CN1823058A - 制备质子泵抑制剂的异构纯前体药物的方法 - Google Patents

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Abstract

合成质子泵抑制剂的异构纯前体药物的方法。在一个优选实施方案中，公开了一种合成前体药物奥美拉唑和泮托拉唑的异构体的方法。

Description

制备质子泵抑制剂的异构纯前体药物的方法
技术领域
本发明涉及制备质子泵抑制剂的异构纯前体药物的合成方法。更具体而言，本发明涉及一种制备已知的质子泵抑制剂奥美拉唑(OMEPRAZOLE)和泮托拉唑(PANTOPRAZOLE)的异构纯前体药物的改进的合成方法。
背景技术
已经发现某些能抑制胃H，K-ATP酶的苯并咪唑类化合物在人类医学领域中具有重大的药物用途，并以下述名称所公知：兰索拉唑(LANSOPRAZOLE)(美国专利US 4,628,098)、奥美拉唑(美国专利US4,255,431和5,693,818)、泮托拉唑(美国专利US 4,758,579)和雷贝拉唑(RABEPRAZOLE)(美国专利US 5,045,552)。这些药物通常被认为属于“质子泵抑制剂”(ppi)这一大类，用于治疗以下疾病和症状，包括胃溃疡、烧心、反流性食管炎、腐蚀性食管炎、非溃疡性消化不良、幽门螺杆菌(Helicobacter pylori)感染，喉炎和哮喘等。
现有技术中还开发了质子泵抑制剂药物的前体药物。这是一种在服药后经过自发转化或者酶催化转化成为生理活性种类的化合物。美国专利US 6,093,734、6,599,167和PCT公开文本WO 00109498叙述了目前主要使用的四种质子泵抑制剂(即兰索拉唑、奥美拉唑、泮托拉唑和雷贝拉唑)的所述前体药物，其中苯并咪唑环的其中一个氮原子被芳基磺酰基取代。已知的ppi药物奥美拉唑和泮托拉唑分别在苯并咪唑环部分包括CH3O或HF2CO取代基，因此咪唑部分上的两个氮原子并不是化学等价的。在前述制备奥美拉唑和泮托拉唑前体药物的方法中通常形成两个异构体，其中芳基磺酰基部分与苯并咪唑部分的两个不同的氮原子相连。两种异构体可以但并不一定等量形成，并且其生物活性和稳定性的程度可能不同。尽管所述异构体可以通过常规技术(例如高压液相色谱)分离，但现有技术中仍然需要一种可以制备异构纯的各种前体药物异构体的改进方法。本发明提供了这样一种合成方法。
发明内容
本发明涉及合成式1、式2、式3和式4化合物的方法
Figure A20048002048800091
式1
Figure A20048002048800092
式2
Figure A20048002048800093
式3
Figure A20048002048800094
式4
其中一般而言R表示烷基磺酰基、芳基磺酰基、取代芳基磺酰基、杂芳基磺酰基或取代杂芳基磺酰基。
特别地，R定义为选自式(i)至式(viii)的基团；
其中虚线表示连接R与SO2基的键，
Y是1至8个碳的直链或支链二取代烷基，或者Y是N；
R1和R2独立地是H、包括一或两个R5基团的1至12个碳的直链或支链二取代或三取代烷基、或包括一或两个R5基团及任选还包括一至三个X基团的不多于12个碳的直链或支链饱和烃骨架，其中X独立地选自-O-、-S-、-NR6-、-NHCO-、-CONH-、-CONHCO-、-COO-、-OCO-和可以任选地被一或两个卤原子取代或被一或两个R3基团取代的二取代苯基；或者R5不存在插入的R1或R2基团而直接与芳环或杂芳环相连或与式(i)至式(viii)的Y基团相连；
R3和R4独立地是H、1至3个碳的烷基、1至3个碳的氟代烷基、1至3个碳的烷氧基、1至3个碳的氟代烷氧基、1至3个碳的烷硫基、1至3个碳的氟代烷硫基；
R5独立地是H、COOH或四唑部分；
R6是H或1至3个碳的烷基；
以下为前提条件：
R1和R2中至少一个不是H，
至少一个R5不是H且不多于两个R5是COOH或四唑，因此所述化合物包括至少一个但不多于两个的COOH或四唑基；
当Y是-N时，R1和R2均不是H，
或者合成所述化合物可药用盐的方法。
