WO2006003946A1

WO2006003946A1 - ベンズイミダゾール誘導体塩沈殿物の製造方法

Info

Publication number: WO2006003946A1
Application number: PCT/JP2005/011969
Authority: WO
Inventors: Yoshio Urawa
Original assignee: Eisai R & D Management Co., Ltd.
Priority date: 2004-06-30
Filing date: 2005-06-29
Publication date: 2006-01-12
Also published as: JPWO2006003946A1; US7557217B2; US20070225502A1; JP4884967B2

Description

ベンズイミダゾール誘導体塩沈殿物の製造方法

技術分野

[0001] 本発明は、胃酸分泌抑制剤、抗潰瘍剤等の医薬または当該医薬の製造中間体として有用な 2— [{4— (3—メトキシプロボキシ） 3—メチルピリジン一 2—ィル }メチルスルフィエル] 1H—べンズイミダゾール 'アルカリ金属塩の沈殿物の製造方法に関する。

背景技術

[0002] 2- [{4- (3—メトキシプロボキシ）—3—メチルピリジン— 2—ィル }メチルスルフィ -ル] 1H—べンズイミダゾール 'アルカリ金属塩は、胃酸分泌抑制作用を有するので、抗潰瘍剤として有用であることが知られている (特許文献 1参照)。また、当該塩は、種々の方法により製造することができ、特に、凍結乾燥法により製造する方法も知られて!/ヽる (特許文献 2または 3参照)。

し力しながら、凍結乾燥法は、実生産においては大掛力りな設備を必要とし、また、作業性や操作性、省エネルギー性の点で必ずしも優れてヽるとは言えな、。

特許文献 1 :米国特許第 5, 045, 552号

特許文献 2 :特開平 7— 278141号

特許文献 3：国際公開パンフレット WO03Z101452号

発明の開示

発明が解決しょうとする課題

[0003] そこで、本発明の課題は、抗潰瘍剤として有用な、 2- [{4- (3—メトキシプロポキシ） 3 メチルピリジン 2 ィル }メチルスルフィエル] 1H ベンズイミダゾール · アルカリ金属塩の、大掛かり設備も不要で、作業性や操作性、省エネルギー性の点でも優れる製造方法を提供することにある。

課題を解決するための手段

[0004] 上記事情に鑑み、本発明者は、精力的に研究を重ねた結果、上記課題である、上記塩の、大掛かりな設備も不要で、作業性や操作性、省エネルギー性の点でも優れる製造方法を見出し、本発明を完成した

[0005] すなわち、本発明は、

[1]

式 (1)

[0006] [化 1]

(式中、 Bはアルカリ金属イオンを示す)で示される塩沈殿物の製造方法であって、式 (2)

[化 2]

で示される化合物を、第一の有機溶剤に溶解し、そこへアルカリ金属水酸化物を加える、または、アルカリ金属水酸化物を、第一の有機溶剤に溶解し、そこへ式（2)で示される化合物を加える工程と、

得られる反応混合物に、さらに、第二の有機溶剤を加える工程と、

を含む製造方法、つまり、 2— [{4一（3—メトキシプロポキシ） 3 メチルピリジン 2—ィル }メチルスルフィエル]― 1H—ベンズイミダゾール 'アルカリ金属塩（1)の沈殿物の製造方法を提供する。

発明の効果

[0008] 本発明は、医薬または医薬製造中間体である、 2— [{4— (3—メトキシプロボキシ) —3—メチルピリジン— 2—ィル }メチルスルフィエル] 1H ベンズイミダゾール 'ァルカリ金属塩（1)を、大掛かりな設備も不要で、作業性や操作性、省エネルギ点でも優れた方法で製造することができるので、有用な製造方法である。

発明を実施するための最良の形態

[0009] 本発明に係る製造方法は、

式 (1)

[0010] [化 1]

[0011] [化 2]

で示される化合物を、第一の有機溶剤に溶解し、そこへアルカリ金属水酸化物をカロえる、または、アルカリ金属水酸化物を、第一の有機溶剤に溶解し、そこへ式（2)で示される前記化合物を加える工程と、

を含む製造方法である。

[0012] 上記方法において、使用する第一の有機溶剤は、式（2)で示される化合物（以下、単に「ィ匕合物（2)」という）を溶解するものであれば、特に制限はないが、好適には、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、 tert— ブタノールのようなアルコール類であり、特に好適には、メタノールまたはエタノールである。

上記方法において、使用する第二の有機溶剤は、式（1)で示される塩 (以下、単に「化合物（1)または塩（1)」という。）を溶解しにくいものであれば、特に制限はないが、好適には、例えば、ジェチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、 tert—ブチル（メチル）エーテル、テトラヒドロフラン、ジォキサン、ジメトシキエタンのようなエーテル類であり、特に好適には、 tert—ブチル (メチル）エーテルまたはジイソプロピルエーテルである。

上記方法において、使用する第一の有機溶剤の液量は、通常、化合物（2) lgに対し、 0. 9ないし 1. 5mlを使用する。

上記方法において、使用する第二の有機溶剤の液量は、通常、化合物（2) lgに対し、 10ないし 11 Omlを使用する。

上記方法において、使用するアルカリ金属水酸ィ匕物としては、例えば、水酸化ナトリウム、水酸ィ匕カリウム等であり、好適には、水酸ィ匕ナトリウムである。

上記方法において、使用するアルカリ金属水酸ィ匕物の量は、沈殿物として得られる化合物（1)の純度が著しく低下しない限りにおいて、特に制限はないが、好ましくは、化合物（2)に対し 0. 99ないし 1当量である。

上記方法にぉ、て、化合物（2)を第一の有機溶剤またはアルカリ金属水酸ィ匕物が溶解した第一の有機溶剤に溶解する際の温度は、化合物（2)または塩（1)が分解しない範囲内であれば、特に制限はないが、通常、 0ないし 30°Cである。

