ビス−[２−(３−ニトロ−ベンゼンスルホニル)−エチル]エステル(中間体３４)
２−[３−メチル−４−(２,２,２−トリフルオロ−エトキシ)−ピリジン−２−イルメタンスルフィニル]−ベンズイミダゾール(ランソプラゾール)(５５０mg、１.４９mmol)のＣＨ２Ｃｌ２(１０mL)中の不均質な混合物に、ＮａＨ(４３mg、１.８０mmol)を室温で添加し、透明溶液を得た。この透明混合物に、２−[２−(４−クロロスルホニル−３,５−ジメチル−フェノキシ)−アセチルアミノ]−ペンタンジオン酸ビス−[２−(３−ニトロ−ベンゼンスルホニル)−エチル]エステル(中間体３３、１.５ｇ、１.８０mmol、１.２当量)のＣＨ２Ｃｌ２(５mL)溶液を室温で添加し、得られた混合物を４時間撹拌した。その後、水を添加し、混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、有機層を乾燥させ、減圧下蒸発により濃縮した。油状物をカラムクロマトグラフィー(ＣＨ２Ｃｌ２から２％ＭｅＯＨのＣＨ２Ｃｌ２溶液)で精製し、中間体３４(９００mg、５２％)を明褐色泡状物として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1.85 (m, 1 H), 2.00 (m, 1 H), 2.21 (m, 5 H), 2.52 (s, 3 H), 2.79 (s, 3 H), 3.53 (m, 4 H), 4.15 (m, 1 H), 4.42 (m, 8 H), 4.95 (m, 2 H), 6.60 (m, 1 H), 6.77 (s, 1 H), 6.84 (s, 1 H), 7.26 (m, 1 H), 7.38 (m, 2 H), 7.58 (m, 1 H), 7.82 (m, 3 H), 8.25 (m, 3 H), 8.48 (m, 2 H), 8.73 (m, 2 H).
２−[２−(３,５−ジメチル−４−｛２−[３−メチル−４−(２,２,２−トリフルオロ−エトキシ)−ピリジン−２−イルメタンスルフィニル]−ベンズイミダゾール−１−スルホニル｝−フェノキシ)−アセチルアミノ]−ペンタンジオン酸ナトリウム塩(化合物１３)
２−[２−(３,５−ジメチル−４−｛２−[３−メチル−４−(２,２,２−トリフルオロ−エトキシ)−ピリジン−２−イルメタンスルフィニル]−ベンズイミダゾール−１−スルホニル｝−フェノキシ)−アセチルアミノ]−ペンタンジオン酸ビス−[２−(３−ニトロ−ベンゼンスルホニル)−エチル]エステル(中間体３４、８００mg、０.６９mmol)およびＮａＨＣＯ３(１２０mg、１.４１mmol、２.０５当量)のＴＨＦ−Ｈ２Ｏ(６mL−３mL)溶液を７０℃で３時間加熱した。その後、揮発性物質を減圧下で蒸発により除去し、残った半固体をＥｔＯＡｃで処理し、混合物を濾過して不溶性物質を除去した。濾液を総容量約３mLまで濃縮し、次いでジエチルエーテルを混合物に添加した。固体沈殿が形成し、それを濾過して回収し、化合物１３(４００mg、７３％)をオフホワイト色固体として得た。
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 1.81 (m, 1 H), 2.01 (m, 1 H), 2.16 (m + s, 5 H), 2.47 (s, 6 H), 4.40 (m, 1 H), 4.47 (d, 1 H), 4.75 (m, 2 H), 4.85 (m, 3 H), 6.62 (m, 1 H), 6.92 (m, 2 H), 7.04 (m, 2 H), 7.46 (m, 3 H), 8.31 (d, 1 H).
Figure 0004463103
２−メトキシ−５−[５−メトキシ−２−(４−メトキシ−３,５−ジメチル−ピリジン−２−イルメタンスルフィニル)−ベンズイミダゾール−１−スルホニル]−安息香酸２−(トルエン−４−スルホニル)エチルエステル(中間体３５)と２−メトキシ−５−[６−メトキシ−２−(４−メトキシ−３,５−ジメチル−ピリジン−２−イルメタンスルフィニル)−ベンズイミダゾール−１−スルホニル]−安息香酸２−(トルエン−４−スルホニル)エチルエステル(中間体３６)の混合物
２−メトキシ−５−[５−メトキシ−２−(４−メトキシ−３,５−ジメチル−ピリジン−２−イルメタンスルフィニル)−ベンズイミダゾール(１.５ｇ、４.３５mmole)および２−(ｐ−トルエンスルホニル)エチル５−クロロスルホニル−２−メトキシベンゾエート(中間体７、２.２ｇ、５.０９mmole)をジ(イソプロピル)メチルアミン(４mL)およびジクロロメタン(２０mL)に溶解した。反応混合物を室温で６時間撹拌した。ジクロロメタン(１００mL)を添加し、混合物を水で洗浄した。ジクロロメタン層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、シロップを得、それをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液：２％ＭｅＯＨのジクロロメタン溶液)で精製した。２−メトキシ−５−[５−メトキシ−２−(４−メトキシ−３,５−ジメチル−ピリジン−２−イルメタンスルフィニル)−ベンズイミダゾール−１−スルフォニル]−安息香酸２−(トルエン−４−スルホニル)エチルエステル(中間体３５)と２−メトキシ−５−[６−メトキシ−２−(４−メトキシ−３,５−ジメチル−ピリジン−２−イルメタンスルフィニル)−ベンズイミダゾール−１−スルホニル]−安息香酸２−(トルエン−４−スルホニル)エチルエステル(中間体３６)の異性体混合物、２.９６ｇ(９２％)、を白色泡状物として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 2.21 (s, 3 H), 2.28 (s, 3 H), 2.32 (s, 3 H), 3.54 (m, 2 H), 3.74 (s, 3 H), 3.81および3.91 (2 s, 6 H), 4.58 (m, 2 H), 4.83 (d, 1 H), 4.97 (d, 1 H), 7.02 (m, 1 H), 7.17-7.30 (m, 2 H), 7.66-7.89 (m, 2 H), 8.25 (m, 1 H), 8.15および8.45 (2 s, 1 H).
２−メトキシ−５−[５−メトキシ−２−(４−メトキシ−３,５−ジメチル−ピリジン−２−イルメタンスルフィニル)−ベンズイミダゾール−１−スルホニル]−安息香酸ナトリウム塩(化合物１４)と２−メトキシ−５−[６−メトキシ−２−(４−メトキシ−３,５−ジメチル−ピリジン−２−イルメタンスルフィニル)−ベンズイミダゾール−１−スルホニル]−安息香酸ナトリウム塩(化合物１５)の混合物
２−メトキシ−５−[５−メトキシ−２−(４−メトキシ−３,５−ジメチル−ピリジン−２−イルメタンスルフィニル)−ベンズイミダゾール−１−スルホニル]−安息香酸２−(トルエン−４−スルホニル)−エチルエステル(中間体３５)および２−メトキシ−５−[６−メトキシ−２−(４−メトキシ−３,５−ジメチル−ピリジン−２−イルメタンスルフィニル)−ベンズイミダゾール−１−スルホニル]−安息香酸２−(トルエン−４−スルホニル)エチルエステル(中間体３６)の混合物(２.８ｇ、３.７８mmole)をアセトニトリル(２８mL)に溶解し、重炭酸ナトリウム(３５０mg、４.１５mmole、１.１当量)の水(１４mL)中の水性溶液を添加した。反応混合物を６０℃で２時間撹拌し、次いで、減圧下で約１４mLまで濃縮した。濃縮物を酢酸エチル(２５mL)で抽出し、水性層を真空で凍結乾燥した。残った物質をジクロロメタンに溶解し、濾過した。濾液を約５mLまで濃縮し、次いで、酢酸エチル(５０mL)を添加した。混合物を−２０℃に２時間放置し、そのときに白色沈殿を濾過して回収した。２−メトキシ−５−[５−メトキシ−２−(４−メトキシ−３,５−ジメチル−ピリジン−２−イルメタンスルフィニル)−ベンズイミダゾール−１−スルホニル]−安息香酸ナトリウム塩(化合物１４)と２−メトキシ−５−[６−メトキシ−２−(４−メトキシ−３,５−ジメチル−ピリジン−２−イルメタンスルフィニル)−ベンズイミダゾール−１−スルホニル]−安息香酸ナトリウム塩(化合物１５)の混合物(１：１)、１.６ｇ(７２％)、を得た。生成物の２回目の収集、０.１５ｇを、濾液から濃縮および結晶化後に得た。
1H NMR (D2O, 400 MHz) δ 1.89 (m, 6 H), 3.43 (2 s, 3 H), 3.55-3.67 (4 s, 6 H), 4.63 (m, 1 H), 4.73 (m, 1 H), 6.84-7.06 (m, 3 H), 7.34および7.51 (d, 1 H), 7.74 (m, 2 H), 7.94 (d, 1 H).
Figure 0004463103
｛２−[２−(トルエン−４−スルホニル)−エトキシカルボニルメトキシ]−フェノキシ｝−酢酸２−(トルエン−４−スルホニル)エチルエステル(中間体３７)
１,２−フェニレンジオキシ二酢酸(Aldrichから入手可能、５ｇ、２２.１mmole)および２−(ｐ−トリルスルホニル)エタノール(Aldrichから入手可能、８.８ｇ、４４.２mmole)をトルエン(１００mL)に添加した。触媒量のｐ−トルエンスルホン酸水和物(０.５ｇ)を添加し、反応混合物を、Dean-Starkトラップを使用して、水を除去しながら還流した。６時間還流後、トルエンを留去した。残った物質をジクロロメタン(２５０mL)に溶解し、水(２００mL)、６Ｎ重炭酸ナトリウム溶液(１５０mL)で洗浄した。ジクロロメタン層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、１３ｇ(９９％)の｛２−[２−(トルエン−４−スルホニル)−エトキシカルボニルメトキシ]−フェノキシ｝−酢酸２−(トルエン−４−スルホニル)エチルエステル(中間体３７)を得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 2.46 (s, 6 H), 3.46 (t, 4 H), 4.52 (m, 8 H), 6.80 (m, 2 H), 6.94 (m, 2 H), 7.35 (d, 4 H), 7.78 (d, 4 H).
｛４−クロロスルホニル−２−[２−(トルエン−４−スルホニル)−エトキシカルボニルメトキシ]−フェノキシ｝−酢酸２−(トルエン−４−スルホニル)エチルエステル(中間体３８)
｛２−[２−(トルエン−４−スルホニル)−エトキシカルボニルメトキシ]−フェノキシ｝−酢酸２−(トルエン−４−スルホニル)エチルエステル(中間体３７)(１３ｇ、２２mmole)をジクロロメタン(３０mL)に添加し、氷浴で冷却した。クロロスルホン酸(１０mL)をゆっくり添加し、混合物を０℃で２時間、次いで室温で１時間撹拌した。その後、クラッシュ・アイス(２００ｇ)に撹拌しながら注いだ。沈殿をジクロロメタンで抽出した。ジクロロメタン層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮し、残渣を真空で乾燥させ、１７.３ｇの｛４−クロロスルホニル−２−[２−(トルエン−４−スルホニル)−エトキシカルボニルメトキシ]−フェノキシ｝−酢酸２−(トルエン−４−スルホニル)エチルエステル(中間体３８)を得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 2.43 (2 s, 6 H), 3.46 (m, 4 H), 4.56 (m, 4 H), 4.59 (s, 2 H), 4.71 (s, 2 H), 6.97 (d, 1 H), 7.41 (m, 5 H), 7.67 (d, 1 H), 7.79 (m, 4 H).
｛４−[５−メトキシ−２−(４−メトキシ−３,５−ジメチル−ピリジン−２−イルメタンスルフィニル)−ベンズイミダゾール−１−スルホニル]−２−[２−(トルエン−４−スルホニル)−エトキシカルボニルメトキシ]−フェノキシ｝−酢酸２−(トルエン−４−スルホニル)エチルエステル(中間体３９)と｛４−[６−メトキシ−２−(４−メトキシ−３,５−ジメチル−ピリジン−２−イルメタンスルフィニル)−ベンズイミダゾール−１−スルホニル]−２−[２−(トルエン−４−スルホニル)−エトキシカルボニルメトキシ]−フェノキシ｝−酢酸２−(トルエン−４−スルホニル)エチルエステル(中間体４０)の混合物
｛４−クロロスルホニル−２−[２−(トルエン−４−スルホニル)−エトキシカルボニルメトキシ]−フェノキシ｝−酢酸２−(トルエン−４−スルホニル)エチルエステル(中間体３８)(７.６ｇ、１１mmole)および５−メトキシ−２−(４−メトキシ−３,５−ジメチル−ピリジン−２−イルメタンスルフィニル)−ベンズイミダゾール(３.５ｇ、１０mmole)を、ジクロロメタン(５０mL)とトリエチルアミン(６mL)からなる溶液に添加した。反応混合物を室温で６時間撹拌した。ジクロロメタン(２００mL)を添加し、ジクロロメタン層を水(２００mL)で洗浄した。ジクロロメタン層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、６.７ｇの｛４−[５−メトキシ−２−(４−メトキシ−３,５−ジメチル−ピリジン−２−イルメタンスルフィニル)−ベンズイミダゾール−１−スルホニル]−２−[２−(トルエン−４−スルホニル)−エトキシカルボニルメトキシ]−フェノキシ｝−酢酸２−(トルエン−４−スルホニル)エチルエステル(中間体３９)と｛４−[６−メトキシ−２−(４−メトキシ−３,５−ジメチル−ピリジン−２−イルメタンスルフィニル)−ベンズイミダゾール−１−スルホニル]−２−[２−(トルエン−４−スルホニル)−エトキシカルボニルメトキシ]−フェノキシ｝−酢酸２−(トルエン−４−スルホニル)エチルエステル(中間体４０)の混合物を得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 2.27 (s, 3 H), 2.29 (s, 3 H), 2.39 (s, 6 H), 3.44 (m, 4 H), 3.76-3.91 (3 s, 6 H), 4.48 (m, 4 H), 4.58 (m, 4 H), 5.03 (d, 1 H), 5.09 (d, 1 H), 6.85 (m, 1 H), 7.01-7.09 (m, 1 H), 7.33 (m, 5 H), 7.63-7.79 (m, 7 H), 8.20 (s, 1 H).
｛２−カルボキシメトキシ−４−[５−メトキシ−２−(４−メトキシ−３,５−ジメチル−ピリジン−２−イルメタンスルフィニル)−ベンズイミダゾール−１−スルホニル]−フェノキシ｝−酢酸二ナトリウム塩(化合物１６)と｛２−カルボキシメトキシ−４−[６−メトキシ−２−(４−メトキシ−３,５−ジメチル−ピリジン−２−イルメタンスルフィニル)−ベンズイミダゾール−１−スルホニル]フェノキシ｝−酢酸二ナトリウム塩(化合物１７)
｛４−[５−メトキシ−２−(４−メトキシ−３,５−ジメチル−ピリジン−２−イルメタンスルフィニル)−ベンズイミダゾール−１−スルホニル]−２−[２−(トルエン−４−スルホニル)−エトキシカルボニルメトキシ]−フェノキシ｝−酢酸２−(トルエン−４−スルホニル)エチルエステル(中間体３９)と｛４−[６−メトキシ−２−(４−メトキシ−３,５−ジメチル−ピリジン−２−イルメタンスルフィニル)−ベンズイミダゾール−１−スルホニル]−２−[２−(トルエン−４−スルホニル)−エトキシカルボニルメトキシ]−フェノキシ｝−酢酸２−(トルエン−４−スルホニル)エチルエステル(中間体４０)の混合物(６.５ｇ、６.５mmole)をアセトニトリル(５０mL)に溶解し、重炭酸ナトリウム(１.１５ｇ、１３.７mmole)の水(３０mL)溶液を添加した。反応混合物を６０℃で５時間撹拌した。反応混合物を減圧下で約３０mLまで濃縮し、酢酸エチルで洗浄した。水性層を凍結乾燥し、残渣をクロロホルム(２００mL)で抽出した。クロロホルム抽出物を濾過し、約７mLまで濃縮した。酢酸エチルを濃縮物に添加し、白色沈殿を得た。懸濁液を０℃に３時間維持し、固体を濾過して回収した。｛２−カルボキシメトキシ−４−[５−メトキシ−２−(４−メトキシ−３,５−ジメチル−ピリジン−２−イルメタンスルフィニル)−ベンズイミダゾール−１−スルホニル]−フェノキシ｝−酢酸二ナトリウム塩(化合物１６)と｛２−カルボキシメトキシ−４−[６−メトキシ−２−(４−メトキシ−３,５−ジメチル−ピリジン−２−イルメタンスルフィニル)−ベンズイミダゾール−１−スルホニル]−フェノキシ｝−酢酸二ナトリウム塩(化合物１７)の１：１混合物、３.１ｇを得た。
1H NMR (D2O, 400 MHz) δ 1.92 (3 s, 6 H), 3.48 (2 s, 3 H), 3.64および3.73 (2 s, 3 H; 5-OMeおよび6-OMe), 4.32 (m, 4 H), 4.62 (d, 1 H), 4.74 (d, 1 H), 6.74-6.84 (m, 2 H), 6.97 (m, 1 H), 7.17 (s, 1 H), 7.30-7.60 (m, 2 H), 7.71 (s, 1 H).
Figure 0004463103
４−[５−ジフルオロメトキシ−２−｛(３,４−ジメトキシ−ピリジン−２−イル)−メタンスルフィニル｝−ベンズイミダゾール−１−スルホニル]フェノキシ酢酸２−(トルエン−４−スルホニル)エチルエステル(中間体４１)と４−[６−ジフルオロメトキシ−２−｛(３,４−ジメトキシ−ピリジン−２−イル)−メタンスルフィニル｝−ベンズイミダゾール−１−スルホニル]フェノキシ酢酸２−(トルエン−４−スルホニル)エチルエステル(中間体４２)
５−ジフルオロメトキシ−２−[(３,４−ジメトキシ−ピリジン−２−イル)−メタンスルフィニル]−１Ｈ−ベンズイミダゾールナトリウム塩(４.３ｇ、１０.０mmol)および６mLのＥｔ３Ｎの５０mLのＣＨ２Ｃｌ２中の不均質溶液に、クロロスルホニルエステル(中間体４、５.０ｇ、１１.５mmol、１.１５当量)を添加した。約２ｇの固体ＮａＨＣＯ３をクロロスルホニルエステルが完全に溶解した後に反応混合物に添加した。(ＮａＨＣＯ３混合物の添加なしで、反応が完了したとき黒色となる。)その後、溶媒を蒸発により除去し、残った油状物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２から２％ＭｅＯＨのＣＨ２Ｃｌ２溶液)で精製し、７.８ｇ(９９％)の４−[５−ジフルオロメトキシ−２−｛(３,４−ジメトキシ−ピリジン−２−イル)−メタンスルフィニル｝−ベンズイミダゾール−１−スルホニル]フェノキシ酢酸２−(トルエン−４−スルホニル)エチルエステルと４−[６−ジフルオロメトキシ−２−｛(３,４−ジメトキシ−ピリジン−２−イル)−メタンスルフィニル｝−ベンズイミダゾール−１−スルホニル]フェノキシ酢酸２−(トルエン−４−スルホニル)エチルエステルの混合物(中間体４１および４２；１：１比)をオフホワイト色泡状物として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 2.40 (s, 3 H), 3.43 (m, 2 H), 3.90 (s, 3 H), 3.93 (s, 3 H), 4.52 (m, 4 H), 4.95 (dd, 2 H), 6.55 (t, J = 73.4, 5-OCHF2または6-OCHF2, 1/2 H), 6.59 (t, J = 73.4, 5-OCHF2または6-OCHF2, 1/2 H), 6.78 (m, 1 H), 6.95 (dd, 2 H), 7.20-7.70 (m, 4 H), 7.77 (m, 3 H), 7.92-8.20 (m, 3 H).
４−[５−ジフルオロメトキシ−２−｛(３,４−ジメトキシ−ピリジン−２−イル)−メタンスルフィニル｝−ベンズイミダゾール−１−スルホニル]フェノキシ酢酸ナトリウム塩(化合物１８)と４−[６−ジフルオロメトキシ−２−｛(３,４−ジメトキシ−ピリジン−２−イル)−メタンスルフィニル｝−ベンズイミダゾール−１−スルホニル]フェノキシ酢酸ナトリウム塩(化合物１９)の混合物
４−[５−ジフルオロメトキシ−２−｛(３,４−ジメトキシ−ピリジン−２−イル)−メタンスルフィニル｝−ベンズイミダゾール−１−スルホニル]フェノキシ酢酸２−(トルエン−４−スルホニル)エチルエステルと４−[６−ジフルオロメトキシ−２−｛(３,４−ジメトキシ−ピリジン−２−イル)−メタンスルフィニル｝−ベンズイミダゾール−１−スルホニル]フェノキシ酢酸２−(トルエン−４−スルホニル)エチルエステルの混合物(中間体４１および４２、７.７ｇ、９.９mmol)の７０mLのＣＨ３ＣＮ溶液に、ＮａＨＣＯ３(０.９４ｇ、１１.１mmol、１.２当量)の３５mLのＨ２Ｏ溶液を添加した。混合物を６５℃で５時間加熱した。その後、全揮発性物質を減圧下で除去し、混合物をＥｔＯＡｃで洗浄し、次いで水性層を一晩凍結乾燥した。固体をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、次いで混合物を濾過して不溶性物質を除去した。濾液を濃縮し、得られた油状物を２０mLのＥｔＯＡｃに溶解した。ジエチルエーテルを混合物に添加し、白色固体を沈殿させた。沈殿を濾過して回収し、エーテルで洗浄し、真空下で乾燥させ、４.５ｇ(７３％)の４−[５−ジフルオロメトキシ−２−｛(３,４−ジメトキシ−ピリジン−２−イル)−メタンスルフィニル｝−ベンズイミダゾール−１−スルホニル]フェノキシ酢酸ナトリウム塩と４−[６−ジフルオロメトキシ−２−｛(３,４−ジメトキシ−ピリジン−２−イル)−メタンスルフィニル｝−ベンズイミダゾール−１−スルホニル]フェノキシ酢酸ナトリウム塩の混合物(１：１比)をオフホワイト色固体として得た。
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 3.42および3.43 (2 s, 3 H), 3.57 (s, 3 H), 4.24 (s, 2 H), 4.66 (m, 2 H), 6.55および6.65 (t, J = 73.4, 5-OCHF2または6-OCHF2, 1/2 H), 6.69 (t, J = 73.4, 5-OCHF2または6-OCHF2, 1/2 H), 6.75 (m, 3 H), 6.93 (m, 1 H), 7.19および7.37 (2 s, 1 H), 7.43および7.58 (2 d, 1 H), 7.70 (t, 2 H), 7.83 (d, 1 H).
Figure 0004463103
３−クロロスルホニル−安息香酸２−(トルエン−４−スルホニル)エチルエステル(中間体４３)
３−クロロスルホニル−安息香酸(１１.０ｇ、５０.０mmol)の１８mLのＳＯＣｌ２中の不均質混合物を３時間還流した。その後、過剰のＳＯＣｌ２を除去し、残った褐色油状物を６０mLのＣＨ３ＣＮに溶解し、次いで２−(ｐ−トリルスルホニル)エタノール(９.４ｇ、４７.０mmol、０.９５当量)を添加した。混合物を２０時間加熱還流した。その後、ほとんどのＣＨ３ＣＮを除去し、得られた油状物を短カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２)で精製し、明褐色油状物を得、それをさらに真空で乾燥させて１９.１ｇ(９５％)の明褐色固体を得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 2.34 (s, 3 H), 3.61 (t, 2 H), 4.73 (t, 2 H), 7.29 (d, 2 H), 7.68 (t, 1 H), 7.81 (d, 2 H), 8.19 (m, 2 H), 8.43 (s, 1 H).
３−[５−メトキシ−２−(４−メトキシ−３,５−ジメチル−ピリジン−２−イル−メタンスルフィニル)−ベンズイミダゾール−１−スルホニル]−安息香酸２−(トルエン−４−スルホニル)エチルエステル(中間体４４)と３−[６−メトキシ−２−(４−メトキシ−３,５−ジメチル−ピリジン−２−イル−メタンスルフィニル)−ベンズイミダゾール−１−スルホニル]−安息香酸２−(トルエン−４−スルホニル)エチルエステル(中間体４５)の混合物
５−メトキシ−２−(４−メトキシ−３,５−ジメチル−ピリジン−２−イル−メタンスルフィニル)−１Ｈ−ベンズイミダゾール(オメプラゾール、１.０ｇ、２.９０mmol)、５mLのＥｔ３Ｎ、約１ｇのＮａＨＣＯ３のＣＨ２Ｃｌ２(２０mL)中の不均質混合物に、塩化スルホニル(中間体４３、１.４ｇ、３.４８mmol、１.２当量)のＣＨ２Ｃｌ２溶液を室温で添加し、次いで混合物を２時間撹拌した。その後、水を添加し、混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、有機層を乾燥させ、濃縮した。油状物をカラムクロマトグラフィー(ＣＨ２Ｃｌ２から１％ＭｅＯＨのＣＨ２Ｃｌ２溶液)で精製し、１.６７ｇ(８１％)の３−[５−メトキシ−２−(４−メトキシ−３,５−ジメチル−ピリジン−２−イルメタンスルフィニル)−ベンズイミダゾール−１−スルホニル]−安息香酸２−(トルエン−４−スルホニル)エチルエステル(中間体４４)と３−[６−メトキシ−２−(４−メトキシ−３,５−ジメチル−ピリジン−２−イルメタンスルフィニル)−ベンズイミダゾール−１−スルホニル]−安息香酸２−(トルエン−４−スルホニル)エチルエステル(中間体４５)の混合物をオフホワイト色泡状物として得た(５−および６−異性体の間１：１比)。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 2.25 (s, 3 H), 2.27 (s, 3 H), 2.33および2.43 (s, 3 H, 5-および6-異性体), 3.81および3.93 (s, 6 H, 5-および6-異性体), 4.66 (m, 2 H), 5.07 (m, 2 H), 7.0-8.6 (m, 12 H, 5-および6-異性体).
３−[５−メトキシ−２−(４−メトキシ−３,５−ジメチル−ピリジン−２−イル−メタンスルフィニル)−ベンズイミダゾール−１−スルホニル]−安息香酸ナトリウム塩(化合物２０)と３−[６−メトキシ−２−(４−メトキシ−３,５−ジメチル−ピリジン−２−イル−メタンスルフィニル)−ベンズイミダゾール−１−スルホニル]−安息香酸ナトリウム塩(化合物２１)の混合物
３−[５−メトキシ−２−(４−メトキシ−３,５−ジメチル−ピリジン−２−イルメタンスルフィニル)−ベンズイミダゾール−１−スルホニル]−安息香酸２−(トルエン−４−スルホニル)エチルエステル(中間体４４)と３−[５−メトキシ−２−(４−メトキシ−３,５−ジメチル−ピリジン−２−イルメタンスルフィニル)−ベンズイミダゾール−１−スルホニル]−安息香酸２−(トルエン−４−スルホニル)エチルエステル(中間体４５)の混合物(１.６ｇ、２.２５mmol)の１５mLのＣＨ３ＣＮ溶液に、ＮａＨＣＯ３(２２５mg、２.７mmol、１.２当量)の８mLのＨ２Ｏ溶液を室温で添加し、次いで混合物を６５℃で２時間加熱した。その後、ほとんどのＣＨ３ＣＮを除去し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、次いで水性層を一晩凍結乾燥した。得られた固体をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、次いで混合物を濾過して不溶性固体を除去した。濾液を濃縮してほとんど乾燥させた。得られた残った油状物を約２mのＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、ＥｔＯＡｃを混合物に添加し、白色固体を沈殿させた。白色沈殿を濾過して回収し、ＥｔＯＡｃ−エーテル(３：１)で洗浄し、真空下で乾燥させ、９００mg(７２％)の３−[５−メトキシ−２−(４−メトキシ−３,５−ジメチル−ピリジン−２−イルメタンスルフィニル)−ベンズイミダゾール−１−スルホニル]−安息香酸ナトリウム塩(化合物２０)と３−[６−メトキシ−２−(４−メトキシ−３,５−ジメチル−ピリジン−２−イルメタンスルフィニル)−ベンズイミダゾール−１−スルホニル]−安息香酸ナトリウム塩(化合物２１)を白色固体として得た(５−および６−異性体の間の比１：１)。
1H NMR (D2O, 400 MHz) δ 1.77 (m, 6 H, 5-および6-異性体), 3.33-3.54 (m, 6 H, 5-および6-異性体), 4.57 (d, 1 H), 4.76 (m, 1 H), 6.6-8.3 (m, 8 H, 5-および6-異性体).
Figure 0004463103
３−[５−ジフルオロメトキシ−２−｛(３,４−ジメトキシ−ピリジン−２−イル)−メタンスルフィニル｝−ベンズイミダゾール−１−スルホニル]安息香酸２−(トルエン−４−スルホニル)エチルエステル(中間体４６)と３−[６−ジフルオロメトキシ−２−｛(３,４−ジメトキシ−ピリジン−２−イル)−メタンスルフィニル｝−ベンズイミダゾール−１−スルホニル]安息香酸２−(トルエン−４−スルホニル)エチルエステル(中間体４７)の混合物