或者，就本发明方法的目的而言，R也可定义为美国专利US6,093,734和6,559,167所述的前体药物中与磺酰基相连的基团。
本发明的方法概括地表示在反应路线图1中，其中变量R定义如上。XO基团在制备奥美拉唑异构纯前体药物的方法中表示CH3O，在制备泮托拉唑异构纯前体药物的方法中表示HF2CO。如果希望得到XO基团与苯并咪唑部分的5位相连的前体药物，则XO基团与式5化合物的苯基的4位相连(如结构式旁的编号所示)。如果希望得到XO基团与苯并咪唑部分的6位相连的前体药物，则XO基团与式5化合物的苯基的5位相连(如结构式旁的编号所示)。
式5化合物是如上所述按照所需方式被XO基在4或5位上取代的1-芳基磺酰基氨基-2-氨基苯(“二氨基化合物”)。所述式5的1-芳基磺酰基氨基-2-氨基苯衍生物既可以根据化学科学和专利文献获得，也可以通过将本发明所述反应结合特定实施例进行改变而获得，所述改变依据本发明公开文本易于由本领域普通技术人员所理解。
如反应路线图1所示，式5的二氨基化合物通过硫代羰基二咪唑(Im2C＝S)的处理闭环得到式6的2-硫代苯并咪唑衍生物。或者，异氰酸苯酯(C6H5NCS)或硫光气(CSCl2)也可用于闭环。在式6化合物中，XO基团依据式5原料中相同基团的位置与苯并咪唑部分所需的5位或6位相连。然后式6的2-硫代苯并咪唑衍生物与式7的2-氯甲基吡啶衍生物反应，得到式8的N-1-磺酰基-2-[(2-吡啶基)甲基硫代]苯并咪唑衍生物。
式8中的变量X1、X2和X3表示吡啶环上的取代基，从而分别得到奥美拉唑和泮托拉唑的适合的取代吡啶部分。因此，在制备奥美拉唑前体药物的方法中，式7中的X1和X3表示与吡啶3位和5位相连的甲基，X2表示与吡啶环4位相连的甲氧基(CH3O)。在制备泮托拉唑前体药物的方法中，式7中的X1和X2表示与吡啶3位和4位相连的甲氧基(CH3O)，X3表示氢。
式8化合物的硫醚键通过3-氯过氧苯甲酸(间氯过苯甲酸，m-ClPBA)或其它适合的试剂(例如单过氧邻苯二甲酸镁)的处理被氧化为亚砜水平，从而得到式9的奥美拉唑或泮托拉唑的所需异构纯前体药物。
包含于以下实施例部分的反应路线图2至15公开了依据本发明方法制得的示例性优选化合物的目前优选合成路线。
Figure A20048002048800121
                        反应路线图1
由所述方法制得的所述化合物的生物活性、用途，施药方式
一般而言，由本发明方法所制得的质子泵抑制剂前体药物可以如美国专利US 6,093,734和6,599,167所述使用，以上专利通过引用的方式纳入本发明中。
简单概括，依据本发明方法所制得的化合物的一个显著优点在于，所述化合物可以在哺乳动物(包括人类)体内通过水解自发释放出活性形式的质子泵抑制剂。水解可以化学水解或者酶水解的方式发生。由于本发明的化合物通过体内水解自发释放出活性形式的质子泵抑制剂药物，因此所述化合物可以获得更长的体内有效药物浓度持续时间。因此，本发明的化合物是一种通过体内水解转化为活性药物、并且具有较长的有效浓度持续时间的前体药物。通过本发明化合物的自发水解所获得的较长的抑制活性持续时间使得抑制胃酸分泌更有效，从而能够更好地治疗上述酸相关疾病。本发明的化合物可以通过口服给药抑制胃酸分泌。所述化合物的常规日剂量取决于各种因素，例如各病人的个体需要。一般而言，口服和肠胃外的剂量为每日5至300mg。关于生物试验中所获得结果的详细内容，参考美国专利6,093,734和6,599,167。
除此之外，依据本发明所述的新方法所制得的在式1至4的指定R部分包括有一个或多个酸官能团(例如羧基)的化合物与缺少酸官能团的化合物(例如美国专利6,093,734和6,599,167的化合物)相比，其溶解度和生物利用率均有改进。
具体实施方式
如反应路线图1所示，优选将本发明的方法用于制备所述奥美拉唑和泮托拉唑的前体药物，其各自的CH3O或HF2CO取代基在苯并咪唑部分的5位上。目前优选依据本发明制备奥美拉唑前体药物。
