FI90544B - Menetelmä lääkeaineina käyttökelpoisten 2-pyridin-2-yyli-metyylitio- ja sulfinyyli-1H-bensimidatsolijohdannaisten valmistamiseksi - Google Patents

Menetelmä lääkeaineina käyttökelpoisten 2-pyridin-2-yyli-metyylitio- ja sulfinyyli-1H-bensimidatsolijohdannaisten valmistamiseksi Download PDF

Info

Publication number
FI90544B
FI90544B FI874709A FI874709A FI90544B FI 90544 B FI90544 B FI 90544B FI 874709 A FI874709 A FI 874709A FI 874709 A FI874709 A FI 874709A FI 90544 B FI90544 B FI 90544B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
compound
give
solution
added
benzimidazole
Prior art date
Application number
FI874709A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI874709A (fi
FI874709A0 (fi
FI90544C (fi
Inventor
Seiichiro Nomoto
Makoto Okita
Shuhei Miyazawa
Naoyuki Shimomura
Shigeru Souda
Norihiro Ueda
Katsuya Tagami
Toshihiko Kaneko
Masatoshi Fujimoto
Manabu Murakami
Kiyoshi Oketani
Hideaki Fujisaki
Hisashi Shibata
Tsuneo Wakabayashi
Original Assignee
Eisai Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=27283658&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=FI90544(B) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Eisai Co Ltd filed Critical Eisai Co Ltd
Publication of FI874709A0 publication Critical patent/FI874709A0/fi
Publication of FI874709A publication Critical patent/FI874709A/fi
Publication of FI90544B publication Critical patent/FI90544B/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI90544C publication Critical patent/FI90544C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

