KR910003330B1 - 항궤양 활성을 갖는 피리딘 유도체 - Google Patents

항궤양 활성을 갖는 피리딘 유도체 Download PDF

Info

Publication number
KR910003330B1
KR910003330B1 KR1019870012813A KR870012813A KR910003330B1 KR 910003330 B1 KR910003330 B1 KR 910003330B1 KR 1019870012813 A KR1019870012813 A KR 1019870012813A KR 870012813 A KR870012813 A KR 870012813A KR 910003330 B1 KR910003330 B1 KR 910003330B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
group
added
benzimidazole
hydrogen
solution
Prior art date
Application number
KR1019870012813A
Other languages
English (en)
Other versions
KR880006229A (ko
Inventor
시게루 소우다
노리히로 우에다
슈헤이 미야자와
가쯔야 다가미
세이이찌로오 노모또
마꼬도 오끼다
나오유끼 시모무라
도시히꼬 가네꼬
마사또시 후지모도
마나부 무라까미
기요시 오께다니
히데아끼 후지사끼
히사시 시바따
쯔네오 와까바야시
Original Assignee
에자이 가부시끼가이샤
나이또오 유우지
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=27283658&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=KR910003330(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by 에자이 가부시끼가이샤, 나이또오 유우지 filed Critical 에자이 가부시끼가이샤
Publication of KR880006229A publication Critical patent/KR880006229A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR910003330B1 publication Critical patent/KR910003330B1/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

내용 없음.