５−ジフルオロメトキシ−２−｛(３,４−ジメトキシ−ピリジン−２−イル)−メタンスルフィニル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾールナトリウム塩(PANTAPRAZOLナトリウム塩、１.０ｇ、２.３mmol)、５mLのＥｔ３Ｎ、約１ｇのＮａＨＣＯ３の、ＣＨ２Ｃｌ２(１５mL)中の不均質混合物に塩化スルホニル(中間体４３、１.１２ｇ、２.７７mmol、１.２当量)のＣＨ２Ｃｌ２溶液を室温で添加し、次いで混合物を１.５時間撹拌した。その後、水を添加し、混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、有機層を乾燥させ、濃縮した。得られた残った油状物をカラムクロマトグラフィー(ＣＨ２Ｃｌ２から１％ＭｅＯＨのＣＨ２Ｃｌ２溶液)で精製し、１.０ｇ(５８％)の３−[５−ジフルオロメトキシ−２−｛(３,４−ジメトキシ−ピリジン−２−イル)−メタンスルフィニル｝−ベンズイミダゾール−１−スルホニル]安息香酸２−(トルエン−４−スルホニル)エチルエステル(中間体４６)と３−[６−ジフルオロメトキシ−２−｛(３,４−ジメトキシ−ピリジン−２−イル)−メタンスルフィニル｝−ベンズイミダゾール−１−スルホニル]安息香酸２−(トルエン−４−スルホニル)エチルエステル(中間体４７)の混合物をオフホワイト色泡状物として得た(５−および６−異性体の間の比１：１)。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 2.27および2.29 (2 s, 3 H), 3.57 (m, 2 H), 3.93 (s, 6 H), 4.66 (m, 2 H), 5.03 (dd, 2 H), 6.53 (t, J = 73.4, 5-OCHF2または6-OCHF2, 1/2 H), 6.63 (t, J = 73.4, 5-OCHF2または6-OCHF2, 1/2 H), 6.86 (m, 1 H), 7.25 (m, 3 H), 7.59 (m, 1.5 H), 7.77 (m, 3 H), 8.05 (m, 1.5 H), 8.12 (d, 1 H), 8.32 (m, 1 H), 8.58 (2 s, 1 H).
３−[５−ジフルオロメトキシ−２−｛(３,４−ジメトキシ−ピリジン−２−イル)−メタンスルフィニル｝−ベンズイミダゾール−１−スルホニル]安息香酸ナトリウム塩(化合物２２)と３−[６−ジフルオロメトキシ−２−｛(３,４−ジメトキシ−ピリジン−２−イルメタンスルフィニル｝−ベンズイミダゾール−１−スルホニル]安息香酸ナトリウム塩(化合物２３)の混合物
３−[５−ジフルオロメトキシ−２−｛(３,４−ジメトキシ−ピリジン−２−イル)−メタンスルフィニル｝−ベンズイミダゾール−１−スルホニル]安息香酸２−(トルエン−４−スルホニル)エチルエステル(中間体４６)と３−[６−ジフルオロメトキシ−２−｛(３,４−ジメトキシ−ピリジン−２−イル)−メタンスルフィニル｝−ベンズイミダゾール−１−スルホニル]安息香酸２−(トルエン−４−スルホニル)エチルエステル(中間体４７)の混合物(１.０ｇ、１.３３mmol)の１０mLのＣＨ３ＣＮ溶液に、ＮａＨＣＯ３(１２５mg、１.４７mmol、１.２当量)の５mLのＨ２Ｏ溶液を室温で添加し、次いで混合物を６５℃で２.５時間加熱した。その後、ほとんどのＣＨ３ＣＮを除去し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、水性層を一晩凍結乾燥した。固体をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、次いで混合物を濾過して不溶性固体を除去した。濾液を濃縮してほとんど乾燥させ、油状物を得た。油状物を約２mLのＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、ＥｔＯＡｃ−エーテル(２：１)を混合物に添加して白色固体を沈殿させた。沈殿を濾過して回収し、ＥｔＯＡｃ−エーテル(２：１)で洗浄し、真空下で乾燥させ、５６０mg(７１％)の３−[５−ジフルオロメトキシ−２−｛(３,４−ジメトキシ−ピリジン−２−イル)−メタンスルフィニル｝−ベンズイミダゾール−１−スルホニル]安息香酸ナトリウム塩(化合物２２)と３−[６−ジフルオロメトキシ−２−｛(３,４−ジメトキシ−ピリジン−２−イル)−メタンスルフィニル｝−ベンズイミダゾール−１−スルホニル]安息香酸ナトリウム塩(化合物２３)の混合物を白色固体として得た(５−および６−異性体の間の比１：１)。
1H NMR (D2O, 400 MHz) δ 3.52 (s, 3 H), 3.66 (s, 3 H), 4.75 (dd, 2 H), 6.61 (t, J = 73.4, 5-OCHF2または6-OCHF2, 1/2 H), 6.71 (t, J = 73.4, 5-OCHF2および6-OCHF2, 1/2 H; 5-および6-異性体), 6.79-8.36 (m, 9 H).
Figure 0004463103
３−｛２−[４−(３−メトキシ−プロポキシ)−３−メチル−ピリジン−２−イル−メタンスルフィニル]−ベンズイミダゾール−１−スルホニル｝安息香酸２−(トルエン−４−スルホニル)エチルエステル(中間体４８)
２−[４−(３−メトキシ−プロポキシ)−３−メチル−ピリジン−２−イル−メタンスルフィニル]−１Ｈ−ベンズイミダゾールナトリウム塩(ラベプラゾールナトリウム塩、１.０ｇ、２.６２mmol)、５mLのＥｔ３Ｎ、約１ｇのＮａＨＣＯ３のＣＨ２Ｃｌ２(１５mL)溶液に、塩化スルホニル(中間体４３、１.２７ｇ、３.１５mmol、１.２当量)のＣＨ２Ｃｌ２溶液を室温で添加し、次いで混合物を１.５時間撹拌した。その後、水を添加し、混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、有機層を乾燥させ、濃縮した。得られた残った油状物をカラムクロマトグラフィー(ＣＨ２Ｃｌ２から１％ＭｅＯＨのＣＨ２Ｃｌ２溶液)で精製し、１.５ｇ(７６％)の３−｛２−[４−(３−メトキシ−プロポキシ)−３−メチル−ピリジン−２−イル−メタンスルフィニル]−ベンズイミダゾール−１−スルホニル｝安息香酸２−(トルエン−４−スルホニル)エチルエステル(中間体４８)をオフホワイト色泡状物として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 2.09 (m, 2 H), 2.24 (s, 3 H), 2.29 (s, 3 H), 3.34 (s, 3 H), 3.57 (m, 4 H), 4.13 (t, 2 H), 4.65 (m, 2 H), 5.05 (dd, 2 H), 6.75 (d, 1 H), 7.20 (d, 2 H), 7.41 (t, 1 H), 7.50 (t, 1 H), 7.58 (t, 1 H), 7.77 (m, 3 H), 8.01 (t, 2 H), 8.19 (d, 1 H), 8.37 (d, 1 H), 8.60 (s, 1 H).
３−[２−[４−(３−メトキシ−プロポキシ)−３−メチル−ピリジン−２−イル−メタンスルフィニル]−ベンズイミダゾール−１−スルホニル]安息香酸ナトリウム塩(化合物２４)
３−[２−[４−(３−メトキシ−プロポキシ)−３−メチル−ピリジン−２−イル−メタンスルフィニル]−ベンズイミダゾール−１−スルホニル]安息香酸２−(トルエン−４−スルホニル)エチルエステル(中間体４８、１.５ｇ、２.０mmol)の１５mLのＣＨ３ＣＮ溶液に、ＮａＨＣＯ３(２００mg、２.４mmol、１.２当量)の７mLのＨ２Ｏ溶液を室温で添加し、次いで混合物を６５℃で２.５時間加熱した。その後、ほとんどのＣＨ３ＣＮを除去し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、水性層を一晩凍結乾燥した。固体をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、次いで混合物を濾過して不溶性固体を除去した。濾液を濃縮してほとんど乾燥させた。残った油状物を約２mLのＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、ＥｔＯＡｃ−エーテル(１：１)を添加して白色固体を沈殿させた。沈殿を濾過して回収し、ＥｔＯＡｃ−エーテル(１：１)で洗浄し、真空下で乾燥させ、７００mg(６０％)の３−[２−[４−(３−メトキシ−プロポキシ)−３−メチル−ピリジン−２−イル−メタンスルフィニル]−ベンズイミダゾール−１−スルホニル]安息香酸ナトリウム塩(化合物２４)を白色固体として得た。
1H NMR (D2O, 400 MHz) δ 1.66 (m, 2 H), 1.72 (s, 3 H), 3.02 (s, 3 H), 3.22 (t, 2 H), 3.70 (m, 2 H), 4.56 (d, 1 H), 4.78 (d, 1 H), 6.44 (d, 1 H), 7.11 (t, 1 H), 7.19 (t, 1 H), 7.32 (t, 1 H), 7.43 (d, 1 H), 7.62 (d, 1 H), 7.77 (m, 2 H), 7.93 (d, 1 H), 8.29 (s, 1 H).
Figure 0004463103
３−クロロスルホニル−４−メチル安息香酸２−(ｐ−トリルスルホニル)エチルエステル(中間体４９)
３−クロロスルホニル−４−メチル安息香酸(１１.７ｇ、５０.０mmol)の１８mLのＳＯＣｌ２中の不均質混合物を３時間還流した。過剰のＳＯＣｌ２を除去した後、残った褐色油状物を５０mLのＣＨ３ＣＮに溶解し、次いで２−(ｐ−トリルスルホニル)エタノール(９.４ｇ、４７.０mmol、０.９５当量)を添加した。混合物を２４時間加熱還流した。その後、ほとんどのＣＨ３ＣＮを除去し、得られた油状物を短カラムクロマトグラフィー(ＣＨ２Ｃｌ２から１％ＭｅＯＨのＣＨ２Ｃｌ２溶液)で精製し、明褐色油状物を得、それを放置して固化した。固体をさらに真空で乾燥させて１９.５ｇ(９９％)の３−クロロスルホニル−４−メチル安息香酸２−(ｐ−トリルスルホニル)エチルエステル(中間体４９)を得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 2.33 (s, 3 H), 2.84 (s, 3 H), 3.50 (t, 2 H), 4.70 (t, 2 H), 7.29 (d, 2 H), 7.46 (d, 1 H), 7.79 (d, 2 H), 8.03 (d, 1 H), 8.42 (s, 1 H).
３−[５−メトキシ−２−(４−メトキシ−３,５−ジメチル−ピリジン−２−イル−メタンスルフィニル)−ベンズイミダゾール−１−スルホニル]−４−メチル安息香酸２−(トルエン−４−スルホニル)エチルエステル(中間体５０)と３−[６−メトキシ−２−(４−メトキシ−３,５−ジメチル−ピリジン−２−イル−メタンスルフィニル)−ベンズイミダゾール−１−スルホニル]−４−メチル安息香酸２−(トルエン−４−スルホニル)エチルエステル(中間体５１)の混合物
５−メトキシ−２−(４−メトキシ−３,５−ジメチル−ピリジン−２−イル−メタンスルフィニル)−１Ｈ−ベンズイミダゾール(オメプラゾール、１.０ｇ、２.９０mmol)、５mLのＥｔ３Ｎ、約１ｇのＮａＨＣＯ３のＣＨ２Ｃｌ２(１５mL)中の不均質混合物に、塩化スルホニル(中間体４９、１.４５ｇ、３.４８mmol、１.２当量)のＣＨ２Ｃｌ２(５mL)溶液を室温で添加し、次いで混合物を０.５時間撹拌した。その後、水を添加し、混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、有機層を乾燥させ、濃縮した。油状物をカラムクロマトグラフィー(ＣＨ２Ｃｌ２から１％ＭｅＯＨのＣＨ２Ｃｌ２溶液)で精製し、１.５ｇ(７１％)の３−[５−メトキシ−２−(４−メトキシ−３,５−ジメチル−ピリジン−２−イル−メタンスルフィニル)−ベンズイミダゾール−１−スルホニル]−４−メチル安息香酸２−(トルエン−４−スルホニル)エチルエステル(中間体５０)と３−[６−メトキシ−２−(４−メトキシ−３,５−ジメチル−ピリジン−２−イル−メタンスルフィニル)−ベンズイミダゾール−１−スルホニル]−４−メチル安息香酸２−(トルエン−４−スルホニル)エチルエステル(中間体５１)の混合物(５−および６−異性体の間の比１：１)を明褐色泡状物として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 2.25および2.26 (s, 3 H, 5-および6-異性体), 2.31および2.33 (s, 3 H, 5-および6-異性体), 2.56および2.59 (s, 3 H, 5-および6-異性体), 3.57 (m, 2 H), 3.78 (s, 3 H), 3.83 (s, 3 H), 4.66 (m, 2 H), 4.99 (dd, 2 H), 7.02 (m, 1 H), 7.26 (m, 5 H), 7.61および7.71 (d, 1 H, 5-および6-異性体), 7.78 (d, 2 H), 7.92 (m, 1 H), 8.13 (s, 1 H), 8.62 (s, 1 H).
３−[５−メトキシ−２−(４−メトキシ−３,５−ジメチル−ピリジン−２−イル−メタンスルフィニル)−ベンズイミダゾール−１−スルホニル]−４−メチル安息香酸ナトリウム塩(化合物２５)と３−[６−メトキシ−２−(４−メトキシ−３,５−ジメチル−ピリジン−２−イル−メタンスルフィニル)−ベンズイミダゾール−１−スルホニル]−４−メチル安息香酸ナトリウム塩(化合物２６)の混合物
３−[５−メトキシ−２−(４−メトキシ−３,５−ジメチル−ピリジン−２−イル−メタンスルフィニル)−ベンズイミダゾール−１−スルホニル]−４−メチル安息香酸２−(トルエン−４−スルホニル)エチルエステル(中間体５０)および３−[６−メトキシ−２−(４−メトキシ−３,５−ジメチル−ピリジン−２−イル−メタンスルフィニル)−ベンズイミダゾール−１−スルホニル]−４−メチル安息香酸２−(トルエン−４−スルホニル)エチルエステル(中間体５１)の混合物、１.５ｇ(２.０mmol)の１５mLのＣＨ３ＣＮ溶液に、ＮａＨＣＯ３(２１０mg、２.４０mmol、１.２当量)の７mLのＨ２Ｏ溶液を室温で添加し、次いで混合物を６５℃で２.５時間加熱した。その後、ほとんどのＣＨ３ＣＮを除去し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、次いで水性層を一晩凍結乾燥した。固体をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、次いで混合物を濾過して不溶性固体を除去した。濾液を濃縮してほとんど乾燥させた。残った油状物を約２mLのＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、ＥｔＯＡｃを混合物に添加して白色固体を沈殿させた。沈殿を濾過して回収し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、真空下で乾燥させ、８４０mg(７４％)の３−[５−メトキシ−２−(４−メトキシ−３,５−ジメチル−ピリジン−２−イル−メタンスルフィニル)−ベンズイミダゾール−１−スルホニル]−４−メチル安息香酸ナトリウム塩(化合物２５)と３−[６−メトキシ−２−(４−メトキシ−３,５−ジメチル−ピリジン−２−イル−メタンスルフィニル)−ベンズイミダゾール−１−スルホニル]−４−メチル安息香酸ナトリウム塩(化合物２６)の混合物(５−および６−異性体の間の比１：１)を白色固体として得た。
1H NMR (D2O, 400 MHz) δ 1.82 (m, 6 H), 2.02 (s, 3 H), 3.36 (s, 3 H), 3.49および3.53 (s, 3 H), 5-および6-異性体), 4.66 (dd, 2 H), 6.49 (m, 1 H), 6.77 (s, 1 H), 7.00 (m, 1 H), 7.25-7.41 (d, 1 H, 5-および6-異性体), 7.57 (d, 1 H), 7.82 (m, 1 H), 8.34および8.40 (s, 1 H, 5-および6-異性体).
Figure 0004463103
３−｛２−[３−メチル−４−(２,２,２−トリフルオロ−エトキシ)−ピリジン−２−イル−メタンスルフィニル]−ベンズイミダゾール−１−スルホニル｝−４−メチル安息香酸２−(トルエン−４−スルホニル)エチルエステル(中間体５２)
２−[３−メチル−４−(２,２,２−トリフルオロエトキシ)ピリジン−２−イル−メタンスルフィニル)−１Ｈ−ベンズイミダゾール(ランソプラゾール、７００mg、１.８９mmol)、３mLのＥｔ３Ｎ、約１ｇのＮａＨＣＯ３のＣＨ２Ｃｌ２(１５mL)中の不均質混合物に、塩化スルホニル(中間体４９、１.０３ｇ、２.４７mmol、１.３当量)のＣＨ２Ｃｌ２(５mL)溶液を室温で添加し、次いで混合物を２時間撹拌した。その後、水を添加し、混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、有機層を乾燥させ、濃縮した。得られた残った油状物をカラムクロマトグラフィー(ＣＨ２Ｃｌ２から１％ＭｅＯＨのＣＨ２Ｃｌ２溶液)で精製し、１.１ｇ(７８％)の３−｛２−[３−メチル−４−(２,２,２−トリフルオロ−エトキシ)−ピリジン−２−イル−メタンスルフィニル]−ベンズイミダゾール−１−スルホニル｝−４−メチル安息香酸２−(トルエン−４−スルホニル)エチルエステル(中間体５２)を黄色泡状物として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 2.31 (s, 3 H), 2.33 (s, 3 H), 2.58 (s, 3 H), 3.57 (m, 2 H), 4.38 (q, 2 H), 4.67 (t, 2 H), 4.80 (d, 1 H), 4.97 (d, 1 H), 6.61 (m, 1 H), 7.31 (m, 3 H), 7.42 (m, 2 H), 7.50 (m, 1 H), 7.79 (d, 2 H), 7.83 (m, 1 H), 7.93 (m, 1 H), 8.17 (m, 1 H), 8.65 (s, 1 H).
３−｛２−[３−メチル−４−(２,２,２−トリフルオロ−エトキシ)−ピリジン−２−イル−メタンスルフィニル]−ベンズイミダゾール−１−スルホニル｝−４−メチル安息香酸ナトリウム塩(化合物２７)
３−｛２−[３−メチル−４−(２,２,２−トリフルオロ−エトキシ)−ピリジン−２−イル−メタンスルフィニル]−ベンズイミダゾール−１−スルホニル｝−４−メチル安息香酸２−(トルエン−４−スルホニル)エチルエステル(中間体５２、１.１ｇ、１.４６mmol)の８mLのＣＨ３ＣＮ溶液に、ＮａＨＣＯ３(１６０mg、１.９１mmol、１.３当量)の４mLのＨ２Ｏ溶液を室温で添加し、次いで混合物を６５℃で２時間加熱した。その後、ほとんどのＣＨ３ＣＮを除去し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、次いで水性層を一晩凍結乾燥した。固体をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、次いで混合物を濾過して不溶性固体を除去した。濾液を濃縮してほとんど乾燥させた。残った油状物を約２mLのＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、ＥｔＯＡｃを混合物に添加して白色固体を沈殿させた。沈殿を濾過して回収し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、真空下で乾燥させ、５４０mg(６２％)の３−｛２−[３−メチル−４−(２,２,２−トリフルオロ−エトキシ)−ピリジン−２−イル−メタンスルフィニル]−ベンズイミダゾール−１−スルホニル｝−４−メチル安息香酸ナトリウム塩(化合物２７)を明褐色固体として得た。
1H NMR (D2O, 400 MHz) δ 1.68 (s, 3 H), 1.94 (s, 3 H), 4.21 (m, 2 H), 4.45 (d, 1 H), 4.73 (d, 1 H), 6.48 (d, 1 H), 6.90 (d, 1 H), 7.05 (m, 2 H), 7.31 (m, 1 H), 7.48 (m, 1 H), 7.75 (m, 2 H), 8.26 (s, 1 H).
Figure 0004463103
３−｛２−[４−(３−メトキシ−プロポキシ)−３−メチル−ピリジン−２−イル−メタンスルフィニル]−ベンズイミダゾール−１−スルホニル｝−４−メチル安息香酸２−(トルエン−４−スルホニル)エチルエステル(中間体５３)
２−[４−(３−メトキシ−プロポキシ)−３−メチル−ピリジン−２−イル−メタンスルフィニル]−１Ｈ−ベンズイミダゾールナトリウム塩(ラベプラゾールナトリウム塩、１.０ｇ、２.６２mmol)、５mLのＥｔ３Ｎ、約１ｇのＮａＨＣＯ３のＣＨ２Ｃｌ２(１５mL)溶液に、塩化スルホニル(中間体４９、１.３０ｇ、３.１５mmol、１.２当量)のＣＨ２Ｃｌ２(５mL)溶液を室温で添加し、次いで混合物を０.５時間撹拌した。その後、水を添加し、混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、有機層を乾燥させ、濃縮した。残った油状物をカラムクロマトグラフィー(ＣＨ２Ｃｌ２から１％ＭｅＯＨのＣＨ２Ｃｌ２溶液)で精製し、１.６ｇ(８０％)の３−｛２−[４−(３−メトキシ−プロポキシ)−３−メチル−ピリジン−２−イル−メタンスルフィニル]−ベンズイミダゾール−１−スルホニル｝−４−メチル安息香酸２−(トルエン−４−スルホニル)エチルエステル(中間体５３)をオフホワイト色泡状物として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 2.07 (t, 2 H), 2.22 (s, 3 H), 2.32 (s, 3 H), 2.58 (s, 3 H), 3.34 (s, 3 H), 3.57 (m, 4 H), 4.13 (t, 2 H), 4.67 (t, 2 H), 5.01 (dd, 2 H), 6.74 (d, 1 H), 7.30 (m, 3 H), 7.40 (m, 2 H), 7.79 (m, 5 H), 8.19 (d, 1 H), 8.64 (s, 1 H).
３−｛２−[４−(３−メトキシ−プロポキシ)−３−メチル−ピリジン−２−イル−メタンスルフィニル]−ベンズイミダゾール−１−スルホニル｝−４−メチル安息香酸ナトリウム塩(化合物２８)
３−｛２−[４−(３−メトキシ−プロポキシ)−３−メチル−ピリジン−２−イル−メタンスルフィニル]−ベンズイミダゾール−１−スルホニル｝−４−メチル安息香酸２−(トルエン−４−スルホニル)エチルエステル(中間体５３、１.５ｇ、１.９７mmol)の１５mLのＣＨ３ＣＮ溶液に、ＮａＨＣＯ３(２００mg、２.３６mmol、１.２当量)の７mLのＨ２Ｏ溶液を室温で添加し、次いで混合物を６５℃で２時間加熱した。その後、ほとんどのＣＨ３ＣＮを除去し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、水性層を一晩凍結乾燥した。固体をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、次いで混合物を濾過して不溶性固体を除去した。濾液を濃縮してほとんど乾燥させた。残った油状物を約２mLのＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、ＥｔＯＡｃ−ヘキサン(７：１)を添加して白色固体を沈殿させた。沈殿を濾過して回収し、ＥｔＯＡｃ−ヘキサン(７：１)で洗浄し、真空下で乾燥させ、９５０mg(８０％)の３−｛２−[４−(３−メトキシ−プロポキシ)−３−メチル−ピリジン−２−イル−メタンスルフィニル]−ベンズイミダゾール−１−スルホニル｝−４−メチル安息香酸ナトリウム塩(化合物２８)を白色固体として得た。
1H NMR (D2O, 400 MHz) δ 1.50 (s, 3 H), 1.72 (t, 2 H), 2.00 (s, 3 H), 3.08 (s, 3 H), 3.27 (t, 2 H), 3.74 (m, 2 H), 4.56 (d, 1 H), 4.75 (d, 1 H), 6.46 (d, 1 H), 7.01 (d, 1 H), 7.18 (m, 2 H), 7.40 (m, 1 H), 7.59 (m, 1 H), 7.69 (d, 1 H), 7.81 (d, 1 H), 8.38 (s, 1 H).
Figure 0004463103
３−[５−ジフルオロメトキシ−２−｛(３,４−ジメトキシ−ピリジン−２−イル)−メタンスルフィニル｝−ベンズイミダゾール−１−スルホニル]−４−メチル安息香酸２−(トルエン−４−スルホニル)エチルエステル(中間体５４)と３−[６−ジフルオロメトキシ−２−｛(３,４−ジメトキシ−ピリジン−２−イル)−メタンスルフィニル｝−ベンズイミダゾール−１−スルホニル]−４−メチル安息香酸２−(トルエン−４−スルホニル)エチルエステル(中間体５５)の混合物
５−ジフルオロメトキシ−２−｛(３,４−ジメトキシ−ピリジン−２−イル)−メタンスルフィニル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾールナトリウム塩(ランソプラゾールナトリウム塩、１.０ｇ、２.３０mmol)、２mLのＥｔ３Ｎ、および約１ｇのＮａＨＣＯ３のＣＨ２Ｃｌ２(１５mL)中の不均質な混合物に、塩化スルホニル(中間体４９、１.１５ｇ、２.７６mmol、１.２当量)のＣＨ２Ｃｌ２(５mL)溶液を室温で添加し、次いで混合物を２時間撹拌した。その後水を添加し、混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、有機層を乾燥させ、濃縮した。油状物をカラムクロマトグラフィー(ＣＨ２Ｃｌ２から１％ＭｅＯＨのＣＨ２Ｃｌ２溶液)で精製し、１.５ｇ(８５％)の３−[５−ジフルオロメトキシ−２−｛(３,４−ジメトキシ−ピリジン−２−イル)−メタンスルフィニル｝−ベンズイミダゾール−１−スルホニル]−４−メチル安息香酸２−(トルエン−４−スルホニル)エチルエステル(中間体５４)と３−[６−ジフルオロメトキシ−２−｛(３,４−ジメトキシ−ピリジン−２−イル)−メタンスルフィニル｝−ベンズイミダゾール−１−スルホニル]−４−メチル安息香酸２−(トルエン−４−スルホニル)エチルエステル(中間体５５)の混合物(５−および６−異性体の間の比１：１)を明黄色泡状物として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 2.33および2.35 (3 H), 2.58 (s, 3 H), 3.58 (t, 2 H), 3.90 (s, 3 H), 3.91 (s, 3 H), 4.68 (m, 2 H), 4.89 (dd, 2 H), 6.53 (t, J = 73.4, 5-OCHF2または6-OCHF2, 1/2 H), 6.54 (t, J = 73.4, 5-OCHF2または6-OCHF2, 1/2 H), 6.77 (d, 1 H), 7.30 (m, 34 H), 7.55および7.62 (s, 1 H, 5-および6-異性体), 7.81 (m, 3 H), 7.97 (t, 1 H), 7.06 (d, 1 H), 8.61および8.68 (s, 1 H), 5-および6-異性体).
３−[５−ジフルオロメトキシ−２−｛(３,４−ジメトキシ−ピリジン−２−イル)−メタンスルフィニル｝−ベンズイミダゾール−１−スルホニル]−４−メチル安息香酸ナトリウム塩(化合物２９)と３−[６−ジフルオロメトキシ−２−｛(３,４−ジメトキシ−ピリジン−２−イル)−メタンスルフィニル｝−ベンズイミダゾール−１−スルホニル]−４−メチル安息香酸ナトリウム塩(化合物３０)の混合物
３−[５−ジフルオロメトキシ−２−｛(３,４−ジメトキシ−ピリジン−２−イル)−メタンスルフィニル｝−ベンズイミダゾール−１−スルホニル]−４−メチル安息香酸２−(トルエン−４−スルホニル)エチルエステル(中間体５４)と３−[６−ジフルオロメトキシ−２−｛(３,４−ジメトキシ−ピリジン−２−イル)−メタンスルフィニル｝−ベンズイミダゾール−１−スルホニル]−４−メチル安息香酸２−(トルエン−４−スルホニル)エチルエステル(中間体５５)の混合物、１.５ｇ(１.９６mmol)の１０mLのＣＨ３ＣＮ溶液に、ＮａＨＣＯ３(２００mg、２.３６mmol、１.２当量)の５mLのＨ２Ｏ溶液を室温で添加し、次いで混合物を６５℃で２時間加熱した。その後、ほとんどのＣＨ３ＣＮを除去し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、次いで水性層を一晩凍結乾燥した。固体をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、次いで混合物を濾過して不溶性固体を除去した。濾液を濃縮してほとんど乾燥させた。残った油状物を約２mLのＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、ＥｔＯＡｃ−エーテル(１：１)を混合物に添加して白色固体を沈殿させた。沈殿を濾過して回収し、ＥｔＯＡｃ−エーテル(１：１)で洗浄し真空下で乾燥させ、８５０mg(７２％)の３−[５−ジフルオロメトキシ−２−｛(３,４−ジメトキシ−ピリジン−２−イル)−メタンスルフィニル｝−ベンズイミダゾール−１−スルホニル]−４−メチル安息香酸ナトリウム塩(化合物２９)と３−[６−ジフルオロメトキシ−２−｛(３,４−ジメトキシ−ピリジン−２−イル)−メタンスルフィニル｝−ベンズイミダゾール−１−スルホニル]−４−メチル安息香酸ナトリウム塩(化合物３０)の混合物を白色固体として得た(５−および６−異性体の間の比１：１)。
1H NMR (D2O, 400 MHz) δ 2.51 (s, 3 H), 3.74 (s, 3 H), 3.83 (s, 3 H), 4.50 (d, 1 H), 4.67 (d, 1 H), 6.93 (m), 7.07 (d), 7.12 (m), 7.33 (m), 7.55 (d), 7.70 (m), 8.90 (m), 8.13 (m), 8.28および8.40 (s, 5-および6-異性体).
Figure 0004463103
３,５−ジメチル−４−[５−メトキシ−２−(４−メトキシ−３,５−ジメチル−ピリジン−２−イル−メタンスルフィニル)−ベンズイミダゾール−１−スルホニル]フェノキシ酢酸ナトリウム塩(化合物３１)と３,５−ジメチル−４−[６−メトキシ−２−(４−メトキシ−３,５−ジメチル−ピリジン−２−イル−メタンスルフィニル)−ベンズイミダゾール−１−スルホニル]フェノキシ酢酸ナトリウム塩(化合物３２)の混合物
