NO170932B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av nye terapeutisk aktive pyridinderivater - Google Patents

Analogifremgangsmaate for fremstilling av nye terapeutisk aktive pyridinderivater Download PDF

Info

Publication number
NO170932B
NO170932B NO874477A NO874477A NO170932B NO 170932 B NO170932 B NO 170932B NO 874477 A NO874477 A NO 874477A NO 874477 A NO874477 A NO 874477A NO 170932 B NO170932 B NO 170932B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
group
formula
added
solution
resulting mixture
Prior art date
Application number
NO874477A
Other languages
English (en)
Other versions
NO874477L (no
NO170932C (no
NO874477D0 (no
Inventor
Shigeru Souda
Norihiro Ueda
Shuhei Miyazawa
Katsuya Tagami
Seiichiro Nomoto
Makoto Okita
Naoyuki Shimomura
Toshihiko Kaneko
Masatoshi Fujimoto
Manabu Murakami
Kiyoshi Oketani
Hideaki Fujisaki
Hisashi Shibata
Tsuneo Wakabayashi
Original Assignee
Eisai Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=27283658&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=NO170932(B) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Eisai Co Ltd filed Critical Eisai Co Ltd
Publication of NO874477D0 publication Critical patent/NO874477D0/no
Publication of NO874477L publication Critical patent/NO874477L/no
Publication of NO170932B publication Critical patent/NO170932B/no
Publication of NO170932C publication Critical patent/NO170932C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Den foreliggende oppfinnelse vedrører analogifremgangsmåte for fremstilling av nye terapeutisk aktive pyridinderivater.
Disse og andre trekk ved den foreliggende oppfinnelse fremgår av patentkravet.
Duodenal og gastrisk ulcus, som sammen er kjent som peptisk ulcus, er lokaliserte forstyrrelser i slimhinnemembranen i henhv. duodenum eller magen som utsetter de underliggende lag for syresekresjon fra magen og for det proteolytiske enzym pepsin. Ulcus antas å være fremkalt av autolyse som produ-seres ved ubalanse mellom angripende faktorer, slik som syre eller pepsin, og defensive faktorer slik som slimhinnemem-branens motstand, slimhinnesekresjon, blodstrøm eller kontroll av duodenum. Peptisk ulcus er den mest vanlige sykdom i mage/tarmkanalen og det antas at omtrent 10 til 20 % av den voksne mannlige befolkning en eller annen gang i løpet av deres liv vil rammes av peptisk ulcus.
Peptisk ulcus helbredes eller forhindres prinsipielt ved medisinsk behandling, og en rekke farmakoterapier er foreslått hvor noen har vært meget vellykkede.
Klinisk nyttige modaliteter omfatter I^-blokkere, slik som cimetidin og ranitidin som anti-ulcusmidler. Man har nå i det senere merket seg at inhibitorer for H+<->K<+->ATPase, et enzym som spesifikt er tilstede i parietalceller i magen, effektivt kan inhibere utskillelse av magesyre hos pattedyr, omfattende mennesket, og på grunn av dette har man derfor forventet at en ny klasse anti-ulcusmidler vil forefinnes. Mer spesielt har man foreslått en rekke forbindelser med en benzimidazol-struktur. Blant disse forbindelser er omeprazol, som for tiden er under aktiv utvikling, den mest lovende forbindelse; se US patentskrift nr. 4.337.257, og 4.508.905. Disse patent-skrifter beskriver forbindelser med en metoksy-gruppe i 4-stillingen i pyridinringen, omeprazol, med formelen:
og videre 2-(4-metoksyetoksypyridin-2-yl)metylsulfinyl-5-metyl-lH-benzimidazol i utførelseseksemplet derav.
Lignende forbindelser av benzimidazoltype med anti-ulcus-aktiviteter er beskrevet i GB patentsøknad nr. 2.134.523A. Mer spesielt beskrives forbindelser hvori 4-stillingen i pyridinringen er substituert med en alkoksyalkoksygruppe hvor hver alkoksygruppe inneholder 1-2 karbonatomer. Eksempel 157 i denne patentsøknad beskriver 2-(3,5-dimetyl-4-metoksyetoksy-pyridin-2-yl)metylsulfinyl-5-fenyl-lH-benzimidazol. Andre substitusjoner i ulike posisjoner i benzimidazolet og pyridin-ringene er også beskrevet.
Biologiske tester som vist i tabellene 4 og 5 i den ovennevnte patentsøknad viser signifikante biologiske effekter på mage-syresekresjonen, både i isolerte celler og i laboratoriedyr, når 4-stillingen i pyridinringen er substituert med en metoksygruppe.
Ytterligere forbindelser av benzimidasoltype, hvori substi-tuenten i 4-stillingen på pyridinringen er en benzyloksy-gruppe, er beskrevet i EP patentsøknad med publ. nr. 0.167.943.
Den foreliggende oppfinnelse vedrører analogifremgangsmåte for fremstilling av en gruppe nye forbindelser med bedre anti-ulcusaktivitet enn omeprazol som, på det nåværede tidspunkt, betraktes som den mest betydningsfulle blant forbindelsene av typen benzimidazol med anti-ulcusaktivitet. Som et resultat av inngående undersøkelser har man funnet at forbindelsene med formel (I) som er fremstilt ifølge oppfinnelsen er mer potente når det gjelder inhibering av magesyresekresjon sammenlignet med omeprazol.
Foreliggende oppfinnelse vedrører således analogifremgangsmåte for fremstilling av en gruppe pyridinderivater med formel (I):
hvori R<1> og R<2> er like eller forskjellige og er hver et hydrogenatom, en lavere alkyl-, lavere alkoksy-, halogenert lavere alkyl-, lavere alkoksykarbonyl- eller karboksylgruppe eller et halogenatom;
X er en gruppe med formel
hvori r<3> er et hydrogenatom, en lavere alkyl- eller lavere alkoksykarbonylgruppe,
Z representerer
1. en gruppe med formel
hvori p er et helt tall fra 1 til 3 og R<4> er et hydrogenatom eller en lavere alkyl-, fenyl- eller benzylgruppe,
2. en gruppe med formel
hvori q er et helt tall fra 1 til 3 og R<5> er et halogenatom eller en lavere alkoksykarbonyl-, fenyl- eller pyridylgruppe,
(3) en gruppe med formel
hvori r og s, uavhengig av hverandre, er hver et helt tall fra 1 til 5 og R<6> er et hydrogenatom eller en lavere alkylgruppe,
(4) en gruppe med formel
(5) en gruppe med formel (6) en gruppe med formel (7) en gruppe med formel hvori t er helt tall 0, 1 eller 2 og A er en gruppe med formel:
hvori B er en gruppe med formle
-NH-, -0- eller -S-,
en lavere alkyl-, alkoksykarbonylmetyl-, pyridyl- eller furylmetylgruppe, eller en gruppe med formel:
hvori R<7> er et hydrogenatom, en lavere alkyl- eller lavere alkoksygruppe eller et halogenatom og w er et helt tall 0 eller 1,
(8) en gruppe med formel
hvori R*3 er en acetoksy- eller lavere alkylgruppe, eller
(9) en gruppe med formel
hvori R<9> er et hydrogenatom eller en lavere alkyl- eller fenylgruppe;
m er et helt tall fra 2 til 10, og
J og K er like eller forskjellige og står hver for et hydrogenatom eller en lavere alkylgruppe, med den betingelse at når Z er en gruppe som faller innenfor den ovennevnte kategori (9) hvori R<9> er en lavere alkylgruppe, er m et helt tall fra 3 til 10,
og farmasøytisk tålbare salter derav,
I definisjonen av de fremstilte forbindelser med formel (I), kan den lavere alkylgruppe som er definert over være en rettkjedet eller forgrenet alkylgruppe med 1 til 6 karbon-rettkjedet eller forgrenet alkylgruppe med 1 til 6 karbonatomer, f.eks. metyl, etyl, n-propyl, n-butyl, isopropyl, isobutyl, 1-metylpropyl, tert-butyl, n-pentyl, 1-etyl-propyl, isoamyl og n-heksyl hvori metyl og etyl er mest foretrukket.
Den lavere alkoksygruppe og alkoksydelen i den lavere alkoksy-karbonylgruppen som definert over kan være en alkoksygruppe avledet fra den ovennevnte lavere alkylgruppe. Metoksy- og etoksygrupper er mest foretrukket.
Halogenatomet som er definert over omfatter klor, brom, jod og fluor. Fenylgruppen som er definert over kan være substituert med lavere alkoksy eller hydroksyl, et halogenatom eller lignende.
I definisjonen av Z for forbindelsene med formel (I) er gruppene 1, 2, 3, 4, 5 og 9 foretrukne. Gruppen 9 er mest foretrukket. Med hensyn til R 1 og R<2>, er hydrogen for begge og deretter en kombinasjon av en lavere alkylgruppe, blant annet metyl, for R<1> og hydrogen for R<2> foretrukket. X er foretrukket -NH- når R-* er hydrogen. De foretrukne substituenter for J og K er begge hydrogen eller når J er en lavere alkylgruppe, blant annet metyl, er K hydrogen, eller når J er hydrogen, er K en lavere alkylgruppe, blant annet metyl. Således er J eller K uavhengig av hverandre foretrukket hydrogen eller metyl, og mest foretrukket er J metyl og K er hydrogen.
En første foretrukket gruppe av forbindelser som omfattes av den generelle formel (I) er angitt ved følgende formel (A):
hvori R<1>, R<2>, J, m og R<9> er som angitt over. I formel A er R<1 >og R<2> begge foretrukket hydrogen, eller R<1> er 5-lavere alkoksy, 5-lavere alkyl eller 5-halogenert lavere alkyl og R<2 >er hydrogen. J er foretrukket hydrogen eller metyl og m er foretrukket i området fra 3 til 10, idet 3 er mest foretrukket. R<9> er foretrukket lavere alkyl, blant annet metyl, eller fenyl. Den foretrukne forbindelse med generell formel A er den hvor R<1> og R<2> begge er hydrogen, J er metyl, m er 3 og R<9> er metyl.
En annen gruppe foretrukne forbindelser er dem hvori R<1> og R<2 >begge er hydrogen, J er hydrogen, m er 3 og R<9> er metyl.
En tredje gruppe foretrukne forbindelser er dem hvori både R<1 >og R<2> er hydrogen, J er metyl, m er 2 og R<9> er fenyl.
En annen gruppe av forbindelser som omfattes av den generelle formel (I) er representert ved følgende formel (B):
hvori R<1>, R<2>, J, p, m og R<4> er som angitt over. I formel (B) er R<1> og R<2> begge foretrukket hydrogen, eller når R<1> er 5-lavere alkoksy, 5-lavere alkyl eller 5-halogenert lavere alkyl, er R<2> hydrogen, m er foretrukket 2 eller 3, p er foretrukket 2 eller 3 og R<4> er foretrukket metyl eller benzyl. Av de ovennevnte muligheter er den mest foretrukne kombinasjon den hvor R<1> er 5-metyl, R<2> er hydrogen, J er metyl, m er 2, p er 2 og R<4> er metyl.
Eksempler på de farmasøytisk tålbc.re salter omfatter salter med uorganiske syrer, slik som hydroklorid, hydrobromid, sulfat og fosfat; dem med organiske syrer, slik som acetat, tartrat, metansulfonat, benzensulfonat og toluensulfonat, og dem med aminosyrer slik som arginin, asparginsyre og glutaminsyre.
Noen av forbindelsene fremstilt i henhold til den foreliggende oppfinnelse kan danne farmasøytisk tålbare salter med et
metall som Na, K, Ca eller Mg. Forbindelser med den generelle
formel (I), hvori X er en gruppe
og R<3> er et hydrogenatom,
eller forbindelser med den generelle formel (I), hvori Z er en gruppe som faller innenfor kategori 7 og B er en gruppe -NH-, kan f.eks. være i form av et metallsalt.
Forbindelsene fremstilt i henhold til den foreliggende oppfinnelse kan også være i form av hydrater eller stereoisomerer, idet disse hydrater og stereoisomerer også omfattes av den foreliggende oppfinnelse.
Virkningen av forbindelsene fremstilt i henhold til den foreliggende oppfinnelse vil nå bli beskrevet ut fra de etter-følgende farmakologiske forsøk.
Farmakologiske forsøk ( 1)
Inhibering av H+<->K<+->ATPase aktivitet
(1) Fremstilling av H+<->K<+->ATPase
H+<->K<+->ATPase fremstilles fra fundus-kjertlene i en frisk slimhinnemembran fra en grisemage i henhold til en modifisert metode etter Saccomani et al. (se Biochem. og Biophys., Acta, 464, 313 (1977)).
(2) Måling av H+<->K<+->ATPase aktivitet
Forbindelsene fremstilt i henhold til den foreliggende oppfinnelse ble inkubert ved forskjellige konsentrasjoner i en 40 mM tris-HCl-bufferløsning med en pH på 7,40, sammen med H+<->K<+->ATPase og 10 ug/ml av et protein, ved 37°C i 30 min., etterfulgt av tilsetning av 15 mM KCl. Etter 10 min., ble ATPase-reaksjonen initiert ved tilsetning av 3 mM MgCl2 og ATP. Etter 10 min., ble mengden frigjort uorganisk fosforsyre bestemt i henhold til metoden etter Yoda og Hokin (se Biochem. Biophys. Res. Com., 40, 880 (1970)).
Test-forbindelsene ble anvendt som en løsning i metanol.
Den inhiberende virkning ble bestemt ved å subtrahere mengden frigjort uorganisk syre observert i det tilfellet hvor en løsning av en test-forbindelse ble tilsatt, fra den for kontrollprøven hvor bare et løsningsmiddel ble tilsatt, for å bestemme forskjellen. Denne forskjell ble dividert med den sistnevnte mengde og er vist i prosent. Den inhibierende virkning er vist i tabell 1 som IC5Q.
(3) Resultatene er vist i tabell 1.
Fra forsøksresultatene kan man tydelig se at forbindelsene fremstilt i henhold til oppfinnelsen viser en høy inhiberende virkning på aktiviteten av H+<->K<+->ATPase og er meget sikker, slik at de effektivt kan inhibere utskillelse av en syre og er derfor effektive i terapi eller forebygging av peptisk ulcus i mennesker og dyr.
Videre utviser forbindelsene fremstilt i henhold til oppfinnelsen utmerket gjenvinning av syresekresjonen og er derfor overlegne den ene kjente forbindelse for dette formål.
Hunder med kronisk gastrisk fistula ble anvendt. Testfor-bindelsen ble tilført intraduodenalt til hver hund i en mengde på 4 mg pr kg. Ved henhv. 1, 24, 48 og 72 timer fra tilfør-selstidspunktet, ble pentagastrin (6ug pr kg) injisert intra-muskulært. Gastrisk syresekresjon ble bestemt som prosent av kontrollresponsen. Resultatet fra denne test er vist i tabell 3.
Fra resultatene ser man at innen 1 time fra intraduodenal tilførsel var pentagastrin-stimulert gastrisk syresekresjon fullstendig inhibert i begge testene med forbindelse 19 og omeprazol. Syresekresjonen med anvendelse av forbindelse 19 var 61,9 % og 121,5 % sammenlignet med kontrollgruppen etter henhv. 24 og 48 timer. I det samme forsøk var gastrisk syresekresjon 108,4 % etter 72 timer ved anvendelse av omeprazol. For forbindelse 19 og omeprazol kreves henhv. 48 og 72 timer for gjenvinning av syresekresjonen.
Farmakolo<g>isk forsøk ( 2)
Inhiberende virkning på <g>astrisk syresekresjon
Det ble anvendt hunder med kronisk gastrisk fistula. Gastrisk syresekresjon i hver hund ble stimulert ved infusjon av 100 ug histamin pr kg pr time. Etter 1 time med histamininfusjon, ble hver av testforbindelsene tilført intraduodenalt til hver hund, og en time etter tilførsel ble mengden gastrisk syresekresjon i hver forsøkshund bestemt. Resultatene ble sammenlignet med kontrollgruppen som ikke hadde fått tilført noen testforbindelse og ble uttrykt som prosent inhibering.
Den inhiberende virkning for testforbindelsene på den histaminstiumulerte gastriske syresekresjon hos hundene med kronisk gastrisk fistula er vist i tabell 2. Verdiene for ID 50 beregnet fra doseinhiberingskurven for testforbindelsene, er 59,9 ug pr kg for forbindelse 19 og 112,2 ug pr kg for omeprazol, noe som viser at forbindelse 19 hadde dobbelt så sterk virkning som omeprazol. Forbindelse 19 er vist i den foregående tabell 1 og i eksempel 34 i det etterfølgende.
Resultatene av de tre farmakologiske forsøk som angitt i det foregående, viser at forbindelsene fremstilt i henhold til oppfinnelsen har en betydelig inhiberende virkning på aktiviteten av H+<->K<+->ATPase.
Blant disse forbindelser har forbindelse 19 uventet en sterkere inhiberende aktivitet på gastrisk syresekresjon sammenlignet med omeprazol som i seg selv har en høy inhiberende virkning på syresekresjonen blant forbindelser av benzimidazoltype.
Videre bør man merke seg at den nevnte forbindelse uventet gir en hurtigere gjenvinning eller gjenopptagelse av den gastriske sekresjon enn omeperazol.
For øyeblikket antas det at det H+<->K<+->APTPase-inhiberende middel har en sterkere inhiberende virkning på den gastriske syresekresjon enn H2-blokkere og det vil i fremtiden kunne være et av de fremste antiulcus-midler.
Da en sterkere inhibering av den gastriske syresekresjon er ønskelig, er en altfor langvarig inhibering av syresekresjonen ikke foretrukket som et anti-ulcusmiddel. Det fører f.eks. til formering av enterokromaffin-lignende celler (ECL-celler) og dannelse av karsinoid avledet fra hypergastrinemi som omtalt i "Digestion", vol. 35, bilag 1, side 42-55 (1986); økning i den gastriske bakterieflora og endog en produksjon av N-nitroforbindelser som omtalt i "Brit, med. J.", vol. 289, side 717 (1984) og problemer med å bestemme passende dosekur.
Det H<+>K<+->ATPase-inhiberende middel som utviser utmerket gjenvinning av gastrisk syresekresjon er således mest foretrukket.
For forbindelse 19 som er en representativ forbindelse, ble det ikke påvist toksikologisk virkning i beagle-hunder hvortil det oralt ble tilført en dose på 10 mg/kg pr døgn i en uke og i rotter hvortil det oralt ble tilført en dose på 50 mg/kg pr døgn i en uke.
Som representant for forbindelsene fremstilt i henhold til den foreliggende oppfinnelse, utviser forbindelse 19 en betydelig inhiberende virkning på aktiviteten av H<+>K<+->ATPase sammen med den ønskede egenskap som omfatter utmerket gjenvinning av gastrisk syresekresjon.
Forbindelse 19 betraktes således å være effektiv for behandling eller forebyggelse av peptisk ulcus (mage-ulcus og duodenal-ulcus) i dyr og mennesker.
Forbindelsene fremstilt i henhold til den foreliggende oppfinnelse tilføres enten oralt i form av pulver, granuler, kapsler eller sirup eller parenteralt som en injeksjon, eller som et eksternt preparat eller drypp, eller som en stikkpille for terapi eller forebyggelse av peptisk ulcus. Skjønt dosen varierer markert avhengig av symptomer, alder eller typen ulcus, er den fra 0,01 til 200 mg/kg, foretrukket fra 0,05 til 50 mg/kg, enda mere foretrukket fra 0,1 til 10 mg/kg pr døgn. Tilførselen kan være som en enhetsdose eller i oppdelte doser, f.eks. fra 2 til 4 ganger pr døgn.
Forbindelsen i henhold til den foreliggende oppfinnelse kan fremstilles ved ulike fremgangsmåter som vist i det etter-følgende :
Fremgangsmåte ( i)
hvori r<1>, R<2> og X er som angitt over, hvori m, Z, J og K er som angitt over og Y er et halogenatom eller en sulfonyloksygruppe, hvori R<1>, R<2>, X, J, K, Z og m er som angitt over,
hvori R<1>, R<2>, X, J, K, Z og m er som angitt over.
Fremgangsmåte (i) omfatter at en forbindelse med generell formel (II) omsettes med et halid eller sulfonat med den generelle formel (III) for å oppnå en forbindelse med den generelle formel (I<1>).
Eksempler på halogenatomet som angitt for Y omfatter klor, brom og jod, mens eksempler på sulfonyloksygruppen omfatter alkylsufonyloksy- og etylsulfonyloksygrupper og aromatiske sulfonyloksygrupper som benzensulfonyloksy- og tosyloksy-grupper.
Den ovennevnte reaksjon gjennomføres foretrukket i nærvær av en syrefjerner. Eksempler på denne omfatter karbonater og hydrokarbonater av alkalimetaller, slik som kaliumkarbonat, natriumkarbonat og natriumhydrogenkarbonat; alkalihydroksyder slik som natriumhydroksyd og kaliumhydroksyd og organiske aminer slik som pyridin og trietylamin. Eksempler på løsningsmidlet som anvendes i reaksjonen omfatter alkoholer som metyl- og etylalkoholer, tetrahydrofuran, dioksan, dimetylformamid, dimetylsulfoksyd og blandinger derav med vann.
Reaksjonstemperaturen er fra -40°C til kokepunktet for det anvendte løsningsmiddel, foretrukket fra 0 til 60°C.
Den oppnådde forbindelse (I<1>) oksyderes deretter for oppnåelse av den ønskede forbindelse med formel (I).
Denne oksydasjon gjennomføres i henhold til en vanlig anvendt fremgangsmåte ved anvendelse av et oksydasjonsmiddel slik som hydrogenperoksyd, per-eddiksyre, m-klorperbenzosyre, natrium-kloritt eller natriumhyperbromitt. Løsningsmidlet som anvendes i oksydasjonen er generelt valgt blant diklormetan, kloroform, benzen, toluen, metanol, etanol og lignende. Oksydasjonstemperaturen er fra -7 0°C til kokepunktet for det anvendte løsningsmiddel, foretrukket fra -60 til 25°C.
Fremgangsmåte ( ii)
hvori R<1>, R<2>, X, m, J, K, og Z er som angitt over og Hal er et halogenatom.
Det vil si at en forbindelse som er representert ved den generelle formel (I) fremstilles ved å omsette et halid som er representert ved den generelle formel (IV) med alkohol, tiol eller amin som er representert ved den generelle formel Z-H (V). Denne reaksjon gjennomføres foretrukket i nærvær av en syrefjerner. Eksempler på en syrefjerner omfatter karbonater og hydrogenkarbonater av alkalimetaller, slik som kalimkar-bonat og natriumkarbonat; alkalihydroksyder slik som natrium-hydroksyd og kaliumhydroksyd og trietylamin. Eksempler på løsningsmidlet som anvendes i reaksjonen omfatter etere slik som tetrahydrofuran og dioksan; ketoner slik som aceton og metyletylketon; benzenhomologer slik som benzen, toluen og xylen; acetonitril; dimetylformamid; dimetylsulfoksyd og heksametylfosforsyretriamid. Reaksjonen kan enten gjennom-føres ved avkjøling på is eller ved en temperatur som ikke overskrider kokepunktet for det anvendte løsningsmiddel.