本发明的方法或合成方法还可能包括附加的反应步骤。实施例部分详细地叙述了所述反应步骤。由于目前优选制备取代基R具有至少一个羧酸部分(特别地，与R相连的R5为羧酸)的式1至4的化合物，因此制备所述化合物的合成方法通常包括通过碱处理使羧酸基团的酯皂化的附加步骤。
本发明的方法还可能包括附加步骤以制备式5的1-芳基磺酰基氨基-2-氨基苯衍生物(“二氨基化合物”)，如反应路线图1所示，所述式5化合物在第一步中闭环得到苯并咪唑部分。
实施例部分叙述了本发明目前最优选的具体合成方法，所述方法包括特定步骤以获得对应于式5的特定中间体。
实施例
                        反应路线图2
在以下反应路线图和实施例中，如整个公开文本中一样，除非另有说明，试剂和/或原料均可以为市售，或依据本领域普通技术人员易于获得的化学科学和专利文献制备而成。
(4-氯磺酰基-3，5-二甲基苯氧基)乙酸甲酯(中间体A1)
在快速搅拌下，将3，5-二甲基苯氧基乙酸甲酯(19.4g，0.10mol)滴入-20℃浴中冷却的氯磺酸(58g，0.50mol)中，滴加时间约30分钟。20分钟后，混合物缓慢升至室温。2小时后，将混合物缓慢倒入400mL冰/水中。用400mL二氯甲烷萃取悬浮液，有机层水洗并浓缩。残余物通过快速硅胶色谱法(己烷-＞二氯甲烷)纯化，得到7.6g(27％)题述化合物。
[4-(4-甲氧基-2-硝基苯基)氨基磺酰基-3，5-二甲基苯氧基]乙酸甲酯(中间体A2)
(4-氯磺酰基-3，5-二甲基苯氧基)乙酸甲酯(中间体A1，7.6g，0.026mol)、4-甲氧基-2-硝基苯胺(4.0g，0.024mol)和吡啶(50mL)的混合物室温下搅拌16小时，90℃浴中搅拌5小时，130℃浴中搅拌30分钟。混合物冷却并与甲苯搅拌10分钟。将所得悬浮液过滤，滤液浓缩，用150mL甲苯和100mL乙酸乙酯稀释，用1M盐酸和水洗涤，然后浓缩至约50mL。混合物在冰箱(freezer)中静置过夜。将固体收集并用数份冷的甲苯洗涤。干燥后称重8.2g(74％)。通过水相萃取和甲苯滤液二次产品的结晶又回收得到0.45g题述化合物。
[4-(2-氨基-4-甲氧基苯基)氨基磺酰基-3，5-二甲基苯氢基]乙酸甲酯(中间体A3)
将200mL乙酸乙酯中的[4-(4-甲氧基-2-硝基苯基)氨基磺酰基-3，5-二甲基苯氧基]乙酸甲酯(中间体A2，8.1g，0.019mol)与雷尼镍(Raney nickel，0.75g)搅拌30分钟，再用100mL乙酸乙酯使其通过硅藻土板(celite pad)过滤。滤液与氧化铂(0.40g，0.0018mol)混合并氢化，得到7.8g(100％)题述化合物。
{4-[(2-巯基-5-甲氧基苯并咪唑基)磺酰基]-3，5-二甲基苯氧基}乙酸甲酯(中间体A4)
将[4-(2-氨基-4-甲氧基苯基)氨基磺酰基-3，5-二甲基苯氧基]乙酸甲酯(中间体A3，7.5g，0.019mol)、硫代羰基二咪唑(5.1g，0.029mol)和吡啶(100mL)混合并搅拌3小时。反应混合物倒入1L快速搅拌的水中。2小时后，将所得固体收集，用数份水洗涤，风干得到8.9g(110％)被部分吡啶杂质污染的所需题述化合物。所述不纯产物在烷基化步骤中使用。
2-氯甲基-3，5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸化物
室温通氩气条件下，向4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶甲醇(25.1g，0.15mol)的二氯甲烷(400mL)溶液中加入亚硫酰氯(18.8g，0.158mol)的二氯甲烷(100mL)溶液，加入时间30分钟。室温下再搅拌30分钟后，减压除去溶剂。将固体残余物悬浮于己烷(200mL)中并过滤。固体用己烷(50mL)洗涤，风干后得到33.3g(100％)白色固体状题述化合物。
{4-[(5-甲氧基-2{[4-甲氧基-3，5-二甲基(2-吡啶基)甲基]硫代}苯并咪唑基)磺酰基]-3，5-二甲基苯氢基}乙酸甲酯(中间体A5)