５−メトキシ−２−(４−メトキシ−３,５−ジメチル−ピリジン−２−イルメタンスルフィニル)−１Ｈ−ベンズイミダゾール(オメプラゾール４.０ｇ、１１.６mmol)および１５mLのＥｔ３Ｎの８０mLのＣＨ２Ｃｌ２中の不均質溶液に、クロロスルホニルエステル(中間体１３、６.９４ｇ、１５.０mmol、１.３当量)を添加した。約２ｇの固体ＮａＨＣＯ３を、クロロスルホニルエステルが反応混合物に完全に溶解した後に添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。その後、溶媒を蒸発により除去し、残った油状物を短カラムを通し(シリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２)、不純物を除去し、中間体５６と５７の混合物を褐色油状物として得た。油状物(中間体５６と５７、９.５ｇ)を６５mLのＣＨ３ＣＮに溶解し、ＮａＨＣＯ３(１.０７ｇ、１２.７mmol、１.１当量)の３５mLのＨ２Ｏ溶液を添加した。混合物を６５℃で２時間加熱した。その後、全揮発性物質を減圧下で除去し、混合物をＥｔＯＡｃで洗浄し(２×)、次いで水性層を一晩凍結乾燥した。固体を１５０mLのＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、次いで混合物を濾過して不溶性物質を除去した。濾液を濃縮し、得られた油状物を１０mLのＣＨ２Ｃｌ２に溶解した。ＥｔＯＡｃを混合物に添加して白色固体を沈殿させた。沈殿を濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、真空下で乾燥させ、５.１ｇ(７２％)の３,５−ジメチル−４−[５−メトキシ−２−(４−メトキシ−３,５−ジメチル−ピリジン−２−イル−メタンスルフィニル)−ベンズイミダゾール−１−スルホニル]フェノキシ酢酸ナトリウム塩(化合物３１)と３,５−ジメチル−４−[６−メトキシ−２−(４−メトキシ−３,５−ジメチル−ピリジン−２−イル−メタンスルフィニル)−ベンズイミダゾール−１−スルホニル]フェノキシ酢酸ナトリウム塩(化合物３２)の混合物を白色固体として得た(５−および６−異性体の間の比１：１)。
1H NMR (D2O, 400 MHz) δ 1.76および1.77 (s, 3 H), 1.87および1.92 (s, 3 H), 2.10および2.11 (s, 6 H), 3.36 (s, 3 H), 3.43および3.54 (s, 3 H), 4.23および4.26 (s, 2 H), 4.48 (d, 1 H), 4.70 (d, 1 H), 6.45-6.80 (m, 4 H), 7.08 (m, 1 H), 7.46および7.73 (m, 1 H).
Figure 0004463103
３,５−ジメチル−４−｛２−[４−(３−メトキシ−プロポキシ)−３−メチル−ピリジン−２−イルメタンスルフィニル]−ベンズイミダゾール−１−スルホニル｝フェノキシ酢酸２−(トルエン−４−スルホニル)エチルエステル(中間体５８)
２−[４−(３−メトキシ−プロポキシ)−３−メチル−ピリジン−２−イル−メタンスルフィニル]−１Ｈ−ベンズイミダゾールナトリウム塩(ラベプラゾールナトリウム塩、１.０ｇ、２.６２mmol)および５mLのＥｔ３Ｎの２０mLのＣＨ２Ｃｌ２中の不均質溶液に、クロロスルホニルエステル(中間体１３、１.５７ｇ、３.４１mmol、１.３当量)を添加した。約１ｇの固体ＮａＨＣＯ３をクロロスルホニルエステルが反応混合物に完全に溶解した後に添加した。混合物を室温で３時間撹拌した。その後、溶媒を蒸発により除去し、残った油状物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２から１％ＭｅＯＨのＣＨ２Ｃｌ２溶液)で精製し、１.７ｇ(７７％)の３,５−ジメチル−４−｛２−[４−(３−メトキシ−プロポキシ)−３−メチル−ピリジン−２−イル−メタンスルフィニル]−ベンズイミダゾール−１−スルホニル｝フェノキシ酢酸２−(トルエン−４−スルホニル)エチルエステル(中間体５８)を白色泡状物として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 2.05 (m, 2 H), 2.21 (s, 3 H), 2.37 (s, 3 H), 2.55 (s, 6 H), 3,34 (s, 3 H), 3.43 (t, 2 H), 3.53 (m, 2 H), 4.07 (t, 2 H), 4.53 (m, 4 H), 4.73 (dd, 2 H), 6.66 (m, 2 H), 7.36 (m, 4 H), 7.57 (d, 1 H), 7.75 (d, 2 H), 7.89 (d, 1 H), 7.99 (m, 1 H), 8.18 (d, 1 H).
３,５−ジメチル−４−｛２−[４−(３−メトキシ−プロポキシ)−３−メチル−ピリジン−２−イル−メタンスルフィニル]−ベンズイミダゾール−１−スルホニル｝フェノキシ酢酸ナトリウム塩(化合物３３)
３,５−ジメチル−４−｛２−[４−(３−メトキシ−プロポキシ)−３−メチル−ピリジン−２−イル−メタンスルフィニル]−ベンズイミダゾール−１−スルホニル｝フェノキシ酢酸２−(トルエン−４−スルホニル)エチルエステル(中間体５８、１.６ｇ、１.９０mmol)の１０mLのＣＨ３ＣＮ溶液に、ＮａＨＣＯ３(２０８mg、２.４７mmol、１.３当量)の５mLのＨ２Ｏ溶液を添加した。混合物を６５℃で３時間加熱した。その後、全揮発性物質を減圧下で除去し、混合物をＥｔＯＡｃで洗浄し(２×)、次いで水性層を一晩凍結乾燥した。固体を８０mLのＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、次いで混合物を濾過して不溶性物質を除去した。濾液を濃縮し、残った油状物を５mLのＣＨ２Ｃｌ２に溶解した。ＥｔＯＡｃを混合物に添加して白色固体を沈殿させた。沈殿を濾過して回収し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、真空下で乾燥させ、８００mg(６２％)の３,５−ジメチル−４−｛２−[４−(３−メトキシ−プロポキシ)−３−メチル−ピリジン−２−イル−メタンスルフィニル]−ベンズイミダゾール−１−スルホニル｝フェノキシ酢酸ナトリウム塩(化合物３３)を白色固体として得た。
1H NMR (D2O, 400 MHz) δ 1.69 (m, 5 H), 2.10 (s, 6 H), 3.01 (s, 3 H), 3.21 (m, 2 H), 3.73 (m, 2 H), 4.21 (s, 2 H), 4.40 (m, 2 H), 6.45 (s, 2 H), 6.59 (m, 1 H), 7.06-7.23 (m, 3 H), 7.59 (m, 1 H), 7.84 (m, 1 H).
Figure 0004463103
３−(２−メトキシフェニル)プロピオン酸２−(トルエン−４−スルホニル)エチルエステル(中間体５９)
３−(２−メトキシフェニル)プロピオン酸(５.０ｇ、２７.８mmol)、２−(ｐ−トルエンスルホニル)エタノール(５.５ｇ、２７.８mmol)、ｐ−トルエンスルホン酸水和物(ｐ−ＴｓＯＨ.Ｈ２Ｏ)(０.５ｇ)の１００mLのトルエン中の混合物をDean-Starkトラップで５時間還流した。次いで水を添加し、混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３溶液(２×)で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮して３−(２−メトキシフェニル)プロピオン酸２−(トルエン−４−スルホニル)エチルエステル(中間体５９、５.５ｇ、８８％)を明褐色液体として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 2.39 (m, 5 H), 2.79 (t, 2 H), 3.40 (t, 2 H), 3.81 (s, 3 H), 4.37 (t, 2 H), 6.87 (m, 2 H), 7.07 (m, 1 H), 7.17-7.35 (m, 3 H), 7.78 (d, 2 H).
３−(５−クロロスルホニル−２−メトキシフェニル)プロピオン酸２−(トルエン−４−スルホニル)エチルエステル(中間体６０)
３−(２−メトキシフェニル)プロピオン酸２−(トルエン−４−スルホニル)エチルエステル(中間体５９、５.０ｇ、１３.８mmol)および５mLのＣＨ２Ｃｌ２中の混合物に、クロロスルホン酸(８.０ｇ、６９.０mmol、５.０当量)を氷浴で冷却しながら滴下した。混合物を０℃で３０分撹拌した。得られた濃厚な油状物を激しく撹拌しながらクラッシュ・アイスに注いだ。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発により濃縮し、濃厚な油状物を得、それをカラムクロマトグラフィー(ＣＨ２Ｃｌ２)で精製し、３−(５−クロロスルホニル−２−メトキシフェニル)プロピオン酸２−(トルエン−４−スルホニル)エチルエステル(中間体６０、４.７ｇ、７４％)を明褐色油状物として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 2.40 (s, 3 H), 2.47 (t, 2 H), 2.89 (t, 2 H), 3.42 (t, 2 H), 3.94 (s, 3 H), 4.40 (t, 2 H), 6.98 (d, 1 H), 7.36 (d, 2 H), 7.75 (d, 1 H), 7.80 (d, 2 H), 7.91 (m, 1 H).
３−[２−メトキシ−５−｛５−メトキシ−２−(４−メトキシ−３,５−ジメチル−ピリジン−２−イル−メタンスルフィニル)−ベンズイミダゾール−１−スルホニル｝フェニル]プロピオン酸２−(トルエン−４−スルホニル)エチルエステル(中間体６１)と３−[２−メトキシ−２−(４−メトキシ−３,５−ジメチル−ピリジン−２−イル−メタンスルフィニル)−ベンズイミダゾール−１−スルホニル｝フェニル]プロピオン酸２−(トルエン−４−スルホニル)エチルエステル(中間体６２)の混合物
５−メトキシ−２−(４−メトキシ−３,５−ジメチル−ピリジン−２−イル−メタンスルフィニル)−１Ｈ−ベンズイミダゾール(オメプラゾール、１.７ｇ、４.９３mmol)および６mLのＥｔ３Ｎの２０mLのＣＨ２Ｃｌ２中の不均質溶液に、クロロスルホニルエステル(中間体６０、２.８ｇ、６.０mmol、１.３当量)を添加した。約１ｇの固体ＮａＨＣＯ３をクロロスルホニルエステルが反応混合物に完全に溶解した後に添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。その後、溶媒を蒸発により除去し、残った油状物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２から２％ＭｅＯＨのＣＨ２Ｃｌ２溶液)で精製し、３−[２−メトキシ−５−｛５−メトキシ−２−(４−メトキシ−３,５−ジメチル−ピリジン−２−イル−メタンスルフィニル)−ベンズイミダゾール−１−スルホニル｝フェニル]プロピオン酸２−(トルエン−４−スルホニル)エチルエステル(中間体６１)と３−[２−メトキシ−５−｛６−メトキシ−２−(４−メトキシ−３,５−ジメチル−ピリジン−２−イル−メタンスルフィニル)−ベンズイミダゾール−１−スルホニル｝フェニル]プロピオン酸２−(トルエン−４−スルホニル)エチルエステル(中間体６２)の混合物(１.８８ｇ、５０％)をオフホワイト色泡状物として得た(５−および６−異性体の間の比１：１)。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 2.25 (s, 3 H), 2.28 (m, 3 H), 2.35 (m, 5 H), 2.77 (m, 2 H), 2.39 (m, 2 H), 3.77-3.93 (m, 9 H), 4.30 (m, 2 H), 4.96 (m, 2 H), 6.90 (t, 1 HH), 7.00 (m, 1 H), 7.25-7.50 (m, 3 H), 7.64-7.86 (m, 3 H), 8.01 (m, 1 H), 8.20 (s, 1 H).
３−[２−メトキシ−５−｛５−メトキシ−２−(４−メトキシ−３,５−ジメチル−ピリジン−２−イル−メタンスルフィニル)−ベンズイミダゾール−１−スルホニル｝フェニル]プロピオン酸ナトリウム塩(化合物３４)と３−[２−メトキシ−５−｛６−メトキシ−２−(４−メトキシ−３,５−ジメチル−ピリジン−２−イル−メタンスルフィニル)−ベンズイミダゾール−１−スルホニル｝フェニル]プロピオン酸ナトリウム塩(化合物３５)の混合物
３−[２−メトキシ−５−｛５−メトキシ−２−(４−メトキシ−３,５−ジメチル−ピリジン−２−イル−メタンスルフィニル)−ベンズイミダゾール−１−スルホニル｝フェニル]プロピオン酸２−(トルエン−４−スルホニル)エチルエステル(中間体６１)と３−(２−メトキシ−５−｛６−メトキシ−２−(４−メトキシ−３,５−ジメチル−ピリジン−２−イル−メタンスルフィニル)−ベンズイミダゾール−１−スルホニル｝フェニル]プロピオン酸２−(トルエン−４−スルホニル)エチルエステル(中間体６２)の混合物、１.７ｇ(２.２１mmol)の１７mLのＣＨ３ＣＨ溶液に、ＮａＨＣＯ３(２０５mg、２.４３mmol、１.１当量)の８mLのＨ２Ｏ溶液を添加した。混合物を６５℃で２時間加熱した。その後、全揮発性物質を真空下で除去し、混合物をＥｔＯＡｃ(２×)で洗浄し、次いで水性層を一晩凍結乾燥した。固体を７０mLのＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、次いで混合物を濾過して不溶性物質を除去した。濾液を濃縮し、残った油状物を３mLのＣＨ２Ｃｌ２に溶解した。ＥｔＯＡｃを混合物に添加して白色固体を沈殿させた。沈殿を濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、真空下で乾燥させて１.０ｇ(７５％)の３−[２−メトキシ−５−｛５−メトキシ−２−(４−メトキシ−３,５−ジメチル−ピリジン−２−イル−メタンスルフィニル)−ベンズイミダゾール−１−スルホニル｝フェニル]プロピオン酸ナトリウム塩(化合物３４)と３−[２−メトキシ−５−｛６−メトキシ−２−(４−メトキシ−３,５−ジメチル−ピリジン−２−イル−メタンスルフィニル)−ベンズイミダゾール−１−スルホニル｝フェニル]プロピオン酸ナトリウム塩(化合物３５)の混合物を白色固体として得た(５−および６−異性体の間の比１：１)。
1H NMR (D2O, 400 MHz) δ 1.53 (s, 6 H), 2.08 (m, 2 H), 2.52 (m, 2 H), 3.35 (s, 3 H), 3.42 (s, 3 H), 3.49および3.62 (s, 3 H, 5-OMeおよび6-OMe), 4.60 (dd, 2 H), 6.30 (m, 1 H), 7.70 (m, 1 H), 7.94 (m, 1 H), 7.08-7.80 (m, 4 H).
Figure 0004463103
３−[２−メトキシ−５−｛２−(３−メチル−４−(２,２,２−トリフルオロエトキシ)ピリジン−２−イル−メタンスルフィニル)−ベンズイミダゾール−１−スルホニル｝フェニル]プロピオン酸２−(トルエン−４−スルホニル)エチルエステル(中間体６３)
２−[３−メチル−４−(２,２,２−トリフルオロエトキシ)ピリジン−２−イル−メタンスルフィニル]−１Ｈ−ベンズイミダゾール(ランソプラゾール、８００mg、２.１７mmol)および３mLのＥｔ３Ｎの２０mLのＣＨ２Ｃｌ２中の不均質溶液に、クロロスルホニルエステル(中間体６０、１.２ｇ、２.６０mmol、１.２当量)を添加した。約１ｇの固体ＮａＨＣＯ３をクロロスルホニルエステルが反応混合物に完全に溶解した後に添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。その後、溶媒を蒸発により除去し、残った油状物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２から１％ＭｅＯＨのＣＨ２Ｃｌ２溶液)で精製し、中間体６３(１.２ｇ、７０％)をオフホワイト色泡状物として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 2.32 (s, 3 H), 2.39 (m, 5 H), 2.78 (t, 2 H), 3.39 (t, 2 H), 3.85 (s, 3 H), 4.32 (m, 2 H), 4.40 (m, 2 H), 4.90 (d, 1 H), 5.03 (d, 1 H), 6.68 (d, 1 H), 6.89 (d, 1 H), 7.35 (m, 4 H), 7.80 (m, 4 H), 7.99 (m, 2 H), 8.27 (d, 1 H).
３−[２−メトキシ−５−｛２−(３−メチル−４−(２,２,２−トリフルオロエトキシ)ピリジン−２−イル−メタンスルフィニル)−ベンズイミダゾール−１−スルホニル｝フェニル]プロピオン酸ナトリウム塩(化合物３６)
３−[２−メトキシ−５−｛２−(３−メチル−４−(２,２,２−トリフルオロエトキシ)ピリジン−２−イル−メタンスルフィニル)−ベンズイミダゾール−１−スルホニル｝フェニル]プロピオン酸２−(トルエン−４−スルホニル)エチルエステル(中間体６３、１.０ｇ、１.２６mmol)の１０mLのＣＨ３ＣＮ溶液に、ＮａＨＣＯ３(１２７mg、１.５１mmol、１.２当量)の５mLのＨ２Ｏ溶液を添加した。混合物を６５℃で４時間加熱した。その後、全揮発性物質を減圧下で除去し、混合物をＥｔ２Ｏ−ＥｔＯＡｃ(１０：１)で洗浄し、次いで水性層を一晩凍結乾燥した。固体を１００mLのＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、次いで混合物を濾過して不溶性物質を除去した。濾液を濃縮し、残った油状物を５mLのＣＨ２Ｃｌ２に溶解した。Ｅｔ２Ｏを混合物に添加して白色固体を沈殿させた。沈殿を濾過し、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、真空下で乾燥させ、７３０mg(９１％)の３−[２−メトキシ−５−｛２−(３−メチル−４−(２,２,２−トリフルオロエトキシ)ピリジン−２−イル−メタンスルフィニル)−ベンズイミダゾール−１−スルホニル｝フェニル]プロピオン酸ナトリウム塩(化合物３６)を白色固体として得た。
1H NMR (D2O, 400 MHz) δ 1.72 (s, 3 H), 2.06 (t, 2 H), 2.46 (t, 2 H), 3.34 (s, 3 H), 4.23 (m, 2 H), 4.66 (d, 1 H), 4.71 (d, 1 H), 6.17 (m, 1 H), 6.55 (d, 1 H), 7.06 (m, 1 H), 7.17 (m, 1 H), 7.33 (m, 1 H), 7.41 (m, 1 H), 7.49 (m, 1 H), 7.62 (m, 1 H), 7.89 (m, 1 H).
Figure 0004463103
３−イソプロピル−５−メチルフェノキシ酢酸２−(トルエン−４−スルホニル)エチルエステル(中間体６４)
３−イソプロピル−５−メチルフェノキシ酢酸を既知の方法に従い、下記の通り製造した：
３−イソプロピル−５−メチルフェノール(４４.０ｇ、０.２９mol)およびクロロ酢酸ナトリウム塩(３５.０ｇ、０.３mol)を１８０mLのＨ２Ｏに溶解し、次いでＫＯＨ(８６％、２０ｇ、０.３mol)をゆっくり添加した。反応混合物を一晩還流し、その後蒸留により濃縮した。冷却後、混合物をｐＨ１に酸性化し、次いでＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＨ２Ｏで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。固体を５％イソプロパノールのヘキサン溶液から再結晶して純粋３−イソプロピル−５−メチルフェノキシ酢酸(３８ｇ、６３％)を白色結晶として得た。
３−イソプロピル−５−メチルフェノキシ酢酸(上記で製造、６.０ｇ、２８.８mmol)、２−(ｐ−トルエンスルホニル)エタノール(５.７７ｇ、２８.８mmol)およびｐ−トルエンスルホン酸水和物(ｐ−ＴｓＯＨ.Ｈ２Ｏ)(０.５ｇ)の１００mLのトルエン中の混合物をDean-Starkトラップで３時間還流した。次いで水を添加し、混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３溶液(２×)で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮して３−イソプロピル−５−メチルフェノキシ酢酸２−(トルエン−４−スルホニル)エチルエステル(中間体６４、１１.０ｇ、９８％)を明褐色油状物として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1.21 (d, J = 6.9 Hz, 6 H), 2.30 (s, 3 H), 2.41 (s, 3 H), 2.83 (h, J = 6.9 Hz, 1 H), 3.47 (t, J = 6.1 Hz, 2 H), 4.38 (s, 3 H), 4.53 (t, J = 6.1 Hz, 2 H), 6.46 (s, 1 H), 6.56 (s, 1 H), 6.69 (s, 1 H), 7.35 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 7.80 (d, J = 8.0 Hz, 2 H).
４−クロロスルホニル−３−イソプロピル−５−メチルフェノキシ酢酸２−(トルエン−４−スルホニル)エチルエステル(中間体６５)
３−イソプロピル−５−メチルフェノキシ酢酸２−(トルエン−４−スルホニル)エチルエステル(中間体６４、５.５ｇ、１４.０mmol)および４mLのＣＨ２Ｃｌ２の混合物に、クロロスルホン酸(８.２ｇ、７０.０mmol、５.０当量)を氷浴で冷却しながら滴下した。混合物を０℃で３時間撹拌した。得られた濃厚な油状物を激しく撹拌しながらクラッシュ・アイスに注いだ。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を１Ｎ ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発により濃縮し、粗生成物４−クロロスルホニル−３−イソプロピル−５−メチルフェノキシ酢酸２−(トルエン−４−スルホニル)エチルエステル(中間体６５、６.０ｇ、８７％)を明褐色の濃厚な油状物として得、それをシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1.15 (d, J = 6.9 Hz, 6 H), 2.21 (s, 3 H), 2.42 (s, 3 H), 2.83 (h, J = 6.9 Hz, 1 H), 3.14 (t, J = 6.1 Hz, 2 H), 3.82 (s, 3 H), 4.20 (t, J = 6.1 Hz, 2 H), 6.60 (s, 1 H), 6.82 (s, 1 H), 7.31 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 7.70 (d, J = 8.0 Hz, 2 H).
３−イソプロピル−４−｛５−メトキシ−２−(４−メトキシ−３,５−ジメチル−ピリジン−２−イル−メタンスルフィニル)−ベンズイミダゾール−１−スルホニル｝−５−メチルフェノキシ酸２−(トルエン−４−スルホニル)エチルエステル(中間体６６)と３−イソプロピル−４−｛６−メトキシ−２−(４−メトキシ−３,５−ジメチル−ピリジン−２−イル−メタンスルフィニル)−ベンズイミダゾール−１−スルホニル−５−メチルフェノキシ酸２−(トルエン−４−スルホニル)エチルエステル(中間体６７)の混合物
５−メトキシ−２−(４−メトキシ−３,５−ジメチル−ピリジン−２−イル−メタンスルフィニル)−１Ｈ−ベンズイミダゾール(オメプラゾール２.９ｇ、８.４mmol)および１０mLのＥｔ３Ｎの６０mLのＣＨ２Ｃｌ２中の不均質な溶液に、４−クロロスルホニル−３−イソプロピル−５−メチルフェノキシ酢酸２−(トルエン−４−スルホニル)エチルエステル(中間体６５、５.５ｇ、１１.３mmol、１.３当量)を添加した。約２ｇの固体ＮａＨＣＯ３をクロロスルホニルエステルが反応混合物に完全に溶解した後に添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。その後、溶媒を蒸発により除去し、残った油状物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２から２％ＭｅＯＨのＣＨ２Ｃｌ２溶液)で精製し、３−イソプロピル−４−｛５−メトキシ−２−(４−メトキシ−３,５−ジメチル−ピリジン−２−イル−メタンスルフィニル)−ベンズイミダゾール−１−スルホニル｝−５−メチルフェノキシ酸２−(トルエン−４−スルホニル)エチルエステル(中間体６６)および３−イソプロピル−４−｛６−メトキシ−２−(４−メトキシ−３,５−ジメチル−ピリジン−２−イル−メタンスルフィニル)−ベンズイミダゾール−１−スルホニル｝−５−メチルフェノキシ酸２−(トルエン−１−スルホニル)エチルエステル(中間体６７)の混合物、４.１ｇ(６１％)をオフホワイト色泡状物として得た(５−および６−異性体の間の比１：１)。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1.14 (m, 6 H), 2.22 (s, 3 H), 2.25 (s, 3 H), 2.43 (s, 3 H), 2.83 (m, 4 H), 3.15 (m, 2 H), 3.72 (s, 3 H), 3.82および3.84 (s, 3 H), 4.19 (m, 2 H), 4.44 (dd, 2 H), 4.76 (m, 2 H), 6.42 (s, 1 H), 6.82 (s, 1 H), 6.99 (m, 1 H), 7.28 (d, 1 H), 7.32 (d, 2 H), 7.56 (d, 1 H), 7.69 (d, 2 H), 8.16 (s, 1 H).
３−イソプロピル−４−｛５−メトキシ−２−(４−メトキシ−３,５−ジメチル−ピリジン−２−イル−メタンスルフィニル)−ベンズイミダゾール−１−スルホニル｝−５−メチルフェノキシ酸ナトリウム塩(化合物３７)と３−イソプロピル−４−｛６−メトキシ−２−(４−メトキシ−３,５−ジメチル−ピリジン−２−イル−メタンスルフィニル)−ベンズイミダゾール−１−スルホニル｝−５−メチルフェノキシ酸ナトリウム塩(化合物３８)の混合物
３−イソプロピル−４−｛５−メトキシ−２−(４−メトキシ−３,５−ジメチル−ピリジン−２−イル−メタンスルフィニル)−ベンズイミダゾール−１−スルホニル｝−５−メチルフェノキシ酸２−(トルエン−４−スルホニル)エチルエステル(中間体６６)と３−イソプロピル−４−｛６−メトキシ−２−(４−メトキシ−３,５−ジメチル−ピリジン−２−イル−メタンスルフィニル)−ベンズイミダゾール−１−スルホニル｝−５−メチルフェノキシ酸２−(トルエン−４−スルホニル)エチルエステル(中間体６７)の混合物、４.０ｇ(５.０２mmol)の４０mLのＣＨ３ＣＮ溶液に、ＮａＨＣＯ３(５００mg、６.０２mmol、１.２当量)の２０mLのＨ２Ｏ溶液を添加した。混合物を６５℃で４時間加熱した。その後、全揮発性物質を減圧下で除去し、混合物をエーテルで洗浄し(２×)、次いで水性層を一晩凍結乾燥した。固体を８０mLのＥｔＯＡｃに溶解し、次いで混合物を濾過して不溶性物質を除去した。濾液を濃縮し、残った油状物を１０mLのＥｔＯＡｃに溶解した。ジエチルエーテル、続いてヘキサンを混合物に添加し、白色固体を沈殿させた。沈殿を濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、真空下で乾燥させ、２.８ｇ(８７％)の３−イソプロピル−４−｛５−メトキシ−２−(４−メトキシ−３,５−ジメチル−ピリジン−２−イル−メタンスルフィニル)−ベンズイミダゾール−１−スルホニル｝−５−メチルフェノキシ酸ナトリウム塩(化合物３７)と３−イソプロピル−４−｛６−メトキシ−２−(４−メトキシ−３,５−ジメチル−ピリジン−２−イル−メタンスルフィニル)−ベンズイミダゾール−１−スルホニル｝−５−メチルフェノキシ酸ナトリウム塩(化合物３８)の混合物を白色固体として得た(５−および６−異性体の間の比１：１)。
1H NMR (D2O, 400 MHz) δ 0.76 (m, 6 H), 1.76 (m, 3 H), 1.87 (s, 3 H), 2.42 (m, 4 H), 3.34-3.45 (m, 6 H), 3.60-4.10 (m, 2 H), 4.52 (m, 2 H), 6.32 (s, 1 H), 6.46 (d, 1 H), 6.68 (m, 1 H), 7.05 (m, 1 H), 7.46 (d, 1 H), 7.78 (s, 1 H).
Figure 0004463103
４−[２−｛３−メチル−４−(２,２,２−トリフルオロエトキシ)ピリジン−２−イル−メタンスルフィニル｝−ベンズイミダゾール−１−スルホニル]−３−イソプロピル−５−メチルフェノキシ酢酸２−(トルエン−４−スルホニル)エチルエステル(中間体６８)