Den oppnådde forbindelse (I') oksyderes deretter til dens sulfinylderivat som er representert ved den generelle formel (I) på samme måte som beskrevet under fremgangsmåte (i).
Fremgangsmåte iii
En forbindelse med den generelle formel (I) hvori X er en
gruppe representert ved formelen:
(hvori R<3> er en gruppe valgt fra dem som er definert over med unntak av et hydrogenatom) kan fremstilles ved følgende fremgangsmåte:
hvori R<1>, R<2>, J, K, m og Z er som angitt over;
Hal er et halogenatom og R<3> er en gruppe valgt blant dem som er definert med hensyn til R<3> i formelen (I) med unntak av et hydrogenatom, dvs. en lavere alkyl- eller lavere alkoksykarbonylgruppe.
Således kan en forbindelse som er representert ved den generelle formel (I") fremstilles ved å kondensere en forbindelse med den generelle formel (VI) med et halogenid med den generelle formel (VII) i overensstemmelse med en vanlig anvendt fremgangsmåte.
Denne kondensasjon gjennomføres i fravær av ethvert løsnings-middel eller i et organisk løsningsmiddel som er inert overfor kondensasjonen, valgt blant benzen, etanol, xylen, tetrahydrofuran, kloroform, karbontetraklorid, dimetylformamid og lignende, enten ved romtemperatur eller under avkjøling på is eller ved oppvarming i flere timer i henhold til en vanlig anvendt fremgangsmåte. Kondensasjonen kan fremskyndes ved anvendelse av et dehydrohalogeneringsmiddel valgt blant uorganiske salter slik som natriumhydrogenkarbonat, kaliumkarbonat, natriumkarbonat og kaustisk soda eller organiske baser slik som trietylamin, pyridin, pyrimidin og dietyl-anilin.
Fremgangsmåte for fremstilling av utgangsforbindelser
Forbindelsen som er representert ved den generelle formel (III) og som anvendes i fremgangsmåten (i) som en utgangsforbindelse, kan fremstilles ved, f.eks. følgende fremgangsmåte :
hvori m, z, J, K OG y er som angitt over.
(Trinn 1)
Et 4-halogenpyridinoksydderivat (VIII) (f.eks. 4-klor-2,3-dimetylpyridin-l-oksyd) omsettes med et alkoholderivat representert ved den generelle formel (IX) i nærvær av en base for å oppnå et alkoksyderivat som representert ved den generelle formel (X).
Eksempler på basen omfatter alkalimetallhydrider slik som natriumhydrid og kaliumhydrid; alkalimetaller slik som metallisk natrium, natriumalkoholater slik som natrium-metoksyd og alkalimetallhydroksyder slik som natrium-hydroksyd og kaliumhydroksyd. Reaksjonen gjennomføres enten i fravær av løsningsmiddel eller i et løsningsmiddel valgt blant etere slik som tetrahydrofuran og dioksan; ketoner slik som aceton og metyletylketon; benzen-
homologer slik som benzen, toluen og xylen; acetonitril; dimetylformamid; dimetylsulfoksyd; heksametylfosforsyre-triamid og lignende, ved en temperatur som den ved avkjøling med is til temperaturen for kokepunktet for det anvendte løsningsmiddel.
(Trinn 2)
Alkoksyderivatet med den generelle formel (X) fremstilt i trinn 1 oppvarmes i eddiksyreanhydrid til en temperatur på omtrent 60 til 100°C, for å oppnå et acetoksymetylpyridin-derivat representert ved den generelle formel
(XI) .
(Trinn 3)
Acetoksymetylpyridin-derivatet (XI) fremstilt i trinn 2 hydrolyseres til det tilsvarende 2-hydroksymetylpyridin-derivat representert ved den generelle formel (XII).
Denne hydrolyse gjennomføres generelt under alkaliske betingelser.
(Trinn 4)
2-hydroksymetylpyridin-derivatet (XII) fremstilt i trinn 3 halogeneres med, f.eks., et klorerende middel slik som tionylklorid til et 2-halogenmetylpyridin-derivat representert ved den generelle formel (III). I denne halogeneringsreaksjonen, anvendes f.eks. kloroform eller diklormetan som et løsningsmiddel. Videre, omsettes 2-hydroksymetylpyridin-derivatet (XII) med et aktivt sulfonylklorid slik som metansulfonylklorid, for å oppnå et sulfonyloksy-derivat representert ved den generelle formel (III). I denne reaksjon, anvendes f.eks. kloroform, diklormetan, eter,tetrahydrofuran, pyridin eller benzen som et løsningsmiddel.
Alternativt, kan forbindelsen representert ved den generelle formel (X) og som anvendes i den ovennevnte fremgangsmåte, fremstilles som følger:
En forbindelse som er representert ved den generelle
formel (VIII), hvori Hal er et halogenatom slik som et kloratom, kondenseres med en forbindelse som er representert ved den generelle formel (XIII) i henhold til en vanlig anvendt fremgangsmåte for å oppnå en forbindelse som er representert ved den generelle formel (XIV).
Denne kondensasjon gjennomføres foretrukket i nærvær av
en base valgt fra alkalimetall-hydrider slik som natriumhydrid og kalium-hydrld; alkalimetaller slik som metallisk natrium; alkalimetallhydroksyder slik som natrium-hydroksyd og kalium-hydroksyd o.l.
Kondensasjonen gjennomføres•enten i fravær av løsningsmiddel eller i et løsningsmiddel valgt blant etere slik som tetrahydrofuran og dioksan; ketoner slik som aceton og metyletylketon; benzen-homologer slik som benzen, toluen og xylen; acetonitril; dimetylformamid; dimetylsulfoksyd; heksametylfosforsyre-triamid og lignende, ved en temperatur som passende er valgt fra området for temperaturen ved avkjøling med is til temperaturen for kokepunktet for det anvendte løsningsmiddel.
(Trinn 2)
Det oppnådde alkoksy-derivat (XIV) reduseres til forbindelsen (XV). Alkoksy-derivatet (XIV) hydreres i nærvær av en 10% palladium /karbon-katalysator i en eddik syreanhydrid/eddiksyre-blanding for å oppnå reduitsjons-produktet (XV).
(Trinn 3)
Den oppnådde forbindelse (XV) halogeneres med, f.eks., et klorerende middel slik som tionylklorid for å oppnå et 2-halogenetyl-derivat representert ved den generelle formel (XVI). Ved denne halogenering anvendes d.eks. kloroform
eller diklormetan som et løsningsmiddel.
(Trinn 4)
Den oppnådde forbindelse (XVI) omsettes med alkohol,
tiol eller amin representert ved den generelle formel (V) for å oppnå en forbindelse som er representert ved den generelle formel (XVII). Denne reaksjon gjennomføres foretrukket i nærvær av en syrefjerner som i reaksjonen for fremgangsmåte £ii).
(Trinn 5)
Den oppnådde forbindelse (XVII) oksyderes med et oksydasjonsmiddel slik som hydrogenperoksyd, per-eddiksyre eller m-klorperbenzosyre for å oppnå det tilsvarende N-oksyd-derivatet.
Alternativt, kan forbindelsen som er representert ved den generelle formel (III) og som anvendes i fremgangsmåte (i) som en utgangsforbindelse, fremstilles ved følgende fremgangsmåte:
hvori Hal er et halogenatom og Z og m er som angitt over.
En forbindelse representert ved den generelle formel (XII) halogeneres f.eks. med et klorerende middel slik som tionylklorid ved en temperatur fra 0°C til romtemperatur, for å oppnå et halogenmetylpyridin-derivat representert ved den generelle formel (III). I denne halogeneringsreaksjonen, anvendes f.eks. kloroform eller diklormetan som et løsningsmiddel.
Forbindelsen (IV) som anvendes i fremgangsmåte (ii) som en utgangsforbindelse, kan f.eks. fremstiles ved følgende fremgangsmåte:
hvori Hal er et halogenatom og de andre substituenter er som angitt over.
(Trinn 1)
En forbindelse med den generelle formel (XIV) omdannes til det tilsvarende acetylat (XVIII) i overensstemmelse med en vanlig anvendt fremgangsmåte, f.eks. anvendes eddiksyreanhydrid eller acetylklorid i denne reaksjon..
(Trinn 2)
Det oppnådde acetlat hydrolyseres i nærvær av en syre eller en base for å oppnå det tilsvarende diol-derivat (XIX).
(Trinn 3)
Diol-derivatet (XIX) halogeneres f.eks. med et klorerende middel slik som tionylklorid, for å oppnå et dihalid representert ved den generelle formel (XX). I denne halogeneringsreaksjonen, anvendes f.eks. kloroform eller
diklormetan som et løsningsmiddel.
(Trinn 4)
Det oppnådde dihalid (XX) omsettes en forbindelse som er representert ved den generelle formel (II) for å oppnå et sulfid-derivat som er representert ved den generelle formel (IV).
Denne reaksjon gjennomføers i nærvær av en syrefjerner valgt fra karbonatene og hydrokarbonatene av alkalimetaller, slik som kaliumkarbonat og natriumkarbonat, og alkalihydroksyder slik som natriumhydroksyd og kaliumhydroksyd. Eksempler på løsningsmidlet som anvendes i reaksjonen omfatter alkoholer slik som etanol og metanol, teterahydro-furan, dioksan, dimetylformamid, dimetylsulfoksyd og blandinger derav med vann. Reaksjonstemperaturen kan være fra 0°C til kokepunktet for det anvendte løsningsmiddel, foretrukket fra omtrent 40°C til omtrent 60°C.
Alternativt, kan forbindelsen (IV) som anvendes i fremgangsmåten (ii) som utgangsforbindelse., fremstilles ved følgende fremgangsmåte:
hvori Hal er et halogenatom og de andre substituenter er som angitt over.
Det vil si, forbindelsen (IV) kan oppnås ved halogenering av forbindelsen (I""'). Mer spesielt, halogeneres en forbindelse med den generelle formel (I""') med f.eks. et klorerende middel slik som tionylklorid, for å oppnå et halid som er representert ved den generelle formel (IV). I denne halogeneringsreaksjonen, anvendes foretrukket kloroform eller diklormetan som et løsningsmiddel og reaksjonstemperaturen er foretrukket fra romtemperatur til omtrent 80°C.
Fremgangsmåten i henhold til den foreliggende oppfinnelse vil nå bli nærmere beskrevet ved hjelp av de etterfølgende eksempler.
De etterfølgende undereksempler vedrører fremstilling av de utgangsforbindelser som anvendes.
Undereksempel 1
Syntese av 4-( 2- benzyloksvetoksv)- 2, 3- dimetvlpvridin- N- oksvd
1,82 g (79,13 mmol) Na ble tilsatt til 50 ml benzyloksy-etanol for å oppnå en blanding. Denne blanding ble omrørt ved 50°C i 2 timer. 5,0 g (31,76 mmol) 4-klor-2,3-dimetyl-pyridin-N-oksyd ble tilsatt til den oppnådde blanding ved romtemperatur. Den oppnådde blanding ble omrørt ved 110°C i 1,5 timer, avkjølt til romtemperatur og filtrert for å fjerne uoppløselige materialer. Filtratet ble adsorbert på silikagel med diklormetan. Silikagelen ble behandlet med 5 til 30% etylacetat i heksan for å eluere benzyloksy-etanol. Deretter ble silikagelen behandlet med 5 til 30% metanol i etylacetat for å oppnå 7,15 g 4-(2-benzyloksyd-etoksy)-2,3-dimetylpyridin-N-oksyd i form av en olje.
<l>H-NMR(CDCl3) 6 ;2. 20(s. 3H), 2.47(s,3H),
3.8 ~4.0(o.2H). 4. 1 -4. 25 (n. 2H), 4.6
(s,2H), 6. 65 (d. J=7. 03Hz, 1H), 7.33(s.5H). 8. 12(d, J=7.03Hz, 1H) .
Undereksempel 2
Syntese av 4-( 2- benzyloksyetoksy)- 2- hydroksymetyl- 3-metylpyridin
En blanding omfattende 6,5 g 4-(2-benzyloksyetoksy)-2,3-dimetylpyridin-N-oksyd og 56 ml eddiksyreanhydrid ble omrørt ved 80 til 90°C i 1 time og destillert for å fjerne eddiksyreanhydridet. Den oppnådde rest ble gjort svakt basisk med en vandig løsning av natriumkarbonat og ekstrahert med metyletylketon. Ekstraktet ble tørket over magnesiumsulfat og destillert for å fjerne metyletyl-ketonet. Således ble det oppnådd 7,0 g 2-acetoksymetyl-4-(2-benzyloksyetoksy)-3-metylpyridin. Dette mellomprodukt ble oppløst i 90 ml etanol, etterfulgt av tilsetning av 1,43 g■natriumhydroksyd. Den .oppnådde blanding ble omrørt ved 40°C i 1 time, hvorpå vann ble tilsatt. Blandingen ble ekstrahert med metyletylketon. Det oppnådde ekstrakt ble tørket over magnesiumsulfat for å oppnå 5,4 g 4-(2-benzyloksyetoksy)-2-hydroksymetyl-3-metylpyridin.
■H-NMRttDCl,) ;2.06(s,3H), 3.7 —3.95 (ra,
2H). 4.0-4.3(ra, 2H). 4.6(s.4H). 6.70(d,
J=6.7Hz,lH), 7.33 (s,5H), 8.27(d,J=6.7
Hz, 1H)
Undereksempel 3
Syntese av 4-( 2- benzyloksyetoksy)- 2- klormetyl- 3- metylpyridin
5,3 g 4-(2-benzyloksyetoksy)-2-hydroksymetyl-3-metylpyridin ble oppløst i 60 ml kloroform for å oppnå en løsning. En løsning av 5,8 g tionylklorid i 40 ml kloroform ble tilsatt dråpevis til den ovennevnte løsning
og avkjølt med is. Den oppnådde blanding ble omrørt ved romtemperatur i 7 timer og destillert under et redusert trykk for å oppnå en rest. 200 ml av en 2N vandig løsning av natriumkarbonat ble tilsatt til resten. Den oppnådde blanding ble ekstrahert med kloroform og ekstrakten ble tørket over magnesiumsulfat og destillert for å fjerne kloroform. 6,3 g av tittelforbindelsen ble oppnådd.
<1>H-NMR (CDC13) 6 ; 2. 27 (s. 3HO. 3. 5—4. 25 (m,
4H), 4, 56 (s, 2H), 4. 66 (s. 2H), 6. 7 (d. J= 5. 7-1 Hz", 1H), 7. 30<s,5H). 8. 27 (d, J=5. 71Hz,
1H)
EKSEMPEL 1
2- r( 4-( 2- benzovloksvetoksv)- 3- metvlPvridin- 2- vllmetvlsul-finvllbenzimidazol
0,98 g av tioeteren fremstilt i det foregående ble oppløst i 40 ml diklormetan for å oppnå en løsning. 521 mg m-klorperbenzosyre ble tilsatt til løsningen i porsjoner ved en temperatur fra -30°C til 40°C, etterfulgt av tilsetning av 461 mg trietylamin. Den oppnådde blanding ble oppvarmet til 0°C, etterfulgt av tilsetning av 20 ml av en IN vandig løsning av natriumkarbonat. Den oppnådde blanding ble omrørt i 30 min. og ekstrahert med diklormetan. Ekstrakten ble vasket med en mettet vandig løsning av vanlig salt, tørket over magnesium-sulf at og destillert for å fjerne diklormetanet. Den oppnådde rest ble krystallisert fra en diklormetan/eterblanding til å gi 0,78 g av tittelforbindelsen i form av en krystall.
M<+1> bestemt i henhold til FAB-massespektrometri: 422.
» H-NMR (CDC13) ;2.2(s.3H), 3. 65 —3. 98 (en,
2H), 4. 04 -4. 28 (ra, 2H). 4. 59(s, 2H),
4.78(s.2H), 6. 98 (d, J=4. 6Hz. 1H), 7.05-7. 8 (m, 9H). 8. 22(d, J=4. 6Hz, 1H), 13. 6 (bs.
1H)
Eksempler 2 til 4
Følgende forbindelser ble fremstilt på samme måte som beskrevet i eksempel 1.
Eksempel 2
2- f( 4-( 2- benzvloksYetoksy)- 3- metvlpyridin- 2- vl) metvlsulfinyll-5- metoksv- lH- benzimidazol
' H-NMR (CDC13) 8 ; 2. 13 <s. 3H), 3. 78 (s, 3H).
3. 62 -3. 90 On, 2H), 4. 1—4. 3 (m, 2H), 4. 5
(s.2H), 4.7(s,2H), 6.75 ~7.12(m,3H),
7.23(s,5H), 7. 48 (d, J=9Hz, 1H), 8. 14(d,
J=7. 9Hz, 1H).
Eksempel 3
2- r( 4-( 2- benzvloksyetoksy)- 3- metvlpvridin- 2- vl) metvlsulfinvll-5- trifluormetvl- lH- benzimldazol
•H-NMRtCDCl,) 8 \ 2.18(s,3H), 3.7 -3.92
(m,2H), 4. 1~4. 34<cn, 2H), 4.58(s,2H),
4.78(s,2H). 6.94(d.J=5.71Hz.lH). 7.32
(s.5H). 7.59(d,J=8.79Hz,lH), 7.83<d,
J=8. 79Hz, 1H), 7.99(s,lH). 8.17(d,J=
5. 71Hz, 1H) Eksempel 4 2- r( 4- 12 - l 2- metoksvetoksv)) etoksv- 3- metvlPvridin- 2vl) metvl- sulfinvll - 5- trifluormetvi- lH- benzimidazol 1 H-NMR (CDC13) S ; 2. 19 (s, 3H), 3. 38 <s. 3H), 3. 4-4. 3 (m, 8H) , 4. 78 (ABq, J=13.6Hz, A u
= 12.5Hz. 2H), 6.72<d, J=5. 62Kz, 1H), 7.49
(d, J=9Hz, 1H), 7. 64(d, J=9Hz, 1H), 8. 02
(bs, 1H). 8. 26 <d. J=5. 62Hz, 1H)
Eksempel 5
Natriumsaltet av 2-r(4-( 2-( 2- metoksvetoksvnetoksv- 3- metvlpvridin- 2- ylimetvlsulfinvll- lH- benzimidazol
0,45 g 2[{4-(2-(2-metoksyetoksy))etoksy-3-metylpyridin-2-yl}-metyltio]benzimidazol ble oppløst i 40 ml diklormetan for å oppnå en løsning. 0,22 g m-klorperbenzosyre ble tilsatt til løsningen i porsjoner ved -40°C, etterfulgt av tilsetning av 0,16 g trietylamin. Den oppnådde blanding ble oppvarmet til 0°C, etterfulgt av tilsetning av 20 ml av en IN vandig løsning av natriumhydrogenkarbonat. Den oppnådde blanding ble omrørt i 30 min. og ekstrahert med diklormetan. Ekstrakten ble tørket over magnesiumsulfat og destillert for å fjerne diklormetan. 12,1 ml av en 0,1N vandig løsning av natrium-hydroksyd ble tilsatt til den oppnådde rest. Den oppnådde blanding ble omrørt ved romtemperatur i 1 time, etterfulgt av tilsetning av abs. etanol. Den oppnådde blanding ble avdampet under redusert trykk til tørrhet. Den oppnådde rest ble krystallisert fra en etanol/eterblanding til å gi 0,42 g av det.ovennevnte natriumsalt.
1 H-NMR (DMSO-d s) 8 ; 2. 16 (s, 3H)', 3.25 (s, 3H),
3. 3 -3. 9<m, 6H), 4. 0-4. 14(m. 2H), 4. 55
(ABq, J = 13. 18Hz, A » =13. 55Hz, 2H), 6. 8-
6.9(in, 3H). 7.4~T.5(dd,J=6.15Hz. 3.08Hz,
2H), 8.28(d, J = 5.27Hz,l'H)
Eksemplene 6 til 9
Følgende forbindelser ble fremstilt på samme måte som beskrevet i eksempel 5.
Eksempel 6
Natriumsaltet av 5- metoksv- 2- r( 4-( 2-( 2- metoksvetoksv)) etoksv-3- metvl- Pvridin- 2- vl) metvlsulfinvll- lH- benzimidazol
1 H-NMR (CD 30D) ; 2. 14 (s, 3H), 3. 34(s,3H),
3. 6 (m. 4H), 3. 84(s, 5H). 4.18 (m. 2H),
6.76(dd, J=9. 36Hz, 2. 52Hz, 1H), 6. 9(d, J=
5.76Hz,1H), 7. 14(d, J = 2. 52Hz, 1H), 7.5
(d, J=9. 36Hz, 1H), 8. 26 (då J=5. 76Hz, 1H)
Eksempel 7
Natriumsalte t av 2- r( 4-( 2-( 2- benzvloksvetoksv)) etoksv- 3- metvlpvridin- 2- vl) metylsulfinvl1 - lH- benzimidazol
1 H-NMR (DMSO-d s) 5 ; 2. 16 (s, 3H), 3.4-3.9
(rn, 6H), 3. 96 -4. 28 (æ, 2H), 4. 49 (s, 2H),
4. 6 (ABq, J=12. 6Hz, A v=12. 85Hz, 2H),
6. 8 ~T. 2 (m, 3H>, 7. 29(s, 5H), 7. 5 (dd.
J=6. 16Hz, 3. 08Hz, 2H), 8. 25 (d. J=5. 71Hz,
1H)
Eksempel 8
Natriumsaltet av 2- I" ( 4-( 2-( 2- benzvloksvetoksv)) etoksv- 3- metvl-pvrid. in- 2- vl>metylsulf invll - 5- metoksvbenzimidazol
1 H-NMR (DMSO-d s) å ;2.15(s,3H), 3.63(m,
4H), 3.74(s,3H), 3.85(m,2H), 4.18(m,
2H), 4. 49 (s, 2H). 4. 55 (ABq, J=13. 18Hz,
. A v =13. 55Hz, 2H), 6. 6(dd, J=9.35Hz, 3. 20
Hz, 1H), 7. 03(d, J=2. 63Hz, 1H). 6. 89(d,
J=5. 72Hz, 1H), 8. 26(d, J=5. 72Hz, 1H)
Eksempel 9
Natriumsaltet av 2- f( 4- f2-( 2- benzvloksvetoksv)) etoksv- 3- metylpyridin- 2- vl) metylsulfinvll- 5- trifluormetvlbenzimidazol
1 H-NMR (DMSO-d 6) 8 ; 2. 16 <s. 3H). 3. 62 <m, 4H).
3. 79 (ra. 2H). 4. 19 (oi. 2H). 4. 48 (s. 2H), 4. 57(ABq,J=13. 18Hz, A' ^ =12. 28Hz, 2K). 6. 93 (d. J = 5. 71Hz. 1H). 7. 16 (dd, J=8. 35Hz,
1.75Hz, 1H), 7.29(s, 5H), 7.62<d, J=8. 35
Hz.lH), 7. 83 (s, 1H). 8. 28 (d, J=5.71 Hz,
1H)
Undereksempel 4
4-( 2- hydroksvetoksv)- 2. 3- dimetvlpvridin- N- oksvd
4,60 g (0,2 mol) metallisk natrium ble oppløst i 80 ml etylenglykol under avkjøling med is for å oppnå en løsning. Denne løsning ble omrørt i en nitrogenatmosfære ved 100°C i 1 time, etterfulgt av tilsetning av 15,76 g (0,1 mol) 4-klor-2,3-dimetylpyridin-N-oksyd ved romtemperatur. Den oppnådde
blanding ble omrørt ved 120°C i 2 timer. Etter fullført reaksjon, ble reaksjonsblandingen destillert til tørrhet for å fjerne etylenglykol. Den oppnådde rest ble renset ved hjelp av silikagel-kolonnekromatografering (løsningsmiddel:kloro-formetanol=19:1) for å oppnå 13,28 g 4-(2-hydroksyetoksy)-2,3-dimetylpyridin-N-oksyd i form av en hvit krystall. 1 H-NMR (CD3OD) 8 ; 2. 29(s.3H). 2.55 (s, 3H). 3.93(t.2H), 4.20
(t, 2H), 7.04 (d, H), 8. 18 (d. H)
Undereksempel 5
4-( 2- kloretoksv)- 2. 3- dimetvlovridin- N- oksyd
1,0 ml tionylklorid ble gradvis tilsatt til en løsning av 0,92 g (5 mmol) 4-(2-hydroksyetoksy)-2,3-dimetyl-pyridin-N-oksyd i 10 ml kloroform under avkjøling med is. Den oppnådde blanding ble oppvarmet med tilbakeløp i 2 timer, avkjølt ved henstand, nøytralisert med en mettet vandig løsning av natriumhydrogenkarbonat og ekstrahert to ganger med 100 ml metyletylketon. Ekstrakten ble tørket over magnesiumsulfat og filtrert. Filtratet ble konsentrert og renset ved hjelp av silikagel-kolonnekromatografering (løsningsmiddel:kloroform/- metanol=19:1) for å oppnå 0,56 g 4-(2-kloretoksy)-2,3-dimetyl-pyridin-N-oksyd i form av en fargeløs krystall.
1H-NMR (C0C13) 8 ;
2.24(s,3H). 2. 54(s,3H). 3.86(t,2H), 4.28
(t.2H). 6. 62(d, H), 8.17 (d. H)
Undereksempel 6
2. 3- dimetvl- 4-( 2- succinimidetoksv) pyridin- N- oksvd
En blanding omfattende 0,40 g (2 mmol) 4-(2-kloretoksy)-2,3-dimetylpyridin-N-oksyd, 0,30 g (3 mmol) succinimid, 0,48 g (3,5 mmol) kaliumkarbonat og 30 ml metyletylketon ble oppvarmet med tilbakeløp i 2 timer, avkjølt ved henstand og filtrert. Filtratet ble avdampet til tørrhet for å fjerne metyletylketon. Den oppnådde rest ble renset ved silikagal-kolonnekromatografering (løsningsmiddel:CHC13/MeOH = 19:1) for å oppnå 0,12 g 2,3-dimetyl-4-(2-succinimidetoksy)pyridin-N-oksyd i form av en hvit krystall.
1H-NMR (CDCls) ;
2. 12 (s, 3H). 2.49(s,3H), 2.73(s,4H). 3.80
~4. 25 (m, 4H), 6.51 (d, H), 8. 03 <d. H)
Undereksempel 7
2- klormetyl- 3- metvl- 4-( 2- succinimidetoksv) pvridin
0,12 g 2,3-dimetyl-4-(2-succinimidetoksy)pyridin-N-oksyd ble oppløst i 5 ml eddikksyreanhydrid for å oppnå en løsning. Denne løsning ble omrørt ved 100°C i Yi time og avkjølt, etterfulgt av tilsetning av 30 ml etanol. Den oppnådde blanding ble omrørt i romtemperatur i Yi time og destillert for å fjerne løsningsmidlet. Det ble således oppnådd 0,14 g uren 2-acetoksymetyl-3-metyl-4-(2-succinimidetoksy)pyridin i form av en olje. 1 H-NMR (CDC1,) å ; 2. 10 <s. 3H). 2. 14 (s, 3H). 2.72(s.4H). 3.72
~4.24(m,4H), 5.15(s,2H), 6.61 Cd. H), 8.24
(d, H)
Dette acetoksymetyl-derivatet ble oppløst som sådan i 5 ml 0,1N HC1 for å oppnå en løsning. Denne løsning ble omrørt ved 100°C i Yz time, avkjølt, nøytralisert med en mettet vandig løsning av natriumhydrogenkarbonat og ekstrahert to ganger med 100 ml kloroform. Det oppnådde ekstrakt ble tørket over magnesiumsulfat og filtrert.
Filtratet ble konsentrert til å gi 0,12 g uren 2-hydroksymetyl-3-metyl-4-(2-succinimidetoksy)pyridin i form av en fargeløs krystall.
<>>H-NMR(CDC15) <5 ;
1.93(s,3H), 2.68(s,4H), 3. 80 ~4. 22 <m, 4H),