1 90544 MENETELMÄ LÄÄKEAINEINA KÄYTTÖKELPOISTEN 2-PYRIDIN-2-YYLI-METYYLITIO- JA SULFINYYLI-1H-BENSIMIDATSOLIJOHDANNAISTEN VALMISTAMISEKSI.
Keksintö koskee menetelmää 2-pyridin-2-yyli-metyylitio- ja sulfinyyli-lH-bensimidatsolijohdannaisten valmistamiseksi, jot-ka ovat aktiivisia itsesulatushaavojen hoidossa ja ehkäisyssä.
Pohjukaissuoli- ja vatsahaavat, jotka tunnetaan yhteisnimellä itsesulatushaavat, ovat vastaavasti pohjukaissuolen tai vatsan limakalvon paikallisia eroosioita, jotka altistavat suolenseinämän alla olevat kerrokset erittyvälle vatsahapolle ja proteolyyttiselle entsyymille pepsiinille. Niiden uskotaan aiheutuvan itsehajoamisesta, jonka synnyttää epätasapaino hyökkäävien tekijöiden, kuten happo tai pepsiini, ja puolustavien tekijöiden, kuten limakalvon resistenssi, liman eritys, verenvirtaus tai pohjukaissuolen kontrolli, välillä. Itsesulatushaavautuminen on tavallisin vatsa-suolialueen sairaus ja arvioidaan, että 10-20 % aikuisväestöstä saa it-sesulatushaavan elämänsä aikana.
Itsesulatushaavoja parannetaan tai ehkäistään periaatteessa lääkehoidolla, ja on sovellettu monia farmakologisia hoitoja, joitakin suurella menestyksellä.
Kliinisesti käyttökelpoisia aineita ovat H2-salpaajat, kuten cimetidiini ja ranitidiini, haavaumia estävinä aineina. Viime aikoina on huomattu lisäksi, että H+-K+-ATPaasin, vatsan sei-nämäsoluissa spesifisesti läsnä olevan entsyymin, inhibiittorit, voivat tehokkaasti inhiboida vatsahappojen erittymistä nisäkkäillä, mukaanluettuna ihmisellä, siksi onkin odotettu, *··· että tähän perustuen löydettäisiin uusi joukko haavaumia es täviä aineita. Erityisesti on ehdotettu suurta joukkoa eri-laisia yhdisteitä, joilla on bentsimidatsolirakenne. Näiden yhdisteiden joukkoon kuuluu omepratsoli, nykyään aktiivisesti 2 90544 tutkittu, lupaavin yhdiste; katso US-patentit nro 4 337 257; 4 253 431 ja 4 508 903. Nämä patentit kuvaavat yhdisteitä, joilla kuten omepratsolilla on metoksiryhmä pyridiinirenkaan 4-asemassa. Omepratsolin kaava ons och3 <ryi"'"Or“'
N
H
Työesimerkissä kuvataan lisäksi 2-(4-metoksietoksipyridin-2-yyli)metyylisu1f inyy1i-5-metyyli-ΙΗ-bents imidatsoii.
Hakemusjulkaisussa GB 2 134 523A on kuvattu näille yhdisteille sukua olevia bensyyli-imidatsolityyppisiä yhdisteitä, joilla on haavaumia estävä vaikutus. Tarkemmin kuvataan yhdisteitä, joissa pyridiinirenkaan 4-asema on substituoitu alkoksialkoksiryhmällä, jossa kumpikin alkoksiryhmä sisältää 1-2 hiiliatomia. Tämän julkaisun esimerkki 157 kuvaa 2-(3,5-dimetyyli-4-metoksietoksipyridin-2-yyli)metyylisulfinyyli-5-fenyyli-lH-bentsimidatsolia. Kuvataan myös muita substituutioita bentsimidatsoli- ja pyridiinirenkaiden eri asemissa.
Tämän hakemusjulkaisun taulukoissa 4 ja 5 raportoidut biologiset testit kertovat merkittävistä biologisista vaikutuksista vatsahapon eritykseen sekä eristetyissä soluissa että koe-eläimissä, kun pyridiinirenkaan 4-asema on substituoitu metoksiryhmällä.
EP-hakemuksessa 0 167 943 on kuvattu muita bentsimidatsoli-tyyppisiä yhdisteitä, joissa substituentti pyridiinirenkaan 4-asemassa on bentsyylioksiryhmä.
Keksinnön kuvaus Nämä keksijät ovat löytäneet joukon uusia yhdisteitä, joilla : on parempi haavautumista estävä vaikutus kuin omepratsolilla, jota nykyään pidetään yhtenä merkittävimpänä niiden il 3 90544 bensimidatsolityyppisten yhdisteiden joukossa, joilla on haavaumista estävä vaikutus, ja myös parempi haavautumista estävä vaikutus kuin uusimilla läheisintä tekniikan tasoa edustavilla yhdisteillä, kuten farmakologisten kokeiden yhteydessä esitetään.
Esillä oleva keksintö käsittää täten menetelmän lääkeaineina käyttökelpoisten yleisen kaavan I mukaisten 2-pyridyn-2-yyli-metyylitio- ja sulfinyyli-lH-bensimidatsolijohdannaisten tai niiden farmakologisesti sopivien suolojen valmistamiseksi, ja joilla on yleiskaava (I)s
(0)n J O- (CH2) m-ORJ
'XXJ-I—ö R2 ή jossa R1 voi olla vety, metyyli, metoksi, kloori, trifluori-metyyli, karboksyyli tai etoksikarbonyyli, R2 on vety tai metyyli; J on alempi alkyyli, R9 on vety, alempi alkyyli tai bensyyli, n on kokonaisluku 0-2, m on kokonaisluku 3-4, ja keksinnölle on tunnusomaista se mitä on esitetty patenttivaatimuksen 1 tunnusmerkkiosassa.
Edellä annetun yleiskaavan (I) mukaisten yhdisteiden määritelmässä alempi alkyyliryhmä, joka on edellä määritelty ryhmien J ja R9 yhteydessä voi olla suoraketjuinen tai haarautunut alkyyliryhmä, jossa on 1-6 hiiliatomia. Esimerkkejä ovat metyyli-, etyyli-, n-propyyli-, n-butyyli-, isopropyy-li-, isobutyyli-, 1-metyylipropyyli-, tert-butyyli-, n-pen-tyyli-, 1-etyylipropyyli-, isoamyyli- ja n-heksyyliryhmät, joiden joukossa metyyli- ja etyyliryhmät ovat edullisimpia.
Edullisesti Rl ja R2 ovat molemmat vety tai R1 on metyyli, ja R2 on vety.
4 90544
Esimerkkejä farmaseuttisesti sopivasta suolasta ovat suolat epäorgaanisten happojen kanssa, kuten hydrokloridi, hydro-bromidi, sulfaatti ja fosfaatti; suolat orgaanisten happojen kanssa, kuten asetaatti, maleaatti, tartraatti, metaanisul-fonaatti, bentseenisulfonaatti ja tolueenisulfonaatti; ja -suolat aminohappojen kanssa, kuten arginiini, aspartaanihappo ja glutamiinihappo.
Jotkut tämän keksinnön mukaisista yhdisteistä voivat muodostaa suolan metallin, kuten Na, K, Ca tai Mg, kanssa. Nämä metallisuolat kuuluvat myös tämän keksinnön farmaseuttisesti sopivien suolojen joukkoon.
Koska tämän keksinnön yhdiste voi myös esiintyä hydraattina tai stereoisomeerina, on itsestään selvää, että nämä hydraa-tit ja stereoisomeerit kuuluvat myös tämän keksinnön piiriin.
Seuraavassa tämän keksinnön mukaisella menetelmällä valmistetun yhdisteen vaikutusta kuvataan viittaamalla seuraaviin farmakologisiin kokeisiin.
Farmakologiset kokeet
Inhibointi H*-K*-ATPaasin aktiivisuutta vastaan (1) H'-K^-ATPaasin valmistus
Valmistetaan porsaan vatsan tuoreen limakalvon pohjarakku-loista Saccomani et ai.:n muunnetun menetelmän mukaan (katso Biochem. and Biophys. Acta, 464, 313 (1977)).
(2) H*-K*-ATPaasin aktiivisuuden mittaaminen Tämän keksinnön mukaisella menetelmällä valmistettuja koeyh-disteitä inkuboitiin eri konsentraatiolla 40 mM Tris-HCl-puskuriliuoksessa, jonka pH oli 7,40, yhdessä H*-K*-ATPaasin tl 5 90544 ja 10 μς/η\1:η kanssa proteiinia 37°C:ssa 30 minuuttia ja sen jälkeen lisättiin 15 mM KCl. Kun oli kulunut 10 minuuttia ATPaasi-reaktio aloitettiin lisäämällä 3 mM MgC12 ja ATP. Kun oli kulunut 10 minuuttia vapautuneen epäorgaanisen fosforiha-pon määrä määritettiin Yodan ja Hokinin menetelmän mukaan (katso Biochem. Biophys. Res. Com., 40, 880 (1970)).
Koeyhdisteitä käytettiin liuoksena metanolissa. Inhibiittori-vaikutus saatiin määrittämällä vapautuneen epäorgaanisen hapon määrä, kun koeyhdisteen liuosta lisättiin, ja kontrolille kun vain liuotinta lisättiin ja laskemalla näiden arvojen ero ja jakamalla tämä ero jälkimmäisellä määrällä ja esittämällä prosentteina. Inhibiittorivaikutus on esitetty taulukossa 1 IC50-arvona.
(3) Tulokset on esitetty taulukossa 1 koeyhdisteille 1-7 (esimerkit 2, 3, 4, 9, 8, 13 ja 15 vastaavasti).
Taulukko 1
No· Yhdisti: IC50(M) och2ch2och2-/~\ ch3vI w '1 H Yfl · 9.2X10-7 ah·*· __H 0__
0CH2CH20CH2-/Y
ch3 1 ! "W, o kX,>T'' · _H 0 . _
0CH:CH20CH2-/Y CH3 Ϊ W
3 CF\ „ Yfl ι.οχΐο-ε QCb-‘·· > .
_J__H_0_ 6 9 C 5 4 4
Taulukko 1 (jatkuu) ^l____Yhdiste ic50(m) ch och2ch2oh ' uxi°" _ H O _ OCHjCHjOH ' ........
s “W? H 0 — - ___i och2ch2ch2och3 ' ~| C"’v\ 6 Q^>-s-chAJ UxI0"
Na 0 —^==========^_:__
0CH2CH2CH20H
c”’/l 7 Λ-i 1.9X10-* UCnHch’ s H 0
Kokeiden tuloksista ilmenee, että tämän keksinnön yhdisteillä on voimakas inhibiittorivaikutus H*-K*-ATPaasin aktiivisuuteen ja ne ovat erittäin turvallisia, niin että ne voivat tehokkaasti inhiboida hapon eritystä ja ovat siksi tehokkaita hoidettaessa ihmisen ja eläimen itsesulatushaavaumia.
li 7 s\; E44
Edelleen tämän keksinnön yhdisteellä on erinomainen kyky tasapainottaa hapon eritystä ja on sen vuoksi ylivoimainen verrattuna tekniikan tason aineisiin tässä suhteessa.
Käytettiin koiria, joilla oli jatkuva maha-avanne. Koeyhdis-tettä 6 (esimerkki 13) annettiin pohjukaissuolen sisään jokaiselle koiralle 4 mg/kg. 1, 24, 48 ja 72 tunnin kuluttua antoajasta alkaen annettiin koiralle lihaksen sisään penta-gastriinia (6 mikrogrammaa kiloa kohti). Vatsahapon eritys määritettiin ja sen määrä ilmaistiin prosentteina kontrollin reaktiosta. Tulokset tästä kokeesta on esitetty taulukossa 3.
Tuloksista voidaan päätellä, että tunnin sisällä pohjukaissuolen sisään antamisesta pentagastriinin stimuloima mahahapon eritys inhiboitui täysin sekä kokeessa yhdisteellä 6 että omepratsolilla. Kokeessa hapon ulostulo yhdisteen 6 kanssa oli 61,9 % ja 121,5 % vertailussa kontrolliryhmään 24 ja 48 tunnin kuluttua, tässä järjestyksessä. Toisaalta samassa kokeessa käyttäen omepratsolia mahahapon eritys oli 108,4 % 72 tunnin kuluttua. Sekä yhdisteellä 6 että omepratsolilla vaadittiin 48 tuntia ja 72 tuntia hapon erityksen elpymiseen, vastaavasti.
Farmakologinen koe 2
Inhibiittorivaikutus mahahapon eritykseen Käytettiin koiria, joilla oli jatkuva maha-avanne. Jokaisen koiran vatsahapon eritystä stimuloitiin infusoimalla 100 mikrogrammaa kiloa kohti histamiinia tunnissa. Tunnin hista-miini-infuusion jälkeen kutakin koeyhdistettä annettiin pohjukaissuolen sisään kullekin koiralle, ja tunnin kuluttua antamisesta määritettiin kunkin koiran mahahapon erityksen määrä. Tuloksia verrattiin kontrolliryhmään, jolle ei oltu annettu koeyhdistettä ja ilmoitettiin prosentuaalisena inhi-biitiona.
8 9 9 5 4 4
Koeyhdisteen inhibiittorivaikutus histamiinin stimuloimaan mahahapon eritykseen jatkuvan maha-avanteen omaavilla koirilla on esitetty taulukossa 2. ID50-arvot laskettuna koeyh-disteiden annos-inhibiitiokäyrästä ovat 59,9 mikrogrammaa kiloa kohti yhdisteellä 6 ja 112,2 mikrogrammaa kiloa kohti omepratsolilla, osoittaen sitä, että yhdiste 6 oli kaksi kertaa tehokkaampi kuin omepratsoli.
Taulukko 2
Hapon erityksen inhibiitio-% μg/kg yhdiste 6 omepratsoli 31,25 34,4 62,5 50,1 41,1 125 67,7 48,6 250 87,4 62,1 500 100,0 91,2 1000 - 100,0
Taulukko 3 1 tunti 24 tuntia 48 tuntia 72 tuntia
Yhdiste yhdiste 6 0 61,9 - omepratsoli 0,3 32,3 69,1 108,4
Farmakologinen koe 3 Tässä kokeessa verrattiin keksinnön mukaista yhdistettä 6 läheisintä tekniikan tasoa edustavaan yhdisteeseen, joka on FI-patentista 65067 tunnettujen yhdisteiden läheinen yhdiste, jolla on kaava: ti 9 S': 5 44
O-(CH ) -OCH
0 I 1 1 J
G>u -0
Na
Vertailuyhdisteellä X ja keksinnön yhdisteellä 6 on tehty kokeet saman menettelyn tapaan. Näitä yhdisteitä on verrattu niiden kykynä inhiboida H+K+-ATPaasia, yhdisteen arvioinnissa kykynä estää mahanesteen happojen erittymistä käytettiin hakemuksen sivuilla 4 ja 5 esitettyä menettelyä. Tulokset ilmaistiin inhi-bointiaktiivisuus-%:na, joka laskettiin seuraavasti: inhibointiaktiivisuus-% = (A-B)/A x 100 jossa A = H+K+-ATPaasi-aktiivisuus koeyhdisteen poissaollessa ja B = H+K+-ATPaasi-aktiivisuus koeyhdisteen läsnäollessa, ja IC50(M):nä.
Kahden testatun yhdisteen tulokset, so. hakemuksen yhdisteen ja vertailuyhdisteen X ovat seuraavanlaiset:
Yhdiste Inhibointiaktiivisuus-% IC 50 (M) 10 -5 (M) 6 95,6 1,7 x 10 b X 17,8 > 10 5 Nämä tulokset osoittavat selvästi, että keksinnön mukaisen yhdisteen 6 inhibiittorivaikutus on huomattavasti suurempi kuin vertailuyhdisteen X inhibiittorivaikutus.
10 9 :.· S 4 4
Edellä esitettyjen farmakologisten kokeiden tulokset osoittavat, että keksinnön yhdisteellä on merkittävä inhibiittori-vaikutus H+-K+-ATPaasin aktiivisuuteen.
Näiden yhdisteiden joukossa keksinnön yhdisteellä 6 on odottamatta tehokkaampi inhibiittorivaikutus vatsahapon eritykseen verrattuna omepratsoliin, joka on itse rakenteeltaan bensimidatsolityyppisten yhdisteiden joukosta erittäin tehokas vatsahapon erityksen inhibiittori. Lisäksi tulisi huomata, että keksinnön mukaisella menetelmällä valmistetuilla yhdisteillä saadaan odottamatta nopeampi mahahapon erityksen elpyminen tai palauttaminen kuin omepratsolilla.
Nykyään H+-K+-ATPaasia inhiboivalla aineella uskotaan olevan tehokkaampi inhibiittoriaktiivisuus vatsahapon eritykseen kuin H2-salpaajayhdisteillä ja siksi niillä tulevaisuudessa uskotaan olevan mahdollisuuksia ottaa ensimmäinen sija haavaumia estävänä aineena.
Vaikkakin tehokkaampaa inhibiittoriaktiivisuutta vatsahapon eritykseen halutaankin, ei ole edullista käyttää liian pitkällä aikavälillä haavaumien estävänä aineena vatsahapon erityksen inhibiittoria. Tämä lisää esimerkiksi Enterochromaf-fin-tyyppisten solujen (ECL-solu) lisäkasvua ja hypergast-rinemiasta johtuvaa syöpämäisyyden muodostusta, kuten on esitetty julkaisussa "Digestion", voi. 35, suppl. 1, s. 42-55 (1986); mahabakteerikasvuston lisääntymistä ja N-nitroyhdis-teiden endogeenistä tuotantoa, kuten on esitetty julkaisussa "Brit, Med. J.", voi. 289, s. 717 (1984); ja vaikeutta sopivien annostusohjeiden määrittämistä.
Niinpä edullisin on H*-K+-ATPaasia inhiboiva aine, jolla saadaan erinomainen mahahapon erityksen elpyminen.
Yhdisteellä 6 (esimerkki 13), joka on keksinnön mukaisella menetelmällä valmistettu edustava yhdiste, ei ole havaittu olevan mitään myrkyllisiä vaikutuksia, beagle-koirissa, joille yhdistettä annettiin oraalisesti 10 mg/kg päivässä viikon tl ajan, ja rotissa, joille sitä annettiin oraalisesti 50 mg/kg päivässä viikon ajan.
11 9:.-544
Niinpä yhdisteellä 6, tämän keksinnön mukaisella menetelmällä valmistetulla edustavalla yhdisteellä, on merkittävä inhi-biittorivaikutus H*-K+-ATPaasin aktiivisuuteen yhdistettynä siihen toivottuun ominaisuuteen, että sillä saadaan erinomainen mahahapon erityksen elpyminen.
Yhdistettä 6 pidetään näin tehokkaana hoidettaessa tai ehkäistäessä itsesulatushaavoja (mahahaavat ja pöhjukaissuoli-haavat) eläimissä ihmiset mukaanluettuina.
Tämän keksinnön mukaisella menetelmällä valmistettuja yhdisteitä annetaan itsesulatushaavojen hoitoon tai ehkäisyyn joko oraalisesti jauheena, rakeina, kapselina tai siirappina tai parenteraalisesti injektiona, tai ulkoisena valmisteena tai tippana tai peräpuikkona. Vaikka annos merkittävästi vaihte-lee riippuen oireista, iästä tai haavan (haavojen) laadusta, se voi olla noin 0,01-200 mg/kg, edullisesti 0,05-50 mg/kg, vielä edullisemmin 0,1-10 mg/kg päivässä ja voidaan antaa yksittäisenä annoksena tai jaetuissa annoksissa, esimerkiksi 2-4 kertaa päivässä.
Lääke voi olla muodostettu farmaseuttisesti tarjottavaksi käyttäen tavanomaisia valmistusmenetelmiä. Tarkemmin, kiinteä lääke oraalisesti käytettäväksi voidaan valmistaa sekoittamalla vaikuttava perusaine täyteaineen kanssa ja tarpeen vaatiessa sideaineen, hajotusaineen, luistoaineen, väriaineen, maun korjausaineen tai vastavan kanssa ja muuttamalla saatu seos tabletiksi, päällystetyksi tabletiksi, rakeiksi, jauheeksi tai kapseliksi.
Esimerkkejä täyteaineesta ovat laktoosi, maissitärkkelys, sakkaroosi, glukoosi, sorbitoli, kiteinen selluloosa ja piidioksidi, sekä sideaineista polyvinyylialkoholi, polyvinyylieetteri, etyyliselluloosa, metyyliselluloosa, akaasia, tragakantti, gelatiini, shellakka, 12 S' : 5 4 4 hydroksipropyyliselluloosa, hydroksipropyylitärkkelys ja polyvinyylipyrrolidoni. Esimerkkejä hajotusaineista ovat tärkkelys, agar, gelatiinijauhe, kiteinen selluloosa, kal-siumkarbonaatti, natriumvetykarbonaatti, kalsiumsitraatti, dekstriini ja pektiini, ja esimerkkejä luistoaineista ovat magnesiumstearaatti, talkki, polyetyleeniglykoli, piihappo ja kovetetut kasviöljyt. Väriaineena voi olla mikä tahansa, jota saadaan lisätä lääkkeisiin. Esimerkkejä maunkorjausaineesta ovat kaakaojauhe, minttuyrtti, aromaattinen jauhe, minttuöl-jy, borneoli ja jauhettu kanelinkuori. Tietenkin nämä tabletit ja rakeet voivat tarvittaessa olla päällystetty sokerilla, gelatiinilla tai vastaavalla.
Injektio voidaan valmistaa sekoittamalla vaikuttava perusaine pH:ta säätävän aineen, puskurin, stabiloijan, liuotusaineen tai vastaavan kanssa ja käsittelemällä näin saatua seosta tavallisen menetelmän mukaan, jolloin saadaan ihonalainen, lihaksensisäinen tai suonensisäinen injektio.
Valmi s tusmenetelmä Tämän keksinnön yhdiste voidaan valmistaa erilaisilla menetelmillä, joista nyt kuvataan edustava esimerkki.
Annetaan kaavan II mukaisen yhdisteen o2/ I (II)
K H
jossa R1 ja R2 ovat kuten aikaisemmin on määritelty, reagoida kaavan kaavan (III) mukaisen yhdisteen kanssa: { 0- (CH :)π"0β9
r-c»..K
N-7 il 13 £: 5 4 4 jossa J, m ja R9 ovat kuten aikaisemmin on määritelty ja Y on halogeeniatomi tai sulfonyylioksiryhmä, jolloin saadaan kaavan (I') mukainen yhdiste: J 0- (CH2) m-0R9 'XÖ—4ί ,ιί
R2 H
Se on, yleiskaavan (II) mukaisen yhdisteen annetaan reagoida yleiskaavan (III) mukaisen halogenidin tai sulfonaatin kanssa, jolloin saadaan yleiskaavan (I') mukainen yhdiste, joka on tämän keksinnön kohdeyhdiste.
Esimerkkejä halogeeniatomista, jotka voivat Y:n määritelmässä tulla kysymykseen ovat kloori, bromi ja jodi, kun taas esimerkkejä sulfonyylioksiryhmästä ovat alkyylisulfonyylioksi-ryhmät, kuten metyylisulofnyylioksi- ja etyylisulfonyyliok-siryhmät ja aromaattiset sulfonyylioksiryhmät, kuten bent-seenisulfonyylioksi- ja tosyylioksiryhmät.
Edellä oleva reaktio suoritetaan edullisesti haponpoistajän läsnäollessa. Esimerkkejä haponpoistajasta ovat alkalimetal-likarbonaatit ja -vetykarbonaatit, kuten kaliumkarbonaatti, natriumkarbonaatti ja natriumvetykarbonaatti; alkalihydrok-sidit, kuten natriumhydroksidi ja kaliumhydroksidi ja orgaaniset amiinit, kuten pyridiini ja trietyyliamiini. Esimerkkejä reaktiossa käytettävistä liuoksista ovat alkoholit, kuten metyyli- ja etyylialkoholit, tetrahydrofuraani, dioksaa-ni, dimetyyliformamidi, dimetyylisulfoksidi ja niiden seokset veden kanssa.
Reaktiolämpötila voi olla -40°C:sta käytetyn liuottimen kiehumispisteeseen, edullisesti 0-60°C.
Saatu yhdiste (I') voidaan helposti hapettaa sulfinyylijoh-dannaisekseen (I"), joka on tämän keksinnön kohdeyhdiste, 14 9 9 S 4 4 joka vastaa yleiskaavan (I) yhdistettä, jossa n on 1.
J 0- (CH2)n-OR9 "'Xxy-^-ts d'» n2 *
R H
hapetus o J ^ 0-(CH2)„-OR9
R2 H
jossa substituentit ovat kuten edellä on määritelty.
Tämä hapetus voidaan suorittaa tavallisen menetelmän mukaan käyttämällä hapettavaa ainetta, kuten vetyperoksidi, pere-tikkahappo, m-klooriperbentsoehappo, natriumhypokloriitti tai natriumhypobromiitti. Hapetuksessa käytettävä liuotin valitaan yleensä joukosta dikloorimetaani, kloroformi, bent-seeni, tolueeni, metanoli, etanoli ja vastaavat. Hapetusläm-pötila voi olla -70°C:sta käytetyn liuottimen kiehumispisteeseen saakka, edullisesti -60 - 25°C.
Lisäksi sulfonijohdannainen (I'''), joka on tämän keksinnön kohdeyhdiste, joka vastaa kaavan (I) yhdistettä, jossa n on 2, voidaan valmistaa esimerkiksi seuraavalla menetelmällä: J 0-(CH2) -OR9 ,XÖ—“-Ö