上記方法において、化合物（2)の第一の有機溶剤の溶液に、アルカリ金属水酸ィ匕物を加える際の温度は、化合物（2)または塩（1)が分解しない範囲であれば、特に制限はないが、通常 0ないし 30°Cである。

上記方法において、化合物（2)から塩（1)への変換は、通常、瞬時に行われる。上記方法において、第二の有機溶剤を、塩（1)の第一の有機溶剤の溶液に加える際には、第二の有機溶剤全量を一度に加えるのではなぐ連続して徐々に、または、分割して、加えるのが好ましい。

上記方法において、得られる塩（1)の沈殿物とは、無晶物、結晶物またはこれらの混合物を意味する。上記方法により、得られる塩（1)の沈殿物は、濾取し、減圧または常圧下乾燥することにより、単離することができる。単離した沈殿物は、そのまま、または適宜粉砕することにより、所望の製剤に供することができる。

[0014] 本発明に係る製造方法は、好適には、

[2]前記第一の有機溶剤が、アルコール類である、上記 [1]記載の製造方法、

[3]前記第一の有機溶剤が、メタノールまたはエタノールである、上記 [1]または [2 ]に記載の製造方法、

[4]前記アルカリ金属水酸化物が、水酸化ナトリウムであり、 Bがナトリウムイオンである、上記 [ 1 ]ないし [3]の、ずれか一に記載の製造方法、

[5]前記第二の有機溶剤が、エーテル類である、上記 [1]ないし [4]のいずれか一に記載の製造方法、または、

[6]前記第二の有機溶剤が、 tert—ブチル (メチル)エーテルまたはジイソプロピルエーテルである、上記 [1]な、し [5]の、ずれか一に記載の製造方法である。

[0015] 本発明の製造方法において、出発原料として使用する化合物（2)は、前記特許文献 1に記載された方法または当該方法の公知の改良方法 (例えば、日本特許公開公報特開平 11— 71370号、特開平 2000— 143659号、国際公開パンフレット WO 01Z68594号、欧州特許公開 EP1, 2705, 55号など）により製造することができる。また、化合物（2)は、以下に示す方法により製造することができる。

[0016] [化 3]

なお、上記式（3)で示される化合物（以下、単に「化合物（3)」という。さらに、式 (4) および（5)で示される化合物についても同様に表記する。）ないしィ匕合物（5)は、いずれも公知の化合物である。

(第 1工程）

本工程は、不活性溶剤中、化合物 (3)に、塩素化剤を反応して、得られる反応混合物を濃縮することからなる、粗製の化合物 (4)を製造する工程である。

本工程は、反応混合物を単に濃縮するだけで他の後処理を行わない点で、特許文献 1に記載された方法とは異なる。

本工程で使用する不活性溶剤には、原料ィ匕合物をある程度溶解することができ、かつ、本反応を阻害しない限り、特に制限はないが、好適には、例えば、ベンゼン、トルェン、キシレンのような芳香族炭化水素類、酢酸メチル、酢酸ェチルのような有機酸エステル類、ジェチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジォキサン、ジメトシキエタンのようなエーテル類、メチレンクロリド、クロ口ホルム、四塩化炭素、ジクロロェタンのようなハロゲンィ匕炭化水素類を用いることができ、特に好適には、トルエン、酢酸ェチル、ジメトキシェタンまたはジクロロメタンを用いる。

本工程で使用する塩素化剤としては、例えば、三塩化りん、五塩化りん、ォキシ塩化りん、塩ィ匕チォ-ル等を使用することができる力好適には、塩ィ匕チォニルのように、溶剤とともに留去することにより除去できるものがよい。

本工程の反応温度は、使用する、溶剤、原料化合物、塩素化剤等により異なるが、通常、ー20なぃし50ででぁり、好適には、 0ないし 20°Cである。

本工程の反応時間は、使用する、溶剤、原料化合物、塩素化剤、反応温度等により異なる力通常、 30分ないし 6時間であり、好適には、 1ないし 2時間である。

反応終了後、反応混合物を、減圧または常圧下、濃縮乾固し、特に精製することなぐそのまま、第 2工程に使用することができる。

(第 2工程）

本工程は、不活性溶剤中、第 1工程で得られる化合物 (4)に、塩基の存在下、 2- ベンゾイミダゾールチオールを反応して、化合物（5)を製造する工程である。

本工程で使用する不活性溶剤には、原料ィ匕合物をある程度溶解することができ、かつ、本反応を阻害しない限り、特に制限はないが、好適には、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、 tert—ブタノールのようなアルコール類を用いることができ、特に好適には、エタノールを用いる。

本工程で使用する塩基には、溶剤にある程度溶解するものであれば、特に制限はないが、好適には、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムのようなアルカリ金属水素化物を用いることができ、特に好適には、水酸ィ匕ナトリウムを用いる。

本工程の反応温度は、使用する、溶剤、原料化合物、塩基等により異なるが、通常、 20な、し70°〇でぁり、好適【こ ίま、 20な!/、し 60°Cである。

本工程の反応時間は、使用する、溶剤、原料化合物、塩基、反応温度等により異なるが、通常、 30分ないし 6時間であり、好適には、 1ないし 2時間である。

反応終了後、化合物（5)は、定法に従って、反応混合物から単離することができる。例えば、反応終了後、反応混合物を減圧濃縮し、次いで、水および水と混和しない有機溶剤（例えば、ジクロロメタン、酢酸ェチル等)で抽出し、水酸化ナトリウム水溶液および水を用いて、有機層を洗浄後、濃縮することにより、化合物 (5)を製造することができる。

特に、以下のような有機溶剤を用いることにより、精製度の高い化合物（5)を、結晶として製造することができる：ジェチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、 tert ブチル（メチル）エーテル、テトラヒドロフラン、ジォキサン、ジメトキシェタンのようなエーテル類（特に、ジイソプロピルエーテルまたは tert ブチル（メチノレ）エーテノレ）、