4.56 <s. 2H). 6.59(M). 8. 21 (d.H)
Dette urene hydroksymetyl-derivatet ble oppløst som sådan i 5 ml kloroform for å oppnå en løsning. 0,11 g tionylklorid ble tilsatt dråpevis til denne løsning under avkjøling med is. Den oppnådde blanding ble oppvarmet med tilbakeløp i Y» time, avkjølt, nøytralisert med en mettet vandig løsnig av natrium-hydrogenkarbonat og ekstrahert to ganger med 100 ml kloroform. Det oppnådde ekstrakt ble tørket over magnesiumsulfat og filtrert. Filtratet ble konsentrert og tørket i vakuum for å oppnå 0,07 g 2-klor-metyl-3-metyl-4-(2-succinimidetoksy)-pyridin i form av en hvit semikrystall.
1H-NMR (CDC13) 8 ;
2. 15 (s. 3H). 2.68(s.4H). 3. 80 -4. 20 (m, 4H), 4.60(s,2H), 6.61(d.H). 8.22(d,H) Eksempel 10 2- f f 3- metvl- 4-( 2- succinimidetoksv) pyridin- 2- vl) metvlsulfinyll- lH- benzimidazol 0,18 g 95% m-klorperbenzosyre ble gradvis tilsatt til en løsning av 0,40 g (1 mmol) 2-[{3-metyl-4-(2-succinimidetoksy)-pyridin-2-yl}metyltio]-lH-benzimidazol i 20 ml diklormetan ved -60°C, for å oppnå en blanding. Denne blanding ble omrørt i Yi time, etterfulgt av tilseting av 0,15 g trietylamin. Den oppnådde blanding ble oppvarmet til -10°C, hvorpå 30 ml av en mettet vandig løsning av natriumhydrogenkarbonat ble tilsatt. Den oppnådde blanding ble omrørt i Yi time og ekstrahert to ganger med 50 ml diklormetan. Ekstrakten ble tørket over magnesiumsulfat og filtrert. Filtratet ble konsentrert og tørket i vakuum for å oppnå et urent produkt. Dette urene produkt ble krystallisert fra diklormetan-dietyleter til å gi 0,36 g 2-[{3-metyl-4-(2-succinimidetoksy)pyridin-2-yl}metyl-sulfinyl]-lH-benzimidazol i form av en hvit krystall.
1 H-NMR (CDC1,) S .; - ..
. 2.12 (s, 3H), 2.73 (s, 4H), _ 3.83 -4.29 (0, 4H),
4. 56 -4. 92 (ni, 2H). 6. 65 (d.H), 7.17 -7.72
(<n, 4H), 8. 25(d,H)
Eksempel 11
5- metoksv- 2-\( 3- metvl- 4-( 2- succinimidetoksv) Pvridin- 2- vll-metvlsulfinvll- lH- benzimidazol
Tittelforbindelsen ble fremstilt på samme måte som beskrevet i eksempel 10. 1 H-NMR (CDC13) ; 2. 13 Cs. 3H). 2.74 (s, 4H), 3. 86 (s. 3H), 3.60 -4.30 (ni. 4H). 4. 50 —4. 90 <m. 2H). 6. 65 (d.H). 6. 30 -7. 68 (c 3K). 8.25 (d. K) Eksempel 12 2- r( 3- metyl- 4-( 2- succinimidetoksv) pvridin- 2- vll- metvl-sulf invll- lH- 5- trifluormetvlbenzimidazol
Tittelforbindelsen ble fremstilt på samme måte som beskrevet i eksempel 10.
1H-NMR <CDC13) 8 ;
2. 23<s, 3H), 2. 75(s, 4H), 3. 80 ~4. 45 (ra, 4H), ■4. 67 (ra. 2H). 6. 74 (d, H), 7.30 ~8. 00(m.3H). 8.37 (d.H) Undereksempel 8 2, 3- dimetyl- 4-( 2- pyridylmetoksyetoksy) pyridin- N- oksyd 0,39 g 60% natriumhydrid ble tilsatt til en suspensjon av 1,20 g (6,5 mmol) 4-(2-hydroksyetoksy)-2,3-dimetylpyridin-N-oksyd i 40 ml tetrahydrofuran under avkjøling med is i en nitrogenatmosfære, for å oppnå en blanding. Blandingen ble omrørt i h time, hvorpå 0,83 g (6,5 mmol) 2-klormetyl-pyridin ble tilsatt. Den oppnådde blanding ble oppvarmet med tilbakeløp i 8 timer, avkjølt og filtrert. Filtratet ble konsentrert og renset ved hjelp av silikagel-kolonne-kromatograf ering (løsningsmiddel: etylacetat/n-heksan = 4:1 ^CHCl3/MeOH = 19 : 1) til å gi 0,61 g 2,3-dimetyl-4-(2-pyridylmetoksyetoksy)pyridin-N-oksyd. <l>H-NMR(CDCl8) 8 ; 2.20(s,3H), 2.50(s,3H). 3. 80 ~4. 04 (ra. 2H). 4.04-4. 28 (m. 2H). 4.70(s.2H), 6.60(d.H). 7. 00 ~7.74 Cm. 3H), 8.04(d.H). 8.45(d.H) Undereksempel 9 2- hydroksymetyl- 3- metyl- 4-( 2- pyridylmetoksyetoksy) pyridin
En blanding omfattende 0,60 g 2,3-dimetyl-4-(2-pyridylmetoksyetoksy )pyridin-N-oksyd og eddiksyreanhydrid ble omrørt ved 100°C i h time og avkjølt, hvorpå 40 ml etanol ble tilsatt.Den oppnådde blanding ble omrørt ved romtemperatur i h time og destillert for å fjerne løsnings-midlet. Resten ble tørket i vakuum til å gi 0,47 g uren 2-acetoksymetyl-3-metyl-4-(2-pyridylmetoksyetoksy)-
pyridin i form av en olje.
Dette urene mellomprodukt ble oppløst som sådant i 1N HC1 for å oppnå en løsning. Denne løsning ble omrørt ved 100°C i 1 time, avkjølt, nøytralisert med en mettet vandig løsning av natrium-hydrogenkarbonat og ekstrahert to ganger med 50 ml diklormetan. Ekstakten ble tørket over magnesium-sulf at og filtrert. Filtratet ble konsentrert og renset ved silikagel-kolonnekromatografering (løsningsmiddel: etylacetat) til å oppnå 0,40 g 2-hydroksymetyl-3-metyl-4-(2-pyridylimetoksyetoksy)pyridin i form av en fargeløs semikrystall.
Eksempel 13
2- r( 3- metyl- 4-( 2- Pvridvlmetoksyetoksv) pvridin- 2- vl) metvl-sulfinvll- lH- benzimidazol
0,16 g m-klorperbenzosyre ble tilsatt til en løsning av 0,38 g 2-[{3-metyl-4-(2-pyridylmetoksyetoksy)pyridin-2-yl}-metyltio]-lH-benzimidazol i 20 ml diklormetan ved -60°C i en nitrogenatmosfære for å oppnå en blanding.
Blandingen ble omrørt i \ time. Etter fullført reaksjon, ble 0,16 g trietylamin tilsatt til reaksjonsblandingen.
Den oppnådde blanding ble oppvarmet til -10°C, etterfulgt
av tiTsetning av 30 ml av en mettet vandig løsning av natriumhydrogenkarbonat. Den oppnådde blanding ble omrørt ved romtemperatur i h time og ekstrahert tre ganger med
50 ml diklormetan. Ekstrakten ble tørket over magnesium-sulf at og filtrert. Filtratet ble konsentrert og tørket i vakuum til å gi et urent produkt. Dette uréne produkt ble krystallisert fra diklormetan/dietyleter til å gi 0,31 g 2-[ { 3-metyl-4-(2-pyridylmetoksyetoksy)pyridin-2-yl} - metylsulfinyl ]-lH-benzimidazol i form av en hvit krystall. <l>H-NMR(CDCls) d ; 2. 17 (s. 3H). 3. 83~4. 06(rn,2H), 4.06-4.34 (tn,2H), 4.72(s,2H), ■ 4. 64 -4. 84 (ra, 2K), 6. 70 <d. H), 7.04 ~7.80(m,7H), 8.27(d,H), 8. 55 <d, H) Undereksempel 10 2 , 3-dimetyl-4-\ 2- (2- pvrroliiron) etoksvl pvridin- N- oksvd 0,42 g natriumhydrid ble tilsatt til 30 ml N,N-dimetylformamid ved romtemperatur for å oppnå en blanding. Denne blanding ble avkjølt til 0°C, hvorpå 0,74 g 2-pyrrolidon ble tilsatt. Den oppnådde blanding ble omrørt ved 8°C i lh time avkjølt til romtemperatur, etterfulgt av tilsetning av 1,17 g 4-(2-kloretoksy)-2,3-dimetylpyridin-N-oksyd. Den oppnådde blanding ble omrørt ved 60 til 80°C i 5 timer og avkjølt, etterfulgt av tilsetning av 20 ml av en mettet vandig løsning av natriumhydrogenkarbonat. Den oppnådde blanding ble ekstrahert med kloroform. Ekstrakten ble tørket over magnesiumsulfat og filtrert. Filtratet ble konsentrert til å gi et råprodukt. Dette råprodukt ble renset ved silikagel-kolonnekromatografering til å gi 430 mg 2,3-dimetyl-4-[ 2-(2-pyrrolidon)etoksy]pyridin-N-oskyd i form av en gul krystall. 1H-NMR (CDC13) 8 ; 2. 2 (s, 3H), 2. 54(s, 3H), 1. 9 ~2. 5 (m, 4H), 3. 57 (t, J=7Hz, 2H), 3.73 (t, J=6Hz, 2H), 4.16
(t, J=6Hz, 2H), 6. 65 (d, J=7Hz, 1H), 8. 15(d,J
=7Hz, 1H)
Undereksempel 11
2- klormetvl- 3- metyl- 4- T3-( 2- pyrrolidon) etoksvl - pyridin
10 ml eddiksyre-anhydrid ble tilsatt til 0,65 g 2,3-dimetyl-4-[2-(2-pyrrolidon)etoksy]pyridin-N-oksyd ved romtemperatur for å oppnå en blanding. Blandingen ble omrørt ved 90°C i 2 timer, hvorpå etanol ble tilsatt. Den oppnådde blanding ble destillert under redusert trykk til å gi 0,79 g urent 2-acetoksymetyl-3-metyl-4-[2-(2-pyrrolidon)etoksy]pyridin. 20 ml IN HC1 ble tilsatt til dette urene mellomprodukt for å oppnå en blanding. Blandingen ble omrørt ved 100°C i 2 timer, avkjølt, nøytralisert med en mettet vandig løsning av natrium-hydrogenkarbonat og ekstrahert med kloroform. Ekstrakten ble tørket over magnesiumsulfat og filtrert. Filtratet ble destillert under redusert trykk til å gi 510 mg urent 2-hydroksymetyl-3-metyl-4-[2-(2-pyrrolidon)etoksy]pyridin i form av en okerfarget krystall.
1H-NMR (CDC13) 8 ;
2. 04<s.3H). 1.9 ~2.6 (m. 4H). 3. 58(t, J=7
Hz, 2H), 3. 73(t, J=6Hz, 2H), 4.2 (t, J=6Hz, 2H),
4. 65 (s, 2H), 6.7(d, J=7HZ, 1H), 8. 3.(d, J=7Hz,
1H)
500 mg av dette mellomprodukt ble oppløst i 10 ml diklormetan for å oppnå en løsning. 1,19 g tionylklorid ble dråpevis tilsatt til denne løsning ved-20°C. Den oppnådde blanding ble omrørt ved romtemperatur i 30 min, nøytralisert med en mettet vandig løsning av natrium-hydrogenkarbonat og ekstrahert med kloroform. Ekstrakten ble tørket over magnesiumsulfat og filtrert. Filtratet ble destillert under redusert trykk til å gi 0,57 mg urent 2-klormetyl-3-metyl-4-[2-(2-pyrrolidon)etoksy]pyridin i form av en olje.
<l>H-NMR(CDCl3) 8 ;
2. 25 (s, 3H). 1.8 ~2.5 On. 4H), 3. 54(t. J=7
Hz.2H), 3.68 (t, J=6Hz. 2H). 4. 1 (t, J=6Hz, 2H).
6. 62(d. J=6Hz, 1H), 8.22 (d, J=6Hz, 1H)
Eksempel 14
2- r3- metvl- 4-( 2-( 2- pvrrolidon) etoksvlpvridin- 2- vll- metvl-sulfinvl- lH- benzimidazol
0,27 g 2- [3-metyl-4- {2-(2-pyrrolidon)etoksy}-pyridin-2-yl]metyltio-lH-benzimidazol ble oppløst i 20 ml diklormetan for å oppnå en løsning. 0,12 g 95% m-klorperbenzosyre ble tilsatt til løsningen ved -60°C. Den oppnådde blanding ble omrørt ved -50 til -40°C i 4 timer, hvorpå 0,09 g trietylamin og en mettet vandig løsning av natriumhydrogenkarbonat ble tilsatt. Den oppnådde blanding ble ekstrahert med diklormetan. Ekstrakten ble tørket over magnesiumsulfat og filtrert. Filtratet ble konsentrert til å gi et råprodukt. Råproduktet ble krystallisert fra diklormetan/eter til å gi 0,18 g av tittelforbindelsen.
1H-NMR <CDC13) S ;
2. 18 (s, 3H), 1. 9 ~2. 5 (ra. 4H), 3. 53 (t. J=7
Hz. 2K). 3. 7 3 (t, J=6Hz, 2 H). 4. 18 (t. J=6Hz. 2
H), 4. 74(ABq, J = 14Hz, A v=16Hz, 2K), 6. 7 (d,
J = 6 Hz, 1H). 7.2 ~7.7(m,4H), 8. 25<d. J=6Hz.
1H)
Eksempel 15
5-metoksy-2- r3- metyl- 4-{ 2-( 2- pyrrolidon) etoksy}- pyridin-2- yllmetylsulfinyl- lH- benzimidazol
Tittelforbindelsen ble fremstilt på samme måte som beskrevet i eksempel 14.
1H-NMR (CDCla) 8 ;
2. 17(s, 3H), 1. 9 -2. 5(m, 4H), 3. 38 -3.78
(rn, 4H), 3. 8 (s, 3H). 4. l(t; J=6Hz, 2H), 4. 66
(ABq, J=13Hz, A v =12. 4Hz, 2H), 6. 6 Cd, J=6Hz,
1H), 6. 77-7. 6(m, 3H), 8. 17 (d, J=5Hz, 1H)
Eksempel 16
2- f 3- metyl- 4-{ 2-( 2- pyrrolidon) etoksv} pyridin- 2- yl]-metylsulfinyl- 5- trifluormetyl- lH- benzimidazol
Tittelforbindelsen ble fremstilt på samme måte som beskrevet i eksempel 14.
1H-NMR (CDC13) 8 ;
2. 17 Cs. 3H). 1.8 -2. 55(rr,, 4H), 3.4 -3.8
(ra. 4H), 4. 75 (ABq, J=14. 3Hz, A v =17. 5Hz, 2H),
6. 69 Cd. J=6Hz. 1H), 7.24-8. OCm, 3H), 8. 2
Cd,J=6Hz,lH)
Undereksempel 12
2- klormetvl- 4-( 2- hvdroksyetoksy)- 3-metylpyridin
15 ml eddiksyreanhydrid ble tilsatt til 25 g 4-(2-hydroksyetoksy)-2,3-dimetylpyridin-N-oksyd for å oppnå en løsning. Løsningen ble omrørt ved 90°C i 2 timer, etterfulgt av tilseting av etanol. Den oppnådde blanding ble destillert under redusert trykk for å oppnå 4-(2-acetoksy-etoksy)-2-acetoksymetyl-3-metylpyridin. 20 g natriumhydroksyd, 20.ml vann og.50 ml etanol ble tilsatt til dette mellomprodukt for å oppnå en blanding. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 10 min. og destillert for å fjerne etanol, etterfulgt av tilsetning av 50 ml av en mettet vandig løsning av vanlig salt. Den oppnådde blanding ble ekstrahert med 2-butanon. Ekstrakten ble tørket over magnesiumsulfat og filtrert. Filtratet ble destillert under redusert trykk til å gi 20 g 4-(2-hydroksyetoksy)-2-hydroksymetyl-3-metylpyridin.
1H-NMR (C0C13) 8 ;
2.02 <s. 3H). 3.9 ~4.2(m,4H), 4.50(s,2H).
6. 63 (d. J=6Hz. 1H). 8. 15(d, J=6Hz, 1H)
11,9 g av 4-(2-hydroksyetoksy)-2-hydroksymetyl-3-metyl-pyridinet fremstilt i det foregående, ble oppløst i 200 ml diklormetan for å oppnå en løsning. 24 ml tionylklorid ble dråpevis tilsatt til denne løsning ved 0°C. Den oppnådde blanding ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer og destillert under redusert trykk for å fjerne diklormetanet og overskudd av tionylklorid. En mettet vandig løsning av natriumhydrogenkarbonat ble tilsatt til resten for å oppnå en blanding. Blandingen ble ekstrahert med kloroTorm. Ekstrakten ble tørket over magnesiumsulfat og filtrert. Filtratet ble konsentrert til å gi 10,9 g 2-klormetyl-4-(2-hydroksyetoksy)-3-metylpyridin.
1H-NMR (CDC13) d ;
2.3(s,3H), 3. 9-4. 2 (m, 4H). 4.69(s,2H),
6. 73(d. J=6Hz, 1H). 8. 3(d, J=6Hz, 1H)
Eksempel 17
2- f4-( 2~ hydroksvetoksv)- 3- metvlPvridin- 2- yl1metvlsulfinvl- 5-metoksv- lH- benzimidazol
0,9 g 2-[4-(2-hydroksyetoksy)-3-metylpyridin-2-yl]-metyltio-5-metoksy-lH-benzimidazol ble oppløst i en blanding omfattende 5 ml metanol og 80 ml diklormetan for å oppnå en løsning. 0,51 g m-klorperbenzosyre ble tilsatt til denne løsning ved -60°C. Den oppnådde blanding ble omrørt ved -50 til -40°C i 4H time, hvorpå 0,38 g trietylamin ble tilsatt. En mettet vandig løsning av natriumhydrogenkarbonat ble tilsatt til den oppnådde blanding og blandingen ble ekstrahert med kloroform. Ekstrakten ble tørket over magnesiumsulfat og filtrert. Filtratet ble destillert under et redusert trykk for å oppnå et råprodukt. Dette råprodukt ble krystallisert fra diklormetan/isopropyleter til å gi 0,58 g av tittelforbindelsen. <1>H-NMR(DMSO-d6) 8 ; 2. 17 (s. 3H). 3.8(s.3H). 3. 6 —4. 18 (ra, 4H),
4. 73 (ABq, J = 14Hz, A u=8Hz, 2H), 6.8 —7. 6 (m.
4H), 8. 21 (d. J=6Hz, 1H)
Eksempel 18
2- T4-( 2- hvdroksvetoksv)- 3- metylPvridin- 2- vnmetvlsulfinvl-lH- benzimldazol
Tittelforbindelsen ble fremstilt på samme måte som beskrevet i eksempel 17.
M* 1 : 332
1H-NMR (DMSO-d B) 8 ; 2. 17 (s. 3H), 3. 6 —4. 2 <m. 4H), 4. 74<s, 2H), 6. 95 (d, J=6Hz, 1H), 7. 18-7.77 (tn, 4H), 8. 22
(d, J = 6Hz, 2H)
Eksempel 19
2- T4-( 2- hvdroksvetoksv)- 3- metvlpvridin- 2- vllmetvlsulfinvl- 5-trifluormetvl- lH- benzimidazol
Tittelforbindelsen ble fremstilt på samme måte som beskrevet i eksempel 17.
Undereksempel 13
4- ( 3- metoksvpropoksv) - 2 , 3- dimetvlpvridin- N- oksvd
2,0 g (22 mmol) 3-metoksypropanol ble oppløst i 50 ml dimetyl-sulfoksyd for å oppnå en løsning. 2,7 g (66 mmol) natriumhydrid ble tilsatt til denne løsning ved romtemperatur. Den oppnådde blanding ble omrørt ved 60°C i 1 time og avkjølt til romtemperatur ved henstand, etterfulgt av tilsetning av 3,0 g (19 mmol) 4-klor-2,3-dimetylpyridin-N-oksyd. Den oppnådde blanding ble omrørt ved 40°C i 1 time. Etter fullstendig reaksjon, ble reaksjonsblandingen destillert for å fjerne dimetylsulfoksyd. Den oppnådde rest ble renset ved silikagel-kolonnekromatografering til å gi 760 mg 4-(3-metoksypropoksy)-2,3-dimetylpyridin-N-oksyd. 1H-NMR (CDC 13) 8 ; 2. l(m, 2H), 2. 2(s, 3H), 2. 54 (s. 3H). 3. 35 (s.
3H), 3. 55 (t. J = 6Hz, 2H), 4. 1 (t. J=6Hz, 2H),
6. 65 (d, J=7. 4Hz, 1H), 8. 16(d, J=7. 4Hz, 1H)
Undereksempel 14
2- klormetvl- 4-( 3- metoksypropoksv)- 3- metvlpvridin
20 ml eddiksyreanhydrid ble tilsatt til 760 mg (3,6 mmol) 4-(3-metoksypropoksy)-2,3-dimetylpyridin-N-oksyd, idet reaksjonen ble gjennomført ved 90°C i 1 time. Reaksjonsblandingen ble destillert for å fjerne eddiksyreanhydrid, etterfulgt av tilsetning av en mettet vandig løsning av natriumhydrogenkarbonat. Den oppnådde blanding ble ekstrahert med kloroform. Ekstrakten ble konsentrert til å gi 700 mg 2-acetoksymetyl-4-(3-metoksypropoksy)-3-metylpyridin i form av en brun olje.
500 mg natriumhydroksyd og 15 ml etanol ble tilsatt til 2-acetoksymetyl-4-(3-metoksypropoksy)-3-metylpyridin fremstilt i det foregående. Den oppnådde blanding ble omrørt ved 50°C i 1 time. Etter fullført reaksjon, ble reaksjonsblandingen destillert for å fjerne etanol, hvorpå vann ble tilsatt. Den oppnådde blanding ble ekstrahert med kloroform. Det oppnådde kloroformlag ble konsentrert til å gi 150 mg 2-hydroksymetyl-4-(3-metoksy-propoksy ) -3-metylpyridin i form av en brun olje.
1H-NHR(CDC13) 8 ;
2.04(s,3H), 2." Km, 2H). 3.35(s.3H). 3.56(t.
J=5. 7Hz, 2H), 4.12(t, J=5. 7Hz, 2H), 4. 64(s.
2H), 6. 7(d, J=7Hz, 1H), 8. 24(d, J=7Hz, 1H)
450 mg av 2-hydroksymetyl-4-(3-metoksypropoksy)-3-metylpyridin fremstilt i det foregående, ble oppløst i 20 ml diklormetan for å oppnå en løsning. 760 mg tionylklorid ble dråpevis tilsatt til denne løsning ved 0°C. Den oppnådde blanding ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer. Etter fullstendig reaksjon, ble reaksjonsblandingen destillert for å fjerne diklormetan og tionylklorid. En mettet vandig løsning av natriumhydrogenkarbonat ble tilsatt til den oppnådde rest. Den oppnådde blanding ble ekstrahert med kloroform. Det oppnådde kloroformlag ble konsentrert til å gi 470 mg 2-klormetyl-4-(3-metoksy-propoksy)-3-metylpyridin i form av en brun krystall.
1 H-NMR<CDC13) 8 I
2.1(m.2H), 2.27(s.3H). 3.36(s.3H). 3.56(t.
J = 5. 7 H 2, 2 H), 4. 12(t. J = 5. 7Hz, 2H). 4. 69 (s.
2H). 6. 11( 6, J=7Hz, 1H), 8.26 (d, J=7 Hz. 1H)
Eksempel 20
2- T4-( 3 metoksypropoksv)- 3- metvlPvridln- 2- vllmetvlsulfinyl-lH- benzimidazol
5 g 2-[{4-(3-metoksypropoksy)-3-metylpyridin-2yl}-metyltio]-lH-benzimidazol ble oppløst i en blanding omfattende 100 ml diklormetan og 25 ml dietyleter for å oppnå en løsning. 2,83 g 85% m-klorperbenzosyre ble tilsatt til løsningen i porsjoner ved -45°C. Etter fullstendig reaksjon, ble 2 g trietylamin tilsatt til reaksjonsblandingen, og den oppnådde blanding ble oppvarmet til -10°C, hvorpå 50 ml IN natriumhydroksyd ble tilsatt. Den oppnådde blanding ble omrørt ved romtemperatur i 30 min. Det oppnådde vandige lag ble vasket to ganger med 20 ml diklormetan og innstilt til en pH = 11 med en 2 M vandig løsning av ammoniumacetat. Det vandige lag ble ekstrahert tre ganger med 50 ml diklormetan. Det oppnådde diklormetanlag ble vasket to ganger med 50 ml av en mettet vandig løsning av natriumhydrogenkarbonat, tørket over magnesiumsulfat og destillert for å fjerne diklormetan. Det oppnådde oljeaktige produkt ble krystallisert fra diklormetan/eter til å gi 4,17 g av tittelforbindelsen i form av en hvit krystall.
Smp. : 99 til 100°C (spalting).
1H-NMR (CDC13) 6 ;
1. 83 -2. 09 (oi, 2H). 2. 13(s, 3H), 3. 34(s, 3H), 3;: 52 (t. J=6. 2Hz, 2H), 4. 05 (t. J=6. 2Hz. 4. 79 (s, 2H). 6. 70 <d. J=5. 7Hz, 1H), 7. 07-7. 30 (es, 2K). 7. 30 -7. 60 (br. s, 2K), -3. 27 (d,
J=5. 7Hz, 1H)
Eksempel 21
Natriumsaltet av 2-f(4-(3-me toksvpropoksv)- 3- metvlPvridin-2- vi) metvlsulfinvll- lH- benzimidazol
500 mg (1,46 mmol) 2-[{4-(3-metoksypropoksy)-3-metylpyridin-2-yl}metyltio]-lH-benzimidazol ble oppløst i 20 ml diklormetan for å oppnå en løsning. 320 mg 85% m-klorper-benzensyre ble tilsatt til denne løsning i porsjoner ved -45°C. Etter fullført reaksjon, ble 370 mg trietylamin tilsatt til reaksjonsblandingen. Den oppnådde blanding ble oppvarmet til -10°C, hvorpå 30 ml av en mettet vandig løsning av natriumkarbonat ble tilsatt. Den oppnådde blanding ble omrørt ved romtemperatur i 30 min. og ekstrahert med diklormetan. Ekstrakten ble tørket over magnesiumsulfat og destillert for å fjerne diklormetan. Således ble et urent produkt oppnådd. Dette urene produkt ble oppløst i 14,6 ml av en 0,1 N vandig løsning av natriumhydroksyd for å oppnå en løsning. Denne løsning ble destillert tre ganger sammen med 30 ml etanol for å fjerne vannet som en azeotropisk blanding med etanol og tørket i vakuum. Eter ble tilsatt til den oppnådde rest for å utfelle en hvit krystall. Denne krystall ble vasket tre ganger med eter med dekantering og tørket i vakuum til å gi 530 mg natriumsalt av 2-[{4-(3-metoksy-propoksy) -3-metylpyridin-2-yl}metylsulfinyl]-lH-benzimidazol. Smp.: 140 til 141°C (spalting). r<1> : 382 •H-NMR (DMSO-db) å ; 1. 99(t, J=6. 1Hz, 2H), 2. 17 (s. 3H), 3. 25 (s. 3H), 3. 49 (t, J=6. 1Hz, 2H), 4. 09 (t, J=6. 1Hz, 2H), 4. 56 (ABq, J=14. 1Hz, A v =21. 3Hz, 2H), 6. 8~ 6. 9 (m, 3H), 7. 4 —7. 5 <m. 2H), 8. 27 (d, J=5. 7Hz,
1H)
Eksempel 22
Natriumsaltet av 2- f( 4-( 3- hydroksvpropoksv)- 3- metvlpvridin-2- vilmetvlsulfinvll- lH- benzimidazol
1,0 g (3,04 mmol) 2-[{4-(3-hydroksypropoksy)-3-metylpyridin-2-yl}-metyltio]-lH-benzimidazol ble oppløst i 100 ml diklormetan for å oppnå en løsning. 580 mg 90% m-klorperbenzosyre ble tilsatt til løsningen ved -45°C. Den oppnådde blanding ble omrørt i 2 timer. Etter fullstendig reaksjon, ble 47 0 mg trietylamin tilsatt til reaksjonsblandingen. Den oppnådde blanding ble oppvarmet til -20°C, hvorpå 30 ml av en mettet vandig løsning av natriumhydrogenkarbonat ble tilsatt. Den oppnådde blanding ble omrørt ved romtemperatur i 30 min. og ekstrahert med kloroform. Det oppnådde kloroformlag ble konsentrert for å oppnå et urent produkt. Dette urene produkt ble krystallisert fra diklormetan/eter til å gi 830 mg 2-[{4-(3-hydroksypropoksy)-3-metylpyridin-2-yl}metylsulfinyl]-lH-benzimidazol. Dette produkt ble oppløst i 24 ml 0,1 N vandig natriumhydroksyd. Den oppnådde løsning ble destillert sammen med etanol for å fjerne vannet som en azeotropisk blanding med etanol og tørket under vakuum ved hjelp av en
vakuum-pumpe. Eter ble tilsatt til den oppnådde rest for å utfelle en fargeløs krystall. Denne krystall ble separert ved filtrering. Således ble det oppnådd 860 mg av tittelforbindelsen (77%).
<1>H-NMR(DMSO-d6) ;