２−[３−メチル−４−(２,２,２−トリフルオロエトキシ)ピリジン−２−イル−メタンスルフィニル]−１Ｈ−ベンズイミダゾール(ランソプラゾール１.０ｇ、２.７１mmol)および２mLのＥｔ３Ｎの２０mLのＣＨ２Ｃｌ２中の不均質溶液に、４−クロロスルホニル−３−イソプロピル−５−メチルフェノキシ酢酸２−(トルエン−４−スルホニル)エチルエステル(中間体６５、１.６ｇ、３.２５mmol、１.２当量)を添加した。約１ｇの固体ＮａＨＣＯ３をクロロスルホニルエステルが反応混合物に完全に溶解した後に添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。その後、溶媒を蒸発により除去し、残った油状物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２から１％ＭｅＯＨのＣＨ２Ｃｌ２溶液)で精製し、４−[２−｛３−メチル−４−(２,２,２−トリフルオロエトキシ)ピリジン−２−イル−メタンスルフィニル｝−ベンズイミダゾール−１−スルホニル]−３−イソプロピル−５−メチルフェノキシ酢酸２−(トルエン−４−スルホニル)エチルエステル(中間体６８、１.７６ｇ、７９％)を白色泡状物として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1.13 (d, 6 H), 2.26 (s, 3 H), 2.42 (s, 3 H), 2.78 (m, 1 H), 2.86 (s, 3 H), 3.08 (t, 2 H), 4.14 (t, 2 H), 4.35-4.51 (m, 4 H), 4.82 (q, J = 16.0 Hz, 2 H), 6.43 (s, 1 H), 6.64 (d, 1 H), 6.84 (s, 1 H), 7.35 (m, 4 H), 7.68 (m, 3 H), 7.78 (m, 1 H), 8.27 (d, 1 H).
４−[２−｛３−メチル−４−(２,２,２−トリフルオロエトキシ)ピリジン−２−イル−メタンスルフィニル｝−ベンズイミダゾール−１−スルホニル]−３−イソプロピル−５−メチルフェノキシ酢酸ナトリウム塩(化合物３９)
４−[２−｛３−メチル−４−(２,２,２−トリフルオロエトキシ)ピリジン−２−イル−メタンスルフィニル｝−ベンズイミダゾール−１−スルホニル]−３−イソプロピル−５−メチルフェノキシ酢酸２−(トルエン−４−スルホニル)エチルエステル(中間体６８、１.６ｇ、１.９５mmol)の１５mLのＣＨ３ＣＮ溶液に、ＮａＨＣＯ３(２００mg、２.３４mmol、１.２当量)の８mLのＨ２Ｏ溶液を添加した。混合物を６５℃で１.５時間加熱した。その後、全揮発性物質を減圧下で除去し、混合物をエーテルで洗浄し(２×)、次いで水性層を一晩凍結乾燥した。固体を１１０mLのエーテル−ＥｔＯＡｃ(１０：１)に溶解し、次いで混合物を濾過して不溶性物質を除去した。濾液を濃縮し、残った油状物を１０mLのエーテル−ＥｔＯＡｃ(１０：１)に溶解した。ヘキサンを混合物に添加して白色固体を沈殿させた。沈殿を濾過し、ヘキサンで洗浄し、真空下で乾燥させ、１.０ｇ(７７％)の４−[２−｛３−メチル−４−(２,２,２−トリフルオロエトキシ)ピリジン−２−イル−メタンスルフィニル｝−ベンズイミダゾール−１−スルホニル]−３−イソプロピル−５−メチルフェノキシ酢酸ナトリウム塩(化合物３９)を白色固体として得た。
1H NMR (D2O, 400 MHz) δ 0.72 (m, 6 H), 1.66 (s, 3 H), 2.36 (s, 3 H), 3.95 (q, J = 19.7 Hz, 2 H), 4.20 (s, 2 H), 4.45 (dd, 2 H), 6.25 (s, 1 H), 6.40 (s, 1 H), 6.53 (m, 1 H), 6.89 (m, 1 H), 7.04 (m, 1 H), 7.17 (m, 1 H), 7.55 (d, 1 H), 7.90 (d, 1 H).
Figure 0004463103
５−クロロスルホニル−２−[２−(トルエン−４−スルホニル)−エトキシカルボニルメトキシ]−安息香酸２−(トルエン−４−スルホニル)−エチルエステル(中間体６９)
２−(カルボキシメトキシ)−５−クロロスルホニル−安息香酸を、２−カルボキシメトキシ安息香酸とクロロスルホン酸の反応により、中間体６の合成と同様の方法を使用して合成した。
２−(カルボキシメトキシ)−５−クロロスルホニル−安息香酸(４.０ｇ、１３.５mmol)および塩化チオニル(１０mL)を２時間加熱還流し、次いで過剰の塩化チオニルを留去した。残った油状物を１５mLのＣＨ３ＣＮに溶解し、２−(トリルスルホニル)エタノール(５.０ｇ、２５.０mmol)を添加した。混合物を４０時間加熱還流し、次いで冷却し、水を添加した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を１Ｎ ＮａＨＣＯ３で洗浄し、乾燥させ、濃縮して収量７.７ｇ(９３％)の褐色泡状物を得た。
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 2.44 (m, 6 H), 3.46 (t, 2 H), 3.59 (t, 2 H), 4.57 (t, 2 H), 4.64 (t, 2 H), 4.76 (s, 2 H), 7.30 (d, 1 H), 8.07 (d, 1 H), 8.28 (s, 1 H).
２−(カルボキシメトキシ)−５−｛２−[３−メチル−４−(２,２,２−トリフルオロエトキシ)ピリジン−２−イル−メタンスルフィニル]−ベンズイミダゾール−１−スルホニル｝−安息香酸二ナトリウム塩(化合物４０)
２−[３−メチル−４−(２,２,２−トリフルオロエトキシ)ピリジン−２−イル−メタンスルフィニル]−１Ｈ−ベンズイミダゾール(ランソプラゾール、３.０ｇ、８.１３mmol)および６mLのＥｔ３Ｎの７０mLのＣＨ２Ｃｌ２中の不均質溶液に、５−クロロスルホニル−２−[２−(トルエン−４−スルホニル)−エトキシカルボニルメトキシ]−安息香酸２−(トルエン−４−スルホニル)−エチルエステル(中間体６９、７.０ｇ、１０.６mmol、１.３当量)を添加した。約３ｇの固体ＮａＨＣＯ３をクロロスルホニルエステルが反応混合物に完全に溶解した後に添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。その後、溶媒を蒸発により除去し、残った油状物を短カラムを通し(シリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２から１％ＭｅＯＨのＣＨ２Ｃｌ２溶液)、着色不準物とＥｔ３Ｎを除去した。溶離液の濃縮により、中間体７０(約９.０ｇ)をオフホワイト色泡状物として得た。２−(カルボキシメトキシ)−５−｛２−[３−メチル−４−(２,２,２−トリフルオロエトキシ)ピリジン−２−イル−メタンスルフィニル]−ベンズイミダゾール−１−スルホニル｝−安息香酸[ビス｛２−(トルエン−４−スルホニル)エチル｝エステル](中間体７０、９.０ｇ、８.１３mmol)の８０mLのＣＨ３ＣＮ溶液に、ＮａＨＣＯ３(１.７０ｇ、２０.３mmol、２.５当量)の４０mLのＨ２Ｏ溶液を添加した。混合物を６５℃で５時間加熱した。その後、全揮発性物質を減圧下で除去し、混合物をＥｔＯＡｃで洗浄し(２×)、次いで水性層を一晩凍結乾燥した。固体を２００mLのＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、次いで混合物を濾過して不溶性物質を除去した。濾液を濃縮し、残った油状物を２０mLのＣＨ２Ｃｌ２に溶解した。ＥｔＯＡｃ−エーテル(１：１)を混合物に添加して白色固体を沈殿させた。沈殿を濾過して回収し、ジエチルエーテルで洗浄し、真空下で乾燥させ、４.５ｇ(８２％)の２−(カルボキシメトキシ)−５−｛２−[３−メチル−４−(２,２,２−トリフルオロエトキシ)ピリジン−２−イル−メタンスルフィニル]−ベンズイミダゾール−１−スルホニル｝−安息香酸二ナトリウム塩(化合物４０)を明褐色固体として得た。
1H NMR (D2O, 400 MHz) δ 1.96 (s, 3 H), 4.48 (m, 4 H), 4.70 (d, 1 H), 4.87 (d, 1 H), 6.68 (d, 1 H), 6.80 (d, 1 H), 7.25 (t, 1 H), 7.32 (t, 1 H), 7.53 (d, 1 H), 7.63 (d, 1 H), 7.83 (m,2 H), 7.97 (s, 1 H).
Figure 0004463103
２−(カルボキシメトキシ)−５−｛５−メトキシ−２−(４−メトキシ−３,５−ジメチル−ピリジン−２−イル−メタンスルフィニル)−ベンズイミダゾール−１−スルホニル−安息香酸二ナトリウム塩(化合物４１)と２−(カルボキシメトキシ)−５−｛６−メトキシ−２−(４−メトキシ−３,５−ジメチル−ピリジン−２−イル−メタンスルフィニル)−ベンズイミダゾール−１−スルホニル｝−安息香酸二ナトリウム塩(化合物４２)の混合物
５−メトキシ−２−(４−メトキシ−３,５−ジメチル−ピリジン−２−イル−メタンスルフィニル)−１Ｈ−ベンズイミダゾール(オメプラゾール、１.０ｇ、３.０３mmol)および４mLのＥｔ３Ｎの２０mLのＣＨ２Ｃｌ２中の不均質溶液に、クロロスルホニルエステル(中間体６９、２.６ｇ、３.９５mmol、１.３当量)を添加した。約１ｇの固体ＮａＨＣＯ３をクロロスルホニルエステルが反応混合物に完全に溶解した後に添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。その後、水を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ(２×)で抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、乾燥させ、濃縮して中間体７１と７２の混合物(約２.９ｇ)をオフホワイト色泡状物として得、それをさらに精製することなく使用した。
中間体７１と７２の混合物(約２.９ｇ)の３０mLのＣＨ３ＣＮ溶液に、ＮａＨＣＯ３(５２０mg、６.１９mmol、２.２当量)の１５mLのＨ２Ｏ溶液を添加した。混合物を６５℃で３時間加熱した。その後、全揮発性物質を減圧下で除去し、混合物をＥｔＯＡｃで洗浄し(２×)、水性層を一晩凍結乾燥した。固体を１５０mLのＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、次いで混合物を濾過して不溶性物質を除去した。濾液を濃縮し、残った油状物を５mLのＣＨ２Ｃｌ２に溶解した。ＥｔＯＡｃを混合物に添加して白色固体を沈殿させた。沈殿を濾過して回収し、エーテルで洗浄し、真空下で乾燥させ、１.８６ｇ(９５％)の２−(カルボキシメトキシ)−５−｛５−メトキシ−２−(４−メトキシ−３,５−ジメチル−ピリジン−２−イル−メタンスルフィニル)−ベンズイミダゾール−１−スルホニル｝−安息香酸二ナトリウム塩(化合物４１)と２−(カルボキシメトキシ)−５−｛６−メトキシ−２−(４−メトキシ−３,５−ジメチル−ピリジン−２−イル−メタンスルフィニル)−ベンズイミダゾール−１−スルホニル｝−安息香酸二ナトリウム塩(化合物４２)の混合物を明褐色固体として得た(５−および６−異性体の間の比１：１)。
1H NMR (D2O, 400 MHz) δ 1.77 (m, 6 H), 3.34 (m, 3 H), 3.46および3.54 (s, 3 H, 5-および6-OMe異性体), 4.45 (m, 2 H), 4.58 (d, 1 H), 4.74 (d, 1 H), 6.6-8.3 (m, 7 H).
以下の反応スキームおよび実施例において、その全体を記載するが、特記しない限り、試薬および／または出発物質は商品として入手可能か、または当業者が容易に入手できる化学科学的文献および特許文献を参照して製造できる。
Figure 0004463103
(４−クロロスルホニル−３,５−ジメチルフェノキシ)酢酸メチル(中間体Ａ１)
(３,５−ジメチルフェノキシ)酢酸メチル(１９.４ｇ、０.１０mol)を、約３０分にわたり、−２０℃浴で冷却し、急速に撹拌しているクロロスルホン酸(５８ｇ、０.５０mol)に添加した。さらに２０分後、混合物をゆっくり室温に暖めた。２時間後、混合物を４００mLの氷／水にゆっくり注いだ。この懸濁液を４００mLのジクロロメタンで抽出し、有機層を水で洗浄し、濃縮した。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン−＞ジクロロメタン)で精製し、７.６ｇ(２７％)の表題化合物を得た。
[４−(４−メトキシ−２−ニトロフェニル)アミノスルホニル−３,５−ジメチルフェノキシ]酢酸メチル(中間体Ａ２)
(４−クロロスルホニル−３,５−ジメチルフェノキシ)酢酸メチル(中間体Ａ１、７.６ｇ、０.０２６mol)、４−メトキシ−２−ニトロアニリン(４.０ｇ、０.０２４mol)、ピリジン(５０mL)の混合物を室温で１６時間、９０℃浴中で５時間、１３０℃浴で３０分撹拌した。混合物を冷却し、トルエンと１０分撹拌した。得られた懸濁液を濾過し、濾液を濃縮し、１５０mLトルエンおよび１００mL酢酸エチルで希釈し、１Ｍ塩酸および水で洗浄し、約５０mLに濃縮した。混合物を一晩冷凍庫に放置した。固体を回収し、数回冷トルエンで洗浄した。乾燥後、８.２ｇ(７４％)の重さであった。さらに０.４５ｇ分の表題化合物を抽出物の水性相から回収し、２回目の回収をトルエン濾液から結晶化させて得た。
[４−(２−アミノ−４−メトキシフェニル)アミノスルホニル−３,５−ジメチルフェノキシ]酢酸メチル(中間体Ａ３)
[４−(４−メトキシ−２−ニトロフェニル)アミノスルホニル−３,５−ジメチルフェノキシ]酢酸メチル(中間体Ａ２、８.１ｇ、０.０１９mol)の２００mL酢酸エチル溶液を、ラネイニッケル(０.７５ｇ)と３０分撹拌し、セライトパッドを、さらに１００mLの酢酸エチルの助けにより通して濾過した。濾液を酸化白金(０.４０ｇ、０.００１８mol)と混合し、水素化して７.８ｇ(１００％)の表題化合物を得た。
｛４−[(２−メルカプト−５−メトキシベンズイミダゾリル)スルホニル]−３,５−ジメチルフェノキシ｝酢酸メチル(中間体Ａ４)
[４−(２−アミノ−４−メトキシフェニル)アミノスルホニル−３,５−ジメチルフェノキシ]酢酸メチル(中間体Ａ３、７.５ｇ、０.０１９mol)、チオカルボニルジイミダゾール(５.１ｇ、０.０２９mol)、ピリジン(１００mL)を混合し、３時間撹拌した。反応混合物を１Ｌの急速に撹拌している水に注いだ。２時間後、得られた固体を回収し、数回の水で洗浄し、空気乾燥して８.９ｇ(１１０％)の所望の表題化合物とわずかな汚染ピリジンを得た。不純生成物をアルキル化工程に使用した。
２−クロロメチル−３,５−ジメチル−４−メトキシピリジンヒドロクロライド
４−メトキシ−３,５−ジメチルピリジンメタノール(２５.１ｇ、０.１５mol)のジクロロメタン(４００mL)溶液に、塩化チオニル(１８.８ｇ、０.１５８mol)のジクロロメタン(１００mL)溶液を３０分にわたり、室温でアルゴン下添加した。さらに３０分室温で撹拌後、溶媒を減圧下で除去した。固体残渣をヘキサン(２００mL)に懸濁し、濾過した。固体をヘキサン(５０mL)で洗浄し、空気乾燥して３３.３ｇ(１００％)の表題化合物を白色固体として得た。
｛４−[(５−メトキシ−２｛[４−メトキシ−３,５−ジメチル(２−ピリジル)メチル]チオ｝ベンズイミダゾリル)スルホニル]−３,５−ジメチルフェノキシ｝酢酸メチル(中間体Ａ５)
２−クロロメチル−３,５−ジメチル−４−メトキシピリジンヒドロクロライド(４.４ｇ、０.０２０mol)を、｛４−[(２−メルカプト−５−メトキシベンズイミダゾリル)スルホニル]−３,５−ジメチルフェノキシ｝酢酸メチル(中間体Ａ４、８.２ｇ、０.０１９mol)、炭酸カリウム(５.７ｇ、０.０４１mol)およびジメチルホルムアミド(８０mL)の混合物に添加した。混合物を１.５時間撹拌し、次いで１５０mLの撹拌している氷水(４０mLの１.２Ｍ塩酸含有)に注いだ。得られた固体を回収し、数回水で洗浄した。部分的に空気乾燥後、１０ｇの固体を１００mLのジクロロメタンに溶解した。この溶液を飽和水性重炭酸ナトリウムで洗浄し、１ＳＰ濾紙を通して濾過し、濃縮した。残渣を沸騰したメタノールと混合し、回収し、８.９ｇ(８０％)の表題化合物を得た。
｛４−[(５−メトキシ−２−｛[４−メトキシ−３,５−ジメチル(２−ピリジル)メチル]スルフィニル｝ベンズイミダゾリル)スルホニル]−３,５−ジメチルフェノキシ｝酢酸メチル(中間体Ａ６)
｛４−[(５−メトキシ−２−｛[４−メトキシ−３,５−ジメチル(２−ピリジル)メチル]チオ｝ベンズイミダゾリル)スルホニル]−３,５−ジメチルフェノキシ｝酢酸メチル(中間体Ａ５、７.１ｇ、０.１２mol)の１００mLのテトラヒドロフラン溶液および３−クロロペルオキシ安息香酸(２.６ｇ、０.１５mol)の２０mLの同じ溶媒の溶液を冷凍庫で１時間冷却し、混合した。溶液を冷凍庫に約１６時間放置し、酢酸エチルで希釈し、それぞれ数回５％メタ重亜硫酸ナトリウム、５％重炭酸ナトリウム、飽和塩化ナトリウムで洗浄した。有機相を濃縮し、次いでフラッシュシリカゲル(ヘキサン−＞酢酸エチル−＞１％メタノールの酢酸エチル溶液)で精製した。回収された表題化合物は重量３.３ｇ(４６％)であった。
２−｛４−[(５−メトキシ−２−｛[(４−メトキシ−３,５−ジメチル(２−ピリジル)メチル]スルフィニル｝ベンズイミダゾリル)スルホニル]−３,５−ジメチルフェノキシ｝酢酸ナトリウム塩(化合物３１、異性体的に純粋)
｛４−[(５−メトキシ−２｛[４−メトキシ−３,５−ジメチル(２−ピリジル)メチル]スルフィニル｝ベンズイミダゾリル)スルホニル]−３,５−ジメチルフェノキシ｝酢酸メチル(中間体Ａ６、２.９６ｇ、０.４９３mol)の２５０mLのジメトキシエタン溶液を、４９mLの０.１００Ｎ水性水酸化ナトリウムを添加しながら急速に撹拌した。
混合物をアスピレーター圧で濃縮した(浴温度＜２２℃)。残渣を２００mLのジメトキシエタンから再濃縮し、短く高真空に放置し、酢酸エチルと水に分配した。水性層を数回の酢酸エチルで洗浄し、次いで高真空で濃縮した。ｐＨ３で残渣を酢酸エチルと水に分配した。水性層をさらに酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を真空で容量を減少させ、ヘキサンで希釈した。得られた固体を回収し、濾液から回収した２回目の回収分と合わせた。この物質を１０：１ジエチルエーテル：テトラヒドロフランで洗浄し、ジメトキシエタンに溶解し、０.０１００Ｎ水酸化ナトリウムで中和し、酢酸エチルで洗浄した。生成物である表題化合物は０.９２５ｇ(３１％)の重量であった。
NMR (300 MHz) (D2O) δ 7.9 (s, 1H); 7.2-6.6 (複合体, 5H); 4.9-4.6 (AB, 2H); 4.4 (s, 2H); 3.7 (s, 3H); 3.5 (s,3H); 2.2 (s, 6H); 2.0 (s, 3H); 1.9 (s, 3H).
Figure 0004463103
２,２−ジメチル−３−(４−トリルスルホニルオキシ)プロピオン酸メチル(中間体Ａ７)
２,２−ジメチル−３−ヒドロキシプロピオン酸メチル(１００ｇ、０.７６mol)、４−トルエンスルホニルクロライド(１５１ｇ、０.８０mol)、４−ジメチルアミノピリジン(４.６ｇ、０.０３８mol)、ピリジン(２００mL)の混合物を２０時間撹拌し、次いで２００mLトルエンで希釈し、３０分撹拌し、濾過した。濾液をアスピレーター圧で２５０mLまで濃縮し、１００mLトルエンで希釈し、濾過し、濃縮した。残渣を２００mLヘキサンに懸濁し、溶媒をアスピレーター圧で除去して表題化合物(２３５ｇ、１００％)が、痕跡量のトルエン塩化スルホニルで汚染されて得られた。
３−(３,４−ジメチルフェニルオキシ)−２,２−ジメチルプロピオン酸メチル(中間体Ａ８)
反応容器に２,２−ジメチル−３−トシルオキシプロピオン酸メチル(中間体Ａ７、１００ｇ、０.３５mol)、３,５−ジメチルフェノール(４５ｇ、０.３７mol)、炭酸カリウム(７３ｇ、０.５３mol)およびジメチルアセトアミド(３００mL)を入れた。混合物をスチームバスで１６時間、１７０℃浴で６時間加熱した。冷ました反応混合物を１Ｌ水で希釈し、２×２００mLの酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水、０.５Ｍ水酸化ナトリウム(２回)、水、飽和水性塩化ナトリウムで洗浄した。溶媒をアスピレーター圧および高真空で除去した。残渣をジクロロメタンに取り込み、数回１Ｍ水酸化ナトリウム、水、飽和塩化ナトリウムで洗浄した。溶液を濃縮し、残渣を２トールで蒸留して４３.５ｇ(５２％)の表題化合物を得た。
３−(４−クロロスルホニル−３,５−ジメチルフェニルオキシ)−２,２−ジメチルプロピオン酸メチル(中間体Ａ９)
３−(３,４−ジメチルフェニルオキシ)−２,２−ジメチルプロピオン酸メチル(中間体Ａ８、２３.６ｇ、０.１００mol)を、３０分にわたり、急速に撹拌しているクロロスルホン酸(４６.６ｇ、０.４００mol)に滴下し、その間反応温度は−２℃に維持した。反応混合物を次いで３００ｇの氷と３００mLのジクロロメタンの撹拌した混合物に注いだ。水性相をさらなるジクロロメタンで抽出し、合わせた有機層を水、０.５Ｍ重炭酸ナトリウム(×２)、水で洗浄した。溶媒をアスピレーター圧で除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーを数回通して精製し(シリカゲル：ヘキサン−＞２％酢酸エチルのヘキサン溶液)、９.６ｇ(２９％)の表題化合物を得た。
３−｛４−[４−メトキシ−２−ニトロフェニルアミノスルホニル｝−３,５−ジメチルフェノキシ]−２,２−ジメチルプロピオン酸メチル
３−(４−クロロスルホニル−３,５−ジメチルフェニルオキシ)−２,２−ジメチルプロピオン酸メチル(中間体Ａ９、８.３ｇ、０.０２５mol)、３−メトキシ−２−ニトロアニリン(aniniline)(３.９ｇ、０.０２３mol)、ピリジン(４０mL)を混合し、１００℃の浴に浸しながら１.５時間、室温で４日間撹拌した。混合物を１５０mLトルエンで希釈し、濾過した。濾液をアスピレーター圧で濃縮し、残渣を１.２Ｍ塩酸と酢酸エチルに分配した。有機層を水で洗浄し、濃縮した。泡状残渣を５０mL ２：１ヘキサン：酢酸エチルと撹拌した。得られた固体を回収し、数回同じ溶媒で洗浄した。生成物の乾燥後、表題化合物を得、９.１ｇ(８５％)の重さであった。
３−｛４−[４−メトキシ−２−ニトロフェニル]アミノスルホニル｝−３,５−ジメチルフェノキシ]−２,２−ジメチルプロピオン酸(中間体Ａ１０)
５４mL(０.０５４mol)の０.１００Ｎ水酸化ナトリウムをジメトキシエタン溶液の３−(｛４−[４−メトキシ−２−ニトロフェニル]アミノスルホニル｝−３,５−ジメチルフェノキシ)−２,２−ジメチルプロピオン酸メチル(８.５ｇ、０.０１８mol)に添加した。約２０時間後、混合物を６０mLの１.２Ｍ塩酸および１００ｇ氷で希釈した。得られた懸濁液を数回酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を飽和水性塩化ナトリウムで洗浄し、濃縮した。残渣をヘキサンと１時間撹拌し、次いでさらにヘキサンの助けを借りて８.２ｇ(１００％)の表題化合物を回収した。
２−(４−トリルスルホニル)エチル３−｛４−[４−メトキシ−２−ニトロフェニルアミノスルホニル｝−３,５−ジメチルフェノキシ]−２,２−ジメチルプロピオネート(中間体Ａｌｌ)
３−｛４−[４−メトキシ−２−ニトロフェニルアミノスルホニル｝−３,５−ジメチルフェノキシ]−２,２−ジメチルプロピオン酸(中間体Ａ１０、２４.２ｇ、０.０５４mol)およびカルボニルジイミダゾール(９.５ｇ、０.０５９mol)の混合物を、４５mLジクロロメタンで希釈し、３６℃の浴で１５分暖めた。次いで、４−トリルスルホニルエタノールを添加し、浴温度を５５℃に上げ、溶媒を窒素流で吹き飛ばした。１.５時間後、流を止め、２.５時間後、冷却した反応混合物を酢酸エチルと１.２Ｍ塩酸に分配した。水性層をさらなる酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を水、飽和塩化ナトリウムで洗浄し、アスピレーター圧および高真空で濃縮した。生成物、すなわち表題化合物(３４ｇ、９９％)が、さらに精製することなく得られた。
２−(４−トリルスルホニル)エチル３−(｛４−[２−アミノ−４−メトキシ−フェニル]アミノスルホニル｝−３,５−ジメチルフェノキシ)−２,２−ジメチルプロピオネート(中間体Ａ１２)
２−(４−トリルスルホニル)エチル３−｛４−[４−メトキシ−２−ニトロフェニルアミノスルホニル｝−３,５−ジメチルフェノキシ]−２,２−ジメチルプロピオネート(中間体Ａ１１、３４ｇ、０.５４mol)を、酢酸エチル中、酸化白金(１.７ｇ、０.００７５mol)を触媒として用いて水素化した。生成物、すなわち表題化合物がさらに精製することなく得られた。
２−(４−トリルスルホニル)エチル３−(４−[｛２−メルカプト−５−メトキシベンズイミダゾリル｝スルホニル]−３,５−ジメチルフェノキシ)−２,２−ジメチルプロピオネート(中間体Ａ１３)
２−(４−トリルスルホニル)エチル３−(｛４−[２−アミノ−４−メトキシ−フェニル]アミノスルホニル｝−３,５−ジメチルフェノキシ)−２,２−ジメチルプロピオネート(中間体Ａ１２、４.１ｇ、０.００６８mol)およびチオカルボニルジイミダゾール(１.８ｇ、０.０１０mol)をピリジン(４０mL)に溶解した。約１６時間後、混合物を４００mLの水に注いだ。懸濁液を数回酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を２回の１.２Ｍ塩酸で洗浄し、濃縮した。残渣をジクロロメタンから再濃縮して４.３ｇ(９８％)の表題化合物を得た。
２−(４−トリルスルホニル)エチル３−(４−[(５−メトキシ−２−｛[(４−メトキシ−３,５−ジメチル(２−ピリジル))メチルチオ｝ベンズイミダゾリル)スルホニル]−３,５−ジメチルフェノキシ｝−２,２−ジメチルプロピオネート
２−(４−トリルスルホニル)エチル３−(４−[｛２−メルカプト−５−メトキシベンズイミダゾリル｝スルホニル]−３,５−ジメチルフェノキシ)−２,２−ジメチルプロピオネート(中間体Ａ１３、４.２ｇ、０.００６５mol)および炭酸カリウム(１.９７ｇ、０.０１４mol)をジメチルホルムアミド(４１mL)中で混合した。次いで、２−(クロロメチル)−４−メトキシ−３,５−ジメチルピリジニウムヒドロクロライド(１.５ｇ、０.００６８mol)を一度に添加した。９０分後、反応混合物を急速に撹拌している１６mLの１.２Ｍ塩酸および４５ｇの氷に注いだ。得られた油状懸濁液は、ガラス棒で長くスクラッチすると結晶化し始めた。それを次いで数日間撹拌した。生成物、すなわち表題化合物を濾過して回収し、数回水で洗浄した。乾燥後、４.８ｇ(９３％)の重さであった。
２−(４−トリルスルホニル)エチル３−｛４−[(５−メトキシ−２−｛[(４−メトキシ−３,５−ジメチル(２−ピリジル)メチルスルフィニル｝ベンズイミダゾリル)スルホニル]−３,５−ジメチルフェノキシ｝−２,２−ジメチルプロピオネート(中間体Ａ１４)
２−(４−トリルスルホニル)エチル３−｛４−[(５−メトキシ−２−｛[(４−メトキシ−３,５−ジメチル(２−ピリジル))メチルチオ｝ベンズイミダゾリル)スルホニル]−３,５−ジメチルフェノキシ｝−２,２−ジメチルプロピオネート(４.６３ｇ、０.００５８２mol)および７０％３−クロロペルオキシ安息香酸(１.８ｇ、０.００７２８mol)を別々に３０mLのテトラヒドロフランに溶解し、冷凍庫で４０分冷却した。溶液を合わせ、冷凍庫に１６時間放置した。反応混合物を次いで酢酸エチルと５％メタ重亜硫酸ナトリウムの混合物に注いだ。有機層をさらに重亜硫酸溶液で１回、数回５％重炭酸ナトリウム溶液、飽和塩化ナトリウムで洗浄した。溶媒を真空で除去した後、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル：１：１ヘキサン：酢酸エチル−＞０.５％メタノールの酢酸エチル溶液)で分離し、１.４ｇ(３０％)の表題化合物を得た。
３−｛４−[(５−メトキシ−２−｛[(４−メトキシ−３,５−ジメチル(２−ピリジル))メチルスルフィニル｝ベンズイミダゾリル)スルホニル]−３,５−ジメチルフェノキシ｝−２,２−ジメチルプロピオン酸ナトリウム塩(化合物４３)
２−(４−トリルスルホニル)エチル３−｛４−[(５−メトキシ−２−｛[(４−メトキシ−３,５−ジメチル(２−ピリジル))メチル]スルフィニル｝ベンズイミダゾリル)スルホニル]−３,５−ジメチルフェノキシ｝−２,２−ジメチルプロピオネート(中間体Ａ１４、１.４ｇ、０.００１７mol)をアセトニトリル(９mL)に溶解し、イソプロパノール(３mL)および重炭酸ナトリウム(０.１７ｇ、０.００２０mol)を含む３mLの水と混合した。混合物を７０℃の浴で約６時間加熱し、次いでアスピレーター圧、次いで高真空で濃縮した。残渣を酢酸エチルで洗浄し、次いでジクロロメタン／イソプロパノール溶液から酢酸エチルにより沈殿させ、最後に水から減圧で濃縮した。残渣を水および酢酸エチルに再溶解した。ｐＨを４に調節し、有機層を硫酸ナトリウムプラグを通して濾過し、濃縮した。数日間高真空で乾燥させた後、この酸をジメトキシエタンに溶解し、化学量論的容量の０.１００Ｎ水酸化ナトリウムで中和した。溶媒をアスピレーター圧、最後に高真空で除去し、残渣をジエチルエーテルの助けを借りて回収した。乾燥させた後、生成物、すなわち表題化合物は０.７１ｇ(６４％)の重さであった。
NMR (300MHz) (D2O) δ 7.9 (s, 1H); 7.2-6.5 (複合体, 5 H); 4.9-4.5 (AB, 2H); 3.9 (m, 2H); 3.7 (s, 3H); 3.5 (s, 3H), 2.2 (s, 6H); 2.0 (s, 3H); 1.9 (s, 3H); 1.0 (d, 6H).
Figure 0004463103
２−カルボキシメトキシ−４−クロロスルホニルフェノキシ酢酸(中間体Ａ１５)
２−カルボキシメトキシフェノキシ酢酸(１５.３ｇ、０.０６７５mol)を３０分にわたり、氷／メタノール浴で冷やし、撹拌しているクロロスルホン酸(５９.０ｇ、０.５０６mol)に数回で添加した。混合物を２.５時間にわたり室温に暖め、次いで撹拌した水にゆっくり注いだ。得られた固体を濾過して回収し、水で洗浄し、高真空で水酸化ナトリウムで乾燥させた。生成物、すなわち表題化合物は６.５４ｇ(３０％)の重さであった。
２−(４−トリルスルホニル)エチル４−クロロスルホニル−２−(２−[４−トリルスルホニル]エトキシカルボニルメトキシ)フェノキシアセテート(中間体Ａ１６、中間体３６としても既知)