Description

[발명의 명칭]
항궤양 활성을 갖는 피리딘 유도체
[발명의 상세한 설명]
본 발명은 소화성 궤양을 치료 또는 예방하는 활성을 나타내는 신규한 피리딘 유도체, 그를 함유하는 약학 조성물 및 의학적 치료 방법에 관한 것이다.
소화성 궤양으로 공지된 십이지장 및 위궤양은 각각 십이지장 또는 위점막의 국부적 미란이며, 이는 장벽의 바닥층을 위산분비물과 단백질 효소 펩신에 접촉시킨다. 그들은 산 또는 펩신 등의 공격적 인자와, 점막의 내성, 점액분비, 혈류 또는 십이지장의 제어 등의 방어적 인자간의 불균형으로 생성되는 자기분해에 의해 발생되는 것이라 생각된다. 소화성 궤양은 위장관의 가장 공통적인 질병이며 성인 남자중 약 10 내지 20%가 생존시 가끔 소화성 궤양을 경험할 것이라고 평가된다.
원칙적으로는 소화성 궤양을 의학적 치료법으로 치료하거나 예방하며, 많은 약물요법이 제안되었으며, 성공율이 높은 경우도 있었다.
임상적으로 유용한 치료법으로는 항궤양제로서 시메티딘 및 라니티딘 등의 H2차단제 등이 있다. 위의 체벽세포에 특별히 존재하는 효소 H+-K+-ATP 아제의 저해제는 사람을 포함하여 포유동물의 위산분비 를 효과적으로 억제할 수 있다는 점이 가장 최근에 주목되고 있으므로, 이와 같은 점에서 항궤양제의 개발 이 기대된다. 더욱 상세히 말하면 벤즈이미다졸 구조를 갖는 매우 다양한 화합물이 제안되었다.
이들 화합물 가운데 가장 유망한 화합물로서 현재 활성적인 발전하에 있는 오메프라졸이 있으며; 미국 특허 번호 4,337,257, 4,253,431 및 4,508,903를 참조하라. 이들 특허에는 그의 실시예에서 피리딘환의 4- 위치에 매톡시기를 갖는 화합물, 다음 일반식의 오메프라졸
Figure kpo00001
2-(4-메톡시에톡시피리딘-2-일)메틸술피닐-5-메틸-1H-벤즈이미다졸등이 기재되어 있다. 항궤양 활성을 갖는 관련된 벤즈이미다졸형 화합물이 영국 공개 공보 2,134,523A에 기재되어 있다.
더욱 상세히 말하면, 피리딘환의 4-위치가 1 내지 2개의 탄소를 함유하는 각각 알콕시기의 알콕시알콕시 기로 치환된 화합물이 기재되어 있다.
상기 특허의 실시예 157에는 2-(3,5-디메틸-4-메톡시에톡시피리딘-2-일)메틸술피닐-5-페닐-1H-벤즈이미다졸이 기재되어 있다. 벤즈이미다졸 및 피리딘환의 여러 위치상에 기타 치환도 기재되어 있다.
공개 공보의 표 4 및 5에 보고된 생물학적 시험은 피리딘환상의 4-위치를 메톡시기로 치환할 때 고립된 세포와 실험동물에서 중대한 생물학적 효과 또는 위산분비를 보고하고 있다.
피리딘환상의 4-위치에서 치환기가 벤질옥시기인 추가적인 벤즈이지다졸형 화합물이 유럽 특허출원 0,167,943호에 기재되어 있다.
본 발명자들은 현재 항궤양 활성을 갖는 벤즈이미다졸형 화할물 가운데 가장 중요한 것으로 생각되는 오메프라졸보다 우수한 항궤양 활성을 갖는 신규 화합물을 발견하였다. 집중적인 연구 결과, 다음 일반식(I)으로 나타난 화합물이 오메프라졸과 비교하여 위산분비를 억제하는데 효능이 높다는 것이 발견되었다.
이와 같은 발견을 토대로 본 발명을 완성하였다.
본 발명은 다음 일반식으로 표시되는 피리딘 유도체 및 그의 약리학적으로 허용가능한 염을 포함하고 있다.
Figure kpo00002
식중 R1및 R2는 동일하거나 상이하며, 각각은 수소원자, 저급 알킬기, 저급 알콕시기, 할로겐화 저급 알킬기, 저급 알콕시카르보닐 또는 카르복실기 또는 할로겐 원자이며 , X는 다음 일반식 -O-, -S- 또는
Figure kpo00003
(식중 R3는 수소원자 또는 저급 알킬기, 페닐기, 벤질기 또는 저급 알콕시 카르보닐기를 나타낸다)으로 표시되는 기이며; 및 Z는
1. 다음 일반식으로 표시되는 기 :
Figure kpo00004
(식중 p는 1 내지 3의 정수이고 R4는 수소원자 또는 저급 알킬기, 아릴기 또는 아르알킬기이다),
2. 다음 일반식으로 표시되는 기 :
Figure kpo00005
(식중 q는 1 내지 3의 정수이고 R5는 수소원자 또는 알콕시카르보닐기, 아릴기 또는 헤테로아릴기이다),
3. 다음 일반식으로 표시되는 기 :
Figure kpo00006
(식중 r 및 s는 각각 독립적으로 1 내지 5의 정수이고 R6는 수소원자 또는 저급 알킬기이다),
4. 다음 식으로 표시되는 기 :
Figure kpo00007
5. 다음 식으로 표시되는 기 :
Figure kpo00008
6. 다음 식으로 표시되는 기 :
Figure kpo00009
7 다음 일반식으로 표시되는 기 :
Figure kpo00010
식중 t는 0 내지 2의 정수이고 A는 다음 일반식으로 표시되는 기 :
Figure kpo00011
(식중 B는 다음 일반식 -NH-, -O- 또는 -S-으로 표시되는 기이다), 저급 알킬기, 알콕시카르보닐 메틸기, 피리딜기 또는 푸릴기 또는 다음 일반식으로 표시되는 기이다.
Figure kpo00012
8. 다음 일반식으로 표시되는 기 :
Figure kpo00013
(식중 R8은 아세톡신 또는 저급 알킬기이다)
9. 다음 일반식으로 표시되는 기 :
-OR9
(식중 R9는 수소원자 또는 저급 알킬기 또는 아릴기이다)를 나타내며, n은 0 내지 2의 정수이고; m은 2 내지 10의 정수이고, J 및 K는 동일하거나 서로 상이하고, 각각은 수소 또는 저급 알킬기를 나타내며, 단, Z가 상기 ⑨에서 표시되는 기이면, R9는 저급 알킬기이고, m은 3 내지 10의 정수를 나타낸다.
R1, R2, X, n, J, K, Z 및 m에 대한 동일한 정의를 명세서와 특허청구범위에서 사용하고 있다.
활성성분(5)으로서 이들 화합물을 함유하는 약학 조성물 및 이들 약학 조성물을 사용하여 사람을 포함한 포유동물의 소화성 궤양을 예방 또는 치료하는 과정도 기재되어 있다.
상기에 주어진 일반식 (I)의 화합물의 정의에 있어서, 본 발명의 화합물(I)의 R1, R2, R3, R4, R6, A, R7, R8, J 및 K에 대하여 상기에서 정의한 저급 알킬기는 탄소원자수가 1 내지 6개인 직쇄 또는 분기쇄 알킬기 일 수 있다.
예를 들면, 메틸, 에틸, n-프로필, n-부틸, 이소프로필, 이소부틸, 1-메틸프로필, tert-부틸, n-펜틸, 1-에틸프로필, 이소아밀 및 n-헥실기 등이 있으며, 그 가운데 메틸기 및 에틸기가 가장 바람직하다.
R1및 R2에 대하여 상기에서 정의한 저급 알콕시기 및 저급 알콕시카르보닐기의 저급 알콕시 부분은 상기 저급 알킬기로부터 유도된 알콕시기일 수 있다.
상기에서 정의한 할로겐원자에는 염소, 브롬, 요오드 또는 플루오린 등이 있다.
R4및 R5에 대하여 상기에서 정의한 아릴기로는 페닐, 톨릴, 크실릴, 나프틸 등이 있으며 저급 알콕시기 또는 수산기, 할로겐원자 등으로 치환될 수 있다.
R4에 대하여 상기에서 정의한 아릴알킬의 실예로는 벤질기 및 페레틸기 등이 있다. R5에 대하여 상기에서 정의한 헤테로아릴기의 실예로는 피리딜기 및 푸릴기 등이 있다.
일반식(I)의 Z의 정의에 있어서, 기 1, 2, 3, 4, 5 및 9가 바람직하다. 기 9가 가장 바람직하다. R1및 R2로 말하면, 둘에 대한 수소 및 R1에 대한 저급 알킬, 특히 메틸과 R2에 대한 수소의 결합이 바람직하다.
X는 -NH3(R3는 수소)가 바람직하다. n의 바람직한 값은 1이다. J 및 K에 대한 바람직한 치환기는 둘다 수소이거나 또는 J가 저급 알킬, 특히 메틸 및 K가 수소, 또는 J가 수소이면 K는 저급 알킬, 특히 메틸이다.
따라서, J 또는 K는 바람직하게는 수소 또는 메틸이고, 가장 바람직하게는 J는 메틸이고 K는 수소이다. 일반식 (I)의 화합물내에 있는 첫번째 바람직한 화합물은 다음의 일반식으로 표시된다.
Figure kpo00014
(식중 R1, R2, J, m 및 R9상기에서 정의한 바와 동일하다)
일반식 (A)에 있어서, 바람직한 R1및 R2치환기는 둘다 수소이거나, R1은 5-저급 알콕시, 5-저급 알킬 또는 5-할로겐화 저급 알킬이면 R2는 수소이다. J에 대한 바람직한 치환기는 수소 또는 메틸이며; m에 대한 바람직한 값은 3 내지 10의 범위에 있으며, 가장 바람직하게는 3이며 바람직한 R9치환기는 저급 알킬, 특허 메틸 또는 아릴이다.
일반식(A)의 화합물에 대한 이들 가능성 가운데 바람직한 결합은 R1및 R2가 모두 수소, J가 메틸, m이 3 및 R9가 메틸일 때이다. 바람직한 화합물의 두번째 기는 R1및 R2가 수소, J가 수소, m이 3 및 R9가 메틸인 상기 치환기의 결합이다.
일반식(A)에 있는 바람직한 화합물의 세번째 기는 R1및 R2가 수소, J가 메틸, m이 2 및 R9가 벤질일 때이다.
일반식(I)에 있는 두번째 화합물은 다음 일반식으로 표시된다.
Figure kpo00015
(식중 R1, R2, J, p, m 및 R4는 상기에서 정의한 바와 동일하다)
일반식 (B)에 있어서, R1및 R2에 대한 바람직한 치환기는 둘다 수소이거나, R1이 5-저급 알콕시, 5-저급 알킬 또는 5-할로겐화 저급 알킬이면, R2는 수소이다. m의 바람직한 값은 2 또는 3이고, p의 바람직한 값은 2 또는 3이고, R4의 바람직한 시환기늘 메틸 또는 벤질이다.
일반식 (B)에 대한 상기 가능성 중, 가장 바람직한 결합은 R1이 5-메틸, R2가 수소, J가 메틸, m은 2, p는 2 및 R4는 메틸일 때이다.
약학적으로 허용가능한 염의 실예로는 염산염, 브롬화수소산염, 황산염 및 인산염 등의 무기산염; 아세 트산염, 말레산염, 주석산염, 메탄술폰산염, 벤젤술폰산염 및 톨루엔술폰산염 등의 유기산염, 및 아르기닌, 아스파르트산 및 글루탐산 등의 아미노산염 등이 있다.
본 발명에 의한 화합물외 일부는 Na, K, Ca 또는 Mg 등의 금속염을 형성할 수 있다. 이들 금속염도 본 발명의 약학적으로 허용가능한 염 가운데 포함된다.
예를 들면, 일반식(Ⅰ)으로 표시되는 화합물(식중 X는
Figure kpo00016
의 기이고 R3는 수소원자이다), 또는 일반 식(Ⅰ)으로 표시되는 화합물(Z는 ⑦에서 표시되는 기이고 B는 -NH-의 기이다)은 금속염으로 존재할 수 있다.
본 발명의 화합물이 수화물 또는 입체이성체로서 존재할 수 있어도, 물론 이와 같은 수화물 및 입체이성 체도 본 발명의 범위에 포함된다.
본 발명의 화합물의 효과에 대해서 다음의 약리학적 실험을 통하여 서술하겠다.
[약리적 실험]
H+-K+ATP 아제의 활성 저해작용
(1) H+-K+ATP 아제의 제조
돼지의 신선한 위점막의 위저선부를 사꼬마니 등의 개량방법에 따라 제조하였다(Biochem.and Biophys. Acta, 464, 313(1977)를 참조).
(2) H+-K+ATP 아제 활성의 측정
H+-K+LTP 아제 및 10㎍/m니 단백질 항제 pH가 7.40인 40mM 트리스-HCI 완충용액에 30분간 37℃에서 각각의 농도에서 본 발명의 화합물을 항온시킨 후 15mM KCl을 첨가하였다. 10분 후, 3mM의 MgCl2및, ATP를 첨가하여 ATP 아제 반응을 개시하였다. 10분 후, 방출된 무기인산의 양을 요오다 및 호킨의 방법에 따라 결정하였다(Biochem. Biophys. Res. Com., 40. 880(1970)을 참조).
시험화합물을 메탄올에 용해한 용액으로 사용하였다. 저해효과는 용매만을 첨가한 대조군에서 시험화합물 용액을 첨가한 경우에 측정된 방출 무기산의 양을 차감하여 차를 구하고 이 차를 후자와 양으로 나누어 백분율로 나타내었다. 저해효과를 IC50에 대하여 표 1에 나타내고 있다.
(3) 그 결과를 표 1에 나타내고 있다
[표 1a]
Figure kpo00017
[표 1b]
Figure kpo00018
[표 1c]
Figure kpo00019
[표 1d]
Figure kpo00020
본 발명의 화합물은 H+-K+ATP 아제의 활성에 관한 저해효과가 높고 매우 안전하므로 산의 분비를 효과적으로 저해할 수 있으며 사람 및 동물의 위궤양의 치료 또는 예방에 효과적이다.
더욱이, 본 발명의 화합물은 산분비의 회수가 우수하므로 종전기술중 하나보다 우수하다. 만성 위누관 개를 사용하였다. 시험화합물을 각각의 개에게 4mg/kg의 양으로 십이지장내에 투여하였다. 투입시간으로부터 각각 1,24,48 및 72시간에, 펜타개스트린(6㎍/kg)을 개의 근육내에 주사하였다. 위산분비를 결정하고 그의 회수를 대조응답 백분율에 대하여 결정하였다.
이와 같은 시험으로부터 얻은 결과를 표 3에 나타내고 있다. 그 결과로부터, 십이지장내의 투여로부터 1 시간내에 펜타개스트린-자극 위산분비가 화합물 19 및 오메프라졸의 두 시험에서 완전히 저해됨을 결정할 수 있다. 시험에 있어서, 화합물 19의 산생성량은 각각 24시간 및 48시간 후 대조군과 비교하여 61.9퍼센트 및 121.5퍼센트이 었다.
한편, 오메프라졸을 이용하는 동일한 시험에서, 위산분비가 72시간 후 108.4퍼센트이었다.
화합물 19 및 오메프라졸에 대하여, 산분비물이 회수하는데 각각 48시간 및 72시간이 필요하다.
[약리적 실험 2]
[위산분비에 관한 저해효과]
만성 위누관 개를 사용하였다. 100㎍/kg·hr의 히스타민을 주입하여 각각의 개의 위산분비를 자극하였다. 히스타민 주입 1시간 후, 각각의 시험화합물을 각각의 개의 십이지장내에 투입하고, 투여 1시간후 각각의 시험용 개의 위산분비량을 결정하였다. 결과는 어떠한 시험화합물도 투여하지 않은 대조군과 비교하여 퍼센트 저해로 표현된다.
만성 위누관 개의 히스타민-자극 위산분비에 관하여 시험화합물에 의해 나타난 저해효과를 표 2에 나타내고 있다.
시험화합물의 복용-저해 곡선으로부터 계산된 ID50의 값은 화합물 19에 대해 59.9㎍/kg 및 오메프라졸에 대해 112.2㎍/kg이며, 화합물 19가 오메프라졸보다 2배이상 효능이 있음을 나타내고 있다. 화합물 19를 실험 1의 표 1과 하기에 나타낸 실시예 33에서 나타내고 있다.
[표 2]
Figure kpo00021
상기에서 보고된 3회의 약리학적 실험 결과는 본 발명의 화합물이 H+-K+ATP 아제의 활성에 관한 중대한 저해효과를 나타내고 있다.
이들 화합물 가운데, 본 발명의 화합물 19는 뜻밖에도 오메프라졸에 비해 위산분비에 관한 보다 효능있는 저해활성을 가지며, 이는 그 자체가 벤즈이미다졸형 구조를 갖는 화합물 가운데 위산분비의 저해가 높은 것이다.
더욱이, 본 발명의 화합물은 뜻밖에도 오메프라졸보다 빠른 위산분비의 회수 또는 회복을 나타내고 있음이 주목된다.
현재, H+-K+ATP 아제 저해제는 H2-차단제보다 위산분비에 대한 효능있는 처해활성을 갖는 것이라 믿어지므로, 앞으로 항궤양제로서 우선의 자리를 차지할 가능성을 갖는 것이라 믿어진다.
그러나, 위산분비궤 대한 보다 효능있는 저해활성은 바람직한 반면에, 위산분비의 지나친 지속적인 저해는 항궤양제로서 바람직하지 않다.
예를 들면, 그것은 "Digestion", vol. 35, suppl. 1, 42 내지 55페이지 (1986)에 교시된 하이퍼개스트리네미아로부터 유도된 장크롬 친화성 세포(ECL 세포)의 증식 및 카르시노이드 형성 "Brit. Med.J.", vol. 289, 717페이지 (1984)에 교시된 N-니트로 화합물의 위세균상 및 내인 생성의 증가 ; 적절한 복용양생법 (養生法)을 결정하는 어려움을 상승시켜 주고 있다. 따라서, 위산분비 회수가 우수한 H+-K+ATP 아제 저해제가 가장 바람직하다.
화합물 19(실시예 33)에 대하여 어떠한 독물학적인 영향은 관찰되지 않았으며, 이는 1주일동안 매일 10㎍/kg을 구강 투여한 베거개(사냥개의 일종) 및 1주일 동안 매일 50㎍/kg을 구강 투여한 쥐에 사용한 본 발명의 대표적인 화합물이다.
따라서, 본 발명의 대표적인 것으로 화합물 19는 위산분비 회수가 우수한 바람직한 성질과 결핍된 H+- K+ATP 아제의 활성에 관한 증대한 저해효과를 나타내고 있다.
본 발명의 화합물중 대표적인 것으로서 화합물 19는 사람을 포함하여 동물의 소화성 궤양(위궤양 및 십이 지장궤양)의 처리 또는 예방에 효과적이라고 생각된다.
본 발명의 화합물은 소화성 궤양의 치료 또는 예방하는데 분말, 과립, 캡슐 또는 시립으로 구강 투여되거나, 주사 또는 외부제제 또는 구약 또는 좌약으로 투여된다.
복용량이 증상, 연령 또는 궤양(5)의 종류에 따른 변화가 현저하여도, 하루에 약 0.01 내지 200㎎/kg, 바람직하게는 0.05 내지 50㎎/kg, 더욱 바람직하게는 0.1 내지 10mg/kg이며 단 한번의 복용으로 또는 나누어 복용, 예컨대 하루에 2 내지 4번으로 투여될 수 있다.
종래의 제형법을 사용하여 약학적 제제로 약을 제형할 수 있다. 더욱 상세히 말하면, 활성 성분과 충전제, 필요하다면 결합제, 붕해제, 윤활제, 착색제, 중구제 등과 혼합하고 얻어진 혼합물을 정제, 피복정제, 과립, 분말 또는 캡슐로 전환하여 구강용 고형약을 제조할 수 있다.
충전제의 실예로는 락토오스, 코온스타치, 수크로오스, 글루코오스, 소르비톨, 결정셀룰로오즈 및 이산화규소 등이 있으며, 한편 결합제의 실예로는 폴리비닐 알코올, 폴리비닐 에테르, 에틸셀룰로오스, 메틸셀룰 로오스, 아카시아, 트라가칸트, 젤라틴, 셀락, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필스타치 및 폴리비 닐피롤리돈 등이 있다.
붕해제의 실예로는 스타치, 한천, 젤라틴 분말, 결정셀롤로오스, 탄산칼슘, 탄산수소나트륨, 시트르산 칼슘, 덱스트린 및 펙틴 등이 있으며, 한편, 윤활제의 실예로는 스테아르산 마그네슘, 활석, 폴리에틸렌글리콜, 규사 및 경화 야채유 등이 있다.
착색제는 약에 첨가되는 어느 하나일 수 있다. 중화제의 실예로는 카카오 분말, 박하속 약초, 방향족 분말, 박하속유, 보르네올 및 분말 계피 등이 있다. 물론, 이와 같은 정제 및 과립은 필요하다면 설탕, 젤라틴 등으로 피복될 수 있다.
활성성분을 pH 조정제, 완충제, 안정제, 융해제 등과 혼합하고 얻어진 혼합물을 종전 방법에 따라 처리한 주사를 제조한 피하, 근육내 또는 정맥내의 주사를 얻을 수 있다.
[제조방법]
각종 방법에 따라 본 발명의 화합물을 제조할 수 있으며, 그의 대표적 실시예를 서술하겠다.
[제조방법 A]
Figure kpo00022
식중 R1, R2및 X는 상기에서 정의한 바와 같다.
Figure kpo00023
식중 m, Z, J 및 K는 상기에서 정의한 바와 같으며 Y는 할로겐원자 또는 술포닐옥시기를 나타낸다.
Figure kpo00024
Figure kpo00025
즉 일반식(Ⅱ)으로 표시되는 화합물을 일반식(Ⅲ)으로 표시되는 할로겐화물 또는 술폰산염과 반응하여 본 발명의 목적화합물인 일반식 (Ⅰ')으로 표시되는 화합물을 얻는다.
Y에 대하여 정의한 할로겐원자의 실예로는 염소, 브롬, 요오드가 있으며, 한편 술포닐옥시기의 실예로는 메틸술포닐옥시기와 에틸술포닐옥시기 등의 알킬술포닐옥시기 및 벤젠술포닐옥시기와 토실옥시기 등의 방향족 술포닐옥시기 등이 있다.
상기 반응을 산 스캐킨저 존재하에서 수행하는 것이 바람직하다. 산 스캐빈저의 실예로는 탄산칼륨, 탄산 나트륨 및 탄산수소나트륨 등의 알칼리 금속의 탄산염 및 탄산수소염; 수산화나트륨 및 수산화칼륨 등의 알칼리수산화물 및 피리딘과 트리에틸아민 등의 유기 아민류가 있다.
반응에서 사용할 용제의 실예로는 메틸 및 에틸알코올 등의 알코올, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메틸포름아미드, 디메틸 술폭사이드 및 물과 그의 혼합물 등이 있다.
반응온도는 -40℃ 내지 사용한 용제의 비점까지, 바람직하게는 약 0 내지 60℃일 수 있다. 얻어진 화합물(I')을 일반식(I) 화합물(식중 n는 1이다)에 대응하는 본 발명의 목적화합물인 술피닐 유도체(I")로 용이하게 산화시킬 수 있다.
과산화수소, 과초산, m-클로로과벤조산, 차아염소산나트륨 또는 차아브롬산 나트륨 등의 산화제를 사용하여 통상의 방법에 의해 이와 같이 산화할 수 있다. 산화할 때 사용할 용제는 통상적으로 디클로로메탄, 클로로포름, 벤젠, 톨루엔, 메탄올, 에탄올 등으로부터 선택된다.
산화온도는 -70℃ 내지 사용한 용제의 비점까지, 바람직하게는 -60 내지 25℃일 수 있다.
더욱이, 일반식 ( I )의 화합물(식중 n은 2이다)에 대응하는 본 발명의 목적화합물인 술폰 유도체를 예컨대 다음의 방법으로 제조할 수 있다.
Figure kpo00026
(식중 R1, R2, X, J, m 및 Z는 상기에서 정의한 바와 같다)
즉, 본 발명의 목적화합물인 일반식 (I')으로 표시되는 티오에테르 유도체는 본 발명의 다른 목적화합물인 일반식 (I"')으로 표시되는 술폰 유도체로 산화된다.
더욱 상세히 말하면, 본 발명의 목적화합물인 술폰 유도체(I"')는 벤젠, 톨루엔 및 크실렌 등의 방향족 탄화수소; 디클로로메탄, 클로로포름 및 사염화탄소 등의 할로겐화 탄화수소: 물 메탄올 및 에탄올 등의 알코올; 아세트산 에틸; 아세톤; 아세트산 등으로부터 선택된 용매에 화합물(I')을 용해하여 용액을 얻고, 과산화수소, 과초산, m-클로로과벤조산, 차아염소산 나트륨, m-과요오드산 나트륨 등을 빙냉하 또는 실온에서 용액에 첨가하고, 화합물(I')을 산화제와 반응하여 제조될 수 있다.
선택적으로, 상기 방법으로 얻어진 술폭사이드 유도체(I")를 클로로포름 등의 용매에 용해하고, m-클로로과벤조산 등의 산화제를 얻어진 용액에 첨가하고 술폭산이드 유도체(I")와 산화제를 반응시켜 술폰유도체(I"')를 제조할 수 있다.
[제조 방법 B]
Figure kpo00027
(식중 R1, R2, X, m, J, K 및 Z는 상기에서 정의한 바와 같으면 Hal은 할로겐원자를 표시한다)
즉, 일반식 (Ⅳ)으로 표시되는 할로겐화물을 일반식 Z-H(V)로 표시되는 알코올, 티올 또는 아민과 반응시켜 일반식(I)으로 표시되는 목적화합물을 제조할 수 있다. 이 반응을 산 스캐빈저 존재하에서 수행하는 것이 바람직하다. 산 스캐빈저의 실예로는 탄산칼륨 및 탄산나트륨 등의 알칼리금속의 탄산염 및 탄산수소염; 수산화나트륨 및 수산화칼륨 등의 수산화알칼리 및 트리에틸아민 등이 있다.
반응에 사용될 용매의 실예로는 테트라히드로푸란 및 디옥산 등의 에테르류; 아세톤 및 메틸에틸케톤 등의 케톤류; 벤젠, 톨루엔 및 크실렌 등의 벤젠계 용매; 아세토니트릴; 디메틸포름아미드; 디메틸술폭사이드 및 헥사메틸인산르리아미드 등이 있다. 반응은 빙냉하에서 또는 사용된 용매 비점까지의 온도에서 수행될 수 있다.
본 발명의 목적화합물인 얻어진 화합물(I')을 제조방법 A에서 서술한 유사방법으로 일반식(I")으로 표시되는 술피닐 유도체로 산화시킬 수 있다.
[제조방법 C ]
X가 일반식
Figure kpo00028
(식중 R3는 수소원자 이외에 상기에서 정의한 것으로부터 선택되는 기이다)로 표시되는 기인 일반식(I)으로 표시되는 화합물을 다음의 방법으로 제조할 수 있다.
Figure kpo00029
(식중 R1, R2, n, J, K, m 및 Z는 상기에서 정의한 바와 같으며 ; Hal은 할로겐원자를 표시하며 R3는 수소원자 이외의 일반식 ( I )의 R3에 대하여 정의한 것으로부터 선택되는 기, 즉 저급 알킬기, 페닐기, 벤질기 또는 저급 알콕시카르보닐기이다)
즉, 본 발명의 목적화합물인 일반식 (I"")으로 표시되는 화합물을 통상의 방법으로 일반식(Ⅵ)으로 표시 되는 화합물과 일반식(Ⅶ)으로 표시되는 할로겐화물을 축합 반응시켜 제조할 수 있다.
이와 같은 축합은 무용매에서 또는 벤젠, 에탄올, 크실렌, 테트라히드로푸란, 클로로포름, 사염화탄소, 디메틸 포름아미드 등으로 선택되는 축합에 관여하지 않는 유기 용매에서, 통상의 방법으로 실온 또는 빙냉하 또는 가열하에 수시간 동안 수행된다.
탄산수소나트륨, 탄산칼륨, 탄산나트륨 및 가성소오다 등의 무기염류, 또는 트리에틸아민, 피리딘, 피리 미딘 및 디에틸아닐린 유기 염류로부터 선택된 탈할로겐화 수소제를 사용하여 이 축합을 진행할 수 있다.
더욱이, 일반식 (Ⅵ)으로 표시되는 화합물(식중 n은 0이다)과 할로겐화물(Ⅶ)을 축합하여 제조한 일반식(I"")으로 표시된 티오에테르 유도체(식중 n은 0이다)를 상기한 바와 동일한 방법으로 대응 술폭사이드 유도체(n=1) 또는 술폰 유도체(n=2)로 용이하게 산화시킬 수 있다.
[출발물질의 제조방법 ]
출발물질로서 제조방법 A에서 사용될 일반식(Ⅲ)으로 수 있다.
Figure kpo00030
Figure kpo00031
Figure kpo00032
Figure kpo00033
Figure kpo00034
(식중 m, Z, J, K 및 Y는 상기한 바와 같다)
[제 1 공정 ]
4-할로게노피리딘 옥사이드 유도체(Ⅷ)(예컨대, 4-클로로-2,3-디메틸피리딘 1-옥사이드)를 염 존재하에서 일반식(IX)으로 표시되는 알코올 유도체와 반응시켜 일반식(Ⅹ)으로 표시되는 알콕시 유도체를 얻는다.
염의 실예로는 수소화나트륨 및 수소화칼륨 등의 수소화알칼리 금속류; 금속나트륨 등의 알칼리금속, 나트륨 메톡사이드 등의 나트륨 알코올 화합물 및 수산화나트륨과 수산화칼륨 등의 수산화알칼리 금속 등이 있다.
본 발명은 무용매에서 또는 테트라히드로푸란 및 디옥산 등의 에테르류 ; 아세톤 및 메틸에틸케톤 등의 케톤류 ; 벤젠, 톨루엔 및 크실렌 등의 벤젠계 용매 ; 아세토니트릴 ; 디메틸포름아미드 ; 디메틸 술폭사이드 ; 헥사메틸인산 트리아미드 등으로부터 선택되는 용매에서, 빙냉하 내지 사용된 용매의 비점까지의 온도에서 수행된다.
[제 2 공정]
제1공정에서 제조된 일반식 (X)의 알콕시 유도체를 무수 아세트산에서 약 60 내지 100℃의 온도까지 가열하여 일반식(ⅩⅠ)으로 표시되는 아세톡시메틸피리딘 유도체를 얻는다.
[제 3 공정]
제2공정에서 제조한 아세톡시메틸피리딘 유도체 (ⅩⅠ)를 일반식 (ⅩⅡ)으로 표시되는 대응 2-히드록시메틸피리딘 유도체로 가수분해한다. 알칼리 조건하에서 통상적으로 이와 같은 가구분해를 수행한다.
[제 4 공정]
제3공정에서 제조한 2-히드록시메틸피리딘 유도체(H)를 예컨대 염화티오닐 등의 염소화제로 할로겐화하여 일반식(Ⅲ)으로 표시되는 2-할로게노메틸피리딘 유도체를 얻는다.
이와 같은 할로겐화에 있어서, 예컨대 클로로포름 또는 디클로로메탄올 용매로서 사용한다. 더욱이, 2-히드록시메틸피리딘 유도체(Ⅱ)를 염화메탄술포닐 등의 활성 염화술포닐과 반응하여 일반식(Ⅲ)으로 표시되는 술포닐옥시 유도체를 얻는다.
이와 같은 반응에 있어서, 예컨대 클로로포름, 디클로로메탄, 아테르, 테트라히드로푸란, 피리딘 또는 벤젠을 용매로서 사용한다.
선택적으로, 상기 방법으로 사용될 일반식(X)으로 표시되는 화합물을 다음 방법으로 제조할 수 있다.
Figure kpo00035
Figure kpo00036
Figure kpo00037
Figure kpo00038
Figure kpo00039
Figure kpo00040
Figure kpo00041
[제1공정]
일반식 (Ⅷ)으로 표시되는 화합물(Hal은 염소원자 등의 할로겐원자를 표시한다)을 통상의 방법으로 일반 식(ⅩⅢ)으로 표시되는 화합물과 축합하여 일반식(ⅩⅣ)으로 표시되는 화합물을 얻는다.
이와 같은 축합이 수소화나트륨 및 수소화칼륨 등의 수소화알칼리금속, 금속나트륨 등의 알칼리금속, 수산화나트륨 및 수산화칼륨 등의 수산화알칼리금속 등으로부틴 선택되는 염 존재하에서 수행되는 것이 바람직하다.
축합은 무용매에서 또는 테트라히드로푸란 및 디옥산 등의 에테르류 ; 아세톤 및 메틸에틸케톤 등의 케톤류; 벤젠; 톨루엔 및 크실렌 등의 벤젠계 용매; 아세토니트릴 ; 디메틸포름아미드 디메틸술폭사이드; 헥사메틸인산 트리아미드 등으로부터 선택된 용매에서, 빙냉하 내지 사용된 용매의 비점의 범위내에서 선택된 온도에서 수행된다.
[제 2 공정]
얻어진 알콕시 유도체(B)를 화합물(y)로 환원한다. 정확히, 알콕시 유도체(%)를 우수아세트산/아세트 산 혼합물에 10% 팔라듐/탄소촉매 존재하에서 할로겐화하여 환원체(N)를 얻는다.
[제 3 공정]
이와 같은 할로겔화에 있어서, 예컨대 클로로포름 또는 디클로로메탄올 용매에서 사용한다.
[제 4 공정]
얻어진 화합물(ⅩⅥ)을 일반식(V)으로 표시되는 알코올, 티올 또는 아민과 반응하여 일반식(ⅩⅦ)으로 표시 되는 화합물을 얻는다.
이 반응은 제조방법 B의 반응과 같이 산 스캐빈저 존재하에서 수행되는 것이 바람직하다.
[제 5 공정]
얻어진 화합물(ⅩⅦ)을 과산화수소, 과초산 또는 m-클로로과벤조산 등의 산화제로 산화하여 대응 N-옥 사이드 유도체를 얻는다.
선택적으로, 출발물질로서 제조방법 A에서 사용될 일반식 (Ⅲ)으로 표시되는 화합물을 다음의 방법으로 제조할 수 있다.
Figure kpo00042
Figure kpo00043
(식중 Hal은 할로겐원자를 표시하며, Z 및 m은 상기에서 정의한 바와 같다)
일반식 (ⅩⅡ)으로 표시되는 화합물을 예컨대, 염화티오닐 등의 염소화제와 0℃ 내지 실온에서 할로겐화하여 일반식(Ⅲ)으로 표시되는 할로게노메틸피리딘 유도체를 얻는다.
이와 같은 할로겐화에 있어서, 예컨대 클로로포름 또는 디클로로메탄올 용매로서 사용한다. 출발물질로서 제조방법 B에서 사용될 화합물(Ⅳ)을 예컨대 다음 방법으로 제조할 수 있다.
Figure kpo00044
Figure kpo00045
Figure kpo00046
Figure kpo00047
Figure kpo00048
Figure kpo00049
(식중 Hal은 할로겐원자를 표시하며 기타는 상기에서 정의한 바와 같다)
[제 1 공정]
일반식 (ⅩⅣ)으로 표시되는 화합물을 통상의 방법에 따라 대응 아세틸레이트(ⅩⅧ)로 전환한다. 예컨대, 무수 아세트산 또는 염화아세틸을 본 발명에서 사용한다.
[제 2 공정]
얻어진 아세틸레이트를 산 또는 염 존재하에서 가수분해하여 대응 디올 유도체(ⅩⅨ)를 얻는다.
[제 3 공정]
디올 유도체(ⅩⅨ)를 예컨대 염화티오닐 등의 염소 화제와 할로겐화하여 일반식(ⅩⅩ)으로 표시되는 이할로 겐화물을 얻는다.
이와 같은 할로겐화에 있어서, 예컨대 클로조포름 또는 디클로로포름을 용매로서 사용한다.
[제 4 공정]
얻어진 이할로겐화물(XX)을 일반식 (Ⅱ)으로 표시되는 화합물과 반응하여 일반식 (Ⅳ)으로 표시되는 술파이드 유도체를 얻는다.
이와 같은 반응은 탄산칼슘 및 탄산나트륨 등의 알칼리 금속의 탄산염 및 탄산수소염, 수산화나트륨 및 수산화칼륨 등의 수산화알칼리로부터 선택되는 산 스캐빈저 존재하에서 수행된다.
본 발명에서 사용될 응매의 실예로는 에탄올 및 메탄올 등의 알코올류, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메틸포름 아미드, 디메틸술폭사이드 및 그의 혼합물 등이 있다. 반응온도는 0℃ 내지 사용된 용매의 비점, 바람직하게는 약 40 내지 60℃일 수 있다.
선택적으로, 출발물질로서 제조방법 B에서 사용될 화합물(Ⅳ)을 다음의 방법으로 제조할 수 있다.
Figure kpo00050
(식중 Hal은 할로겐원자를 표시하며 기타는 상기에서 정의한 바와 같다)
즉, 제조방법 A에 의해 제조되고 본 발명의 목적 화합물인 화합물( I ""')을 통상의 방법으로 할로겐화하여 화합물(Ⅳ)을 얻을 수 있다. 더욱 정확하게는, 일반식(Ⅳ)으로 표시되는 화합물을 예컨데 염화티오닐 등의 염소화제로 할로겐화하여 일반식(Ⅳ)으로 표시되는 할로겐화물을 얻는다. 이와 같은 할로겐화에 있어서, 클로로포름 또는 디클로로메탄올 용매로서 사용하는 것이 바람직하며 반응온도는 실온 내지 약 80℃의 범위 가 바람직하다.
본 발명이 그들에 의해 전혀 한정되지 않지만, 본 발명의 실시예를 설명하겠다.
다음의 제조실시예에는 본 발명에 따라 목적화합물 제조시에 사용할 원료의 제조를 나타내고 있다.
[제조실시예 1]
4-(2-벤질옥시에톡시)-2, 3-디메틸피리딘 N-옥사이드의 합성
Figure kpo00051
1.82g(79.13mmol)의 Na를 50ml의 벤질옥시 에탄올을 첨가하여 혼합물을 얻었다. 이 혼합물을 50℃에서 2시간동안 교반하였다. 5.0g(31.76mmol)의 4-클로로-2, 3-디메틸피 리딘 N-옥사이드를 실온의 얻어진 혼합물에 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 110℃에서 1.5시간동안 교반하여 실온까지 냉각하고 여과하여 불용성물질을 제거하였다. 여과물을 디클로로메탄으로 실리카겔에 흡수시켰다. 실리카겔을 헥산에서 5 내지 30%의 아세트산에틸로 처리하여 벤질옥시에탄올을 용출하였다. 그후, 얻은 실리카겔을 아세트산에틸에 5 내지 30%의 메탄올로 처리하여 유상물로서 7.15g의 4- (2-벤질옥시에톡시)-2, 3-디메틸피리딘 N-옥사이드를 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ ; 2.20(s, 3H), 2.47(s, 3H), 3.8∼4.0(m, 2H), 4.6(s, 2H), 4.6(s, 2H), 6.65(d, J=7.03Hz, 1H), 7.33(s, 5H), 8.12(d, J=7.03Hz, 1H).
[제조실시예 2]
4-(2-벤질옥시에특시)-2-히드록시메틸-3=메틸피리딘의 합성
Figure kpo00052
6.5g의 4-(2-벤질옥시에톡시)-2,3-디메틸피리딘 N-옥사이드와 56ml의 무수아세트산으로 구성되는 혼합물을 80 내지 90℃에서 1시간동안 교반하고 무수 아세트산을 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 탄산나트륨 수용액으로 약염기성으로 하여 메틸에틸케톤으로 추출하였다. 추출물을 황산마그네슘으로 건조하고 메틸 에틸케톤을 증류 제거하였다. 따라서 7.0g의 2-아세톡시메틸-4- (2-벤질옥시에톡시)-3-메틸피리딘을 얻었다. 이와 같은 중간생성물을 90ml의 에탄올에 용해한후 1.43g의 수산화나트륨을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 40℃에서 1시간동안 교반한 후 물을 첨가하였다. 혼합물을 메틸에틸케톤으로 추출하였다. 얻어진 추출물을 황산마그네슘으로 건조하여 5.4g의 4-(2-벤질옥시에톡시)-2-히드록시메틸-3-메틸피리딘을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ ; 2.06(s, 3H), 3.7∼3.95(m, 2H), 4.0-4.3(m, 2H), 4.6(s, 4H), 6.70(d, J=6.7 Hz, 1H), 7.33(s, 5H), 8.27(d, J=6.7Hz, 1H).
[제조실시예 3]
4-(2-벤질옥시에톡시)-2-클로로메틸-3-메틸피리딘외 합성
Figure kpo00053
5.3g의 4-(2-벤질옥시에톡시)-2-히드록시메틸-3-메틸피리딘을 60ml의 클로로포름에 용해하여 용액을 얻었다. 40ml의 클로로포름에 용해된 5.8g와 염화티오닐 용액을 빙냉하에서 상기 용액에 적가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 7시간동안 교반하고 감압증류하여 잔사를 얻었다. 2N 탄산나트륨 수용액 200ml를 잔사에 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 클로로포름으로 추출한 추출물을 황산 마그네슘으로 건조하여 클로로포름을 증류 제거하였다. 6.3g의 목적물을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ : 2.27(s, 3H), 3.5∼4.25(m, 4H), 4.56(s, 2H), 4.66(s, 2H), 6.7(d, J=5.71Hz,1H), 7.30(s, 5H), 8.27(d, J=5.7Hz, 1H).
[실시예 1]
2-1(4-{2-벤질옥시에톡시)-3-메틸피리딘-2-일}메틸티오]벤즈이미다졸
Figure kpo00054
1.0g의 2-메르캡토벤즈이미다졸, 2.0g의 4-(2-벤질옥시에톡시)-2-클로로메틸-3-메틸피리딘, 302mg의 수산화나트륨 및 40ml의 에탄올로 구성되는 혼합물을 60℃에서 1.5시간동안 가열 교반하고 감압하에서 에탄올을 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그라피하였다. 컬럼을 n-헥산에 30 내지 60% 아세트산에틸로 처리하여 백색결정으로 2.0g의 목적물을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ ; 2.28(s, 3H), 3.8∼3.9(m, 2H), 4.15-4.25(m, 2H), 4.37(s, 2H), 4.62(s, 2H), 6.74(d, J=5.71Hz, 1H), 7.11∼7.65(m, 9H), 8.32 (d, J=5.71Hz, 1H).
[실시예 2]
2- [{4-(2-벤질옥시에톡시)-3-메틸피리딘-2-일}메틸술피닐]벤즈이미다졸
Figure kpo00055
상기에서 제조한 0.98g의 티오에테르를 40ml의 디클로로메탄에 용해하여 용액을 얻었다. -30 내지 -40℃의 온도에서 521mg의 m-클로로과벤조산을 그 용액에 조금씩 첨가한후 461mg의 트리에틸아민을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 0℃로 복원한 후 1N 탄산나트륨 수용액 20ml를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 30분간 교반하고 디클로로메탄으로 추출하였다. 추출물을 포화식염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조하여 디클로로메탄으로 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 디클로로메탄/에테르 혼합물로부터 결정하여 0.78g의 목적물을 결정으로 얻었다. M+1(FAB 질량 스펙트로미터로 측정함 : 이하 동일함) : 422
1H-NMR(CDCl3)δ, 2.2(s, 3H), 3.65∼3.98(m, 2H), 4.04∼4.28(m, 2H), 4.5P(s, 2H), 4.78(s, 2H), 6.98(d, J=4.6Hz, 1H), 7.05∼7.8(m. 9H), 8.22(d, J=4.6Hz, 1H), 13.6(bs, 1H).
[실시예 3 내지 5]
실시예 1 또는 2에서 서술한 바와 동일한 방법으로 다음의 화합물을 제조하였다.
[실시예 3]
2-[{4-2-벤질옥시에톡시)-3-메틸피리딘-2-일}메틸술피닐]-5-메톡시-1H-벤즈이미다졸
Figure kpo00056
1H-NMR(CDCl3)δ ; 2.13(s, 3H), 3.78(s, 3H), 3.62∼3.90(m, 2H), 4.1∼4.3(m, 2H), 4.5(s, 2H), 4.7(s, 2H), 6.75∼7.12(m, 3H), 7.23(s, 5H), 7.48(d, J=9Hz, 1H), 8.14(d, J=7.9Hz, 1H).
[실시예 4]
2- [{4-(2-벤질옥시에톡시)-3-메틸피리딘-2-일}메틸술피닐]-5-트리플루오로메틸-1H-벤즈이미다졸
Figure kpo00057
1H-NMR(CDCl3)δ; 2.18(s, 3H), 3.7-3.92(m, 2H), 4.1∼4.34(m, 2H), 4.58(s, 2H), 4.78(s, 2H), 6.94(d, J=5.71H, 1H), 7.32(s, 5H), 7.59(d, J=8.79Hz, 1H), 7.83(d, J=8.79Hz, 1H), 7.99(s, 1H), 8. 17(d, J=5.71Hz, 1H).
[실시예 5]
2-[{4-(2-(2-메톡시에톡시))에톡시-3-메틸피리딘-2-일}에틸술피닐]-5-트리플루오로메틸-1H-벤즈이미다졸
Figure kpo00058
1H-NMR(CDCl3)δ; 2.19(s, 3H), 3.38(s, 3H), 3.4∼4.3(m, 8H), 4. 78(ABq, J=13.6Hz, △ν=12.5Hz, 2H), 6.72(d, J=5.6Hz, 1H), 7.49(d, J=9Hz, 1H), 7.64(d, J=9Hz, 1H), 8.02(bs, 1H), 8.26(d, J=5.62Hz, 1H)
[실시예 6]
2-[{4-(2-(2-메톡시에톡시))에톡시-3-메틸피히딘-2-일}메틸술피닐]-1H-벤즈이미다졸의 나트륨염
Figure kpo00059
0.45g의 2[{4-(2-(2-메록시에톡시))에톡시-3-메틸피리딘-2-일)메틸티오]벤즈이미다졸을 40ml의 디클로로메탄에 용해하여 용액을 얻었다.-40℃에서 0.22g의 m-클로로과벤조산을 용액에 조금씩 첨가한 후 0.16g의 트리에틸아민을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 0℃로 복원한후 1N 탄산수소나트륨 수용액 20ml 를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 30분간 교반하고 디클로로메탄으로 추출하였다. 추출물을 황산마그네슘으로 건조하고 디클로로메탄을 증류 제거하였다. 0.1N 수산화나트륨 수용액 12.1ml를 얻어진 잔사에 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 1시간동안 교반한후 무수 에탄올을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 감압 증발하여 건조하였다. 얻어진 잔사를 에탄올/에테르 혼합물로부터 결정화하여 0.42g의 목적 나트륨염을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6)δ; 2.16(s, 3H), 3.25(s, 3H), 3.3~3.9(m, 6H), 4.0~4.14(m, 2H), 4.55(ABq, J=13.18Hz, △ν=13.55Hz, 2H), 6.8~6.9(m, 3H), 7.4∼7.5(dd, J=6.15Hz, 3.08Hz, 2H), 8.28(d, J=5.27Hz, 1H).
[실시예 7 내지 10]
실시예 6에서 서술한 바와 동일한 방법으로 다음의 화합물을 제조하였다.
[실시예 7]
5-메톡시-2-[{4-(2-(2-메톡시에톡시))에톡시-3-메틸피리딘-2-일}메틸술피닐]-1H-벤즈이미다졸의 나트륨염
Figure kpo00060
1H-NMR(CD3OD)δ; 2.14(s, 3H), 3.34(s, 3H), 3.6(m, 4H), 3.54(s, 5H), 4.18(m, 2H), 5.76(dd, J= 9.36Hs, 2.52Hz, 1H), 6.9(d, J=5.75Hz, 1H), 7.14(d, J=2.52Hz, 1H), 7.5(d, J=9.36Hz, 1H), 8.26(d, J=5.76Hz, 1H)
[실시예 8]
2-[{4-(2-(2-벤질옥시에톡시))에톡시-3-메틸피리딘-2-일)메틸술피닐]-1H-벤즈이미다졸의 나트륨염
Figure kpo00061
1H-NMR(DMSO-d6)δ; 2.16(s, 3H), 3.4∼3.9(m, 6H), 3.96∼4.28(m, 2H), 4.49(s, 2H), 4.6(ABq, J=12.6Hz, △ν=12.85Hz, 2H), 6.8~7.2(m, 3H), 7.29(s, 5H), 7.5(dd, J=6.16Hz, 3.08Hz, 2H), 8.25(d, J=5.71Hz, 1H)
[실시예 9]
2-[{4-(2-(2-벤질옥시에톡시))에톡시-3-메틸피리딘-2-일}메틸술피닐]-5-에톡시벤즈이미다졸의 나트륨염
Figure kpo00062
1H-NMR(DMSO-d6)δ; 2.16(s, 3H), 3.53(m, 4H), 3.74(s,3H), 3.85(m, 2H), 4.18(m, 2H), 4.49(s, 2H), 4.55(ABq, J=13.18Hz, △ν=13.55Hz, 2H), 6.6(dd, J=9.35Hz, 3.20Hz, 1H), 7.03(d, J=2.63Hz, 1H), 6.89(d, J=5.72Hz, 1H), 8.26(d, J=5.72Hz, 1H)
[실시예 10]
2-[(4-(2-(2-벤질옥시에톡시))에톡시-3-에틸피리딘-2-일)메틸술피닐]-5-트리플루오로메틸벤즈 이미다졸의 나트륨염
Figure kpo00063
1H-NMR(DMSO-d6)δ; 2.16(s, 3H), 3.62(m, 4H), 3.79(m,2H), 4.19(m, 2H), 4.48(s, 2H), 4.57(ABq, J=13.18Hz, △ν=12.29Hz, 2H), 6.93(d, J=5.71Hz, 1H), 7.16(dd, J=8.35Hz, 1.75Hz, 1H), 7.29(s, 1H), 7.62(d, J=8.35Hz, 1H), 7.83(s. 1H), 8.28(d, J=5.71Hz, 1H).