R H
hapetus (°) J 0-(CH2)n-OR9 .XO-I—Ö R H (o) is S' 5 44 jossa substituentit ovat kuten edellä on määritelty.
Se on, yleiskaavan (I') mukainen tioeetterijohdannainen, joka on tämän keksinnön kohdeyhdiste, hapetetaan sulfonijohdan-naisekseen, jota esittää yleiskaava (I'''), joka on tämän keksinnön toinen kohdeyhdiste.
Tarkemmin, sulfonijohdannainen (I'''), joka on tämän keksinnön kohdeyhdiste, voidaan valmistaa liuottamalla yhdiste (I') liuottimeen, joka valitaan joukosta aromaattiset hiilivedyt, kuten bentseeni, tolueeni ja ksyleeni; halogenoidut hiilivedyt, kuten dikloorimetaani, kloroformi ja hiilitetrakloridi; vesi; alkoholit, kuten metanoli ja etanoli; etyyliasetaatti; asetoni; etikkahappo ja vastaavat, liuoksen saamiseksi, lisäämällä ainakin kaksi kertaa ekvivalenttinen määrä hapetin-ta, joka on valittu joukosta vetyperoksidi, peretikkahappo, m-klooriperbentsoehappo, natriumhypokloriitti, natrium-m-perjodaatti ja vastaavat, liuokseen jäähdyttäen jäillä tai huoneenlämmössä ja antamalla yhdisteen (I') reagoida hapetti-men kanssa.
Vaihtoehtoisesti voidaan sulfonijohdannainen (I''') valmistaa liuottamalla sulfoksidijohdannainen (I"), joka saadaan edellisellä menetelmällä, liuottimeen, kuten kloroformi, lisäämällä hapetin, kuten m-klooriperbentsoehappo, saatuun liuokseen ja antamalla sulfoksidijohdannaisen (I") reagoida hapet-timen kanssa.
Menetelmä lähtöaineiden valmistamiseksi
Yleiskaavan (III) mukainen yhdiste käytettäväksi valmistusmenetelmässä lähtöaineena voidaan valmistaa esimerkiksi seu-raavalla menetelmällä:
Hai 'Λ
„,rV
•l 0 16 9 Γ' E 4 4 ( (Vaihe 1] HO-(CHa) n-Z (IX)
V
0-(CH3)B-Z
· <x, h3c n 0 (Vaihe 2)
0-(CH3)«-Z
. jyS
ch3-c-o-ch3 n (xi) (Vaihe 3] ψ
0-(CH3)ä-Z
HO-CHi^N (XD) (Vaihe 4 ]
0- (CH2) a-Z
ώ ι-α,Λ/ jossa J, Y, m ja R9 ovat kuten edellä on määritelty.
I? 90 5 44 (Vaihe 1) 4-halogeenipyridiinioksidijohdannaisen (VIII) (esimerkiksi 4-kloori-2,3-dimetyylipyridiini-l-oksidi) annetaan reagoida alkoholijohdannaisen kanssa, jota esittää yleiskaava (IX), emäksen läsnäollessa, jolloin saadaan yleiskaavan (X) mukainen alkoksijohdannainen.
Esimerkkejä emäksestä ovat alkalimetallihydridit, kuten nat-riumhydridi, kaliumhydridi; alkalimetallit, kuten metallinen natrium; natriumalkoholaatit, kuten natriummetoksidi ja alka-limetallihydroksidit, kuten natriumhydroksidi ja kaliumhydro-ksidi. Tämä reaktio suoritetaan joko ilman liuotinta tai liuottimessa, joka on valittu eettereistä, kuten tetrahydro-furaani ja dioksaani; ketoneista, kuten asetoni ja metyyli-etyyliketoni; benseenihomologeista, kuten benseeni, tolueeni ja ksyleeni; asetonitriili; dimetyyliformamidi; dimetyylisul-foksidi; heksametyylifosforitriamidi ja vastaavat, lämpötilassa jäillä jäähdyttämislämpötilasta käytetyn liuottimen kiehumispisteeseen.
(Vaihe 2)
Vaiheessa 1 valmistettua yleiskaavan (X) mukaista alkoksijoh-dannaista kuumennetaan etikkahappoanhydridissä lämpötilaan noin 60-100°C, jolloin saadaan yleiskaavan (XI) esittämä ase-toksimetyylipyridiinijohdannainen.
(Vaihe 3)
Vaiheessa 2 valmistettu asetoksimetyylipyridiinijohdannainen hydrolysoidaan vastaavaksi 2-hydroksimetyylipyridiinijohdannaiseksi, jota esittää yleiskaava (XII). Tämä hydrolyysi suoritetaan yleensä emäksisissä olosuhteissa.
(Vaihe 4)
Vaiheessa 3 valmistettu 2-hydroksimetyylipyridiinijohdannainen halogenoidaan esimerkiksi klooraavalla aineella, kuten
O ': C 4 A
18 '· · tionyylikloridilla, yleiskaavan (III) esittämäksi 2-halo-geeniimetyylipyridiinijohdannaiseksi. Tässä halogenoinnissa käytetään esimerkiksi kloroformia tai dikloorimetaania liuottimena. 2-hydroksimetyylipyridiinijohdannaisen (XII) annetaan edelleen reagoida aktiivisen sulfonyylikloridin, kuten me-taanisulfonyylikloridin kanssa, jolloin saadaan yleiskaavan (III) esittämä sulfonyylioksijohdannainen. Tässä reaktiossa käytetään esimerkiksi kloroformia, dikloorimetaania, eetteriä, tetrahydrofuraania, pyridiiniä tai benseeniä liuottimena.
Vaihtoehtoisesti yleiskaavan (X) esittämä yhdiste käytettäväksi edellisessä menetelmässä voidaan valmistaa seuraavalla menetelmällä:
Hai X) H3c h 0 (Vaihe 1) HO-(CHi) »-0H (»> ▼
0-(CHa)„-0H
>0) <»'> h3c n 0 (Vai h ti Ί t! 19 ϊ :: 544
0-(CH,).-OH
u Λ/ (M) n 3 L u iVn ihe 3] Ψ O- (CH2)*-Hal (Vaihe 4] H~Z (V) ▼ o-icKo.-z M-V ««’ (Vaihe 5)
• 0-(CHa)»-Z
X)
HaC N {x) 4 0 20 ?',c44 (Vaihe 1) yleiskaavan (VIII) esittämä yhdiste, jossa Hai on halo-geeniatomi, kuten klooriatomi, kondensoidaan yleiskaavan (XIII) esittämän yhdisteen kanssa tavallisen menetelmän mukaan, jolloin saadaan yleiskaavan (XIV) esittämä yhdiste.
Tämä kondensaatio suoritetaan edullisesti emäksen läsnäollessa, joka on valittu alkalimetallihydrideistä, kuten natrium-hydridi ja kaliumhydridi; alkalimetalleista, kuten metallinen natrium; alkalimetallihydroksideista, kuten natriumhydroksidi ja kaliumhydroksidi ja vastaavat.
Kondensaatio suoritetaan joko ilman liuotinta tai liuottimes-sa joka on valittu eettereistä, kuten tetrahydrofuraani ja dioksaani; ketoneista, kuten asetoni ja metyylietyyliketoni; bentseenihomologeista, kuten benseeni, tolueeni ja ksyleeni; asetonitriilistä; dimetyyliformamidista; dimetyylisulfoksi-dista; heksametyylifosforitriamidista ja vastaavista, lämpötilassa, joka on sopivasti valittu alueelta jäällä jäähdytyksestä käytetyn liuottimen kiehumispisteeseen.
(Vaihe 2)
Saatu alkoksijohdannainen (XIV) pelkistetään yhdisteeksi (XV). Tarkkaan ottaen alkoksijohdannainen (XIV) hydrataan 10% palladium/hiili-katalyytin läsnäollessa etikkahappoanhydri-di/etikkahappo-seoksessa, jolloin saadaan pelkistystuote (XV) .
(Vaihe 3)
Saatu yhdiste (XV) halogenoidaan esimerkiksi klooraavalla aineella, kuten tionyylikloridi, jolloin saadaan yleiskaavan (XVI) esittämä 2-halogeenietyylijohdannainen. Tässä haloge-noinnissa käytetään liuottimena esimerkiksi kloroformia tai n 2! ;- = ·'-4 dikloorimetaania.
(Vaihe 4)
Saadun yhdisteen (XVI) annetaan reagoida alkoholin, tiolin tai amiinin kanssa, jota esittää yleiskaava (V), jolloin saadaan yleiskaavan (XVII) esittämä yhdiste. Tämä reaktio suoritetaan edullisesti haponpoistajän läsnäollessa.
(Vaihe 5)
Saatu yhdiste (XVII) hapetetaan hapettimellä, kuten vetyperoksidi, peretikkahappo tai m-klooriperbentsoehappo, jolloin saadaan vastaava N-oksidijohdannainen.
Vaihtoehtoisesti yleiskaavan (III) esittämä yhdiste käytettäväksi lähtöaineena valmistusmenetelmässä voidaan valmistaa seuraavalla menetelmällä:
0- (CHs) n-Z
'Ά A JJ (ΧΠ) ho-ch3 n
V
0-'(CHa) „-Z
Ha 1-CH s N
22 S'Γ' - 4 4 jossa Hal on halogeeniatomi ja R9 ja m ovat kuten edellä on määritelty.
Yleiskaavan (XII) esittämä yhdiste halogenoidaan esimerkiksi klooraavalla aineella, kuten tionyylikloridi, lämpötilassa 0°C:sta huoneenlämpötilaan, jolloin saadaan halogeenimetyy-lipyridiinijohdannainen, jota esittää yleiskaava (III). Tässä halogenoinnissa käytetään esimerkiksi kloroformia tai dikloo-rimetaania liuottimena.
Seuraavassa kuvataan esimerkkejä tästä keksinnöstä, vaikka on tarpeetonta sanoa, että tämä keksintö ei lainkaan rajoitu niihin.
Seuraavassa valmistusesimerkit viittaavat raaka-aineiden val-mismenetelmiin käytettäväksi tämän keksinnön mukaisten koh-deyhdisteiden valmistuksessa, ja esimerkit viittavat kohdeyh-disteiden valmistusmenetelmiin.
Valmistusesimerkki 1 4-(2-Bentsyylioksietoksi)-2,3-dimetyylipyridiini-N-oksidi 0CH2CH20CH2 -ίΛ ‘"Ö ch3 n o 1,82 g (79,13 mmol) Na lisättiin 50 ml:aan bentsyyliok-sietanolia seoksen saamiseksi. Tätä seosta sekoitettiin 50°C:ssa 2 tuntia. Saatuun seokseen lisättiin 5,0 g (31,76 mmol) 4-kloori-2,3-dimetyylipyridiini-N-oksidia huoneenlämmössä. Saatua seosta sekoitettiin 110°C:ssa 1,5 tuntia, jäähdytettiin huoneenlämpöön ja suodatettiin liukenemattoman aineen poistamiseksi. Suodos adsorboitiin silikageeliin I! 23 O ;> c /. 4 dikloorimetaanilla. Silikageeli käsiteltiin 5-30 % etyyliasetaatilla heksaanissa bensyylioksietanolin eluoimiseksi.
Sitten saatu silikageeli käsiteltiin 5-30 % metanolilla etyyliasetaatissa, jolloin saatiin 7,15 g 4-(2-bentsyyliok-sietoksi)-2,3-dimetyylipyridiini-N-oksidia öljynä.
1H - N M R (CDC13) δ ; 2. 20 (s. 3H), 2. 47 (s, 3H), 3.8 —4.0 (tn, 2H), 4. 1—4. 25 (m. 2H), 4. 6 (s, 2H), 6.65 (d, J=7. 03Hz, 1H), 7.33 (s. 5H).
8.12 (d. J=7. 03Hz, 1H)
Valmistusesimerkki 2 4-(2-Bentsyylioksietoksi)-2-hydroksimetyyli-3-metyylipyridii-ni QCH2CH20CH2-/^
HOCHs N
Seosta, jossa oli 6,5 g 4-(2-bentsyylioksietoksi-2,3-dimetyy-lipyridiini-N-oksidia ja 56 ml etikkahappoanhydridiä, sekoitettiin 80-90oC:ssa yksi tunti ja tislattiin etikkahappoan-hydridin poistamiseksi. Saatu jäännös tehtiin heikosti emäksiseksi natriumkarbonaatin vesiliuoksella ja uutettiin metyy-lietyyliketonilla. Uute kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja tislattiin metyylietyyliketonin poistamiseksi. Näin saatiin 7,0 g 2-asetoksimetyyli-4-{2-bentsyylioksietoksi)-3-metyyli-pyridiiniä. Tämä välituote liuotettiin 90 ml:aan etanolia, ja lisättiin sen jälkeen 1,43 g natriumhydroksidia. Saatua seosta sekoitettiin 40°C:ssa yksi tunti, ja sen jälkeen lisättiin 24 ? :)544 vettä. Seos uutettiin metyylietyyliketonilla. Saatu uute kuivattiin magnesiumsulfaatilla, jolloin saatiin 5,4 g 4—{2— bentsyylioksietoksi)-2-hydroksimetyyli-3-metyylipyridiiniä.
1H-NMR (CDC1 j) S ; 2. 06 (s, 3H), 3.7 ~3.95 (ra.
2H), 4.0 — 4.3 (tn, 2H), 4. 6 (s, 4H), 6.70 (d, J=6.7Hz, 1H), 7.33 (s.5H), 8.27 (d, J=6.7 Hz, 1H)
Valmistusesimerkki 3 4-(2-Bensyylioksietoksi)-2-kloorimetyyli-3-metyylipyridiini 0CH3CH20CH2-/"\ CHl0 C1CH* n 5,3 g 4-(2-bentsyylioksietoksi)-2-hydroksimetyyli-3-metyyli-pyridiiniä liuotettiin 60 ml saan kloroformia, jolloin saatiin liuos. Edellä olevaan liuokseen lisättiin jäillä jäähdyttäen pisaroittain liuos, jossa oli 5,8 g tionyylikloridia 40 ml-sssa kloroformia. Saatua seosta sekoitettiin huoneenlämmössä 7 tuntia ja tislattiin alipaineessa, jolloin saatiin jäännös. Jäännökseen lisättiin 200 ml 2N natriumkarbonaatin vesiliuosta. Saatu seos uutettiin kloroformilla ja uute kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja tislattiin kloroformin poistamiseksi. Saatiin 6,3 g otsikon yhdistettä.
i.
25 n r- r · » ' n 'f 4 ‘H-NMR (CDC13) δ ; 2. 27 (s. 3H), 3.5~4.25(hi.
4H), 4.56 (s, 2H), 4. 66(s, 2H). 6. 7 (d, J= 5. 71H2, 1H), 7.30 (s, 5H), 8.27 (d, J=5. 71Hz, 1H)
Esimerkki 1 2-Γ {4-( 2-Bentswlioksietoksi>-3-metwliPvridin-2-wli>-metw-litiolbensimidatsoli QCH2CH,0CH3 -f\
H
Seosta, jossa oli 1,0 g 2-merkaptobentsimidatsolia, 2,0 g 4-(2-bentsyylioksietoksi)-2-kloorimetyyli-3-metyylipyri-diiniä, 302 g natriumhydroksidia ja 40 ml etanolia, sekoitettiin lämmittäen 60°C:ssa 1,5 tuntia ja tislattiin alipaineessa etanolin poistamiseksi. Saadulle jäännökselle suoritettiin silikageelipylväskromatografia. Pylväs käsiteltiin 30-60 % etyyliasetaatilla n-heksaanissa, jolloin saatiin 2,0 g otsikon yhdistettä valkoisina kiteinä.
'H-NMR(CDC13) δ ; 2. 28(s, 3H). 3.8 ~3. 9(n.
2H). 4.15 ~4. 25 (m, 2H), 4. 37 (s. 2H), 4.62 (s.2H), 6. 74(d, J=5. 71Hz. 1H), 7.11 ~7. 65 (m, 9H), 8. 32(d, J=5. 71Hz,lH) 26 f '; £ 4 4
Esimerkki 2 2-f -f 4— f 2-Bentswlioksietoksi^-3-metwlipvridin-2-wliimetw-lisulfinvvlilbensimidatsoli
0CH2CH20CH2-fA
‘••A
Cfrv··® H 0 0,98 g edellä valmistettua tioeetteriä liuotettiin 40 ml:aan dikloorimetaania liuoksen saamiseksi. Liuokseen lisättiin 521 mg m-klooriperbentsoehappoa pienissä erissä lämpötilassa -30 - 40°C:een, ja sen jälkeen lisättiin 461 mg trietyyliamiinia. Saatu seos lämmitettiin 0°C:een ja lisättiin 20 ml IN natriumkarbonaatin vesiliuosta. Saatua seosta sekoitettiin 30 minuuttia ja uutettiin dikloorimetaanilla. Uute pestiin kyllästetyllä tavallisen suolan vesiliuoksella, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja tislattiin dikloorimetaanin poistamiseksi. Saatu jäännös kiteytettiin dikloorimetaanin ja eetterin seoksesta, jolloin saatiin 0,78 g otsikon yhdistettä kiteinä.
M+l (määritettynä FAB-massaspektrometrian mukaan: sama pätee jäljessä): 422 1H-NMR(CDC13) δ ; 2. 2(s, 3H). 3. 65~3. 98(m.
2H), 4.04 ~4. 28(ra, 2H), 4. 59(s. 2H), 4. 78(s, 2H), 6. 98(d, J=4. 6Hz, 1H). 7. 05~ 7. 8 (m, 9H), 8. 22 (d, J=4.6Hz, 1H), 13.6(bs, 1H) il
Esimerkit 3-4 valmistettiin Selmalla tavalla kuin on kuvattu esimerkissä 1 tai 2.
ρ· r .·. Λ 27 > ·>·ϊΗ (Esimerkki 3) 2-(14-( 2-Benswlioksietoksi) -3-metwlipvridin-2-wli>metw-lisulfinvvli1-5-metoksi-lH-bentsimidatsoli
OCHaCHaOCHa -/Λ CHa I
C H 3 0 Y^Tl n .
H 0 1H-NMR (CDC13) S ; 2. 13 (s,‘3H), 3. 78 (s, 3H).
3.62 —3.90 (m, 2H), 4. 1~4.3 (m, 2H), 4.5 (S.2H). 4.7(s, 2H). 6.75 ~7. 12(n. 3H), 7.23(s. 5H). 7. 48(d, J=9Hz, 1H), 8. 14(d.
J=7.9Hz, 1H).
(Esimerkki 4) 2-Γ •f4-(2-Bentswlioksietoksil-3-metwlipvridin-2-wlilmetw-lisulfinwlil-5-trifluorimetwli-lH-bentsimidatsoli OCHaCHaOCHa
CHa I W
CFWi· Λ ucm-™’ * H 0 1 H-NMR (CDC13) 5 ; 2. 18 (s, 3H), 3.7 ~3. 92 (ra, 2H), 4. 1 ~4. 34(m, 2H), 4.58 (s, 2H), 28 9' -44 4. 78 (s, 2H). 6. 94(d, J=5. 71Hz, 1H), 7.32 (s, 5H), 7. 59 (d, J=8.79Hz, 1H), 7. 83 (d.
J=8.79HZ.1H), 7.99 (s. 1H). 8.17(d.J= 5.71Hz, 1H)
Valmistusesimerkki 4 4-(2-Hydroksietoksi)-2,3-dimetyylipyridiini-N-oksidi
OCH2CH2OH
“'Λ CH3 iN i Ό 4,60 g (0,2 mol) metallista natriumia liuotettiin 80 ml:aan etyleeniglykolia jäähdyttäen jäillä liuoksen saamiseksi. Tätä liuosta sekoitettiin typpiatmosfäärissä 100°C:ssa yksi tunti ja sen jälkeen lisättiin 15,76 g (0,1 mol) 4-kloori-2,3-dime-tyylipyridiini-N-oksidia huoneenlämmössä. Saatua seosta sekoitettiin 120°C:ssa 2 tuntia. Reaktion tapahduttua reak-tioseos tislattiin kuiviin etyleeniglykolin poistamiseksi. Saatu jäännös puhdistettiin silikageelipylväskromatografiällä (liuotin: kloroformi/metanoli = 19:1), jolloin saatiin 13,28 g 4-(2-hydroksietoksi)-2,3-dimetyylipyridiini-N-oksidia valkoisina kiteinä.
1H-NMR(CD3OD) 5 ; 2.29(s, 3H), 2.55 (s, 3H), 3. 93 (t, 2H). 4.20 (t. 2H), 7.04 (d. H), 8.18 (d. H) li 29 9:: s ή
Valmistusesimerkki 5 4-(2-Kloorietoksi)-2,3-dimetyylipyridiini-N-oksidi
OCHaCHaCl CH s N
ψ • 0 1,0 ml tionyylikloridia lisättiin vaiheittain liuokseen, jossa oli 0,92 g (5 mmol) 4-(2-hydroksietoksi)-2,3-dimetyylipy-ridiini-N-oksidia 10 mlsssa kloroformia, jäillä jäähdyttäen. Saatua seosta kuumennettiin palautusjäähdyjäähdytyksessä 2 tuntia, jäähdytettiin antamalla seistä, neutraloitiin kyllästetyllä natriumvetykarbonaatin vesiliuoksella, ja uutettiin 100 ml s 11a metyylietyyliketonia kahdesti. Uute kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja suodatettiin. Suodos konsentroitiin ja puhdistettiin silikageelipylväskromatografiällä (liuotin: kloroformi/metanoli = 19:1), jolloin saatiin 0,56 g 4-(2-kloorietoksi)-2,3-dimetyylipyridiini-N-oksidia värittöminä kiteinä.
1H-NMR(CDC 13) δ ; 2. 24(s, 3H), 2. 54(s, 3H), 3.86(t,2H), 4.28 (t, 2H), 6. 62 (d, H). 8. 17 (d, H)
Valmistusesimerkki 6 2-Kloorimetyy1i-4-(2-hydroks ietoks i)-3-metyy1ipyridi ini
Q-(CH,)3-OH
"'ώ
C1CHj N
30 sk: 544 15 ml etikkahappoanhydridiä lisättiin 25 g:aan 4-(2-hydroksi-etoksi)-2,3-dimetyylipyridiini-N-oksidia, jolloin saatiin liuos. Tätä liuosta sekoitettiin 90°C:ssa 2 tuntia ja sen jälkeen lisättiin etanolia. Saatu seos tislattiin alipaineessa, jolloin saatiin 4-(2-asetoksietoksi)-2-asetoksimetyyli- 3- metyylipyridiiniä.
20 natriumhydroksidia, 20 ml vettä ja 50 ml etanolia lisättiin tähän välituotteeseen, jolloin saatiin seos. Tätä seosta sekoitettiin huoneenlämmössä 10 minuuttia ja tislattiin etanolin poistamiseksi ja sen jälkeen lisättiin 50 ml kyllästettyä tavallisen suolan vesiliuosta. Saatu seos uutettiin 2-butanonilla. Uute kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja suodatettiin. Suodos tislattiin alipaineessa, jolloin saatiin 20 g 4- (2-hydroksietoksi)-2-hydroksimetyyli-3-metyylipyridiiniä.
1H-NMR (CDC 13) Ö ; 2.02(s, 3H). 3.9 -4. 2(m. 4H), 4. 50(s,2H).
6.63(d, J=6Hz, 1H), 8. 15(d, J=6Hz, 1H) 11,9 g edellä valmistettua 4-(2-hydroksietoksi)-2-hydroksi-metyyli-3-metyylipyridiiniä liuotettiin 200 ml .-aan dikloori-metania liuoksen saamiseksi. 24 ml tionyylikloridia lisättiin pisaroittain tähän liuokseen 0°C:ssa. Saatua seosta sekoitettiin huoneenlämmössä 2 tuntia ja tislattiin alipaineessa dikloorimetaanin ja ylimääräisen tionyylikloridin poistamiseksi. Jäännökseen lisättiin kyllästettyä natriumvetykarbo-naatin vesiliuosta, jolloin saatiin seos. Tämä seos uutettiin kloroformilla. Uute kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja suodatettiin. Suodos konsentroitiin, jolloin saatiin 10,9 g 2-kloorimetyyli-4-(2-hydroksietoksi )-3-metyylipyridiiniä.
1 H-NMR (CDC13) δ ; 2.3 (s, 3H), 3.9~4.2 (m, 4H), 4.69 (s. 2H).
6.73(d. J=6Hz, 1H), 8.3(d. J=6Hz, 1H) il 31 9 5 44
Esimerkki 5 2-^/4- (2-Hydroksletoksi) -3-metyylipyridin-2 -yyl ij metyylitio-5-metoksi-lH-bentsimidatsoli
0CH2CH20H
CH 3 0 CHlVl X)C^s-cH· «
H
60 ml etanolia lisättiin seokseen, jossa oli 0,7 g 2-kloori-metyyli-4-(2-hydroksietoksi)-3-metyylipyridiiniä, 0,63 g 2-merkapto-5-metoksi-lH-bentsimidatsolia ja 0,16 g natrium-hydroksidia, jolloin saatiin seos. Tätä seosta sekoitettiin 60°C:ssa yksi tunti, konsentroitiin ja puhdistettiin silikageelipylväskromatografiällä, jolloin saatiin 1,08 g otsikon yhdistettä.
1H-N M R (DMSO-de) <5 ; 2.2(s, 3H), 3.72(s,3H), 3.6~4.1 (m, 4H), 4. 6(s, 2H), 6. 6~7. 35(tn, 4H), 8.14(d. J=6Hz, ‘‘ 1H)
Esimerkki 6 2-^4-(2-Hydroksietoksi)-3-metyylipyrid in-2-yyli7 metyylitio-lH-bentsimidatsoli
OCHjCHjOH
cs,rS
H
Otsikon yhdiste valmistettiin samalla tavalla kuin esimerkis-. sa 25 kuvattiin.
1H-NMR(DMSO-d6) δ ; 2. 24 (s, 3H), 3. 6 ~4. 18 (m, 4H).· 4. 7 (s, 2H), 32 ?:;544 6. 93 (d, J=6Hz, 1H), 7. 0 ~7. 6(m. 4H), 8. 25 (d. J = 6Hz, 1H)
Esimerkki 7 2- ^4-( 2-Hydroks ietoksi) -3-metyylipyridin-2-yyli7 metyylitio-5-trifluorimetyyli-lH-bentsimidatsoli
OCHjCHjOH
cf, CHsA
n
H
Otsikon yhdiste valmistettiin samalla tavalla kuin esimerkissä 25 kuvattiin.
1H-NMR(DMSO-de) i ; 2. 25(s, 3H), 3.6 ~4.2(ra, 4H). 4.75(s,2H), 6. 96 (d, J=6Hz. 1H>. 1.3 ~7.9(«.3H). 8.25 (d. J=6Hz. 1H)
Esimerkki 8 2- 4-(2-Hydroksietoksi)-3-metyylipyridin-2-yyli metyylisulfinyyli-5-metoksi-lH-bentsimidatsoli
0CH2CH20H
CH-VS, XXI^r1· n H 0 0,9 g 2-/4-(2-hydroksietoksi)-3-metyylipyridin-2-yyli/ metyylitio-5-metoksi-lH-bentsimidatsolia liuotettiin seokseen, jossa oli 5 ml metanolia ja 80 ml dikloorimetaania, jolloin saatiin liuos. 0,51 g m-klooriperbentsoehappoa lisättiin tähän liuokseen -60°C:ssa. Saatua seosta sekoitettiin lämpötilassa -50 - -40°C 4,5 tuntia ja sen jälkeen lisättiin 0,38 g trietyyliamiinia. Kyllästetty natriumvetykarbonaatin vesiliuos lisättiin saatuun seokseen ja saatu seos uutettiin kloroformilla. Uute kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja suoda- 33 9 i: 5 4 4 tettiin. Suodos tislattiin alipaineessa, jolloin saatiin epäpuhdas tuote. Tämä epäpuhdas tuote kiteytettiin dikloori-metaanin ja isopropyylieetterin seoksesta, jolloin saatiin 0,58 g otsikon yhdistettä.