２−カルボキシメトキシ−４−クロロスルホニルフェノキシ酢酸(中間体Ａ１５、６.５４ｇ、０.０２０２mol)を１５mL(０.２０２mol)の塩化チオニルと共に加熱還流した。１時間後、混合物を２０mLトルエンで希釈し、アスピレーター圧および高真空で濃縮乾固した。結晶残渣を３００mLジクロロメタンに溶解し、２−(４−トリルスルホニル)エタノール(８.８９ｇ、０.０４４mol)と混合した。ピリジン(３.６mL、０.０４４mol)の１００mLジクロロメタン溶液を、次いで１５分にわたり滴下した。さらに１.７５時間後、反応混合物を１Ｍ硫酸で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮した。残渣をフラッシュシリカゲル(ジクロロメタン−＞７.５％酢酸エチルのジクロロメタン溶液)で精製し、９.７４ｇ(７０％)の表題化合物を得た。
２−(４−トリルスルホニル)エチル４−(４−メトキシ−２−ニトロ−フェニル)アミノスルホニル−２−(２−[４−トリルスルホニル]エトキシカルボニルメトキシ)フェノキシアセテート(中間体Ａ１７)
４−メトキシ−２−ニトロアニリン(２.３ｇ、０.０１４mol)および２−(４−トリルスルホニル)エチル４−クロロスルホニル−２−(２−[４−トリルスルホニル]エトキシカルボニルメトキシ)フェノキシアセテート(中間体Ａ１６、９.６ｇ、０.０１４mol)を４０mLのピリジンに溶解し、陽窒素圧下で撹拌した。約１６時間後、混合物を５０mLのトルエンおよび２０mLのジクロロメタンで希釈し、アスピレーター圧で濃縮した。残渣をフラッシュシリカゲルカラム(ジクロロメタン−＞５：１ジクロロメタン：酢酸エチル)で精製し、６.７ｇ(５８％)の表題化合物を得た。
２−(４−トリルスルホニル)エチル４−(２−アミノ−４−メトキシ−フェニル)アミノスルホニル−２−(２−[４−トリルスルホニル]エトキシカルボニルメトキシ)フェノキシアセテート(中間体Ａ１８)
２−(４−トリルスルホニル)エチル４−(４−メトキシ−２−ニトロ−フェニル)アミノスルホニル−２−(２−[４−トリルスルホニル]エトキシカルボニルメトキシ)フェノキシアセテート(中間体Ａ１７、６.６ｇ、０.００８０mol)を、酸化白金を触媒として使用して水素化した。混合物を濾過し、濃縮した。高真空で乾燥後、残った生成物、すなわち表題化合物は５.９ｇ(９３％)の重さであった。
２−(４−トリルスルホニル)エチル４−[(２−メルカプト−５−メトキシベンズイミダゾリル)スルホニル]−２−(２−[４−トリルスルホニル]エトキシカルボニルメトキシ)フェノキシアセテート(中間体Ａ１９)
２−(４−トリルスルホニル)エチル４−(２−アミノ−４−メトキシ−フェニル)アミノスルホニル−２−(２−[４−トリルスルホニル]エトキシカルボニルメトキシ)フェノキシアセテート(中間体Ａ１８、５.９ｇ、０.００７５mol)およびチオカルボニルジイミダゾール(２.０ｇ、０.０１１mol)の３５mLのピリジン中の混合物を窒素下で４時間撹拌した。混合物を次いで４００mLの急速に撹拌している水に注いだ。この懸濁液を約１６時間撹拌し、次いでトルエン、ジエチルエーテル、ジクロロメタン(２回)および１：１ジクロロメタン：メタノール(３回)で抽出した。抽出物を洗浄し、合わせ、濃縮して５.９ｇ(９６％)の表題化合物を得た。
２−(４−トリルスルホニル)エチル４−[｛５−メトキシ−([４−メトキシ−３,５−ジメチル(２−ピリジル)]メチルチオ)−ベンズイミダゾリル｝スルホニル]−２−(２−[４−トリルスルホニル]エトキシカルボニルメトキシ)フェノキシアセテート(中間体Ａ２０)
２−(４−トリルスルホニル)エチル４−[(２−メルカプト−５−メトキシベンズイミダゾリル)スルホニル]−２−(２−[４−トリルスルホニル]エトキシカルボニルメトキシ)フェノキシアセテート(中間体Ａ１９、５.９ｇ、０.００７２mol)を５０mLのジメチルホルムアミドに溶解し、次いで炭酸カリウム(２.２ｇ、０.０１６mol)(Ｎ２雰囲気)と混合した。次いで２−(クロロメチル)−４−メトキシ−３,５−ジメチルピリジニウムヒドロクロライド(１.７ｇ、０.００７６mol)を一度に添加した。約２.５時間後、混合物の容量を約２０mLに高真空で減少させた(浴温度＜２２℃)。残った溶液を急速に撹拌している１０mLの１.２Ｍ塩酸の２００mLの水および氷中の混合物に注いだ。懸濁液を沈殿が顆粒になるまで撹拌した。固体を次いで回収し、水で洗浄し、空気乾燥させた。固体を次いで１４時間１：１イソプロパノール：水と共に撹拌した。上清を傾捨し、残渣をジクロロメタンに取り込み、濃縮乾固した。残渣をフラッシュシリカゲルカラム(４％酢酸エチルのジクロロメタン溶液−＞酢酸エチル)で精製し、４.８ｇ(７５％)の表題化合物を得た。
２−(４−トリルスルホニル)エチル４−[｛５−メトキシ−([４−メトキシ−３,５−ジメチル(２−ピリジル)]メチルスルフィニル)ベンズイミダゾリル｝スルホニル]−２−(２−[４−トリルスルホニル]エトキシカルボニルメトキシ)フェノキシアセテート(中間体Ａ２１)
２−(４−トリルスルホニル)エチル４−[｛５−メトキシ−([４−メトキシ−３,５−ジメチル(２−ピリジル)]メチルチオ)ベンズイミダゾリル｝スルホニル]−２−(２−[４−トリルスルホニル]エトキシカルボニルメトキシ)フェノキシアセテート(中間体Ａ２０、４.８ｇ、０.００５４mol)を２０mLのテトラヒドロフランに溶解し、溶液を冷凍庫に４０分放置した。３−クロロペルオキシ安息香酸(１.３ｇ、０.００７５mol)の６mLのテトラヒドロフラン溶液を３０分冷却した。この二つを合わせて冷凍庫に１６時間放置した。混合物を次いで急速に撹拌している５％水性メタ重亜硫酸ナトリウムおよび酢酸エチルの混合物に注いだ。層を分離し、有機層を２回の２.５％水性重炭酸ナトリウムおよび１回の飽和水性塩化ナトリウムで洗浄した。溶液を１ＰＳ濾紙で濾過し、アスピレーター圧で濃縮した。残渣をフラッシュシリカゲルのカラムで分離し(２：１酢酸エチル：ヘキサン−＞酢酸エチル)、２.０ｇ(４１％)の表題化合物を得た。
２−カルボキシメトキシ−４−[(５−メトキシ−２−｛[(４−メトキシ−３,５−ジメチル(２−ピリジル))メチルスルフィニル｝ベンズイミダゾリル)スルホニル]フェノキシ｝酢酸二ナトリウム塩(化合物１４)
２−(４−トリルスルホニル)エチル４−[｛５−メトキシ−([４−メトキシ−３,５−ジメチル(２−ピリジル)メチルスルフィニル)ベンズイミダゾリル｝スルホニル]−２−(２−[４−トリルスルホニル]エトキシカルボニルメトキシ)フェノキシアセテート(中間体Ａ２１ ２.０ｇ、０.００３３mol)を１５mLアセトニトリルおよび５mLイソプロパノールに溶解した。この溶液を重炭酸ナトリウム(０.６１ｇ、０.００７２mol)の１０mLの水溶液と混合し、撹拌しながら７０℃の浴で７５分加熱した。溶媒をアスピレーター圧で除去し(浴温度＜２２℃)、残渣を一晩高真空下に放置した。それを次いで２回のジエチルエーテルおよび２回の酢酸エチルでトリチュレートした。残渣を水に溶解し、３回の酢酸エチルで洗浄した。水性溶液を次いで酢酸エチルで、ｐＨ５、４、３、そして最後にｐＨ３で塩化ナトリウムの量を上げながら抽出した。合わせた有機抽出物を濃縮し、生成物を１：１ジクロロメタン：酢酸エチルの助けを借りて回収した。同じように由来する物質であり、同じ中性および酸性抽出方法で取った濾液を合わせた。合計１.１ｇ(合わせた収率４９％)の表題化合物を得た。
NMR (300 MHz) (D2O) δ 7.7-6.8 (複合体, 7 H); 4.7 (AB, 2 H), 4.4 (s, 2H); 4.3 (s, 2H); 3.9 (s, 3H); 3.8 (s, 3H); 2.0 (s, 6H).
Figure 0004463103
２−[４−(クロロスルホニル)フェノキシ]酢酸メチル(中間体Ａ２２)
フェノキシ酢酸メチル(９９.９ｇ、０.６mol)を、クロロスルホン酸(２７９.６ｇ、１５９.５mL、２.４mol)に−５℃で、内部温度が０から−５℃に保たれるような速度で添加した(添加は約６０分かかる)。この添加中、いくつかの固体が形成した。冷却浴を除去し、反応混合物を室温でさらに１.５時間撹拌した。反応混合物を激しく撹拌しているジクロロメタン(９００mL)およびメタノール(１００mL)の混合物に、０℃で注いだ。１５分後、冷却浴を除去し、得られた混合物を室温で１時間撹拌した。得られた混合物を氷冷水(２×２５０mL)で洗浄した。合わせた水性層をジクロロメタンで逆抽出した(１×２５０mL)。合わせた有機層を塩水(１×２００mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウム(１５ｇ)で乾燥させ、減圧下で濃縮し、１３２ｇ(８３％)の表題化合物を白色固体として得た。
1H NMR (60Mhz) (CDCl3) δ 8.2-7.2 (AB, 4H), 4.95 (s, 2H), 3.95 (s, 3H).
２−(３−([４−メトキシ−２−ニトロフェニル)アミノ]スルホニル)フェノキシ)酢酸メチル(中間体Ａ２３)
固体２−[４−(クロロスルホニル)フェノキシ]酢酸メチル(中間体Ａ２２、６３.５ｇ、０.２４mol)を、４−メトキシ−２−ニトロアニリン(３３.６ｇ、０.２mol)のピリジン(１Ｌ)溶液に室温でアルゴン下添加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を次いで減圧下で濃縮した。残渣を１.５Ｍ塩酸(１０００mL)と酢酸エチル(５００mL)に分配した。水性層を分離し、酢酸エチル(２×２５０mL)で抽出した。合わせた有機層を塩水(１×２００mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウム(１５ｇ)で乾燥させ、減圧下で濃縮し、オレンジ色固体を得た。固体を沸騰酢酸エチル(５００mL)に溶解し、室温に１時間、および冷凍庫に４時間放置した。黄色結晶を回収し、空気乾燥して６４.２ｇ(８１％)の表題化合物を得た。
1H NMR (60Mhz) (CDCl3) δ 9.4 (s, 1H), 7.0-8.0 (m, 7H), 4.8 (s, 2H), 4.0 (s, 3H), 3.95 (s, 3H).
２−(３−([２−アミノ−４−メトキシフェニル)アミノ]スルホニル)フェノキシ)酢酸メチル(中間体Ａ２４)
２−(３−([４−メトキシ−２−ニトロフェニル)アミノ]スルホニル)フェノキシ)酢酸メチル(中間体Ａ２３、２２.５７ｇ、０.０５７mol)の酢酸エチル(５００mL)溶液をラネイニッケル(３ｇ)でスラリーにし、濾過し、次いで酸化白金(IV)(０.５ｇ)で、酸素取り込みが終わるまで水素化した。完了すると、反応混合物はいくつかの固体生成物を含んだ。固体を回収し、空気乾燥して１５.６ｇ粗生成物が、０.５ｇ触媒をその中に含んで得られた。濾液を減圧下で濃縮し、さらに３.１ｇの生成物を得た。生成物、すなわち表題化合物の総重量は１８.２ｇ(８７％)であった。
1H NMR (60Mhz) (d6-DMSO) δ 6-8.2 (m, 9H), 5.2 (br. s, 3H), 3.9 (s, 3H), 3.7 (s, 3H).
２−｛４−[(５−メトキシ−２−スルファニルベンズイミダゾリル)スルホニル｝酢酸メチル(中間体Ａ２５)
粗２−(３−([２−アミノ−４−メトキシフェニル)アミノ]スルホニル)フェノキシ)酢酸メチル(中間体Ａ２４、１７.９３ｇ、約０.０５mol)をピリジン(２００mL)に溶解し、グラスファイバー濾紙を通して濾過し、先の製造から触媒を除去した。この溶液に１,１'−チオカルボニルジイミダゾール(１３.１ｇ、０.０７３５mol)を添加し、室温で一晩アルゴン下撹拌した。水(２.５Ｌ)を次いで反応混合物に添加し、撹拌をさらに１.５時間続けた。得られた固体を回収し、２Ｌ水で洗浄し、空気乾燥して２０ｇ(１００％)の表題化合物を得た。
1H NMR (60Mhz) (d6-DMSO) δ 7.0-8.8 (m, 8H), 5.1 (s, 2H), 3.9 (s, 3H), 3.8 (s, 3H).
２−[４−(｛５−メトキシ−２−[(４−メトキシ−３,５−ジメチル(２−ピリジル)メチルチオ]ベンズイミダゾリル｝スルホニル)フェノキシ]酢酸メチル(中間体Ａ２６)
無水炭酸カリウム(１４.８８ｇ、０.１０８mol)を乳鉢と乳棒で挽き、２−｛４−[(５−メトキシ−２−スルファニルベンズイミダゾリル)スルホニル｝酢酸メチル(中間体Ａ２５、１９.９９ｇ、０.０４９mol)のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(１５０mL)の溶液に添加した。次いで２−クロロメチル−３,５−ジメチル−４−メトキシピリジンヒドロクロライド(１１.４２ｇ、０.０５１mole)を混合物に添加し、アルゴン下、室温で激しく撹拌した。２時間後、ＨＰＬＣ分析で、反応が終了したことが示された。ＣＨ２Ｃｌ２／ＩＰＡ(７５：２５)(８００mL)の混合物を反応混合物に添加し、続いて水(４００mL)を添加した。１０分撹拌後、有機層を分離し、水(４００mL)、次いで塩水(４００mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒をアスピレーター圧下のロータリーエバポレーターで、そして最後に高真空で除去し、褐色固体を得た。この褐色固体を３５％酢酸エチルのヘキサン(２５０mL)中の混合物でトリチュレートし、１時間撹拌した。固体を回収し、３５％酢酸エチルのヘキサン(１００mL)中の混合物で洗浄し、空気乾燥して２１ｇ(７７％)の表題化合物を得た。
1H NMR (60Mhz) (CDCl3) δ 7.7-8.4 (m, 4H), 6.8-7.3 (m, 4H), 4.85 (s, 2H), 4.8 (s, 2H), 3.9 (s, 3H), 3.85 (s, 6H),2.4 (s, 3H), 2.3 (s, 3H).
２−｛４−[(５−メトキシ−２−｛[(４−メトキシ−３,５−ジメチル(２−ピリジル))メチル]スルフィニル｝ベンズイミダゾリル)スルホニル]フェノキシ｝酢酸メチル(中間体Ａ２７)
３−クロロペルオキシ安息香酸(７０％で１２.６４ｇ、０.０５１mol)のＴＨＦ(１５０mL)溶液を、硫化物(中間体Ａ２６、２２.８４ｇ、０.０４１mol)のＴＨＦ(５００mL)冷溶液に添加した。得られた混合物を一晩(１９時間)冷凍庫に放置した。ＨＰＬＣ分析により、５８％スルホキシドメチルエステル、６％未反応出発硫化物、二つの他の未確認不純物(８％および２４％)が示された。反応混合物を酢酸エチル(７５０mL)で希釈し、５％メタ重亜硫酸ナトリウム(２×２００mL)、５％重炭酸ナトリウム(２×２００mL)、塩水(２×２００mL)で洗浄した。得られた溶液を１ＰＳ濾紙で濾過し、減圧下で濃縮し、２６ｇの泡状物を得た。泡状物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、酢酸エチルから１％ＭｅＯＨ／酢酸エチル)で精製し、１６.２ｇの粗生成物を泡状物として得た。この泡状物を１０％酢酸エチル／ヘキサン(１００mL)でトリチュレートした。白色固体を回収し、空気乾燥して１５.２５ｇ(６５％)の表題化合物を得た。
1H NMR (60Mhz) (CDCl3) δ 8.0-8.7 (m, 4H), 7.7-7.3 (m, 4H), 5.2 (未定 d, 4H), 3.95 (s, 3H), 3.8 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 2.4 (s, 3H), 2.2 (s, 3H).
２−｛４−[(５−メトキシ−２−｛[(４−メトキシ−３,５−ジメチル(２−ピリジル))メチル]スルホニル｝ベンズイミダゾリル)スルホニル]フェノキシ｝酢酸(化合物９)
メカニカルスターラーを備えた３Ｌ ３首フラスコに２−｛４−[(５−メトキシ−２−｛[(４−メトキシ−３,５−ジメチル(２−ピリジル))メチル]スルホニル｝ベンズイミダゾリル)スルホニル]フェノキシ｝酢酸メチル(中間体Ａ２７、１３.７５ｇ、０.０２４mol)のグリム(glyme)(１２００mL)溶液を入れた。これに、激しく撹拌している０.１Ｎ ＮａＯＨ溶液(３００mL)の溶液を添加した。得られた混合物を減圧下で４７℃で濃縮した。残渣を新しい酢酸エチル(１００mL)で合計４回トリチュレートした。残渣を高真空下に１時間置き、１７ｇのゴム状固体を得た。メカニカルスターラーを備えた１Ｌ ３首フラスコに、１６ｇのこの固体(１３.３ｇナトリウム塩と同等、０.０２２６mol)の水(２５０mL)溶液を入れた。溶液を酢酸エチル(２５０mL)で１時間撹拌することにより洗浄し、次いで層を分離した。酢酸エチル層のＨＰＬＣ分析は、６４％オメプラゾールおよび３３％未反応スルホキシドメチルエステルを示した。新しい２５０mLの酢酸エチルを水性層に添加した。得られた混合物を撹拌し、ｐＨ３−４まで約４０mLの０.５Ｎ塩酸で酸性化した。酢酸エチル層を生成物が結晶化し始めるため素早く分離し、冷凍庫に一晩おいた。結晶を回収し、空気乾燥して６.７ｇ(５３％)の２−｛４−[(５−メトキシ−２−｛[(４−メトキシ−３,５−ジメチル(２−ピリジル))メチル]スルホニル｝ベンズイミダゾリル)スルホニル]フェノキシ｝酢酸メチルを得た。
２−｛４−[(５−メトキシ−２−｛[(４−メトキシ−３,５−ジメチル(２−ピリジル))メチル]スルホニル｝ベンズイミダゾリル)スルホニル]フェノキシ｝酢酸(化合物９)のナトリウム塩
スルホキシド酸(sulfoxide acid)(４.８１ｇ、０.００８６mol)をグリム(５００mL)に懸濁した。得られた混合物をマグネティックスターラーバーで撹拌し、１Ｎ水酸化ナトリウム(８.６mL、０.００８６mol)を２０分にわたり添加した。不溶性物質を濾過し、濾液を真空で濃縮して黄褐色固体を得た。この固体を酢酸エチル(１００mL)に懸濁し、１時間撹拌した。固体を回収し、空気乾燥して４.１ｇの表題化合物を得た。
1H NMR (60Mhz) (CDCl3, d6-DMSO) δ 6.9-8.2 (m, 8H), 4.7-5.1 (dd, 2H), 4.3 (s, 2H), 3.8 (s, 3H), 3.7 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.15 (s, 3H).
Figure 0004463103
３−(クロロスルホニル)−４−メトキシ安息香酸(中間体Ａ２８)
固体４−メトキシ安息香酸(４５.６ｇ、０.３mol)を、数回で、クロロスルホン酸(１３９.８ｇ、８０mL、１.２mol)に室温で添加した。ほとんどの泡が消滅した後、反応混合物を８０℃で１時間加熱した。反応混合物を次いで激しく撹拌しているクラッシュ・アイス(５００ｇ)に添加し、水を次いで添加した(５００mL)。３０分後、白色固体を回収し、水(２Ｌ)で洗浄し、乾燥して５０ｇ(６６％)の表題化合物を得た。
３−クロロスルホニル−４−メトキシ−安息香酸２−(トルエン−４−スルホニル)−エチルエステル(中間体Ａ２９)
３−(クロロスルホニル)−４−メトキシ安息香酸(中間体Ａ２８、１３.７８ｇ、０.０５５mol)および塩化チオニル(３９.２７ｇ、２５mL、０.３３mol)の混合物を１時間還流した。過剰な塩化チオニルを大気圧、最後に減圧下で留去し、１５ｇの酸塩化物を明褐色固体として得た。酸塩化物(１５ｇ)および２−(ｐ−トリルスルホニル)エタノール(１０.４６ｇ、０.０５２２mol)のジクロロメタン(１００mL)中の混合物に、トリエチルアミン(５.５６ｇ、０.０５５mol)を室温で添加した。ＴＬＣ(酢酸エチル)により、１時間後、反応混合物が完了したことが示された。反応混合物を水(２×１００mL)および塩水(１×１００mL)で洗浄し、１ＰＳ濾紙で濾過し、減圧下で濃縮し、油状物を得た。油状物を１５％酢酸エチルのヘキサン(１００mL)溶液でトリチュレートし、固体を回収し、乾燥させて１９.４ｇ(８１％)の表題化合物、塩化スルホニルエステルを白色固体として得た。
４−メトキシ−３−(４−メトキシ−２−ニトロ−フェニルスルファモイル)−安息香酸２−(トルエン−４−スルホニル)−エチルエステル(中間体Ａ３０)
塩化スルホニル(中間体Ａ２９、１８.１７ｇ、０.０４２mol)、３−メトキシ−２−ニトロアニリン(aniniline)(７.０６ｇ、０.０４２mol)、ピリジン(１００mL)を混合し、アルゴン下室温で一晩撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル(２５０mL)に溶解し、３Ｍ塩酸(３×１００mL)および塩水(１×１００mL)で洗浄し、１ＰＳ濾紙で濾過し、減圧下で濃縮し、オレンジ色−赤色油状物を得た。油状物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、２０％酢酸エチルのヘキサン溶液から５０％酢酸エチルのヘキサン溶液)で精製し、１３.８ｇ(５７％)の表題化合物、ニトロスルホンアミドを泡状物として得た。
３−(２−アミノ−４−メトキシ−フェニルスルファモイル)−４−メトキシ−安息香酸２−(トルエン−４−スルホニル)−エチルエステル(中間体Ａ３１)
ニトロスルホンアミド(中間体Ａ３０、１３.５４ｇ、０.０２４mol)の酢酸エチル(４００mL)溶液を、１５分、ラネイニッケル(３ｇ)と撹拌し、セライトのパッドで濾過し、酸化白金(IV)(１ｇ)で一晩水素化した。反応混合物をグラスファイバー濾紙で濾過し、減圧下で濃縮して１１.８ｇ(９２％)の表題化合物、アミンを泡状物として得た。
４−(２−メルカプト−５−メトキシ−ベンズイミダゾール−１−スルホニル)−３−メトキシ安息香酸２−(トルエン−４−スルホニル)−エチルエステル(中間体Ａ３２)
アミノ化合物(中間体Ａ３１、１１.７５ｇ、０.０２２mol)のピリジン(１５０mL)溶液に、１,１'−チオカルボニルジイミダゾール(５.８８ｇ、０.０３３mol)を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、次いで水(６００ｍL)を添加した。１.５時間撹拌後、固体を回収し、水(１Ｌ)で洗浄し、乾燥させて１０.４ｇ(８２％)の表題化合物、ベンズイミダゾールチオールを得た。
４−メトキシ−３−[５−メトキシ−２−(４−メトキシ−３,５−ジメチル−ピリジン−２−イルメチルスルファニル)−ベンズイミダゾール−１−スルホニル]安息香酸２−(トルエン−４−スルホニル)−エチルエステル(中間体Ａ３３)
無水炭酸カリウム(５.３８ｇ、０.０３９ｍol)を乳鉢と乳棒で挽き、ベンズイミダゾールチオール(中間体Ａ３２、１０.２ｇ、０.０１７７mol)のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(１００mL)溶液に添加した。この混合物に、２−クロロメチル−３,５−ジメチル−４−メトキシピリジンヒドロクロライド(４.１３ｇ、０.１８６mol)を添加した。２時間後、１５０ｍLの２５％イソプロピルアルコールのジクロロメタン溶液をこの反応に添加した。反応物を水(２×７５ｍL)および塩水(１×７５ｍL)で洗浄し、１ＰＳ濾紙で濾過して減圧下濃縮し、褐色油状物を得た。油状物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、４０％酢酸エチルの酢酸溶液から酢酸エチル)で精製し、１１ｇ(９６％)の表題化合物、硫化物を泡状物として得た。
４−メトキシ−３−[５−メトキシ−２−(４−メトキシ−３,５−ジメチル−ピリジン−２−イルメタンスルフィニル)−ベンズイミダゾール−１−スルホニル]−安息香酸２−(トルエン−４−スルホニル)−エチルエステル(中間体Ａ３４)
硫化物(中間体Ａ３３、１０.７７ｇ、０.０１６６mol)をテトラヒドロフラン(２００mL)に溶解し、冷凍庫に１時間貯蔵した。ｍ−クロロペルオキシ安息香酸(５.１ｇの７０％、０.０２０７mol)のテトラヒドロフラン(１００mL)溶液の添加に続き、反応混合物を冷凍庫に戻し、一晩貯蔵した。反応混合物を酢酸エチル(３００mL)で希釈し、５％メタ重亜硫酸ナトリウム(３×１００mL)、飽和重炭酸ナトリウム(２×１００mL)および塩水(１×１００mL)で洗浄した。有機相を１ＰＳ濾紙で濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、５０％酢酸エチルのヘキサン溶液から４％メタノールの酢酸エチル溶液)で精製し、５.７ｇ(５２％)の表題化合物、スルホキシドを泡状物として得た。
４−メトキシ−３−[(５−メトキシ−２−｛[(４−メトキシ−３,５−ジメチル(２−ピリジル))メチル]スルフィニル｝ベンズイミダゾリル)スルホニル]安息香酸ナトリウム塩(化合物４４)
スルホキシド(中間体Ａ３４、５.５２ｇ、０.００８３mol)のアセトニトリル(４５mL)、イソプロピルアルコール(１５mL)、水(３０mL)の混合物中の溶液に、重炭酸ナトリウム(０.８３７ｇ、０.００９９６mol)を添加した。得られた混合物を７８℃で４５分加熱した。得られた混合物を減圧下で濃縮し、泡状物を得た。泡状物を２％メタノールのジクロロメタン溶液でトリチュレートし、４.５ｇの固体を得た。固体を水(１５０mL)に溶解し、４％メタノールのクロロホルム(１００mL)中の混合物を次いで添加し、３Ｍ塩酸(３mL)で酸性化した。水性層を４％メタノールのクロロホルム(２×１００mL)溶液で抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し(１×１００mL)、減圧下で一定重量になるまで濃縮した、３.６ｇの泡状物を得た。泡状物をグリム(１００mL)に溶解し、０.２Ｎ水酸化ナトリウム(７.４５mL)を添加した。得られた混合物を減圧下で濃縮し、エーテル(５０mL)でトリチュレートして乾燥後２.４５ｇの固体を得た。固体を熱ジクロロメタンに溶解し、熱濾過し、減圧下で濃縮し、１.８ｇ(４３％)の表題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz) δ 9.15 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.25 (dd, 1H), 7.45-7.25 (m, 2H), 6.9 (m, 2H), 5.05 (q, 2H), 3.9 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.8 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 2.35 (s, 3H).
Figure 0004463103
２,２−ジメチル−３−(４−トリルスルホニルオキシ)プロピオン酸メチル(中間体Ａ３５)
２,２−ジメチル−３−ヒドロキシプロピオン酸メチル(１００ｇ、０.７６mol)、４−トルエンスルホニルクロライド(１５１ｇ、０.８０mol)、４−ジメチルアミノピリジン(４.６ｇ、０.０３８mol)、ピリジン(２００mL)の混合物を２０時間撹拌し、次いで２００mLトルエンで希釈し、３０分撹拌し、濾過した。濾液を減圧下２５０mLまで濃縮し、１００mLトルエンで希釈し、濾過し、濃縮した。残渣を２００mLヘキサンに懸濁し、溶媒を減圧下で除去し、表題化合物、すなわち所望の生成物(２３５ｇ、１００％)を、痕跡量の４−トルエン塩化スルホニルを含んで得た。
２,２−ジメチル−３−フェノキシプロピオン酸(propioniate)メチル(中間体Ａ３６)
２,２−ジメチル−３−(４−トルエンスルホニルオキシ)プロピオン酸メチル(中間体Ａ３５、８０ｇ、０.２８mol)、フェノール(２８ｇ、０.０２９mol)、炭酸カリウム(５８ｇ、０.４２mol)、２５０mL Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミドの混合物を撹拌し、４時間加熱還流した。反応混合物を冷却し、酢酸エチルで希釈し、水に注いだ。有機相を水で洗浄し、減圧下で濃縮した。残渣をヘキサンに溶解し、水、１Ｍ水酸化ナトリウム、２回目の水で洗浄した。濃縮溶液を１５トール(３４−３７℃)で蒸留し、２５ｇ(４２％)の２,２−ジメチル−３−フェノキシプロピオン酸メチルを得た。
３−(４−クロロスルホニル−フェノキシ)−２,２−ジメチル−プロピオン酸メチルエステル(中間体Ａ３７)
２,２−ジメチル−３−フェノキシプロピオン酸(propioniate)メチル(中間体Ａ３６、３６ｇ、０.１７mol)を、６０分にわたり、−５℃に維持した急速に撹拌しているクロロスルホン酸に滴下した。混合物を室温に暖め、さらに９０分撹拌し、冷却し、急速に撹拌しているジクロロメタン(２５０mL)とメタノール(３０mL)の混合物に注いだ。混合物を冷却しながら３０分、次いで室温で６０分撹拌した。次いで数回氷水で洗浄した。合わせた水性層を少量のジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を飽和水性塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で留去し、残渣をヘキサンと撹拌し、濾過して回収し、１９ｇ(３６％)の表題化合物、塩化スルホニルを得た。
３−[４−(４−メトキシ−２−ニトロ−フェニルスルファモイル)−フェノキシ]−２,２−ジメチル−プロピオン酸メチルエステル(中間体Ａ３８)
塩化スルホニル化合物(中間体Ａ３７、１８.４ｇ、０.０６mol)、３−メトキシ−２−ニトロアニリン(aniniline)(８.４ｇ、０.０５mol)およびピリジン(５００mL)を混合し、室温で一晩アルゴン下で撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を１.５Ｍ塩酸(３００mL)と酢酸エチル(３００mL)に分配した。水性層を分離し、酢酸エチル(２×１５０mL)で抽出した。合わせた有機相を塩水(２×１５０mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮してオレンジ色油状残渣を得た。油状物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサンから３５％酢酸エチルのヘキサン溶液)で精製し、２０.８ｇ(９５％)の表題化合物、ニトロスルホンアミドをクリーム状油状物として得た。