将2-氯甲基-3，5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸化物(4.4g，0.020mol)加至{4-[(2-巯基-5-甲氧基苯并咪唑基)磺酰基]-3，5-二甲基苯氧基}乙酸甲酯(中间体A4，8.2g，0.019mol)、碳酸钾(5.7g，0.041mol)和二甲基甲酰胺(80mL)的混合物中。混合物搅拌1.5小时，然后将其倒入含有40mL 1.2M盐酸的150mL快速搅拌的冰水中。将所得固体收集并用数份水洗涤。部分风干后，将10g固体溶于100mL二氯甲烷中。溶液用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，通过1PS滤纸过滤并浓缩。残余物与沸腾的甲醇混合，收集得到8.9g(80％)题述化合物。
{4-[(5-甲氧基-2{[4-甲氧基-3，5-二甲基(2-吡啶基)甲基]亚磺酰基}苯并咪唑基)磺酰基]-3，5-二甲基苯氧基}乙酸甲酯(中间体A6)
{4-[(5-甲氧基-2{[4-甲氧基-3，5-二甲基(2-吡啶基)甲基]硫代}苯并咪唑基)磺酰基]-3，5-二甲基苯氧基}乙酸甲酯(中间体A5，7.1g，0.12mol)溶于100mL四氢呋喃的溶液和3-氯过氧苯甲酸(2.6g，0.15mol)溶于20mL相同溶剂的溶液在冰箱中冷却1小时后混合。溶液在冰箱中静置约16小时，用乙酸乙酯稀释，并各用数份5％偏亚硫酸氢钠、5％碳酸氢钠和饱和氯化钠洗涤。有机相浓缩，然后通过快速硅胶法(己烷-＞乙酸乙酯-＞1％甲醇/乙酸乙酯)纯化。回收的题述化合物称重3.3g(46％)。
2-{4-[(5-甲氧基-2-{[(4-甲氧基-3，5-二甲基(2-吡啶基))甲基]亚磺酰基}苯并咪唑基)磺酰基]-3，5-二甲基苯氧基}乙酸钠盐(化合物1)
快速搅拌{4-[(5-甲氧基-2{[4-甲氧基-3，5-二甲基(2-吡啶基)甲基]亚磺酰基}苯并咪唑基)磺酰基]-3，5-二甲基苯氧基}乙酸甲酯(中间体A6，2.96g，0.493mol)溶于250mL二甲氧基乙烷的溶液，同时加入49mL的0.100N氢氧化钠水溶液。抽压浓缩混合物(浴温＜22℃)。残余物从200mL二甲氧基乙烷中再浓缩，高真空度下静置片刻，然后在乙酸乙酯和水之间进行分配。水层用数份乙酸乙酯洗涤，然后在高真空度下浓缩。残余物在pH 3时于乙酸乙酯和水之间分配。水层再用一份乙酸乙酯萃取，使合并的有机层体积减小并用己烷稀释。将所得固体收集，并与滤液回收的二次产物合并。该物质用10∶1的乙醚∶四氢呋喃洗涤，溶于二甲氧基乙烷中，用0.0100N氢氧化钠中和，然后用乙酸乙酯洗涤。题述化合物产物称重0.925g(31％)。
NMR(300MHz)(D2O)δ7.9(s，1H)；7.2-6.6(复合(complex)，5H)；4.9-4.6(AB，2H)；4.4(s，2H)；3.7(s，3H)；3.5(s，3H)；2.2(s，6H)；2.0(s，3H)；1.9(s，3H)。
         化合物2
                                   反应路线图3
2，2-二甲基-3-(4-甲苯磺酰基氧)丙酸甲酯(中间体A7)
将2，2-二甲基-3-羟基丙酸甲酯(100g，0.76mol)、4-甲苯磺酰氯(151g，0.80mol)、4-二甲基氨基吡啶(4.6g，0.038mol)和吡啶(200mL)的混合物搅拌20小时，然后用200mL甲苯稀释，搅拌30分钟过滤。将滤液抽压浓缩至250mL，用100mL甲苯稀释，过滤并浓缩。使残余物悬浮于200mL己烷中，抽压除去溶剂，得到被微量甲苯磺酰氯污染的题述化合物(235g，100％)。
3-(3，5-二甲基苯基氧)-2，2-二甲基丙酸甲酯(中间体A8)
反应容器中加入2，2-二甲基-3-(4-甲苯磺酰基氧)丙酸甲酯(中间体A7，100g，0.35mol)、3，5-二甲基苯酚(45g，0.37mol)、碳酸钾(73g，0.53mol)和二甲基乙酰胺(300mL)。混合物在蒸汽浴上加热16小时、170℃浴中加热6小时。冷却的反应混合物用1L水稀释并用2×200mL乙酸乙酯萃取。合并的有机层用水、0.5M氢氧化钠(两次)、水和饱和氯化钠水溶液洗涤。抽压高真空度下除去溶剂。残余物用二氯甲烷吸收，用数份1M氢氧化钠、水和饱和氯化钠洗涤。溶液浓缩，2毫米汞柱下蒸馏残余物得到43.5g(52％)题述化合物。