ァセトニトリルのような-トリル類 (特に、ァセトニトリル）、

ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類 (特に、トルエン）、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノールのようなアルコール類（特に、イソプロパノール）、

アセトン、メチルェチルケトンのようなケトン類（特に、アセトン）、

酢酸メチル、酢酸ェチル、炭酸ジメチル、炭酸ジェチルのような有機酸エステル類（特に、酢酸ェチル、炭酸ジェチル)または

これらの溶剤の少なくとも 2種力なる混合溶剤。

なお、結晶化の際、使用する溶剤量は、溶剤の種類により異なるが、化合物（5) lg に対して、 3ないし 40mlである。

(第 3工程）

本工程は、不活性溶剤中、化合物（5)に、酸化剤を反応して、化合物（2)を製造する工程である。

本工程で使用する不活性溶剤としては、原料ィ匕合物をある程度溶解することができ、かつ、本反応を阻害しない限り、特に制限はないが、好適には、例えば、クロ口ホルム、ジクロロメタン、四塩化炭素、ジクロロェタンのようなハロゲン化炭化水素類を用いることができ、特に好適には、ジクロロメタンを用ヽる。

本工程で使用する酸化剤としては、過酸化水素、過酢酸、 m クロ口過安息香酸、過ヨウ素酸ナトリウムなどを使用することができるが、好適には、 m—クロ口過安息香酸を使用する。

化合物（5)に対し 1当量の酸化剤を使用すると、化合物（2)がさらに酸化されたィ匕合物が副生するため、好適には、 1当量より少ない酸化剤を使用し、特に好適には、 0. 3ないし 0. 6当量を使用する。

本工程の反応温度は、使用する、溶剤、原料化合物、酸化剤等により異なるが、通常、 50ないし 0°Cであり、好適には、ー30なぃしー10ででぁる。本工程の反応時間は、使用する、溶剤、原料化合物、酸化剤、反応温度等により異なるが、通常、 30分ないし 6時間であり、好適には、 1ないし 2時間である。

反応終了後、化合物（2)は、定法に従って、反応混合物から単離することができる例えば、以下の操作を順次行う：

(操作 1)得られる反応混合物に塩基性水溶液 (例えば、アルカリ金属水酸化物の水溶液、特に、水酸ィ匕ナトリウム水溶液)を加え、激しく撹拌または激しく振とう後静置し、有機層を分離して水層 (a)を得；

(操作 2)水層（a)に有機溶剤（例えば、クロロホノレム、ジクロロメタン、四塩化炭素、ジクロロェタンのようなハロゲンィ匕炭化水素類、特にジクロロメタン)をカ卩え、激しく撹拌または激しく振とう後静置し、有機層を分離して水層 (b)を得；

(操作 3)水層（b)に緩衝水溶液 (例えば、酢酸アンモ-ゥム水溶液)および同有機溶剤を加え、 pHが 10. 0- 10. 5の状態で、激しく撹拌または激しく振とう後静置し、分離して有機層 (a)と水層 (c)を得；

(操作 4)水層 (c)に同有機溶剤を加え、激しく撹拌または激しく振とう後静置し、分離して有機層 (b)を得、有機層（a)と合わせ、さらに水または重曹水を加え、激しく撹拌または激しく振とう後静置し、水層を除去して得られる有機層 (c)を濃縮する。

特に、濃縮後、以下のような有機溶剤を用いて結晶化することにより、精製度の高い化合物（2)を、結晶として製造することができる：

ジェチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、 tert—ブチル（メチル）エーテル、テトラヒドロフラン、ジォキサン、ジメトキシェタンのようなエーテル類（特に、ジェチルエーテル）、

ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類 (特に、トルエン）、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、イソブチルアルコールのようなアルコール類（特に、イソプロパノール）、

酢酸メチル、酢酸ェチル、炭酸ジメチル、炭酸ジェチルのような有機酸エステル類（特に、酢酸ェチル)または

これらの溶剤、特に、エーテル類、二トリル類、ケトン類または有機酸エステル類と、クロ口ホルム、ジクロロメタン、四塩化炭素、ジクロロェタンのようなハロゲン化炭化水素類との混合溶剤（特に、ァセトニトリルとジクロロメタン、アセトンとジクロロメタン、酢酸ェチルとジクロロメタンまたはジェチルエーテルとジクロロメタン）。

[0020] 以下に、実施例および参考例を示し、本発明をより具体的に説明する。但し、これらの記載は、例示的なものであって、本発明は、如何なる場合もこれらに限定されるものではない。

下記において使用する略号の意味は、以下の通りである：

mcpba :メタクロ口過安息香酸、

TLC：薄層クロマトグラフィー、

HPLC：高速液体クロマトグラフィー。

[実施例]

[0021] (実施例 1)

2- [{4- (3—メトキシプロボキシ）—3—メチルピリジン— 2—ィル }メチルスルフィ -ル] 1H ベンズイミダゾール 4. 97g (13. 8mmol)をメタノール 5mlに溶解した。その後、水酸ィ匕ナトリウム 0. 559g (13. 7mmol)を投入し、溶解を確認後、ジプロピルエーテル 500mlをゆっくり加え、沈殿化することで 2— [{4一（3—メトキシプロボキシ）—3—メチルピリジン— 2—ィル }メチルスルフィエル]— 1H—ベンズイミダゾール 'ナトリウム塩 4. 77g (収率 90. 3%)を得た。

[0022] (実施例 2)

水酸化ナトリウム 2. 25g (55. lmmol)にエタノール 30ml加え、溶解した。その後、 2- [{4- (3—メトキシプロボキシ） 3—メチルピリジン一 2—ィル }メチルスルフィ二ル]— 1H—ベンズイミダゾール 20. Og (55. 6mmol)を投入し、溶解を確認後、ジィソプロピルエーテル 2000mlをゆっくり加え、沈殿化することで 2— [{4一（3—メトキシプロポキシ）—3—メチルピリジン— 2—ィル }メチルスルフィエル]— 1H—ベンズイミダゾール'ナトリウム塩 22. 8g (収率 100%)を得た。