1.7 -2. l(ra, 2H), 2. 16(s. 3H), 3. 58 (t, J=6Hz,
2H), 4. 12 (t, J = 6Hz, 2H), 4. 55 (ABq, J=13Kz,
A^=20Hz,2H), 6. 7-7. 0(tn. 3H). 7. 3 —7. 6<ro.
2H), 8. 27 (d, J=6Hz, 1H)
Eksempel 23
Natriumsaltet av 2- r f4-( 3- metvltioetoksv)- 3- metylpyridin-2- yl) metvlsulfinyll- lH- benzimidazol
0,50 g av tioeteren fremstilt i eksempel 22 ble oppløst i 2 ml diklormetan for å oppnå en løsning. 0,36 g m-klorperbenzosyre ble tilsatt til denne løsning i porsjoner ved -50 til -40°C. Etter fullstendig reaksjon ble 0,21 g trietylamin tilsatt til reaksjonsblandingen ved den samme temperatur. Den oppnådde blanding ble oppvarmet til -20°C, etterfulgt av tilseting av 28 ml av en IN vandig løsning av natriumhydrogenkarbonat. Den oppnådde blanding ble omrørt i 30 min. og ekstrahert med diklormetan. Ekstrakten ble vasket med en mettet vandig løsning av vanlig salt, tørket over magnesiumsulfat og destillert for å fjerne diklormetan.
Det oppnådde urene sulfoksyd ble oppløst i 10 ml etanol, etterfulgt av tilsetning av 1 g av en 15% vandig løsning av natriummetylmerkaptid. Den oppnådde blanding ble omrørt ved 80°C i 4 timer og destillert for å fjerne løsningsmidlet. Resten ble kromatografert på en silikagelkolonne og eluert med 2% metanol i kloroform inneholdende 1% trietylamin og deretter med 10% metanol i kloroform for å oppnå et rent produkt. 7,2 ml IN vandig natriumhydroksyd og 20 ml etanol ble tilsatt til dette produkt. Den oppnådde blanding ble avdampet til tørrhet under et redusert trykk og ga 460 mg av tittelforbindelsen.
M" 1 : 384
1 H-NMR (DMSO-d6) 5 ; 2. 18 (3H. s, CHa), 2.90
(2H. t, J=7Hz,'CH2). 4. 24(2H. t, J=7Hz, CHa).
4. 78(2H, s, CK 2), 6. 8 0 -— 7. 60 (4H, tn, Ar-H),
6. 98 UH. d, J=6Hz, Py-H). 8. 30 (1H. d, J=6Hz,
Py-H)
Eksempel 24
Natriumsaltet av 2- r( 3- metvl- 4-( 2- fenoksyetoksv) pvridin- 2- vl>-metvlsulfinvll- lH- benzimidazol
0,70 g av tioeteren fremstilt i eksempel 23 ble oppløst i 200 ml diklormetan for å oppnå en løsning. 0,39 g m-klorperbenzosyre ble tilsatt til denne løsning i porsjoner ved -30 til
-40°C. Etter fullstendig reaksjon ble 0,12 g trietylamin tilsatt til reaksjonsblandingen ved den samme temperatur. Den oppnådde blanding ble oppvarmet til -10°C, hvorpå 10 ml av en mettet vandig løsning av natriumhydrogenkarbonat ble tilsatt. Den oppnådde blanding ble omrørt ved -10°C til 10°C i 30 min. Det oppnådde diklormetanlag ble vasket med en mettet vandig løsning av natriumhydrogenkarbonat, tørket over
magnesiumsulfat og destillert for å fjerne diklormetan. Den oppnådde rest ble oppløst i en blanding omfattende 20 ml etanol og 1,8 ml IN vandig natriumhydroksyd for å oppnå en løsning. Denne løsning ble avdampet til tørrhet under redusert trykk. Resten ble krystallisert fra etanol/eter til å gi 0,61 g av tittelforbindelsen i form av et lysebrunt faststoff.
1 H-NMR (DMSO-d s) 8 ; 2. 17 (3H, s), 4. 32 <4H, s.
4. 36 <1H. d, J=13Hz), 4. 68 (1H, d' J = 13Hz), 6. 7 4 -7. 44 (10H, m). 8. 22(1H. d, J=6Hz)
Eksempel 25
Natriumsaltet av 2- Tf4-( 2-( 2- kloretoksy) etoksv)- 3- metvlpvridin- 2- vl} metvlsulfinvll- lH- benzimidazol
0,57 g m-klorperbenzosyre ble tilsatt i porsjoner til en løsning av 1,0 g 2-[{4-(2-(2-kloretoksy)etoksy)3-metylpyridin-2-yl}metyltio]-lH-benzimidazol i 80 ml diklormetan under omrøring og avfukting ved -50°C. Den oppnådde blanding ble omrørt i 2 timer og oppvarmet til -30°C, hvorpå 0,51 g trietylamin ble tilsatt ved den samme temperatur. Den oppnådde blanding ble gjort basisk med en 2N vandig løsning av natriumkarbonat ved -10°C og ekstrahert med diklormetan. Ekstrakten ble tørket over magnesiumsulfat og destillert for å fjerne diklormetan. Således ble det oppnådd 1,0 g av en rest. Denne rest ble oppløst i 26 ml 0,1N vandig natriumhydroksyd, etterfulgt av tilsetning av etanol. Den oppnådde blanding ble destillert under redusert trykk. Etanol ble tilsatt til den oppnådde rest og den oppnådde blanding ble igjen destillert
under redusert trykk til å gi en rest. Eter ble tilsatt til denne rest og ga 1,07 g av en krystall.
1 H-NMR (DMSO-ds) 0 ; 2. 17 (s. 3H), 3.56-3.96
(m, 6H), 4. 0-4. 28 (ra, 2H), 4. 04(d, J=12. 6Hz,1
1H), 4. 68(d, J=12. 6Hz, 1H). 6. 76 -8. 04 (m.
3H), 7. 36 -7. 6(m, 2H), 8. 26(d, J=6Hz, 1H)
Eksempel 26
Natriumsaltet av 2-r(4-(3- etoksvpropoksv)- 3- metviovri din- 2-vll-metv] sul f i nvll - lH- benz-imida7.nl
0,6 g 2-[{4-(3-etoksypropoksy)-3-metylpyridin-2-ylJ-metyltio]-lH-benzimidazol ble oppløst i 30 ml diklormetan for å oppnå en løsning. 0,37 g 85% m-klorperbenzosyre ble tilsatt til denne løsning ved -45°C. Etter 2 timer, ble 0,43 g trietylamin tilsatt til den oppnådde blanding, hvorpå 30 ml av en mettet vandig løsning av natrium-hydrogenkarbonat ble tilsatt. Den oppnådde blanding ble kraftig omrørt ved romtemperatur i 1 time og ekstrahert med diklormetan. Ekstrakten ble tørket over magnesium-sulf at og filtrert. Filtratet ble konsentrert for å oppnå en rest. Denne rest ble oppløst i 16 ml 0,1 N vandig natriumhydroksyd og den oppnådde løsning ble destillert for å fjerne vannet. Resten ble tørket under redusert trykk og krystallisert fra eter til å gi 0,4 g av tittel-forbindelsen .
1 H-NMR (DMSO-d 6) ; 1. 11 (t. J=7. 0Hz, 3H). 1.7
-2. 1 (m, 2H), .2. 15 (s. 3H), 3. 2-3. 6 Cm. 4H).
3. 65 Cs. 3H). 4. 09(t, J=6. 2Hz, 2H). 4.49
(ABq, J=l 1. 8Hz, A v=n. OHz, 2H), 6. 65 -
7.0(tn,3H). 7. 2-7. 6(m, 2H), 8.2(d,J=5.6
Hz, 1H)
Eksempel 27
Natriumsaltet av 2-r( 4-( 3- metoksv- metoksv) propoksv- 3- metvlpvridin- 2- vl) metvlsulfinyl 1 - lH- benzimidazol
0,6 g 2-[{4-(3-metoksy-metoksy)propoksy-3-metylpyridin-2-yl}metyltio]-lH-benzimidazol ble oppløst i 40 ml diklormetan for å oppnå en løsning. 0,35 g 85% m-klorperbenzosyre ble tilsatt til denne løsning ved -45°C. Etter 2 timer, ble 0,64 g trietylamin tilsatt til blandingen ved -30°C, hvorpå 40 ml av en mettet, vandig løsning av natriumhydrogenkarbonat ble tilsatt. Den oppnådde blanding ble omrørt kraftig ved romtemperatur i 30 min.
og ekstrahert med diklormetan. Ekstrakten ble tørket over magnesiumsulfat og filtrert. Filtratet ble konsentrert til å gi en rest. Denne rest ble oppløst i 14,4 ml 0,1N vandig natriumhydroksyd for å oppnå en løsning. Denne løsning ble destillert for å fjerne vannet og resten ble tørket under redusert trykk og krystallisert fra eter til å gi 0,57g av tittelforbindelsen.
' H-NMR (D.MSO-d6) 8 ; 1. 9 -2. 2 (m. 2H), 2.17
(s, 3H). 3.22 (s, 3H). 3. 63 (t, J=5..7Hz, 2H), 4. 12 (t, J=5. 7Hz, 2H), 4. 56(s, 2H). 4.41-4. 85 <2H), 6. 84-7. Km, 3H), 7. 4 —7. 62 <m.
2H), 8. 26(d. J=6. IKz, 1H)
Eksempel 28
Natriumsaltet av 2- r f4-( 2- metoksvetoksy) etoksy- 3. 5- dimetvl-pyridin- 2- yl) metvlsulfinvll - lH- benzimidazol
0,5 g 2-[{4-(2-metoksyetoksy)etoksy-3,5-dimetylpyridin-2-yl}-metyltio]-lH-benzimidazol ble oppløst i 30 ml diklormetan for å oppnå en løsning. 0,29 g 85% m-klorperbenzosyre ble tilsatt til løsningen ved -45°C. Etter 2 timer ble 0,34 g trietylamin tilsatt til den oppnådde blanding, etterfulgt av tilseting av 30 ml av en mettet løsning av natriumkarbonat. Den oppnådde blanding ble kraftig omrørt ved romtemperatur i 1 time og ekstrahert med diklormetan. Ekstrakten ble tørket over magnesiumsulfat og filtrert. Filtratet ble konsentrert for å oppnå en rest. Resten ble oppløst i 12 ml 0,IN vandig natriumhydroksyd for å oppnå en løsning. Denne løsning ble destillert for å fjerne vannet. Den oppnådde rest ble tørket under redusert trykk og krystallisert fra eter til å gi 0,57 g av tittelforbindelsen.
1 H-NMR (DMSO-d 6) : 2. 21 (s, 6H), 3. 25(s. 3H),
3. 3 -3. 7'(ni, 6K). 3. 7-4. 0 (or. 2H), 4. 39
(ABq, J=13. 2Hz, A v=20. 7Hz, 2H), 6.65
6. 9(i3. 2H), 7. 2-7. 5 (m, 2H), 8. 21(s, 1H)
Eksempel 29
Natriumsaltet av 5- etoksykarbonyl- 2-[{ 4-( 2- benzyloksy)-etoksy- 3- metylpyridin- 2- yljmetylsulfinyl ]- lH- benzimidazol
0,7 g 5-etoksykarbonyl-2-[ {4-(2-benzyloksy)etoksy-3-metylpyridin-2-yl}metyltio ]-lH-benzimidazol ble oppløst i 50 ml diklormetan for å oppnå en løsning. 0,3 g 85% m-klorperbenzosyre ble tilsatt til denne løsning ved -45°C. Etter 2 timer, ble den oppnådde blanding oppvarmet til -30°C, etterfulgt av tilseting av 0,43 g trietylamin. Etter 30 min., ble den oppnådde blanding oppvarmet til -10°C, hvorpå 50 ml av en mettet vandig løsning av natriumhydrogenkarbonat ble tilsatt. Den oppnådde blanding ble kraftig omrørt ved romtemperatur i 30 min. og ekstrahert med diklormetan.. Ekstrakten ble tørket over magnesiumsulfat og filtrert. Filtratet ble konsentrert og den oppnådde rest ble oppløst i 10 ml diklormetan, hvorpå 0,056 g 60% natriumhydrid ble tilsatt. Den oppnådde blanding ble omrørt ved romtemperatur i 30 min. og destillert for å fjerne diklormetan. Den oppnådde rest ble krystallisert fra eter til å gi 0,59 g av tittelforbindelsen.
1 K-NMR (DMSO-o 6) ; 1. 34 (t, J = 7. 0Hz. 3H),
2. 18 (s, 3K), 3. 7 ~3. 9(ci, 2H), 4. 1-4. 3 (ra, 2K), 4. 24 (q, J=7. 0Hz, 2H), 4. 57 (s, 3H), 4. 65 (s, 2H), 6. 94(d, J=5. 7Hz, 1H), 7. 30 (s.
5K). 7. 50 ~7. 86(oi, 3H), 8. 26 (d, J=5. 7Hz.
1H)
Eksempel 30
Natriumsaltet av 2- r4-( 4- metoksvbutoksv)pvridin-2-vll -metvl-
sulf invl- lH- benzimidazol
2,06 g (0,006 mol) 2-[4-(4-metoksybutoksy)pyridin-2-yl]-metyltio-lH-benzimidazol ble oppløst i 80 ml diklormetan for å oppnå en løsning. 1,30 g (0,006 mol) 80% m-klorperbenzosyre og 50 ml etanol ble tilsatt til løsningen ved
-40°C i en nitrogenatmosfære. Den oppnådde blanding
ble omrørt i lh time. Etter fullført reaksjon, ble 1,0 g trietylamin tilsatt til reaksjonsblandingen. En oppnådde blanding ble oppvarmet til -10°C, hvorpå 50 ml av en
2N vandig løsning av natriumkarbonat ble tilsatt. Den oppnådde blanding ble omrørt ved romtemperatur i 30 min. og ekstrahert to ganger med 150 ml diklormetan. Ekstrakten ble tørket over magnesiumsulfat og filtrert. Filtratet ble destillert for å fjerne løsningsmidlet og den oppnådde rest ble tørket i vakuum for å oppnå en olje. Denne olje ble oppløst i 54 ml 0,1N vandig natriumhydroksyd, hvorpå etanol ble tilsatt. Den oppnådde blanding ble destillert for å fjerne løsningsmidlet. Den oppnådde rest ble vasket tre ganger med eter og tørket i vakuum til å gi 2,02 g av tittelforbindelsen i form av et hvitt pulver.
1H-KMR (DMS0-dE) fl ;■ 1. 40 ~1. 74 (ra. 4H), 3.17
— 3. 40 (m, 2H); 3. 23(s,3H), 3. 66 -3. 88 (m,
2H). 4. 48 (ABq, J = 12. 5Hz, A v =12. 7Hz, 2K),
6. 60-7. OOOa, 3H), 7. 3 5 -7. 58 (m, 2K),
8. 32 (d, J = 6. 2Hz, IK)
Eksempel 31
Natriumsaltet av 2-\ A -( 3- metoksvpropoksy) pvridin- 2- yll-metvlsulfinvl- lH- benzimidazol
1,65 g (0,005 mol) 2-[4-(3-metoksypropoksy)pyridin-2-yl]-metyltio-lH-benzimidazol ble oppløst i 50 ml diklormetan for å oppnå en løsning. 1,08 g (0,005 mol) 80% m-klorperbenzosyre ble tilsatt til løsningen ved -40°C i en nitrogenatmosfære. Den oppnådde blanding ble omrørt i 15 min. Etter fullført reaksjon, ble 0,8 g trietylamin tilsatt til reaksjonsblandingen. Den oppnådde blanding ble oppvarmet til -10°C, etterfulgt av tilsetning av 30 ml av en 2N vandig løsning av natriumkarbonat. Den oppnådde blanding ble omrørt ved romtemperatur i 30 min. og ekstrahert tre ganger med 100 ml diklormetan. Ekstrakten ble tørket over magnesiumsulfat og filtrert. Filtratet ble konsentrert under redusert trykk og tørket i vakuum. Den oppnådde rest ble oppløst i 50 ml 0,1N vandig natriumhydroksyd,hvorpå etanol ble tilsatt. Den oppnådde blanding ble destillert for å fjerne løsningsmidlet og resten ble vasket med eter og tørket i vakuum til å gi 1,70 g av tittelforbindelsen i form av en hvit krystall.
H-NMR (CMSO-di) 8 ; 1. 70 -1. 98 (m, 2H), 3. 22
(s, 3H), 3.37(t. J=6.2Hz, 2H), 3.44-3.89
(m. 2H), 4. 47 (ABq, J=12. 3Hz, A v=10. 6Hz,
2H), 6.70 ~6.94 0n.4H), 7. 42 -7. 53 (m,
2H), 8. 32(d, J=5.8HZ.1H)
Eksempel 32
Natriumsaltet av 2- T4-( 3-( 2- metoksvetoksy) propoksy)- 3- metvlpvridin- 2- yn metylsulfinyl- lH- benzimidazol
681 mg 85% m-klorperbenzosyre ble tilsatt i porsjoner til en løsning av 1,3 g 2-[4-{3-(2-metoksyetoksy)propoksy}-3-metylpyridin-2-yl]metyltio-lH-benzimidazol i 70 ml diklormetan under omrøring og avfukting. Den oppnådde blanding ble omrørt i 30 min., hvorpå 483 mg trietylamin ble tilsatt. Den oppnådde blanding ble oppvarmet til -20°C, etterfulgt av tilseting av en 2N vandig løsning av natriumkarbonat. Den oppnådde blanding ble omrørt ved romtemperatur i 30 min. og ekstrahert to ganger med diklormetan. Ekstrakten ble vasket med en mettet vandig løsning av natriumhydrogenkarbonat, tørket over magnesiumsulfat og destillert under redusert trykk til å gi en uren olje. 30 ml 0,1N vandig natriumhydroksyd og etanol ble tilsatt til oljen. Den oppnådde blanding ble destillert under redusert trykk ved 40°C for å fjerne mediumet. Etanol ble igjen tilsatt til den oppnådde rest og den oppnådde blanding ble destillert under redusert trykk for å fjerne mediumet. Den oppnådde rest ble krystallisert fra vannfri eter til å gi 1,24 g av en krystall.
1 H-NMR (DMSD-d6) 8 ; 1. 98 (q. J=6. 15Kz, 2H),
2. 15 (s. 3H), 3. 22<s. 3H), 3. 47 (ra, 4H), 3. 56 (t. J=6. 15Hz. 2H), 4. 09(t, J=6. 15Hz, 2H), 4. 542 (ABq. J=l3. 18Hz, A „=14. 74Hz, 1H), 6. 8-7. 0(m, 3H), 7. 39 -7. 57 (tn. 2H). 8. 27(d, J=5. 71Hz, 1H) Undereksempel 15 r 4-(3-( 2- metoksyetoksv) propoksvl- 3- metvlPvridin- 2- vn- metyl-metansulfonat
2,24 g trietylamin og 1,27 g metansulfonyl-klorid ble tilsatt til en løsning av 1,4 g uren 2-hydroksy-4-[3-(2-metoksyetoksy) ]3-metylpyridin i diklormetan ved -30°C for å oppnå en blanding. Denne blanding ble bragt til romtemperatur, hvoretter en mettet vandig løsning av natriumhydrogenkarbonat ble tilsatt. Den oppnådde blanding ble omrørt i 30 min. og ekstrahert med kloroform. Ekstrakten ble tørket over magnesiumsulfat og destillert ved redusert trykk for å fjerne kloroform. 1,9 g av en uren rød olje ble oppnådd.
Undereksempel 16
2- klormetvl- 4-( 4- metoksvbutoksv) pyridin
5,6 g uren 2-hydroksymetyl-4-(4-metoksybutoksy)pyridin ble oppløst i 80 ml kloroform for å oppnå en løsning. En løsning av 3,8 g tionylklorid i 10 ml kloroform ble tilsatt dråpevis til løsningen ved 0°C. Den oppnådde blanding ble omrørt ved 0°C i 1 time. Etter fullført reaksjon, ble reaksjonsblandingen nøytralisert med en mettet vandig løsning av natriumhydrogenkarbonat og ekstrahert to ganger med 200 ml kloroform. Ekstrakten ble tørket over magnesiumsulfat og filtrert.
Filtratet ble destillert for å fjerne løsningsmidlet. Den oppnådde rest ble tørket i vakuum til å gi 5,09 g av tittel-forbindelsen i form av en uren olje.
,H-NMR(CDC1,) $ ; 1.55 -2. 05 (m. 4H). 3.35 (s.
3H). 3.38 -3.53(s,2H). 3. 91-4. 17 (ra,
2H). 4.61(s,2H), 6.55 -7. 01 (ra, 2H),
8. 36(d,-J=6. 2Kz, 1H)
Undereksempel 17
2- hvdroksvmetvl- 4-( 4- metoksybutoksy) pyridin
5,06 g (0,024 mol) 4-(4-metoksybutoksy)-2-metylpyridin-l-oksyd ble oppløst i 80 ml eddiksyreanhydrid for å oppnå en løsning. Denne løsning ble omrørt ved 100°C i 1 time, avkjølt og destillert for å fjerne løsningsmidlet. 150 ml IN saltsyre ble tilsatt til resten. Den oppnådde blanding ble omrørt ved 100°C i 1 time, avkjølt, nøytralisert med natriumhydrogenkarbonat og ekstrahert to ganger med 200 ml kloroform. Ekstrakten ble tørket over magnesiumsulfat og filtrert. Filtratet ble destillert for å fjerne løsningsmidlet og resten ble tørket i vakuum til å gi 5,66 g av tittelforbindelsen i form av en uren olje.
1 H-NMR (CDC13) ø ; 1. 58 -2. 08 <m, 4K), 3.32~
3.54(b, 2H), 3. 34(s, 3K). 3.82 —4. 16 (ra.
2H), 4. 69 (s. 2H). 5. 02 (s. 1H) >, 6.54 -6.88
(m, 2H), 8. 30(d, J=6. 2Hz. 1H)
Undereksempel 18
4-( 4- metoksvbutoksy)- 2- metylpyridin- l- oksvd
6,77 g (0,065 mol) 4-metoksybutanol ble oppløst i 60 ml dimetyl-sulfoksyd for å oppnå en løsning. 2,6 g (0,065 mol) 60% natriumhydrid ble tilsatt til løsningen ved romtemperatur i en nitrogenatmosfære. Den oppnådde blanding ble oppvarmet til 60°C, omrørt i 1 time og avkjølt til romtemperatur. En løsning av 4,66 g (0,032 mol) 4-klor-2-metylpyridin-l-oksyd i 20 ml dimetyl-sulfoksyd ble tilsatt dråpevis til den oppnådde blanding. Blandingen ble omrørt ved 40°C i 1 time. Etter fullstendig reaksjon ble 5 ml vann tilsatt til blandingen og den oppnådde blanding ble avdampet til tørrhet for å fjerne løsnings-midlet. 150 ml vann ble tilsatt til resten. Den oppnådde blanding ble ekstrahert fire ganger med 200 ml kloroform. Ekstrakten ble tørket over magnesiumsulfat og filtrert. Filtratet ble destillert for å fjerne løsningsmiddel. Resten ble renset ved silikagel-kolonnekromatografering (etylacetat/metanol) til å gi 5,06 g av tittelforbindelsen. i form av en olje. <1> H-NMR (CDC13) o ; 1. 54 -2. 07 (m. 4H), 2.52 (s, 3H), 3. 36(s, 3H). 3. 44 (t, J=6. 2Hz, 2H), 4. OHt, J=6. 2Hz, 2H), 6. 60 -6. 84 (ni, 2H), 8. 14 (d, J=5. 3Hz, 1H) Undereksempel 19 4- metoksvbutanol 27,04 g (0,3 mol) 1,4-butandiol ble oppløst i 150 ml tetrahydrofuran for å oppnå en løsning. 7,2 g (0,18 mol) 60% natriumhydrid ble tilsatt til løsningen ved 0°C i en nitrogenatmosfære. Den oppnådde blanding ble oppvarmet med tilbakeløp i 1 time og avkjølt til 0°C. £1,33 g (0,15 mol) 98% metyljodid ble tilsatt dråpevis til blandingen. Den oppnådde blanding ble omrørt ved en temperatur på 30°C eller lavere i lh time. Etter fullført reaksjon ble reaksjonsblandingen filtrert. Filtratet ble destillert for å fjerne løsningsmidlet. 200 ml vann ble tilsatt til resten og den oppnådde blanding ble vasket med 200 ml n-heksan og ekstrahert fire ganger med 200 ml kloroform. Ekstrakten ble tørket over magnesium-sulf at og filtrert. Filtratet ble destillert for å fjerne løsningsmidlet. 14,5 g av tittelforbindelsen ble oppnådd. 1 H-NMR (CDC13) ; 1. 54 -1. 80 (ar, 4H), 1.71 <s,
1H). 3. 32 (s, 3H), 3. 34 -3. 73 (m, 4H)
Undereksempel 20
2- klormetvl- 4-( 3- metoksvpropoksv) pyridin
En løsning av 2,60 g (0,022 mol) tionylklorid i 10 ml kloroform ble tilsatt dråpevis til en løsning av 3,64 g (0,018 mol) 2-hydroksymetyl-4-metoksypropoksypyridin i 60 ml kloroform under avkjøling med is. Den oppnådde blanding ble omrørt i 1 time, nøytralisert med en mettet vandig løsning av natrium-hydrogenkarbonat og ekstrahert med kloroform. Kloroformlaget ble tørket over magnesiumsulfat og filtrert. Filtratet ble konsentrert under redusert trykk til å gi 3,23 g av tittelforbindelsen i form av et urent produkt. 1 H-NMR (CDC13) 5 ; 1. 80 -2. 20 (m. 2H), 3.31 (s,
3H), 3. 49((t, J = 6. 2Hz, 2H), 4. 07(t, J = 6. 2
Hz,2H), 4. 55(s.2H), 6. 52~6. 96 (rn. 2H),
8. 26 (d, J=5. 3Hz. 1H)
Undereksempel 21
2- hydroksymetvl- 4-( 3- metoksvpropoksv) pyridin
4,05 g (0,02 mol) 4-metoksypropoksy-2-metylpyridin-1-oksyd ble oppløst i 50 ml eddiksyreanhdyrid for å oppnå en løsning. Denne løsning ble omrørt ved 90°C i h time og avkjølt, hvoretter etanol ble tilsatt. Den oppnådde blanding ble konsentrert under redusert trykk, etterfulgt av tilsetning av 150 ml IN saltsyre. Den oppnådde blanding ble omrørt ved 100 °C i 1 time, avkjølt, nøytralisert med natriumhydrogenkarbonat og ekstarhert med kloroform. Ekstrakten ble tørket over magnesiumsulfat og filtrert. Filtratet ble destillert for å fjerne løsningsmidlet. Således ble 3,64 g av tittelforbindelsen oppnådd i form av et urent produkt. 1 H-NMR (CDC13) S ; 1. 83 -2. 20 (ni. 2H). 3. 30 <s. 3H). 3. 49((t. J=5. 3Hz, 2H). 4. 05(t, J=5. 3 Hz.2H). 4.64(s,2H), 4.70(s,lH). 6.48-6.86 (01. 2H). 8. 21 (d. J=6. 2Hz, 1H) Undereksempel 22 4-( 3- metoksvpropoksv)- 2- metvlPvridin- l- oksyd
5,85 g (0,065 mol) metoksypropanol ble oppløst i 60 ml dimetylsulfoksyd for å oppnå en løsning. 2,6 g (0,065 mol) natriumhydrid ble tilsatt til løsningen ved romtemperatur i en nitrogenatmosfære. Den oppnådde blanding ble omrørt ved 60°C i h time. En løsning av 4,66 g (0,0325 mol) 4-klor-2-metylpyridin-l-oksyd i 20 ml dimetyl-sulfoksyd ble tilsatt dråpevis til blandingen under avkjøling med is. Blandingen ble omrørt ved 40°C i 1 time. Etter fullført reaksjon, ble reaksjonsblandingen konsentrert under redusert trykk for å oppnå et fast stoff. 200 ml vann ble tilsatt til dette faste stoff.
Den oppnådde blanding ble ekstrahert med kloroform og det oppnådde ekstrakt ble tørket over magnesiumsulfat og filtrert. Filtratet ble konsentrert under redusert trykk og renset ved silikagel-kolonnekromatografering (etylacetat/metanol) til å gi 4,09 g av tittelforbindelsen. 1 H-NMR(CDC13) 8 ; 1. 80 —2. 24 <m. 2H). 2. 48(s. 3H). 3. 31(s, 3H). 3. 48 (t, J=6. 3Hz, 4. 02 (t, J=6. 3Hz, 2H). 6. 50 -6. 78 (m/2H). 8. 04(d, J=7. 2Hz, 1H) Undereksempel 23 4- klor- 2- metvlpYridin- l- oksvd 15,4g (0,1 mol 2-metyl-4-nitropyridin-l-oksyd ble tilsatt til 78,5 g (1 mol) acetyl-klorid ved -10°C. Den oppnådde blanding ble omrørt under avkjøling med is i en H time. Etter fullført reaksjon, ble 300 ml isvann tilsatt til reaksjonsblandingen. Den oppnådde blanding ble nøytralisert med natriumkarbonat og ekstrahert med kloroform. Ekstrakten ble tørket over magnesiumsulfat og filtrert. Filtratet ble konsentrert under redusert trykk og renset ved silikagel-kolonnekromatografering (etylacetat/n-heksan/metanol) til å gi 4,7 g av tittel-forbindelsen . 1 H-NMR (CDC13) 6 ;2. 48(s,3H). 6. 94 —7. 30 <m,