3-(4-氯磺酰基-3，5-二甲基苯基氧)-2，2-二甲基丙酸甲酯(中间体A9)
3-(3，5-二甲基苯基氧)-2，2-二甲基丙酸甲酯(中间体A8，23.6g，0.100mol)滴入快速搅拌的氯磺酸(46.6g，0.400mol)中，滴加时间30分钟，同时保持反应温度-2℃。然后将反应混合物倒入搅拌的300g冰与300mL二氯甲烷的混合物中。水相再用二氯甲烷萃取，合并的有机层用水、0.5M碳酸氢钠(×2)和水洗涤。抽压除去溶剂，残余物通过数次快速色谱(硅胶∶己烷-＞2％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到9.6(29％)题述化合物。
3-({4-[4-甲氧基-2-硝基苯基]氨基磺酰基}-3，5-二甲基苯氧基)-2，2-二甲基丙酸甲酯
将3-(4-氯磺酰基-3，5-二甲基苯基氧)-2，2-二甲基丙酸甲酯(中间体A9，8.3g，0.025mol)、3-甲氧基-2-硝基苯胺(3.9g，0.023mol)和吡啶(40mL)混合，浸于100℃浴中搅拌1.5小时，室温下搅拌4天。混合物用150mL甲苯稀释，过滤。抽压浓缩滤液，残余物在1.2M盐酸和乙酸乙酯之间分配。有机层水洗并浓缩。将泡沫状的残余物与50mL2∶1的己烷∶乙酸乙酯搅拌。收集所得固体并用数份相同的溶剂洗涤。产品干燥后，题述化合物称重9.1g(85％)。
3-({4-[4-甲氧基-2-硝基苯基]氨基磺酰基}-3，5-二甲基苯氧基)-2，2-二甲基丙酸(中间体A10)
3-({4-[4-甲氧基-2-硝基苯基]氨基磺酰基}-3，5-二甲基苯氧基)-2，2-二甲基丙酸甲酯(8.5g，0.018mol)溶于二甲氧基乙烷的溶液中加入54mL(0.054mol)的0.100N氢氧化钠。约20小时后，混合物用60mL 1.2M盐酸和100g冰稀释。所得悬浮液用数份乙酸乙酯萃取，合并的有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，然后浓缩。残余物与己烷搅拌1小时，再用己烷收集，得到8.2g(100％)题述化合物。
3-{4-[4-甲氧基-2-硝基苯基氨基磺酰基]-3，5-二甲基苯氧基}-2，2-二甲基丙酸-2-(4-甲苯磺酰基)乙酯(中间体A11)
用45mL二氯甲烷稀释3-{4-[4-甲氧基-2-硝基苯基氨基磺酰基]-3，5-二甲基苯氧基}-2，2-二甲基丙酸(中间体A10，24.2g，0.054mol)与羰基二咪唑(9.5g，0.059mol)的混合物，36℃浴中保温15分钟。然后加入4-甲苯磺酰基乙醇，浴温升至55℃，通氮吹去溶剂。1.5小时后停止通氮，2.5小时后将冷却的反应混合物在乙酸乙酯和1.2M盐酸之间分配。用乙酸乙酯萃取水层，合并的有机层用水和饱和氯化钠洗涤，抽压高真空度下浓缩。题述化合物(34g，99％)产品不再进行纯化。
3-({4-[2-氨基-4-甲氧基-苯基]氨基磺酰基}-3，5-二甲基苯氧基)-2，2-二甲基丙酸-2-(4-甲苯磺酰基)乙酯(中间体A12)
在乙酸乙酯中用氧化铂(1.7g，0.0075mol)作催化剂氢化3-{4-[4-甲氧基-2-硝基苯基氨基磺酰基]-3，5-二甲基苯氧基}-2，2-二甲基丙酸-2-(4-甲苯磺酰基)乙酯(中间体A11，34g，0.54mol)。题述化合物产品不再进行纯化。
3-(4-[{2-巯基-5-甲氧基苯并咪唑基}磺酰基]-3，5-二甲基苯氧基)-2，2-二甲基丙酸-2-(4-甲苯磺酰基)乙酯(中间体A13)
将3-({4-[2-氨基-4-甲氧基-苯基]氨基磺酰基}-3，5-二甲基苯氧基)-2，2-二甲基丙酸-2-(4-甲苯磺酰基)乙酯(中间体A12，4.1g，0.0068mol)和硫代羰基二咪唑(1.8g，0.010mol)溶于吡啶(40mL)中。约16小时后将混合物倒入400mL水中。悬浮液用数份乙酸乙酯萃取，合并的有机层用两份1.2M盐酸洗涤，然后浓缩。将残余物从二氯甲烷中再浓缩，得到4.3g(98％)题述化合物。