３−[４−(２−アミノ−４−メトキシ−フェニルスルファモイル)−フェノキシ]−２,２−ジメチル−プロピオン酸メチルエステル(中間体Ａ３９)
ニトロスルホンアミド(中間体Ａ３８、２０.６ｇ、０.０４７mol)の酢酸エチル(３００mL)溶液を１５分、ラネイニッケル(１.５ｇ)と撹拌し、セライトのパッドを通して濾過し、酸化白金(IV)(０.５ｇ)で一晩水素化した。反応混合物をグラスファイバー濾紙で濾過し、減圧下で濃縮し、１６.３ｇ(８５％)の表題化合物、アミンを泡状物として得た。
３−[４−(２−メルカプト−５−メトキシ−ベンズイミダゾール−１−スルホニル)−フェノキシ]−２,２−ジメチル−プロピオン酸メチルエステル(中間体Ａ４０)
３−[４−(２−メルカプト−５−メトキシ−ベンズイミダゾール−１−スルホニル)−フェノキシ]−２,２−ジメチル−プロピオン酸メチルエステル(中間体Ａ３９、１６.１ｇ、０.０３９５mol)のピリジン(２００mL)溶液に、１,１'−チオカルボニルジイミダゾール(１０.５６ｇ、０.０５９２mol)を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、次いで水(２.５Ｌ)を添加した。１時間撹拌後、固体を回収し、水(３Ｌ)で洗浄し、乾燥させて１６.５ｇ(９３％)の表題化合物、ベンズイミダゾールチオールを、黄褐色固体として得た。
３−｛４−[５−メトキシ−２−(４−メトキシ−３,５−ジメチル−ピリジン−２−イルメチルスルファニル)−ベンズイミダゾール−１−スルホニル]−フェノキシ｝−２,２−ジメチル−プロピオン酸メチルエステル(中間体Ａ４１)
ベンズイミダゾールチオール(中間体Ａ４０、１６.２ｇ、０.０３６mol)のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(１５０mL)溶液に、炭酸カリウム(１０.９３ｇ、０.０７９mol)を添加した。固体２−クロロメチル−３,５−ジメチル−４−メトキシピリジンヒドロクロライド(８.３９ｇ、０.０３７８mol)をこの混合物に添加した。１時間後、８００mLの２５％イソプロピルアルコールのジクロロメタン中の混合物をこの反応に添加した。反応物を次いで水(２×４００mL)で洗浄した。合わせた水性層を１００mLの２５％イソプロピルアルコールアルコールのジクロロメタン溶液で逆抽出した。合わせた有機層を塩水(１×４００mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウム(２０ｇ)で乾燥させ、減圧下で濃縮し、油状物を得た。油状物は放置して固化し、２５％酢酸エチルのヘキサン(２００mL)溶液でトリチュレートした。生成物、すなわち表題化合物(硫化物)を回収し、乾燥させて(２０.２ｇ(９３％))を得た。
３−｛４−[５−メトキシ−２−(４−メトキシ−３,５−ジメチル−ピリジン−２−イルメチルスルファニル)−ベンズイミダゾール−１−スルホニル]−フェノキシ｝−２,２−ジメチル−プロピオン酸リチウム塩(中間体Ａ４２)
硫化物(中間体Ａ４１、９.５８ｇ、０.０１６mol)のグリム(８００mL)溶液に、１Ｎ水酸化ナトリウム溶液(２４０mL)を３０分にわたり添加した。３.５時間後、酢酸(２８.８ｇ)を添加し、ｐＨを約６.５とした。ほとんどのグリムを減圧下除去した。水(２５０mL)を残渣に添加し、混合物をジクロロメタン(２×１２５mL)で抽出した。合わせた有機層を水(１×１００mL)および塩水(１×１００mL)で洗浄し、１ＰＳ濾紙で濾過し、減圧下で濃縮した。残渣(１０ｇ)のジクロロメタン溶液に、０.５Ｍ水酸化リチウム溶液(１００mL)を添加し、続いて塩水(１００mL)を添加した。得られた混合物を３０分撹拌し、固体を回収し、水(５０mL)で洗浄し、完成させて表題化合物、硫化物のリチウム塩４.１ｇ(４３％)を得た。
３−｛４−[５−メトキシ−２−(４−メトキシ−３,５−ジメチル−ピリジン−２−イルメタンスルフィニル)−ベンズイミダゾール−１−スルホニル]−フェノキシ｝−２,２−ジメチル−プロピオン酸(中間体Ａ４３)
硫化物のリチウム塩(中間体Ａ４２、４.０２ｇ、０.００６８mol)をテトラヒドロフラン(２５０mL)に溶解し、冷凍庫で１時間冷却した。３−クロロペルオキシ安息香酸(５.０３ｇ、０.０２０４mol)を添加し、得られた混合物を冷凍庫に戻し、一晩貯蔵した。反応混合物を酢酸エチル(６００mL)で希釈し、５％メタ重亜硫酸ナトリウム(３×１５０mL)、水(２×１５０mL)、塩水(２×１５０mL)で洗浄し、１ＰＳ濾紙で濾過し、減圧下で濃縮し、固体残渣を得た。固体をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、酢酸エチル)で精製し、１.３ｇ(２９％)の表題化合物、スルホキシドを泡状物として得た。
３−｛４−[５−メトキシ−２−(４−メトキシ−３,５−ジメチル−ピリジン−２−イルメタンスルフィニル)−ベンズイミダゾール−１−スルホニル]−フェノキシ｝−２,２−ジメチル−プロピオン酸ナトリウム塩(化合物４５)
１Ｎ水酸化ナトリウム(２mL)をスルホキシド(中間体Ａ４３、１.２ｇ、０.００２mol)のグリム(２５mL)溶液に添加した。得られた混合物を減圧下で濃縮し、固体残渣を得た。固体残渣を酢酸エチル(２５mL)でトリチュレートした。生成物を回収し、乾燥させ、１.０５ｇ(８５％)の表題化合物をオフホワイト色固体として得た。
1H NMR (300 MHz) (d6-DMSO) δ 8.1-7.9 (AB, 4H), 7.35 (d, 1 H), 7.25(3d, 3H), 5.1-4.8 (AB, 2H), 3.9 (s, 2H), 3.8 (s, 3H), 3.7 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 1.1 (s, 6H).
Figure 0004463103
ニトロスルホンアミド中間体Ａ４５を製造するための方法１：
(４−スルファモイル−フェノキシ)−酢酸メチルエステル(中間体Ａ４４)
メカニカルスターラーと温度計を備えた２Ｌ ３首フラスコに塩化スルホニル(中間体Ａ２２、６８.７７ｇ、０.２６mol)のメタノール(６５０mL)溶液を入れ、３０℃に暖めて溶液とした。この溶液にメタノール性アンモニア(４.９Ｍの１５９mL)を添加した。反応物を２時間室温で撹拌し、次いで冷蔵庫に４時間貯蔵した。固体を回収し、メタノール(１００mL)、ヘキサン(３００mL)で洗浄し、乾燥させて５５ｇ(８６％)の表題化合物、スルホンアミドを白色固体として得た。
３−フルオロ−４−ニトロアニソール
３−フルオロ−４−ニトロフェノール(７５ｇ、０.４８mol)のアセトン(７００mL)溶液を氷水で冷却した。１,８−ジアザビシクロ[５,４,０]ウンデセ−７−エン(１４５ｇ、０.９６mol)を次いで約５分にわたり添加した。最後に、ヨードメタン(１３５ｇ、０.９６mol)を１０分にわたり添加した。混合物を室温で１６時間撹拌した。さらに１,８−ジアザビシクロ[５,４,０]ウンデセ−７−エン(７３ｇ、０.４８mol)およびヨードメタン(６８ｇ、０.４８mol)を添加し、混合物を５０℃で１時間暖めた。固体を濾過して除去した後、濃縮した濾液を酢酸エチルおよび１Ｍ塩酸と混合した。有機層をさらに塩酸および水性重炭酸ナトリウムで洗浄し、濃縮し、１％酢酸エチルのヘキサン溶液中で撹拌した。得られた固体を回収し、乾燥させて７２ｇ(８８％)の表題化合物を得た。
[４−(５−メトキシ−２−ニトロ−フェニルスルファモイル)−フェノキシ]−酢酸メチルエステル(中間体Ａ４５)
スルホンアミド(中間体Ａ４４、４４.６ｇ、０.１８mol)、炭酸カリウム(４１.４ｇ、０.３mol)、３−フルオロ−４−ニトロアニソール(２５.６５ｇ、０.１５mol)およびＮ,Ｎ−ジメチルアセトアミド(２５０mL)を２.５時間加熱還流した。反応混合物をクラッシュ・アイス(８００ｇ)と水(４００mL)の混合物に注いだ。得られた混合物を酢酸エチル(３×５００mL)で抽出した。合わせた有機層を塩水(１×２００mL)で洗浄し、１ＰＳ濾紙で濾過し、減圧下で濃縮し、油状物を得た。油状物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサンから５０％酢酸エチルのヘキサン溶液)で精製し、９.４ｇ(１６％)の表題化合物、ニトロスルホンアミドを黄色固体として得た。
ニトロスルホンアミド中間体Ａ４５を製造するための方法２：
[４−(３−メトキシ−フェニルスルファモイル)−フェノキシ]−酢酸メチルエステル(中間体Ａ４６)
固体塩化スルホニル(中間体Ａ２２、２９.１ｇ、０.１１mol)を、ｍ−アニシジン(１２.３ｇ、０.１mol)のピリジン(２５０mL)溶液に数回で添加した。得られた混合物をアルゴン下室温で一晩撹拌した。反応混合物を３Ｍ塩酸(１Ｌ)の冷溶液に添加し、３０分撹拌した。ピンク色固体を回収し、水で洗浄し、乾燥させて３３ｇ(９４％)のスルホンアミドを得た。
[４−(５−メトキシ−２−ニトロ−フェニルスルファモイル)−フェノキシ]−酢酸メチルエステル(中間体Ａ４５)
硝酸(７０％で９０mL)および酢酸(１４０mL)の冷混合物を、スルホンアミド(中間体Ａ４６、３１.５９ｇ、０.０９mol)のジクロロメタン(７５０mL)溶液に、−１０℃で１５分にわたり添加した。３.５時間後、水(１Ｌ)を反応混合物に添加した。有機層を分離し、水(１×３００mL)、飽和重炭酸ナトリウム(１×３００mL)、塩水(１×３００mL)で洗浄し、１ＰＳ濾紙で濾過し、減圧下で濃縮し、４０ｇの濃褐色油状物を得た。油状物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、３０％酢酸エチルのヘキサン溶液から酢酸エチル)で精製し、１９.２ｇの残渣を得、それを酢酸エチルでトリチュレート後、７.５ｇ(２１％)の表題化合物、ニトロスルホンアミドを得た。
[４−(２−アミノ−５−メトキシ−フェニルスルファモイル)−フェノキシ]−酢酸メチルエステル(中間体Ａ４７)
ニトロスルホンアミド(中間体Ａ４５、１７.５ｇ、０.００４４mol)のテトラヒドロフラン(７００mL)溶液をラネイニッケル(２ｇ)で１５分処理し、セライトのパッドで濾過し、酸化白金(IV)(１.５ｇ)で水素の取り込みが完了するまで水素化した。反応混合物をグラスファイバー濾紙で濾過し、減圧下で濃縮し、１６.２ｇ(１００％)の表題化合物、アミンを黄褐色固体として得た。
[４−(２−メルカプト−６−メトキシ−ベンズイミダゾール−１−スルホニル)−フェノキシ]−酢酸メチルエステル(中間体Ａ４８)
アミン(中間体Ａ４７、１６ｇ、０.０４３７mol)をピリジン(２００mL)に溶解した。この溶液に、１,１'−チオカルボニルジイミダゾール(１１.６８ｇ、０.０.６５５mol)を添加し、室温で一晩アルゴン下撹拌した。反応混合物に水(４００mL)を添加し、１時間撹拌した。得られた固体を回収し、水(６００mL)で洗浄し、乾燥させて１６.９ｇ(９５％)の表題化合物、ベンズイミダゾールチオールを得た。
｛４−[６−メトキシ−２−(４−メトキシ−３,５−ジメチル−ピリジン−２−イルメチルスルファニル)−ベンズイミダゾール−１−スルホニル]−フェノキシ｝−酢酸メチルエステル(中間体Ａ４９)
無水炭酸カリウム(１２.４５ｇ、０.０９mol)を、乳鉢と乳棒で挽き、チオール(中間体Ａ４８、１６.７ｇ、０.０４１mol)のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(２７５mL)溶液に添加した。２−クロロメチル−３,５−ジメチル−４−メトキシピリジンヒドロクロライド(９.５６ｇ、０.０４３mole)を反応混合物に添加した。１時間後、水(１Ｌ)を添加し、室温でさらに１５分撹拌した。固体を回収し、水(１Ｌ)で洗浄し、乾燥させて２０.３ｇ(８９％)の表題化合物、硫化物を得た。
｛４−[６−メトキシ−２−(４−メトキシ−３,５−ジメチル−ピリジン−２−イルメタンスルフィニル)−ベンズイミダゾール−１−スルホニル]−フェノキシ｝−酢酸メチルエステル(中間体Ａ５０)
硫化物(中間体Ａ４９、２０.０５ｇ、０.０３６mol)をテトラヒドロフラン(３５０mL)に溶解し、冷凍庫に１時間貯蔵した。ｍ−クロロペルオキシ安息香酸(７０％で１１.６ｇ、０.０４７mol)のテトラヒドロフラン(１５０mL)中の冷溶液を添加後、反応混合物を冷凍庫に戻して一晩貯蔵した。反応混合物を酢酸エチル(７５０mL)で希釈し、５％メタ重亜硫酸ナトリウム(２×２００mL)、飽和重炭酸ナトリウム(２×２００mL)および塩水(２×２００mL)で洗浄し、１ＰＳ濾紙で濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサンから酢酸エチル)で精製し、１４.５ｇの泡状物を得た。泡状物を３５％酢酸エチルのヘキサン溶液でトリチュレートし、１３ｇ(６３％)の表題化合物、スルホキシドを白色固体として得た。
２−｛４−[(６−メトキシ−２−｛[(４−メトキシ−３,５−ジメチル−(２−ピリジル))メチル]スルフィニル｝ベンズイミダゾリル)スルホニル]フェノキシ｝酢酸ナトリウム塩(化合物４６)
０.１Ｎ水酸化ナトリウム(２mL)の溶液を、スルホキシド(中間体Ａ５０、１１.４６ｇ、０.０２mol)のグリム(７５０mL)溶液に添加した。得られた混合物を酢酸エチル(２×４００mL)で抽出した。合わせた有機層を水−塩水１：１(２００mL)で逆抽出した。合わせた水性層を３Ｍ塩酸(２０mL)で酸性化した。塩水(２００mL)添加後、得られた溶液を酢酸エチル(５×２５０mL)で抽出した。合わせた有機層を１ＰＳ濾紙で濾過し、減圧下で濃縮し、固体残渣を得た。固体残渣を酢酸エチル(１００mL)でトリチュレートした。生成物を回収し、乾燥させて４.５ｇ(４０％)の２−｛４−[(６−メトキシ−２−｛[(４−メトキシ−３,５−ジメチル(２−ピリジル))メチル]スルフィニル｝ベンズイミダゾリル)スルホニル]フェノキシ｝酢酸(スルホキシド酸)を得た。
スルホキシド酸(４.４７ｇ、０.００８mol)のグリム(７５mL)中の懸濁液に、重炭酸ナトリウム(０.６７２ｇ、０.００８mol)の水(５０mL)溶液を添加した。反応混合物を酢酸エチル(４×５０mL)で抽出した。合わせた有機層を水(２×２５mL)で逆抽出した。合わせた水性層を凍結乾燥し、４.１ｇ(８８％)の表題化合物を得た。
1H NMR (300Mhz) (D2O) δ 7.65 (t, 3H), 7.25 (d, 1H), 6.95 (d, 1H), 6.7 (m, 3H), 4.7-4.5, (AB, 2H), 4.65 (結晶化の水), 4.15 (s, 2H), 3.5 (s, 3H), 3.35 (s, 3H), 1.5 (s, 3H), 1.75 (s, 3H).
Figure 0004463103
３−[４−(クロロスルホニル)フェニル]プロピオン酸(中間体Ａ５１)
固体３−フェニルプロピオン酸(４５ｇ、０.３mol)を、少しずつクロロスルホン酸(１７４.７５ｇ、１００mL、１.５mol)に−５℃から０℃で４５分にわたり添加した。１時間後、反応混合物を激しく撹拌したクラッシュ・アイス(５００ｇ)に注いだ。３０分後、白色固体を回収し、水(１.５Ｌ)で洗浄し、乾燥させて１２ｇの二つの異性体を得た。所望の異性体をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、５０％酢酸エチルのヘキサン溶液から１％メタノールの酢酸エチル溶液)で分離し、９ｇ(１２％)の表題化合物を得た。
３−(４−クロロスルホニル−フェニル)−プロピオン酸２−(トルエン−４−スルホニル)−エチルエステル(中間体Ａ５２)
３−[４−(クロロスルホニル)フェニル]プロピオン酸(中間体Ａ５１、８.２ｇ、０.０３３mol)および塩化チオニル(２３.５６ｇ、０.１９８mol)の混合物を１時間還流した。過剰の塩化チオニルを大気圧で、最後に減圧下で留去し、９ｇ酸クロライドを油状物として得た。酸クロライド(９ｇ)および２−(ｐ−トリルスルホニル)エタノール(６.２８ｇ、０.０３１３mol)のジクロロメタン(２５mL)中の混合物に、トリエチルアミン(３.３３ｇ、０.０３３mol)を室温で添加した。ＴＬＣ(酢酸エチル)により、反応が１時間後に完了したことが示された。反応混合物を水(２×５０mL)および塩水(１×５０mL)で洗浄し、１ＰＳ濾紙で濾過し、減圧下で濃縮し、油状物を得た。油状物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサンから５０％酢酸エチルのヘキサン溶液)で精製し、７.５ｇ(５６％)の表題化合物、塩化スルホニルエステルを白色固体として得た。
３−[４−(４−メトキシ−２−ニトロ−フェニルスルファモイル)−フェニル]−プロピオン酸２−(トルエン−４−スルホニル)−エチルエステル(中間体Ａ５３)
塩化スルホニル(中間体Ａ５２、７.７５ｇ、０.０１８mol)、３−メトキシ−２−ニトロアニリン(aniniline)(３.０２ｇ、０.０１８mol)およびピリジン(６０ｍL)を混合し、室温でアルゴン下一晩撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル(１００mL)に溶解し、３Ｍ塩酸(２×７５mL)および塩水(１×１００mL)で洗浄し、１ＰＳ濾紙で濾過し、減圧下で濃縮し、赤色油状物を得た。油状物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、１５％酢酸エチルのヘキサン溶液から酢酸エチル)で精製し、７.７ｇ(７６％)の表題化合物、ニトロスルホンアミドを粘性の赤色油状物として得た。
３−[４−(２−アミノ−４−メトキシ−フェニルスルファモイル)−フェニル]−プロピオン酸２−(トルエン−４−スルホニル)−エチルエステル(中間体Ａ５４)
ニトロスルホンアミド(中間体Ａ５３、７.４７ｇ、０.０１３３mol)の酢酸エチル(１００mL)溶液を、１５分、ラネイニッケル(３ｇ)と共に撹拌し、セライトのバッドを通して濾過し、酸化白金(IV)(０.２５ｇ)で一晩水素化した。反応混合物をグラスファイバー濾紙で濾過し、減圧下で濃縮して６.８５ｇ(９７％)の表題化合物、アミンを明黄色泡状物として得た。
３−[４−(２−メルカプト−５−メトキシ−ベンズイミダゾール−１−スルホニル)−フェニル]−プロピオン酸２−(トルエン−４−スルホニル)−エチルエステル(中間体Ａ５５)
アミン(中間体Ａ５４、６.７ｇ、０.０１２６mol)のピリジン(１００mL)溶液に、１,１'−チオカルボニルジイミダゾール(３.３７ｇ、０.０１８９mol)を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を水(１５０mL)で希釈し、３：１ジクロロメタン／イソプロピルアルコール(２×１００mL)で抽出した。合わせた有機層を塩水(１×１００mL)で洗浄し、１ＰＳ濾紙で濾過し、減圧下で濃縮して８ｇの粘性油状物を得た。油状物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、２０％酢酸エチルのヘキサン溶液から７５％酢酸エチルのヘキサン溶液)で精製し、５.８ｇ(８０％)の表題化合物、ベンズイミダゾールチオールを明黄色泡状物として得た。
３−｛４−[５−メトキシ−２−(４−メトキシ−３,５−ジメチル−ピリジン−２−イルメチルスルファミル)−ベンズイミダゾール−１−スルホニル]−フェニル｝−プロピオン酸２−(トルエン−４−スルホニル)−エチルエステル(中間体Ａ５６)
無水炭酸カリウム(３.０４ｇ、０.０２２mol)を乳鉢と乳棒で挽き、チオール(中間体Ａ５５、５.７４ｇ、０.０１mol)のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(５０mL)溶液に添加した。２−クロロメチル−３,５−ジメチル−４−メトキシピリジンヒドロクロライド(２.３３ｇ、０.０.１０５mol)を添加した。２時間後、１００mlの２５％イソプロピルアルコールのジクロロメタン溶液を反応混合物に添加した。反応物を次いで水(２×５０mL)および塩水(１×５０mL)で洗浄し、１ＰＳ濾紙で濾過し、減圧下で濃縮し、明褐色油状物を得た。油状物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、２０％酢酸エチルのヘキサン溶液から７５％酢酸エチル)で精製し、６.４７ｇ(１００％)の表題化合物、硫化物を泡状物として得た。
３−｛４−[５−メトキシ−２−(４−メトキシ−３,５−ジメチル−ピリジン−２−イルメタンスルフィニル)−ベンズイミダゾール−１−スルホニル]−フェニル｝−プロピオン酸２−(トルエン−４−スルホニル)−エチルエステル(中間体Ａ５７)
硫化物(中間体Ａ５６、６.４７ｇ、０.０１mol)をテトラヒドロフラン(１００mL)に溶解し、冷凍庫に１時間貯蔵した。ｍ−クロロペルオキシ安息香酸(７０％で３.０８ｇ、０.０１２５mol)のテトラヒドロフラン(５０mL)中の冷溶液の添加後、反応混合物を冷凍庫に戻し、一晩貯蔵した。反応混合物を次いで酢酸エチル(２５０mL)で抽出し、５％メタ重亜硫酸ナトリウム(２×１００mL)、飽和重炭酸ナトリウム(２×１００mL)および食塩水(１×１００mL)で洗浄した。有機層を１ＰＳ濾紙で濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、２５％酢酸エチルのヘキサン溶液から１％メタノールの酢酸エチル溶液)で精製し、３.８ｇ(５７％)の表題化合物、スルホキシドを白色泡状物として得た。
３−｛４−[(５−メトキシ−２−｛[４−メトキシ−３,５−ジメチル(２−ピリジル))メチル]スルフィニル｝ベンズイミダゾリル)スルホニル]フェニル｝プロパン酸ナトリウム塩(化合物４７)
スルホキシド(中間体Ａ５７、３.７１ｇ、０.００５mol)のアセトニトリル(３０mL)、イソプロピルアルコール(１０mL)、水(２０mL)溶液に、重炭酸ナトリウム(０.５ｇ、０.００６mol)を添加した。得られた混合物を７８℃で６０分加熱した。得られた混合物を減圧下で濃縮し、ガラス状固体を得た。生成物を２％メタノールのジクロロメタン(７５mL)溶液に溶解し、濾過して不溶性物質を除去し、減圧下で濃縮し、３４.５ｇの黄褐色泡状物を得た。この泡状物を水(２５mL)に溶解し、酢酸エチル(２×２５mL)で抽出した。水性層を減圧下で濃縮し、１.３５ｇ(５４％)の表題化合物を黄褐色固体として得た。
1H NMR (300 MHz) (D2O) δ 7.75-7.5 (m, 4H), 7.15 (d, 2H), 6.9-6.75 (m, 2 H), 4.8-4.6 (dd, 2H), 4.7 (s, 結晶化の水), 3.6 (s, 3H), 3.4 (s, 3H), 2.65 (t, 2H), 2.2 (t, 2H), 1.9 (s, 3H), 1.85 (s, 3H).
Figure 0004463103
３−(クロロスルホニル)安息香酸(中間体７３)
固体安息香酸(５０ｇ、０.４１mol)を、クロロスルホン酸(３４８.７ｇ、２００mL、３mol)に室温で少しずつ添加した。反応混合物を１２５−１３０℃で２時間加熱し、次いで激しく撹拌しているクラッシュ・アイス(１０００ｇ)に注いだ。３０分後、白色固体を回収し、水(１Ｌ)で洗浄し、空気乾燥して７２.５ｇ(８０％)の表題化合物を得た。
1H NMR (CDCl3:d4-MeOH 4:1, 60 MHz) δ 5.0 (s, 1H), 8.0-9.1 (m, 4H).
２−[(４−メチルフェニル)スルホニル]エチル３−(クロロスルホニル)ベンゾエート(中間体４３)
３−(クロロスルホニル)安息香酸(中間体７３、５.５１ｇ、０.０２５mol)および塩化チオニル(１７.８５ｇ、１１mL、０.１５mol)の混合物を１時間還流した。過剰の塩化チオニルを室温で、そして最後に減圧下で留去し、粗酸クロライドを得た。粗酸クロライドおよび２−(ｐ−トリルスルホニル)エタノール(４.８ｇ、０.０２４mol)のジクロロメタン(５０mL)中の混合物に、トリエチルアミン(２.５２ｇ、０.０２５mol)を室温で添加した。ＴＬＣは、反応混合物が１時間後に完了したことを示した。反応混合物を水(２×２５mL)で洗浄し、１ＰＳ濾紙で濾過し、減圧下で濃縮し、１０ｇの粘性油状物を得た。油状物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、２５から５０％酢酸エチルのヘキサン溶液)で精製し、６.１ｇ(６３％)の表題化合物を白色固体として得た。
1H NMR (CDCl3, 60 MHz) δ 2.4 (s, 3H), 3.7 (t, 2H, J= 6 Hz), 4.8 (t, 2H, J= 6 Hz), 7.3-8.6 (m, 8H).
２−[(４−メチルフェニル)スルホニル]エチル３−｛[２−(｛[２−メチル−４−(２,２,２,−トリフルオロエトキシ)(２−ピリジル)]メチル｝スルフィニル)ベンズイミダゾリル]スルホニル｝ベンゾエート(中間体７４)
ランソプラゾール(４.６２ｇ、０.０１２５mol)および２−[(４−メチルフェニル)スルホニル]エチル３−(クロロスルホニル)ベンゾエート(中間体４３、６.０４ｇ、０.０１５mol)のジクロロメタン(５０mL)溶液に、トリエチルアミン(３.０３ｇ、０.０３mol)を添加した。得られた混合物を室温で１時間撹拌した。反応物を水(２×２５mL)および塩水(１×２５mL)で洗浄し、１ＰＳ濾紙で濾過し、減圧下で濃縮し、１２ｇの黄色泡状物を得た。泡状物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、酢酸エチル)で精製し、８ｇ(８７％)の表題化合物を黄色泡状物として得た。
1H NMR (CDCl3, 60 MHz) δ 2.3 (s, 3H), 2.4 (s, 3H), 3.6 (t, 2H, J= 6 Hz), 4.8-5.1 (複合体, 6H), 6.7-8.7 (m, 13H).
３−｛[２−(｛[３−メチル−４−(２,２,２−トリフルオロエトキシ)−２−ピリジル]メチル｝スルフィニル)ベンズイミダゾリル]スルホニル｝安息香酸ナトリウム塩(化合物４８)
エステル(中間体７４、４.７８ｇ、０.００６５mol)のアセトニトリル(３０mL)、イソプロピルアルコール(１０mL)、水(２０mL)溶液に、重炭酸ナトリウム(０.６５５ｇ、０.００７８mol)を添加した。７０℃で２時間加熱後、反応物を減圧下で濃縮し、黄褐色固体を得た。酢酸エチル(５０mL)をこの黄褐色固体に添加し、１５分撹拌した。得られた混合物を濾過して不溶性物質を除去し、濾液を水(２×１０mL)で抽出した。合わせた水性層を酢酸エチル(１×１０mL)で逆洗し、減圧下で濃縮し、２ｇ(５３％)の表題化合物を黄褐色固体として得た。
1H NMR (300 MHz) (d6-DMSO) δ 8.6 (s, 1H), 8.3-7.4 (m, 8H), 7.0 (d, 1H), 5.2 (d, 2H), 4.9 (m, 2H), 2.2 (s, 3H).
Figure 0004463103
(３−イソプロピル−４−｛２−[３−メチル−４−(２,２,２−トリフルオロ−エトキシ)−ピリジン−２−イルメタンスルフィニル]−ベンズイミダゾール−１−スルホニル｝−フェノキシ)−酢酸ナトリウム塩(化合物４９)
化合物４９を、反応スキーム４１に記載のように製造した。
NMR (d6-DMSO) δ 8.1 (m, 2H), 7.85 (m, 1H), 7.65 (m, 1H), 7.5 (m, 2H), 7.0 (m, 2H), 6.9 (m, 2H), 4.9 (m, 4H), 4.4 (m, 2H), 3.6 (m, 1H), 2.2 (s, 3H), 1.0 (s, 3H).
マススペクトル(陰イオン) C27H25F3N3NaO7S2のm/z 計算値647.62. 実測値624 (M+マイナスNa).
Figure 0004463103
４−メトキシ−３−｛２−[３−メチル−４−(２,２,２−トリフルオロ−エトキシ)−ピリジン−２−イルメタンスルフィニル]−ベンズイミダゾール−１−スルホニル｝−安息香酸ナトリウム塩(化合物５０)
化合物５０を、反応スキーム４２に記載のように製造した。
NMR (d6-DMSO) δ 8.7 (m, 1H), 8.2 (m, 1H), 7.8 (m, 1H), 7.65 (m, 1H), 7.25 (m, 1H), 7.0 (m, 1H), 4.8 (m, 4H), 3.75 (m, 3H), 2.2 (s, 3H).
マススペクトル(陰イオン) C24H19F3N3NaO7S2のm/z 計算値605. 実測値582 (M+マイナスNa).
Figure 0004463103
３−(４−｛２−[３−メチル−４−(２,２,２−トリフルオロ−エトキシ)−ピリジン−２−イルメタンスルフィニル]−ベンズイミダゾール−１−スルホニル｝−フェニル)−プロピオン酸ナトリウム塩(化合物５１)
化合物５１を反応スキーム４３に記載のように製造した。
NMR (d6-DMSO) δ 7.8 (m, 4H), 7.5 (m, 4H), 7.0 (m, 4H), 5.0 (m, 4H), 1.8-2.8 (m, 7H).
マススペクトル(陰イオン) C25H21F3N3NaO6S2のm/z 計算値623. 実測値580 (M+マイナスNa).
Figure 0004463103
２,２−ジメチル−３−(４−｛２−[３−メチル−４−(２,２,２−トリフルオロ−エトキシ)−ピリジン−２−イルメタンスルフィニル]−ベンズイミダゾール−１−スルホニル｝−フェノキシ)−プロピオン酸ナトリウム塩(化合物５２)
化合物５２を反応スキーム４４に記載のように製造した。
NMR (d6-DMSO) δ 8.2 (m, 2H), 8.0 (m, 2H), 7.8 (m, 1H), 7.5 (m, 2H), 7.2 (m, 2H), 7.0 (m, 1H), 5.0 (m, 4H), 4.0 (m, 2H), 2.4 (s, 3H), 1.2 (m, 6H).
マススペクトル(陰イオン) C27H25F3N3NaO7S2のm/z 計算値647.62. 実測値648 (M+), 625 (M+マイナスNa).