[0023] (実施例 3) 水酸化ナトリウム 1. 65g (41. 3mmol)にエタノール 22. 5mlをカ卩え、溶解した。その後、 2— [{4— (3—メトキシプロボキシ）—3—メチルピリジン— 2—ィル }メチルスルフィエル]— 1H ベンズイミダゾール 15. 0g (41. 7mmol)を投入し、溶解を確認後、 tert ブチルメチルエーテル 160mlをゆっくり加え、沈殿化することで 2— [{4 (3 —メトキシプロボキシ）—3—メチルピリジン— 2—ィル }メチルスルフィエル]— 1H— ベンズイミダゾール 'ナトリウム塩 15. 9g (収率 100%)を得た。

[0024] (参考例 1)

2 ヒドロキシメチルー 4一（3—メトキシプロボキシ）ー3 メチルピリジン 5. Og (23. 7mmol)をトルエン 40mlに溶解し、これに 25°Cを超えないように塩化チォ -ル 4. 2 3g (35. 6mmol)を滴下した。室温で撹拌後、 TLCにより原料の消失を確認後、減圧濃縮することにより 2 クロロメチルー 4一（3—メトキシプロボキシ）ー3 メチルピリジン 6. 13gを得た（収率： 97. 3%)。

[0025] (参考例 2)

2 ヒドロキシメチルー 4一（3—メトキシプロボキシ）ー3 メチルピリジン 5. Og (23. 7mmol)を酢酸ェチル 40mlに溶解し、これに 25°Cを超えな、ように塩化チォ -ル 4 . 23g (35. 6mmol)を滴下した。室温で撹拌後、 TLCにより原料の消失を確認後、減圧濃縮することにより 2 クロロメチル一 4— (3—メトキシプロボキシ） 3—メチルピリジン 6. 14gを得た（収率： 97. 4%)。

[0026] (参考例 3)

2 ヒドロキシメチルー 4一（3—メトキシプロボキシ）ー3 メチルピリジン 5. Og (23. 7mmol)をジメトキシェタン 40mlに溶解し、これに 25°Cを超えな、ように塩化チォ- ル 4. 23g (35. 6mmol)を滴下した。室温で撹拌後、 TLCにより原料の消失を確認後、減圧濃縮することにより 2 クロロメチル一 4— (3—メトキシプロポキシ） 3—メチルビジジン 6. 25gを得た（収率： 99. 2%) o

[0027] (参考例 4)

2 ヒドロキシメチルー 4一（3—メトキシプロボキシ）ー3 メチルピリジン 5. Og (23. 7mmol)をジクロロメタン 40mlに溶解し、これに 25°Cを超えないように塩化チォ -ル 4. 23g (35. 6mmol)を滴下した。室温で撹拌後、 TLCにより原料の消失を確認後、減圧濃縮することにより 2 クロロメチル一 4— (3—メトキシプロボキシ） 3—メチルピリジン 6. 23gを得た（収率： 99. 0%)。

[0028] (参考例 5— 1) 2— [{4— (3—メトキシプロボキシ）—3—メチルピリジン— 2—ィル }メチルチオ] 1H—べンズイミダゾール化工程

2 クロロメチル一 4— (3—メトキシプロボキシ） 3—メチルピリジン 53. 2g (200m mol)、変性エタノール 320ml、 2 ベンズイミダゾ—ルチオール 30. 2g (201mmol )、水酸ィ匕ナトリウム 26. 8g (670mmol)を加え、 50°Cで約 2時間反応した。 TLCにより原料の消失を確認後、減圧濃縮し、酢酸ェチル 430mlおよび水 340mlをカロえ、撹拌静置後、水層を分離した。有機層を 10%水酸ィ匕ナトリウム水溶液 110ml、水 11 Oml X 2で洗浄後、減圧濃縮し、粗 2— [{4— (3—メトキシプロボキシ） 3—メチルビリジン— 2—ィル }メチルチオ]— 1H ベンズイミダゾール 69. Ogを得た（HPLC純度 98. 7%、収率 101%)。

粗 2— [{4— (3—メトキシプロボキシ）—3—メチルピリジン— 2—ィル }メチルチオ]

— 1H ベンズイミダゾール 5. 00gを酢酸ェチル 25mlで結晶化後、濾過することにより 2— [{4— (3—メトキシプロボキシ）—3—メチルピリジン— 2—ィル }メチルチオ]

— 1H ベンズイミダゾール 4. 80gを得た（HPLC純度 99. 2%、率 96. 0%)。

[0029] (参考例 5— 2)

参考例 5—1で得られた粗 2— [{4— (3—メトキシプロポキシ） 3—メチルピリジン 2—ィル }メチルチオ] 1H べンズイミダゾール 5. 00gを tert ブチル（メチル）エーテル 30mlで結晶化後、濾過することにより 2— [{4一（3—メトキシプロボキシ） 3—メチルピリジン— 2—ィル }メチルチオ]— 1H ベンズイミダゾール 4. 50gを得た (HPLC純度 99. 2%、収率 90. 0%)。

(参考例 5— 3)

参考例 5—1で得られた粗 2— [{4— (3—メトキシプロポキシ） 3—メチルピリジン —2—ィル }メチルチオ]— 1H ベンズイミダゾール 5. 00gをジイソプロピルエーテル 200mlで結晶化後、濾過することにより 2— [{4一（3—メトキシプロボキシ）ー3—メチルピリジン― 2 ィル }メチルチオ] 1H ベンズイミダゾール 4. 94gを得た（HP LC純度 99. 1%、収率 98. 8%)。 (参考例 5— 4)