[제조실시예 4]
4-(2-히드록시에톡시)-2, 3-디메틸피리딘 N-옥사이드
Figure kpo00064
4.60g(0.2몰)의 금속나트륨을 빙냉하에서 80ml의 에틸렌글리콜에 용해하여 용액을 얻었다. 이 용액을 100℃에서 1시간동안 질소불위기하에서 교반한후 실온에서 15.76g(0.1몰)의 4-클로로-2.3-디메틸피리딘 N-옥사이드를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 120℃에서 2시간동안 교반하였다. 반응완료후, 반응혼합물을 증류 건조하여 에틸렌글리콜을 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그라피(용매 : 클로로포름/메탄올=19 : 1)로 정제하여 13.28g의 4-(2-히드록시에톡시)-2, 3-디메틸피리딘 N-옥사이드를 백색 결정으로 얻었다.
1H-NMR(CD3OD)δ; 2.29(s, 3H), 2.55(s, 3H), 3.93(t, 2H), 4.20(t, 2H), 7.04(d, H), 8.18(d, H)
[제조실시예 5]
4-(2-클로로에톡시)-2, 3-디메틸피리딘 N-옥사이드
Figure kpo00065
1.0ml의 염화티오닐을 빙냉하에서 10ml의 클로로포름에 용해한 0.92g(5mmol)의 4-(2-히드록시에톡시)-2,3-디메틸피리딘 N-옥사이드 용액에 서서히 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 2시간동안 가열 환류하고, 빙냉하고 포화 탄화수소나트륨 수용액으로 중화하고 100ml의 메틸에틸케톤으로 2회 추출한다. 추출물을 황산마그네슘으로 건조하여 여과한다. 여과물을 농축하고 실리카겔 컬럼 크로마토그라피(용매 : 클로로포름/메탄올=19 : 1)로 정제하여 0.56g의 4-(2-클로로에톡시)-2, 3-디메틸피리딘 N-옥사이드를 무색결정으로 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ; 2.24(s, 3H), 2.54(s, 3H), 3.56(t, 2H), 4.28(t, 2H), 6.62(d, H), 8.17(d, H)
[제조실시예 6]
2, 3-디메틸-4-(2-숙신이미도에톡시)피리딘 N-옥사이드
Figure kpo00066
4-(2-클로로에톡시)-2, 3-디메틸피리딘 N-옥사이드 0.40g(2mmol), 숙신이미드 0-30g(3mmol), 탄산칼륨 0.48g(3.Smmol)과 그리고 메틸에틸케톤 30ml로 이루어진 혼합물을 환류하에 2시간동안 가열하고, 방치하여 냉각시킨 다음 여과하였다. 여과물을 건조 증발시켜 메틸에틸케톤으로 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용매 : CHCl3/MeOH=19 : 1)로 정제하여 2, 3-디메틸-4-(2-숙신이미도에톡시)피리딘 N-옥사이드 0.12g을 백색 결정으로써 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ; 2.12(s, 3H), 2.49(s, 3H), 2.73(s, 4H), 3.08~4.25(m, 4H), 6.51(d, H), 8.03(d, H)
[제조실시예 7]
2-클로로메틸-3-메틸-4-(2-숙식이미도에톡시)피리딘
Figure kpo00067
2, 3-디메틸-4-(2-숙신이미도에톡시)피리딘 N-옥사이드 0.12g을 5ml의 무수아세트산에 녹여 용액을 얻었다. 이 용액을 100℃에서 0.5시간동안 교반하고 냉각시킨 다음, 이어서 30ml의 에탄올을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 30분동안 교반한 다음 증류하여 용매를 제거하였다. 따라서, 미정제 2-아세톡시메틸-3-메틸-4-(2-숙신이미도에톡시)피리딘 0.14g을 오일로써 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ; 2.10(s, 3H), 2.14(s, 3H), 2.72(S, 4H), 3.72∼4.24(m, 4H), 5.15(s, 2H), 6.61(d, H), 8.94(d, H)
이 아세톡시메틸 유도체를 그 자체로써 1노르말 HCl 5ml에 녹여 용액을 얻었다. 이 용액을 100℃에서 0.5시간동안 교반하고 냉가시킨 다음 탄산수소나트륨의 포화수용액으로 중화시키고 100ml의 클로로포름으로 2회 추출하였다. 얻어진 추출물을 황산마그네슘상에서 건조시킨 다음 여과하였다. 여과물을 농축하켜 미정제 2-히드록시메틸-3-메틸-4-(2-숙신이미도에톡시)피리딘 0.12g을 무색결정으로써 얻었다.
1H-HMR(CDCl3)δ; 1.93(s, 3H), 2.68(s, 4H), 3.80∼4.22(m, 4H), 4.56(s, 2H), 6.59(d, H), 8.21(d, H).
이 미정제 히드록시메틸 유도체를 그 자체로써 5ml의 클로로포름에 녹여 용액을 얻었다. 염화티오닐 0.11g을 이 용액에 빙냉하에서 적가하였다. 얻은 혼합물을 환류하에 0.5시간동안 가열하고. 냉각시킨다음 탄산수소나트륨의 포화수용액으로 중화하고 100ml의 클로로포름으로 2회 추출하였다. 얻어진 추출물을 황산 마그네슘상에서 건조시킨 다음 여과하였다. 여과물을 농축하고 진공 건조시켜 2-클로로메틸-3-메틸-4 (2-숙신이미도에톡시)피리딘 0.07g을 백색 반결정으로써 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ; 2.15(s, 3H), 2.68(s, 4H), 3.80∼4.20(m, 4H), 4.60(s, 2H), 6.61(d, H), 8.22(d, H)
[실시예 11]
2-[{3-메틸-4-(2-숙신이미도에톡시)피리딘-2-일}메틸티오]-1H-벤즈이미다졸
Figure kpo00068
2-메르캅토-1H-벤즈이미다졸 0.03g(0.18mmol), 2-클로로메틸-3-메틸-4-(2-숙신이미도에톡시)피리딘 0.06g(0.21mmol) 탄산칼륨 0.03g(0.21mmol)과 그리고 메틸에틸케톤 10ml로 이루어진 혼합물을 질소 분위기에서 3시간동안 환륜하에 가열하고, 냉각시킨 다음 여과하였다. 여과물을 농축시키고 진공 건조시킨 다음, 이어서 물을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 50ml의 클로로포름으로 3회 추출하였다. 추출물을 황산마그네슘상에서 건조시킨 다음 여과하였다. 여과물을 농축하고 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 2-[{3-메틸-4-(2-숙신이미도에톡시)피리딘-2-일}메틸티오]-1H-벤즈이미다졸 0.08g을 백색결정으로써 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ; 2.09(s, 3H), 2.63(s, 4H), 3.72∼4.16(m, 4H), 4.27(s, 2H), 6.53(d, H), 6.90~7.50(m, 4H), 8.18(d, H)
[실시예 12]
2-[{3-메틸-4-(2-숙신이미도에톡시)피리딘-2-일}메틸술피닐]-1H-벤즈이미다졸
Figure kpo00069
95% m-플로로과벤조산 0.18g을 디클로로메탄 20ml중의 2-[{3-메틸-4-(2-숙신이미도에톡시)피리딘-2-일}메틸티오]-1H-벤즈이미다졸 0.40g(1mmol)용액에-60℃에서 점차로 녹여 혼합물을 얻었다. 이 혼합물을 0.5시간동안 교반하고, 이어서 트리에틸아민 0.15g을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을-10℃까지 가열하고, 이어서 탄산수소나트륨의 포화수용액 30ml을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 0.5시간동안 교반하고 50ml의 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 추출물을 황산마그네슘상에서 건조시킨 다음 여과하였다. 여과물을 농축하고 진공 건조시켜 미정제 생성물을 얻었다. 이 미정제 생성물을 디클로로메탄/디에틸에테르로부터 결정화하며 2-[{3-메틸-4-(2-숙산이미도에톡시)피리딘-2-일)메틸술포닐]-1H-벤즈이미다졸 0.35g을 백색결정으로써 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ; 2.12(s, 3H), 2.73(s, 4H), 3.83∼4.29(m, 4H), 7.17~7.72(m, 4H), 8.25(d, H)
[실시예 13]
5-메톡시-2-[{3-메틸-4-(2-숙신이미도에톡시)피리딘-2-일)메틸티오]-1H-베즈이미다졸
Figure kpo00070
목적화합물을 실시예11에서 기술한 것과 유사한 방법으로 제조하였다.
1H-NMR(CDCl3)δ; 2.20(s, 3H), 2.74(s, 4H), 3.84(s, 3H), 3.88∼4.38(m, 4H), 4.35(s, 2H), 6.71(d, H), 6.80~7.48(m, 3H), 8.35(d, H).
[실시예 14]
2-[(3-메틸-4-(2-숙신이미도에톡시)피리딘-2-일)메틸티오]-5-트리플루오로메 틸-1H-벤즈이미다졸
Figure kpo00071
목적화합물을 실시예11에서 기술한 것과 유사한 방법으로 제조하였다.
1H-NMR(CDCl3)δ; 2.22(s, 3H), 2.75(s, 4H), 3.88∼4.08(m, 2H), 4.08~4.28(m, 2H), 4.45(5,2H), 6.73(d, H), 7.32∼7.86(m, 3H), 8.32(d, H)
[실시예 15]
5-메톡시-2-[{3-메틸-4-(2-숙신이미도에톡시)피리딘-2-일)메틸술피닐]-1H-벤즈이미다졸
Figure kpo00072
목적화합물을 실시예 12에서 기술한 것과 유사한 방법으로 제조하였다.
1H-NMR(CDCl3)δ; 2.13(s, 3H), 2.74(s, 4H), 3.86(s, 3H), 3.50∼4.30(m, 4H), 4.50~4.90(m, 2H), 6.65(d, H), 6.80∼7.68(m, 3H), 8.25(d, H)
[실시예 16]
2-[{3-메틸-4-(2-숙신이미도에톡시)피리딘-2-일)에틸술피닐]-1H-5-트리플루오로메틸벤즈이미다졸
Figure kpo00073
목적화합물을 실시예12에서 기술한 것과 유사한 방법으로 제조하였다.
1H-NMR(CDCl3)δ; 2.23(s, 3H), 2.75(s, 4H), 3.80∼4.45(m, 4H), 4.67(m, 2H), 6.74(d, H), 7.30∼8.00(m, 3H), 8.37(d, H)
[제조실시예 8]
2, 3-디메틸-4-(2-피리딜메톡시에톡시)피리딜 N-옥사이드
Figure kpo00074
60% 수소화나트륨 0.39g을 테트라히드로푸란 40ml중의 4-(2-히드록시에톡시)-2, 3-디메틸피리딘 N-옥사이드 1.20g(6.5mmol)의 현탁액에 질소분위기에서 빙냉하에 첨가하여 혼합물을 얻었다. 이 혼합물을 0.5시간동안 교반하고, 이어서 2-클로로메틸피리딘 0.83g(6.5mmol)을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 8 시간동안 환류하에 가열하고, 냉각시킨 다음 여과하였다. 여과물을 농축하고 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용매 : 아세트산에틸/n-헥산=4 : 1~CHCl3/MeOH=19 : 1)로 정제하여 2, 3-디메틸-4-(2-피리딜메톡시에톡시)피리딘 N-옥사이드 0.61g을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ; 2.20(s, 3H), 2.50(s, 3H), 3.80∼4.04(m, 2H), 4.04~4.28(m, 2H), 4.70(s, 2H), 6.60(d, H), 7.00∼7.74(m, 3H), 8.04(d, H), 8.45(d, H)
[제조실시예 9]
2-히드록시메틸-3-메틸-4-(2-피리딜메톡시에톡시)피리딘
Figure kpo00075
2, 3-디메틸-4-(2-피리딜메톡시에톡시)피리딘 N-옥사이드 0.60g과 무수아세트산으로 이루어진 혼합물을 100℃에서 0.5시간 동안 교반하고 냉각시킨 다음, 이어서 에탄올 40ml을 첨가하였다.
얻어진 혼합물을 실온에서 0.5시간 동안 교반하고 증류하여 용매를 제거하였다. 잔사를 진공 건조하여 미정제 2-아세톡시메틸-3-메틸-4-(2-피리딜메톡시에톡시)퍼리딘 0.47g을 오일로써 얻었다.
이 미정제 중간물 자체를 1노르말 HCl에 녹여 용액을 얻었다.
이 용액을 100℃에서 한시간 동안 교반하고, 냉각시킨 다음, 탄산수소나트륨의 포화수용액으로 중화시키고, 50ml의 디클로로메탄으로 2회 추출하였다.
추출물을 황산마그네슘상에서 건조시킨 다음 여과하였다, 여파물을 농축하고 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용매 : 아세트산에틸)로 정제하여 2-히드록시메틸-3-메틸-4-(2-피리딜메톡시에톡시)피리딘 0.40g을 무색 반결정으로써 얻었다.
[실시예 17]
2-[{3-메틸-4-(2-피리딜메톡시에톡시)피리딘-2-일}메틸티오]-1H-벤즈이미다졸
Figure kpo00076
염화티오닐 0.71g(6mmol)을 클로로포름 10ml중의 2-히드록시메틸-3-메틸-4-(2-피리딜메톡시에톡시)피리딘 0.40g(1.5mmol)용액에 빙냉하에서 첨가하여 혼합물을 얻었다.
이 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 혼합물을 탄산수소나트륨의 포화수용액으로 중화시키고 50ml의 클로로포름으로 4회 추출하였다. 추출물을 환산마그네슘상에서 건조시킨 다음 여과하였다. 얻어진 여과물을 농축하고 진공건조시켜 미정제 2-클로로메틸-3-메틸-4-(2-피리딜메톡시에톡시)피리딘 0.42g을 반결정으로써 얻었다.
이 미정제 중간생성물 0.40g과 2-메르캅토-1H-벤즈이미다졸 0.18g, 탄산칼륨 0.19g과 그리고 메틸 에틸케톤 30ml로 이루어진 혼합물을 질소분위기에서 환류하에 2시간 동안 가열하고, 냉각시킨 다음 여과하였다. 여과물을 농축하고 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용매 : 아세트산에틸/n-헥산)로 정제하여 2-[{3-메틸-4-(2-피리딜메톡시에톡시)피리딘-2-일)메틸티오]-1H-벤즈이미다졸 0.38g을 무색 오일로써 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ; 2.26(s, 3H), 3.80∼4.04(m, 2H), 4.10∼4.28(m, 2H), 4.35(s, 2H), 4.70(s, 2H), 6.70(d, H), 6.94∼7.20(m, 7H), 8.25(d, H), 8.45(d, H)
[실시예 18]
2-[(3-메틸-4-(2-피리딜메톡시에톡시)피리딘-2-일)메틸풀피닐]-1H-벤즈이미다졸
Figure kpo00077
m-클로로과벤조산 0.16g을 디클로로메탄 20ml중의 2-[{3-메틸-4-(2-피리딜메톡시에톡시)피리딘-2-일}메틸티오]-1H-벤즈이미다졸 0.38g용액에 질소분위기에서-60℃에서 첨가하여 혼합물을 얻었다. 이 혼합물을 0.5시간 동안 교반하였다.
반응이 완료된 후, 트리에틸아민 0.16g을 반응혼합물에 첨가하였다. 얻은 혼합울을-10℃까지 가열하고, 이어서 탈산수소나트륨왹 포촤 수용액 30ml을 첨가하였다.
얻어진 혼합물을 실온에서 0.5시간 동안 교반하고 50ml의 디클로로메탄으로 3회 추출하였다.
추출물을 황산마그네슘상에서 건조시킨 다음 여과하였다.
여과물을 농축하고 진공건조하여 미정제 생성물을 얻었다. 이 미정제 생성물을 디클로로메탄/디에틸에테르로부터 결정화하여 2-[{3-메틸-4-(2-피리딜메톡시에톡시)피리딘-2-일}메틸술피닐]-1H-벤즈이미다졸 0.31g을 백색결정으로써 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ; 2.17(s, 3H), 3.83∼4.06(m, 2H), 4.06~4.34(m, 2H), 4.72(s, 2H), 4.64∼4 84(m, 2H), 6.70(d, H), 7.04∼7.80(m, 7H), 8.27(d, H), 8.55(d, H)
[제조실시예 10]
2, 3-디메틸-4-(2-(2-피롤리돈)에톡시]피리딘 N-옥사이드
Figure kpo00078
수소화나트륨 0.42g을 N, N-디메틸포름아미드 30cc에 실온에서 첨가하여 혼합물을 얻었다.
이 혼합물을 0℃로 냉각하고, 이어서 2-피롤리돈 0.74g을 첨가하였다.
얻어진 혼합물을 80℃에서 1.5시간 동안 교반하고 실온으로 냉각시킨 다음, 이어서 4-(2-클로로에톡시)-2, 3-디메틸피리딘 N-옥사이드 1.17g을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 60 내지 80℃에서 5시간 동안 교반하고 냉각시킨 다음, 이어서 탄산수소나트륨의 포화수용액 20cc를 첨가하였다.
얻어진 혼합물을 클로로포름으로 추출하였다.
추출물을 황산마그네슘상에서 건조시킨 다음 여과하였다. 여과물을 농축하여 미정제 생설물을 얻었다.
이 미정제 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 2, 3-디메틸-4-[2-(2-피롤리돈)에톡시]피리딘 N-옥사이드 430mg을 황색결정으로써 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ; 2.2(s, 3H), 2.54(s, 3H), 1.9∼2.5(m, 4H), 3.57(t, J=7Hz, 2H), 3.73(t, J=6Hz, 2H), 4.16(t, J=6Hz, 2H), 6.65(d, J=7Hz, 1H), 8.15(d, J=7Hz, 1H)
[제조실시예 11]
2-클로로메틸-3-메틸-4-[2-(2-피롤리돈)에톡시]피리딘
Figure kpo00079
무수 아세트산 10cc를 2, 3-디메틸-4-[2-(2-피롤리돈)에톡시]피리딘 N-옥사이드 0.65g에 실온에서 첨가하여 혼합물을 얻었다.
이 혼합물을 90℃에서 2시간 동안 교반하고, 이어서 에탄올을 첨가하였다.
얻어진 혼합물을 감압하에서 증류하여 미정제 2-아세톡시메틸-3-메틸-4-[2-12-피롤리돈)에톡시]핀리딘 0.79g을 얻었다.
1N HCl 20cc를 이 미정제 중간물에 첨가하여 혼합물을 얻었다.
이 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 교반하고, 냉각시킨 다음, 탄산수소나트륨의 포화수용액으로 중화시키고 클로로포름으로 추출하였다.
추출물을 황산마그네슘상에서 건조시킨 다음 여과하였다. 여과물을 감압하에서 증류하여 미정제 2-히드록시메틸-3-메틸-4-[2-(2-피롤리돈)에톡시]피리딘 510mg을 황토색 결정으로써 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ; 2.04(s, 3H), 1.9~2.6(m, 4H), 3.58(t, J=7Hz, 2H), 3.73(t, f=6Hz, 2H), 4.2(t, J=6Hz, 2H), 4.65(s, 2H), 6.7(d, J=7Hz, 1H), 8.3(d, J=7Hz, 1H)
이 미정제 중간생성물 500mg을 디클로로메탄 10ml에 녹여 용액을 얻었다.
염화티오닐 1.19g을 이 용액에-20℃에서 적가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하고, 탄산수소 나트륨의 포화수용액으로 중화한 다음 클로로포름으로 추출하였다. 추출물을 황산 마그네슘에서 건조시킨 다음 여과하였다. 여과물을 감압하에서 증류하여 미정제 2-클로로메틸-3-메틸-4-[2-(2-피롤리돈)에톡시]피리딘 0.57mg을 오일로써 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ; 2.25(s, 3H), 1.5∼2.5(m, 4H), 3.54(t, J=7Hz, 2H), 3.68(t, J=6Hz, 2H), 4.1(t, J=6Hz, 2H), 6.62(d, J=6Hz, 1H), 8.22(d, J=6Hz, 1H)
[실시예 19]
2-[3-메틸-4-{2-(2-피롤리돈)에톡시)피리딘-2-일]메틸티오-1H-벤즈이미다졸
Figure kpo00080
메틸에틸케톤 20cc를 2-클로로메틸-3-메틸-4-[2-(2-피롤리돈)에톡시]피리딘 0.55g, 2-메르캅토-1H-벤즈이미다졸 0.3g과 그리고 탄산칼륨 0.33g으로 이루어진 혼합물에 첨가하여 혼합물을 얻었다.
이 혼합물을 환류하에 2시간 동안 가열한 다음 여과하였다. 여과물을 농축하여 미정제 생성물을 얻었다. 이 미정제 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 목적화합물 0.27g을 담황색 결정으로써 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ; 2.26(s, 3H), 1.8∼2.5(m, 4H), 3.57(t, J=7Hz, 3H), 3.7(t, J=6Hz, 2H), 4.13(t, J=6Hz, 2H), 4.34(s, 2H), 6.66(d, J=6Hz, 1H), 7.0-7 55(m, 4H), 8.25(d, J=6Hz, 1H)
[실시예 20]
5-메톡시-2-[3-메틸-4-{2-(2-피롤리돈)에톡시}피리딘-2-일]메틸티오-1H-벤즈이미다졸
Figure kpo00081
목적 화합물을 실시예 19에 기술한 것과 유사한 방법으로 제조하였다.
1H-NMR(CDCl3)δ; 2.24(s, 3H), 1.9∼2.5(m, 4H), 3.56(t, J=7Hz, 2H), 3.72(t, J=6Hz, 2H), 3.83(s, 3H), 4.17(t, J=6Hz, 2H), 4.4(s, 2H) 6.6∼7.5(m, 4H), 8.35(d, J=6Hz, 1H)
[실시예 21]
2-[3-메틸-4-{2-(2-피롤리돈)에톡시}피리딘-2-일]메틸티오-5-트리플루오로메틸-1H-벤즈이미다졸
Figure kpo00082
목적화합물을 실시예 19에서 기술한 것과 유사한 방법으로 제조하였다.
1H-NMR(CDCl3)δ; 2.28(s, 3H), 1.9~2.55(m, 4H), 3.57(t, J=7Hz, 2H), 3.74(t, J=6Hz, 2H), 4.2(t, J=6Hz, 2H), 4.4(s, 2H), 6.77(d, J=6Hz, 1H), 7.27∼7.85(m, 3H), 8.38(d, J=6Hz, 1H)
[실시예 22]
2-[3-메틸-4-{2-(2-피롤리돈에톡시)피리딘-2-일]메틸술피닐-1H-벤즈이미다졸
Figure kpo00083
2-[3-메틸-4-{2-(2-피롤리돈)에톡시)피리딘-2-일]메틸티오-1H-벤즈이미다졸 0.27g을 디클로로 메탄 20ml에 녹여 용액을 얻었다.
95% m-클로로과벤조산 0.12g을 이 용액에-60℃에서 첨가하였다.
얻어진 혼합물을 -50 내지-40δ℃로 4시간 동안 교반하고, 이어서 트리베틸아민 0.09g과 포화 탄산수소 나트륨 수용액을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하였다.
추출물을 황산마그네슘상에서 건조시킨 다음 여과하였다. 여과물을 농축하여 미정제 생성물을 얻었다.
이 미정제 생성물을 디클로로메탄/에테르로부터 결정화하여 목적화합물 0.18g을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ; 2.18(s, 3H), 1.9~2.5(m, 4H), 3.53(t, J=7Hz, 2H), 3.73(t, J=6Hz, 2H), 4.16(t, J=6Hz, 2H), 4.74(ABq, J=14Hz, △ν=16Hz, 2H), 6.7(d, J=6Hz, 1H), 7.2~7.7(m, 4H), 8.25(d, J =6Hz, 1H)
[실시예 23]
5-메톡시-2-(3-메틸-4-{2-(2-피롤리돈)에톡시)피리딘-2-일]메틸술피닐-1H-벤즈이미다졸
Figure kpo00084
목적화합물을 실시예 22에서 기술한 것과 유사한 방법으로 제조하였다.
1H-NMR(CDCl3)δ; 2.17(s, 3H), 1.9∼2.5(m, 4H), 3.38~3.78(m, 4H), 3.8(s, 3H), 4.1(t, J=6Hz, 2H), 4.66(ABq, J=13Hz, △ν=12.4Hz, 2H) , 6.6(d, J=6Hz, 1H), 6.77∼7.6(m, 3H), 8.17(d, J=6Hz, 1H)
[실시예 24]
2-[3-메틸-4-{2-(2-피롤리돈)에톡시)피리딘-2-일]메틸 술피닐-5-트리플루오로메틸-1H-벤즈이미다졸
Figure kpo00085
목적 학합물을 실시예 22에서 설명한 것을 유사한 방법으로 제조하였다.
1H-NMR(CDCl3)δ; 2.17(s, 3H), 1.8∼2.55(m, 4H), 3.4∼3.5(m, 4H), 4.75(ABq, J=4.3Hz, △ν=17.5Hz, 2H), 6.69(d, J=6Hz, 1H), 7.24∼8.0(m, 3H), 8.2(d, J=6Hz, 1H)
[제조실시예 12]
2-클로로메틸-4-(2-히드록시에톡시)-3-메틸피리딘
Figure kpo00086
무수 아세트산 15ml을 4-(2-히드록시에톡시)-2, 3-디메틸 피리딘 N-옥사이드 25g에 첨가하여 용액을 얻었다.
이 용액을 90℃에서 2시간 동안 교반하고, 끼어서 에탄올을 첨가하였다.
얻어진 혼합물을 감압하에서 증류하여 4-(2-아세톡시 에톡시)-2-아세톡시메틸-3-메틸피리딘을 얻었다.
수산화나트륨 20g, 물 20ml과 에탄올 50ml을 이 중간 생성물에 첨가하여 혼합물을 얻었다.
이 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하고 증류하여 에탄올을 제거하고, 이어서 포화식염수 50ml을 첨가하였다.
얻어진 혼합물을 2-부타논으로 추출하였다. 추출물을 황산마그네슘상에서 건조시키고 여과하였다. 여과 물을 강압하에서 증류하여 4-(2-히드록시 에톡시)-2-히드록시메틸-3-메틸피리딘 20g을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ; 2.02(s, 3H), 3.9~4.2(m, 4H), 4.50(s, 2H), 6.63(d, J=6Hz, 1H), 8.15(d, J=6Hz, 1H)
상기에서 제조한 4-(2-히드록시 에톡시)-2-히드록시메틸-3-메틸피리딘 11.9g을 디클로로메탄 200ml에 녹여 용액을 얻었다.
염화티오닐 24ml을 이 용액에 0℃에서 적가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고 감압하에서 증류하여 디클로로메탄과 과잉 염화티오닐을 제거하였다.
탄산수소나트륨의 포화수용액을 잔사에 첨가하여 혼합물을 얻었다.
이 혼합물을 클로로포름으로 추출하였다. 추출물을 황상 마그네슘상에서 건조시키고 여과하였다.
여과물을 농축시켜 2-클로로메틸-4-(2-히드록시 에톡시)-3-메틸피리딘 10.9g을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ; 2.3(s, 3H), 3.9~4.2(m, 4H), 4.69(s, 2H), 6.73(d, J=6Hz, 1H), 8.3(d, J=6Hz, 1H)
[실시예 25]
2-[4-(2-히드록시에톡시)-3-메틸피리딘-2-일]메틸티오-5-메톡시-1H-벤즈이미다졸
Figure kpo00087
에탄올 60ml을 2-클로로메틸-4-(2-히드록시에록시)-3-메틸피리딘 0.7g, 2-메트캅토-5-메톡시-1H-벤즈이미다졸 0.63g과 수산화나트륨 0.16g으로 이루어진 혼합물에 첨가하여 혼합물을 얻었다.
이 혼합물을 60℃에서 한시간 동안 교반하고, 농축한 다음 실리카겔 컬럼 크로아토그래피로 정제하여 목적화합물 1.08g을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6)δ; 2.2(s, 3H), 3.72(s, 3H), 3.6~4.1(m, 4H), 4.6(s, 2H), 6.6~7.35(m, 4H), 8.14(d, J=6Hz, 1H)
[실시예 26]
2-[4-(2-히드록시에톡시)-3-메틸피리딘-2-일]메틸티오-1H-벤즈이미다졸
Figure kpo00088
목적 화합물을 실시예 25에서 설명한 것과 유사한 방법으로 제조하였다.
1H-NMR(DMSO-d6)δ; 2.24(s, 3H), 3.6∼4.18(m, 4H), 4.7(s, 2H), 6.93(d, J=6Hz, 1H), 7.0∼7 5(m, 4H), 8.25(d, J=6Hz, 1H)
[실시예 27]
2-[4-(2-히드록시에톡시)-3-메틸피리딘-2-일]메틸티오-5-트리플루오로메틸-1H-벤즈이미다졸
Figure kpo00089
목적 화합물을 실시예 25에서 설명한 것과 유사한 방법으로 제조하였다.
1H-NMR(DMSO-d6)δ; 2.25(s, 3H), 3.6~4.2(m, 4H), 4.75(s, 2H), 6.96(d, J=6Hz, 1H), 7.3∼7.9(m, 3H), 8.25(d, J=6Hz, 1H)
[실시예 28]
2-[4-(2-히드록시에톡시)-3-메틸피리딘-2-일]메틸술피닐-5-메톡시-1H-벤즈이미다졸
Figure kpo00090
2-[4-(2-히드록시에톡시)-3-메틸피리딘-2-일]메틸티오-5-에톡시-1H-벤즈이미다졸 0.9g을 메탄올 5ml과 디클로로메탄 80ml로 이루어진 혼합물에 녹여 용액을 얻었다. m-클로로 과벤조산 0.51g을 이 용액에-60℃에서 첨가하였다.
얻어진 혼합물을-50 내지-40℃에서 4.5시간 동안 교반하고, 이어서 트리에틸아민 0.38g을 첨가하였다. 탄산수소나트륨의 포화 수용액을 얻어진 혼합물에 첨가하고 최종 혼합물을 클로로 포름으로 추출하였다.
추출물을 황산마그네슘상에서 건조시키고 여과하였다. 여과물을 감압하에서 증류하여 미정제 생성물을 얻었다. 이 미정제 생성물을 디클로로메탄/이소프로필 에테르로부터 결정화하여 목적화합물 0.58g을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6)δ; 2.17(s, 3H), 3.8(s, 3H), 3.6∼4.18(m, 4H), 4.73(ABq, J=14Hz, △ν=8Hz, 2H), 6.8∼7.6(m, 4H), 8.21(d, J=6Hz, 1H)
[실시예 29]
2-[4-(2-히드록시에톡시)-3-메틸피리딘-2-일]메틸술피닐-1H-벤즈 이미다졸
Figure kpo00091
목적 화합물을 실시예 28에서 설명한 것과 유사한 방법으로 제조하였다.
M+1: 332
1H-NMR(DMSO-d6)δ; 2.17(s, 3H), 3.6~4.2(m, 4H), 4.74(s, 2H), 6.95(d, J=6Hz, 1H), 7.18∼7.77(m, 4H), 8.22(d, J=6Hz, 2H)
[실시예 30]
2-[4-(2-히드록시에톡시)-3-메틸피리딘-2-일]메틸 술피닐-5-트리플루오로메틸-1H-벤즈이미다졸
Figure kpo00092
목적 화할물을 실시예 28에서 설명한 것과 유사한 방법으로 제조하였다.
[제조실시예 13]
4-(3-메톡시프로폭시)-2,3-디메틸피리딘 N-옥사이드
Figure kpo00093
3-메톡시프로판올 2.0g(22m 몰)을 디메틸 술폭사이드 50ml에 녹여 용액을 얻었다. 수소화나트륨 2.7g(66m 몰)을 이 용액에 실온에서 첨가하였다.
얻어진 혼합물을 60℃에서 한시간 동안 교반하고 방치하여 실온으로 냉각시킨 다음, 이어서 4-클로로-2, 3-디메틸피리딘 N-옥사이드 3.0g(19m몰)을 첨가하였다.
반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 증류하여 디메틸 술폭사이드를 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 4-(3-메톡시 프로폭시)-2,3-디메틸 피리딘 N-옥사이드 760mg을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ; 2.1(m, 2H), 2.2(s, 3H), 2.54(s, 3H), 3.35(s, 3H), 3.55(t, J=6Hz, 2H), 4.1(t, J=6Hz, 2H), 6.65(d, J=7.4Hz, 1H), 8.16(d, J=7.4Hz, 1H)
[제조실시예 14]
2-클로로메틸-4-(3-메톡시프로폭시)-3-메틸피리딘
Figure kpo00094
무수 아세트산 20ml을 4-(3-메톡시프로폭시)-2,3-디메틸 피리딘 N-옥사이드 750mg(3.6m몰)에 첨가하여 90℃에서 한시간 동안 반응시켰다. 반응 혼합물을 증류하여 무수 아세트산을 제거하고, 이어서 탄산 수소나트륨의 포화수용액을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 클로로포름으로 추출하였다. 추출물을 농축하여 2-아세톡시메틸-4-(3-메톡시 프로폭시)-3-메틸피리딘 700mg을 갈색오일로써 얻었다.
수산화나트륨 500mg과 에탄올 15cc를 위에서 제조한 2-아세톡시메틸-4-(3-메톡시 프로폭시)-3-메틸피리딘에 첨가하였다.
얻어진 혼합물을 50℃에서 한시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 증류하여 에탄올을 제거하고, 이어서 물을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 클로로포름으로 추출하였다.
얻어진 클로로포름으로 농축하여 2-히드록시메틸-4-(3-메톡시프로폭시)-3-메틸피리딘 650mg을 갈색오일로써 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ; 2.04(s, 3H), 2.1(m, 2H), 3.35(s, 3H), 3.56(t, J=5.7Hz, 2H), 4.12(t, J=5.7Hz, 2H), 4.64(s, 2H), 6.7(d, J=7Hz, 1H), 8.24(d, J=7Hz, 1H)
상기에서 제조한 2-히드록시메틸-4-(3-메톡시 프로폭시)-3-메틸피리딘 450mg을 디클로로메탄 20ml에 녹여 용액을 얻었다. 염화 티오닐 760mg을 이 용액에 0℃에서 적가하였다.
얻어진 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 증류하여 디클로로 메탄과 염화 티오닐을 제거하였다. 탄산수소나트륨의 포화 수용액을 얻어진 잔사에 첨가하였다. 얻어진 혼 합물을 클로로포름으로 추출하였다. 얻은 클로로포름층을 농축하여 2-클로로메틸-4-(3-메톡시프로폭시)-3-메틸피리딘 470mg을 갈색 결정으로써 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ; 2.1(m, 2H), 2.27(s, 3H), 3.36(s, 3H), 3.56(t, J=5.7Hz, 2H), 4.69(s, 2H), 6.71(d, J=7Hz, 1H), 8.26(d, J=7Hz, 1H)
[실시예 31]
2-[{4-(3-메톡시프로폭시)-3-메틸피리딘-2-일}메틸티오]-1H-벤즈이미다졸
Figure kpo00095
에탄올 20cc를 2-메르캅토-1H-벤즈이미다졸 280mg(1.8m몰), 2-클로로메틸-4-(3-메톡시프로폭시)-3-메틸피리딘 470mg(2m몰)과 수산화나트륨 100mg(2.4m몰)으로 이루어진 혼합물에 첨가하였다. 얻은 혼합물을 50℃에서 3시간동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응혼합물을 증류하여 에탄올을 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 2-[{4-(3-메톡시프로폭시)-3-메틸피리딘-2-일}메틸티오]1H-벤즈이미다졸 590mg을 담황색 결정으로써 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ; 2.09(t, J=6.1Hz, 2H), 2.26(s, 3H), 3.35(s, 3H), 3.56(t, J=6.1Hz, 2H), 4.13(t, J=6.1Hz, 2H), 4.37(s, 2H), 6.76(d, J=6.1Hz, 1H), 7.1∼7.25(m, 2H), 7.5(br, s, 2H), 8.33(d, J=6.1Hz, 1H)
[실시예 32]
2-{4-(3-메톡시프로폭시)-3-메틸피리딘-2-일}메틸술피닐-1H-벤즈이미다졸
Figure kpo00096
2-[{4-(3-메톡시프로폭시)-3-메틸피리딘-2-일}메틸티오]-1H 벤즈이미다졸 5g을 디클로로메탄 100ml과 디에틸 에테르 25mg로 이루어진 혼합물에 녹여 용액을 넣었다. 85% m-클로로과벤조산 2.83g을 이 용액에-45℃에서 일부씩 첨가하였다. 반응이 완료된 후, 트리에틸아민 2g을 반응혼합물에 첨가하여 얻어진 혼합물을 -10℃로 가열하고, 이어서 1 노르말 수산화나트륨 50ml을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 30분동안 교반하였다.
얻어진 수성층을 20ml의 디클로로메탄으로 2회 세척하고 아세트산 암모늄의 2몰 수용액으로 pH를 11로 조정하였다. 수성층을 50ml의 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 얻어진 디클로로메탄층을 50ml의 탄산수소나트륨의 포화수용액으로 2회 세척하고, 황산 마그네슘상에서 건조시키고 증류하여 디클로로메탄을 제거 하였다. 얻어진 오일 생성물을 디클로로메탄/에테르로부터 결정화하여 목적화합물 4.17g을 백색 결정으로써 얻었다.
융점 : 99 내지 100℃(분해)
1H-NMR(CDCl3)δ; 1.83∼2.09(m, 2H), 2 13(s, 3H), 3.34(s, 3H), 3.52(t, J=6.2Hz, 2H), 4.05(t, J=6.2Hz, 2H), 4.79(s, 2H), 6.70(d, J=5.7Hz, 1H), 7.07∼7.30(m, 2H), 7.30∼7.60(br, s, 2H), 8.77(d, J=5.7Hz, 1H)
[실시예 33]
2-[{4-(3-메톡시프로폭시)-3-메틸피린딘-2-일}메틸술피닐]-1H-벤즈이미다졸의 나트륨염
Figure kpo00097
2-[{4-(3-메톡시프로폭시)-3-메틸피리딘-2-일}메틸티오]-1H-벤즈이미다졸의 500mg(1.46m몰)을 디클로로메탄 20cc에 녹여 용액을 얻었다. 85% m-클로로과벤조산 320mg을 이 용액에-45℃에서 일부씩 첨가하였다. 반응이 완료된 후, 트리에틸아민 370mg을 반응혼합물에 첨가하였다. 얻어진 혼합물을-10℃까지 가열하고, 이어서 탄산나트륨의 포화수용액 300ml을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 30분동안 교반하고 클로로포름으로 추출하였다. 추출물을 황산 마그네슘상에 건조시키고 증류하여 디클로로메탄을 제거하였다.
이로써, 미정제 생성물을 얻었다. 이 미정제 생성물을 수산화나트륨의 0.1 노르말 수용액 14.6cc에 녹여 용액을 얻었다. 이 용액을 30cc의 에탄올과 함께 3회 증류하여 물을 에탄올과의 공비혼합물로써 제거하고 진공 건조시켰다. 에테르를 얻어진 잔사에 첨가하여 백색결정을 침전시켰다. 이 결정을 에테르로 3회 기울여 딸아 세척하고, 진공건조시켜 2-[{4-(3-메톡시프로폭시)-3-메틸피리딘-2-일)메틸술피닐]-1H-벤즈이미다졸의 나트륨염 530mg을 얻었다.
융점 : 140 내지 141℃(분해)
M+1: 382
1H-NMR(DMSO-d6)δ; 1.99(t, J=6.1Hz, 2H), 2.17(s, 3H), 3.25(s, 3H), 3.49(t, J=6.1Hz, 2H), 4.09(t, J=6.1Hz, 2H), 4.56(ABq, J=14.1Hz, △ν=21.3Hz, 2H), 6.8∼6.9(m, 3H), 7.4∼7.5(m, 2H), 8.27(d, J=5.7Hz, 1H)
[실시예 34]
2-[{4-(3-히드록시프로폭시)-3-메틸피리딘-2-일}메틸티오]-1H-벤즈이미다졸
Figure kpo00098
에탄올 80ml을 2-메르캅토벤즈이미다졸 1.39g(9.27m몰), 2-클로로메틸-4-(3-히드록시프로폭시)-3-메틸피리딘 2.0g(9.27m몰)과 수산화나트륨 0.44g(11.1m몰)으로 이루어진 혼합물에 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 50℃에서 한시간동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응혼합물을 농축시켰다.
얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 목적화합물 1.7g(56%)을 얻었다.
M+1: 368
1H-NMR(CDCl3)δ; 1.8∼2.1(m, 2H), 2.24(s, 3N), 3.6(t, J=6Hz, 2H), 4.2(t, J=6Hz, 2H), 4.7(s, 2H), 7.0∼7.38(m, 3H), 7.38∼7.6(m, 2H), 8.35(d, J=6Hz, 1H)
[실시예 35]
2-[{4-(3-히드록시프로폭시)-3-메틸피리딘-2-일}메틸술피닐]-1H-벤즈이미다졸의 나트륨염
Figure kpo00099
2-[{4-(3-히드록시프로폭시)-3-메틸피리딘-2-일)메틸티오]-1H-벤즈이미다졸 1.0g(3.04m몰)을 디클로로메탄 100ml에 녹여 용액을 얻었다. 90% m-클로로과벤조산 580mg을 이 용액에-45℃에서 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 2시간동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 트리에틸아민 470mg을 반응혼합물에 첨가하였다. 얻어진 혼합물을-20℃까지 가열하고, 이어서 30ml의 탄산수소나트륨의 포화수용액을 첨가하였다.
얻어진 혼합물을 실온에서 30분동안 교반하고 클로로포름으로 추출하였다. 얻어진 클로로포름층을 농축하여 미정제 생성물을 얻었다. 이 미정제 생성물을 디클로로메탄/에테르로부터 결정화하여 2-[{4-(3-히드록시프로폭시)-3-메틸피리딘-2-일)메틸술피닐]-1H-벤즈이미다졸 830mg을 얻었다.
이 생성물을 0.1N 수성 수산화나트륨 24ml에 녹였다. 얻은 용액을 에탄올과 함께 증류하여 물을 에탄올과의 공비혼합물로써 제거하고 진공화하면서 진공펌프로 건조시켰다. 에테르를 얻어진 잔사에 첨가하여 무색결정을 침전시켰다. 이 결정을 여과로 분리하였다. 따라서 목적화합물 860mg(77%)을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6)δ; 1.7∼2.1(m, 2H), 2.16(s, 3H), 3.58(t, J=6Hz, 2H), 4.12(t, J=6Hz, 2H), 4.55(ABq, J=13Hz, △ν=20Hz, 2H), 6.7∼7.0(m, 3H), 7.3∼7.6(m, 2H), 8.27(d, J=6Hz, 1H)
[실시예 36]
2-[{4-(2-클로로에톡시프로폭시)-3-메틸피리딘-2-일}메틸티오]-1H-벤즈이미다졸
Figure kpo00100
미정제 2-메르캅토벤즈이미다졸 12.3g, 4-(2-클로로에톡시)-2-클로로메틸-3-메틸피리딘 히드로클로라이드 20g과 그리고 수산화나트륨 11g을 300ml의 에탄올에 녹여 용액을 얻었다. 이 용액을 60℃에서 2 시간동안 교반하고 감압하에서 증류하여 에탄올을 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼상에서 크로마토그래프하고 헥산에서 40% 아세트산 에틸로 용출하여 목적화합물 15.5g을 백색 고체로써 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ; 2.24(3H, s, CH3), 3.80(2H, t, J=4Hz, CH2), 4.20(2H, t, J=4Hz, CH2), 4.40(2H, s, CH2), 6.62(1H, d, J=6Hz, Py-H), 7.00~7.40(4H, m, Ar-H), 8.28(1H, d, J=6Hz, Py-H)
[실시예 37]
2-[{4-(2-메틸티오에톡시)-3-메틸피리딘-2-일}메틸술피닐]-1H-벤즈이미다졸의 나트륨염
Figure kpo00101
실시예 35에서 제조한 티오에테르 0.50g을 디클로로메탄 20ml에 녹여 용액을 얻었다. m-클로로과벤조산 0.36g을 이 용액에 -50 내지 -40℃에서 조금씩 첨가하였다. 반응이 완료된 후, 트리에틸아민 0.21g을 반응혼합물에 같은 온도에서 첨가하였다. 얻어진 혼합물을-20℃까지 가열하고 이어서 탄산수소나트륨의 1 노르말 수용액 28ml을 첨가하였다.
얻어진 혼합물을 30분동안 가열하고 디클로로메탄으로 추출하였다. 춘출물을 포화식염수로 세척하고, 황산 마그네슘상에서 건조시킨 다음 증류하여 디클로로메탄을 제거하였다.