Claims (36)

  1. 式１、式２、式３または式４
    Figure 0004463103
    〔式中、
    Ｒは式(ｉ)から(viii)
    Figure 0004463103
    からなる群から選択される基を示し；点線はＲ基とＳＯ２基を結合する結合を意味し、Ｙは１個から８個の炭素の直鎖または分枝鎖二置換アルキル基であるか、またはＹはＮであり；
    Ｒ１およびＲ２は独立してＨ、直鎖または分枝鎖二または三置換の１から１２個の炭素原子を有するアルキル基(１個または２個のＲ５基を含む)、または１２個を超えない炭素を有する直鎖または分枝鎖の飽和炭化水素骨格｛１個または２個のＲ５基を含み、所望により−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ６−、−ＮＨＣＯ−、−ＣＯＮＨ−、−ＣＯＮＨＣＯ−、−ＣＯＯ−、−ＯＣＯ−、二置換フェニル基(所望により１個または２個のハロゲン原子または１個または２個のＲ３基で置換されていてもよい)からなる群から独立して選択される１個から３個のＸ基を含む｝であるか；またはＲ５基は介在するＲ１またはＲ２基なしに芳香族性またはヘテロ芳香族環に、または式(ｉ)から(viii)のＹ基に直接結合しており；
    Ｒ３およびＲ４は独立してＨ、１個から３個の炭素原子を有するアルキル、１個から３個の炭素原子を有するフルオロアルキル、１個から３個の炭素原子を有するＯ−アルキル、１個から３個の炭素原子を有するＯ−フルオロアルキル、１個から３個の炭素原子を有するＳ−アルキル、１個から３個の炭素原子を有するＳ−フルオロアルキルであり；
    Ｒ５は独立してＨ、ＣＯＯＨまたはテトラゾール部分であり；
    Ｒ６はＨまたは１個から３個の炭素原子を有するアルキルである；
    但し、
    Ｒ１およびＲ２基の少なくとも一つがＨではなく
    Ｒ５の少なくとも一つがＨではなく、２個を超えないＲ５基がＣＯＯＨまたはテトラゾールであって、そのため該化合物が少なくとも１個のしかし２個を超えないＣＯＯＨまたはテトラゾールを有し；
    Ｙが−Ｎであるとき、Ｒ１およびＲ２基のいずれもＨではない。〕
    の化合物、または、式２および式３(式中、ＯＣＨ３およびＨＦ２ＣＯの各々がベンズイミダゾール環の６位に結合している場合)の異性体または該化合物の薬学的に許容される塩。
  2. 式１の構造式を有する、請求項１記載の化合物。
  3. 式２の構造式を有する、請求項１記載の化合物。
  4. 式３の構造式を有する、請求項１記載の化合物。
  5. 式４の構造式を有する、請求項１記載の化合物。
  6. 式中、Ｒ５がＨおよびＣＯＯＨから独立して選択される、請求項１記載の化合物または該化合物の薬学的に許容される塩。
  7. 式が少なくとも一つのＸ基を有する、請求項１記載の化合物。
  8. 式中、少なくとも一つのＸ基がＯである、請求項１記載の化合物。
  9. 式中、少なくとも一つのＸ基がＣＯＮＨである、請求項１記載の化合物。
  10. ＣＯＯＨである二つのＲ５基を有する、請求項１記載の化合物または該化合物の薬学的に許容される塩。
  11. 式中、Ｒが式(ｉ)である、請求項１記載の化合物。
  12. 式１の化合物が式１ａ、式２の化合物が式２ａ、式３の化合物が式３ａ、そして式４の化合物が式４ａ
    Figure 0004463103
    〔式中、
    Ｒ１およびＲ２は独立してＨ、直鎖または分枝鎖二または三置換の１から１２個の炭素原子を有するアルキル基(１個または２個のＲ５基を含む)、または１２個を超えない炭素を有する直鎖または分枝鎖の飽和炭化水素骨格｛１個または２個のＲ５基を含み、所望により−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ６−、−ＮＨＣＯ−、−ＣＯＮＨ−、−ＣＯＮＨＣＯ−、−ＣＯＯ−、−ＯＣＯ−、二置換フェニル基(所望により１個または２個のハロゲン原子または１個または２個のＲ３基で置換されていてもよい)からなる群から独立して選択される１個から３個のＸ基を含む｝であるか；またはＲ５基は介在するＲ１またはＲ２基なしに芳香族性環に直接結合しており；
    Ｒ５は独立してＨまたはＣＯＯＨであり；
    Ｒ３およびＲ４は独立してＨ、１個から３個の炭素原子を有するアルキル、１個から３個の炭素原子を有するフルオロアルキル、１個から３個の炭素原子を有するＯ−アルキル、１個から３個の炭素原子を有するＯ−フルオロアルキル、１個から３個の炭素原子を有するＳ−アルキル、１個から３個の炭素原子を有するＳ−フルオロアルキルであり；
    Ｒ ６ はＨまたは１個から３個の炭素原子を有するアルキルである；
    但し、
    Ｒ１およびＲ２基の少なくとも一つがＨではなく
    Ｒ５の少なくとも一つがＨではなく、２個を超えないＲ５基がＣＯＯＨであって、そのため該化合物が少なくとも１個のしかし２個を超えないＣＯＯＨを有する。〕
    の化合物、または式２ａおよび式３ａ(式中、ＯＣＨ３およびＨＦ２ＣＯの各々がベンズイミダゾール環の６位に結合した場合)の異性体または該化合物の薬学的に許容される塩である、請求項１記載の化合物。
  13. 式１ａである、請求項１２記載の化合物。
  14. 式２ａである、請求項１２記載の化合物。
  15. ＣＨ３Ｏ基がベンズイミダゾール部分の５位にある、請求項１４記載の化合物。
  16. 式３ａである、請求項１２記載の化合物。
  17. ＨＦ２ＣＯ基がベンズイミダゾール部分の５位にある、請求項１６記載の化合物。
  18. 式４ａである、請求項１２記載の化合物。
  19. ただ一つのＣＯＯＨ基を有する、請求項１２記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  20. 二つのみのＣＯＯＨ基を有する、請求項１２記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  21. 式中、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が水素であり、Ｒ１がフェニル環のスルホン基に対して４位に結合したＯＣＨ２ＣＯＯＨである、請求項１２記載の化合物または薬学的に許容される塩。
  22. 式１、式２、式３または式４がさらに下記に定義される
    Figure 0004463103
    〔式中、
    Ｒは(ａ)から(ｓ)
    Figure 0004463103
    Figure 0004463103
    からなる群から選択される基であり、点線はＲ基がＳＯ２基に結合している結合を意味する。〕
    化合物、または、式２および式３(式中、ＯＣＨ３およびＨＦ２ＣＯの各々がベンズイミダゾール環の６位に結合した場合)の異性体または該化合物の薬学的に許容される塩である、請求項１記載の化合物。
  23. 式１である、請求項２２記載の化合物。
  24. 式２である、請求項２２記載の化合物。
  25. ＣＨ３Ｏ基がベンズイミダゾール部分の５位にある、請求項２４記載の化合物。
  26. 式３である、請求項２２記載の化合物。
  27. ＨＦ２ ＣＯ基がベンズイミダゾール部分の５位にある、請求項２６記載の化合物。
  28. 式４である、請求項２２記載の化合物。
  29. 式
    Figure 0004463103
    を有する、請求項２２記載の化合物または該化合物の薬学的に許容される塩。
  30. 式
    Figure 0004463103
    を有する、請求項２２記載の化合物または該化合物の薬学的に許容される塩。
  31. 薬学的に許容される賦形剤と請求項１記載の化合物を含む、医薬組成物。
  32. 薬学的に許容される賦形剤と請求項１２記載の化合物を含む、医薬組成物。
  33. 薬学的に許容される賦形剤と請求項２２記載の化合物を含む、医薬組成物。
  34. 薬学的に許容される賦形剤と請求項２９記載の化合物を含む、医薬組成物。
  35. 薬学的に許容される賦形剤と請求項３０記載の化合物を含む、医薬組成物。
  36. 薬学的に許容される賦形剤と請求項１、１２、２２、２９または３０のいずれかに記載の化合物、および式(ｗ)、(ｘ)、(ｙ)、(ｚ)
    Figure 0004463103
    からなる群から選択されるプロトンポンプ阻害薬剤を含む、医薬組成物。
JP2004523537A 2002-07-19 2003-07-15 ベンズイミダゾール誘導体およびプロトンポンプ阻害剤のプロドラッグとしてのその使用 Expired - Fee Related JP4463103B2 (ja)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US39745902P 2002-07-19 2002-07-19
PCT/US2003/022419 WO2004009583A2 (en) 2002-07-19 2003-07-15 Benzimidazole derivatives and their use as prodrugs of proton pump inhibitor