1H-NMR (DMSO-d s) δ ; 2. 17 (s. 3H). 3. 8 (s, 3H), 3. 6 ~4. 18 On, 4H), 4. 73 (ABq, J=14Hz. Δ y=8Hz, 2H), 6.8 ~7. 6 (m, 4H), 8.21 (d, J=6Hz, 1H)
Esimerkki 9 2-/4- (2-Hydroks letoksi) -3-metyylipyridin-2-yyliy> metyylisulfinyyli-lH-bentsimidatsoli
0CH2CH20H
K o
Otsikon yhdiste valmistettiin samalla tavalla kuin esimerkissä 28 kuvattiin.
M*1 : 332 1H-NMR (DMSO-d β) δ ; 2. 17 (s, 3H). 3.6 ~4.20n.4H), 4.74(s,2H), 6. 95 (d, J=6Hz, 1H). 7.18 ~7.77 (rn, 4H). 8.22 (d. J=6Hz, 2H)
Esimerkki 10 2-Jjl- (2-Hydroksietoksi) -3-metyylipyridin-2-yyli^ metyylisulfinyyli-5-trifluorimetyyli-lH-bentsimidatsoli
OCHsCH 20H
“'-A OCAc"· H 0
Otsikon yhdiste valmistettiin samalla tavalla kuin esimerkis sä 28 kuvattiin.
34 o;; 5 44
Valmistusesimerkki 7 4-(3-Metoksipropoksi)-2,3-dimetyylipyridiini-N-oksidi OCHaCHaCHsOCHa "'Λ CH, N I 0 2,0 g (22 mmol) 3-metoksipropanolia liuotettiin 50 ml:aan dimetyylisulfoksidia liuoksen saamiseksi. 2,7 g (66 mmol) natriumhydridiä lisättiin tähän liuokseen huoneenlämmössä. Saatua seosta sekoitettiin 60°C:ssa yksi tunti ja jäähdytettiin huoneenlämpötilaan antamalla seistä ja sen jälkeen lisättiin 3,0 g (19 mmol) 4-kloori-2,3-dimetyylipyridiini-N-oksidia. Saatua seosta sekoitettiin 40°C:ssa yksi tunti. Reaktion tapahduttua reaktioseos tislattiin dimetyylisulfok-sidin poistamiseksi. Saatu jäännös puhdistettiin silikageeli-pylväskromatografiällä, jolloin saatiin 760 mg 4-(3-metoksipropoksi) -2, 3-dimetyylipyridiini-N-oksidia .
‘H-NHRiCDCla) S ; 2. l(m, 2H). 2.2(s.3H). 2.54(s. 3H), 3. 35 (s.
3H), 3. 55(t, J=6Hz, 2H), 4. 1 (t. J=6Hz, 2H).
6. 65 (d, J=7. 4Hz, 1H), 8.16 (d. J=7. 4Hz, 1H)
Valmistusesimerkki β 2-Kloorimetyyli-4-(3-metoksipropoksi)-3-metyylipyridiini 0CH2CH2CH20CH3 Ϊ “'ώ C1CH2 n il 35 9::544 20 ml etikkahappoanhydridiä lisättiin 760 mg:aan (3,6 mmol) 4-(3-metoksipropoksi)-2,3-dimetyylipyridiini-N-oksidia reaktion suorittamiseksi 90°C:ssa yksi tunti. Reaktioseos tislattiin etikkahappoanhydridin poistamiseksi ja sen jälkeen lisättiin natriumvetykarbonaatin kyllästettyä vesiliuosta. Saatu seos uutettiin kloroformilla. Uute konsentroitiin, jolloin saatiin 700 mg 2-asetoksimetyyli-4-(3-metoksipropoksi)- 3-metyylipyridiiniä ruskeana öljynä.
500 mg natriumhydroksidia ja 15 ml etanolia lisättiin 2-asetoksimetyyli-4-(3-metoksipropoksi)-3-metyylipyridiiniin, joka edellä valmistettiin. Saatua seosta sekoitettiin 50°C:ssa yksi tunti. Reaktion tapahduttua reaktioseos tislattiin etanolin poistamiseksi, jonka jälkeen lisättiin vettä. Saatu seos uutettiin kloroformilla. Saatu kloroformikerros konsentroitiin, jolloin saatiin 450 mg 2-hydroksimetyyli-4-(3-metoksipropoksi)-3-metyylipyridiiniä ruskeana öljynä.
1H-NMR (CDC1,) δ ; 2.04 (s, 3H), 2.1 (no. 2H), 3.35(s,3H), 3. 56 (t.
J=5.7Hz, 2H), 4.12 (t, J=5. 7Hz, 2H), 4. 64 (s.
2H), 6.7 (d. J=7Hz, 1H), 8. 24 (d. J=7Hz, 1H) 450 mg edellä valmistettua 2-hydroksimetyyli-4-(3-metoksi-propoksi)-3-metyylipyridiiniä liuotettiin 20 ml:aan dikloori-metaania liuoksen saamiseksi. 760 mg tionyylikloridia lisättiin pisaroittain tähän liuokseen 0°C:ssa. Saatua seosta sekoitettiin huoneenlämmössä 2 tuntia. Reaktion tapahduttua reaktioseos tislattiin dikloorimetaanin ja tionyylikloridin poistamiseksi. Natriumvetykarbonaatin kyllästetty vesiliuos lisättiin saatuun jäännökseen. Saatu seos uutettiin kloroformilla. Saatu kloroformikerros konsentroitiin, jolloin saatiin 470 mg 2-kloorimetyyli-4-(3-metoksipropoksi)-3-metyyli-pyridiiniä ruskeina kiteinä.
36 9 C; F, 4 4 1H-NMR (CDC13) δ ; 2. 1 (m, 2H), 2. 27(s,3H), 3. 36(s,3H), 3. 56 (t, J=5. 7Hz, 2H), 4. 12 (t, J=5. 7Hz, 2H), 4. 69 <s, 2H), 6.71 (d, J=7Hz, 1H), 8.26 (d, J=7Hz, 1H)
Esimerkki 11 2-^4-(3-Metoksipropoksi) -3-metyylipyridin-2-yyliJ -metyylitio^ -lH-bentsimidatsoli 0CH2CH2CH20CH3 ‘"Λ
H
20 ml etanolia lisättiin seokseen, jossa oli 280 mg (1,8 mmol) 2-merkapto-lH-bentsimidatsolia, 470 mg (2 mmol) 2-kloorimetyyli-4-(3-metoksipropoksi)-3-metyylipyridiiniä ja 100 mg (2,4 mmol) natriumhydroksidia. Saatua seosta sekoitettiin 50°C:ssa 3 tuntia. Reaktion tapahduttua reaktioseos tislattiin etanolin poistamiseksi. Saatu jäännös poistettiin silikageelipylväskromatografiällä, jolloin saatiin 590 mg 2-J£ 4-(3-metoksipropoksi)-3-metyylipyridin-2-yyliJmetyyliti^1H-bentsimidatsolia vaalean keltaisina kiteinä.
1H-NMR (CDC13) δ ; 2. 09(t. J=6.1Hz, 2H).. 2. 26 (s. 3H), 3. 35 (s. 3H), 3. 56 (t, J=6.1Hz, 2H), 4.13 (t, J=6.1Hz, 2H), 4. 37 (s, 2H), 6.76 (d, J=6.1Hz, 1H), 7.1 -7.25 (m. 2H). 7. 5 (br. s, 2K), 8. 33 <d, J=6.1Hz, H)
Esimerkki 12 2- ^4-(3-Metoksipropoksi)-3-metyylipyridin-2-yyjj^J metyylisulfinyyli-lH-bentsimidatsoli ii 37 9 544 OCHjCHsCHjOCHj “·ν^ 00^** «
H O
5 g 2- 4-(3-metoksipropoksi)-3-metyy1ipyridin-2-yyli metyylitio -lH-bentsimidatsolia liuotettiin seokseen, jossa oli 100 ml dikloorimetaania ja 25 ml dietyylieetteriä liuoksen saamiseksi. 2,83 g 85 % m-klooriperbentsoehappoa lisättiin tähän liuokseen pienissä erissä -45°C:ssa. Reaktion tapahduttua reaktioseokseen lisättiin 2 g trietyyliamiinia ja saatu seos lämmitettiin -10°C:een ja sen jälkeen lisättiin 50 ml IN natriumhydroksidia. Saatua seosta sekoitettiin huoneenlämmössä 30 minuuttia. Saatu vesikerros pestiin 20 ml :11a dikloor imetaania kahdesti ja pH säädettiin arvoon 11 2M ammoniumasetaatin vesiliuoksella. Vesikerros uutettiin kolmesti 50 ml:lla dikloor imetaania . Saatu dikloor irnetaanikerros pestiin 50 ml :11a kyllästettyä natriumvetykarbonaatin vesi-liuosta kahdesti, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja tislattiin dikloorimetaanin poistamiseksi. Saatu öljyinen tuote kiteytettiin dikloorimetaanin ja eetterin seoksesta, jolloin saatiin 4,17 g otsikon yhdistettä valkoisina kiteinä. Sp.: 99-100°C (haj.).
’H-NMR(CDC13) δ ; 1.83 — 2. 09 (m, 2H). 2.13 (s, 3H). 3. 34 (s. 3H).
3.52 (t. J=6.2Hz, 2H), 4. 05 (t, J=6.2Hz, 2H), 4. 79 (s, 2H). 6.70 (d, J=5.7Hz, 1H), 7.07- 7. 30 (m, 2H), 7. 30~7. 60 (br, s, 2H), 8. 27 (d, J=5. 7Hz, 1H)
Esimerkki 13 2- ( 3-Metoksipropoksi) -3-metyy 1 ipyr id in-2-yyl ij metyylisulfinyyliJ-lH-bentsimidatsolin natriumsuola 38 9 Π 5 4 4 OCHaCHiCHaOCHa “"Λ
Na O
500 mg (1,46 mmol) 2-^4-( 3-metoksipropoksi)-3-metyli-pyridin-2-yyliJ metyylitioJ-lH-bentsimidatsolia liuotettiin 20 ml:aan dikloorimetaania liuoksen saamiseksi. 320 mg 85 % m-klooriperbentsoehappoa lisättiin tähän liuokseen pienissä erissä -45°C:ssa. Reaktion tapahduttua reaktioseokseen lisättiin 370 mg trietyyliamiinia. Saatu seos lämmitettiin -10°C:een ja sen jälkeen lisättiin 30 ml kyllästettyä natriumkarbonaatin vesiliuosta. Saatua seosta sekoitettiin huoneenlämmössä 30 minuuttia ja uutettiin dikloorimetaanil-la. Uute kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja tislattiin dikloorimetaanin poistamiseksi. Näin saatiin epäpuhdas tuote. Tämä epäpuhdas tuote liuotettiin 14,6 ml:aan 0,1 N natriumhydroksidin vesiliuosta, jolloin saatiin liuos. Tämä liuos tislattiin yhdessä 30 ml:n kanssa etanolia kolmesti veden poistamiseksi atseotrooppisena seoksena etanolin kanssa ja kuivattiin vakuumissa. Saatuun jäännökseen lisättiin eetteriä valkoisten kiteiden saostamiseksi. Nämä kiteet pestiin eetterillä kolmesti dekantoimalla ja kuivattiin vakuumissa, jolloin saatiin 530 mg 2-£[4-(3-metoksipropoksi)-3-metyyli-pyridin-2-yyliJ metyylisulf inyyli_J-lH-bentsimidatsolin natriumsuolaa. Sp.: 140-141°C (haj.).
M+1 : 382 1H-NMR(DMS0-ds) δ ; 1. 99(t. J=6.1Hz, 2H), 2.17(s. 3H). 3. 25(s. 3H), 3. 49 (t, J=6. 1Hz, 2H), 4. 09 (t, J=6. 1Hz, 2H).
4. 56 (ABq, J=14. 1Hz, Δ p=21. 3Hz, 2 H), 6. 8~ :: 6.9(m, 3H), 7. 4~7. 5 (m, 2H), 8.27 (d, J=5. 7Hz, ' 1H)
Esimerkki 14 2-^4- ( 3-Hydroksipropoksi) -3-metyylipyridin-2-yyliJmetyylitioy^ -lH-bentsimidatsoli li 39 9: 5 44
OCHsCH2CH2DH
“•'Λ
H
80 ml etanolia lisättiin seokseen, jossa oli 1,39 g (9,27 mmol) 2-inerkaptobentsimidatsolia, 2,0 g (9,27 mtnol) 2-kloori-metyyli-4-(3-hydroksipropoksi)-3-metyylipyridiiniä ja 0,44 g (11,1 mmol) natriumhydroksidia. Saatus seosta sekoitettiin 50°C:ssa yksi tunti. Reaktion tapahduttua reaktioseos konsentroitiin. Saatu jäännös puhdistettiin silikageelipylväskroma-tografialla, jolloin saatiin 1,7 g otsikon yhdistettä (56 %).
M+ 1 : 368 1H-NMR (DMS0-d6) δ ; 1.8 2.1 (m. 2H), 2. 24(s, 3H), 3. 6(t, J=6Hz, 2H), 4. 2(t, J=6Hz, 2H), 4.7(s.2H). 7.0-7.38 (m, 3H), 7. 38-7. 6(ro, 2H), 8.35(d, J=6Hz, 1H)
Esimerkki 15 2-£$4- (3-Hydroksipropoksi) -3-metyylipyridin-2-yylif metyylisulfinyylij-lH-bentsimidatsolin natriumsuola
0CH2CH2CH20H
CH’rS QCvrCKi »
Na 0 1,0 g (3,04 mmol) 2-£f^4- (3-hydroksipropoksi)-3-metyyli-pyridin-2-yyliJmetyylitioJ-lH-bentsimidatsolia liuotettiin 100 ml:aan dikloorimetaania, jolloin saatiin liuos. Tähän liuokseen lisättiin -45°C:ssa 580 mg 90 % m-klooriperbentsoe-happoa. Saatua seosta sekoitettiin 2 tuntia. Reaktion tapahduttua reaktioseokseen lisättiin 470 mg trietyyliamiinia. Saatu seos kuumennettiin -20o£;een ja sen jälkeen lisättiin 40 9 0 5 44 30 ml natriumvetykarbonaatin kyllästettyä vesiliuosta. Saatua seosta sekoitettiin huoneenlämmössä 30 minuuttia ja uutettiin kloroformilla. Saatu kloroformikerros konsentroitiin, jolloin saatiin epäpuhdas tuote. Tämä epäpuhdas tuote kiteytettiin dikloorimetaanin ja eetterin seoksesta, jolloin saatiin 830 mg 2[{4-(3-hydroksipropoksi)-3-metyylipyridin-2-yyli}metyyli-sulfinyyli]-lH-bensimidatsolia. Tämä tuote liuotettiin 24 ml:aan 0,1 N natriumhydroksidin vesiliuosta. Saatua liuosta tislattiin yhdessä etanolin kanssa veden poistamiseksi atseo-trooppisena seoksena etanolin kanssa ja kuivattiin vakuumi-pumpun avulla saadussa vakuumissa. Saatuun jäännökseen lisättiin eetteriä värittömien kiteiden saostamiseksi. Nämä kiteet erotettiin suodattamalla. Näin saatiin 860 mg otsikon yhdistettä (77 %).
1H-NMR (DMSO-d 6) δ ; 1.7 ~2.KtD.2H). 2. 16(s, 3H). 3.58(t. J=6Hz.
2H). 4. 12 (t, J = 6Hz. 2H), 4. 55 (ABq, J=13Hz, Δ v =20Hz, 2H). 6. 7 ~7. 0 (m, 3H), 7.3-7.6 (m, 2H), 8. 27 (d. J=6Hz, 1H)
Esimerkki 16 2-Γ -f4-( 3-Etoksi^propoksi-3-metwlipvridin-2-wliVmetwlitiol-lH-bensimidatsoli OCHaCHaCHaOCHaCHa : αΡΦ
H
Seosta, jossa oli 4,2 g {4-(3-etoksipropoksi)-3-metyylipyri-din-2-yyli>-metyylimetaanisulfonaattia, 1,87 g I, 4i ^:544 2-merkaptobentsimidatsolia ja 30 ml etanolia, sekoitettiin huoneenlämmössä yhden tunnin ajan ja tislattiin etanolin poistamiseksi. Saatu jäännös puhdistettiin silikageelipylväs-kromatografiällä, jolloin saatiin 0,88 g otsikon yhdistettä ja 5,1 g otsikon yhdisteen metaanisulfonaattia.
1H-SMR(CDC1,) $ ;1. 19(t,J=7. 0Hz,3H), 1.9 —2.1 (ra, 2H). 2.24 (s, 3H), 3. 48 (q. J=7. 0
Hz.2H), 3. 58(t, J=6. 2H2, 2H), 4. 11 (t, J= 6. 2Hz,2H). 4. 38(s, 2H), 6.73(d, J=5.7Hz, 1H), 6.97 ~7. 20(m, 2H). 7.32 -7.55 (m, 2H), 8. 31 (d. J=5. 7Hz. 1H)
Esimerkki 17 2-f ·Γ4-{ 3-Etoksipropoksil-3-metwlipvridin-2-wli>metwlisul-finwli 1 -lH-bentsimidatsolin natriumsuola 0CH2CH2CH20CH2CH3
Ka 0 0,6 g 2-[{4-{3-etoksipropoksi)-3-metyylipyridin-2-yyli}metyy-litio]-lH-bentsimidatsolia liuotettiin 30 ml:aan dikloorime-taania liuoksen saamiseksi. Tähän liuokseen lisättiin -45°C:ssa 0,37 g 85 % m-klooriperbentsoehappoa. Kahden tunnin kuluttua saatuun seokseen lisättiin 0,43 g trietyyliamiinia ja sen jälkeen lisättiin 30 ml natriumvetykarbonaatin kyllästettyä vesiliuosta. Saatua seosta sekoitettiin voimakkaasti huoneenlämmössä tunnin ajan ja uutettiin dikloorimetaa-nilla. Uute kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja suodatettiin. Suodos konsentroitiin jäännöksen saamiseksi. Tämä jäännös liuotettiin 16 ml:aan 0,1 N natriumhydroksidin vesiliuosta ja 42 9 : S 4 4 saatu liuos tislattiin veden poistamiseksi. Jäännös kuivattiin alipaineessa ja kiteytettiin eetteristä, jolloin saatiin 0,54 g otsikon yhdistettä.
1H-NMR (DMSO-ds) 0 ; 1. 11 (t, J=7. 0Hz. 3H), 1.7 ~2.1(m, 2H). 2. 15(s, 3H), 3.2-3.6 (οι, 4H), 3.65(s, 3H). 4. 09(t, J=6. 2Hz, 2H), 4.49 (ABq, J=ll, 8Hz, Δ v=i7. 0Hz, 2H). 6.65 ~ • 7.0(m.3H). 7. 2-7. 6(m, 2H). 8. 2(d. J=5. 6
Hz, 1H)
Esimerkki 18 5-Karboksi-2-r •f4-(2-bentswlioksi)etoksi-3-inetwlipvridin-2-wli>metwlitiol-lH-bentsimidatsoli GCH2CH20CH2 -/Λ
' CH’v^JL W
H00C · Υ^ΐ]
^^s-cn2 N H
Seosta, jossa oli 1,26 g 5-karboksi-2-merkaptobentsimidatso-lia, 1,8 g 4-(2-bensyylioksietoksi)-2-kloorimetyyli-3-metyy-lipyridiiniä, 0,57 g natriumhydroksidia ja 150 ml metanolia, sekoitettiin 50°C:ssa 1,5 tuntia ja tislattiin alipaineessa metanolin poistamiseksi. Saatu jäännös puhdistettiin silika-geelipylväskromatografiällä ja uudelleenkiteytettiin metanolin ja etyyliasetaatin seoksesta, jolloin saatiin 1,52 g otsikon yhdistettä.
li 43 9544 1H - N M R (DMSO-de) <5 ; 2. 25 (s, 3H), 3.65-3.9 (ra, 2H), 4.1 —4.3 (m, 2H), 4. 58 (s. 2H).
4.74 (s. 2H). 6.95 (d. J=5.7Hz, 1 H), 7.32 (s, 5H), 7. 50 (d, J=8. 3Hz. 1 H). 7.79 (dd, J= 1. 3Hz, 8. 3Hz, 1H), 8. 04 (s, 1H), 8.24(d,J = 5. 7Hz, 1H)
Esimerkki 19 5-Etoksikarbonyyli-2-//4-(2-bentsyylioksi)etoksi-3-metyyli-pyridin-2-yylij metyylitio^ -ΙΗ-bentsimidatsoli 0CH2CH20CH2 CH..1 w CH3CH202C Ύ\\ ΧΧΙ>-μ’ κ
H
Seosta,jossa oli 1,0 g 5-karboksi-2-/{4-(2-bentsyylioksi)-etoksi-3-metyylipyridin-2-yyliJmetyylitiq7lH-bentsimidatso-lia, 200 ml etanolia ja 1 ml konsentroitua rikkihappoa, kuumennettiin palautusjäähdytyksessä 4 tuntia samalla kun systeemistä poistettiin vettä molekyyliseulalla. Saatu seos neutraloitiin kyllästetyllä natriumkarbonaatin vesiliuoksella ja tislattiin etanolin poistamiseksi ja sen jälkeen lisättiin kyllästetty natriumvetykarbonaatin vesiliuos. Saatu seos uutettiin kloroformilla. Uute kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja suodatettiin. Suodos konsentroitiin, jolloin saatiin epäpuhdas tuote. Tämä epäpuhdas tuote puhdistettiin silikageeli-pylväskromatografiällä, jolloin saatiin 0,76 g otsikon yhdis-.. tettä.
'H-NMR (DMSO-d,) δ ; 1. 35 (t, J=7. 0Hz. 3H).
2.25 (s, 3H), 3.7 -3.9(m, 2H), 4.15 -4.3 (ra, 2H), 4. 24 (q, J=7. 0Hz, 2H), 4. 57 (s, 2H), 4.75 (s, 2H), 6.96(d, J=5. 7Hz). 7.32(s.5H), 7.52 (d, J=8.5Hz, 1H), 7. 79 (dd, JM. 3Hz, 8.5 Hz, 1H), 8. 05 (d, J=l. 3Hz. 1 H), 8.24 (d. J=5. 7 Hz, 1H) 44 y ::5 44
Esimerkki 20 5-Etoksikarbonyyli-2-f^4-(2-bentsyylioksi)etoksi-3-metyyli-pyridin-2-yyli/metyylisulfinyyliJ-lH-bentsimidatsolin natriumsuola 0CH2CHa0CK2 CHeCHaOaC “"VS ^ n
Na 0 0,7 g 5-etoksikarbonyyli-2-£/4-(2-bentsyylioksi)etoksi-3-metyyl ipyridin-2-yyl ij metyyl itio7lH-bents irnidatsol ia liuotettiin 50 ml: aan dikloorimetaania liuoksen saamiseksi. Tähän liuokseen lisättiin 0,3 g 85 % m-klooriperbentsoehappoa -45°C:ssa. 2 tunnin kuluttua saatu seos kuumennettiin -30°C:een ja sen jälkeen lisättiin 0,43 g trietyyliamiinia.
30 minuutin kuluttua saatu seos kuumennettiin -10°C:een ja sen jälkeen lisättiin 50 ml natriumvetykarbonaatin kyllästettyä vesiliuosta. Saatua seosta sekoitettiin voimakkaasti huoneenlämmössä 30 minuuttia ja uutettiin dikloorimetaanil-la. Uute kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja suodatettiin. Suodos konsentroitiin ja saatu jäännös liuotettiin 10 ml:aan dikloorimetaania ja sen jälkeen lisättiin 0,056 g 60 % natriumhydridiä. Saatua seosta sekoitettiin huoneenlämmössä 30 minuuttia ja tislattiin dikloorimetaanin poistamiseksi. Saatu jäännös kiteytettiin eetteristä, jolloin saatiin 0,59 g otsikon yhdistettä.
’H-NMR (DMSO-de) δ ; 1. 34 (t, J=7. 0Hz, 3H), 2. 18 (s, 3H), 3.7 ~3.9(m, 2H), 4. 1-4.3 (m. 2H), 4. 24(q, J=7. 0Hz, 2H), 4.57(s,3H).
4. 65(s, 2H), 6.94(d, J=5.7Hz, 1H). 7. 30(s.
5H). 7.50 —7.86 (ra, 3H). 8.26 (d, J=5.7Hz, 1H) ' Esimerkki 21 2-/14-(4-Metoksibutoksi)pyridin-2-yyliJmetyylitio-lH-beritsimidatsoli il 45 9::544 OCH2CH2CH2CHaOCH3
Qry s-ch,O
H
Seosta, jossa oli 2,55 g (0,017 mol) 2-merkaptobentsimidat-solia, 5,09 g (0,022 mol) 2-kloorimetyyli-4-(4-metoksi-butoksi)pyridiinia, 0,84 g (0,020 mol) 95 % natriumhydrok-sidia ja 60 ml etanolia, sekoitettiin 40°C:ssa 1,5 tuntia. Reaktion tapahduttua reaktioseos tislattiin liuottimen poistamiseksi. Saatu jäännös puhdistettiin silikageelipylväd-kromatografiällä (etyyliasetaatti/n-heksaani), jolloin saatiin 4,13 g otsikon yhdistettä.
1H-NMR (DMSO-d6) 6 ; 1. 43~1. 84 (m, 4H), 3.21 (s, 3H), 3.31 (t, J=6. 2Hz, 2H), 3.99 (t. J= 6.2Hz, 2H), 4.59 (s, 2H), 6.75 ~6.89(m, 1H), 7.04 ~7.21(m,2H), 7. 25 —7. 56 (m.
2H), 8. 31 (d, J=6.2Hz, 1 H)
Esimerkki 22 2-/4-(4-Metoksibutoksi)pyridin-2-yyli7metyylisulfinyyli-lH-bentsimidatsolin natriumsuola 0CH2CH2CH2CH20CH3
Na 0 2,06 g (0,006 mol) 2-^*4-(4-metoksibutoksi) pyridin-2-yyli/ metyylitio-lH-bentsimidatsolia liuotettiin 80 ml:aan dikloorimetaania liuoksen saamiseksi. 1,30 g (0,006 mol) 80 % m-klooriperbentsoehappoa ja 5 ml metanolia lisättiin liuok-seen -40°C:ssa typpiatmosfäärissä. Saatua seosta sekoitettiin 1,5 tuntia. Reaktion tapahduttua reaktioseokseen lisättiin 46 S:: 5 4 4 1,0 g trietyyliamiinia. Saatu seos Lämmitettiin -10°C:een ja sen jälkeen lisättiin 50 ml 2N natriumkarbonaatin vesiliuosta. Saatua seosta sekoitettiin huoneenlämmössä 30 minuuttia ja uutettiin 150 ml :11a dikloorimetaania kahdesti. Uute kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja suodatettiin. Suodos tislattiin liuottimen poistamiseksi ja saatu jäännös kuivattiin vakuumissa, jolloin saatiin öljy. Tämä öljy liuotettiin 54 ml:aan 0,1 N natriumhydroksidin vesiliuosta, ja sen jälkeen lisättiin etanolia. Saatu seos tislattiin liuottimen poistamiseksi. Saatu jäännös pestiin kolmesti eetterillä ja kuivattiin vakuumissa, jolloin saatiin 2,02 g otsikon yhdistettä valkoisena jauheena.
‘H-NMR(DMSO-de) $ ; 1. 40~1.74(m, 4H), 3.17 ~3. 40 (m, 2H), 3. 23 (s, 3H), 3. 66 ~3. 88 (ra, 2H), 4. 48 (ABq, J=12. 5Hz, Δ v =12.7Hz, 2H), 6.60M. 00<o.3H), 7. 35 —7.58 (tn, 2H).
8.32 (d, J=6.2Hz, 1H)
Esimerkki 23 2-/4-(3-Metoksipropoksi)pyridin-2-yyli7metyylitio-lH- bentsimidatsoli och2ch2ch2och3
a N
nVs-ch2 n
H
Seosta, jossa oli 1,50 g (0,01 mol) 2-merkapto-lH-bentsimi-datsolia, 3,20 g (0,015 mol) 2-kloorimetyyli-4-(3-metoksi-propoksi)pyridiiniä, 0,51 g (0,012 mol) 95 % natriumhydrok-sidia ja 60 ml etanolia, sekoitettiin 40°C:ssa 0,5 tuntia ja suodatettiin. Suodos konsentroitiin alipaineessa ja puhdistettiin si 1ikagee1ipyIväskromatografialla (etyyliasetaat-ti/n-heksaani), jolloin saatiin 3,27 g otsikon yhdistettä värittöminä kiteinä.
47 9(:544 1H-NMR (DMSO-de) <5 ; 1. 62 -2. 06 (m. 2H), 3.16 (s,3H), 3.34(t. J=6.2Hz, 2H), 3.97 (t, J = 6.2 Hz. 2H), 4.51 (s. 2H). 6.62 ~6. 84 (m, 1H).
6.88—7.16(ni. 2H). 7. 20 —7. 48 (hi. 2H).
8.20 (d. J=6. 2Hz, 1H)
Esimerkki 24 2-/4-(3-Metoksipropoksi)pyridin-2-yyli7 -metyylisulfinyyli-lH-bentsimidatsolin natriumsuola 0CH2CH2CH20CH3