2H), 8. 08 (g, J=7. 2Hz, 1H)
Eksempel 33
Natriumsaltet av 2-r( 4-( 4- metoksvbutoksv)- 3- metvlPvridin-2- vl>- metvlfulfinvll - lH- benzimidazol
0,4 g 2- [ {4-(4-metoksybutoksy)-3-metylpyridin-2-yl} metyl-tio J-lH-benzimidazol ble oppløst i 40 ml diklormetan under avfukting for å oppnå en løsning. 227 mg m-klorperbenzosyre ble tilsatt i porsjoner til løsningen ved
-40°C. Den oppnådde blanding ble omrørt i 30 min., hvoretter 160 mg trietylamin ble tilsatt. Den oppnådde blanding ble oppvarmet til -20°C, etterfulgt av tilsetning av 30 ml av en 2N vandig løsning av natriumkarbonat. Den oppnådde blanding ble omrørt i 40 min. og ekstrahert med diklormetan. Ekstrakten ble vasket med en mettet vandig løsning av natriumhydrogenkarbonat, tørket over magnesiumsulfat og destillert under redusert trykk for å fjerne diklormetan. Således ble det oppnådd 0,43 g av et olje-aktig produkt. Dette produkt ble oppløst i en blanding omfattende 11,2 ml 0,1N vandig natriumhydroksyd og 30 ml etanol og den oppnådde løsning ble destillert under redusert trykk for å fjerne løsningsmidlet. Etanol ble tilsatt til den oppnådde rest og den oppnådde blanding ble destillert under redusert trykk for å fjerne løsningsmidlet. Resten ble krystallisert fra etanol/eter til å gi 0,37 g
av tittelforbindelsen i form av en krystall.
1 H-NMR (DMSO-d E) S ; 1. 84 (ni, 4H), 2. 16(s,3H),
3.24 (s, 3H), 3. 38(t, J = 6. 2Hz, 2H), 4.06 (t,
J=6. 2Hz, 2H), 4. 55 (ABq, J= 13. 2Hz, A u=U. \
Hz. 2H). 6. 8 ~6. 98 (rn, 3H), 7. 4 ~7. 6 (ra,
2H), 8. 27 (d, J = 5. 3Hz, 1H)
Undereksempel 24
4-( 3- metoksvpropoksy)- 2. 3. 5- trimetvlpyridin- l- oksvd
4,5 g (0,05 mol) metoksypropanol ble oppløst i 45 ml dimetylsulfoksyd for å oppnå en løsning. 2,0 g 60% natriumhydrid ble tilsatt til løsningen ved romtemperatur i en nitrogenatmosfære. Den oppnådde blanding ble oppvarmet til 60°C og omrørt i 1 time. Etter fullført reaksjon, ble en løsning av 4,3 g (0,025 mol) 4-klor-2,3,5-trimetylpyridin-l-oksyd i 15 ml dimetylsulfoksyd dråpevis tilsatt til reaksjonsblandingen ved romtemperatur . Den oppnådde blanding ble omrørt ved 60°C i 5 timer, avkjølt og destillert til tørrhet for å fjerne løsningsmidlet. 200 ml vann ble tilsatt til den oppnådde rest. Den oppnådde blanding ble ekstrahert 5 ganger med 150 ml kloroform. Ekstrakten ble tørket over magnesium-sulf at og filtrert. Filtratet ble destillert for å fjerne løsningsmidlet. Resten ble renset ved silikagel-kolonne-kromatograf ering (etylacetat/n-heksan) til å gi 4,27 g av tittelforbindelsen i form av en olje. Undereksempel 25 2- hvdroksvmetvl- 4-( 3- metoksvpropoksv)- 3. 4- dimetvlPvridin 4,25 g (0,019 mol) 4-(3-metoksypropoksy)-2,3,5-trimetyl-pyridin-l-oksyd ble oppløst i 40 ml eddiksyreanhydrid for å oppnå en løsning. Denne løsning ble omrørt ved 100°C i 30 min., avkjølt og destillert for å fjerne løsningsmid-let. Således ble det oppnådd en olje. 50 ml IN saltsyre ble tilsatt til oljen. Den oppnådde blanding ble omrørt ved 100°C i 1 time, avkjølt, nøytralisert med natriumhydrogenkarbonat og ekstrahert tre ganger med 150 ml kloroform. Ekstrakten ble tørket over magnesiumsulfat og filtrert. Filtratet ble destillert for å fjerne løsninqsmidlet. Den oppnådde rest ble tørket i vakuum til å gi 4,70 g av tittelforbindelsen i form av en uren olje. 1 H-NMR(CDC13) 5:1.80 -2.28 (01,28), 2.08 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 3.34(s,3H), 3.58(t,J= 6. 2Hz, 2H), 3. 87(t. J=6. 2Hz, 2H), 4. 57 <s.
2H). 8. 10(s. 1H)
Undereksempel 26
2- klormetvl- 4-( 3- metoksvoropoksv)- 3. 5- dimetvlovridin
4,70 g uren 2-hydroksymetyl-4-(3-metoksypropoksy)-3,5-dimetyl-pyridin ble oppløst i 50 ml kloroform for å oppnå en løsning. En løsning av 2,7 g tionylklorid i 10 ml kloroform ble tilsatt dråpevis til den ovennevnte løsning ved 0°C og den oppnådde blanding ble omrørt ved 0°C i 1 time. Etter fullført reaksjon, ble reaksjonsblandingen nøytralisert med en mettet vandig løsning av natriumhydrogenkarbonat og ekstrahert to ganger med 150 ml kloroform. Ekstrakten ble tørket over magnesiumsulfat og filtrert. Filtratet ble destillert for å fjerne løsningsmidlet. Den oppnådde rest ble tørket i vakuum til å gi 4,52 g av tittelforbindelsen i form av en uren olje. <1> H-NMR <CDC 13) 6 ; 1. 70 — 2. 20 (rn, 2H), 2.26 (s,
3H). 2.34(s,3H). 3. 38 (s. 3H). 3..61(t.J=
6.2Hz,2H), 3. 91(t. J=6. 2Hz,2H). 4. 67 (s,
2H). 8. 18 (s, 1H)
Eksempel 34
Natriumsaltet av 2- T4- (3-metoksvtiroDoksvl-3 , 4- dimetvlPvridin-2- vilmetvlsulfinvl- lH- benzimldazol
1,5 g 2-[4-(3-metoksypropoksy)-3,4-dimetylpyridin-2-yl]-metyltio-lH-benzimidazol ble oppløst i 80 ml diklormetan under avfukting for å oppnå en løsning. 870 mg m-klorperbenzosyre ble tilsatt til løsningen i porsjoner ved -40°C. Den oppnådde blanding ble omrørt i 30 min., hvorpå 599 mg trietylamin ble tilsatt. Den oppnådde blanding ble oppvarmet til -20°C, etterfulgt av tilsetning av 80 ml av en 2N vandig løsning av natriumkarbonat. Den oppnådde blanding ble omrørt i 1 time og ekstrahert med diklormetan. Ekstrakten ble vasket med en mettet vandig løsning av natriumhydrogenkarbonat, tørket over magnesium-sulf at og destillert under redusert trykk til å gi 1,4 g av en krystall. 800 mg av krystallen ble oppløst i en blanding omfattende 21,4 ml 0,1N vandig natriumhydroksyd og etanol. Den oppnådde løsning ble destillert under redusert trykk for å fjerne løsningsmidlet. Den oppnådde rest ble oppløst i etanol og løsningen ble destillert under redusert trykk for å fjerne løsningsmidlet. Den oppnådde rest ble krystallisert fra etanol/eter til å gi 800 mg av en krystall.
1 H-NMR (DMSO-d6) d ; 1. 94 (qui, J = 6. 2Hz. 2H),
2. 17 <s. 3H), 2. 19 Cs. 3H), ■ 3. 25 <s. 3H).- 3. 51
(t. J=6. 6Hz. 2H), 3. 80(t, J=6. 6Hz, 2H), 4.51
(ABq, J=13. 2Hz, A v=l7. OHz), 6.8 -6.9
(m, 2 H), 7. 4, -7. 7(m, 2H). 8. 21 (s. 1H)
Eksempel 3 5
Natriumsaltet av 2- T4- T3-{ ( 2- metoksvetoksv) metoksv>- propoksvl-3- metvlPvridin- 2- vllmetvlsulfinvl- lH- benzlmidazol
1,1 g 2-[ 4- [3- { (2-metoksyetoksy )metoksy }-propoksy ]-3-metylpyridin-2-yl]metyltio-lH-benzimidazol ble oppløst i 80 ml diklormetan.under avfukting for å oppnå en løsning. 544 mg m-klorperbenzosyre ble tilsatt til løsningen i porsjoner ved -40°C. Den oppnådde blanding ble omrørt i 30 min. etterfulgt av tilseting av 379 mg trietylamin. Den oppnådde blanding ble oppvarmet til -20°C, hvorpå 40 ml av en 2N vandig løsning av natriumkarbonat ble tilsatt. Den oppnådde blanding ble omrørt i 30 min. og ekstrahert med kloroform. Ekstrakten ble vasket med en mettet vandig løsning av natriumhydrogenkarbonat, tørket over magnesiumsulfat og destillert under redusert trykk for å fjerne løsningsmidlet. Den oppnådde rest ble oppløst i en blanding omfattende 24 ml 0,1N vandig natriumhydroksyd og 40 ml etanol. Den oppnådde løsning ble destillert under redusert trykk for å fjerne løsningsmidlet, hvorpå 40 ml etanol ble tilsatt. Den oppnådde blanding ble igjen destillert under redusert trykk for å fjerne etanol. Resten ble krystallisert fra etanol/eter til å gi 0,98 g av tittelforbindelsen. 1 H-NMR (DMSO-d B) 8 ; 2. 02 (qu i, J=€. 2Kz. 2H),
2.17(s,3H). 3.23(s,3H), 3. 49 (tn, 4H),. 3.65
(t, J=6. 2Hz, 2H). 4. 12(t, J=6. 2Hz. 2K), 4.56
(ABq, J=21. 1 Hz, A v=16. 8Hz, 2H), 4. 62 (s.
2H), 6.84 ~6.99(n.3H), 7.4 ~7.5(m. 2H),
8. 28 (d, J=5. 7Hz, IK)
Undereksempel 27
4-( 2 - f luormetoksv) etoksv- 2. 3- dimetvlPvridin- N- oksvd
0,49 g natriumhydrid ble gradvis tilsatt til en løsning av 1,0 g 4-(2-hydroksyetoksy)-2,3-dimetylpyridin-N-oksyd i 40 ml dimetylformamid i en nitrogenatmosfære ved romtemperatur. Etter endt skumming, ble 1 ml bromfluormetan tilsatt til den oppnådde blanding ved -50°C. Den oppnådde blanding ble jevnt oppvarmet og omrørt ved 15-20°C
i 3 timer. Etanol ble tilsatt til blandingen for å fjerne overskudd av natriumhydrid. 5 ml IN vandig saltsyre ble tilsatt til blandingen og nitrogengass ble ført gjennom den oppnådde blanding for å drive ut overskudd av bromfluormetan. Vann ble tilsatt til den oppnådde blanding.
Blandingen ble ekstrahert med kloroform og ekstrakten ble tørket over magnesiumsulfat og destillert under redusert trykk for å fjerne løsningsmidlet. Resten ble kromatografert på en silikagel-kolonne og eluert med kloroform inneholdende 1 til 5% metanol, til å gi 0,6 g av tittel-forbindelsen .
1 H-NMR (CDC1;) S ; 2. 24 (s. 3H), 2. 56 (s, 3K).
4.24 (tu, 5H), 5. 3 (ri, J=55. 8Hz. 2H), 6.54
(d, J=6. 2Kz. 1H). 8. 12 (d, J = 6. 2Hz, 1H)
Undereksempel 28
4-( 2- fluormetoksv) etoksv- 2- hydroksvmetvl- 3- metylPvridin
En blanding omfattende uren 4-(2-fluormetoksy)etoksy-2,3-dimetylpyridin-N-oksyd fremstilt fra 6,0 g uren 4-(2-hydroksyetoksy)-2,3-dimetylpyridin-N-oksyd og 40 ml eddiksyreanhydrid ble omrørt under oppvarming ved 90 til 100°C i 40 min. og destillert under redusert trykk for å fjerne eddiksyreanhydridet. Resten ble gjort svakt basisk med en 2N vandig løsning av natriumkarbonat og ekstrahert med kloroform. Ekstrakten ble tørket over magnesiumsulfat og destillert under redusert trykk for å fjerne løsningsmidlet. Den oppnådde rest ble oppløst i 30 ml etanol, hvoretter 0,38 g natriumhydroksyd ble tilsatt._
Den oppnådde blanding ble omrørt ved romtemperatur i
30 min., gjort svakt basisk med en mettet vandig løsning av ammoniumklorid og ekstrahert med kloroform. Ekstrakten ble tørket over magnesiumsulfat og destillert under redusert trykk for å fjerne løsningsmidlet. Resten ble kromatografert på en silikagel-kolonne og eluert med etylacetat/n-heksan til å gi 1,2 g av tittelforbindelsen i form av en krystall.
1 H-NMR (CDC13) d ; 2. 06 (s. 3H), 4. 17 («n. 4H),
4. 64 (s, 2H). 5. 35(d, J = 56. 3Hz, 2H), 6.71
(d,J=5.7Hz,lH), 8.30(d, J = 5.7Hz,lH)
Undereksempel 29
f 4- ( luormetnksvl etokRv- 3- metvlPvrldin-2-vl>metvlmetan-sulfonat
160 mg metansulfonyl-klorid ble tilsatt dråpevis til en løsning av 0,2 g 4-(2-fluormetoksy)etoksy-2-hydroksymetyl-3-metylpyridin og 143 mg trietylamin i 10 ml kloroform under avfukting ved -50°C. Den oppnådde blanding ble gradvis oppvarmet til romtemperatur, gjort basisk med en mettet vandig løsning av natriumhydrogenkarbonat og ekstrahert med kloroform. Ekstrakten ble tørket over magnesiumsulfat og destillert for å fjerne løsningsmidlet. 0,38 g av tittelforbindelsen ble oppnådd i form av en uren olje. 1 H-NMR (CDC13) 5 ; 2. 30 (s. 3K). 3. 08 (s, 3K), 4. 2(ra,4H), 5. 4(d. J = 55. 8Hz. 2H), 5. 38(s,
2H), 6. 84 (c\ J = 6Hz, 1H). 8. 36 (d, J = 6Hz, 1H)
Eksempel 36
Natriumsaltet av 2-[{ 4-( 2- fluormetoksy) etoksy- 3- metylpyridin- 2- yljmetvlsulfinyl1- lH-benzimidazol
184 mg m-klorperbenzosyre ble tilsatt i porsjoner til en løsning av 0,3 g 2-[{4-(2-fluormetoksy)etoksy-3-metylpyridin-2-yl Jmetyltio ]-lH-benzimidazol i 30 ml diklormetan under omrøring og avfukting ved -40°C. Den oppnådde blanding ble omrørt i 30 min., hvoretter 129 mg trietylamin ble tilsatt. Den oppnådde blanding ble bragt til romtemperatur, gjort svakt basisk med en mettet vandig løsning av natriumhydrogenkarbonat og ekstrahert med kloroform. Ekstrakten ble tørket over magnesiumsulfat og destillert under redusert trykk for å fjerne løsnings-midlet. Den oppnådde rest ble oppløst i 30 ml vannfri tetrahydrofuran i en nitrogenatmosfære for å oppnå en løsning. 36,2 mg 60% natriumhydrid ble tilsatt til løsningen ved -20°C. Etter at skummet var forsvunnet, ble den oppnådde blanding destillert under redusert trykk for å fjerne tetrahydrofuran. Resten ble krystallisert fra vannfri eter til å gi 260 mg av tittel-forbindelsen i form av en krystall.
H-NMR (DMSO-d B) ; 2. 18(s, 3H), 4. 14 (ta, 4H),
4. 56 (ABq, J = l3. 2Hz, A v=21. 3Hz, 2H), 5. 37
(d, J=56. 7Hz, 2H), 6. 8 ~7. 0 (m, 3H), 7.4-
7.5(n).2K), 8. 29(d, J=5. 3Hz, 1H)
Eksempel ^7
0,90 g (0,002 mol) 2-[[4-{2-(lH-benzimidazol-2-yltio)-etoksy}-3-metylpyridin-2-yl]metyltio]-lH-benzimidazol ble suspendert i 40 ml diklormetan for å oppnå en suspensjon. Metanol ble tilsatt til suspensjonen, inntil suspensjonen ble transparent. 0,43 g (0,002 mol) 80% m-klorperbenzosyre ble tilsatt til blandingen i en nitrogenatmosfære ved -60°C. Den oppnådde blanding ble omrørt i h time. Etter fullstendig reaksjon, ble 0,5 g trietylamin tilsatt til reaksjonsblandingen. Den oppnådde blandingen ble oppvarmet til -10°C, hvoretter 30 ml av en mettet vandig løsning av natriumhydrogenkarbonat ble tilsatt. Den oppnådde blanding ble omrørt ved romtemperatur h time og filtrert. Filtratet ble ekstrahert tre ganger med 100 ml diklormetan. Ekstrakten ble tørket over magnesiumsulfat og filtrert. Filtratet ble destillert for å fjerne løsningsmidlet. 0,14 g av den oppnådde rest ble oppløst i 0,1N vandig natriumhydroksyd, hvoretter etanol ble tilsatt. Den oppnådde blanding ble destillert for å fjerne løsningsmidlet. Den oppnådde rest ble vasket med eter til å gi 0,15 g av tittelforbindelsen i form av en gul krystall.
1 H-NMR (DMSO-d6) 6 ; 2. 18 (s, 3H), 3.20-3.75
(rn. 2H). 4. 19-4. 74 (ra, 4H), 6. 68 ~7. 08 (ra,
5H). 1. 16 -7. 53 (m, 4H). 8. 20 (c. J=5. 2Hz.
1H)
Eksempel 38
Natriumsaltet av 2- rT4-( 2-( benzotiazol- 2- vlsulfinvl) etoksvl-3- metylpyridin- 2- vl- lmetvlsulfinvll- lH- benzimidazol
0,93 g (0,002 mol) 2- [ [4-{ 2-(benzotiazol-2-yltio) etoksy)-3-metylpyridin-2-yl ]metyltio ]-lH-benzimidazol ble suspendert i 40 ml diklormetan. Metanol ble tilsatt til den oppnådde suspensjon inntil suspensjonen ble transparent. 0,43 g 80% m-klorperbenzosyre ble tilsatt til den oppnådde blanding i en nitrogenatmosfære ved
-60°C. Den oppnådde blanding ble omrørt i en h time.
Etter fullført reaksjon, ble 0,6 g trietylamin tilsatt
til reaksjonsblandingen og den oppnådde blanding ble oppvarmet til -10°C, hvoretter 30 ml av en mettet vandig løsning av natriumhydrogenkarbonat ble tilsatt. Den oppnådde blanding ble omrørt ved romtemperatur h time og ekstrahert to ganger med 100 ml diklormetan. Ekstrakten ble tørket over magnesiumsulfat og filtrert. Filtratet ble destillert for å fjerne løsningsmidlet. 0,8 g av den oppnådde rest ble oppløst i 0,1N vandig natriumhydroksyd hvoretter etanol ble tilsatt. Den oppnådde blanding ble destillert for å fjerne løsningsmidlet. Den oppnådde rest ble vasket med eter til å gi 0,69 g av tittel-forbindelsen .
1 H-NMR (DMS0-d6) ; 2. 06 (s, 3H), 3.65-4.00
(c. 2H), 4. 19-4. 86 (ra. 4H), 6. 7 4 -7. 04 (ta,
3H), 7. 15 -7. 54(ta. 4H). 7. 64 -7. 96 (ra,
2H), 8. 21 (d, J=6. 2Hz, 1H)
Følgende forbindelser i eksemplene 39 til 48 ble fremstilt på en lignende måte som beskrevet i det foregående.
Eksempel ?Q
2-rf4-f2-f11rnnYlTnPrvlW]finvi)pr.okHv-^-moi-Yl. pvrirtin_ 9_ YM_
'H-NMR (DMSO-d = ) 8 ;2. 38(s. 3H). 3.0 -3.5
(ta, 2H), 4. 0 -4. 6 (ra, 4H), 4. 73(s. 2H),
6. 44(s,2H), 7. 02(d, J = 5. 4Hz, 1H), 7.16-7. 2(m, 2H), 7. 28 -7. 7 6 (rn, 3H), 8. 24(d, J
= 5. 4Hz, 1H)
Eksempel 4Q
2- f { 4-( 2- etoksykarbonylmetoksy) etoksy- 3- metylpyridin-2- yljmetylsufinyl1- lH- benzimidazol
1 H-NMR (DMS0-d6) 8 ; 1. 2((t, J=7. 2Hz, 3H), 2. 16 (s, 3H).. 3. 7 6 -4. 32 (ra, 8H), 4. 73 (s,
2H), 6. 94(d, J=5. 4Hz, 1H), 7. 12—7. 4 (m.
2H), 7. 5-7. 7 (ra, 2H), 8. 22 (d, J = 5.-4Hz,
IH)
Eksempel 41
f( 4-( 2- etoksykarbonylsulfinvl) etoksy- 3- metvlpyridln- 2- yl1-metylsulfinyll- lH- benzimidazol
1 H-NMR (DMSO-d6) 6 ; 1. 22 (t, J = 7. 2Hz, 3H), 2.16
(s, 3H), 3. 16-3. 56 (ra. 2H), 3.64~4.6 (m,
6H), 4. 76(s,2H), 7.04 (d, J=7Hz, IK), 7.16
~7.24(m,2H). 7. 32 -7. 80 (m. 2H), 8.24 (d,
J = 7Hz. 1H)
Eksempel 42
2- rr3- metvl- 4-{( 2- metvlsulfinvl)etoksy]pyridin-2-yl> metvlsulfinyll- lH- benzimidazol
'H-NMR(DMSO-d 6) 5 ; 2.16(s.3H). 2.64(s.
3H). 3.16(m.2H). 4.44(m.2H). 4.78(s.
2K), 7.0(d. J=5. 8KZ.1H). 7.4 ~7.5(æ.
2H), 7. 5-7.7 (ni. 2H). 8. 2(d,J=5. 8Hz.
1H)
Eksempel 4 3
Natriumsaltet av 5- metoksy- 2-{ 4-( 3- metoksypropoksy)- 3-metylpyridin- 2- yljmetylsulfinyl- lH- benzimidazol
1 H-NJ--R (DMSO-d s) 8 ; 1. 84~2. 06(rn. 2H), 2. 14(s,3H). 3. 25(s,3H). 3. 49(t, J = 6. 2H2, 2H). 3. 72(s, 3H), 4. 09(t, J
= 6. 2Hz,2H). 4. 53 (ABq, J = 12. 7Hz, A ^=18. 0Hz,
2H). 6. 54(dd, J = 8. 8Hz, 2. 6Hz. 1H), 6.91(d,J
= 5. 7Hz, IK), 7. 00 (d. J=2. 6Hz, 1H). 7. 34(d, J
= 8. 8Hz, 1H). 8. 27 (d, J = 5. 7Hz, IK)
Eksempel 44.
Natriumsaltet av 5- metyl- 2-{ 4-( 3- metoksypropoksy)- 3-metylpyridin- 2- yljmetylsulfinyl- lH- benzimidazol
<!>H-NMR(DMSO-d6) S ; 1. 84 -2. 05 (ra, 2H), 2. 14 (s. 3H). 2. 37(s, 3K).
3.25(s,3H)..3. 48(t. J = 6. 2Hz, 2H), 4.09 <t. J
= 6. 2Hz.' 2H)<;> 4. 53 (ABq, J = 12. 8Kz, £ v=n. 3
Hz, 2K), '6. 71 (dd, j=7. 9Kz, 1. 5Hz, IK), 5.91
(d, J=5. 7Hz, 1H), 7. 25(s, 1H), 1.35(d, J=7. 9
Kz, IK), 8. 27(Q. J = 5. 7Kz, IK)
Eksempel 45
Natriumsaltet av 5, 6- dimetyl- 2-{ 4-( 3- metokspropoksy)- 3-metylpyridin- 2- yl} metylsulfinyl- lH- benzimidazol
' H-NMR (DMSO-d6) <5 ; 1. 82~2. 08(oi. 2H). 2.13(s.3H). 2.27(s.6H).
3.24(s.3H). 3. 47 (t. J=5. 6Hz, 2H). 4. 08 (t. J
= 6. 7Hz, 2H), 4. 54 (ABq. J=13. 0Hz, A =19. 8
Hz. 2H), 6. 90 (d. J=5. 7Hz, 1H), 7. 25 (s. 2H).
8. 26 (d, J=5. 7Hz, IK)
Eksempel 46
Natriumsaltet av 5- klor- 2-{ 4-( 3- metoksypropoksy)- 3-metylpyridin- 2- yl} metylsulfinyl- lH- benzimidazol
1H-NMR(DMSO-d 6) S ; • 1.80 -2. 06 (a. 2K). 2.13(s.3H). 3.25(s,3H), 3. 48 (t. J=6.2Hz, 2H), 4. 09 (t. J = 6. 2Hz, 2H).
4. 54 (ABq, J=12. 9Hz, A v=15. 3Hz. 2H), 6. 65
~6. 92 (m. 2H) . 7. 25~7. 50 («n. 2H), 8. 27 (d. J
= 5. 3Hz)
Eksempel 47
Natriumsaltet av 2-( 4-( 3- metoksypropoksv)- 3- metvlpvridin-2- vl) metvlsulfinvl- 5- trifluormetyl- lH- benzimidazol
1H-NMR (DMSO-d6) 8 ; 1.84 -2. 06 (m. 2H), 2. 14(s, 3H), 3.25(s.3H). 3. 48(t, J=6. 2Hz, 2H), 4. 09 (t, J=6. 1Hz, 2H), 4. 56 (ABq. J=13. 2Hz, A v =13. 5Hz, 2H), 6.92 (d, J=5. 3Hz, 1H), 7.01 —7. 22 <m. 1H). 7.45-7. 82 (ra. 2H), 8. 21 (d. J=5. 3Hz.
Eksempel 48
Natriumsaltet av 2-(4-(3-metoksvpropoksv)-5-metvlpvridin-2- vl) metvlsulfinvl- lH- benzimidazol
1H-NMR (DMSO-d 6) 8 ;
1.56~1.87(rn,2K). 2.00(s.3H), 3. 16(s. 3H),
3. 20 -3. 72 (m, 4H). 6. 16-6. 60 (m. 2H), 6. 49
(s.lH), 6. 68 -6. 92 (tn, 2H), 7.28~7.50(m,
2H), 8. 13(s, 1H)
Eksempel 49
2- f4-( 3- metoksvpropoksy)- 3- metvlpvridin- 2- vllmetvlsulfinvl-1- metylbenzimidazol
0,25 g 2-{4-(3-metoksypropoksy)-3-metylpyridin-2-yl}-metyltio-1-metylbenzimidazol ble oppløst i 20 ml diklormetan for å oppnå en løsning. 0,18 g 80% m-klorperbenzosyre ble tilsatt til løsningen ved -50°C. Den oppnådde blanding ble omrørt i 1 time, hvoretter 0,14 g trietylamin og 20 ml av en mettet vandig løsning av natriumhydrogenkarbonat ble tilsatt. Den oppnådde blanding ble omrørt ved romtemperatur i 1 time. Diklormetanlaget ble separert, vasket to ganger med en mettet vandig løsning av natriumhydrogenkarbonat, tørket over magnesiumsulfat og filtrert. Filtratet ble konsentrert for å oppnå en rest. Resten ble renset ved silikagel-kolonnekroma-tograf ering til å gi 0,12 g av tittelforbindelsen i form av en lysegul krystall. 1H-NMR (CDC1,) o ; 1. 98-2. 12 On. 2H). 2. 22(s, 3H). 3. 33 (s. 3H). 3. 53(t, J=6. 2Hz, 2H). 3. 98 (s, 3H), 4.06(t, J
= 6. 2Hz, 2H), 4. 96 (s. 2H). 6. 65 (d, -J=5. 7Hz,
1H), 7. 25 -7. 40 (m, 3H), 7. 75 -7. 87 (m, 1H),
8. 15 Cd, J=5. 7Hz, 1H)
Eksempel 50
l- etoksykarbonvl- 2-( 4-( 3- metoksvpropoksv) 3- metylpyridin- 2- vl)-metvlsulfinyl- benzlmidazol
0,6 g l-etoksykarbonyl-2-{4-(3-metoksypropoksy)-3-metylpyridin-2-yl}metyltiobenzimidazol ble oppløst i 20 ml diklormetan for å oppnå en løsning. 0,4 g m-klorperbenzosyre ble tilsatt til løsningen ved -45°C . Etter en time, ble 0,3 g trietylamin og 20 ml av en mettet vandig løsning av natriumhydrogenkarbonat tilsatt til blandingen. Den oppnådde blanding ble omrørt ved romtemperatur i 30 min. Diklormetan-laget ble separert, vasket to ganger med en mettet vandig løsning av natriumhydrogenkarbonat tørket over magnesiumsulfat og filtrert. Filtratet ble konsentrert for å oppnå en rest. Resten ble renset ved silikagel-kolonnekromatografering til å gi 0,21 g av tittelforbindelsen i form av en gul olje. 1 H-NMR (CDCU) 8 ; 1. 54(t. J=7. 0Hz, 3H), 1. 99 -2. 20 (g. 2H). 2. 30(s. 3H), 3.35(s,3H). 3. 55 (t, J=6. 2Hz,
2H), 4. 06(t. J=6. 2Hz,2H), 4.61 (q, J=7. 0Hz,
2H), 4. 74 (ABq, J=12. 8Hz, A v=8. 6Hz, 2H),
6.60(d,J=5.7Hz,lH), 7.3 -7. 5 (k, 2H), 7.7
~8.0(m, 2H), 8. 03(d. J = 5. 7Hz, IK)