Publications (3)

Publication Number Publication Date
JP2005536519A JP2005536519A (ja) 2005-12-02
JP2005536519A5 JP2005536519A5 (ja) 2007-05-31
JP4463103B2 true JP4463103B2 (ja) 2010-05-12

Family

ID=30771064

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2004523537A Expired - Fee Related JP4463103B2 (ja) 2002-07-19 2003-07-15 ベンズイミダゾール誘導体およびプロトンポンプ阻害剤のプロドラッグとしてのその使用

Country Status (23)

Country Link
US (3) US6897227B2 (ja)
EP (1) EP1556371B1 (ja)
JP (1) JP4463103B2 (ja)
KR (2) KR100822981B1 (ja)
AT (1) ATE323695T1 (ja)
AU (1) AU2003259154B2 (ja)
BR (1) BR0312802A (ja)
CA (1) CA2492718C (ja)
CO (1) CO5690576A2 (ja)
DE (1) DE60304726T2 (ja)
DK (1) DK1556371T3 (ja)
ES (1) ES2263028T3 (ja)
HK (1) HK1079207A1 (ja)
IL (1) IL166371A0 (ja)
MX (1) MXPA05000657A (ja)
NO (1) NO20050801L (ja)
NZ (1) NZ538221A (ja)
PL (1) PL375255A1 (ja)
PT (1) PT1556371E (ja)
RU (1) RU2292342C2 (ja)
TW (1) TW200502231A (ja)
WO (1) WO2004009583A2 (ja)
ZA (1) ZA200501116B (ja)

Families Citing this family (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6852739B1 (en) * 1999-02-26 2005-02-08 Nitromed Inc. Methods using proton pump inhibitors and nitric oxide donors
CA2493618A1 (en) * 2002-08-01 2004-02-12 Nitromed, Inc. Nitrosated proton pump inhibitors, compositions and methods of use
MXPA06000410A (es) * 2003-07-15 2006-03-17 Allergan Inc Procedimiento para preparar profarmacos isomericamente puros de inhibidores de la bomba de protones.
US20050075371A1 (en) * 2003-10-03 2005-04-07 Allergan, Inc. Methods and compositions for the oral administration of prodrugs of proton pump inhibitors
US20060241037A1 (en) * 2003-10-03 2006-10-26 Allergan Inc. Compositions comprising trefoil factor family peptides and/or mucoadhesives and proton pump ihhibitor prodrugs
JP2007523163A (ja) * 2004-02-18 2007-08-16 アラーガン、インコーポレイテッド プロトンポンプインヒビターのプロドラッグの投与のための方法および組成物
BRPI0507837A (pt) * 2004-02-18 2007-07-10 Allergan Inc métodos e composições para a administração intravenosa de compostos relacionados a inibidores de bomba de prótons
US20090048302A1 (en) * 2004-03-11 2009-02-19 Allergan, Inc. Methods and compositions for the treatment of conditions related to gastric acid secretion
EP1740571B1 (en) 2004-04-28 2009-07-29 Hetero Drugs Limited A process for preparing pyridinylmethyl-1h- benzimidazole compounds in enantiomerically enriched form or as single enantiomers
WO2007073301A1 (en) * 2005-12-23 2007-06-28 Astrazeneca Ab Benzoimidazole derivatives as prodrugs of proton pump inhibitors
WO2007081871A1 (en) * 2006-01-10 2007-07-19 Allergan, Inc. Therapeutic salt compositions of sulfonyl ester prodrugs of proton pump inhibitors and methods for their preparation
NZ572007A (en) * 2006-05-09 2010-12-24 Astrazeneca Ab Parenteral formulation comprising proton pump inhibitor sterilized in its final container by ionizing radiation
US20070293543A1 (en) * 2006-06-19 2007-12-20 Edward Lee THRESHOLD BLOOD OMEPRAZOLE CONCENTRATION IS 50 NG/ML FOR THE MAINTENANCE OF INTRAGASTRIC pH OF AT LEAST 4.0 AFTER ORAL DOSING WITH CMA-OMEPRAZOLE, AGN 201904-Z
US20100113524A1 (en) * 2006-09-19 2010-05-06 Garst Michael E Prodrugs of proton pump inhibitors including the (1h-pyrrol-1-yl)-1h-benzimidazole moiety
US20100317689A1 (en) * 2006-09-19 2010-12-16 Garst Michael E Prodrugs of proton pump inhibitors including the 1h-imidazo[4,5-b] pyridine moiety
KR20090035195A (ko) * 2007-10-05 2009-04-09 엘지전자 주식회사 플라즈마 디스플레이 장치
US20100265240A1 (en) * 2007-10-05 2010-10-21 Lg Electronics Inc. Plasma display device
KR100895333B1 (ko) * 2007-11-01 2009-05-07 엘지전자 주식회사 플라즈마 디스플레이 패널의 구동 방법 및 그를 이용한플라즈마 디스플레이 장치
WO2012051036A1 (en) 2010-10-11 2012-04-19 Merck Sharp & Dohme Corp. Quinazolinone-type compounds as crth2 antagonists
MX2013007295A (es) 2010-12-23 2013-08-26 Merck Sharp & Dohme Quinoxalinas y aza-quinoxalinas como moduladores del receptor de crth2.
EP2661265B1 (en) 2010-12-23 2017-03-08 Merck Sharp & Dohme Corp. Quinolines and aza-quinolines as crth2 receptor modulators
CN107405338A (zh) * 2015-01-09 2017-11-28 加州大学评议会 用于治疗胃肠道感染的组合物和方法
CN108997177A (zh) * 2018-09-04 2018-12-14 邵阳学院 一种微波促进n-苯磺酰基硝基苯胺类化合物合成的方法

Family Cites Families (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US430042A (en) * 1890-06-10 Valve
SE416649B (sv) 1974-05-16 1981-01-26 Haessle Ab Forfarande for framstellning av foreningar som paverkar magsyrasekretionen
SE7804231L (sv) 1978-04-14 1979-10-15 Haessle Ab Magsyrasekretionsmedel
JPS6150978A (ja) 1984-08-16 1986-03-13 Takeda Chem Ind Ltd ピリジン誘導体およびその製造法
IL76839A (en) 1984-10-31 1988-08-31 Byk Gulden Lomberg Chem Fab Picoline derivatives,processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing the same
SE8505112D0 (sv) 1985-10-29 1985-10-29 Haessle Ab Novel pharmacological compounds
US4758597A (en) 1987-05-15 1988-07-19 University Patents, Inc. Carenadiol and derivatives
US4965269A (en) 1989-12-20 1990-10-23 Ab Hassle Therapeutically active chloro substituted benzimidazoles
US5045522A (en) 1990-03-27 1991-09-03 Phillips Petroleum Company Absorption composition comprising zinc titanate for removal of hydrogen sulfide from fluid streams
HUT62882A (en) 1990-06-20 1993-06-28 Astra Ab Process for producing dialkoxy pyridylmethyl sulfinyl benzimidazole derivatives and pharmaceutical compositions comprising same
SE9301830D0 (sv) 1993-05-28 1993-05-28 Ab Astra New compounds
CZ288079B6 (cs) * 1994-06-10 2001-04-11 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Thiopyridinové deriváty a jejich použití
US5708017A (en) 1995-04-04 1998-01-13 Merck & Co., Inc. Stable, ready-to-use pharmaceutical paste composition containing proton pump inhibitors
TR200100431T2 (tr) * 1998-08-10 2001-06-21 Partnership Of Michael E. Garst, George Sachs & Jai Moo Proton pompalama önleyici ilaçlar
US6093734A (en) 1998-08-10 2000-07-25 Partnership Of Michael E. Garst, George Sachs, And Jai Moo Shin Prodrugs of proton pump inhibitors
ES2537540T3 (es) * 1998-08-12 2015-06-09 Gilead Sciences, Inc. Método de fabricación de nucleósidos de 1,3-dioxolano y 1,3-oxatiolano
SE0002476D0 (sv) 2000-06-30 2000-06-30 Astrazeneca Ab New compounds
US6599167B2 (en) 2000-09-27 2003-07-29 Glenn Waltz Game call holder and amplifying device
WO2002030920A1 (fr) * 2000-10-12 2002-04-18 Takeda Chemical Industries, Ltd. Composes derives de benzimidazole, leur procede de production et leur utilisation

Also Published As

Publication number Publication date
NO20050801L (no) 2005-02-15
US6897227B2 (en) 2005-05-24
CA2492718C (en) 2010-12-21
AU2003259154B2 (en) 2006-12-07
US20040102484A1 (en) 2004-05-27
PT1556371E (pt) 2006-09-29
WO2004009583A2 (en) 2004-01-29
EP1556371B1 (en) 2006-04-19
BR0312802A (pt) 2005-04-19
DE60304726T2 (de) 2007-08-09
KR100788778B1 (ko) 2007-12-27
IL166371A0 (en) 2006-01-16
DE60304726D1 (de) 2006-05-24
KR20070005029A (ko) 2007-01-09
ES2263028T3 (es) 2006-12-01
HK1079207A1 (en) 2006-03-31
CO5690576A2 (es) 2006-10-31
ZA200501116B (en) 2006-11-29
US20050182101A1 (en) 2005-08-18
ATE323695T1 (de) 2006-05-15
KR100822981B1 (ko) 2008-04-16
MXPA05000657A (es) 2005-08-19
NZ538221A (en) 2006-11-30
TW200502231A (en) 2005-01-16
AU2003259154C1 (en) 2004-02-09
US20050143423A1 (en) 2005-06-30
JP2005536519A (ja) 2005-12-02
EP1556371A2 (en) 2005-07-27
CA2492718A1 (en) 2004-01-29
KR20050047078A (ko) 2005-05-19
RU2292342C2 (ru) 2007-01-27
DK1556371T3 (da) 2006-08-21
RU2005105564A (ru) 2005-10-10
AU2003259154A1 (en) 2004-02-09
PL375255A1 (en) 2005-11-28
WO2004009583A3 (en) 2004-03-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP4463103B2 (ja) ベンズイミダゾール誘導体およびプロトンポンプ阻害剤のプロドラッグとしてのその使用
US10766914B2 (en) DNA alkylating agents
US6559167B1 (en) Prodrugs of proton pump inhibitors
FI90544B (fi) Menetelmä lääkeaineina käyttökelpoisten 2-pyridin-2-yyli-metyylitio- ja sulfinyyli-1H-bensimidatsolijohdannaisten valmistamiseksi
US6093734A (en) Prodrugs of proton pump inhibitors
JP4634144B2 (ja) ニトロソ化プロトンポンプ阻害剤、組成物および使用方法
US9096531B2 (en) Fused imidazole derivative
WO2009086731A1 (zh) 新型苯并咪唑类化合物
US7294716B2 (en) Process for preparing isomerically pure prodrugs of proton pump inhibitors
WO2021104256A1 (zh) 一种杂环衍生物、其药物组合物及用途
ES2374730T3 (es) Nuevo derivado de piridina que tiene actividad contra helicobacter pylori.
WO2001014366A1 (fr) Procede de preparation de derives optiquement actifs de sulfoxyde
CZ2001457A3 (cs) Proléčiva inhibitorů protonové pumpy

Legal Events

Date Code Title Description
A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20061213

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20081118

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20090218

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20100119

A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20100216

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20130226

Year of fee payment: 3

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

LAPS Cancellation because of no payment of annual fees