Na 0 1,65 g (0,0005 mol) 2-/4-(3-metoksipropoksi)pyridin-2-yyli7 metyylitio-lH-bentsimidatsolia liuotettiin 50 ml:aan diklooriraetaania liuoksen saamiseksi. Liuokseen lisättiin 1,08 g (0,005 mol) 80 % m-klooriperbentsoehappoa -40°C:ssa typpiatmosfäärissä. Saatua seosta sekoitettiin 15 minuuttia. Reaktion tapahduttua reaktioseokseen lisättiin 0,8 g tri-etyyliamiinia. Saatu seos lämmitettiin -10°C:een ja sen jälkeen lisättiin 30 ml 2 N natriumkarbonaatin vesiliuosta. Saatua seosta sekoitettiin huoneenlämmössä 30 minuuttia ja uutettiin 100 ml :11a dikloorimetaania kolmesti. Uute kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja suodatettiin. Suodos konsentroitiin alipaineessa ja kuivattiin vakuumissa. Saatu jäännös liuotettiin 50 rahaan 0,1 N natriumhydroksidin vesiliuosta ja sen jälkeen lisättiin etanolia. Saatu seos tislattiin liuottimen poistamiseksi ja jäännös pestiin eetterillä ja kuivattiin vakuumissa, jolloin saatiin 1,70 g otsikon yhdistettä valkoisina kiteinä.
: 1 H-NMR (CMSO-ds) <5 ; 1. 70 ~1. 98 (tn, 2H). 3.22 (s.3H). 3. 37 (t. J=6. 2Hz, 2H). 3.44-3.89 48 ·; "c44 (m, 2H). 4. 47 (ABq. J=12. 3Hz, Δ ^ =10. 6Hz, 2H), 6. 70 ~6. 94 (m, 4H), 7. 42~7. 53 (m, 2H), 8.32 (d, J=5. 8Hz, 1H)
Esimerkki 25 2 - Γ 14-( 4-Metoksibutoksil -3-metwlipvridin-2-wlilmetwlitio 1 -lH-bensimidatsoli OCHsCHjCHsCHsOCH,
CK3tS OC^5-"· N
H
611 mg trietyyliamiinia ja 686 mg metaanisulfonyylikloridia lisättiin liuokseen, jossa oli 0,84 g epäpuhdasta 2-hydrok-si-4-(4-metoksibutoksi)-3-metyylipyridiiniä 30 ml:ssa dikloo-rimetaania -20°C:ssa, sekoittaen ja kosteutta poistaen seoksen saamiseksi. Tämän seoksen annettiin vähitellen lämmetä huoneenlämpöön ja sen jälkeen lisättiin natriumvetykarbonaa-tin kyllästettyä vesiliuosta. Saatua seosta sekoitettiin 30 minuuttia ja uutettiin kloroformilla. Uute kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja tislattiin alipaineessa kloroformin poistamiseksi. Näin saatiin punainen öljy. Tähän öljyyn lisättiin 560 mg 2-merkapto-lH-bentsimidatsolia ja 30 ml etanolia. Saatua seosta sekoitettiin huoneenlämmössä 30 minuuttia, tehtiin emäksiseksi natriumkarbonaatin 2 N vesiliuoksella ja uutettiin kloroformilla. Uute kuivattiin magnesium-sulfaatilla ja tislattiin alipaineessa kloroformin poistamiseksi. Saatu jäännös kromatografioitiin silikageelipylväällä ja eluoitiin etyyliasetaatin ja n-heksaanin seoksella, jolloin saatiin 0,42 g öljyä.
lH-NMR (CDC13) δ \ 1. 4 ~2.16 (m, 4H), 2.26(s.
3H), 3. 35(s, 3H), 3.45(t, J=5. 72Hz. 2H).
4.06(t, J=5.72Hz,2H), 4. 37 (s, 2H). 6.74 (d, J=5,71Hz, 1H), 7.1 ~7. 25 (tn, 2H), 7.48 ~7. 56 (ra. 2H), 8. 33 (d, J=5. 72Hz. 1H) 1; 49 f :; 5 4 4
Valmistusesimerkki 9 2-Kloorimetyyli-4-(4-metoks ibutoks i)pyridi ini 0CH2CH2CH2CH20CH3 o- C1CH2 n 5.6 g epäpuhdasta 2-hydroksimetyyli-4-(4-metoksibutoksi)pyri-diiniä liuotettiin 80 ml:aan kloroformia, jolloin saatiin liuos. Tähän liuokseen lisättiin pisaroittain 0°C:ssa liuos, jossa oli 3,8 g tionyylikloridia 10 ml:ssa kloroformia. Saatua seosta sekoitettiin 0°C:ssa yksi tunti. Reaktion tapahduttua reaktioseos neutraloitiin natriumvetykarbonaatin kyllästetyllä vesiliuoksella ja uutettiin kahdesti 200 ml:11a kloroformia. Uute kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja suodatettiin. Suodos tislattiin liuottimen poistamiseksi. Saatu jäännös kuivattiin vakuumissa, jolloin saatiin 5,09 g otsikon yhdistettä epäpuhtaana öljynä.
’H-NMR(CDC13) δ ; 1.55 -2. 05 (n,4H). 3.35(s, 3H), 3. 38 ~3.53 (m. 2H), 3.91~4. 17 (n, 2H), 4.61 (s, 2H). 6.55 ~7.01 (m, 2H).
8. 36 (d, J=6. 2Hz. 1 H)
Valmistusesimerkki 10 2-Hydroks imetyy1i-4-(4-metoks ibutoks i)pyridiini 0CH2CH2CH2CH20CH3 Ό hoch2 n 5.06 g (0,024 mol) 4-(4-metoksibutoksi)-2-metyylipyridiini-l-oksidia liuotettiin 80 ml:aan etikkahappoanhydridiä liuoksen 50 E44 saamiseksi. Tätä liuosta sekoitettiin 100°Csssa yksi tunti, jäähdytettiin ja tislattiin liuottimen poistamiseksi. Jäännökseen lisättiin 150 ml 1 N suolahappoa. Saatua seosta sekoitettiin 100°C:ssa yksi tunti, jäähdytettiin, neutraloitiin natriumvetykarbonaatilla ja uutettiin kahdesti 200 ml:11a kloroformia. Uute kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja suodatettiin. Suodos tislattiin liuottimen poistamiseksi ja jäännös kuivattiin vakuumissa, jolloin saatiin 5,66 g otsikon yhdistettä epäpuhtaana öljynä.
1H - N M R (CDCU) 0 ; 1. 58-2. 08 (n.4H). 3.32-3.54(o,2H), 3.34(s. 3H), 3. 82-4.16(ra.
2H), 4.69(s, 2H), 5.02(s, 1H)). 6.54-6.88 (o. 2H), 8. 30(d, J=6.2Hz. 1H)
Valmistusesimerkki 11 4-(4-Metoksibutoksi)-2-metyylipyridiini-l-oksidi och2ch2ch2ch2och= Λ ch3 n i o 6,77 g (0,065 mol) 4-metoksibutanolia liuotettiin 60 ml saan dimetyylisulfoksidia, jolloin saatiin liuos. Tähän liuokseen lisättiin 2,6 g (0,065 mol) 60% natriumhydridiä huoneenlämmössä typpiatmosfäärissä. Saatu liuos kuummennet-tiin 60°C:seen, sekoitettiin yhden tunnin ajan ja jäähdytettiin huoneenlämpöön. Saatuun seokseen lisättiin pisaroittaan liuos, jossa oli 4,66 g (0,032 mol) 4-kloori-2-metyylipyri-diini-l-oksidia. Saatua seosta sekoitettiin 40°C:ssa yhden tunnin ajan. Reaktion tapahduttua seokseen lisättiin 5 ml vettä ja saatu seos haihdutettiin kuiviin liuottimen poistamiseksi. Jäännökseen lisättiin 150 ml vettä. Saatu seos uutettiin 200 ml :11a kloroformia neljä kertaa. Uute kuivattiin 51 Ϊ: 5 ·Ί 4 magnesiumsulfaatilla ja suodatettiin. Suodos tislattiin liuottimen poistamiseksi. Jäännös puhdistettiin silikageeli-pylväskromatografiällä (etyyliasetaatti/metanoli), jolloin saatiin 5,06 g otsikon yhdistettä Öljynä.
Valmistusesimerkki 12 4-Metoks ibutanoii
CH30CH2CH2CH2CH20H
27,04 g (0,3 mol) 1,4-butaanidiolia liuotettiin 150 mlraan tetrahydrofuraania liuoksen saamiseksi. Tähän liuokseen lisättiin 7,2 g (0,18 mol) 60 % natriumhydridiä 0°C:ssa typpi-atmosfäärissä. Saatua seosta kuumennettiin palautus jäähdytyksessä yksi tunti ja jäähdytettiin 0°C:een. Saatuun seokseen lisättiin pisaroittain 21,73 g (0,15 mol) 98 % metyylijodi-dia. Saatua seosta sekoitettiin lämpötilassa 30°C tai sen alapuolella 1,5 tuntia. Reaktion tapahduttua reaktioseos suodatettiin. Suodos tislattiin liuottimen poistamiseksi. Jäännökseen lisättiin 200 ml vettä ja saatu seos pestiin 200 ml :11a n-heksaania ja uutettiin 200 ml s 11a kloroformia neljästi. Uute kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja suodatettiin. Suodos tislattiin liuottimen poistamiseksi. Saatiin 14,5 g otsikon yhdistettä.
1H - N M R (C D C13) δ ; 1. 54 — 1. 80 (m. 4H). 1.71 (s, 1H), 3.32 (s. 3H), 3.34 ~3. 73 (m, 4H)
Valmistusesimerkki 13 2-Kloorimetyyli-4-(3-metoksipropoksi)pyridiini 0CH2CH2CH20CH3 ή C1CH2 n 52 S'::5 44
Liuos, jossa oli 2,60 g (0,022 mol) tionyylikloridia 10 ml:ssa kloroformia, tiputettiin pisaroittain liuokseen, jossa oli 3,64 g (0,018 mol) 2-hydroksimetyyli-4-metoksipropoksi-pyridiiniä 60 ml:ssa kloroformia, jäillä jäähdyttäen. Saatua seosta sekoitettiin yhden tunnin ajan, neutraloitiin natrium-vety karbonaatin kyllästetyllä vesiliuoksella ja uutettiin kloroformilla. Kloroformikerros kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja suodatettiin. Suodos konsentroitiin alipaineessa, jolloin saatiin 3,23 g otsikon yhdistettä epäpuhtaana tuotteena .
1H-NMR(CDC13) S ; 1. 80~2. 20(n, 2H). 3. 31 (s.
3H). 3. 49 ((t. J=6. 2Hz. 2H), 4. 07 (t. J=6. 2 Hz. 2H). 4. 55 (s. 2H). 6. 52 ~6. 96 (m, 2H).
8. 26 (d, J=5. 3Hz, 1H)
Valmistusesimerkki 14 2-Hydroks imetyyli-4-(3-metoks ipropoks i)pyridi ini OCH2CH2CH2DCH 3 Λ
HOCHs N
4,05 g (0,02 mol) 4-metoksipropoksi-2-metyylipyridiini-1-oksidia liuotettiin 50 ml:aan etikkahappoanhydridiä, jolloin saatiin liuos. Tätä liuosta sekoitettiin 90°C:ssa 0,5 tuntia ja jäähdytettiin ja sen jälkeen lisättiin etanolia. Saatu seos konsentroitiin alipaineessa ja sen jälkeen lisättiin 150 ml IN vetykloridihappoa. Saatua seosta sekoitettiin 100°C:ssa yhden tunnin ajan, jäähdytettiin, neutraloitiin natriumvety-karbonaatilla ja uutettiin kloroformilla. Uute kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja suodatettiin. Suodos tislattiin liuottimen poistamiseksi. Näin saatiin 3,64 g otsikon yhdistettä epäpuhtaana tuotteena.
53 ?:. M4 1 H-NjMR(CDC13) δ ; l. 83-2. 20 (m. 2H). 3. 30 (s.
3H), 3. 49((t, J=5.3Hz, 2H). 4.05(t, J=5.3 Hz, 2H), 4.64(s, 2H), 4.70(s, 1H). 6.48-6.86 (tn, 2H), 8.21(d, J=6. 2Hz. 1H)
Valmistusesimerkki 15 4-(3-Metoksipropoksi)-2-metyylipyridiini-1-oksidi OCHjCH2CH2OCH3 Λ CHd n i 0 5,85 g (0,065 mol) metoksipropanolia liuotettiin 60 ml:aan dimetyylisulfoksidia, jolloin saatiin liuos. Tähän liuokseen lisättiin 2,6 g (0,065 mol) natriumhydridiä huoneenlämmössä typpiatmosfäärissä. Saatua seosta sekoitettiin 60°Cjssa 0,5 tunnin ajan. Seokseen lisättiin pisaroittain liuos, jossa oli 4,66 g (0,0325 mol) 4-kloori-2-metyylipyridiini-l-oksidia 20 mltssa dimetyylisulfoksidia, jäillä jäähdyttäen. Seosta sekoitettiin 40°C:ssa yhden tunnin ajan. Reaktion tapahduttua reaktioseos konsentroitiin alipaineessa, jolloin saatiin kiinteä aine. Tähän kiinteään aineeseen lisättiin 200 ml vettä. Saatua seosta uutettiin kloroformilla ja saatu uute kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja suodatettiin. Suodos konsentroitiin alipaineessa ja puhdistettiin silikageelipylväs-kromatografiällä (etyyliasetaatti/metanoli), jolloin saatiin 4,09 g otsikon yhdistettä.
1H-KMR(CDC13) δ ; 1. 80 — 2. 24 (ra, 2Η), 2. 48(s, 3H), 3. 31 (s, 3H), 3. 48(t, J=6. 3Ηζ, 2H).
4. 02 (t, J = 6. 3Hz, 2H), 6. 50 -6. 78 (tn/2H), • 8. 04 (d, J=7. 2Hz, 1H) 54 ; - - ·+4
Esimerkki 26 2-[{4-(4-Metoksibutoksi)-3-metyylipyridin-2-yyli}metyylisul-finyyli]-lH-bentsimidatsolin natriumsuola OCH2CH2CH2CH2OCH3
"•A
OAr··
Na 0 0,4 g 2-[{4-(4-metoksibutoksi)-3-metyylipyridin-2-yyli}metyy-litio]-lH-bentsimidatsolia liuotettiin 40 ml:aan dikloorime-taania kosteutta poistaen, jolloin saatiin liuos. Tähän liuokseen lisättiin pienissä erissä 227 mg m-klooriperbent-soehappoa -40°C:ssa. Saatua seosta sekoitettiin 30 minuuttia, ja sen jälkeen lisättiin 160 mg trietyyliamiinia. Saatu seos lämmitettiin -20°C:een ja sen jälkeen lisättiin 30 ml 2 N natriumkarbonaatin vesiliuosta. Saatua seosta sekoitettiin 40 minuuttia ja uutettiin dikloorimetaanilla. Uute pestiin natriumvetykarbonaatin kyllästetyllä vesiliuoksella, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja tislattiin alipaineessa dikloo-rimetaanin poistamiseksi. Näin saatiin 0,43 g öljyistä tuotetta. Tämä tuote liuotettiin seokseen, jossa oli 11,2 ml 0,1 N natriumhydroksidin vesiliuosta ja 30 ml etanolia, ja saatu liuos tislattiin alipaineessa liuottimen poistamiseksi. Saatuun jäännökseen lisättiin etanolia ja saatu seos tislattiin alipaineessa liuottimen poistamiseksi. Jäännös kiteytettiin etanolin ja eetterin seoksesta, jolloin saatiin 0,37 g otsikon yhdistettä kiteinä.
1H - N M R (D M S 0 - d,) δ ; 1.84 (m, 4H), 2. 16 (s, 3H), 3. 24 (s, 3H), 3.38 (t. J=6, 2Hz, 2H), 4. 06 (t, J=6. 2Hz. 2H). 4. 55(ABq, J = 13. 2Hz, Δ v=i8. 1 Hz, 2H), 6. 8 ~6.98 (m, 3H), 7. 4 ~7. 6 (tn, 2H), 8. 27 (d, J=5. 3Hz, 1H) 55 9 P S 4 4
Valmistusesimerkki 16
4-(2-Fluorimetoksi)etoksi-2,3-dimetyylipyridiini-N-oksidi OCH 2CH2OCH2F
‘"ώ ch3 n o 0,49 g natriumhydridiä lisättiin asteittain liuokseen, jossa oli 1,0 g 4-(2-hydroksietoksi)-2,3-dimetyylipyridiini-N-oksi-dia 40 mlsssa dimetyyliformamidia, typpiatmosfäärissä huoneenlämmössä. Vaahtoamisen loputtua saatuun seokseen lisättiin -50°C:ssa 1 ml bromifluorimetaania. Saatua seosta kuumennettiin asteittain ja sekoitettiin 15-20°Csssa 3 tunnin ajan. Etanolialisättiin saatuun seokseen ylimääräisen nat-riumhydridin kuluttamiseksi. Seokseen lisättiin 5 ml 1 N suolahapon vesiliuosta ja kaasumaista typpeä kuljetettiin saadun seoksen läpi ylimääräisen bromifluorimetaanin poistamiseksi. Vettä lisättiin saatuun seokseen. Saatu seos uutettiin kloroformilla ja uute kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja tislattiin alipaineessa liuottimen poistamiseksi. Jäännös kromatografioitiin silikageelipylväällä ja eluoitiin kloroformilla, joka sisälsi 1-5 % metanolia, jolloin saatiin 0,6 g otsikon yhdistettä.
1H-NMR (CDC13) $ ; 2. 24(s. 3K), 2.56(s.3H), 4. 24 (m, 5H). 5. 3 (d, J=55.8Hz, 2H), 6.54 (d, J=6. 2Hz, 1H), 8.12 (d, J=6.2Hz. 1K)
Valmistusesimerkki 17 4-(2-Fluorimetoks i)etoks i-2-hydroks imetyy1i-3-metyy1ipyridi i-ni 56 9 :' 5 4 4
OCHiCHsOCtUF
“’ώ hoch2 n
Seosta, joka sisälsi epäpuhdasta 4-(2-fluorimetoksi)etok-si-2,3-dimetyylipyridiini-N-oksidia, joka oli valmistettu 6,0 g:sta epäpuhdasta 4-(2-hydroksietoksi)-2,3-dimetyylipyridiini-N-oksidia ja, 40 ml etikkahappoanhydridiä, sekoitettiin kuumentaen 90-100°C:ssa 40 minuuttia ja tislattiin alipaineessa etikkahappoanhydridin poistamiseksi. Jäännös tehtiin heikosti emäksiseksi 2 N natriumkarbonaatin vesiliuoksella ja uutettiin kloroformilla. Uute kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja tislattiin alipaineesa liuottimen poistamiseksi. Saatu jäännös liuotettiin 30 ml:aan etanolia ja sen jälkeen lisättiin 0,38 g natriumhydroksidia. Saatua seosta sekoitettiin huoneenlämmössä 30 minuuttia, tehtiin heikosti emäksiseksi ammoniumkloridin kyllästetyllä vesiliuoksella ja uutettiin kloroformilla. Uute kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja tislattiin alipaineessa liuottimen poistamiseksi. Jäännös kro-matografioitiin silikageelipylväällä ja eluoitiin etyyliasetaatin ja n-heksaanin seoksella, jolloin saatiin 1,2 g otsikon yhdistettä kiteinä.
1H - N M R (CDC13) S ·, 2. 06 (s. 3H), 4. 17 (MH), 4.64 (s, 2H), 5. 35 (d. J = 56. 3Hz, 2H), 6.71 (d, J=5.7Hz, 1H), 8. 30(d. J = 5. 7Hz, 1H)
Valmistusesimerkki 18 {4-(2-Fluorimetoks i)etoks i-3-metyy1ipyridin-2-yy1i}metyy1ime-taanisulfonaatti ti 57 9 0 544
0CH2CH20CH2F
! "·ώ ch3-s-o-ch2 n II o 160 mg metaanisulfonyylikloridia lisättiin pisaroittain liuokseen, jossa oli 0,2 g 4-(2-fluorimetoksi)etoksi-2-hydrok-simetyyli-3-metyylipyridiiniä ja 143 mg trietyyliamiinia 10 mlsssa kloroformia, kosteutta poistaen -50°C:ssa. Saatu seos kuumennettiin asteittain huoneenlämpöön, tehtiin emäksiseksi natriumvetykarbonaatin kyllästetyllä vesiliuoksella ja uutettiin kloroformilla. Uute kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja tislattiin liuottimen poistamiseksi. Saatiin 0,38 g otsikon yhdistettä epäpuhtaana öljynä.
1H-NMR(CDC13) S ; 2.30(s,3H), 3.08(s,3H), 4.2 (ra, 4H), 5. 4 (d. J=55. 8Hz, 2H), 5. 38 (s, 2H), 6. 84 (d, J=6Hz, 1H), 8. 36 (d. J=6Hz, 1H)
Esimerkki 27 2-[{4-(2-Metoksi)propoks i-3-metyy1ipyridin-2-yy1i Jmetyylisul-fonyyli]-lH-bentsimidatsoli 0CH2CH2CH20CH3
o CH’A
OCV-c».^
II
H 0 1 H-NMR (DMSO-d ε) o ; 2. 0 (t, J=7. 5Hz, 2H), 2.2 (s, 3H), 3. 28 (s. 3H). 3. δ (t, J = 7. 5Hz, 2H), / 4. 09 (t, J=7. 5Hz, 2H), 5. 06 (s, 2H), 6. 92 (d.
J=5.4Hz, 1H). 7.35 ~7. 52(m. 2H), 7. 64~ 7. 8 (ra, 2 n), 3. 03(d, J=5. 4Hz, 1H) 58 S'') F, 4 4
Esimerkki 28 5-Metoksi-2-/r 4- (3-metoksipropoksi) -3-metyylipyridin- 2-yy metyylitio-lH-bentsimidatsoli OCH2CH2CH2QCH3 c. “-Λ
H
1H-NMR (CDC13) δ ; ' 1.92 —2. 18 (m, 2H), 2.22 (s. 3H), 3. 31 (s. 3H).
3.52 (t, J=6. 1 Hz, 2H), 3. 80 (s, 3H), 4.09 (t. J
= 6. 1 Hz, 2H), 4.30 (s, 2H), 6.64-6. 81 (m, 2H), 6.97 (d. J=2.2Hz, 1H), 7.33 (d, J=8.5Hz), 8.25 (d, J=5.7Hz, 1H)
Esimerkki 29 5-Metyyli-2-/4-(3-metoksipropoksi)-3-metyylipyridin-2-yylif metyylitiQ-lH-bentsimidatsoli 0CH2CH2CH20CH3
PUI
on 3 J.
·:· · ch3 'CO·™· s
H
-A *H—NMR(C0C13) δ ; 1. 94—2.19 (m, 2H), 2. 22 (s, 3H), 2. 42 (s. 3H).
3. 31 (s, 3H), 3. 52(t, J=6.1Hz. 2H), 4. 08(t, J =6.1Hz, 2H), 4.31 (s, 2H), 6.67 (d, J=5.7Hz.
1H), 6.80 ~7. 00 (m, 1H), 7. 15 ~7. 40 (m, 2H).
8. 23 (d. J=5.7Hz. 1H) l! 59 9:.;5 44
Esimerkki 30 5,6-pimetyyli-2-f4-(3-metoksipropoksi)-3-metyylipyridin-2-yylij metyylitio-lH-bentsimidatsoli 0CH2CH2CH20CH3
CH3nA
CHa 1
)OC>-s-ck’ N
CHo H
* H-NMR (CDC13). δ ; 1.95—2. 17 '(m, 2H), 2. 24 (s. 3H). 2.34 (s. 6H), 3.35(s, 3H), 3.55 (t, J=6.2Hz, 2H), 4. 12(t, J =6.2Hz, 2H), 4.35 (s, 2H), 6.74(d, J=5.7Hz), 7. 29 (s. 2H). 8.32 (d, J=5.7Hz)
Esimerkki 31 5-Kloori-2-f 4-(3-metoksipropoksi)-3-metyylipyridin-2-yyli/ metyylitio-lH-bentsimidatsoli 0CH2CH2CH20CH3 "yvv
H
1H-NMR (CDC13) δ ; 1.93-2.18(ο, 2H), 2.25(s. 3H), 3. 35(s, 3H), 3. 56(t, J=6. 2Hz, 2H), 4. 13(t, J=6. 2Hz, 2H), 4. 36 (s, 2H), 6. 76(d, J=5. 7Hz, 1H), 7.10 (dd, J=8. 8Hz, 2.2Hz, 1H), 7. 42 (d, J=8. 8Hz, 1H), 7. 50(d, J=2. 2Hz, 1 H), 8. 31 (d, J=5. 7Hz, 1H)
Esimerkki 32 2-/4-(3-Metoksipropoksi)-3-metyylipyridin-2-yyli/ metyylitio-5-trifluorimetyyli-lH-bentsimidatsoli ο τ> ε λ 4 60 ' r 4 OCKaCHaCHaOCHa
cp s CH’>A
xx>- n H .
1H-NMR(CDC1,) δ ; 1. 92 ~2. 19 (m, 2H), 2. 27 (s, 3H). 3.36(s,3H), 3.56 (t, J=5.9Hz, 2H), 4. 15 (t, J=6. 1Hz, 2H).
4. 38(s, 2H), 6.79 (□, J=5. 7Hz. 1 H), 7.23-7. 60 (m. 2H), 7. 71 (s. 1H). 8. 35 (d. J=5. 7Hz.
]H1
Esimerkki 33 5-Metoksi-2-(4-(3-metoksipropoksi)-3-metyylipyridin-2-yyli} metyylisulfinyyli-lH-bentsimidatsolin natriumsuola OCHsCHaCHaOCHs «,. “’Λ ''QCh-1·· * .Ka -o .i’ 1H-NMR (DMSO-d B) δ ; 1.84—2.06 (m. 2H). 2. 14(s.3H). 3. 25(s. 3H).
3.49 (t, J=6. 2Hz, 2H), 3.72 (s, 3H), 4. 09(t,J
= 6.2Hz, 2H). 4.53(ABq. J=12.7Hz, Δ v =18. 0Hz.
2H), 6. 54 (dd. J = 8. 8Hz, 2. 6Hz, 1H), 6. 91 (d. J
=5.7Hz, 1 H), 7. 00 (d. J=2.6Hz. 1H), 7.34 (d. J
= 8. 8Hz. 1H). 8. 27 (d, J=5.7Hz, 1H) : Esimerkki 34 5-Metyyli-2-[4-(3-metoksipropoksi)-3-metyylipyridin-2-yyli/ metyylisulf inyyli-1H-bentsimidatsoi in natri umsuola li 61 4 4 OCH2CH2CH2OCH3 »· ""Λ OCh“· '
Na O
1 H - N M R (DMSO-ds) δ ; 1.84~2. 05 (m, 2H), 2.14(s, 3H). 2. 37 (s, 3H).
3.25 (s, 3H), . 3. 48 (t, J=6.2Hz, 2H), 4.09 (t, J =6.2Hz, 2H)4.53 (ABq, J=12.8Hz, Δ v =17. 3 Hz, 2H), 5.71 (dd, J=7. 9Hz, 1. 5Hz, 1H), 6.91 (d, J=5.7Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.35(d,J=7.9 Hz, 1H), 8. 27 (d, J=5.7Hz, 1H)
Esimerkki 35 5,6-Dimetyyli-2-{4-(3-metoksipropoksi)-3-metyylipyridin-2-yylijmetyylisulfinyyli-lH-bentsimidatsolin natriumsuola 0CH2CH2CH20CH,
? n, "--A
: ; XO-ä·"· CH3 Na 0 1 H - N M R (DMSO-de) δ ; 1.82 — 2.08 (tn, 2H), 2. 13 (s, 3H), 2. 27 (s, 6H).
3. 24 (s, 3H), 3. 47 (t, J=6. 6Hz, 2H), 4. 08 (t, J =6.7Hz, 2H), 4. 54(ABq, J=13. 0Hz, Δ v=l9. 8 Hz, 2H), 6. 90 (d, J=5.7Hz, 1H), 7. 25 (s. 2H).
8.26 (d, J=5.7Hz, 1H)
Esimerkki 36 5-Kloori-2- 4-(3-metoksipropoksi)-3-metyylipyridin-2-yyli metyylisulfinyyli-lH-bentsimidatsolin natriumsuola « 9/544 OCH.CHjCHiOCHs "wv “‘Χϊ
Na 0 1H-NMR (DMSO-di) δ ; 1.80 —2.06 (ra, 2H). 2.13 (s. 3H), 3. 25(s, 3H), 3. 48(t, J=6.2Hz, 2H), 4. 09(t. J=6.2Hz, 2H).
4. 54 (ABq, J=12. 9Hz, Δ v=15. 3Hz, 2H), 6. 65 ~6. 92 (m, 2H), 7. 25 — 7.50 (m, 2H), 8.27 (d. J =5.3Hz)
Esimerkki 37 2-£4-(3-metoksipropoksi)-3-metyylipyridin-2-yylif metyylisulfinyyli-5-trifluorimetyyli-lh-bentsimidatsolin natriumsuola OCH2CH2CH=OCH3 ί ,r. “•'Λ
Na 0 1H-NMR(DMSO-de) δ ; 1. 84 — 2. 06 (m, 2H), 2.14 (s, 3H), 3. 25 (s. 3H), 3. 48 (t, J=6. 2Hz, 2H), 4. 09 (t, J=6. 1Hz, 2H), 4. 56(ABq, J=13. 2Hz, Δ *=13. 5Hz, 2H), 6.92 (d, J=5. 3Hz, 1H), 7. 01—7. 22 (tn, 1H), 7.45-7.82 (tn, 2H). 8. 21 (d, J=5. 3Hz. 1H) ϋ