3-(4-[{5-甲氧基-2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基(2-吡啶基))甲基硫代]苯并咪唑基}磺酰基]-3，5-二甲基苯氧基)-2，2-二甲基丙酸-2-(4-甲苯磺酰基)乙酯
将3-(4-[{2-巯基-5-甲氧基苯并咪唑基}磺酰基]-3，5-二甲基苯氧基)-2，2-二甲基丙酸-2-(4-甲苯磺酰基)乙酯(中间体A13，4.2g，0.0065mol)与碳酸钾(1.97g，0.014mol)在二甲基甲酰胺(41mL)中混合。然后一次性加入2-氯甲基-4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶盐酸化物(1.5g，0.0068mol)。90分钟后将反应混合物倒入快速搅拌的16mL 1.2M盐酸与45g冰的混合物中。所得油状悬浮液在玻璃棒充分刮擦(extensive scratching)下开始结晶。然后搅拌数天。将题述化合物产品过滤收集，用数份水洗涤。干燥后称重4.8g(93％)。
3-(4-[{5-甲氧基-2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基(2-吡啶基))甲基亚磺酰基]苯并咪唑基}磺酰基]-3，5-二甲基苯氧基)-2，2-二甲基丙酸-2-(4-甲苯磺酰基)乙酯(中间体A14)
将3-(4-[{5-甲氧基-2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基(2-吡啶基))甲基硫代]苯并咪唑基}磺酰基]-3，5-二甲基苯氧基)-2，2-二甲基丙酸-2-(4-甲苯磺酰基)乙酯(4.63g，0.00582mol)和70％的3-氯过氧苯甲酸(1.8g，0.00728mol)分别溶于30mL四氢呋喃中，并在冰箱中冷却40分钟。溶液合并，在冰箱中静置16小时。然后将反应混合物倒入乙酸乙酯与5％偏亚硫酸氢钠的混合物中。有机层再用一份亚硫酸盐溶液洗涤，用数份5％碳酸氢钠溶液洗涤，再用饱和氯化钠洗涤。真空下除去溶剂后，通过快速色谱(硅胶：1∶1的己烷∶乙酸乙酯-＞0.5％甲醇/乙酸乙酯)将残余物分离，得到1.4g(30％)题述化合物。
3-(4-[{5-甲氧基-2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基(2-吡啶基))甲基亚磺酰基]苯并咪唑基}磺酰基]-3，5-二甲基苯氧基)-2，2-二甲基丙酸钠盐(化合物2)
将溶于乙腈(9mL)中的3-(4-[{5-甲氧基-2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基(2-吡啶基))甲基亚磺酰基]苯并咪唑基}磺酰基]-3，5-二甲基苯氧基)-2，2-二甲基丙酸-2-(4-甲苯磺酰基)乙酯(中间体A14，1.4g，0.0017mol)与异丙醇(3mL)和3mL含碳酸氢钠(0.17g，0.0020mol)的水混合。混合物在70℃浴中加热约6小时，然后抽压浓缩后在高真空度下浓缩。残余物用乙酸乙酯洗涤，然后用乙酸乙酯从二氯甲烷/异丙醇溶液中沉淀出来，最后减压下从水中浓缩。将残余物再溶于水和乙酸乙酯中。调pH至4，有机层通过硫酸钠塞(plug)过滤、然后浓缩。高真空度下干燥数天后，将此酸溶于二甲氧基乙烷中，加入化学计量的0.100N氢氧化钠中和。先抽压后高真空度下将溶剂除去，用乙醚收集残余物。干燥后题述化合物产品称重0.71g(64％)。
NMR(300MHz)(D2O)δ7.9(s，1H)；7.2-6.5(复合，5H)；4.9-4.5(AB，2H)；3.9(m，2H)；3.7(s，3H)；3.5(s，3H)；2.2(s，6H)；2.0(s，3H)；1.9(s，3H)；1.0(d，6H)。
                     反应路线图4