参考例 5—1で得られた粗 2— [{4— (3—メトキシプロポキシ） 3—メチルピリジン 2—ィル }メチルチオ] 1H べンズイミダゾール 5. OOgをトルエン 30mlで結晶化後、濾過することにより 2— [{4— (3—メトキシプロボキシ） 3—メチルピリジン一 2— ィル }メチルチオ]— 1H ベンズイミダゾール 4. 56gを得た（HPLC純度 99. 1%、収率 91. 2%) o

(参考例 5— 5)

参考例 5—1で得られた粗 2— [{4— (3—メトキシプロポキシ） 3—メチルピリジン 2—ィル }メチルチオ] 1H べンズイミダゾール 5. OOgをァセトニトリル 40mlで結晶化後、濾過することにより 2— [{4— (3—メトキシプロボキシ） 3—メチルピリジン— 2—ィル }メチルチオ]— 1H ベンズイミダゾール 4. 64gを得た（HPLC純度 99 . 1%、収率 92. 8%) o

(参考例 5— 6)

参考例 5—1で得られた粗 2— [{4— (3—メトキシプロポキシ） 3—メチルピリジン 2—ィル }メチルチオ] 1H べンズイミダゾール 5. OOgをイソプロピルアルコール 20mlで結晶化後、濾過することにより 2— [{4— (3—メトキシプロボキシ） 3—メチルビリジン— 2—ィル }メチルチオ]― 1H ベンズイミダゾール 4. 55gを得た（HPLC 純度 99. 1%、収率 91. 0%)。

(参考例 5— 7)

参考例 5—1で得られた粗 2— [{4— (3—メトキシプロポキシ） 3—メチルピリジン —2—ィル }メチルチオ]— 1H ベンズイミダゾール 5. 00gをアセトン 20mlで結晶化後、濾過することにより 2— [{4— (3—メトキシプロボキシ） 3—メチルピリジン一 2— ィル }メチルチオ]— 1H ベンズイミダゾール 4. 80gを得た（HPLC純度 99. 2%、収率 96. 0%)。

(参考例 5— 8)

参考例 5—1で得られた粗 2— [{4— (3—メトキシプロポキシ） 3—メチルピリジン 2—ィル }メチルチオ] 1H べンズイミダゾール 5. 00gを炭酸ジェチル 90mlで結晶化後、濾過することにより 2— [{4— (3—メトキシプロボキシ） 3—メチルピリジン— 2—ィル }メチルチオ]— 1H ベンズイミダゾール 4. 85gを得た（HPLC純度 99 . 2%、収率 97. 0%)。

[0030] (参考例 6— 1) 2— [{4— (3—メトキシプロボキシ）—3—メチルピリジン— 2—ィル }メチルチオ] 1H—べンズイミダゾール化工程

2 クロロメチル一 4一（3—メトキシプロボキシ）一 3 メチルピリジン 26. 6g (100m mol)、変性エタノール 160ml、 2 ベンズイミダゾ一ルチオール 15. 0g (100mmol )、水酸ィ匕ナトリウム 13. 4g (335mmol)を加え、 50°Cで約 2時間反応した。 TLCにより原料の消失を確認後、減圧濃縮し、トルエン 300mlおよび水 168mlをカ卩え、撹拌静置後、水層を分離した。有機層を 10%水酸ィ匕ナトリウム水溶液 50ml、水 50ml X 2で洗浄後、減圧濃縮し、粗 2— [{4— (3—メトキシプロボキシ）—3—メチルピリジン— 2—ィル }メチルチオ]— 1H ベンズイミダゾール 34. 8gを得た（HPLC純度 98 . 7%、収率 101%)。

[0031] (参考例 6— 2)

参考例 6—1で得られた粗 2— [{4— (3—メトキシプロポキシ） 3—メチルピリジン —2—ィル }メチルチオ]— 1H ベンズイミダゾール 3. 00gを酢酸ェチル 12mlで結晶化後、濾過することにより 2— [{4— (3—メトキシプロボキシ） 3—メチルピリジン —2—ィル }メチルチオ]— 1H ベンズイミダゾール 2. 91gを得た (HPLC純度 99. 3%、収率 97. 0%)。

(参考例 6— 3)

参考例 6—1で得られた粗 2— [{4— (3—メトキシプロボキシ） 3—メチルピリジン 2—ィル }メチルチオ] 1H べンズイミダゾール 3. 00gを tert ブチル（メチル）エーテル 12mlで結晶化後、濾過することにより 2— [{4一（3—メトキシプロボキシ） 3—メチルピリジン— 2—ィル }メチルチオ]— 1H ベンズイミダゾール 2. 79gを得た (HPLC純度 99. 2%、収率 93. 0%)。

(参考例 6— 4)

参考例 6—1で得られた粗 2— [{4— (3—メトキシプロボキシ） 3—メチルピリジン —2—ィル }メチルチオ]— 1H ベンズイミダゾール 3. 00gをトルエン 15mlで結晶化後、濾過することにより 2— [{4— (3—メトキシプロボキシ） 3—メチルピリジン一 2— ィル }メチルチオ]— 1H ベンズイミダゾール 2. 84gを得た（HPLC純度 99. 1%、収率 94. 5%)。

(参考例 6— 5)

参考例 6—1で得られた粗 2— [{4— (3—メトキシプロポキシ） 3—メチルピリジン —2—ィル }メチルチオ]— 1H ベンズイミダゾール 3. OOgをァセトニトリル 21mlで結晶化後、濾過することにより 2— [{4— (3—メトキシプロボキシ） 3—メチルピリジン— 2—ィル }メチルチオ]— 1H ベンズイミダゾール 2. 8 lgを得た（HPLC純度 99 . 1%、収率 93. 5%) o

(参考例 6— 6)