Claims (6)

  1. 63 ? - 5 4 4 PATENTTIVAATIMUS
  2. 1. Menetelmä lääkeaineina käyttökelpoisten 2-pyridin-2-yyli-metyylitio- ja sulfinyyli-lH-bensimidatsolijohdannaisten tai niiden farmakologisesti sopivan suolan valmistamiseksi, joilla on kaava (I): ‘n’" JW0"(CHl,-'0R’ m „XjC,^Lc"'-Ö R H jossa R1 on vety, metyyli, metoksi, kloori, trifluorimetyyli, karboksyyli tai etoksikarbonyyli, ja R2 on vety tai metyyli, J on alempi alkyyli, R9 on vety, alempi alkyyli tai bensyyli, n on kokoluku 0 - 2, m on kokoluku 3-4, tunnettu siitä, että: 1. annetaan kaavan (II) mukaisen yhdisteen: R H jossa R1 ja R2 tarkoittavat samaa kuin yllä, reagoida kaavan (III) mukaisen yhdisteen kanssa, sopivassa inertissä liuotti-messa sopivassa lämpötilassa:
  3. 1-CH2-Q (III) jossa J, m ja R9 tarkoittavat samaa kuin yllä ja Y on 64 o . 5 4 4 halogeeniatomi tai sulfonyylioksiryhmä, kaavan (I') mukaisen yhdisteen saamiseksi; nl _ Jv 0-(CH2)b-or9 xxy^-ö (i,) K2 H jossa substituentit tarkoittavat samaa kuin yllä; tai 2. kaavan (I'') mukaisen yhdisteen samiseksi annetaan yhdisteen (I') reagoida suunnilleen ekvimolaarisen määrän kanssa hapetetintas
  4. 0. O- (CH2) m-0R9 r’XCM-chi^ R2 H jossa substituentit tarkoittavat samaa kuin yllä; tai 3. kaavan (I'*') mukaisen yhdisteen saamiseksi: (°) J 0-(CH2)„-OR9 χο-ι—ö R H (O) jossa substituentit tarkoittavat samaa kuin yllä; annetaan a) yhdisteen (I') reagoida ainakin kaksi kertaa ekvimolaarisen määrän kanssa hapetinta, tai b) yhdisteen (I'') reagoida hapettimen kanssa; ja valinnaisesti muutetaan tuote suolakseen. I: 65 >: .544
  5. 2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että R1 ja R2 ovat kumpikin vety, n on 0 tai 1, J on metyyli, m on 3 ja R9 on metyyli.
  6. 66. S44
FI874709A 1986-11-13 1987-10-26 Menetelmä lääkeaineina käyttökelpoisten 2-pyridin-2-yyli-metyylitio- ja sulfinyyli-1H-bensimidatsolijohdannaisten valmistamiseksi FI90544C (fi)