2-羧基甲氧基-4-氯磺酰基苯氧基乙酸(中间体A15)
搅拌下在30分钟内将2-羧基甲氧基苯氧基乙酸(15.3g，0.0675mol)分批加入冰/甲醇浴中冷却的氯磺酸(59.0，0.506mol)中。使混合物升至室温，升温时间2.5小时，然后将其缓慢倒入搅拌的冰水中。将所得固体过滤收集、水洗，然后在高真空度下通过氢氧化钠干燥。题述化合物产品称重6.54g(30％)。
4-氯磺酰基-2-(2-[4-甲苯磺酰基]乙氧基羰基甲氧基)苯氧基乙酸-2-(4-甲苯磺酰基)乙酯(中间体A16，即中间体36)
将2-羧基甲氧基-4-氯磺酰基苯氧基乙酸(中间体A15，6.54g，0.0202mol)和15mL(0.202mol)亚硫酰氯加热回流。1小时后用20mL甲苯稀释混合物，抽压及高真空度下浓缩至干。将结晶残余物溶于300mL二氯甲烷中，并与2-(4-甲苯磺酰基)乙醇(8.89g，0.044mol)混合。然后滴入含吡啶(3.6mL，0.044mol)的100mL二氯甲烷，滴加时间15分钟。再过1.75小时后，用1M硫酸洗涤反应混合物，硫酸镁干燥，然后浓缩。残余物在快速硅胶(二氯甲烷-＞7.5％乙酸乙酯/二氯甲烷)上纯化，得到9.74g(70％)题述化合物。
4-(4-甲氧基-2-硝基-苯基)氨基磺酰基-2-(2-[4-甲苯磺酰基]乙氧基羰基甲氧基)苯氧基乙酸-2-(4-甲苯磺酰基)乙酯(中间体A17)
将4-甲氧基-2-硝基苯胺(2.3g，0.014mol)和4-氯磺酰基-2-(2-[4-甲苯磺酰基]乙氧基羰基甲氧基)苯氧基乙酸-2-(4-甲苯磺酰基)乙酯(中间体A16，9.6g，0.014mol)溶于40mL吡啶中，在氮气正压下搅拌。约16小时后用50mL甲苯和20mL二氯甲烷稀释混合物，抽压浓缩。残余物在快速硅胶柱(二氯甲烷-＞5∶1的二氯甲烷∶乙酸乙酯)上纯化，得到6.7g(58％)题述化合物。
4-(2-氨基-4-甲氧基-苯基)氨基磺酰基-2-(2-[4-甲苯磺酰基]乙氧基羰基甲氧基)苯氧基乙酸-2-(4-甲苯磺酰基)乙酯(中间体A18)
用氧化铂作催化剂氢化4-(4-甲氧基-2-硝基-苯基)氨基磺酰基-2-(2-[4-甲苯磺酰基]乙氧基羰基甲氧基)苯氧基乙酸-2-(4-甲苯磺酰基)乙酯(中间体A17，6.6g，0.0080mol)。混合物过滤并浓缩。高真空度下干燥后，残余的题述化合物产品称重5.9g(93％)。
4-[(2-巯基-5-甲氧基苯并咪唑基)磺酰基]-2-(2-[4-甲苯磺酰基]乙氧基羰基甲氧基)苯氧基乙酸-2-(4-甲苯磺酰基)乙酯(中间体A19)
将35mL吡啶中的4-(2-氨基-4-甲氧基-苯基)氨基磺酰基-2-(2-[4-甲苯磺酰基]乙氧基羰基甲氧基)苯氧基乙酸-2-(4-甲苯磺酰基)乙酯(中间体A18，5.9g，0.0075mol)和硫代羰基二咪唑(2.0g，0.011mol)的混合物在通氮条件下搅拌4小时。然后将混合物倒入400mL快速搅拌的水中。此悬浮液搅拌约16小时，然后用甲苯、乙醚、二氯甲烷(两份)和1∶1的二氯甲烷∶甲醇(三份)萃取。萃取液洗涤、合并、浓缩，得到5.9(96％)题述化合物。
4-[{5-甲氧基-2-([4-甲氧基-3，5-二甲基(2-吡啶基)]甲基硫代)-苯并咪唑基}磺酰基]-2-(2-[4-甲苯磺酰基]乙氧基羰基甲氧基)苯氧基乙酸-2-(4-甲苯磺酰基)乙酯(中间体A20)
将4-[(2-巯基-5-甲氧基苯并咪唑基)磺酰基]-2-(2-[4-甲苯磺酰基]乙氧基羰基甲氧基)苯氧基乙酸-2-(4-甲苯磺酰基)乙酯(中间体A19，5.9g，0.0072mol)溶于50mL二甲基甲酰胺中，然后与碳酸钾(2.2g，0.016mol)混合(N2气氛)。然后一次性加入2-氯甲基-4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶盐酸化物(1.7g，0.0076mol)。约2.5小时后，高真空度下将混合物体积减小至约20mL(浴温＜22℃)。将残余溶液倒入快速搅拌的10mL 1.2M盐酸与200mL冰水的混合物中。搅拌悬浮液直至沉淀呈颗粒状。然后将固体收集、水洗并使其风干。然后将固体与1∶1的异丙醇：水搅拌14小时。弃去上层清液，残余物用二氯甲烷吸收，然后浓缩至干。残余物在快速硅胶柱(4％乙酸乙酯/二氯甲烷-＞乙酸乙酯)上纯化，得到4.8g(75％)题述化合物。