参考例 6—1で得られた粗 2— [{4— (3—メトキシプロポキシ） 3—メチルピリジン 2—ィル }メチルチオ] 1H べンズイミダゾール 3. OOgをジイソプロピルアルコール 9mlで結晶化後、濾過することにより 2— [{4一（3—メトキシプロボキシ）ー3—メチルビリジン— 2—ィル }メチルチオ]― 1H ベンズイミダゾール 2. 78gを得た (HPLC 純度 99. 4%、収率 92. 5%)。

(参考例 6— 7)

参考例 6—1で得られた粗 2— [{4— (3—メトキシプロポキシ） 3—メチルピリジン —2—ィル }メチルチオ]— 1H ベンズイミダゾール 3. OOgをアセトン 9mlで結晶化後、濾過することにより 2— [{4— (3—メトキシプロボキシ） 3—メチルピリジン一 2— ィル }メチルチオ]— 1H ベンズイミダゾール 2. 91gを得た（HPLC純度 99. 3%、収率 97. 0%)。

(参考例 6— 8)

参考例 6—1で得られた粗 2— [{4— (3—メトキシプロポキシ） 3—メチルピリジン 2—ィル }メチルチオ] 1H べンズイミダゾール 3. OOgを炭酸ジェチル 45mlで結晶化後、濾過することにより 2— [{4— (3—メトキシプロボキシ） 3—メチルピリジン— 2—ィル }メチルチオ]— 1H ベンズイミダゾール 2. 93gを得た（HPLC純度 99 . 3%、収率 97. 5%) o

HPLC条件

カラム： Inertsil ODS— 2 (GLサイエンス社製）移動相：ァセトニトリル：水：酢酸アンモ-ゥム = 500： 500： 1

流速： 0. 7ml/ min

カラム温度： 35°C

検出器： 258nm

[0032] (参考例 7)

2- [{4- (3—メトキシプロボキシ）—3—メチルピリジン— 2—ィル }メチルチオ]― 1H—ベンズイミダゾール 25. 0g (72. 8mmol)をジクロロメタンに溶解後冷却して、 mcpba (70. 2%純度） 5. 37g (21. 8mmol)を内温が— 15°Cを超えないように少しずつ加えた。投入後 10%水酸ィ匕ナトリウム水溶液 70. 8mlを加え、撹拌静置し水層を分離した。分離した水層をジクロロメタン 48mlで 2回洗浄した。そこへ 2N—酢酸ァンモ -ゥム水溶液を投入後ジクロロメタン 48mlで 2回抽出した。ジクロロメタン層を水 48mlで 2回洗浄後、減圧濃縮し、ジクロロメタン 14mlおよびァセトニトリル 92mlで結晶化し、濾過し 2— [{4— (3—メトキシプロボキシ）—3—メチルピリジン— 2—ィル }メチルスルフィ -ル]— 1H—ベンズイミダゾール 6. 26gを得た（HPLC純度 99. 7%、収率 23. 9%)。

[0033] (参考例 8)

2- [{4- (3—メトキシプロボキシ）—3—メチルピリジン— 2—ィル }メチルチオ]― 1H—ベンズイミダゾール 25. 0g (72. 8mmol)をジクロロメタンに溶解後冷却して、 mcpba (70. 2%純度） 5. 37g (21. 8mmol)を内温が— 15°Cを超えないように少しずつ加えた。投入後 10%水酸ィ匕ナトリウム水溶液 70. 8mlを加え、撹拌静置し水層を分離した。分離した水層をジクロロメタン 48mlで 2回洗浄した。そこへ 2N—酢酸ァンモ-ゥム水溶液を投入後、ジクロロメタン 48mlで 2回抽出した。ジクロロメタン層を水 48mlで 2回洗浄後、減圧濃縮し、酢酸ェチル 66mlで結晶化し、濾過し 2— [{4— (3—メトキシプロボキシ）—3—メチルピリジン— 2—ィル }メチルスルフィエル]— 1H —ベンズイミダゾール 6. 15gを得た（HPLC純度 99. 8%、収率 23. 5%)。

[0034] (参考例 9)

2- [{4- (3—メトキシプロボキシ）—3—メチルピリジン— 2—ィル }メチルチオ]― 1H—ベンズイミダゾール 25. 0g (72. 8mmol)をジクロロメタンに溶解後冷却して、 mcpba (70. 2%純度） 7. 16g (29. lmmol)を内温が— 15°Cを超えないように少しずつ加えた。投入後 10%水酸ィ匕ナトリウム水溶液 70. 8mlを加え、撹拌静置し水層を分離した。分離した水層をジクロロメタン 48mlで 2回洗浄した。そこへ 2N—酢酸ァンモ-ゥム水溶液を投入後、ジクロロメタン 48mlで 2回抽出した。ジクロロメタン層を水 48mlで 2回洗浄後、減圧濃縮し、ジクロロメタン 18mlおよびアセトン 120mlで結晶化し、濾過し 2— [{4— (3—メトキシプロボキシ）—3—メチルピリジン— 2—ィル }メチルスルフィ -ル] 1H ベンズイミダゾール 8. 56gを得た（HPLC純度 99. 7%、収率 32. 7%) o

[0035] (参考例 10)

2- [{4- (3—メトキシプロボキシ）—3—メチルピリジン— 2—ィル }メチルチオ]― 1H ベンズイミダゾール 25. 0g (72. 8mmol)をジクロロメタンに溶解後冷却して、 mcpba (70. 2%純度） 7. 16g (29. lmmol)を内温が— 15°Cを超えないように少しずつ加えた。投入後 10%水酸ィ匕ナトリウム水溶液 70. 8mlを加え、撹拌静置し、水層を分離した。分離した水層をジクロロメタン 48mlで 2回洗浄した。そこへ 2N 酢酸アンモ-ゥム水溶液を投入後ジクロロメタン 48mlで 2回抽出した。ジクロロメタン層を水 48mlで 2回洗浄後、減圧濃縮し、イソプロピルアルコール 88mlで結晶化し、濾過し 2— [{4— (3—メトキシプロボキシ） 3—メチルピリジン一 2—ィル }メチルスルフィ -ル] 1H ベンズイミダゾール 8. 29gを得た（HPLC純度 99. 7%、収率 31. 7%