Applications Claiming Priority (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP27053686 1986-11-13
JP27053686 1986-11-13
JP2198987 1987-02-02
JP2198987 1987-02-02
JP7778487 1987-03-31
JP7778487 1987-03-31

Publications (4)

Publication Number Publication Date
FI874709A0 FI874709A0 (fi) 1987-10-26
FI874709A FI874709A (fi) 1988-05-14
FI90544B true FI90544B (fi) 1993-11-15
FI90544C FI90544C (fi) 1994-02-25

Family

ID=27283658

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI874709A FI90544C (fi) 1986-11-13 1987-10-26 Menetelmä lääkeaineina käyttökelpoisten 2-pyridin-2-yyli-metyylitio- ja sulfinyyli-1H-bensimidatsolijohdannaisten valmistamiseksi

Country Status (18)

Country Link
US (3) US5045552A (fi)
EP (3) EP0268956B2 (fi)
JP (1) JP2544567B2 (fi)
KR (1) KR910003330B1 (fi)
CN (1) CN1018923B (fi)
AT (2) ATE168111T1 (fi)
AU (1) AU594836B2 (fi)
CA (1) CA1265138A (fi)
DE (4) DE19975035I2 (fi)
DK (2) DK171024B1 (fi)
ES (3) ES2061471T5 (fi)
FI (1) FI90544C (fi)
HK (1) HK194296A (fi)
HU (1) HU198475B (fi)
LU (1) LU90396I2 (fi)
NL (1) NL990015I2 (fi)
NO (2) NO170932C (fi)
NZ (1) NZ222488A (fi)