Claims (1)

  1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser med formel (I) hvori R<1> og R<2> er like eller forskjellige og er hver et hydrogenatom, en lavere alkyl-, lavere alkoksy-, halogenert lavere alkyl-, lavere alkoksykarbonyl- eller karboksylgruppe eller et halogenatom; X er en gruppe med formel hvori R<3> er et hydrogenatom, en lavere alkyl- eller lavere alkoksykarbonylgruppe, Z er (1) en gruppe med formel:
    hvori p er et helt tall fra 1 til 3 og R<4> er et hydrogenatom eller en lavere alkyl-, fenyl- eller benzylgruppe, (2) en gruppe med formel
    hvori q er et helt tall fra 1 til 3 og R<5> er et halogenatom eller en lavere alkoksykarbonyl-, fenyl- eller pyridylgruppe, (3) en gruppe med formel
    hvori r og s, uavhengig av hverandre, er hver et helt tall fra 1 til 5 og R<6> er et hydrogenatom eller en lavere alkylgruppe, (4) en gruppe med formel (5) en gruppe med formel (6) en gruppe med formel (7) en gruppe med formel
    hvori t er helt tall 0, 1 eller 2 og A er en lavere alkylgruppe eller en gruppe med formel hvori B er en gruppe med formel -NH-, -0- eller -S-, en lavere alkyl-, alkoksykarbonylmetyl-, pyridyl- eller furylmetylgruppe, eller en gruppe med formel
    hvori R<7> er et hydrogenatom, en lavere alkyl- eller lavere alkoksygruppe eller et halogenatom og w er et helt tall 0 eller 1, (8) en gruppe med formel
    hvori R<8> er en acetoksy- eller lavere alkylgruppe, eller (9) en gruppe med formel
    hvori R^ er et hydrogenatom eller en lavere alkyl- eller fenylgruppe; m er et helt tall fra 2 til 10, og J og K er like eller forskjellige og står hver for et hydrogenatom eller en lavere alkylgruppe, med den betingelse at når Z er en gruppe som faller inn under ovennevnte kategori (9) hvori R 9 er en lavere alkylgruppe, er m et helt tall fra 3 til 10, og
    farmasøytisk tålbare salter derav, karakterisert ved ved at (i) en forbindelse med formel (II)
    hvori R<1>, R<2> og X er som angitt over, omsettes med en forbindelse med formel (III)
    hvori m, Z, J og K er som angitt over og y er et halogenatom eller en sulfonyloksygruppe, til å gi en forbindelse med formel (I')
    hvori R<1>, R<2>, X, m, Z, J og K er som angitt over, som deretter oksyderes med en ekvivalent mengde av et oksydasjonsmiddel for oppnåelse av den ønskede forbindelse med formel (I); eller (ii) en forbindelse med formel (IV)
    hvori R<1>, R<2>, X, m, J og K er som angitt over og Hal er et halogenatom, omsettes med Z-H hvori Z er som angitt over til å gi en forbindelse med formel (I') hvori R<1>;R<2>, X, m, J, Z og K er som angitt over, som deretter oksyderes med en ekvivalent mengde av et oksydasjonsmiddel for oppnåelse av den ønskede forbindelse med formel (I), eller (iii) en forbindelse med formel (VI) hvori R<1>, R<2>, m, Z, J og K er som angitt over omsettes med R^Hal hvori R<3> er som angitt over med unntak av et hydrogenatom og Hal er et halogenatom, for oppnåelse av den ønskede forbindelse med formel (I") hvori R<1>, R<2>, R<3>, m, Z, J og K er som angitt over med unntak av at R<3> ikke er hydrogen, og om ønsket omdannes de erholdte forbindelser til farmasøy-tisk tålbare salter derav.
NO874477A 1986-11-13 1987-10-27 Analogifremgangsmaate for fremstilling av nye terapeutisk aktive pyridinderivater NO170932C (no)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP27053686 1986-11-13
JP2198987 1987-02-02
JP7778487 1987-03-31