얻어진 미정게 술폭사이드를 10ml에 에탄올에 녹이고, 이어서 15%의 메틸 메르캅트화나트륨 수용액 1g을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 80℃에서 4시간동안 교반하고 증류하여 용매를 제거하였다. 잔사를 시리카겔 컬럼상에서 크로마토그래프하고 1% 트리에틸아민을 포함하는 클로로포름에서 2% 메탄올로 용출하고 다시 클로로포름에서 10% 메탄으로 용출하여 정제생성물을 얻었다. 1 노르말 수성수산화나트륨 7.2ml과 에탄올 20ml을 이 생성물에 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 감압하에서 건조 증발시켜 목적화합물 460mg을 얻었다.
M+1: 384
1H-NMR(DMSO-d6)δ; 2.18(3H, s, CH3), 2.90(2H, t, J=7Hz, CH2), 4.24(2H, t, J=7Hz, CH2), 4.78(2H, s, CH2), 6.80∼7.60(4H, m, Ar-H), 6.98(1H, d, J=6Hz, Py-H), 8.30(1H, d, J=6Jz, Py-H)
[실시예 38]
2-[{4-(2-페녹시에톡시)-3-메틸피리딘-2-일}메틸티오]-1H-벤즈이미다졸
Figure kpo00102
[4-(2-페톡시에톡시)-3-메틸피리딘-2-일]메탄을 1.0g, 염화티오닐 0.60ml과 그리고 디클로로메탄 12ml로 이루어진 혼합물을 40℃를 유지하면서 60분동안 반응시켰다. 반응혼합물을 증류하여 용매를 제거하였다. 이렇게하여, 갈색시럽 잔사를 얻었다. 에탄올 50ml, 수산화나트륨 0.70g과 그리고 2-메르캅토벤즈이미다졸 1.2g을 잔사에 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 두시간동안 70℃까지 가열하고 증류하여 에탄올을 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼상에서 크로마토그래프하고 헥산에서 30% 아세트산 에틸 용출하고 다시 아세트산 에틸 용출하여 목적화합물 1.2g을 백색고체로써 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6)δ; 2.22(3H, s), 4.40(2H, s), 4.70(2H, s), 6.86∼7.52(10H, m), 8.28(1H, d, J=6Hz)
[실시예 39]
2-[{3-메틸-4-(2-페녹시에톡시)피리딘-2-일)메틸술피닐-1H-벤즈이미다졸의 나트륨염
Figure kpo00103
실시예 37에서 제조한 티오에테르 0.7g을 디클로로메탄 200ml에 녹여 용액을 얻었다. m-클로로과벤조산 0.39g을 이 용액에 -30 내지 -40℃에서 조금씩 첨가하였다. 반응이 완료된 후, 트리에틸아민 0.12g을 같은 온도에서 반응혼합물에 첨가하였다. 얻어진 혼합물을-10℃까지 가열하고, 이어서 탄산수소나트륨의 포화수용액 10ml을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 -10 내지 10℃에서 30분동안 교반하였다.
얻어진 디클로로메탄층을 탄산수소나트륨의 포화수용액으로 세척하고, 황산마고네슘상에서 건조시킨 다음 증류하여 디클로로메탄을 제거하였다. 얻어진 잔사를 에탄올 20ml과 1 노르말 수성 수산화나트륨 1.8ml로 이루어진 혼합물에 녹여 용액을 얻었다. 이 용액을 감압하에서 건조 증발시켰다. 잔사를 에탄올/에테르로부터 결정화하여 목적화합물 0.61g을 밝은 갈색 고체로써 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6)δ; 2.17(3H, s), 4.32(4H, s), 4.36(1H, d, J=13Hz), 4.68(1H, d, J=13Hz), 6.74~7.44(10Hz, m), 8.22(1H, d, J=6Hz)
[실시예 40]
2-[{4-(2-(2-클로로에톡시)-3-메틸피리딘-2-일)메틸티오]-1H-벤즈이미다졸과 2-[{4-(2-(2-히드록시에톡시)에톡시)-3-메틸피리딘-2-일)메틸티오]-1H-벤즈이미다졸
Figure kpo00104
2-히드록시메틸-4-[2-(2-히드록시에톡시)에톡시]-3-메틸피리딘을 염소화하여 제조한 4-[2-(2-클로로에톡시)에톡시]-2-클로로메틸-3-메틸피리딘과 2-클로로메틸-4-[2-(2-히브록시에톡시)에톡시)-3-메틸피리딘으로 이루어진 미정제 혼합물 3.1g과 2-메르캅l토-1H-벤즈이미다졸 2.0g의 에탄올 용액에 수산화나트륨 0.54g을 녹여 혼합물을 얻었다. 이 혼합물을 60℃에서 1.5시간동안 교반하고, 냉각시킨 다음 감압하에서 증류하여 에탄올을 제거하였다.
얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼살에서 크로마토그래프하고 아세트산 에틸/n-헥산으로 용출하고 다시 메탄올/아세트산 에틸로 용출하여 2-[{4-(2-(2-클로로에톡시)에톡시)-3-메틸피리딘-2-일}메틸티오]-1h-벤즈이미다졸 1.0g과.1H-NMR(CDCl3)δ; 2.28(s, 3H), 3.56∼4.04(m, 6H), 4.04∼4.32(m, 2H), 4.4(s, 2H), 6.76(d, J=6Hz, 1H), 7.08∼7.32(m, 3H), 7.4~7.68(m, 2H), 8.36(d, J=6Hz, 1H)
2-[{4-(2-(2-히드록시에톡시)에톡시)-3-메틸피리딘-2-일}메틸티오]-1H-벤즈이미다졸 1.9g을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ; 2.24(s, 3H), 3.56~4.28(m, 8H), 4.4(s, 2H), 6.12(d, J=7Hz, 1H), 7.04~7.32(m, 2H), 7.4∼7.68(m, 2H), 8.32(d, J=7Hz, 1H)
[실시예 41]
2-[{4-(2-(2-클로로에톡시)에톡시)-3-메틸피리딘-2-일)메틸술피닐]-1H-벤즈이미다즐의 나트륨
Figure kpo00105
m-클로로과벤조산 0.57g을 디클로로메탄 80ml중의 2-[{4-(2-(2-클로로에톡시)에톡시)-3-메틸피리딘-2-일)메틸티오]-1H-벤즈이미다졸 1.0g 용액에 교반 및 제습하에 -50℃에서 조금씩 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 2시간동안 교반하고 -30℃까지 가열한다음, 이어서 트리에틸아민 0.51g을 같은 온도에서 첨가하였다.
얻어진 혼합물을 탄산나트륨의 2 노르말 수용액으로-10℃에서 알칼리성으로 만들고 디클로로메탄으로 추출하였다. 추출물을 황산마그네슘상에서 건조시키고 증류하여 디클로로메탄을 제거하였다. 이로써 1.0g의 잔사를 얻었다. 이 잔사를 26ml의 0.1 노르말 수성 수산화나트륨에 녹이고, 이어서, 에탄올을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 감압하에 증류하였다. 얻어진 잔사에 에탄올을 첨가하여 얻어진 혼합물을 다시 감압하에 증류하여 잔사를 얻었다. 이 잔사에 에테르를 첨가하여 1.07g의 결정을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6)δ; 2.17(s, 3H), 3.56∼3.96(m, 6H), 4.0∼4.28(m, 2H), 4.04(d, J=12.6Hz, 1H), 4.68(d, J=12.6Hz, 1H) 6.76∼8.04(m, 3H), 7.36∼7.6(m, 2H), 8.26(d, J=6Hz, 1H)
[실시예 42]
2-[{4-(3-에톡시)프로폭시-3-메틸피리딘-2-일)메틸티오]-1H-벤즈이미다졸
Figure kpo00106
(4-(3-에톡시프로폭시)-3-메틸피리딘-2-일}메틸 메탄술포네이트 4.2g, 2-메르캅토벤즈이미다졸 1.87g과 그리고 에탄올 30ml로 이루어진 혼합물을 실온에서 한시간동안 교반하고 증류하여 에탄올을 제거 하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 목적화합물 0.88g과 목적화합물의 메탄술포네이트 5.1g을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ; 1.19(t, J=7.0Hz, 3H), 1.9∼2.1(m, 2H), 2.24(s, 3H), 3.48(q, J=7.0Hz, 2H), 3.58(t, J=6.2Hz, 2H), 4.11(t, J=6.2Hz, 2H), 4.38(s, 2H), 6.73(d, J=5.7Hz, 1H), 6.97∼7.20(m, 2H), 7.32∼7.55(m, 2H), 8.31(d, J=5.7Hz, 1H)
[실시예 43]
2-[{4-(3-에톡시프로폭시)-3-메틸피리딘-2-일)메틸술피닐]-1H-벤즈이미다졸의 나트륨염
Figure kpo00107
2-[{4-(3-에톡시프로폭시)-3-메틸피리딘-2-일}메틸티오]-1H-벤즈이미다졸 0.6g을 디클로로메탄 30ml에 녹여 용액을 얻었다. 85% m-클로로과벤조산 0.37g을 이 용액에-45℃에서 첨가하였다. 2시간 후, 트리에틸아민 0.43g을 얻어진 혼합물에 첨가하고, 이어서 탄산수소나트륨의 포화수용액 30ml을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 한시간동안 격렬하게 교반하고 디클로로메탄으로 추출하였다. 추출물을 황산마그네슘상에서 건조시키고 여과하였다. 여과물을 농축하여 잔사를 얻었다. 이 잔사를 16ml의 0.1 노르말 수성 수산화나트륨에 녹여 얻어진 용액을 증류하여 물을 제거하였다. 잔사를 감압하에 건조시키고 에테르로부터 결정화하여 목적화합물 0.54g을 넣었다.
1H-NMR(DMSO-d6)δ; 1.11(t, J=7.0Hz, 3H), 1.7∼ 2.1(m, 2H), 2.15(s, 3H), 3.2~3.6(m, 4H), 3.65(s, 3H), 4.09(t, J=6.2Hz, 2H), 4.49(ABq, J=11.8Hz, △ν=17.0Hz, 2H), 6.65~7.0(m, 3H), 7.2~7.6(m, 2H), 8.2(d, J=5.6Hz, 1H)
[실시예 44]
2-[{4-(3-메톡시메톡시)프로폭시-3-메틸피리딘-2-일}메틸티오]-1H-벤즈이미다졸
Figure kpo00108
{4-(3-메톡시메톡시)프로폭시-3-메틸피리딘-2-일]메틸 메탄술포네이트 1.8g과 2-메르캅토 벤즈이미다졸 0.76g, 수산화나트륨 0.29g가 그리고 에탄올 50ml로 이루어진 혼합물을 실온에서 한시간동안 교반하고 증류하여 에탄올을 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 목적화합물 1.4g을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ; 1.9~2.2(m, 2H), 2.26(s, 3H), 3,33(s, 3H), 3.73(t, J=6.1Hz, 2H), 4.16(t, J=6.1Hz, 2H), 4.38(s, 2H), 4.62(s, 3H), 6.76(d, J=5.7Hz, 1H), 7.0∼7.2(m, 2H), 7.3∼7.6(m, 2H), 8.34(d, J=5.7Hz, 1H)
[실시예 45]
2-[{4-(3-메톡시메톡시)프로폭시-3-메틸피리딘-2-일)메틸술피닐]-1H-벤즈이미다졸의 나트륨염
Figure kpo00109
2-[{4-(3-메톡시메톡시)프로폭시-3-메틸피리딘-2-일}메틸티오]-1H-벤즈이미다졸 0.6g을 40ml의 디클로로메탄에 녹여 용액을 얻었다. 85% m-클로로과벤조산 0.35g을 이 용액에 -45℃에서 첨가하였다. 2시간 후, 트리에틸아민 0.64g을 혼합물에 -30℃에서 첨가하고, 이어서 탄산수소나트륨의 포화수용액 40ml을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 30분동안 격렬하게 교반하고 디클로로메탄으로 추출하였다. 추출물을 황산 마그네슘상에서 건조시키고 여과하였다. 여과물을 농축하여 잔사를 얻었다. 이 잔사를 14.4 ml의 0.1 노르말 수성 수산화나트륨에 녹여 용액을 얻었다. 이 용액을 증류하여 물을 제거하고 잔사를 강압하에 건조시킨 다음 에테르로부터 결정화하여 목적화합물 0.57g을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6)δ; 1.9∼2.2(m, 2H), 2.17(s, 3H), 3.22(s, 3H), 3.63(t, J=5.7Hz, 2H), 4.12(t, J=5.7Hz, 2H), 4.56(s, 2H), 4.41∼4.85(2H), 6.84∼7.1(m, 3H), 7.4~7.62(m, 2H), 8.26(d, J=6.1Hz, 1H)
[실시예 45]
2-[{4-(2-메톡시메톡시)에톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일}메틸티오]-1H-벤즈이미다졸
Figure kpo00110
{4-(2-메톡시에톡시)에톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸메탄술포네이트 3.0g, 2-메르캅토벤즈이미다졸 1.17g과 에탄올 30ml로 이루어진 혼합물을 실온에서 한시간동아 교반하고 증류하연 에탄올을 제거하였다. 잔사를 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 목적화합물 0.8g을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ; 2.28(s, 3H), 2.33(s, 3H), 3.37(s, 3H), 3.5∼3.9(m, 6H), 3.9~4.2(m, 2H), 4.37(s, 2H), 7.1∼7.3(m, 2H), 7.3∼7.65(m, 2H), 8.24(s, 1H)
[실시예 47]
2-[{4-(2-메톡시에톡시)에톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일}메틸술피닐]-1H-벤즈이미다졸의 나트륨염
Figure kpo00111
2-[{4-(2-메톡사에톡시에톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일}메틸티오]-1H-벤즈이미다졸 0.5g을 더클로로메탄 30ml에 녹여 용액을 얻었다. 85%m-클로로과벤조산 0.29g을 이용액에 -45℃에서 첨가하였다. 2시간후, 트리에틸아민 0.34g을 얻어진 혼합물에 첨가하고, 이어서 탄산나트륨의 포화용액 30ml을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 한시간동안 격렬하게 교반하고 디클로로메탄으로 추출하였다. 추출물을 황산마그네슘상에서 건조시키고 여과하였다. 여과물을 농축하여 잔사를 얻었다. 이 잔사를 12ml의 0.1노르말 수성 수산화나트륨에 녹여 용액을 얻었다. 이 용액을 증류하여 물을 제거하였다. 얻어진 잔사를 감압하에 건조시키고 에테르로 부터 결정화하여 목적화합을 0.57g을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6)δ; 2.21(s, 6H), 3.25(s, 3H), 3.3~3.7(m, 6H), 3.7∼4.0(m, 2H), 4.39(ABq, J=13.2Hz, △ν=20.7Hz, 2H), 6.65∼6.9(m, 2H), 7.2~7.5(m, 2H), 8.21(s, 1H)
[실시예 48]
5-카르복시-2-[{4-(2-벤질옥시)에톡시-3-메틸피리딘-2-일)메틸티오]-1H-벤즈이미다졸
Figure kpo00112
5-카르복시-2-메르캅도 벤즈이미다졸 1.26g, 4-(2-벤질옥시에톡시)-2-클로로메틸-3-메틸피리딘 1.8g, 수산화나트륨 0.57g과 그리고 메탄올 150ml로 이루어진 혼합물을 50℃에서 1.5시간동안 교반하고 강압하에 증류하여 메탄올을 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔컬럼 크토마토그래피로 정제하고 메탄올/아세트산 에틸 혼합물로부터 재결정화하여 목적화합물 1.52g을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6)δ; 2.25(s, 3H), 3.65∼3.9(m, 2H), 4.1∼4.3(m, 2H), 4.58(s, 2H), 4.74(s, 2H), 6.95(d, J=5.7Hz, 1H), 7.32(s, 5H), 7.50(d, J=8.3Hz, 1H), 7.79(dd, J=1.3Hz, 8.3Hz, 1H), 8.04(s, 1H), 8.24(d, J=5.7Hz, 1H)
[실시예 49]
5-에톡시카르보닐-2-[{4-(2-벤질옥시)에톡시-3-메틸피리딘-2-일}메틸티오]-1H-벤즈이미다졸
Figure kpo00113
5-카르복시-2-[{4-(2-벤질옥시)에톡시-3-메틸피리딘-2-일}메틸티오]-1H-벤즈이미다졸 1.0g 에탄올 200ml과 농축된 황산 1ml로 이루어진 혼합물을 환류하에 4시간동안 가열하는 한편 분자시이브(sieve)로 그계를 탈수하였다. 얻어진 혼합물을 탄산나트륨의 포화수용액으로 중화시키고 증류하여 에탄올을 제거한 다음, 이어서 탄산수소나트륨의 포화수용액을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 클로로포름으로 추출 하였다. 추출물을 황산마그네슘상에서 건조시키고 여과하였다. 여과물을 농축하여 미정제 생성물을 얻었다. 이 미정제 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 목적화합물 0.76g을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6)δ; 1.35(t, J=7.0Hz, 3H), 2.25(s, 3H), 3.7∼3.9(m, 2H), 4.15∼4.3(m, 2H), 4.24(q, J=7.0Hz, 2H), 4.57(s, 2H), 4.75(s, 2H), 6.96(d, J=5.7Hz), 7.32(s,5H), 7.52(d. J=8.5Hz,1H), 7.7g(dd, J=1.3Hz, 8.5Hz, 1H), 8.05(d, J=1.3Hz, 1H), 8.24(d, J=5.7Hz, 1H)
[실시예 50]
5-에톡시카르보닐-2-[{4-(2-벤질옥시)에톡시-3-메틸피리딘-2-일}메틸술피닐]-1H-벤즈이미다졸의 나트륨염
Figure kpo00114
5-에톡시카르보닐-2-[{4-(2-벤질옥시)에톡시-3-메틸피리딘-2-일)메틸티오]-1H-벤즈이미다졸 0.7g을 50ml의 디클로로메탄에 녹여 용액을 얻었다. 85%m-클로로과벤조산 0.3g을 이 용액에 -45℃에서 첨가하였다. 2시간후, 얻어진 혼합물을 -30δ℃까지 가열하고, 이어서 트리에틸아민 0.43g을 첨가하였다. 30분후, 얻어진 혼합물을 -10℃까지 가열하고, 이어서 탄산수소나트륨의 포화수용액 50ml을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 30분동안 격렬하게 교반하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 추출물을 황산마그네슘상에서 건조시키고 여과하였다. 여과물을 농축하여 얻은 잔사를 10ml의 디클로로메탄에 녹이고, 이어서 60% 수소화나트륨 0.056g을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 30분동안 교반하고 증류하여 디클로로메탄을 제거하였다. 얻어진 잔사를 메테르로부터 결정화하여 목적화합물 0.59g을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6)δ; 1.34(t, J=7.0Hz, 3H), 2.18(s, 3H), 3.7∼3.9(m, 2H), 4.1∼4.3(m, 2H), 4.24(q, J=7.0Hz, 2H), 4.57(s, 3H), 4.65(s, 2H), 6.94(d, J=5.7Hz, 1H), 7.30(s, 5H), 7.50∼7.86(m, 3H), 8.26(d, J=5.7Hz, 1H)
[실시예 51]
2-[{4-(4-메톡시부톡시)피리딘-3-일}메틸티오]-1H-벤즈이미다졸
Figure kpo00115
2-메르캅토벤즈이미다졸 2.55g(0.017몰), 2-클로로메틸-4-(4-메톡시에톡시)피리딘 5.09g(0.022몰), 95% 수산화나트륨 0.84g(0.020몰)과 그리고 에탄올 60ml로 이루어진 혼합물을 40℃에서 1.5시간동안 교반하였다. 반응이 완료된후, 반응화합물을 증류하여 용매를 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔컬럼 크로마토그래피(아세트산 에틸/n-헥산)로 정제하여 목적화합물 4.13g을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6)δ; 1.43~1.84(m, 4H), 3.21(s, 3H), 3.31(t, J=6.2Hz, 2H), 3.99(t, J=6.2Hz, 2H), 4.59(s, 2H), 6.75∼6.89(m, 1H), 7.04∼7.21(m, 2H), 7.25∼7.56(m, 2H), 8.31(d, J=6.2Hz, 1H)
[실시예 52]
2-[{4-(4-메톡시부톡시)피리딘-2-일}메틸술피닐]-1H-벤즈이미다졸의 나트륨염
Figure kpo00116
2-[4-(4-메톡시부톡시)피리딘-2-일]메틸티오]-1H-벤즈이미다졸 2.06g(0.006몰)을 80ml의 디클로로메탄에 녹여 용액을 얻었다. 80%m-클로로과벤조산 1.30(0.006몰)과 5ml의 메탄올을 질소분위기하에서 -40℃에서 용액에 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 1.5시간동안 교반하였다. 반응이 완료된후, 트리에틸아민 1.0g을 반응 혼합물에 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 -10℃까지 가열하고, 이어서 탄산나트륨의 2노르 말 수용액 50ml을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 30분동안 교반하고 150ml의 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 추출물을 황산마그네슘상에서 건조시키고 여과하였다. 여과물을 증류하여 용매를 제거하여 얻어진 잔사를 진공 건조시켜 오일을 얻었다. 이 오일을 54ml의 0.1노르말 수성 수산화나트륨에 녹이고, 이어서 에탄올을 첨가하였다. 얻민진 혼합물을 증류하여 용매를 제거하였다. 얻어진 잔사를 에테르로 3회 세척하고 진공 건조시켜 목적화합물 2.02g을 백색분말로써 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6)δ; 1.40∼1.74(m, 4H), 3.17∼3.40(m, 2H), 3.23(s, 3H), 3.66-3.88(m, 2H) 4.48(ABq, J=12.5Hz, △ν=12.7Hz, 2H), 6.60∼7.00(m, 3H), 7.35∼7.58(m, 2H), 8.32(d, J=6.2Hz, 1H)
[실시예 53]
2-[4-(3-메톡시프로폭시)피리딘-2-일]메틸티오-1H-벤즈이미다졸
Figure kpo00117
2-메르캅토-1H-벤즈이미다졸 1.50g (0.01몰), 2-클로로메틸-4-(3-메톡시프로폭시)피리딘 3.20g(0.015몰), 95% 수산화나트륨 0.51g(0.012몰)과 60ml의 에탄올로 이루어진 혼합물을 40℃에서 0.5시간동안 교반하고 여과하였다. 여과물을 감압하에 농출시키고 실리카겔컬럼 크로마토그래피 (아세트산 에틸/n- 헥산)로 정제하여 목적화합물 3.27g을 무색결정으로써 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6)δ; 1.62∼2.06(m, 2H), 3.16(s, 3H), 3.34(t, J=6.2Hz, 2H), 3.97(t, J=6.2Hz, 2H), 4.51(s, 2H), 6.62∼6.84(m, 1H), 6.88∼7.16(m, 2H), 7.20-7.48(m, 2H), 8.20(6, J=6.2Hz, 1H)
[실시예 54 ]
2-[4-(3-메톡시프로폭신)피리딘-2-일]메틸술피닐-1H-벤즈이미다졸의 나트륨염
Figure kpo00118
2-[4-(3-메톡시프로폭시)피리딘-2-일]메틸티오-1H-벤즈이미다졸 1.65g (0.005몰)을 50ml의 디클로로메탄에 녹여 용액을 얻었다. 80%m-클로로과벤조산 1.08g(0.005몰)을 -40℃ 질소븐위기하에서 용액에 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 15분동안 교반하였다. 반응이 완료된후, 트리에틸아민 0.8g을 반응 혼합물에 첨가하였다. 얻어진 혼합물에 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 -10℃까지 가열하고, 이어서, 탄산나트륨의 2노르말 수용액 30ml을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 30분동안 교반하고 100ml의 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 추출물을 황산마그네슘상에서 건조시키고 여과하였다. 여과물을 감압하에 농축하고 진공 건조시켰다. 얻어진 잔사를 50ml의 0.1노르말 수성 수산화나트륨에 녹이고, 이어서 에탄올을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 증류하여 용매를 제거하고 잔사를 에테르로 세척한 다음 진공 건조시켜 목적화합물 1.70g을 백색 결정으로써 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6)δ; 1.70∼1.98(m, 2H), 3.22(s, 3H), 3.37(t, J=6.2Hz, 2H), 3.44∼3.89(m, 2H), 4.47(ABq, J=12.3Hz, △ν=10.6Hz, 2H), 6.70-6.94(m, 4H), 7.42∼7.53(m, 2H), 8.32(d, J=5.8Hz, 1H)
[실시예 55]
2-[4-{3-(2-메톡시에톡시)프로폭시}-3-메필피리딘-2-일]메틸티오-1H-벤즈이미다졸
Figure kpo00119
트리에틸아민 2.24g과 염화메틸-술포닐 1.27g을 -30℃에서 디클로로메탄중의 미정제 2-히드록시메틸 4-{3-(2-메톡시)}-3-메틸피리딘 1.4g 용액에 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 점차 실온으로 회수하고, 이어서 탄산수소나트륨의 포화수용액을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 30분동안 교반하고 플로로포름으로 추출하였다. 이 추출물을 황찬마그네슘상에서 건조시키고 감압하에서 증류하여 클로로포름을 제거하였다. 1.9g의 미정제 [4-(3-(2-메톡시에톡시)프로폭시}-3-메틸피리딘-2-일]-메틸메탄-술포네이프를 적색 오일로써 얻었다. 2-메르캅토-1H-벤즈이미다졸 0.83g을 이 오일을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 20ml의 에탄올과 함께 30분동안 교반하고 이어서 탄산수소나트륨의 포화수용액을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 30분동안 교반하고 클로로포름으로 추출하였다. 이 추출물을 황산마그네슘상에서 건조시키고 감압하에서 증류하여 클로로포름을 제거하였다. 1.9g의 미정제[4-{3-(2-메톡시에톡시)프로폭시}-3-메틸피리딘-2-일]메틸메탄-술포네이트를 적색 오일로써 얻었다. 2-메르캅토-1H-벤즈이미다졸 0.83g을 이 오일에 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 20ml 에탄올과 함께 30분동안 교반하고 이어서 탄산수소나트륨의 포화수용액을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 30분동안 교반하고 클로로포름으로 추출하였다. 추출물을 황산마그네슘상에서 건조시키고 감압하에서 증류하여 잔사를 얻었다.. 이 잔사를 실리카겔컬럼 상에서 크로마토그래피하고 아세트산 에틸/n-헥산으로 용출하여 1.55g의 오일을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ; 2.21(q, J=6.15Hz, 2H), 2.25(s, 2H), 3.36(s, 3H), 3.56(m, 2H), 3.66(t, J=6.15Hz, 2H), 4.14(t, J=6.15Hz, 2H), 4.37(s, 2H), 6.77(d, J=5.72Hz, 1H), 7.1∼7.25(m, 2H), 7.528(m, 2H), 8.33(d, J=5.72Hz, 1H)
2-[4-{3-(2-메톡시에톡시)프로폭시}-3-메틸피리딘-2-일]메틸술피닐-1H-벤즈이미다졸의 나트륨
Figure kpo00120
85%m-클로로과벤조산 681mg을 70ml의 디클로로메탄중의 2-[4-{3-(2-메톡시에톡시)프로폭시}-3-메틸피리딘-2-일]메틸티오-1H-벤즈이미다졸 1.3g용액에 교반 및 제습하에 조금씩 첨가하였다. 얻어진 혼할물을 30분동안 교반하고, 이어서 트리에틸아민 483mg을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 -20℃로 가열하고, 이어서 2N 탄산나트륨 수용액을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 30분동안 교반하고 디클로로로메탄으로 2회 추출하였다. 추출물을 탄산수소나트륨의 포하수용액으로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시키고 감압하에서 증류하여 미정제 오일을 얻었다. 30ml의 0.1N 수성 수산화나트륨과 에탄올을 이 오일에 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 40℃에서 감압하에 증류하여 매질을 제거하였다. 잔사를 얻기위해 다시 에탄올을 첨가하고 얻어진 혼합물을 감압하에서 증류하여 매질을 제거하였다. 얻어진 잔사를 무수에테르로부터 결정하여 1.24g의 결정을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6)δ; 1.98(q, J=6.15Hz, 2H), 2.15(s, 3H), 3.22(s, 3H), 3.47(m, 4H), 3.56(t, J=6.15Hz, 2H), 4.09(t, J=6.15Hz, 2H), 4.542(ABq, J=13.18Hz, △ν=14.7Hz, 1H), 6.8∼7.0(m, 3H), 7.39-7.57(m, 2H), 8.27(d, J=5.71Hz, 1H)
[실시예 57]
2-[{(4-(4-메톡시부톡시)-3-메딜피리딘-2-일}메틸티오]-1H-벤즈이미다졸
Figure kpo00121
트리에틸아민 611mg과 염화메탄-술포닐 686mg을 -20℃에서 30ml의 디클로로메탄중의 미정제 2-히드록시-4-(4-메특시부톡시)-3-메틸피리딘 0.84g용액에 교반 및 제습하에 첨가하여 혼합물을 얻었다. 이 혼합물을 점차 실온으로 회복시키고, 이어서 탄산수소나트륨의 포화수용액을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 30분동안 교반하고 클로로포름으로 추출하였다. 추출물을 황산마그네슘상에서 건조시키고 감압하에 증류하여 클로로포름을 제거하였다. 따라서 적색오일을 얻었다. 2-메르캅토-1H-벤즈이미다졸 560mg과 에탄올 30ml을 이 오일을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 30분동안 교반하고, 탄산나트륨의 2N 수용액으로 알칼리성으로 만들고 클로로포름을 추출하였다. 건조시키고 감압하에 증류하여 클로로포름을 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔컬럼상에서 크로마토그래피하고 아세트산 에틸/N-헥산으로 용출하여 0.42g의 오일을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ; 1.4∼2.16(m, 4H), 2.26(s, 3H), 3.35(s, 3H), 3.45(t, J=5.72Hz, 2H), 4.06(t, J=5.72Hz, 2H), 4.37(s, 2H), 6.74(d, J=5.71Hz, 1H), 7.1∼7.25(m, 2H), 7.48∼7.56(m, 2H), 8.33(d, J=5.72Hz, 1H)
[제조실시예 15]
[4-{3-(2-메톡시에톡시)프로폭시)-3-메틸피리딘-일]메틸메탄술포네이트
Figure kpo00122
트리에틸아민 2.24g과 염화메탄술포닐 1.27g을 -30℃에서 디클로로메탄중의 미정제 2-히드록시-4-3-(2-메톡시에톡시)}-3-메틸피리딘 1.4g 용액에 첨가하여 혼합물을 얻었다. 이 혼합물을 실온으로 회복시키고, 이어서 탄산수소나트륨의 포화수용액을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 30분동안 교반하고 클로로포름으로 추출하였다. 추출물을 황산마그네슘상에서 건조시키고 감압하에 증류하여 클로로포름을 제거하였다. 미정제 적색오일 1.9g을 얻었다.
[실시예 58 ]
2-[4-(3-(2-메톡시에톡시)프로폭시)-3-메틸피리딘-2-일]메틸티오-1H -벤즈이미다졸
Figure kpo00123
미정제 [4-{3-(2-메톡시에톡시)프로폭시}-3-메틸피리딘-2-일]메틸메탄술포네이트 1.9g, 2-메르캅토-1H-벤즈이미다졸 0.83g과 에탄올 20ml로 이루어진 혼합물을 실온에서 한시간동안 교반하고, 탄산수소나트륨의 포화수소나트륨으로 알칼리성으로 만들고, 클로로포름으로 추출하였다. 추출물을 황산마그네슘상에서 건조시키고 감압하에서 증류하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔컬럼상에서 크로마토래피하고 아세트산에틸/n-헥산으로 용출하여 1.5g의 오일 생성물을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ; 2.21(q, J=6.2Hz, 2H), 2.25(s, 3H), 3.36(s, 3H), 3.57(m, 2H), 3.66(t, J=6.2 Hz, 2H), 4.14(t, J=6.2Hz, 2H), 4.37(s, 2H), 6.77(d, J=3.1Hz, 1H), 7.15(m, 2H), 7.53(m, 2H), 8.39(d, J=3.1Hz, 1H)
[제조실시예 16]
2-클로로메틸-4-(4-메톡시부톡시)피리딘
Figure kpo00124
미정제 2-히드록시메틸-4-(4-메톡시부톡시)피리딘 5.6g을 80ml의 클로로포름에 녹여 용액을 얻었다. 클로로포름 10ml중의 염화티오닐 3.8g용액을 0℃에서 이 용액에 적가하였다. 얻어진 혼합울을 0℃에서 한 시간동안 교반하였다. 반응이 완료된후, 반응혼합물을 탄산수소나트륨에 포화수용액으로 중화시키고 200ml의 클로로포름으로 2회 추출하였다. 추출물을 황산마그네슘상에서 건조시키고 여과하였다. 여과물을 증류하여 용매를 제거하였다. 얻어진 잔사를 진공 건조시켜 5.09g의 목적화합물을 미정제 오일로써 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ; 1.55∼2.05(m, 4H), 3.35(s, 3H), 3.38∼3.53(m, 2H), 3.91-4.17(m, 2H), 4. 61(s, 2H), 6.55∼7.01(m, 2H), 8.36(d, J=6.2Hz, 1H)
[제조실시예 17]
2-히드록시메틸-4-(4-메톡시부톡시)피리딘
Figure kpo00125
4-(4-메톡시부톡시)-2-메틸피리딘 1-옥사이드 5.06g(0.024몰)을 80ml의 무수아세트산에 녹여 용액을 얻었다. 이 용액을 100℃에서 한시간동안 교반하고, 냉각 시킨다음 증류하여 용매를 제거하였다. 잔사에 150ml의 1N 염산을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 100℃에서 한시간동안 교반하고, 냉각시킨 다음, 탄산수소나트륨으로 중화하고 200ml의 클로로포름으로 2회 추출하였다. 추출물을 황산마그네슘상에서 건조시키고 여과하였다. 여과물을 증류하여 용매를 제거하고 잔사를 진공 건조시켜 5.66g의 목적화합물을 미전제 오일로써 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ; 1.58∼2.08(m, 4H), 3.32∼3.54(m, 2H), 3.34(s, 3H), 3.82∼4.16(m, 2H), 4.69(s, 2H), 5.02(s, 1H), 6.54-6.88(m, 2H), 8.30(d, J=6.2Hz, 1H)
[제조실시예 18]
4-(4-메톡시부톡시)-2-메틸피리딘 1-옥사이드
Figure kpo00126
4-메톡시부탄올 6.77g(0.065몰)을 60ml의 디메틸술폭사이드에 녹여 용액을 얻었다. 60% 수산화나트륨 (sodium hydride) 2.6g(0.065몰)을 이 용액에 질소분위기내에서, 실온에서 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 60℃로 가열하여, 한시간동안 교반하고 실온으로 냉각시켰다. 20ml의 디메틸술폭사이드중의 4-클로로-2-메틸피리딘 1-옥사이드 4.66g(0.032몰)용액을 얻어진 혼합물에 적가하였다. 얻어진 혼합물을 40℃에서 한시간동안 교반하였다. 반응이 완료된후, 물 5ml을 혼합물에 첨가하고 얻어진 혼합물을 건조증발시켜 용기를 제거하였다. 물 150ml을 잔사에 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 200ml의 클로로포름으로 4회 추출하였다. 추출물을 황산마그네슘상에서 건조시키고 여과하였다. 여과물을 증류하여 용매를 제거하였다. 잔사를 실리카겔컬럼 크로마토그래피 (아세트산 에틸/에탄올)로써 정제하여 5.06g의 목적화합물을 오일로써 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ; 1.54-2.07(m, 4H), 2.52(s, 3H), 3.36(s, 3H), 3.44(t, J=6.2Hz, 2H), 4.01(t, J=6.2Hz, 2H), 6.60∼6.84(m, 2H), 8.14(d, J=5.3Hz, 1H)
[제조실시예 19]
4-메톡시부탄올
CH3OCH2CH2CH2CH2OH
1,4-부탄디올 27.04g(0.3물)을 150ml의 테트라히드로푸란에 녹여 용액을 얻었다. 60% 수소화나트륨 (sodium hydride : 7.2g(0.18몰)을 질소분위기하에서 0℃에서 이 용액을 첨가하였다. 얻어진 화합물을 환류하에 한시간동안 가열하고 0℃로 냉각시켰다. 98% 요오드화메틸 21.73g(0.15몰)을 얻어진 혼합물에 적가 하였다. 얻어진 혼합물을 30℃ 또는 그 이하에서 한시간 30분동안 교반하였다. 반응이 완료된후, 반응혼합 물을 여과하였다. 여과물을 증류하여 용매를 제거하였다. 물 200ml을 잔사에 첨가하고 얻어진 혼합물을 200ml의 n-헥산으로 세척하고, 200ml의 클로로포름으로 4회 추출하였다. 추출물을 황산마그네슘상에서 건조시키고 여과하였다. 여과물을 증류하여 용매를 제거하였다. 이로써 14.5g의 목적화합물을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ; 1.54∼1.80(m, 4H), 1.71(s, 1H), 3.32(s, 3H), 3.34∼3.73(m, 4H)
[제조실시예 20]
2-클로로메틸-4-(3-메톡시프로폭시)피리딘
Figure kpo00127
클로르포름 10ml 중의 염화티오닐 2.60g(0.022몰) 용액을 60ml의 클로로포름중의 2-히드록시메틸-4-메톡시프로폭시피리딘 3.64g(0.018몰) 용액에 빙냉하에서 적가하였다. 얻어진 혼합물을 한시간동안 교반하고, 탄산수소 나트륨의 포화수용액으로 중화시킨 다음 클로로포름으로 추출하였다. 클로로포름층은 황산마그네슘상에서 건조시키고 여과하였다. 여과물을 감압하에서 농축시켜 목적화합물 3.23g을 미정제 생성물로써 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ; 1.80∼2.20(m, 2H), 3.31(s, 3H), 3.49(t, J=6.2Hz, 2H), 4.07(t, J=6.2Hz, 2H), 4.55(s, 2H), 6.52∼6.96(m, 2H), 8.26(d, J=5.3Hz, 1H)
[제조실시예 21]
2-히드록시메틸-4-(3-메톡시프로폭시)피리닌
Figure kpo00128
4-메톡시프로폭시-2-메틸피리딘 1-옥사이드 4.05g(0.02몰)을 무수아세트산 50ml에 녹여 용액을 얻었다. 이 용액을 90℃에서 30분동안 교반하고 냉각시킨 다음, 이어서 에탄올을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 감압하에서 농축시키고, 이어서 150ml의 1N 염산을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 100℃에서 한시간동안 교반하고, 냉각시킨 다음, 탄산수소나트륨으로 중화시키고 클로로포름으로 추출하였다. 추출물을 황산마그네슘상에서 건조시키고 여과하였다. 여과물을 증류하여 용매를 제거하였다. 그래서 목적화합물 3.64g을 미정제 생성물로써 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ; 1.83∼2.20(m, 2H), 3.30(s, 3H), 3.49(t, J=5.3Hz, 2H), 4.05(t, J=5.3Hz, 2H), 4.64(s, 2H), 4.70(s, 1H), 6.48∼6.86(m, 2H), 8.21(d, J=6.2Hz, 1H)
[제조실시예 22]
4-(3-메톡시프로폭시)-2-메틸피리딘 1-옥사이드
Figure kpo00129
메톡시프로판을 5.85g(0.065몰)을 디메틸술폭사이드 60ml에 녹여 용액을 얻었다. 수소화나트륨 2.69(0.65몰)을 질소분위기하에서, 실온에서 이 용액에 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 60℃에서 30분동안 교반하였다. 디메틸 술폭사이드 20ml 중의 4-클로로-2-메틸피리딘 1-옥사이드 4.66g(0.0325물)용액을 빙냉하에 적가하였다. 혼합물을 40℃에서 한시간동안 교반하였다. 반응이 완료된후, 반응혼합물을 감압 시하에서 농축시켜 고체를 얻었다. 물 200ml을 이 고체에 첨가하였다.
얻어진 혼합물을 클로로포름으로 추출하고 얻은 추출물을 황산마그네슘상에서 건조시키고 여과하였다. 여과울을 감압하에서 농축시키고 실리카겔 크로마토그래피(아세트산 에틸/메탄올)로써 정제하여 목적화합 4.09g을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ; 1.80∼2.24(m, 2H), 2.48(s, 3H), 3.31(s, 3H), 3.48(t, J=6.3Hz, 2H), 4.02(t, J=6.3Hz, 2H), 6.50∼6.78(m, 2H), 8.04(d, J=7.2Hz, 1H)
[제조실시예 23]
4-클로로 -2-메틸피리딘 1-옥사이드
Figure kpo00130
2-메틸-4-니트로피리딘 1-옥사이드 15.4g(0.1몰)을 염화아세틸 78.5g(1몰)에 -10℃에서 첨가하였다.
얻어진 혼합물을 빙냉하에서 30분동안 교반하였다. 반응이 완료된후, 300ml의 빙수를 반응혼합물에 첨가 하였다. 얻어진 혼합물을 탄산나트륨으로 중화시키고 클로로포름으로 추출하였다. 추출물을 황산마그네슘상에서 건조시키고 여과하였다.
여과물을 감압하에서 농축시키고 실리카겔 크로마토그래피 (아세트산 에틸/n-헥산/메탄올)로써 정제하여 목적화합물 4.7g을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ; 2.48(s, 3H), 6.94∼7.30(m, 2H), 8.09(d, J=7.2Hz, 1H)
[실시예 59]
2-[{4-(4-메톡시부톡시)-3-메틸피리딘-2-일}메틸술피닐]-1H-벤즈이미다졸의 나트륨염(sodium salt)
Figure kpo00131
2-[{4-(4-메톡시부톡시)-3-메틸피리딘-2-일}메틸티오]-1H-벤즈이미다졸 0.4g을 40ml의 디클로로메탄에 제습하에서 녹여 용액을 얻었다.
m-클로로과벤조산 227mg을 -40℃에서 이 용액에 조금씩 첨가하였다.