Families Citing this family (152)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS62201884A (ja) * 1986-02-28 1987-09-05 Tokyo Tanabe Co Ltd ベンズイミダゾール誘導体及びその製造法
JPH0768125B2 (ja) * 1988-05-18 1995-07-26 エーザイ株式会社 酸不安定化合物の内服用製剤
AT391693B (de) * 1988-11-15 1990-11-12 Cl Pharma Verfahren zur herstellung von 3-5-dimethyl-4methoxypyridinderivaten sowie neues zwischenprodukt hierfuer
US5294629A (en) * 1988-11-22 1994-03-15 Meiji Seika Kaisha, Ltd. Benzothiazole and benzimidazole derivatives and antiulcer agent containing the same
SE8804629D0 (sv) * 1988-12-22 1988-12-22 Ab Haessle New therapeutically active compounds
IE64199B1 (en) * 1988-12-22 1995-07-12 Haessle Ab Compound with gastric acid inhibitory effect and process for its preparation
US5049674A (en) * 1989-12-20 1991-09-17 Aktiebolaget Hassle Therapeutically active fluoro substituted benzimidazoles
US4965269A (en) * 1989-12-20 1990-10-23 Ab Hassle Therapeutically active chloro substituted benzimidazoles
ES2024357A6 (es) * 1990-12-05 1992-02-16 Genesis Para La Investigacion Procedimiento de obtencion de halohidrato de 2-halometil-3,5-dimetil-4-metoxipiri-dina.
NZ244301A (en) * 1991-09-20 1994-08-26 Merck & Co Inc Preparation of 2-pyridylmethylsulphinylbenzimidazole and pyridoimidazole derivatives from the corresponding sulphenyl compounds
US5504082A (en) * 1992-06-01 1996-04-02 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Pyridine compound and pharmaceutical compostions
ATE137969T1 (de) * 1992-08-21 1996-06-15 Eisai Co Ltd Benzimidazolverbindungen als antibiotika gegen campylobacter pylon
AU674058B2 (en) * 1993-02-17 1996-12-05 Altana Pharma Ag Substituted heteroarylalkylthiopyridines for controlling helicobacter bacteria
ATE198887T1 (de) * 1993-06-29 2001-02-15 Byk Gulden Lomberg Chem Fab Substituierte arylthioalkylthiopyridine
TW280770B (fi) 1993-10-15 1996-07-11 Takeda Pharm Industry Co Ltd
CA2175235A1 (en) * 1993-10-29 1995-05-04 Takeshi Kawakita Pyridine compound and medicinal use thereof
KR0142815B1 (ko) * 1994-12-02 1998-07-15 정도언 신규한 5-피롤릴-6-할로게노-2피리딜메틸설피닐벤즈이미다졸 유도체
KR0179401B1 (ko) * 1994-02-28 1999-03-20 송택선 신규한 5-피롤릴-2-피리딜메틸설피닐벤즈이미다졸 유도체
HRP960232A2 (en) * 1995-07-03 1998-02-28 Astra Ab A process for the optical purification of compounds
US5824339A (en) * 1995-09-08 1998-10-20 Takeda Chemical Industries, Ltd Effervescent composition and its production
KR970032861A (ko) * 1995-12-29 1997-07-22 김준웅 헬리코박터 피로리 제거용 약제 투여방법
US6489346B1 (en) 1996-01-04 2002-12-03 The Curators Of The University Of Missouri Substituted benzimidazole dosage forms and method of using same
US6645988B2 (en) 1996-01-04 2003-11-11 Curators Of The University Of Missouri Substituted benzimidazole dosage forms and method of using same
US5840737A (en) 1996-01-04 1998-11-24 The Curators Of The University Of Missouri Omeprazole solution and method for using same
AU6551198A (en) * 1997-05-30 1998-12-30 Dr. Reddy's Research Foundation Novel benzimidazole derivatives as antiulcer agents, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
EP1003554B1 (en) 1997-07-25 2004-11-03 ALTANA Pharma AG Proton pump inhibitor in therapeutic combination with antibacterial substances
DK1039905T3 (da) * 1997-10-14 2006-11-06 Eisai Co Ltd Farmaceutisk formulering omfattende glycin som en stabilisator
US7230014B1 (en) * 1997-10-14 2007-06-12 Eisai Co., Ltd. Pharmaceutical formulation comprising glycine as a stabilizer
CA2317439A1 (en) 1998-01-14 1999-07-22 Wayne J. Brouillette Methods of synthesizing and screening inhibitors of bacterial nad synthetase enzyme, compounds thereof, and methods of treating bacterial and microbial infections with inhibitors of bacterial nad synthetase enzyme
US6861448B2 (en) 1998-01-14 2005-03-01 Virtual Drug Development, Inc. NAD synthetase inhibitors and uses thereof
DE19815634A1 (de) * 1998-04-07 1999-10-14 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung von 3-Methoxy-1-propanol
CA2330139A1 (en) * 1998-04-30 1999-11-04 Sepracor Inc. R-rabeprazole compositions and methods
JP2002512263A (ja) * 1998-04-30 2002-04-23 セプラコール， インク． Ｓ−レイブプラゾール組成物及び方法
AU4387799A (en) * 1998-06-26 2000-01-17 Russinsky Limited Pyridine building blocks as intermediates in the synthesis of pharmaceutically active compounds
US6093734A (en) * 1998-08-10 2000-07-25 Partnership Of Michael E. Garst, George Sachs, And Jai Moo Shin Prodrugs of proton pump inhibitors
CN100396675C (zh) 1998-08-10 2008-06-25 加利福尼亚州大学董事会 质子泵抑制剂的前药
SI1105105T1 (sl) 1998-08-12 2006-08-31 Altana Pharma Ag Oralna dajalna oblika za piridin-2-ilmetilsulfinil-1J-benzimidazole
DE19843413C1 (de) * 1998-08-18 2000-03-30 Byk Gulden Lomberg Chem Fab Neue Salzform von Pantoprazol
JP3926936B2 (ja) 1998-11-16 2007-06-06 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 スルホキシド誘導体・アセトン錯体およびその製造法
US6852739B1 (en) * 1999-02-26 2005-02-08 Nitromed Inc. Methods using proton pump inhibitors and nitric oxide donors
US6362202B1 (en) 1999-03-02 2002-03-26 Sepracor Inc. Methods and compositions using (−) norcisapride in combination with proton pump inhibitors or H2 receptor antagonists
US6353005B1 (en) 1999-03-02 2002-03-05 Sepracor, Inc. Method and compositions using (+) norcisapride in combination with proton pump inhibitors or H2 receptor antagonist
US6174902B1 (en) 1999-04-28 2001-01-16 Sepracor Inc. R-rabeprazole compositions and methods
AU775995B2 (en) 1999-06-07 2004-08-19 Nycomed Gmbh Novel preparation and administration form comprising an acid-labile active compound
US6555139B2 (en) 1999-06-28 2003-04-29 Wockhardt Europe Limited Preparation of micron-size pharmaceutical particles by microfluidization
US6245913B1 (en) 1999-06-30 2001-06-12 Wockhardt Europe Limited Synthetic procedure for 5-methoxy-2-[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridinyl)-methylthio]-IH-benzimidazole hydrochloride and its conversion to omeprazole
AU2001251083A1 (en) 2000-03-31 2001-10-15 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Method for using 2-aryloxyalkylaminobenzoxazoles and 2-aryloxyalkylaminobenzothiazoles as h3 antagonists
WO2001097753A2 (en) 2000-06-19 2001-12-27 Eisai Co. Ltd. Novel methods using pyridine derivatives
US6544556B1 (en) 2000-09-11 2003-04-08 Andrx Corporation Pharmaceutical formulations containing a non-steroidal antiinflammatory drug and a proton pump inhibitor
US20020064555A1 (en) * 2000-09-29 2002-05-30 Dan Cullen Proton pump inhibitor formulation
PT1341524E (pt) 2000-12-07 2011-12-30 Nycomed Gmbh Preparação farmacêutica na forma de uma pasta compreendendo um ingrediente activo lábil a ácido
US7357943B2 (en) 2000-12-07 2008-04-15 Nycomed Gmbh Pharmaceutical preparation in the form of a suspension comprising an acid-labile active ingredient
ATE541564T1 (de) 2000-12-07 2012-02-15 Nycomed Gmbh Schnell zerfallende tablette mit einem säurelabilen wirkstoff
NL1018295C2 (nl) * 2001-06-15 2002-12-17 Dsm Nv Werkwijze voor de bereiding van 4-chloor-pyridine-n-oxiden.
CA2445513A1 (en) * 2001-09-18 2003-03-27 Zeria Pharmaceutical Co., Ltd. Benzimidazole derivatives
AU2002365936A1 (en) * 2001-11-16 2003-09-02 Eisai Co. Ltd Compositions and methods to treat gastrointestinal disorders
SE0104295D0 (sv) * 2001-12-18 2001-12-18 Astrazeneca Ab New process
US20050234103A1 (en) * 2002-03-26 2005-10-20 Reddy Manne S Crystalline forms of rabeprazole sodium
WO2003097011A1 (en) * 2002-05-17 2003-11-27 Eisai Co., Ltd. Compositions and methods using proton pump inhibitors
US20030228363A1 (en) * 2002-06-07 2003-12-11 Patel Mahendra R. Stabilized pharmaceutical compositons containing benzimidazole compounds
TW200410955A (en) 2002-07-29 2004-07-01 Altana Pharma Ag Novel salt of (S)-PANTOPRAZOLE
US7211590B2 (en) * 2002-08-01 2007-05-01 Nitromed, Inc. Nitrosated proton pump inhibitors, compositions and methods of use
AT413538B (de) * 2002-10-01 2006-03-15 Dsm Fine Chem Austria Gmbh Verfahren zur herstellung von substituierten pyridin-n-oxid-verbindungen
DE10254167A1 (de) 2002-11-20 2004-06-09 Icon Genetics Ag Verfahren zur Kontrolle von zellulären Prozessen in Pflanzen
US7452998B2 (en) 2002-12-06 2008-11-18 Nycomed Gmbh Process for preparing optically pure active compounds
SI1575941T1 (sl) 2002-12-06 2012-08-31 Nycomed Gmbh Postopek za pripravo (S)-pantoprazola
BR0317425A (pt) * 2002-12-16 2005-11-16 Ranbaxy Lab Ltd Sal de rabeprazol, composição farmacêutica contendo o mesmo e processo para sua preparação
CA2510849A1 (en) * 2002-12-19 2004-07-08 Teva Pharmaceutical Industries Ltd Solid states of pantoprazole sodium, processes for preparing them and processes for preparing known pantoprazole sodium hydrates
EP1583507A2 (en) * 2003-01-07 2005-10-12 Ranbaxy Laboratories Limited Magnesium salt of imidazole derivative
US20040180935A1 (en) * 2003-02-28 2004-09-16 Dr. Reddy's Laboratories Limited Dr. Reddy's Laboratories Inc. Crystalline form Z of rabeprazole sodium and process for preparation thereof
US20040235904A1 (en) * 2003-03-12 2004-11-25 Nina Finkelstein Crystalline and amorphous solids of pantoprazole and processes for their preparation
EP1611901B1 (en) * 2003-03-13 2013-07-10 Eisai R&D Management Co., Ltd. Preventive or remedy for teeth grinding
CN100364987C (zh) * 2003-03-24 2008-01-30 卫材R&D管理有限公司 亚砜衍生物或其盐的非定形态的制备方法
CL2004000983A1 (es) 2003-05-08 2005-03-04 Altana Pharma Ag Composicion farmaceutica oral en forma de tableta que comprende a pantoprazol magnetico dihidratado, en donde la forma de tableta esta compuesto por un nucleo, una capa intermedia y una capa exterior; y uso de la composicion farmaceutica en ulceras y
PE20050150A1 (es) 2003-05-08 2005-03-22 Altana Pharma Ag Una forma de dosificacion que contiene (s)-pantoprazol como ingrediente activo
WO2004101533A1 (en) * 2003-05-12 2004-11-25 Janssen Pharmaceutica, N.V. 1, 3, 4-benzotriazepin-2-one salts and their use as cck receptor ligands
MXPA05013316A (es) * 2003-06-10 2006-03-17 Teva Pharma Proceso para preparar bencimidazoles 2[-(piridinil)metil]sulfinil-sustituidos y derivados clorados novedosos de pantoprazol.
WO2004112756A1 (en) 2003-06-26 2004-12-29 Isa Odidi Proton pump-inhibitor-containing capsules which comprise subunits differently structured for a delayed release of the active ingredient
NZ544173A (en) * 2003-07-15 2009-04-30 Alevium Pharmaceuticals Inc Process for preparing isomerically pure prodrugs of benzimidazole derivative proton pump inhibitors
US8993599B2 (en) 2003-07-18 2015-03-31 Santarus, Inc. Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them
MXPA06002443A (es) * 2003-09-03 2006-08-31 Agi Therapeutics Ltd Formulaciones inhibidoras de la bomba de protones y metodos para preparar y utilizar tales formulaciones.
TWI372066B (en) 2003-10-01 2012-09-11 Wyeth Corp Pantoprazole multiparticulate formulations
US20050075371A1 (en) * 2003-10-03 2005-04-07 Allergan, Inc. Methods and compositions for the oral administration of prodrugs of proton pump inhibitors
WO2005039640A1 (en) * 2003-10-03 2005-05-06 Allergan Inc. Compositions comprising trefoil factor family peptides and/or mucoadhesives and proton pump inhibitor prodrugs
WO2005077936A1 (en) 2004-02-11 2005-08-25 Ulkar Kimya Sanayii Ve Ticaret A.S. Pyridine benzimidazole sulfoxides with high purity
US20070161679A1 (en) * 2004-02-18 2007-07-12 Allergan, Inc. Method and compositions for the intravenous administration of compounds related to proton pump inhibitors
JP2007523163A (ja) * 2004-02-18 2007-08-16 アラーガン、インコーポレイテッド プロトンポンプインヒビターのプロドラッグの投与のための方法および組成物
CA2561700A1 (en) * 2004-04-16 2005-12-15 Santarus, Inc. Combination of proton pump inhibitor, buffering agent, and prokinetic agent
ATE531361T1 (de) * 2004-05-07 2011-11-15 Nycomed Gmbh Neue pharmazeutische dosierform und herstellungsverfahren
US8906940B2 (en) 2004-05-25 2014-12-09 Santarus, Inc. Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them
US8815916B2 (en) 2004-05-25 2014-08-26 Santarus, Inc. Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them
WO2006003946A1 (ja) * 2004-06-30 2006-01-12 Eisai R & D Management Co., Ltd. ベンズイミダゾール誘導体塩沈殿物の製造方法
US8394409B2 (en) 2004-07-01 2013-03-12 Intellipharmaceutics Corp. Controlled extended drug release technology
US20060024362A1 (en) * 2004-07-29 2006-02-02 Pawan Seth Composition comprising a benzimidazole and process for its manufacture
AU2005268056B2 (en) * 2004-08-06 2008-07-31 Eisai R&D Management Co., Ltd. Salts of benzimidazole derivative with amines and process for production thereof
US10624858B2 (en) 2004-08-23 2020-04-21 Intellipharmaceutics Corp Controlled release composition using transition coating, and method of preparing same
WO2006024890A1 (en) * 2004-08-30 2006-03-09 Apollo International Limited Improved process for rabeprazole sodium in amorphous form
WO2006034632A1 (fr) * 2004-09-30 2006-04-06 Jiangsu Hansen Pharmaceutical Co., Ltd. Nouveau compose prazole et son utilisation
CN100364989C (zh) * 2004-09-30 2008-01-30 江苏豪森药业股份有限公司 拉唑类衍生物及其盐和用途
EP2417986A1 (en) 2004-11-22 2012-02-15 Anadis Ltd. Bioactive compositions
KR101228823B1 (ko) * 2005-02-21 2013-02-15 씨아이피엘에이 엘티디. 프로톤 펌프 저해제의 신규 합성 방법
DE602006019568D1 (de) * 2005-03-30 2011-02-24 Lupin Ltd Verbessertes verfahren zur zubereitung von rabeprazol-natrium
US7601737B2 (en) 2005-07-26 2009-10-13 Nycomed Gmbh Isotopically substituted proton pump inhibitors
GB0525710D0 (en) * 2005-12-17 2006-01-25 Pliva Hrvatska D O O An improved process for preparing of substituted 2-benzimidazolesulfoxide compounds
US10064828B1 (en) 2005-12-23 2018-09-04 Intellipharmaceutics Corp. Pulsed extended-pulsed and extended-pulsed pulsed drug delivery systems
EP1818331A1 (en) 2006-02-14 2007-08-15 EOS Eczacibasi Ozgun Kimyasal Urunler Sanayi Ve Ti Caret A.S. Process for the preparation of 2-[{4-(3-methoxypropoxy)-3-methylpyridin-2-yl}methylsulfinyl]-1H-benzimidazole substantially free of sulfone impurity
PT2003130E (pt) 2006-03-10 2012-01-10 Arigen Pharmaceuticals Inc Novo derivado de piridina possuindo actividade anti-helicobacter pylori
US9561188B2 (en) 2006-04-03 2017-02-07 Intellipharmaceutics Corporation Controlled release delivery device comprising an organosol coat
KR100771655B1 (ko) * 2006-04-24 2007-10-30 주식회사 카이로제닉스 라베프라졸 및 그 중간체의 제조방법
US10960077B2 (en) 2006-05-12 2021-03-30 Intellipharmaceutics Corp. Abuse and alcohol resistant drug composition
US7786309B2 (en) 2006-06-09 2010-08-31 Apotex Pharmachem Inc. Process for the preparation of esomeprazole and salts thereof
US7863330B2 (en) 2006-06-14 2011-01-04 Rottapharm S.P.A. Deloxiglumide and proton pump inhibitor combination in the treatment of gastrointestinal disorders
WO2008017020A2 (en) * 2006-08-03 2008-02-07 Dr. Reddy's Laboratories Limited Process for preparing proton pump inhibitors
US20100317689A1 (en) * 2006-09-19 2010-12-16 Garst Michael E Prodrugs of proton pump inhibitors including the 1h-imidazo[4,5-b] pyridine moiety
CA2665226C (en) 2006-10-05 2014-05-13 Santarus, Inc. Novel formulations of proton pump inhibitors and methods of using these formulations
EP2065379A4 (en) * 2006-10-13 2011-01-19 Eisai R&D Man Co Ltd BENZIMIDAZOLE HAVING INHIBITORY ACTIVITY OF GASTRIC ACID SECRETION
EP2486910A3 (en) 2006-10-27 2012-08-22 The Curators Of The University Of Missouri Multi-chambered apparatus comprising a dispenser head
RU2451682C2 (ru) 2006-12-18 2012-05-27 Ариджен Фармасьютикалз, Инк. ПРЕПАРАТ ПРОТИВ Helicobacter pylori, ИНГИБИРУЮЩИЙ СЕКРЕЦИЮ ЖЕЛУДОЧНОГО СОКА
ITMI20062449A1 (it) 2006-12-19 2008-06-20 Dipharma Spa Forma cristallina di rabeprazolo sodico
PT2124884T (pt) 2006-12-22 2019-09-17 Ironwood Pharmaceuticals Inc Composições compreendendo sequestradores de ácido biliar para tratar distúrbios esofágicos
JP2010521453A (ja) * 2007-03-15 2010-06-24 サン・ファーマ・アドバンスド・リサーチ・カンパニー・リミテッド 新規プロドラッグ
EP2162449A4 (en) * 2007-05-25 2011-07-13 Hetero Drugs Ltd IMPROVED PROCESS FOR THE PREPARATION OF AMORPHOUS SODIUM RABEPRAZOLE
WO2008155780A2 (en) * 2007-06-21 2008-12-24 Matrix Laboratories Ltd Improved process for the preparation of pure rabeprazole
US20100210847A1 (en) * 2007-07-17 2010-08-19 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation of pantoprazole sodium and pantoprazole sodium sesquihydrate
CN101497604B (zh) * 2008-01-30 2012-09-26 山东轩竹医药科技有限公司 含有被烷氧乙酰胺基氧基取代的吡啶的苯并咪唑衍生物
CN101497603B (zh) * 2008-01-30 2012-11-07 山东轩竹医药科技有限公司 含有被烷氧烷胺氧基取代的吡啶的苯并咪唑衍生物
SI22806A (sl) * 2008-06-23 2009-12-31 Krka, Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto Nove kristalinične oblike natrijevega rabeprazola
EP2420500A4 (en) 2009-04-09 2012-09-05 Arigen Pharmaceuticals Inc PYRIDINTHIODERIVATE AND PHARMACEUTICAL COMPOSITION THEREOF AND WITH ANTI-HELIDOBACTER PYLORI EFFECT
WO2010134099A1 (en) 2009-05-21 2010-11-25 Cadila Healthcare Limited One pot process for preparing omeprazole and related compounds
WO2011004281A1 (en) 2009-07-09 2011-01-13 Alembic Limited A process for the preparation of amorphous form of rabeprazole sodium
CN102140099A (zh) 2010-02-02 2011-08-03 山东轩竹医药科技有限公司 新的吡啶衍生物
CA2795056C (en) 2010-03-31 2015-03-24 Ranbaxy Laboratories Limited Salts of dexlansoprazole and their preparation
CN102219777B (zh) * 2010-04-19 2013-06-05 江苏豪森药业股份有限公司 制备雷贝拉唑钠的方法
CN101805327B (zh) * 2010-04-29 2012-11-21 郝志艳 一种雷贝拉唑钠化合物及其制法
US20130156720A1 (en) 2010-08-27 2013-06-20 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for treating or preventing metabolic syndrome and related diseases and disorders
SG11201402796SA (en) 2011-12-16 2014-06-27 Atopix Therapeutics Ltd Combination of crth2 antagonist and a proton pump inhibitor for the treatment of eosinophilic esophagitis
CN104203938A (zh) 2012-01-21 2014-12-10 朱比兰特生命科学有限公司 用于制备2-吡啶基甲基亚硫酰基苯并咪唑、它们的类似物和光学活性对映体的方法
WO2014091450A1 (en) 2012-12-12 2014-06-19 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation of rabeprazole
AU2014207680B2 (en) 2013-01-15 2018-09-06 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Gastro-retentive sustained-release oral dosage form of a bile acid sequestrant
CN103073536B (zh) * 2013-01-17 2015-06-24 丽珠医药集团股份有限公司 一种艾普拉唑的制备方法
CN103709141A (zh) * 2013-10-14 2014-04-09 寿光富康制药有限公司 雷贝拉唑钠的晶型及无定形形式
CN104119315B (zh) * 2014-05-21 2016-03-02 丽珠医药集团股份有限公司 一种雷贝拉唑钠的制备方法
RU2554735C1 (ru) * 2014-08-20 2015-06-27 Открытое Акционерное Общество "Татхимфармпрепараты" Фармацевтическая композиция, содержащая рабепразол натрия, и способ ее получения
WO2016126625A1 (en) 2015-02-03 2016-08-11 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating upper gastrointestinal disorders in ppi refractory gerd
EP3288556A4 (en) 2015-04-29 2018-09-19 Dexcel Pharma Technologies Ltd. Orally disintegrating compositions
US10736855B2 (en) 2016-02-25 2020-08-11 Dexcel Pharma Technologies Ltd. Compositions comprising proton pump inhibitors
CN106083705A (zh) * 2016-06-14 2016-11-09 上药康丽（常州）药业有限公司 2‑羟甲基‑4‑（甲氧基丙氧基）‑3‑甲基吡啶盐酸盐的制备方法
US10076494B2 (en) 2016-06-16 2018-09-18 Dexcel Pharma Technologies Ltd. Stable orally disintegrating pharmaceutical compositions
CN106349220A (zh) * 2016-08-25 2017-01-25 岳阳正昊化学科技有限公司 一种右旋雷贝拉唑钠的纯化方法
EP3515426A1 (en) 2016-09-24 2019-07-31 Washington University INHIBITORS OF SARM1 NADase ACTIVITY AND USES THEREOF
EP4034143A1 (en) 2019-09-24 2022-08-03 Prolacta Bioscience, Inc. Compositions and methods for treatment of inflammatory and immune diseases
WO2024075017A1 (en) 2022-10-04 2024-04-11 Zabirnyk Arsenii Inhibition of aortic valve calcification

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE7804231L (sv) * 1978-04-14 1979-10-15 Haessle Ab Magsyrasekretionsmedel
IL66340A (en) * 1981-08-13 1986-08-31 Haessle Ab Pharmaceutical compositions comprising pyridylmethyl-thiobenzimidazole derivatives,certain such novel derivatives and their preparation
SE8300736D0 (sv) * 1983-02-11 1983-02-11 Haessle Ab Novel pharmacologically active compounds
GB8417171D0 (en) * 1984-07-05 1984-08-08 Beecham Group Plc Compounds
SE8404065D0 (sv) * 1984-08-10 1984-08-10 Haessle Ab Novel biologically active compounds
DE3509333A1 (de) * 1985-03-15 1986-09-18 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Substituierte benzimidazolderivate, verfahren zu ihrer herstellung, sie enthaltende pharmazeutische zubereitungen und ihre verwendung als magensaeuresekretionshemmer
JPH0674272B2 (ja) * 1986-11-13 1994-09-21 エーザイ株式会社 ピリジン誘導体及びそれを含有する潰瘍治療剤
DE4036908A1 (de) * 1990-11-20 1992-05-21 Ruetgers Pagid Ag Nutausbildung

Also Published As

Publication number Publication date
FI874709A (fi) 1988-05-14
DK131893D0 (da) 1993-11-24
EP0268956A3 (en) 1990-07-25
DE3752201D1 (de) 1998-08-13
CN1018923B (zh) 1992-11-04
NO874477L (no) 1988-05-16
DK575887A (da) 1988-05-14
EP0268956A2 (en) 1988-06-01
KR880006229A (ko) 1988-07-22
NZ222488A (en) 1993-05-26
LU90396I2 (fr) 1999-07-07
HUT45524A (en) 1988-07-28
EP0475456B1 (en) 1998-02-04
NL990015I2 (nl) 1999-09-01
EP0654471B1 (en) 1998-07-08
FI874709A0 (fi) 1987-10-26
DE3789536T2 (de) 1994-08-18
JPH05247035A (ja) 1993-09-24
DK171024B1 (da) 1996-04-22
DE3752167D1 (de) 1998-03-12
ES2061471T5 (es) 1998-07-16
CA1265138A (en) 1990-01-30
US5998445A (en) 1999-12-07
NO170932B (no) 1992-09-21
DE3752201T2 (de) 1998-12-17
JP2544567B2 (ja) 1996-10-16
AU594836B2 (en) 1990-03-15
EP0475456A1 (en) 1992-03-18
ATE168111T1 (de) 1998-07-15
FI90544C (fi) 1994-02-25
EP0654471A1 (en) 1995-05-24
ATE163011T1 (de) 1998-02-15
US5045552A (en) 1991-09-03
HU198475B (en) 1989-10-30
DE19975035I2 (de) 2004-01-29
DK575887D0 (da) 1987-11-03
AU8113887A (en) 1988-05-19
EP0268956B2 (en) 1998-04-15
NO170932C (no) 1992-12-30
ES2112260T3 (es) 1998-04-01
ES2061471T3 (es) 1994-12-16
EP0268956B1 (en) 1994-04-06
HK194296A (en) 1996-11-01
KR910003330B1 (ko) 1991-05-27
NO2000006I1 (no) 2000-09-18
DK131893A (da) 1993-11-24
ES2118457T3 (es) 1998-09-16
DE3789536T3 (de) 1998-08-20
DE3789536D1 (de) 1994-05-11
US5840910A (en) 1998-11-24
NL990015I1 (nl) 1999-08-02
CN87107777A (zh) 1988-06-01
DE3752167T2 (de) 1998-06-25
NO874477D0 (no) 1987-10-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI90544B (fi) Menetelmä lääkeaineina käyttökelpoisten 2-pyridin-2-yyli-metyylitio- ja sulfinyyli-1H-bensimidatsolijohdannaisten valmistamiseksi
HU195210B (en) Process for producing pyridine derivatives and pharmaceutical preparations comprising these compounds as active substance
TWI410409B (zh) 同位素取代之潘托拉唑（ｐａｎｔｏｐｒａｚｏｌｅ）
JPH0572391B2 (fi)
JPH0674272B2 (ja) ピリジン誘導体及びそれを含有する潰瘍治療剤
KR910002824B1 (ko) 피리딘유도체 및 그것을 함유하는 궤양치료제
EP2103608B1 (en) Helicobacter pylori eradicating agent having inhibitory activity on gastric acid secretion
JPH10501254A (ja) 置換アリールアルキルチオアルキルチオピリジン
JPH0313234B2 (fi)
TWI394750B (zh) 同位素取代之質子泵抑制劑
CA2575718C (en) Salts of benzimidazole derivative with amines and process for manufacturing the same
JP2718945B2 (ja) ピリジン誘導体及びそれを含有する潰瘍治療剤
RU2035461C1 (ru) Производные пиридина
JP2779206B2 (ja) スルフェンアミド誘導体
DK174366B1 (da) 2-(substitueret methyl) -3-alkyl-4-(substitueret ethoxy)-pyridinforbindelser, farmaceutisk præparat, som indeholder en sådan, samt anvendelse af en sådan til fremstilling af et farmaceutisk præparat til behandling eller forebyggelse af mavesår
JPH08512037A (ja) 置換されたアリールチオアルキルチオピリジン
EP0786461A1 (en) Pyridine derivatives, pharmaceutical compositions comprising the same, the use of the same for the manufacture of medicaments having therapeutic or preventative value, and a process for preparing the same
US9522924B1 (en) Pyridone derivatives as acid secretion inhibitors and process for preparation thereof
JP2766309B2 (ja) ピリジニウム誘導体
KR100576339B1 (ko) 피리다진-4-온 유도체, 그 제조방법 및 약제학적 조성물
JP2576843B2 (ja) ピリジン誘導体
KR100576340B1 (ko) 피리다진-4-온 유도체, 그 제조방법 및 약제학적 조성물

Legal Events

Date Code Title Description
BB Publication of examined application
SPCG Supplementary protection certificate granted

Spc suppl protection certif: L156

Extension date: 20121025

FG Patent granted

Owner name: EISAI CO., LTD

MA Patent expired