Publications (4)

Publication Number Publication Date
NO874477D0 NO874477D0 (no) 1987-10-27
NO874477L NO874477L (no) 1988-05-16
NO170932B true NO170932B (no) 1992-09-21
NO170932C NO170932C (no) 1992-12-30

Family

ID=27283658

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO874477A NO170932C (no) 1986-11-13 1987-10-27 Analogifremgangsmaate for fremstilling av nye terapeutisk aktive pyridinderivater
NO2000006C NO2000006I1 (no) 1986-11-13 2000-08-18 Rabeprazol og farmasøytisk akseptable salter derav

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO2000006C NO2000006I1 (no) 1986-11-13 2000-08-18 Rabeprazol og farmasøytisk akseptable salter derav

Country Status (18)

Country Link
US (3) US5045552A (no)
EP (3) EP0268956B2 (no)
JP (1) JP2544567B2 (no)
KR (1) KR910003330B1 (no)
CN (1) CN1018923B (no)
AT (2) ATE168111T1 (no)
AU (1) AU594836B2 (no)
CA (1) CA1265138A (no)
DE (4) DE19975035I2 (no)
DK (2) DK171024B1 (no)
ES (3) ES2061471T5 (no)
FI (1) FI90544C (no)
HK (1) HK194296A (no)
HU (1) HU198475B (no)
LU (1) LU90396I2 (no)
NL (1) NL990015I2 (no)
NO (2) NO170932C (no)
NZ (1) NZ222488A (no)