얻어진 혼합물을 30분동안 교반하고, 이어서 트리에틸아민 160mg을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 -20℃까지 가열하고, 이어서 2N 탄산나트륨 수용액 30ml을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 40분동안 교반하고 디클로로메탄으로 추출하였다.
추출물을 탄산수소나트륨의 포화수용액으로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시킨 다음 감압하에서 증류하여 디클로로메탄을 제거하였다. 그래서, 0.43g의 오일 생성물을 얻었다. 이 생성물을 11.2ml의 0.1 노르말 수성수산화나트륨과 30ml의 에탄올로 이루어진 혼합물에 녹여 얻은 용액을 감압하에서 증류하여 용매를 제거 하였다.
얻어진 잔사에 에탄올을 첨가하여 얻어진 혼합물을 감압하에서 증류하여 용매를 제거하였다. 잔사를 에탄올/에테르로부터 결정화하여 목적화합물 0.37g을 결정으로써 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6)δ; 1.84(m, 4H), 2.16(s, 3H), 3.24(s, 3H), 3.38(t, J=6.2Hz, 2H), 4.06(t, J=6.2Hz, 2H), 4.55(ABq, J=13.2Hz, △ν=18.1Hz, 2H), 6.8∼6.98(m, 3H), 7.4∼7.6(m, 2H), 8.27(d, J=5.3Hz, 1H)
[제조실시예 24]
4-(3-메톡시프로폭시)-2,3,5-트리메틸피리딘 1-옥사이드
Figure kpo00132
메톡시프로판올 4.5g(0.05몰)을 디메틸 술폭사이드 45ml에 녹여 용액을 얻었다. 60% 수소화나트륨 2.0g을 질소분위기하에서, 실온에서 이 용액에 첨가하였다.
얻어진 혼합물을 60℃로 가열하여 한시간동안 교반하였다. 반응이 완료된후, 디메틸술폭사이드 15ml 중의 4-클로로-2,3,5-트리메틸피리딘 1-옥사이드 4.3g(0.025물) 용액을 반응혼합물에 실온에서 적가하였다.
얻어진 혼합물을 60℃에서 5시간동안 교반하고 냉각시킨 다음 건조 증류하여 용매를 제거하였다. 물 200ml을 얻어진 잔사에 첨가하였다.
얻어진 혼합물을 150ml의 클로로포름으로 5회 추출하였다. 추출물을 황산마그네슘상에서 건조시키고 여과하였다. 여과물을 증류하여 용매를 제거하였다.
잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (아세트산 에틸/n-헥산)로써 정제하여 목적화합물 4.27g을 오일로써 얻었다.
[제조실시예 25]
2-히드록시메틸-4-(3-메톡시프로폭시)-3,4-디메틸피리딘
Figure kpo00133
4-(3-메톡시프로폭시)-2,3,5-트리메틸피리딘 1-옥사이드 4.25g(0.019몰)을 무수아세트산 40ml에 녹여 용액을 얻었다. 이 용액을 100℃에서 30분동안 교반하고, 냉각시킨 다음 증류하여 용매를 제거하였다. 따라서 오일을 얻었다. 1N 염산 50ml을 오일에 첨가하였다.
얻어진 혼합물을 100℃에서 1시간동안 교반하고, 냉각시킨 다음, 탄산수소나트륨으로 중화시키고 150ml의 클로로포름으로 3회 추출하였다.
추출물을 황산마그네슘상에서 건조시키고 여과하였다. 여과물을 증류하여 용매를 제거하였다. 얻어진 잔사를 진공 건조시켜 목적화합물 4.70g을 미정제 오일로써 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ; 1.80∼2.28(m, 2H), 2.08(s, 3H), 2.23(s, 3H), 3.34(s, 3H), 3.58(t, J=6.2Hz, 2H), 3.87(t, J=6.2Hz, 2H), 4.57(s, 2H), 8.10(s, 1H)
[제조실시예 26]
2-클로로메틸-4-(3-메톡시프로폭시)-3,5-디메틸피리딘
Figure kpo00134
미정제 2-히드록시메틸-4-(3-메톡시프로폭시)-3, 5-디메틸피리딘 4.70g을 50ml의 클로로포름에 녹여 용액을 얻었다. 클로로포름 10ml중의 염화티오닐 2.7g 용액을 위의 용액에 0℃에서 적가하고 얻어진 혼합물을 0℃에서 한시간 동안 교반하였다.
반응이 완료된후, 반응혼합물을 탄산수소나트륨의 포화수용액으로 중화시키고 150ml의 클로로포름으로 2회 추출하였다. 추출물을 황산마그네슘상에서 건조시키고 여과하였다. 여과물을 증류하여 용매를 제거하였다.
얻어진 잔사를 진공건조시켜 목적화합물 4.52g을 미정제 오일로써 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ; 1.70-2.20(m, 2H), 2.26(s, 3H), 2.34(s, 3H), 3.38(s, 3H), 3.61(t, J=6.2Hz, 2H), 3.91(t, J=6.2Hz, 2H), 4.67(s, 2H), 8.18(s, 1H)
[실시예 60]
2-[4-(3-메톡시프로폭시)-3,4-디메틸피리딘-2-일]-메틸티오-1H-벤즈이미다졸
Figure kpo00135
2-메르캅토 벤즈이미다졸 2.25g(0.015몰)과 2-클로로메틸-4-(3-메톡시프포폭시)-3,5-디메틸피리딘 4.52g(0.0185몰), 95% 수산화나트륨 0.63g(0.015몰)과 에탄올 50ml로 이루어진 혼합물을 40℃에서 6시간동안 교반하였다. 반응이 완료된후, 반응혼합물을 증류하여 용매를 제거하였다.
잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (아세트산 에틸/n-헥산)로 정제하여 목적화합물 4.62g을 담황색오일로써 얻었다.
[실시예 61]
2-[4-(3-메톡시프로폭시)-3,4-디메틸피리딘-2-일]-메틸술피닐-1H-벤즈이미다졸의 나트륨염
Figure kpo00136
2-[4-(3-메톡시프로폭시)-3,4-디메틸피리딘-2-일]-메틸티오-1H-벤즈이미다졸 1.5g을 80ml의 디클로로메탄에 제습하에 녹여 용액을 얻었다.
m-클로로과벤조산 870mg을 -40℃에서 조금씩 용액에 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 30분동안 교반하고, 이어서 트리에틸아민 599mg을 첨가하였다.
얻어진 혼합물을 -20℃까지 가열하고, 이어서 탄산나트륨의 2N 수용액 80ml을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 한시간동안 교반하고 디클로로메탄으로 추출하였다.
추출물을 탄산수소나트륨의 포화수용액으로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시킨다음 감압하에서 증류하여 1.4g의 결정을 얻었다.
800mg의 결정을 0.1노르말(N)의 수성 수산화나트륨 21.4ml과 엑탄올로 이루어진 혼합물에 녹였다. 얻어진 용액을 감압하에서 증류하여 용매를 제거하였다. 얻어진 잔사를 에탄올에 녹인 용액을 감압하에서 증류하여 용매를 제거하였다. 얻어진 잔사를 에탄올/에테르로부터 결정화하여 800mg의 결정을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6)δ; 1.94(qui, J=6.2Hz, 2H), 2.19(s, 3H), 2.19(s, 3H), 3.25(s, 3H), 3.51(t, J=6.6Hz, 2H), 3.80(t, J=6.6Hz, 2H), 4.51(ABq, J=13.2Hz, △ν=17.0Hz), 6.8∼6.9(m, 2H), 7.4∼7.7(m, 2H), 8.21(s, 1H)
[실시예 62]
2-[4-[3{(2-메톡시시에톡시)메톡시)프로폭시]-3-메틸피리딘-2-일]메틸티오-1H -벤즈이미다졸
Figure kpo00137
2-히드록시메틸-4-[3{(2-메톡시에톡시)메톡시}프로폭시]-3-메틸피리딘 1.8g을 디클로로메탄 40ml에 제습하에서 녹여 용액을 얻고, 이어서 트리에틸아민 2.47g을 첨가하였다. 염화메탄술포닐 1.4g을 얻어진 혼합물에 조금씩 빙냉하에서 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 30분동안 교반하고, 탄산의 포화수용액으로 알칼리성으로 만들고 클로로포름으로 추출하였다. 추출물을 염화마그네슘상에서 건조시키고 감압하에서 증류하였다. 잔사를 에탄을 30ml에 녹이고, 이어서 2-메르캅토-1H-벤즈이미다졸 917mg과 수산화나트륨 367mg을 첨가하였다.
얻어진 혼합물을 실온에서 30분동안 교반하고 감압하에서 증류하여 에탄올을 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼상에서 크로마토그래프하고 아세트산 에틸/n-헥산으로 용출하여 목적티오에테르 화합물 2.1g을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ; 2.11(qui, J=6.2Hz, 2H), 2.25(s, 3H), 3.35(s, 3H), 3.25(m, 4H), 3.75(t, J=6.2Hz, 2H), 4.13(t, J=6.2Hz, 2H), 4.38(s, 2H), 4.71(s, 2H), 6.75(d, J=5.7Hz, 1H), 7.1∼7.3(m, 2H), 7.4∼7.6(m, 2H), 8.32(d, J=5.7Hz, 1H)
[실시예 63]
2-[4-[3{(2-메톡시에톡시)메톡시}프로폭시]-3-메틸피리딘-2 -일]메틸술피닐-1H-벤즈이미다졸의 나트륨염
Figure kpo00138
2-[4-[3{(2-메독시에톡시)메톡시}프로폭시]-3-메틸피리딘-2-일]메틸티오-1H -벤즈이미다졸 1.1g을 디클로로메탄 80ml에 제습하에서 녹여 용액을 얻었다.
m-클로로과벤조산 544g을 이 용액에 -40도에서 조금씩 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 30분동안 교반하고, 이어서 트리에틸아민 379mg을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 -20℃ 까지 가열하고, 이어서 탄산나트륨의 2N 수용액 40ml을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 30분동안 교반하고 클로로포름으로 추출하였다.
추출물을 탄산수소나트륨의 포화수용액으로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시키고 감압하에 증류하여 용매를 제거하였다.
얻어진 잔사를 24ml의 0.1N 수성 수산화나트륨과 40ml의 에탄올로 이루어진 혼합물에 녹였다. 얻어진 용액을 감압하에서 증류하여 용매를 제거하고, 이어서 에탄올 40ml을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 감압하에서 다시 증류하여 에탄올을 제거하였다. 잔사를 에탄올/에테르로부터 결정화하여 목적화합물 0.98g을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6)δ; 2.02(qui, J=6.2Hz, 2H), 2.17(s, 3H), 3.23(s, 3H), 3.49(m, 4H), 3.65(t, J=6.2Hz, 2H), 4.12(t, J=6.2Hz, 2H), 4.56(ABq, J=21.1Hz, △ν=16.8Hz, 2H). 4.62(s, 2H). 6.84∼6.99(m, 3H), 7.4∼7.5(m, 2H), 8.28(d, J=5.7Hz, 1H)
[제조실시예 27]
4-(2-플루오로메톡시)에톡시-2,3-디메틸피리딘 N-옥사이드
Figure kpo00139
수소화나트륨 0.49g을 디메틸포름아미드 40ml중의 4-(2-히드록시에톡시)-2,3-디메틸피리딘 N-옥사이드 1.0g을 용액에 질소분위기하에서 실온에서 점차로 첨가하였다.
포오밍이 끝난후, 브로모 플루오로메탄 1ml을 얻은 혼합물에 -50℃에서 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 점차 가열하고 15 내지 20℃에서 3시간동안 교반하였다. 과잉 수소화나트륨을 소모하기 위해 에탄올을 얻어진 혼합물에 첨가하였다.
1N 수성 염산 5ml을 혼합물에 첨가하고 과잉브로모 플루오로 메탄을 방출하기 위해 얻어진 혼합물을 통해 기체질소를 통과시켰다. 물을 얻어진 혼합물에 첨가하였다.
얻어진 혼합물을 클로로포름으로 추출하고 추출물을 황산마그네슘상에서 건조시킨 다음 감압하에서 증류하여 용매를 제거하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼상에서 크로마토그래프하고 1 내지 5%의 메탄올을 포함하는 클로로포름으로 용출하여 목적화합물 0.6g을 얻었다.
1H-NMR(CDCI3)δ; 2.24(s, 3H), 2.56(s, 3H), 4.24(m, 5H), 5.3(d, J=55.8Hz, 2H), 6.54(d, J=6.2 Hz, 1H), 8.12(d, J=6.2Hz, 1H)
[제조실시예 28]
4-(2-플루오로메톡시)에톡신-2-히드록시메틸-3-메틸피리딘
Figure kpo00140
미정제 4-(2-히드록시에톡시)-2,3-디메틸피리딘 N-옥사이드 6.0g으로부터 제조된 미정제 4-(2-플루오로메톡시)에톡시-2,3-디메틸피리딘 N-옥사이드와 40ml의 무수아세트산으로 이루어진 혼합물을 90 내지 100℃로 가열하면서 40분동안 교반하고 감압하에 증류하여 무수아세트산을 제거하였다.
잔사를 탄산나트륨의 2노르말 수용액으로 약 알칼리성으로 만들고, 클로로포름으로 추출하였다. 추출물을 황산마그네슘상에서 건조시키고 감압하에 증류하여 용매를 제거하였다. 얻어진 잔사를 30ml의 에탄올에 녹이고, 이어서 수산화나트륨 0.38g을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 30분동안 교반하고, 염화암모늄 포화수용액으로 약 알칼리성으로 만들고 클로로포름으로 추출하였다.
추출물을 황산마그네슘상에서 건조시키고 감압하에 증류하여 용매를 제거하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼상에서 크로마토그래프하고 아세트산 에틸/n-헥산으로 용출하여 목적화합물 1.2g을 결정으로써 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ; 2.06(s, 3H), 4.17(m, 4H), 4.64(s, 2H), 5.35(d, J=56.3Hz, 2H), 6.71(d, J=5.7Hz, 1H), 8.30(d, J=5.7Hz, 1H)
[제조실시예 29]
{4-(2-플루오로메톡시)에톡시-3-메틸피리딘-2-일}메틸 메탄술포네이트
Figure kpo00141
염화메탄술포닐 160mg을 클로로포름 10ml중의 4-(2-플루오로메톡시)에톡시-2-히드록시메틸-3-메틸피리딘 0.2g과 트리에틸아민 143mg용액에 -50℃에서 제습하에 적가하였다. 얻어진 혼합물을 점차 실온으로 가열하고, 탄산수소나트륨의 포화수용액으로 알칼리성으로 만들고 클로로포름으로 추출하였다. 추출물을 황산마그네슘상에서 건조시키고 증류하여 용매를 제거하였다. 목적확합물 0.38g을 미정제 오일로써 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ; 2.30(s, 3H), 3.08(s, 3H), 4.2(m, 4H), 5.4(d, J=55.8Hz, 2H), 5.38(s, 2H), 6.84(d. J=6Hz, 1H), 8.36(d, J=6Hz, 1H)
[실시예 64]
2-[{4-(2-플루오로메톡시)에톡시-3-메틸피리딘-2-일}메틸티오]-1H-벤즈이미다졸
Figure kpo00142
4-(2-플루오로메톡시)에톡시-2-히드록시메틸-3-메틸피리딘 0.6g으로부터 제조된 미정제 {4-(2-플루오로메톡시)에톡시-3-메틸피리딘-2-일)메틸메탄술포네이트, 2-메르캅토-1H-벤즈이미다졸 0.42g과 에탄올 30ml로 이루어진 혼합물을 실온에서 30분동안 교반하고 감압하에 증류하여 에탄올을 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼상에서 크로마토그래프하고 메탄올/아세트산 에틸로 용출하여 0.3g의 오일 생성물을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ; 2.25(s, 3H), 2.98(s, 3H), 4.13(m, 4H), 4.41(s, 2H), 5.33(d, J=56.3Hz, 2H), 6.72(d. J=5.7Hz, 1H), 7.1∼7.2(m, 2H), 7.4∼7.6(m,2H), 8.32(d, J=5.7Hz, 1H)
[실시예 65]
2-[{4-(2-플루오로메톡시)에톡시-3-메틸피리딘-2-일)메틸술피닐)-1H-벤즈이미다졸의 나트륨염
Figure kpo00143
m-클로로과벤조산 184mg을 디클로로메탄 30ml중의 2-[{4-(2-플루포로메톡시)에톡시-3-메틸피리딘-2-일}메틸티오]-1H-벤즈이미다졸 0.3g용액에 -40℃에서 교반 및 제습하에 조금씩 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 30분동안 교반하고, 이어서 트리에틸아민 129mg을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온으로 회복시키고, 탄산수소나트륨의 포촤수용액으로 약 알칼리성으로 만들고 클로로포름으로 추출하였다. 추출물을 황산 마그네슘상에서 건조시키고 감압하에 증류하여 용매를 제거하였다.
얻어진 잔사를 질소분위기하에서 무수테트라 히드로푸란 30ml에 녹여 용액을 얻었다. 60% 수소화나트륨 36.2mg을 -20℃에서 이 용액에 첨가하였다. 발포소실후, 얻어진 혼합물을 감압하에 증류하여 테르라히드 로푸란을 제거하였다. 잔사를 무수에테르로부터 결정화하여 목적화합물 260mg을 결정으로써 얻었다.
1H-NMR (DMSO-d6)δ; 2.18(s, 3H), 4.14(m, 4H), 4.56(ABq, J=13.2Hz, △ν=21.3Hz, 2H), 5.37(d, J=56.7Hz, 2%), 6.8∼7.0(m, 3H), 7.4∼7.5(m, 2H), 8.29(d, J=5.3Hz, 1H)
[실시예 66]
2-[[4-{2-(1H-벤즈이미다졸-2-일티오)에톡시}-3-메틸피리딘-2-일]메틸티오]-1H -벤즈이미다졸
Figure kpo00144
2-[{4-(2-클로로에톡시)-3-메틸피리딘-2-일}메틸티오]-1H-벤즈이미다졸 1.34g(0.004몰), 2-메르캅토-1H-벤즈이미다졸 0.53g(0.0035몰), 95% 수산화나트륨 0.17g(0.004몰)과 에탄올 30ml로 이루어진 혼합물을 80℃에서 8시간동안 교반하였다. 반응이 완료된후, 반응혼합물을 여과하여 무기물질을 제거하였다. 여과물을 증류하여 용매를 제거하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (아세트산 에틸/n-헥산)로 정제하여 목적화합물 1.08g을 백색결정으로써 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6)δ; 2.15(s, 3H), 3.75(t, J=7.1Hz, 2H), 4.23(t, J=7.1Hz, 2H), 4.68(s, 2H), 6.96-7.22(m, 5H), 7.32∼7.54(m, 4H), 8.25(d, J=5.3Hz, 1H)
[실시예 67]
2-[[4-{2-(1H-벤즈이미다졸-2-일술피닐)에톡시}-3-메틸피리딘-2-일]메틸술피닐]-1H -벤즈이미다졸의 이나트륨염
Figure kpo00145
2-[[4-{2-(1H-벤즈이미다졸-2-일티오)에톡시)-3-메틸피리딘-2-일]메틸티오]-1H-벤즈이미다졸 0.90g(0.002몰)을 디클로로메탄 40ml에 현탁시켜 현탁액을 얻었다. 메탄올을 현탁액이 루명해질때까지 첨가하였다. 80% m-클로로과벤조산 0.43g(0.002몰)을 얻어진 혼합물에 질소분위기하에서 -60℃에서 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 30분동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 트리에틸아민 0.5g을 반응혼합물에 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 -10℃까지 가열하고, 이어서 탄산수소나트륨의 포화수용액 30ml을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 30분동안 교반하고 여과하였다. 여과물을 100ml의 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 추출물을 황산 마그네슘상에서 건조시키고 여과하였다. 여과물을 증류하여 용매를 제거하였다. 얻어진 잔사중 0.14g을 0.1 노르말 수성 수산화나트륨에 녹이고, 이어서 에탄올을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 증류하여 용매를 제거하였다. 얻어진 잔사를 에테르로 씻어서 목직화합물 0.15g을 황색결정으로써 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6)δ; 2.18(s, 3H), 3.20∼3.75(m, 2H), 4.19-4.74(m, 4H), 6.68∼7.08(m, 5H), 7.16∼7.53(m, 4H), 8.20(d, J=6.2Hz, 1H)
[실시예 68]
2-[[4-(2-{벤조티아졸-2-일티오)에톡시}-3-메틸피리딘-2-일]메틸티오]-1H-벤즈이미다졸
Figure kpo00146
2-[{4-(2-클로로에톡시)-3-메틸피리딘-2-일}메틸티오]-1H-벤즈이미다졸 1.34g(0.004몰), 2-메르캅토 벤조티아졸 0.59g(0.0035몰), 95% 수산화나트륨 0.17g(0.004몰)과 에탄올 30ml로 이루어진 혼합물을 80℃에서 16시간동안 교반하였다. 반응이 완료된후, 반응혼합물을 여과하여 무기물질을 제거하였다. 여과물을 증류하여 용매를 제거하고 잔사는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 목적화합물 1.20g을 백색 결정으로써 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6)δ; 2.08(s, 3H), 3.79(t, J=6.2Hz, 2H), 4.40(t, J=6.2Hz, 2H), 6.88-7.21(m, 3H), 7.22-7.50(m, 4H), 7.68-8.02(m, 2H), 8.16(d, J=6.2Hz, 1H)
[실시예 69]
2-[[4-{2-(벤조티아졸-2-일술피닐)에톡시}-3-메틸피리딘-2-일]메틸술피닐]-1H-벤즈이미다졸의 나트륨염
Figure kpo00147
2-[[4-{2-(벤조티아졸-2-일티오)에톡시)-3-메틸피리딘-2-일]메틸티오]-1H -벤즈이미다졸 0.93g(0.002몰)을 디클로르메탄 40ml에 현탁하였다. 얻어진 현탄액이 투명해질 때까지 메탄올을 첨가하였다. 80% m-클로포과벤조산 0.43g을 얻어진 혼합물이 질소분위기하에서 -60℃에서 첨가하였다. 반응이 완료 된후, 트리에틸아민 0.6g을 반응 혼할물이 첨가하여 얻어진 흔합물을 -10℃까지 가열하고, 이어서 탄산수 소나트륨의 포화수용액 30ml을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 30분동안 교반하고 100ml의 디클로 로메탄으로 2회 추출하였다. 추출물을 황산마그네슘상에서 건조시키고 여과하였다. 여과물을 증류하여 용매를 제거하였다. 얻어진 잔사중 0.8g을 0.1N 수섯 수산화나트륨이 녹이고, 이어서 에탄올을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 증류하여 용매를 제거하였다. 얻어진 잔사를 에테르로 세척하여 목적화합물 0.69g을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6)δ; 2.06(s, 3H), 3.66∼4.00(m, 2H), 4.19∼4.36(m, 4H), 6.74∼7.04(m, 3H), 7.15∼7.54(m, 4H), 7.64∼7.96(m, 2H), 8.12(d, J=6.2Hz, 1H)
실시예 70 내지 91의 다음 화합물들을 상기에서 설명한 것과 유산한 방법으로 제조차였다.
[실시예 70]
2-[{4-(2-푸라닐메틸술피닐)에톡시-3-메틸피리딘-2-일}메틸술피닐]-1H-벤즈이미다졸
Figure kpo00148
1H-NMR(DMSO-d6)δ; 2.36(s, 3H), 3.0∼3.5(m, 2H), 4.0∼4.6(m, 4H), 4.73(s, 2H), 6.44(s, 2H), 7.02(d, J=5.4Hz, 1H), 7.16-7.2(m, 2H), 7.28∼7.79(m, 3H), 8.24(d, J=5.4Hz, 1H)
[실시예 71]
2-[{4-(2-(1, 1-디옥소티오모르포리노)) 에톡시-3-메틸피리딘-2-일}메틸티오]-1H -벤즈이미다졸
Figure kpo00149
1H-NMR(DMSO-d6)δ; 2.21(s, 3H), 2.99(t, J=5.8Hz, 2H), 3.07(s, 8H), 4.16(t, J=5.8Hz, 2H), 4.68(s, 2H), 6.95(d, J=6.1Hz, 1H), 6.95∼7.2(m, 2H), 7.3∼7.5(m, 2H), 8.23(d, J=6.1Hz, 1H)
[실시예 72]
2-[{3-메틸-4-(2-메틸술포닐)에톡시}피리딘-2-일]메틸티오-1H-벤즈이미다졸
Figure kpo00150
1H-NMR(DMSO-d6)δ; 2.28(s, 3H), 3.08(s, 3H), 3.72(t, J=6.2Hz, 2H), 3.66(t, J=6.2Hz, 2H), 3.94(s, 2H), 6.8∼7.6(m, 7H), 8.6(d, J=5.7Hz, 1H)
[실시예 73]
2-[{4-(2-에톡시카르보닐메톡시)에톡시-3-메틴피리딘-2-일}메틸술피닐]-1H-벤즈이미다졸
Figure kpo00151
1H-NMR(DMSO-d6)δ; 1.2(t, J=7.2Hz, 3H), 2.16(s, 3H), 3.76-4.32(m, 8H), 4.73(s, 2H), 6.94(d, J=5.4Hz, 1H), 7.12-7.4(m, 2H), 7.5∼7.7(m, 2H), 8.22(d, J=5.4Hz, 1H)
[실시예 74]
[{4-(2-에톡시카르보닐술피닐)에톡시-3-메틸피리딘 2-일}메틸술피닐]-1H-벤즈이미다졸
Figure kpo00152
1H-NMR(DMSO-d6)δ; 1.22(t, J=7.2Hz, 3H), 2.16(s, 3H), 3.16∼3.56(m, 2H), 3.64∼4.6(m, 6H), 4.76(s, 2H), 7.04(d, J=7Hz, 1H), 7.16∼7.24(m, 2H), 7.32-7.80(m, 2H). 8.24(d, J=7Hz, 1H)
[실시예 75]
2-[[3-메틸-4-{(2-페닐티오)에톡시}피리딘-2-일]메틸티오]-1H-벤즈이미다졸
Figure kpo00153
1H-NMR(CDCl3)δ; 2.08(s, 3H), 3.24(t, J=6.1Hz, 2H), 4.06(t, J=6.1Hz, 2H), 4.38(s, 2H). 6.52(d, J=5.8Hz, 1H). 7.04∼7.64(m, 10H), 8.23(d, J=5.8Hz, 1H)
[실시예 76]
2-[[3-메틸-4-{(2-피리딜티오)에톡시}피리딘-2-일]메틸티오]-1H -벤즈이미다졸
Figure kpo00154
1H-NMR(DMSO-de)δ : 2.14(s, 3H), 3.6(t, J=6.1Hz, 2H), 4.32(t, J=6 1Hz, 2H), 4.7(s, 2H), 7.0∼7.8(m, 10H), 8.2∼8.6(m, 2H)
[실시예 77]
2-[[3-메틸-4-{(2-메틸술피닐)에톡시}피리딘-2-일]메틸술피닐]-1H-벤즈이미다졸
Figure kpo00155
1H-NMR(DMSO-d6)δ; 2.16(s, 3H), 2.64(s, 3H), 3.16(m, 2H), 4.44(m, 2H), 4.78(s, 2H), 7.0(6. J=5.8Hz, 1H), 7.4∼7.5(m, 2H), 7.5∼7. 7(m, 2H), 8.2(d, J=5.8Hz, 1H)
[실시예 78]
2-[4-{(2-벤질티오)에톡시)-3-메틸피리딘-2-일]메틸티오]-1H-벤즈이미다졸
Figure kpo00156
1H-NMR(DMSO-d6)δ; 2.24(s, 3H), 2.84(t, J=5.8Hz, 2H), 4.18(t, J=5.8Hz, 2H), 4.68(s, 2H), 6.86(d, J=6.5Hz, 1H) , 7.0∼7.54 (m, 9H), 8.23(d, J=6.5Hz, 1H).
[실시예 79]
2-[{4-(2-메톡시)프로폭시-3-메틸피리딘-2-일}메틸술포닐]-1H-벤즈이미다졸
Figure kpo00157
1H-NMR(DMSO-d6)δ; 2.0(t, J=7.5Hz, 2H), 2.2(s, 3H), 3.28(s, 3H), 3.5(t, J=7.5Hz, 2H), 4.09(t, J=7.5Hz, 2H), 5.06(s, 2H), 6.92(d, J=5.4Hz, 1H), 7.35∼7.52(m, 2H), 7.64∼7.5(m, 2H), 8.03(d, J=5.4Hz, 1H)
[실시예 80]
5-메톡시-2-{4-(3-메톡시프로폭시)-3-메틸피리딘-2-일)메틸티오-1H-벤즈이미다졸
Figure kpo00158
1H-NMR(CDCl3)δ; 1.92∼2.18(m, 2H), 2.22(s, 3H), 3.31(s, 3H), 3.52(t, J=6.1Hz, 2H), 3.80(s, 3H), 4.09(t, J=6.1Hz, 2H), 4.30(s, 2H), 6.64∼6.81(m, 2H), 6.97(d, J=2.2Hz, 1H), 7.33(d, J=8.5Hz), 8.25(d, J=5.7Hz, 1H)
[실시예 81]
5-메틸-2-{4-(3-메톡시프로폭시)-3-메틸피리딘-2-일)메틸티오-1H-벤즈이미다졸
Figure kpo00159
1H-NMR(CDCl3)δ; 1.94∼2.19(m, 2H), 2.22(s, 3H), 2.42(s, 3H), 3.31(s, 3H), 3.52(t, J=6.1Hz, 2H), 4.08(t, J=6.1Hz, 2H), 4.31(s, 2H), 6.67(s, J=5.7Hz, 1H), 6.80∼7.00(m, 1H), 7.15∼7.40(m, 2H), 8.23(d, J=5.7Hz, 1H).
[실시예 82]
5, 6-디메틸-2-{4-(3-메톡시프로폭시)-3-메틸피리딘-2-일}메틸티오-1H-벤즈이미다졸
Figure kpo00160
1H-NMR(CDCl3)δ; 1.95∼2.17(m, 2H), 2.24(s, 3H), 2.34(s, 6H), 3.35(s, 3H), 3.55(t, J=6.2Hz, 2H), 4.12(t, J=6.2Hz, 2H), 4.35(s, 2H), 6.74(d, J=s, 7Hz), 7.29(s, 2H), 8.32(d, J=5.7Hz).
[실시예 83]
5-클로로-2-{4-(3-메톡시프로폭시)-3-메틸피리딘-2-일}메틸티오-1H-벤즈이미다졸
Figure kpo00161
1H-NMR(CDCl3)δ; 1.93∼2.18(m, 2H), 2.25(s, 3H), 3.35(s, 3H), 3.35(t, J=6.2Hz, 2H), 4.13(t, J=6.2Hz, 2H), 4.36(s, 2H), 6.76(d, J=5.7Hz, 1H), 7.10(dd, J=8.8Hz, 2.2Hz, 1H), 7.42(d, J=8.8Hz, 1H), 7.42(d, J=8.8Hz, 1H), 8.31(d, J=5.7Hz, 1H)
[실시예 84]
2-{4-(3-메톡시프로폭신)-3-메틸피리딘-2-일)메틸티오-s-트리플루오로메틸-1H-벤즈이미다졸
Figure kpo00162
1H-NMR(CDCl3)δ; 1.92-2.19(m, 2H), 2.27(s, 3H), 3.36(s, 3H), 3.56(t, J=5.9Hz, 2H), 4.15(t, J=6.1Hz, 2H), 4.38(s, 2H), 6.79(d, J=5.7Hz, 1H), 7.23∼7.60(m, 2H), 7.71(s, 1H), 8.35(d, J=5.7Hz, 1H)
[실시예 85]
5-메톡시-2-{4-(3-메톡시프로폭시)-3-메틸피리딘-2-일}메틸술피닐-1H-벤즈이미다졸의 나트륨
Figure kpo00163
1H-NMR(DMSO-d6)δ; 1.84∼2.06(m, 2H), 2 14(s, 3H), 3.25(s, 3H), 3.49(t, J=6.2Hz, 2H), 3.72(s, 3H), 4.09(t, J=6.2Hz, 2H), 4.53(ABq, J=12.7Hz, △ν=18.0Hz, 2H), 6.54(dd, J=8.8Hz, 2.6Hz, 1H), 6.91(d, J=5.7Hz, 1H), 7.00(d, J=2.6Hz, 1H), 7.34(d, J=8.8Hz, 1H), 8.27(d, J=5.7Hz, 1H)
[실시예 86]
5-메틸-2-{4-(3-메톡시프로폭시-3-메틸피리딘-2-일)메틸술피닐-1H-벤즈이미다졸의 나트륨염
Figure kpo00164
1H-NMR(DMSO-d6)δ; 1.84∼2.05(m, 2H), 2.14(s, 3H), 2.37(s, 3H), 3.25(s, 3H), 3.48(t, J=6.2Hz, 2H), 4.09(t, J=6.2Hz, 2H), 4.53(ABq, J=12.8Hz, △=17.3Hz, 2H), 6.71(dd, J=7.9Hz, 1.5Hz, 1H), 6.91(d, J=5.7Hz, 1H), 7.26(s, 1H), 7.35(d, J=7.9Hz, 1H), 8.27(d, J=5.7Hz, 1H)
[실시예 87]
5,6-디메틸-2-{4-(3-메톡시프로폭시)-3-메틸피리딘-2-일}메틸술피닐-1H-벤즈이미다졸의 나트륨염
Figure kpo00165
1H-NMR(DMSO-d6)δ; 1.82∼2.08(m, 2H), 2.13(s, 3H), 2.27(s, 6H), 3.24(s, 3H), 3.47(t, J=6.6Hz, 2H), 4.08(t, J=6.7Hz, 2H), 4.54(ABq, J=13.0Hz, △ν=19.8Hz, 2H), 6.90(d, J=5.7Hz, 1H), 7.25(s, 2H), 8.26(d, J=5.7Hz, 1H),
[실시예 88]
5-클로로-2-(4-(3-메톡시프로폭시)-3-메틸피리딘-2-일)메틸술피닐-1H-벤즈이미다졸의 나트륨
Figure kpo00166
1H-NMR(DMSO-d6)δ; 1.80~2.06(m, 2H), 2.13(s, 3H), 3.25(s, 3H), 3.48(t, J=6.2Hz, 2H), 4.09(t, J=6.2Hz, 2H), 4.54(ABq, J=12.9Hz, △ν=15.3Hz, 2H), 6.65~6.92(m, 2H), 7.25~7.50(m, 2H), 8.27(d, J=5.3Hz)
[실시예 89]
2-{4-(3-에톡시프로폭시)-3-메틸피리딘-2-일)메틸술피닐-5-트리플루오로메틸-1H-벤즈이미다졸의 나트륨염
Figure kpo00167
1H-NMR(DMSO-d6)δ; 1.84~2.06(m, 2H), 2.14(s, 3H), 3.25(s, 3H), 3.48(t, J=6.2Hz, 2H), 4.09(t, J=6.1Hz, 2H), 4.56(ABq, J=13.2Hz, △ν=13.5Hz, 2H), 6.92(d, J=5.3Hz, 1H), 7.01~7.22(m, 1H), 7.45∼7.82(m, 2H), 8.21(d, J=5.3Hz, 1H)
[실시예 90]
2-{4-(3-메톡시프로폭시)-5-메틸피리딘-2-일}메틸티오-1H-벤즈이미다졸
Figure kpo00168
1H-NMR(CDCl3)δ; 1.90∼2.24(m, 2H), 2.16(s, 3H), 3.31(s, 3H), 3.51(t, J=6.2Hz,2H), 4.08(t, J=6.2Hz, 2H), 4.22(s, 2H), 6.74(s, 1H), 6.99∼7.22(m, 2H), 7.32∼7.58(m, 2H), 8.16(s, 1H)
[실시예 9]1
2-{4-(3-메톡시프로폭시)-5-메틸피리딘-2-일}메틸술피닐-1H-벤즈이미다졸의 나트륨염
Figure kpo00169
1H-NMR(DMSO-d6)δ; 1.56∼1.87(m, 2H), 2.00(s, 3H), 3.16(s, 3H), 3.20∼3.72(m, 4H), 6.16∼6.60(m, 2H), 6.49(s, 1H), 6.68~6.92(m, 2H), 7.28∼7.50(m, 2H), 8.13(s, 1H)
[실시예 92]
2-{4-(3-메톡시프로폭시)-3-메틸피리딘-2-일)메틸티오 벤즈티아졸
Figure kpo00170
2-클로로에틸-4-(3-메톡시프로폭시)-3-메틸피리딘 히드로 클로라이드 0.8g, 2-메르캅토 벤조티아졸 0.5g, 수산화나트륨 0.36g과 에탄올 30ml로 이루어진 혼합물을 실온에서 6시간동안 교반하고 감압하에서 증류하여 에탄올을 제거하였다.
잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 목적화합물 0.85g을 담황색 결정으로써 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ; 1.9~2.2(m, 2H), 2.30(s, 3H), 3.35(s, 3H), 3.56(t, J=6.1Hz, 2H), 4.10(t, J=6.1Hz, 2H), 4.81(s, 2H), 6.70(d, J=5.7Hz, 1H), 7.1∼7.5(m, 2H), 7.5~7.9(m, 2H), 8.29(d, J=5.7Hz, 1H).
[실시예 93]
2-{4-(3-메톡시프로폭시)-3-메틸피리딘-2-일}메틸술피닐 벤조티아졸
Figure kpo00171
2-{4-(3-메톡시프로폭시)-3-메틸피리딘-2-일}메틸티오 벤조티아졸 0.6g을 디클로로메탄 20ml에 녹여 용액을 얻었다. 80% m-클로로과벤조산 0.36g을 -45℃에서 용액에 첨가하였다. 한시간 후, 트리에틸아민 0.34g과 탄산수소나트륨의 포화수용액 30ml을 얻은 혼합물에 첨가하였다.
얻어진 혼합물을 실온에서 30분동안 교반하였다. 디클로로메탄층을 분리하고, 탄산수소나트륨의 포화수용액으로 2회 세척한 다음, 환산마그네슘상에서 건조시키고 여과하였다. 여과물을 농축시켜 잔사를 얻었다. 이 잔사를 실라카겔 컬럼 크로마토그래프로 정제하여 목적화합물 0.17g을 백색 결정으로써 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ; 1.95∼2.18(m, 2H), 2.20(s, 3H), 3.34(s, 3H), 3.54(t, J=6.1Hz, 2H), 4.10(t, J=6.1Hz, 2H), 4.67(s, 2H), 6.71(d, J=5.7Hz, 1H), 7.40~7.0(m, 2H), 7.92∼8,20(m, 2H), 8.25(d, J=5.7Hz, 1H)
[실시예 94]
2-{4-(3-메톡시프로폭시)-3-메틸피리딘-2-일}메틸티오-1-메틸벤즈이미다졸
Figure kpo00172
2-{4-(3-히드록시프로폭시)-3-메틸피리딘-2-일}메틸티오-1H-벤즈이미다졸 0.5g을 디메틸포름아미이드 30ml에 녹여 용액을 얻었다. 60% 수소화나트륨 0.24g을 0℃에서 용액에 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 40℃에서 한시간동안 교반하고 0℃까지 다시 냉각시키고, 이어서 요오드화메틸 0.5g을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 3시간동안 교반하였다. 그 후, 염화암모늄의 포화수용액을 얻어진 혼합물에 픔가 하여 반응을 중단시킨다. 반응혼합물을 감압하에서 증류하여 용매를 제거하고 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 목적화합물 0.3g을 담황색 결정으로써 얻었다.
1H-NMR (CDCl3)δ; 1.95∼2.21(m, 2H), 2.30(s, 3H), 3.35(s, 3H), 3.54(t, J=6.2Hz, 2H), 3.67(s, 3H), 4.10(t, J=6.2Hz, 2H), 4.80(s, 2H), 6.68(d, J=5.7Hz, 1H), 7.16∼7.30(m, 3H), 7.57∼7.80(m, 1H), 8.29(d, J=5.7Hz, 1H)
[실시예 95]
2-{4-(3-메톡시프로폭시)-3-메틸피리딘-2-일}메틸술피닐-1-메틸벤즈이미다졸
Figure kpo00173
2-{4-(3-메톡시프로폭시)-3-메틸피리딘-2-일}메틸티오-1-메틸벤즈이미다졸 0.25g을 디클로로메탄 20ml에 녹여 용액을 얻었다. 80% m-클로로과벤조산 0.18g을 -50℃에서 용액에 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 1시간동안 교반하고, 이어서 트리에틸아민 0.14g과 탄산수소나트륨의 포화수용액 20ml을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 한시간동안 교반하였다. 디클로로메탄층을 분리하고, 탄산수소나트륨의 포화수용액으로 2회 세척한 다음, 황산마그네슘상에서 건조시키고 여과하였다. 여파물을 농축시켜 잔사를 얻었다. 이 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 목적화합물 0.12g을 담황색 결정으로써 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ; 1.98∼2.12(m, 2H), 2.22(s, 3H), 3.33(s, 3H), 3.53(t, J=6.2Hz, 2H), 3.98(s, 3H), 4.06(t, J=6.2Hz, 2H), 4.96(s, 2H), 6.65(d, J=5.7Hz, 1H), 7.25∼7.40(m, 3H), 7.75∼7.87(m, 1H), 8.15(d, J=5.7Hz, 1H)
[실시예 96]
1-에톡시카르보닐-2-{4-(3-메틸프로폭시)-3-메틸피리딘-2-일}메틸티오벤즈이미다졸
Figure kpo00174
2-{4-(3-메톡시프로폭시)-3-메틸피리딘-2-일}메틸티오-1H-벤즈이미다졸 0.8g을 디메틸포름아마이드 10ml에 녹여 용액을 얻었다. 60% 수소화나트륨 0.23g을 0℃에서 이 용액에 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 15분동안 교반하였다. 클로로탄산에틸 0.4g을 0℃에서 얻어진 혼합물에 적가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 한시간동안 교반하였다. 염화암모늄의 포화수용액을 얻어진 혼합물에 첨가하여 반응을 중단시켰다. 반응혼합물을 클로로포름으로 추출하였다. 추출물을 황산마그네슘상에서 건조시키고 여과하였다. 이 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 목적화합물 0.82g을 백색 결정으로써 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ; 1.50(t, J=7.0Hz, 3H), 1.95∼2.20(m, 2H), 2.32(s, 3H), 3.36(s, 3H), 3.56(t, J=6.2Hz, 2H), 4.10(t, J=6.2Hz, 2H), 4.54(q, J=7.0Hz, 2H), 4.77(s, 2H), 6.69(d, J=5.7Hz, 1H), 7.1∼7.4(m, 2H), 7.4∼7.7(m, 1H), 7.7∼7.95(m, 1H), 8.30(d, J=5.7Hz, 1H).
[실시예 97]
1-에톡시카르보닐-2-{4-(3-메톡시프로폭시)-3-메틸피리딘-2-일}메틸술피닐 벤즈이미다졸
Figure kpo00175
1-에톡시카르보닐-2-{4-(3-메톡시프로폭시)-3-메틸피리딘-2-일}메틸티오벤즈이미다졸 0.6g을 디클로로메탄 20ml에 녹여 용액을 얻었다.
m-클로로과벤조산 0.4g을 -45℃에서 용액에 첨가하였다. 한시간 후, 트리에틸아민 0.3g과 탄산수소나트륨의 포화수용액 20ml을 얻어진 혼합물에 첨가하였다. 디클로로메탄층을 분리하고, 탄산수소나트륨의 포화수용액으로 2회 세척한 다음, 황산마그네슘상에서 건조시키고 여과하였다. 여과물을 농축시켜 잔사를 얻었다. 이 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 목적화합물 0.21g을 황색 오일로써 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ; 1.54(t, J=7.0Hz, 3H), 1.99∼2.20(m, 2H), 2.30(s, 3H), 3.35(s, 3H), 3.55(t, J=6.2Hz, 2H), 4.06(t, J=6.2Hz, 2H), 4.61(t, J=7.0Hz, 2H), 4.74(ABq, J=12.8Hz, △ν=8.6Hz, 2H), 6.60(d, J=5.7Hz, 1H), 7.3∼7.5(m, 2H), 7.7∼8.0(m, 2H), 8.03(d, J=5.7Hz, 1H).