) o

[0036] (参考例 1 1 )

2- [{4- (3—メトキシプロボキシ）—3—メチルピリジン— 2—ィル }メチルチオ]― 1H ベンズイミダゾール 25. 0g (72. 8mmol)をジクロロメタンに溶解後冷却して、 mcpba (70. 2%純度） 7. 16g (29. lmmol)を内温が— 15°Cを超えないように少しずつ加えた。投入後 10%水酸ィ匕ナトリウム水溶液 70. 8mlを加え、撹拌静置し水層を分離した。分離した水層をジクロロメタン 48mlで 2回洗浄した。そこへ 2N—酢酸ァンモ -ゥム水溶液を投入後ジクロロメタン 48mlで 2回抽出した。ジクロロメタン層を水 48mlで 2回洗浄後、減圧濃縮し、ァセトニトリル 132mlで結晶化し、濾過し 2— [{4 - (3—メトキシプロボキシ）—3—メチルピリジン— 2—ィル }メチルスルフィエル]— 1 H ベンズイミダゾール 8. 25gを得た（HPLC純度 99. 7%、収率 31. 5%)。

[0037] (参考例 12)

2- [{4- (3—メトキシプロボキシ）—3—メチルピリジン— 2—ィル }メチルチオ]― 1H ベンズイミダゾール 25. 0g (72. 8mmol)をジクロロメタンに溶解後冷却して、 mcpba (70. 2%純度） 8. 95g (36. 4mmol)を内温が— 15°Cを超えないように少しずつ加えた。投入後 10%水酸ィ匕ナトリウム水溶液 70. 8mlを加え、撹拌静置し水層を分離した。分離した水層をジクロロメタン 48mlで 2回洗浄した。そこへ 2N—酢酸ァンモ -ゥム水溶液を投入後ジクロロメタン 48mlで 2回抽出した。ジクロロメタン層を水 48mlで 2回洗浄後、減圧濃縮しアセトン 165mlで結晶化し、濾過し 2— [{4— (3—メトキシプロボキシ） - 3—メチルピリジン一 2—ィル }メチルスルフィニル] 1H ベンズイミダゾール 10. 8gを得た（HPLC純度 99. 6%、収率 41. 4%)。

[0038] (参考例 13)

2- [{4- (3—メトキシプロボキシ）—3—メチルピリジン— 2—ィル }メチルチオ]― 1H ベンズイミダゾール 25. 0g (72. 8mmol)をジクロロメタンに溶解後冷却して、 mcpba (70. 2%純度） 8. 95g (36. 4mmol)を内温が— 15°Cを超えないように少しずつ加えた。投入後 10%水酸ィ匕ナトリウム水溶液 70. 8mlを加え、撹拌静置し水層を分離した。分離した水層はジクロロメタン 48mlで 2回洗浄した。そこへ 2N 酢酸ァンモ -ゥム水溶液を投入後ジクロロメタン 48mlで 2回抽出した。ジクロロメタン層を水 48mlで 2回洗浄後、減圧濃縮しトルエン 110mlで結晶化、濾過し 2— [{4— (3—メトキシプロポキシ）—3—メチルピリジン— 2—ィル }メチルスルフィエル]— 1H—ベンズイミダゾール 10. 6gを得た（HPLC純度 99. 6%、収率 40. 4%)。

[0039] (参考例 14)

2- [{4- (3—メトキシプロボキシ）—3—メチルピリジン— 2—ィル }メチルチオ]― 1H ベンズイミダゾール 25. 0g (72. 8mmol)をジクロロメタンに溶解後冷却して、 mcpba (70. 2%純度） 8. 95g (36. 4mmol)を内温が— 15°Cを超えないように少しずつ加えた。投入後 10%水酸ィ匕ナトリウム水溶液 70. 8mlを加え、撹拌静置し水層を分離した。分離した水層はジクロロメタン 48mlで 2回洗浄した。そこへ 2N 酢酸ァンモ -ゥム水溶液を投入後ジクロロメタン 48mlで 2回抽出した。ジクロロメタン層を水 48mlで 2回洗浄後、減圧濃縮しジクロロメタン 28mlおよび酢酸ェチル 184mlで結晶化し、濾過し 2— [{4— (3—メトキシプロボキシ）—3—メチルピリジン— 2—ィル }メチルスルフィ -ル] 1H べンズイミダゾール 10. 9gを得た（HPLC純度 99. 7%、収率 41. 7%) o

[0040] (参考例 15)

2- [{4- (3—メトキシプロボキシ）—3—メチルピリジン— 2—ィル }メチルチオ]― 1H ベンズイミダゾール 25. 0g (72. 8mmol)をジクロロメタンに溶解後冷却して、 mcpba (70. 2%純度） 10. 7g (43. 7mmol)を内温が— 15°Cを超えないように少しずつ加えた。投入後 10%水酸ィ匕ナトリウム水溶液 70. 8mlを加え、撹拌静置し水層を分離した。分離した水層はジクロロメタン 48mlで 2回洗浄した。そこへ 2N 酢酸ァンモ -ゥム水溶液を投入後ジクロロメタン 48mlで 2回抽出した。ジクロロメタン層を水 48mlで 2回洗浄後、減圧濃縮し、アセトン 198mlで結晶化し、濾過し 2— [{4— (3— メトキシプロボキシ）—3—メチルピリジン— 2—ィル }メチルスルフィエル]— 1H—ベンズイミダゾール 12. 6gを得た（HPLC純度 99. 3%、収率 48. 3%)。

[0041] (参考例 16)