Families Citing this family (152)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS62201884A (ja) * 1986-02-28 1987-09-05 Tokyo Tanabe Co Ltd ベンズイミダゾール誘導体及びその製造法
JPH0768125B2 (ja) * 1988-05-18 1995-07-26 エーザイ株式会社 酸不安定化合物の内服用製剤
AT391693B (de) * 1988-11-15 1990-11-12 Cl Pharma Verfahren zur herstellung von 3-5-dimethyl-4methoxypyridinderivaten sowie neues zwischenprodukt hierfuer
US5294629A (en) * 1988-11-22 1994-03-15 Meiji Seika Kaisha, Ltd. Benzothiazole and benzimidazole derivatives and antiulcer agent containing the same
SE8804629D0 (sv) * 1988-12-22 1988-12-22 Ab Haessle New therapeutically active compounds
IE64199B1 (en) * 1988-12-22 1995-07-12 Haessle Ab Compound with gastric acid inhibitory effect and process for its preparation
US5049674A (en) * 1989-12-20 1991-09-17 Aktiebolaget Hassle Therapeutically active fluoro substituted benzimidazoles
US4965269A (en) * 1989-12-20 1990-10-23 Ab Hassle Therapeutically active chloro substituted benzimidazoles
ES2024357A6 (es) * 1990-12-05 1992-02-16 Genesis Para La Investigacion Procedimiento de obtencion de halohidrato de 2-halometil-3,5-dimetil-4-metoxipiri-dina.
NZ244301A (en) * 1991-09-20 1994-08-26 Merck & Co Inc Preparation of 2-pyridylmethylsulphinylbenzimidazole and pyridoimidazole derivatives from the corresponding sulphenyl compounds
US5504082A (en) * 1992-06-01 1996-04-02 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Pyridine compound and pharmaceutical compostions
ATE137969T1 (de) * 1992-08-21 1996-06-15 Eisai Co Ltd Benzimidazolverbindungen als antibiotika gegen campylobacter pylon
AU674058B2 (en) * 1993-02-17 1996-12-05 Altana Pharma Ag Substituted heteroarylalkylthiopyridines for controlling helicobacter bacteria
ATE198887T1 (de) * 1993-06-29 2001-02-15 Byk Gulden Lomberg Chem Fab Substituierte arylthioalkylthiopyridine
TW280770B (no) 1993-10-15 1996-07-11 Takeda Pharm Industry Co Ltd
CA2175235A1 (en) * 1993-10-29 1995-05-04 Takeshi Kawakita Pyridine compound and medicinal use thereof
KR0142815B1 (ko) * 1994-12-02 1998-07-15 정도언 신규한 5-피롤릴-6-할로게노-2피리딜메틸설피닐벤즈이미다졸 유도체
KR0179401B1 (ko) * 1994-02-28 1999-03-20 송택선 신규한 5-피롤릴-2-피리딜메틸설피닐벤즈이미다졸 유도체
HRP960232A2 (en) * 1995-07-03 1998-02-28 Astra Ab A process for the optical purification of compounds
US5824339A (en) * 1995-09-08 1998-10-20 Takeda Chemical Industries, Ltd Effervescent composition and its production
KR970032861A (ko) * 1995-12-29 1997-07-22 김준웅 헬리코박터 피로리 제거용 약제 투여방법
US6489346B1 (en) 1996-01-04 2002-12-03 The Curators Of The University Of Missouri Substituted benzimidazole dosage forms and method of using same
US6645988B2 (en) 1996-01-04 2003-11-11 Curators Of The University Of Missouri Substituted benzimidazole dosage forms and method of using same
US5840737A (en) 1996-01-04 1998-11-24 The Curators Of The University Of Missouri Omeprazole solution and method for using same
AU6551198A (en) * 1997-05-30 1998-12-30 Dr. Reddy's Research Foundation Novel benzimidazole derivatives as antiulcer agents, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
EP1003554B1 (en) 1997-07-25 2004-11-03 ALTANA Pharma AG Proton pump inhibitor in therapeutic combination with antibacterial substances
DK1039905T3 (da) * 1997-10-14 2006-11-06 Eisai Co Ltd Farmaceutisk formulering omfattende glycin som en stabilisator
US7230014B1 (en) * 1997-10-14 2007-06-12 Eisai Co., Ltd. Pharmaceutical formulation comprising glycine as a stabilizer
CA2317439A1 (en) 1998-01-14 1999-07-22 Wayne J. Brouillette Methods of synthesizing and screening inhibitors of bacterial nad synthetase enzyme, compounds thereof, and methods of treating bacterial and microbial infections with inhibitors of bacterial nad synthetase enzyme
US6861448B2 (en) 1998-01-14 2005-03-01 Virtual Drug Development, Inc. NAD synthetase inhibitors and uses thereof
DE19815634A1 (de) * 1998-04-07 1999-10-14 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung von 3-Methoxy-1-propanol
CA2330139A1 (en) * 1998-04-30 1999-11-04 Sepracor Inc. R-rabeprazole compositions and methods
JP2002512263A (ja) * 1998-04-30 2002-04-23 セプラコール， インク． Ｓ−レイブプラゾール組成物及び方法
AU4387799A (en) * 1998-06-26 2000-01-17 Russinsky Limited Pyridine building blocks as intermediates in the synthesis of pharmaceutically active compounds
US6093734A (en) * 1998-08-10 2000-07-25 Partnership Of Michael E. Garst, George Sachs, And Jai Moo Shin Prodrugs of proton pump inhibitors
CN100396675C (zh) 1998-08-10 2008-06-25 加利福尼亚州大学董事会 质子泵抑制剂的前药
SI1105105T1 (sl) 1998-08-12 2006-08-31 Altana Pharma Ag Oralna dajalna oblika za piridin-2-ilmetilsulfinil-1J-benzimidazole
DE19843413C1 (de) * 1998-08-18 2000-03-30 Byk Gulden Lomberg Chem Fab Neue Salzform von Pantoprazol
JP3926936B2 (ja) 1998-11-16 2007-06-06 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 スルホキシド誘導体・アセトン錯体およびその製造法
US6852739B1 (en) * 1999-02-26 2005-02-08 Nitromed Inc. Methods using proton pump inhibitors and nitric oxide donors
US6362202B1 (en) 1999-03-02 2002-03-26 Sepracor Inc. Methods and compositions using (−) norcisapride in combination with proton pump inhibitors or H2 receptor antagonists
US6353005B1 (en) 1999-03-02 2002-03-05 Sepracor, Inc. Method and compositions using (+) norcisapride in combination with proton pump inhibitors or H2 receptor antagonist
US6174902B1 (en) 1999-04-28 2001-01-16 Sepracor Inc. R-rabeprazole compositions and methods
AU775995B2 (en) 1999-06-07 2004-08-19 Nycomed Gmbh Novel preparation and administration form comprising an acid-labile active compound
US6555139B2 (en) 1999-06-28 2003-04-29 Wockhardt Europe Limited Preparation of micron-size pharmaceutical particles by microfluidization
US6245913B1 (en) 1999-06-30 2001-06-12 Wockhardt Europe Limited Synthetic procedure for 5-methoxy-2-[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridinyl)-methylthio]-IH-benzimidazole hydrochloride and its conversion to omeprazole
AU2001251083A1 (en) 2000-03-31 2001-10-15 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Method for using 2-aryloxyalkylaminobenzoxazoles and 2-aryloxyalkylaminobenzothiazoles as h3 antagonists
WO2001097753A2 (en) 2000-06-19 2001-12-27 Eisai Co. Ltd. Novel methods using pyridine derivatives
US6544556B1 (en) 2000-09-11 2003-04-08 Andrx Corporation Pharmaceutical formulations containing a non-steroidal antiinflammatory drug and a proton pump inhibitor
US20020064555A1 (en) * 2000-09-29 2002-05-30 Dan Cullen Proton pump inhibitor formulation
PT1341524E (pt) 2000-12-07 2011-12-30 Nycomed Gmbh Preparação farmacêutica na forma de uma pasta compreendendo um ingrediente activo lábil a ácido
US7357943B2 (en) 2000-12-07 2008-04-15 Nycomed Gmbh Pharmaceutical preparation in the form of a suspension comprising an acid-labile active ingredient
ATE541564T1 (de) 2000-12-07 2012-02-15 Nycomed Gmbh Schnell zerfallende tablette mit einem säurelabilen wirkstoff
NL1018295C2 (nl) * 2001-06-15 2002-12-17 Dsm Nv Werkwijze voor de bereiding van 4-chloor-pyridine-n-oxiden.
CA2445513A1 (en) * 2001-09-18 2003-03-27 Zeria Pharmaceutical Co., Ltd. Benzimidazole derivatives
AU2002365936A1 (en) * 2001-11-16 2003-09-02 Eisai Co. Ltd Compositions and methods to treat gastrointestinal disorders
SE0104295D0 (sv) * 2001-12-18 2001-12-18 Astrazeneca Ab New process
US20050234103A1 (en) * 2002-03-26 2005-10-20 Reddy Manne S Crystalline forms of rabeprazole sodium
WO2003097011A1 (en) * 2002-05-17 2003-11-27 Eisai Co., Ltd. Compositions and methods using proton pump inhibitors
US20030228363A1 (en) * 2002-06-07 2003-12-11 Patel Mahendra R. Stabilized pharmaceutical compositons containing benzimidazole compounds
TW200410955A (en) 2002-07-29 2004-07-01 Altana Pharma Ag Novel salt of (S)-PANTOPRAZOLE
US7211590B2 (en) * 2002-08-01 2007-05-01 Nitromed, Inc. Nitrosated proton pump inhibitors, compositions and methods of use
AT413538B (de) * 2002-10-01 2006-03-15 Dsm Fine Chem Austria Gmbh Verfahren zur herstellung von substituierten pyridin-n-oxid-verbindungen
DE10254167A1 (de) 2002-11-20 2004-06-09 Icon Genetics Ag Verfahren zur Kontrolle von zellulären Prozessen in Pflanzen
US7452998B2 (en) 2002-12-06 2008-11-18 Nycomed Gmbh Process for preparing optically pure active compounds
SI1575941T1 (sl) 2002-12-06 2012-08-31 Nycomed Gmbh Postopek za pripravo (S)-pantoprazola
BR0317425A (pt) * 2002-12-16 2005-11-16 Ranbaxy Lab Ltd Sal de rabeprazol, composição farmacêutica contendo o mesmo e processo para sua preparação
CA2510849A1 (en) * 2002-12-19 2004-07-08 Teva Pharmaceutical Industries Ltd Solid states of pantoprazole sodium, processes for preparing them and processes for preparing known pantoprazole sodium hydrates
EP1583507A2 (en) * 2003-01-07 2005-10-12 Ranbaxy Laboratories Limited Magnesium salt of imidazole derivative
US20040180935A1 (en) * 2003-02-28 2004-09-16 Dr. Reddy's Laboratories Limited Dr. Reddy's Laboratories Inc. Crystalline form Z of rabeprazole sodium and process for preparation thereof
US20040235904A1 (en) * 2003-03-12 2004-11-25 Nina Finkelstein Crystalline and amorphous solids of pantoprazole and processes for their preparation
EP1611901B1 (en) * 2003-03-13 2013-07-10 Eisai R&D Management Co., Ltd. Preventive or remedy for teeth grinding
CN100364987C (zh) * 2003-03-24 2008-01-30 卫材R&D管理有限公司 亚砜衍生物或其盐的非定形态的制备方法
CL2004000983A1 (es) 2003-05-08 2005-03-04 Altana Pharma Ag Composicion farmaceutica oral en forma de tableta que comprende a pantoprazol magnetico dihidratado, en donde la forma de tableta esta compuesto por un nucleo, una capa intermedia y una capa exterior; y uso de la composicion farmaceutica en ulceras y
PE20050150A1 (es) 2003-05-08 2005-03-22 Altana Pharma Ag Una forma de dosificacion que contiene (s)-pantoprazol como ingrediente activo
WO2004101533A1 (en) * 2003-05-12 2004-11-25 Janssen Pharmaceutica, N.V. 1, 3, 4-benzotriazepin-2-one salts and their use as cck receptor ligands
MXPA05013316A (es) * 2003-06-10 2006-03-17 Teva Pharma Proceso para preparar bencimidazoles 2[-(piridinil)metil]sulfinil-sustituidos y derivados clorados novedosos de pantoprazol.
WO2004112756A1 (en) 2003-06-26 2004-12-29 Isa Odidi Proton pump-inhibitor-containing capsules which comprise subunits differently structured for a delayed release of the active ingredient
NZ544173A (en) * 2003-07-15 2009-04-30 Alevium Pharmaceuticals Inc Process for preparing isomerically pure prodrugs of benzimidazole derivative proton pump inhibitors
US8993599B2 (en) 2003-07-18 2015-03-31 Santarus, Inc. Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them
MXPA06002443A (es) * 2003-09-03 2006-08-31 Agi Therapeutics Ltd Formulaciones inhibidoras de la bomba de protones y metodos para preparar y utilizar tales formulaciones.
TWI372066B (en) 2003-10-01 2012-09-11 Wyeth Corp Pantoprazole multiparticulate formulations
US20050075371A1 (en) * 2003-10-03 2005-04-07 Allergan, Inc. Methods and compositions for the oral administration of prodrugs of proton pump inhibitors
WO2005039640A1 (en) * 2003-10-03 2005-05-06 Allergan Inc. Compositions comprising trefoil factor family peptides and/or mucoadhesives and proton pump inhibitor prodrugs
WO2005077936A1 (en) 2004-02-11 2005-08-25 Ulkar Kimya Sanayii Ve Ticaret A.S. Pyridine benzimidazole sulfoxides with high purity
US20070161679A1 (en) * 2004-02-18 2007-07-12 Allergan, Inc. Method and compositions for the intravenous administration of compounds related to proton pump inhibitors
JP2007523163A (ja) * 2004-02-18 2007-08-16 アラーガン、インコーポレイテッド プロトンポンプインヒビターのプロドラッグの投与のための方法および組成物
CA2561700A1 (en) * 2004-04-16 2005-12-15 Santarus, Inc. Combination of proton pump inhibitor, buffering agent, and prokinetic agent
ATE531361T1 (de) * 2004-05-07 2011-11-15 Nycomed Gmbh Neue pharmazeutische dosierform und herstellungsverfahren
US8906940B2 (en) 2004-05-25 2014-12-09 Santarus, Inc. Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them
US8815916B2 (en) 2004-05-25 2014-08-26 Santarus, Inc. Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them
WO2006003946A1 (ja) * 2004-06-30 2006-01-12 Eisai R & D Management Co., Ltd. ベンズイミダゾール誘導体塩沈殿物の製造方法
US8394409B2 (en) 2004-07-01 2013-03-12 Intellipharmaceutics Corp. Controlled extended drug release technology
US20060024362A1 (en) * 2004-07-29 2006-02-02 Pawan Seth Composition comprising a benzimidazole and process for its manufacture
AU2005268056B2 (en) * 2004-08-06 2008-07-31 Eisai R&D Management Co., Ltd. Salts of benzimidazole derivative with amines and process for production thereof
US10624858B2 (en) 2004-08-23 2020-04-21 Intellipharmaceutics Corp Controlled release composition using transition coating, and method of preparing same
WO2006024890A1 (en) * 2004-08-30 2006-03-09 Apollo International Limited Improved process for rabeprazole sodium in amorphous form
WO2006034632A1 (fr) * 2004-09-30 2006-04-06 Jiangsu Hansen Pharmaceutical Co., Ltd. Nouveau compose prazole et son utilisation
CN100364989C (zh) * 2004-09-30 2008-01-30 江苏豪森药业股份有限公司 拉唑类衍生物及其盐和用途
EP2417986A1 (en) 2004-11-22 2012-02-15 Anadis Ltd. Bioactive compositions
KR101228823B1 (ko) * 2005-02-21 2013-02-15 씨아이피엘에이 엘티디. 프로톤 펌프 저해제의 신규 합성 방법
DE602006019568D1 (de) * 2005-03-30 2011-02-24 Lupin Ltd Verbessertes verfahren zur zubereitung von rabeprazol-natrium
US7601737B2 (en) 2005-07-26 2009-10-13 Nycomed Gmbh Isotopically substituted proton pump inhibitors
GB0525710D0 (en) * 2005-12-17 2006-01-25 Pliva Hrvatska D O O An improved process for preparing of substituted 2-benzimidazolesulfoxide compounds
US10064828B1 (en) 2005-12-23 2018-09-04 Intellipharmaceutics Corp. Pulsed extended-pulsed and extended-pulsed pulsed drug delivery systems
EP1818331A1 (en) 2006-02-14 2007-08-15 EOS Eczacibasi Ozgun Kimyasal Urunler Sanayi Ve Ti Caret A.S. Process for the preparation of 2-[{4-(3-methoxypropoxy)-3-methylpyridin-2-yl}methylsulfinyl]-1H-benzimidazole substantially free of sulfone impurity
PT2003130E (pt) 2006-03-10 2012-01-10 Arigen Pharmaceuticals Inc Novo derivado de piridina possuindo actividade anti-helicobacter pylori
US9561188B2 (en) 2006-04-03 2017-02-07 Intellipharmaceutics Corporation Controlled release delivery device comprising an organosol coat
KR100771655B1 (ko) * 2006-04-24 2007-10-30 주식회사 카이로제닉스 라베프라졸 및 그 중간체의 제조방법
US10960077B2 (en) 2006-05-12 2021-03-30 Intellipharmaceutics Corp. Abuse and alcohol resistant drug composition
US7786309B2 (en) 2006-06-09 2010-08-31 Apotex Pharmachem Inc. Process for the preparation of esomeprazole and salts thereof
US7863330B2 (en) 2006-06-14 2011-01-04 Rottapharm S.P.A. Deloxiglumide and proton pump inhibitor combination in the treatment of gastrointestinal disorders
WO2008017020A2 (en) * 2006-08-03 2008-02-07 Dr. Reddy's Laboratories Limited Process for preparing proton pump inhibitors
US20100317689A1 (en) * 2006-09-19 2010-12-16 Garst Michael E Prodrugs of proton pump inhibitors including the 1h-imidazo[4,5-b] pyridine moiety
CA2665226C (en) 2006-10-05 2014-05-13 Santarus, Inc. Novel formulations of proton pump inhibitors and methods of using these formulations
EP2065379A4 (en) * 2006-10-13 2011-01-19 Eisai R&D Man Co Ltd BENZIMIDAZOLE HAVING INHIBITORY ACTIVITY OF GASTRIC ACID SECRETION
EP2486910A3 (en) 2006-10-27 2012-08-22 The Curators Of The University Of Missouri Multi-chambered apparatus comprising a dispenser head
RU2451682C2 (ru) 2006-12-18 2012-05-27 Ариджен Фармасьютикалз, Инк. ПРЕПАРАТ ПРОТИВ Helicobacter pylori, ИНГИБИРУЮЩИЙ СЕКРЕЦИЮ ЖЕЛУДОЧНОГО СОКА
ITMI20062449A1 (it) 2006-12-19 2008-06-20 Dipharma Spa Forma cristallina di rabeprazolo sodico
PT2124884T (pt) 2006-12-22 2019-09-17 Ironwood Pharmaceuticals Inc Composições compreendendo sequestradores de ácido biliar para tratar distúrbios esofágicos
JP2010521453A (ja) * 2007-03-15 2010-06-24 サン・ファーマ・アドバンスド・リサーチ・カンパニー・リミテッド 新規プロドラッグ
EP2162449A4 (en) * 2007-05-25 2011-07-13 Hetero Drugs Ltd IMPROVED PROCESS FOR THE PREPARATION OF AMORPHOUS SODIUM RABEPRAZOLE
WO2008155780A2 (en) * 2007-06-21 2008-12-24 Matrix Laboratories Ltd Improved process for the preparation of pure rabeprazole
US20100210847A1 (en) * 2007-07-17 2010-08-19 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation of pantoprazole sodium and pantoprazole sodium sesquihydrate
CN101497604B (zh) * 2008-01-30 2012-09-26 山东轩竹医药科技有限公司 含有被烷氧乙酰胺基氧基取代的吡啶的苯并咪唑衍生物
CN101497603B (zh) * 2008-01-30 2012-11-07 山东轩竹医药科技有限公司 含有被烷氧烷胺氧基取代的吡啶的苯并咪唑衍生物
SI22806A (sl) * 2008-06-23 2009-12-31 Krka, Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto Nove kristalinične oblike natrijevega rabeprazola
EP2420500A4 (en) 2009-04-09 2012-09-05 Arigen Pharmaceuticals Inc PYRIDINTHIODERIVATE AND PHARMACEUTICAL COMPOSITION THEREOF AND WITH ANTI-HELIDOBACTER PYLORI EFFECT
WO2010134099A1 (en) 2009-05-21 2010-11-25 Cadila Healthcare Limited One pot process for preparing omeprazole and related compounds
WO2011004281A1 (en) 2009-07-09 2011-01-13 Alembic Limited A process for the preparation of amorphous form of rabeprazole sodium
CN102140099A (zh) 2010-02-02 2011-08-03 山东轩竹医药科技有限公司 新的吡啶衍生物
CA2795056C (en) 2010-03-31 2015-03-24 Ranbaxy Laboratories Limited Salts of dexlansoprazole and their preparation
CN102219777B (zh) * 2010-04-19 2013-06-05 江苏豪森药业股份有限公司 制备雷贝拉唑钠的方法
CN101805327B (zh) * 2010-04-29 2012-11-21 郝志艳 一种雷贝拉唑钠化合物及其制法
US20130156720A1 (en) 2010-08-27 2013-06-20 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for treating or preventing metabolic syndrome and related diseases and disorders
SG11201402796SA (en) 2011-12-16 2014-06-27 Atopix Therapeutics Ltd Combination of crth2 antagonist and a proton pump inhibitor for the treatment of eosinophilic esophagitis
CN104203938A (zh) 2012-01-21 2014-12-10 朱比兰特生命科学有限公司 用于制备2-吡啶基甲基亚硫酰基苯并咪唑、它们的类似物和光学活性对映体的方法
WO2014091450A1 (en) 2012-12-12 2014-06-19 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation of rabeprazole
AU2014207680B2 (en) 2013-01-15 2018-09-06 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Gastro-retentive sustained-release oral dosage form of a bile acid sequestrant
CN103073536B (zh) * 2013-01-17 2015-06-24 丽珠医药集团股份有限公司 一种艾普拉唑的制备方法
CN103709141A (zh) * 2013-10-14 2014-04-09 寿光富康制药有限公司 雷贝拉唑钠的晶型及无定形形式
CN104119315B (zh) * 2014-05-21 2016-03-02 丽珠医药集团股份有限公司 一种雷贝拉唑钠的制备方法
RU2554735C1 (ru) * 2014-08-20 2015-06-27 Открытое Акционерное Общество "Татхимфармпрепараты" Фармацевтическая композиция, содержащая рабепразол натрия, и способ ее получения
WO2016126625A1 (en) 2015-02-03 2016-08-11 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating upper gastrointestinal disorders in ppi refractory gerd
EP3288556A4 (en) 2015-04-29 2018-09-19 Dexcel Pharma Technologies Ltd. Orally disintegrating compositions
US10736855B2 (en) 2016-02-25 2020-08-11 Dexcel Pharma Technologies Ltd. Compositions comprising proton pump inhibitors
CN106083705A (zh) * 2016-06-14 2016-11-09 上药康丽（常州）药业有限公司 2‑羟甲基‑4‑（甲氧基丙氧基）‑3‑甲基吡啶盐酸盐的制备方法
US10076494B2 (en) 2016-06-16 2018-09-18 Dexcel Pharma Technologies Ltd. Stable orally disintegrating pharmaceutical compositions
CN106349220A (zh) * 2016-08-25 2017-01-25 岳阳正昊化学科技有限公司 一种右旋雷贝拉唑钠的纯化方法
EP3515426A1 (en) 2016-09-24 2019-07-31 Washington University INHIBITORS OF SARM1 NADase ACTIVITY AND USES THEREOF
EP4034143A1 (en) 2019-09-24 2022-08-03 Prolacta Bioscience, Inc. Compositions and methods for treatment of inflammatory and immune diseases
WO2024075017A1 (en) 2022-10-04 2024-04-11 Zabirnyk Arsenii Inhibition of aortic valve calcification

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE7804231L (sv) * 1978-04-14 1979-10-15 Haessle Ab Magsyrasekretionsmedel
IL66340A (en) * 1981-08-13 1986-08-31 Haessle Ab Pharmaceutical compositions comprising pyridylmethyl-thiobenzimidazole derivatives,certain such novel derivatives and their preparation
SE8300736D0 (sv) * 1983-02-11 1983-02-11 Haessle Ab Novel pharmacologically active compounds
GB8417171D0 (en) * 1984-07-05 1984-08-08 Beecham Group Plc Compounds
SE8404065D0 (sv) * 1984-08-10 1984-08-10 Haessle Ab Novel biologically active compounds
DE3509333A1 (de) * 1985-03-15 1986-09-18 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Substituierte benzimidazolderivate, verfahren zu ihrer herstellung, sie enthaltende pharmazeutische zubereitungen und ihre verwendung als magensaeuresekretionshemmer
JPH0674272B2 (ja) * 1986-11-13 1994-09-21 エーザイ株式会社 ピリジン誘導体及びそれを含有する潰瘍治療剤
DE4036908A1 (de) * 1990-11-20 1992-05-21 Ruetgers Pagid Ag Nutausbildung

Also Published As

Publication number Publication date
FI874709A (fi) 1988-05-14
DK131893D0 (da) 1993-11-24
EP0268956A3 (en) 1990-07-25
DE3752201D1 (de) 1998-08-13
CN1018923B (zh) 1992-11-04
NO874477L (no) 1988-05-16
DK575887A (da) 1988-05-14
EP0268956A2 (en) 1988-06-01
FI90544B (fi) 1993-11-15
KR880006229A (ko) 1988-07-22
NZ222488A (en) 1993-05-26
LU90396I2 (fr) 1999-07-07
HUT45524A (en) 1988-07-28
EP0475456B1 (en) 1998-02-04
NL990015I2 (nl) 1999-09-01
EP0654471B1 (en) 1998-07-08
FI874709A0 (fi) 1987-10-26
DE3789536T2 (de) 1994-08-18
JPH05247035A (ja) 1993-09-24
DK171024B1 (da) 1996-04-22
DE3752167D1 (de) 1998-03-12
ES2061471T5 (es) 1998-07-16
CA1265138A (en) 1990-01-30
US5998445A (en) 1999-12-07
DE3752201T2 (de) 1998-12-17
JP2544567B2 (ja) 1996-10-16
AU594836B2 (en) 1990-03-15
EP0475456A1 (en) 1992-03-18
ATE168111T1 (de) 1998-07-15
FI90544C (fi) 1994-02-25
EP0654471A1 (en) 1995-05-24
ATE163011T1 (de) 1998-02-15
US5045552A (en) 1991-09-03
HU198475B (en) 1989-10-30
DE19975035I2 (de) 2004-01-29
DK575887D0 (da) 1987-11-03
AU8113887A (en) 1988-05-19
EP0268956B2 (en) 1998-04-15
NO170932C (no) 1992-12-30
ES2112260T3 (es) 1998-04-01
ES2061471T3 (es) 1994-12-16
EP0268956B1 (en) 1994-04-06
HK194296A (en) 1996-11-01
KR910003330B1 (ko) 1991-05-27
NO2000006I1 (no) 2000-09-18
DK131893A (da) 1993-11-24
ES2118457T3 (es) 1998-09-16
DE3789536T3 (de) 1998-08-20
DE3789536D1 (de) 1994-05-11
US5840910A (en) 1998-11-24
NL990015I1 (nl) 1999-08-02
CN87107777A (zh) 1988-06-01
DE3752167T2 (de) 1998-06-25
NO874477D0 (no) 1987-10-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO170932B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av nye terapeutisk aktive pyridinderivater
US4628098A (en) 2-[2-pyridylmethylthio-(sulfinyl)]benzimidazoles
EP0208452B1 (en) Pyridine derivatives, their production and use
KR910002824B1 (ko) 피리딘유도체 및 그것을 함유하는 궤양치료제
JPH0674272B2 (ja) ピリジン誘導体及びそれを含有する潰瘍治療剤
AU702609B2 (en) Pyridylthio compounds for controlling helicobacter bacteria
CA2053527C (en) Pyridine derivatives, their production and use
US5587389A (en) Substituted heteroarylaklylthiopyridines for controlling helicobacter bacteria
JP2718945B2 (ja) ピリジン誘導体及びそれを含有する潰瘍治療剤
RU2035461C1 (ru) Производные пиридина
US5922720A (en) Piperazinothiopyridines for the control of Helicobacter bacteria
DK174366B1 (da) 2-(substitueret methyl) -3-alkyl-4-(substitueret ethoxy)-pyridinforbindelser, farmaceutisk præparat, som indeholder en sådan, samt anvendelse af en sådan til fremstilling af et farmaceutisk præparat til behandling eller forebyggelse af mavesår
EP0786461A1 (en) Pyridine derivatives, pharmaceutical compositions comprising the same, the use of the same for the manufacture of medicaments having therapeutic or preventative value, and a process for preparing the same
JPH08512037A (ja) 置換されたアリールチオアルキルチオピリジン
JPH10501253A (ja) ヘリコバクター−細菌の撲滅のためのチオフィリジン
JPH0717631B2 (ja) ピリジニウム誘導体およびその製造法
JP2576843B2 (ja) ピリジン誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
SPCG Granted supplementary protection certificate

Free format text: PRODUCT NAME: RABEPRAZOL OG FARMASOEYTISK AKSEPTABLE SALTER DERAV; NAT. REG. NO/DATE: NO , 98-7496, NO , 98-7497 20000221; FIRST REG. NO/DATE: GB , PL10555 19980508

Spc suppl protection certif: 2000006

Filing date: 20000818

Extension date: 20121027

MK1K Patent expired
SPCX Expiry of an spc

Spc suppl protection certif: 2000006