Claims (12)

  1. 다음 일반식(I)으로 표시되는 피리딘 유도체 및 그의 약학적으로 허용가능한 염.
    Figure kpo00176
    식중 R1및 R2는 상호 동일하거나 상이하며, 각각은 수소원자, 저급알킬기, 저급알콕시기, 할로겐화 저급알킬기 저글알콕시카르보닐기 또는 카르복실기 또는 할로겐원자를 나타내며; X는 다음 일반식으르 표시되는 기 -O-, -S-또는
    Figure kpo00177
    (식중 R3는 순소원자 또는 저급알킬기, 페닐기, 벤질기 또는 저급알콕시카르보닐기를 나타낸다)를 나타내며; Z는, ① 다음 일반식으로 표시되는 기 : -O(CH2)P-O-R4(식중 p는 1 내지 3의 정수를 나타내며, R4는 수소원자 또는 저급알킬기, 아릴기 또는 아르알킬기를 나타낸다), ② 다음의 일반식으로 표시되는 기 : -O(CH2)q-O-R5(식중 q는 1 내지 3의 정수를 나타내며, R5는 할로겐원자 또는 알콕시카르보닐기, 아릴기 또는 헤테로아릴기를 나타낸다), ③ 다음의 일반식으로 표시되는 기 :-O(CH2)r-O-(CH2)5-O-R6(식중 r 및 3는 각각 1 내진 5의 정수를 나타내며, R6는 수소원자 또는 저급알킬기를 나타낸다),
    ④ 다음 식으로 표시되는 기 :
    Figure kpo00178
    ⑤ 다음 식으로 표시되는 기 :
    Figure kpo00179
    ⑥ 다음 식으로 표시되는 기 :
    Figure kpo00180
    ⑦ 다음 식으로 표시되는 기 :
    Figure kpo00181
    (식중 t는 0 내지 2의 정수를 나타내며, A는 다음 일반식으로 표시되는 기
    Figure kpo00182
    (식중 B는 일반식 -NH-, -O- 또는 -S-로 표시되는 기를 나타낸다), 저급알킬기, 알콕시카르보닐메틸기, 피리딜기 또는 푸릴기 또는 다음 일반식으로 표시되는 기
    Figure kpo00183
    (식중 R7은 수소원자, 저급알킬기 또는 저급알콕시기 또는 할로겐원자를 나타내며, w는 0 또는 1의 정수를 나타낸다)를 나타낸다).
    ⑧ 다음의 일반식으로 표시되는 기 :
    Figure kpo00184
    (식중 R8은 아세톡시기 또는 저급알킬기를 나타낸다), 또는
    ⑨ 다음 식으로 표시되는 기 : -OR9
    (식중 R9는 수소원자 또는 저급알킬기 또는 아릴기를 나타낸다), n은 0 내지 2의 정수를 나타내며 : m은 2 내지 10의 정수를 나타내며, J 및 K는 상호 동일하거나 상이하며 각각은 수소원자 또는 저급알킬기를 나타내며, 단 Z가 상기 ⑨ (식중 R9는 저급알킬기이다)에서 표시되는 기라면, m은 3 내지 10의 정수를 나타낸다.
  2. 제1항에 정의한 일반식(I)의 피리딘 유도체 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 약리적 유효량 및 약제학으로 허용가능한 담체로 구성되는 것을 특징으로 하는 소화성 궤양치료제인 약학조성물.
  3. 제1항에 있어서, Z가 기 ①,②,③,④,⑤ 또는 ⑨인 것을 특징으로 하는 화합물.
  4. 제3항에 있어서, Z가 ①,② 또는 ⑨인 것을 특징으로 하는 화합물.
  5. 제4항에 있어서, Z는 ⑨이고 R1은 수소 또는 저급알킬기 및 R2가 수소인 것을 특징으로 하는 화합물.
  6. 제1항에 있어서, X는 질소, K는 수소, n은 Z는 -OR9이고, R1및 R2는 둘다 수소이거나 R1은 5-저급알킬기, 5-할로겐화 저급알킬기 또는 5-저급알콕시기이고, R2는 수소, J는 수소 또는 메틸기 및 m은 3 내지 10이며, R9가 저급알킬기인 것을 특징으로 하는 화합물.
  7. 제6항에 있어서, R1및 R1는 둘다 수소이고, J는 메틸, m은 3 및 R9가 메틸기인 것을 특징으로 하는 화합물.
  8. 제6항에 있어서, R1및 R1는 둘다 수소이고, J는 수소, m은 3 및 R9가 메틸기인 것을 특징으로 하는 화합물.
  9. 제6항에 있어서, R1및 R2는 둘다 수소이고, J는 메틸기, m은 2 및 R9가 벤질기인 것을 특징으로 하는 화합물.
  10. 제1항에 있어서, X는 질소, n은 1 및 Z는 -O(CH2)P-OR4이고, R1및 R2는 둘다 수소이거나 R1이 5-저급알킬기, 5-할로겐화 저급알킬기 또는 5-저급알콕시기이고 R2가 수소, m이 2 또는 3, p가 2 또는 3이며 R4가 메틸기 또는 벤질기 및 K가 수소인 것을 특징으로 하는 화합물.
  11. 제10항에 있어서, R1는 메톡시기, R2는 수소, J는 메틸기, m은 2, p는 2이고, R4가 메틸기인 것을 특징으로 하는 화합물.
  12. 제2항에 있어서, 피리딘 유도체의 약학적으로 허용가능한 염이 다음과 같은 구조식을 갖는 것을 특징으로 하는 소화성 궤양치료제인 약학조성물.
    2[{4-(3-메톡시프로폭시)-3-메틸피리딘-2-일}메틸설피닐]-1H-벤즈이미다졸의 나트륨염
    Figure kpo00185
KR1019870012813A 1986-11-13 1987-11-13 항궤양 활성을 갖는 피리딘 유도체 KR910003330B1 (ko)