2- [{4- (3—メトキシプロボキシ）—3—メチルピリジン— 2—ィル }メチルチオ]― 1H ベンズイミダゾール 25. 0g (72. 8mmol)をジクロロメタンに溶解後冷却して、 mcpba (70. 2%純度） 10. 7g (43. 7mmol)を内温が— 15°Cを超えないように少しずつ加えた。投入後 10%水酸ィ匕ナトリウム水溶液 70. 8mlを加え、撹拌静置し水層を分離した。分離した水層はジクロロメタン 48mlで 2回洗浄した。そこへ 2N 酢酸ァンモ -ゥム水溶液を投入後ジクロロメタン 48mlで 2回抽出した。ジクロロメタン層を水 48mlで 2回洗浄後、減圧濃縮しジクロロメタン 27mlおよびエーテル 220mlで結晶化し、濾過し 2— [{4— (3—メトキシプロボキシ）—3—メチルピリジン— 2—ィル }メチルスルフィエル] 1H べンズイミダゾール 14. 5gを得た（HPLC純度 99. 1%、収率 55. 4%)。

HPLC条件

カラム： Nucleosil5cl8 (ケムコ社製）

移動相：メタノール：リン酸緩衝液 (pH7) = 3 : 2 流速： 1. Oml/ min

検出器： 290nm

[0042] (参考例 17)

水酸ィ匕ナトリウム 0. 557gを 5mlのイオン交換水に溶解した。その後 2— [{4— (3— メトキシプロボキシ）—3—メチルピリジン— 2—ィル }メチルスルフィエル]— 1H—ベンズイミダゾール 4. 96gを投入し、溶解を確認後、ボトル式の凍結乾燥機で 22時間凍結乾燥を行ない、定量的に 2— [{4一（3—メトキシプロボキシ） 3 メチルピリジン 2—ィル }メチルスルフィエル]— 1H—ベンズイミダゾール ·ナトリウム塩を得た。

[0043] (参考例 18)

水酸ィ匕ナトリウム 0. 560gを 10mlのイオン交換水に溶解した。その後 2— [{4— (3 —メトキシプロボキシ）—3—メチルピリジン— 2—ィル }メチルスルフィエル]— 1H— ベンズイミダゾール 4. 98gを投入し、溶解を確認後、ボトル式の凍結乾燥機で 22時間凍結乾燥を行ない、定量的に 2— [{4一（3—メトキシプロボキシ） 3 メチルピリジン 2—ィル }メチルスルフィエル] 1H—べンズイミダゾール 'ナトリウム塩を得た

[0044] (参考例 19)

水酸ィ匕ナトリウム 0. 507gを 15mlのイオン交換水に溶解した。その後 2— [{4— (3 —メトキシプロボキシ）—3—メチルピリジン— 2—ィル }メチルスルフィエル]— 1H— ベンズイミダゾール 4. 50gを投入し、溶解を確認後、ボトル式の凍結乾燥機で 22時間凍結乾燥を行ない、定量的に 2— [{4一（3—メトキシプロボキシ） 3 メチルピリジン 2—ィル }メチルスルフィエル] 1H—べンズイミダゾール 'ナトリウム塩を得た

[0045] (参考例 20)

水酸ィ匕ナトリウム 0. 506gを 25mlのイオン交換水に溶解した。その後 2— [{4— (3 —メトキシプロボキシ）—3—メチルピリジン— 2—ィル }メチルスルフィエル]— 1H— ベンズイミダゾール 4. 50gを投入し、溶解を確認後、ボトル式の凍結乾燥機で 22時間凍結乾燥を行ない、定量的に 2— [{4一（3—メトキシプロボキシ） 3 メチルピリジン 2—ィル }メチルスルフィエル] 1H—べンズイミダゾール 'ナトリウム塩を得た [0046] (参考例 21)

水酸ィ匕ナトリウム 0. 556gを 10mlのイオン交換水に溶解した。その後 2— [{4— (3 —メトキシプロボキシ）—3—メチルピリジン— 2—ィル }メチルスルフィエル]— 1H— ベンズイミダゾール 5. OOgを投入し、溶解を確認後、棚式の凍結乾燥機に入れ凍結乾燥を行ない、定量的に 2— [{4一（3—メトキシプロボキシ）ー3 メチルピリジンー2 ーィル }メチルスルフィエル] 1H—べンズイミダゾール 'ナトリウム塩を得た。尚、この時の棚温は 25°Cまで昇温させた。

産業上の利用可能性

[0047] 本発明は、医薬または医薬製造中間体である、 2- [{4- (3—メトキシプロボキシ） —3—メチルピリジン— 2—ィル }メチルスルフィエル] 1H—ベンズイミダゾール 'ァルカリ金属塩（1)を、大掛かりな設備も不要で、作業性や操作性、省エネルギー性の点でも優れる方法で製造することができるので、産業上の利用可能性がある。

Claims

請求の範囲 [1] 式 (1)

[化 1]

[化 2]

で示される化合物を、第一の有機溶剤に溶解し、そこへアルカリ金属水酸化物をカロえる、または、アルカリ金属水酸化物を、第一の有機溶剤に溶解し、そこへ式（2)で示される化合物を加える工程と、

を含む製造方法。

[2] 前記第一の有機溶剤が、アルコール類である、請求項 1記載の製造方法。

[3] 前記第一の有機溶剤が、メタノールまたはエタノールである、請求項 1または 2記載の製造方法。

[4] 前記アルカリ金属水酸ィ匕物力水酸ィ匕ナトリウムである、請求項 1ないし 3のいずれか一項に記載の製造方法。

[5] 前記第二の有機溶剤が、エーテル類である、請求項 1ないし 4のいずれか一項に記載の製造方法。前記第二の有機溶剤が、 tert—ブチル (メチル)エーテルまたはジイソプロピルェ一テルである、請求項 1な V、し 5の、ずれか一項に記載の製造方法。