Applications Claiming Priority (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP61-270536 1986-11-13
JP27053686 1986-11-13
JP2198987 1987-02-02
JP62-21989 1987-02-02
JP7778487 1987-03-31
JP62-77784 1987-03-31

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR880006229A KR880006229A (ko) 1988-07-22
KR910003330B1 true KR910003330B1 (ko) 1991-05-27

Family

ID=27283658

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1019870012813A KR910003330B1 (ko) 1986-11-13 1987-11-13 항궤양 활성을 갖는 피리딘 유도체

Country Status (18)

Country Link
US (3) US5045552A (ko)
EP (3) EP0475456B1 (ko)
JP (1) JP2544567B2 (ko)
KR (1) KR910003330B1 (ko)
CN (1) CN1018923B (ko)
AT (2) ATE163011T1 (ko)
AU (1) AU594836B2 (ko)
CA (1) CA1265138A (ko)
DE (4) DE3752167T2 (ko)
DK (2) DK171024B1 (ko)
ES (3) ES2061471T5 (ko)
FI (1) FI90544C (ko)
HK (1) HK194296A (ko)
HU (1) HU198475B (ko)
LU (1) LU90396I2 (ko)
NL (1) NL990015I2 (ko)
NO (2) NO170932C (ko)
NZ (1) NZ222488A (ko)

Families Citing this family (152)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS62201884A (ja) * 1986-02-28 1987-09-05 Tokyo Tanabe Co Ltd ベンズイミダゾール誘導体及びその製造法
JPH0768125B2 (ja) * 1988-05-18 1995-07-26 エーザイ株式会社 酸不安定化合物の内服用製剤
AT391693B (de) * 1988-11-15 1990-11-12 Cl Pharma Verfahren zur herstellung von 3-5-dimethyl-4methoxypyridinderivaten sowie neues zwischenprodukt hierfuer
US5294629A (en) * 1988-11-22 1994-03-15 Meiji Seika Kaisha, Ltd. Benzothiazole and benzimidazole derivatives and antiulcer agent containing the same
SE8804629D0 (sv) * 1988-12-22 1988-12-22 Ab Haessle New therapeutically active compounds
IE64199B1 (en) * 1988-12-22 1995-07-12 Haessle Ab Compound with gastric acid inhibitory effect and process for its preparation
US5049674A (en) * 1989-12-20 1991-09-17 Aktiebolaget Hassle Therapeutically active fluoro substituted benzimidazoles
US4965269A (en) * 1989-12-20 1990-10-23 Ab Hassle Therapeutically active chloro substituted benzimidazoles
ES2024357A6 (es) * 1990-12-05 1992-02-16 Genesis Para La Investigacion Procedimiento de obtencion de halohidrato de 2-halometil-3,5-dimetil-4-metoxipiri-dina.
NZ244301A (en) * 1991-09-20 1994-08-26 Merck & Co Inc Preparation of 2-pyridylmethylsulphinylbenzimidazole and pyridoimidazole derivatives from the corresponding sulphenyl compounds
WO1995011897A1 (fr) * 1993-10-29 1995-05-04 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Compose de pyridine et son utilisation en tant que remede
US5504082A (en) * 1992-06-01 1996-04-02 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Pyridine compound and pharmaceutical compostions
DE69302646T2 (de) * 1992-08-21 1996-10-31 Eisai Co Ltd Benzimidazolverbindungen als Antibiotika gegen Campylobacter pylon
DK0683776T3 (da) * 1993-02-17 1999-10-18 Byk Gulden Lomberg Chem Fab Substituerede heteroarylalkylthiopyridiner til bekæmpelse af Helicobacter-bakterier
PL178477B1 (pl) * 1993-06-29 2000-05-31 Byk Gulden Lomberg Chem Fab Nowe związki, pochodne arylotioalkilotiopirydyny, oraz sposób ich wytwarzania i lek zawierający te związki
TW280770B (ko) 1993-10-15 1996-07-11 Takeda Pharm Industry Co Ltd
KR0142815B1 (ko) * 1994-12-02 1998-07-15 정도언 신규한 5-피롤릴-6-할로게노-2피리딜메틸설피닐벤즈이미다졸 유도체
KR0179401B1 (ko) * 1994-02-28 1999-03-20 송택선 신규한 5-피롤릴-2-피리딜메틸설피닐벤즈이미다졸 유도체
HRP960232A2 (en) * 1995-07-03 1998-02-28 Astra Ab A process for the optical purification of compounds
US5824339A (en) * 1995-09-08 1998-10-20 Takeda Chemical Industries, Ltd Effervescent composition and its production
KR970032861A (ko) * 1995-12-29 1997-07-22 김준웅 헬리코박터 피로리 제거용 약제 투여방법
US6645988B2 (en) 1996-01-04 2003-11-11 Curators Of The University Of Missouri Substituted benzimidazole dosage forms and method of using same
US6489346B1 (en) 1996-01-04 2002-12-03 The Curators Of The University Of Missouri Substituted benzimidazole dosage forms and method of using same
US5840737A (en) 1996-01-04 1998-11-24 The Curators Of The University Of Missouri Omeprazole solution and method for using same
EP0983263A1 (en) * 1997-05-30 2000-03-08 Dr. Reddy's Research Foundation Novel benzimidazole derivatives as antiulcer agents, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
PT1003554E (pt) 1997-07-25 2005-03-31 Altana Pharma Ag Inibidor da bomba de protoes em combinacao terapeutica com substancias antibacterianas
JP3459407B2 (ja) * 1997-10-14 2003-10-20 エーザイ株式会社 安定剤としてグリシンを含む製薬学的製剤
US7230014B1 (en) * 1997-10-14 2007-06-12 Eisai Co., Ltd. Pharmaceutical formulation comprising glycine as a stabilizer
DE69918799D1 (de) 1998-01-14 2004-08-26 Uab Res Foundation Birmingham Verfahren zur herstellung und screening von inhibitoren des bakteriellen nad synthetase enzyms, verbindungen daraus und methoden zur behandlung bakterieller und mikrobieller infektionen mit diesen inhibitoren
US6861448B2 (en) 1998-01-14 2005-03-01 Virtual Drug Development, Inc. NAD synthetase inhibitors and uses thereof
DE19815634A1 (de) * 1998-04-07 1999-10-14 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung von 3-Methoxy-1-propanol
EP1073332A4 (en) * 1998-04-30 2005-06-15 Sepracor Inc R-RABEPRAZOL COMPOSITIONS AND METHODS
WO1999055158A1 (en) * 1998-04-30 1999-11-04 Sepracor Inc. S-rabeprazole compositions and methods
AU4387799A (en) * 1998-06-26 2000-01-17 Russinsky Limited Pyridine building blocks as intermediates in the synthesis of pharmaceutically active compounds
US6093734A (en) * 1998-08-10 2000-07-25 Partnership Of Michael E. Garst, George Sachs, And Jai Moo Shin Prodrugs of proton pump inhibitors
HUP0103464A3 (en) 1998-08-10 2002-11-28 U S Government Represented By Prodrugs of proton pump inhibitors and pharmaceutical compositions containing them
WO2000009092A1 (en) 1998-08-12 2000-02-24 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Oral administration form for pyridin-2-ylmethylsulfinyl-1h-benzimidazoles
DE19843413C1 (de) * 1998-08-18 2000-03-30 Byk Gulden Lomberg Chem Fab Neue Salzform von Pantoprazol
JP3926936B2 (ja) * 1998-11-16 2007-06-06 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 スルホキシド誘導体・アセトン錯体およびその製造法
US6852739B1 (en) 1999-02-26 2005-02-08 Nitromed Inc. Methods using proton pump inhibitors and nitric oxide donors
US6362202B1 (en) 1999-03-02 2002-03-26 Sepracor Inc. Methods and compositions using (−) norcisapride in combination with proton pump inhibitors or H2 receptor antagonists
US6353005B1 (en) 1999-03-02 2002-03-05 Sepracor, Inc. Method and compositions using (+) norcisapride in combination with proton pump inhibitors or H2 receptor antagonist
US6174902B1 (en) 1999-04-28 2001-01-16 Sepracor Inc. R-rabeprazole compositions and methods
PT1187601E (pt) 1999-06-07 2005-11-30 Altana Pharma Ag Nova forma de preparacao e a administracao compreendendo um inibidor da bomba de protoes instavel em meio acido
US6555139B2 (en) 1999-06-28 2003-04-29 Wockhardt Europe Limited Preparation of micron-size pharmaceutical particles by microfluidization
US6245913B1 (en) 1999-06-30 2001-06-12 Wockhardt Europe Limited Synthetic procedure for 5-methoxy-2-[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridinyl)-methylthio]-IH-benzimidazole hydrochloride and its conversion to omeprazole
WO2001074810A2 (en) * 2000-03-31 2001-10-11 Ortho Mcneil Pharmaceutical, Inc. Method for using 2-aryloxyalkylaminobenzoxazoles and 2-aryloxyalkylaminobenzothiazoles as h3 antagonists
US20080234325A1 (en) * 2000-06-19 2008-09-25 Eisai Co., Ltd. Novel Methods Using Pyridine Derivatives
US6544556B1 (en) * 2000-09-11 2003-04-08 Andrx Corporation Pharmaceutical formulations containing a non-steroidal antiinflammatory drug and a proton pump inhibitor
AU2001296908A1 (en) * 2000-09-29 2002-04-08 Geneva Pharmaceuticals, Inc. Proton pump inhibitor formulation
PT1341528E (pt) 2000-12-07 2012-03-20 Nycomed Gmbh Comprimido de desintegração rápida compreendendo um ingrediente activo lábil a ácido
JP4241041B2 (ja) 2000-12-07 2009-03-18 ニコメッド ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 酸分解性活性成分を含有するペースト形の医薬品製造物
EP1341523B1 (en) 2000-12-07 2013-01-23 Nycomed GmbH Pharmaceutical preparation in the form of a suspension comprising an acid-labile active ingredient
NL1018295C2 (nl) * 2001-06-15 2002-12-17 Dsm Nv Werkwijze voor de bereiding van 4-chloor-pyridine-n-oxiden.
KR20040025677A (ko) 2001-09-18 2004-03-24 제리아 신야쿠 고교 가부시키 가이샤 벤즈이미다졸 유도체
WO2003063927A2 (en) * 2001-11-16 2003-08-07 Eisai Co. Ltd Compositions and methods to treat gastrointestinal disorders
SE0104295D0 (sv) * 2001-12-18 2001-12-18 Astrazeneca Ab New process
EP1487820A1 (en) * 2002-03-26 2004-12-22 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Crystalline forms of rabeprazole sodium
WO2003097011A1 (en) * 2002-05-17 2003-11-27 Eisai Co., Ltd. Compositions and methods using proton pump inhibitors
US20030228363A1 (en) * 2002-06-07 2003-12-11 Patel Mahendra R. Stabilized pharmaceutical compositons containing benzimidazole compounds
TW200410955A (en) 2002-07-29 2004-07-01 Altana Pharma Ag Novel salt of (S)-PANTOPRAZOLE
WO2004012659A2 (en) * 2002-08-01 2004-02-12 Nitromed, Inc. Nitrosated proton pump inhibitors, compositions and methods of use
AT413538B (de) * 2002-10-01 2006-03-15 Dsm Fine Chem Austria Gmbh Verfahren zur herstellung von substituierten pyridin-n-oxid-verbindungen
DE10254167A1 (de) 2002-11-20 2004-06-09 Icon Genetics Ag Verfahren zur Kontrolle von zellulären Prozessen in Pflanzen
KR101169471B1 (ko) 2002-12-06 2012-07-30 니코메드 게엠베하 (ｓ)-판토프라졸의 제조 방법
BRPI0310118B1 (pt) 2002-12-06 2015-10-20 Altana Pharma Ag processo para a preparação de inibidores de bomba de próton (ppi) opticamente puro possuindo uma estrutura de sulfinila
AR046245A1 (es) * 2002-12-16 2005-11-30 Ranbaxy Lab Ltd Sales de calcio de rabeprazol
WO2004056804A2 (en) * 2002-12-19 2004-07-08 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Solid states of pantoprazole sodium, processes for preparing them and processes for preparing known pantoprazole sodium hydrates
EP1583507A2 (en) * 2003-01-07 2005-10-12 Ranbaxy Laboratories Limited Magnesium salt of imidazole derivative
US20040180935A1 (en) * 2003-02-28 2004-09-16 Dr. Reddy's Laboratories Limited Dr. Reddy's Laboratories Inc. Crystalline form Z of rabeprazole sodium and process for preparation thereof
ES2245277T1 (es) * 2003-03-12 2006-01-01 Teva Pharmaceutical Industries Limited Solidos cristalinos y amorfos de pantoprazol y procedimientos para su preparacion.
US7608625B2 (en) * 2003-03-13 2009-10-27 Eisai R & D Management Co., Ltd. Method for treating bruxism and bruxism-related diseases
EP1607395B1 (en) 2003-03-24 2011-05-04 Eisai R&D Management Co., Ltd. Process for the preparation of amorphous rabeprazole sodium salt
PE20050150A1 (es) 2003-05-08 2005-03-22 Altana Pharma Ag Una forma de dosificacion que contiene (s)-pantoprazol como ingrediente activo
CL2004000983A1 (es) 2003-05-08 2005-03-04 Altana Pharma Ag Composicion farmaceutica oral en forma de tableta que comprende a pantoprazol magnetico dihidratado, en donde la forma de tableta esta compuesto por un nucleo, una capa intermedia y una capa exterior; y uso de la composicion farmaceutica en ulceras y
US7524837B2 (en) * 2003-05-12 2009-04-28 Janssen Pharmaceutica N.V. Benzotriazapinone salts and methods for using same
US7683177B2 (en) * 2003-06-10 2010-03-23 Teva Pharmaceutical Industries Ltd Process for preparing 2-[(pyridinyl)methyl]sulfinyl-substituted benzimidazoles and novel chlorinated derivatives of pantoprazole
EP2112920B1 (en) 2003-06-26 2018-07-25 Intellipharmaceutics Corp. Proton pump-inhibitor-containing capsules which comprise subunits differently structured for a delayed release of the active ingredient
CN1823058A (zh) * 2003-07-15 2006-08-23 阿勒根公司 制备质子泵抑制剂的异构纯前体药物的方法
US8993599B2 (en) 2003-07-18 2015-03-31 Santarus, Inc. Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them
WO2005020954A2 (en) * 2003-09-03 2005-03-10 Agi Therapeutics Limited Proton pump inhibitor formulations, and methods of preparing and using such formulations
TWI372066B (en) 2003-10-01 2012-09-11 Wyeth Corp Pantoprazole multiparticulate formulations
US20050075371A1 (en) * 2003-10-03 2005-04-07 Allergan, Inc. Methods and compositions for the oral administration of prodrugs of proton pump inhibitors
WO2005039640A1 (en) * 2003-10-03 2005-05-06 Allergan Inc. Compositions comprising trefoil factor family peptides and/or mucoadhesives and proton pump inhibitor prodrugs
EP1716136A1 (en) 2004-02-11 2006-11-02 Ulkar Kimya Sanayii Ve Ticaret A.S. Pyridine benzimidazole sulfoxides of high purity
JP2007523163A (ja) * 2004-02-18 2007-08-16 アラーガン、インコーポレイテッド プロトンポンプインヒビターのプロドラッグの投与のための方法および組成物
AU2005216863A1 (en) * 2004-02-18 2005-09-09 Allergan, Inc. Methods and compositions for the intravenous administration of compounds related to proton pump inhibitors
CA2561700A1 (en) * 2004-04-16 2005-12-15 Santarus, Inc. Combination of proton pump inhibitor, buffering agent, and prokinetic agent
ES2376466T3 (es) * 2004-05-07 2012-03-14 Nycomed Gmbh Forma de dosificación farmacéutica que comprende peletes, as�? como su procedimiento de fabricación.
US8815916B2 (en) 2004-05-25 2014-08-26 Santarus, Inc. Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them
US8906940B2 (en) 2004-05-25 2014-12-09 Santarus, Inc. Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them
JP4884967B2 (ja) * 2004-06-30 2012-02-29 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 ベンズイミダゾール誘導体塩沈殿物の製造方法
US8394409B2 (en) 2004-07-01 2013-03-12 Intellipharmaceutics Corp. Controlled extended drug release technology
US20060024362A1 (en) * 2004-07-29 2006-02-02 Pawan Seth Composition comprising a benzimidazole and process for its manufacture
CN1993350B (zh) * 2004-08-06 2010-05-12 卫材R&D管理有限公司 苯并咪唑衍生物与胺形成的盐及其制备方法
US10624858B2 (en) 2004-08-23 2020-04-21 Intellipharmaceutics Corp Controlled release composition using transition coating, and method of preparing same
WO2006024890A1 (en) * 2004-08-30 2006-03-09 Apollo International Limited Improved process for rabeprazole sodium in amorphous form
WO2006034632A1 (fr) * 2004-09-30 2006-04-06 Jiangsu Hansen Pharmaceutical Co., Ltd. Nouveau compose prazole et son utilisation
CN100364989C (zh) * 2004-09-30 2008-01-30 江苏豪森药业股份有限公司 拉唑类衍生物及其盐和用途
EP2417986A1 (en) 2004-11-22 2012-02-15 Anadis Ltd. Bioactive compositions
DE602006015287D1 (de) * 2005-02-21 2010-08-19 Cipla Ltd Neues verfahren zur synthese von protonenpumpenhemmern
MX2007011967A (es) * 2005-03-30 2007-12-10 Lupin Ltd Un proceso mejorado para la fabricacion de rabeprazol sodico.
US7601737B2 (en) 2005-07-26 2009-10-13 Nycomed Gmbh Isotopically substituted proton pump inhibitors
GB0525710D0 (en) * 2005-12-17 2006-01-25 Pliva Hrvatska D O O An improved process for preparing of substituted 2-benzimidazolesulfoxide compounds
US10064828B1 (en) 2005-12-23 2018-09-04 Intellipharmaceutics Corp. Pulsed extended-pulsed and extended-pulsed pulsed drug delivery systems
EP1818331A1 (en) 2006-02-14 2007-08-15 EOS Eczacibasi Ozgun Kimyasal Urunler Sanayi Ve Ti Caret A.S. Process for the preparation of 2-[{4-(3-methoxypropoxy)-3-methylpyridin-2-yl}methylsulfinyl]-1H-benzimidazole substantially free of sulfone impurity
US20090143438A1 (en) * 2006-03-10 2009-06-04 Arigen Pharmaceuticals, Inc. Novel Pyridine Derivative Having Anti-Helicobacter Pylori Activity
CA2648280C (en) 2006-04-03 2014-03-11 Isa Odidi Controlled release delivery device comprising an organosol coat
KR100771655B1 (ko) * 2006-04-24 2007-10-30 주식회사 카이로제닉스 라베프라졸 및 그 중간체의 제조방법
US10960077B2 (en) 2006-05-12 2021-03-30 Intellipharmaceutics Corp. Abuse and alcohol resistant drug composition
US7786309B2 (en) * 2006-06-09 2010-08-31 Apotex Pharmachem Inc. Process for the preparation of esomeprazole and salts thereof
US7863330B2 (en) 2006-06-14 2011-01-04 Rottapharm S.P.A. Deloxiglumide and proton pump inhibitor combination in the treatment of gastrointestinal disorders
WO2008017020A2 (en) * 2006-08-03 2008-02-07 Dr. Reddy's Laboratories Limited Process for preparing proton pump inhibitors
WO2008036201A1 (en) * 2006-09-19 2008-03-27 Alevium Pharmaceuticals, Inc. Prodrugs of proton pump inhibitors including the 1h-imidazo[4,5-b] pyridine moiety
WO2008067037A2 (en) 2006-10-05 2008-06-05 Santarus, Inc. Novel formulations of proton pump inhibitors and methods of using these formulations
WO2008047681A1 (fr) * 2006-10-13 2008-04-24 Eisai R & D Management Co., Ltd. Benzimidazole présentant une activité inhibitrice de la sécrétion d'acide gastrique
EP2086543A2 (en) 2006-10-27 2009-08-12 The Curators of the University of Missouri Compositions comprising at least one acid labile proton pump inhibiting agents, optionally other pharmaceutically active agents and methods of using same
PT2103608E (pt) 2006-12-18 2012-09-24 Arigen Pharmaceuticals Inc Agente de erradicação de helicobacter pylori possuindo uma actividade inibidora na secreção de ácido gástrico
ITMI20062449A1 (it) 2006-12-19 2008-06-20 Dipharma Spa Forma cristallina di rabeprazolo sodico
RU2491075C2 (ru) 2006-12-22 2013-08-27 Айронвуд Фармасьютикалз, Инк. Способы и композиции для лечения расстройств пищевода
WO2008111096A2 (en) * 2007-03-15 2008-09-18 Sun Pharma Advanced Research Company Ltd Novel prodrugs
WO2008146297A2 (en) * 2007-05-25 2008-12-04 Hetero Drugs Limited Improved process for amorphous rabeprazole sodium
WO2008155780A2 (en) * 2007-06-21 2008-12-24 Matrix Laboratories Ltd Improved process for the preparation of pure rabeprazole
EP2181106A1 (en) * 2007-07-17 2010-05-05 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation op pantoprazole sodium and pantoprazole sodium sesquihydrate
CN101497603B (zh) * 2008-01-30 2012-11-07 山东轩竹医药科技有限公司 含有被烷氧烷胺氧基取代的吡啶的苯并咪唑衍生物
CN101497604B (zh) * 2008-01-30 2012-09-26 山东轩竹医药科技有限公司 含有被烷氧乙酰胺基氧基取代的吡啶的苯并咪唑衍生物
SI22806A (sl) * 2008-06-23 2009-12-31 Krka, Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto Nove kristalinične oblike natrijevega rabeprazola
KR101353572B1 (ko) 2009-04-09 2014-01-22 링크 제노믹스 가부시키가이샤 피리딘티오 유도체 및 이를 함유하는 항-헬리코박터피로리 작용을 가지는 의약 조성물
WO2010134099A1 (en) 2009-05-21 2010-11-25 Cadila Healthcare Limited One pot process for preparing omeprazole and related compounds
WO2011004281A1 (en) 2009-07-09 2011-01-13 Alembic Limited A process for the preparation of amorphous form of rabeprazole sodium
CN102140099A (zh) 2010-02-02 2011-08-03 山东轩竹医药科技有限公司 新的吡啶衍生物
WO2011121546A1 (en) * 2010-03-31 2011-10-06 Ranbaxy Laboratories Limited Salts of dexlansoprazole and their preparation
CN102219777B (zh) * 2010-04-19 2013-06-05 江苏豪森药业股份有限公司 制备雷贝拉唑钠的方法
CN101805327B (zh) * 2010-04-29 2012-11-21 郝志艳 一种雷贝拉唑钠化合物及其制法
WO2012027331A1 (en) 2010-08-27 2012-03-01 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for treating or preventing metabolic syndrome and related diseases and disorders
US20140328861A1 (en) 2011-12-16 2014-11-06 Atopix Therapeutics Limited Combination of CRTH2 Antagonist and a Proton Pump Inhibitor for the Treatment of Eosinophilic Esophagitis
CN104203938A (zh) 2012-01-21 2014-12-10 朱比兰特生命科学有限公司 用于制备2-吡啶基甲基亚硫酰基苯并咪唑、它们的类似物和光学活性对映体的方法
WO2014091450A1 (en) 2012-12-12 2014-06-19 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation of rabeprazole
CA2898362C (en) 2013-01-15 2020-09-01 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Gastro-retentive sustained-release oral dosage form of a bile acid sequestrant
CN103073536B (zh) * 2013-01-17 2015-06-24 丽珠医药集团股份有限公司 一种艾普拉唑的制备方法
CN103709141A (zh) * 2013-10-14 2014-04-09 寿光富康制药有限公司 雷贝拉唑钠的晶型及无定形形式
CN104119315B (zh) * 2014-05-21 2016-03-02 丽珠医药集团股份有限公司 一种雷贝拉唑钠的制备方法
RU2554735C1 (ru) * 2014-08-20 2015-06-27 Открытое Акционерное Общество "Татхимфармпрепараты" Фармацевтическая композиция, содержащая рабепразол натрия, и способ ее получения
US20180015118A1 (en) 2015-02-03 2018-01-18 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating upper gastrointestinal disorders in ppi refractory gerd
EP3288556A4 (en) 2015-04-29 2018-09-19 Dexcel Pharma Technologies Ltd. Orally disintegrating compositions
WO2017145146A1 (en) 2016-02-25 2017-08-31 Dexcel Pharma Technologies Ltd. Compositions comprising proton pump inhibitors
CN106083705A (zh) * 2016-06-14 2016-11-09 上药康丽（常州）药业有限公司 2‑羟甲基‑4‑（甲氧基丙氧基）‑3‑甲基吡啶盐酸盐的制备方法
US10076494B2 (en) 2016-06-16 2018-09-18 Dexcel Pharma Technologies Ltd. Stable orally disintegrating pharmaceutical compositions
CN106349220A (zh) * 2016-08-25 2017-01-25 岳阳正昊化学科技有限公司 一种右旋雷贝拉唑钠的纯化方法
US11253503B2 (en) 2016-09-24 2022-02-22 Washington University Inhibitors of SARM1 NADase activity and uses thereof
CA3151145A1 (en) 2019-09-24 2021-04-01 David N. Cook Compositions and methods for treatment of inflammatory and immune diseases
WO2024075017A1 (en) 2022-10-04 2024-04-11 Zabirnyk Arsenii Inhibition of aortic valve calcification

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE7804231L (sv) * 1978-04-14 1979-10-15 Haessle Ab Magsyrasekretionsmedel
ZA825106B (en) * 1981-08-13 1983-04-27 Haessle Ab Novel pharmaceutical compositions
SE8300736D0 (sv) * 1983-02-11 1983-02-11 Haessle Ab Novel pharmacologically active compounds
GB8417171D0 (en) * 1984-07-05 1984-08-08 Beecham Group Plc Compounds
SE8404065D0 (sv) * 1984-08-10 1984-08-10 Haessle Ab Novel biologically active compounds
DE3509333A1 (de) * 1985-03-15 1986-09-18 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Substituierte benzimidazolderivate, verfahren zu ihrer herstellung, sie enthaltende pharmazeutische zubereitungen und ihre verwendung als magensaeuresekretionshemmer
JPH0674272B2 (ja) * 1986-11-13 1994-09-21 エーザイ株式会社 ピリジン誘導体及びそれを含有する潰瘍治療剤
DE4036908A1 (de) * 1990-11-20 1992-05-21 Ruetgers Pagid Ag Nutausbildung

Also Published As

Publication number Publication date
FI90544C (fi) 1994-02-25
NO2000006I1 (no) 2000-09-18
ATE168111T1 (de) 1998-07-15
FI874709A (fi) 1988-05-14
CN87107777A (zh) 1988-06-01
AU8113887A (en) 1988-05-19
DE19975035I2 (de) 2004-01-29
AU594836B2 (en) 1990-03-15
DK575887A (da) 1988-05-14
EP0475456B1 (en) 1998-02-04
ES2061471T3 (es) 1994-12-16
EP0654471B1 (en) 1998-07-08
EP0654471A1 (en) 1995-05-24
DE3789536T3 (de) 1998-08-20
DE3752201T2 (de) 1998-12-17
EP0268956B1 (en) 1994-04-06
FI90544B (fi) 1993-11-15
EP0268956A3 (en) 1990-07-25
HK194296A (en) 1996-11-01
DK171024B1 (da) 1996-04-22
HU198475B (en) 1989-10-30
US5840910A (en) 1998-11-24
KR880006229A (ko) 1988-07-22
EP0475456A1 (en) 1992-03-18
DE3789536T2 (de) 1994-08-18
ES2112260T3 (es) 1998-04-01
CN1018923B (zh) 1992-11-04
NL990015I1 (nl) 1999-08-02
US5045552A (en) 1991-09-03
JPH05247035A (ja) 1993-09-24
CA1265138A (en) 1990-01-30
ES2118457T3 (es) 1998-09-16
DK575887D0 (da) 1987-11-03
NO170932B (no) 1992-09-21
EP0268956B2 (en) 1998-04-15
DK131893D0 (da) 1993-11-24
HUT45524A (en) 1988-07-28
NZ222488A (en) 1993-05-26
JP2544567B2 (ja) 1996-10-16
ATE163011T1 (de) 1998-02-15
DK131893A (da) 1993-11-24
DE3752167T2 (de) 1998-06-25
EP0268956A2 (en) 1988-06-01
DE3789536D1 (de) 1994-05-11
ES2061471T5 (es) 1998-07-16
NO170932C (no) 1992-12-30
FI874709A0 (fi) 1987-10-26
DE3752201D1 (de) 1998-08-13
NL990015I2 (nl) 1999-09-01
NO874477D0 (no) 1987-10-27
NO874477L (no) 1988-05-16
DE3752167D1 (de) 1998-03-12
US5998445A (en) 1999-12-07
LU90396I2 (fr) 1999-07-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR910003330B1 (ko) 항궤양 활성을 갖는 피리딘 유도체
KR101443795B1 (ko) 항균성 조성물
US8461161B2 (en) Substituted pyrazines as inhibitors of kinase activity
KR930010495B1 (ko) 피리딘 유도체의 제조방법
KR910002824B1 (ko) 피리딘유도체 및 그것을 함유하는 궤양치료제
CZ411097A3 (cs) Aromatické sloučeniny, způsoby jejich přípravy a farmaceutické prostředky, které je obsahují
JPH0674272B2 (ja) ピリジン誘導体及びそれを含有する潰瘍治療剤
JPH093064A (ja) 新規の５−ピロリル−６−ハロゲノ−２−ピリジルメチルスルフィニルベンゾイミダゾール誘導体およびその製造方法
EP0481764B1 (en) Pyridine derivatives, their production and use
KR100430575B1 (ko) 란소프라졸 및 그 중간체의 제조방법
JP2718945B2 (ja) ピリジン誘導体及びそれを含有する潰瘍治療剤
RU2035461C1 (ru) Производные пиридина
EP0786461A1 (en) Pyridine derivatives, pharmaceutical compositions comprising the same, the use of the same for the manufacture of medicaments having therapeutic or preventative value, and a process for preparing the same
AU702307B2 (en) Piperazinothiopyridines for the control of helicobater bacteria
DK174366B1 (da) 2-(substitueret methyl) -3-alkyl-4-(substitueret ethoxy)-pyridinforbindelser, farmaceutisk præparat, som indeholder en sådan, samt anvendelse af en sådan til fremstilling af et farmaceutisk præparat til behandling eller forebyggelse af mavesår
JPH08512037A (ja) 置換されたアリールチオアルキルチオピリジン
JP2766309B2 (ja) ピリジニウム誘導体
JP2576843B2 (ja) ピリジン誘導体
JP2001354655A (ja) ２，３−ジ置換ピリジン誘導体からなる医薬

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
G160 Decision to publish patent application
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
FPAY Annual fee payment

Payment date: 20080522

Year of fee payment: 18

EXPY Expiration of term