4-[{5-甲氧基-2-([4-甲氧基-3，5-二甲基(2-吡啶基)]甲基亚磺酰基)苯并咪唑基}磺酰基]-2-(2-[4-甲苯磺酰基]乙氧基羰基甲氧基)苯氧基乙酸-2-(4-甲苯磺酰基)乙酯(中间体A21)
将4-[{5-甲氧基-2-([4-甲氧基-3，5-二甲基(2-吡啶基)]甲基硫代)-苯并咪唑基}磺酰基]-2-(2-[4-甲苯磺酰基]乙氧基羰基甲氧基)苯氧基乙酸-2-(4-甲苯磺酰基)乙酯(中间体A20，4.8g，0.0054mol)溶于20mL四氢呋喃中，溶液在冰箱中静置40分钟。将3-氯过氧苯甲酸(1.3g，0.0075mol)溶于6mL四氢呋喃的溶液冷却30分钟。两种溶液合并，在冰箱中静置16小时。然后将混合物倒入快速搅拌的5％偏亚硫酸氢钠水溶液与乙酸乙酯的混合物中。两层分离，有机层用两份2.5％碳酸氢钠水溶液洗涤，再用饱和氯化钠水溶液洗涤。溶液通过1PS滤纸过滤，抽压浓缩。残余物在快速硅胶柱(2∶1的乙酸乙酯∶己烷-＞乙酸乙酯)上分离，得到2.0g(41％)题述化合物。
(2-羧基甲氧基-4-[{5-甲氧基-2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基(2-吡啶基))甲基亚磺酰基]苯并咪唑基}磺酰基]苯氧基)乙酸二钠盐(化合物3)
将4-[{5-甲氧基-2-([4-甲氧基-3，5-二甲基(2-吡啶基)]甲基亚磺酰基)苯并咪唑基}磺酰基]-2-(2-[4-甲苯磺酰基]乙氧基羰基甲氧基)苯氧基乙酸-2-(4-甲苯磺酰基)乙酯(中间体A21，2.0g，0.0033mol)溶于15mL乙腈和5mL异丙醇中。将此溶液与10mL水中的碳酸氢钠(0.61g，0.0072mol)混合，在70℃浴中加热搅拌75分钟。抽压除去溶剂(浴温＜22℃)，残余物在高真空度下静置过夜。然后用两份乙醚和两份乙酸乙酯研制。将残余物溶于水中，用三份乙酸乙酯洗涤。然后在pH 5、4、3条件下用乙酸乙酯萃取水溶液，最后在pH 3条件下用量不断增大的氯化钠萃取。将合并的有机萃取液浓缩，用1∶1的二氯甲烷∶乙酸乙酯收集产品。滤液与经类似方式得到的物质合并，经过相同的中和及酸性萃取过程。获得总量为1.1g(49％的合并产率)的题述化合物。
NMR(300MHz)(D2O)δ7.7-6.8(复合，7H)；4.7(AB，2H)；4.4(s，2H)；4.3(s，2H)；3.9(s，3H)；3.8(s，3H)；2.0(s，6H)。
Figure A20048002048800271
化合物4
                     反应路线图5
2-[4-(氯磺酰基)苯氧基]乙酸甲酯(中间体A22)
-5℃下将苯氧基乙酸甲酯(99.9g，0.6mol)滴入氯磺酸(279.6g，159.5mL，2.4mol)中，滴加速率应使内部温度保持在0至-5℃(滴加时间约60分钟)。加入过程中有部分固体形成。移去冷却浴，反应混合物室温下再搅拌1.5小时。将反应混合物倒入0℃下剧烈搅拌的二氯甲烷(900mL)与甲醇(100mL)的混合物中。15分钟后移去冷却浴，所得混合物室温下搅拌1小时，用冰冷的水(2×250mL)洗涤。合并的水层用二氯甲烷(1×250mL)反萃取。合并的有机层用盐水(1×200mL)洗涤，无水硫酸镁(15g)干燥，减压浓缩，得到132g(83％)白色固体状的题述化合物。
1H NMR(CDCl3 60MHz)δ8.2-7.2(AB，4H)，4.95(s，2H)，3.95(s，3H)。
2-(4-([4-甲氧基-2-硝基苯基]氨基磺酰基)苯氧基)乙酸甲酯(中间体A23)
室温通氩气条件下，将2-[4-(氯磺酰基)苯氧基]乙酸甲酯固体(中间体A22，63.5g，0.24mol)加至4-甲氧基-2-硝基苯胺(33.6g，0.2mol)的吡啶(1l)溶液中。所得混合物室温搅拌过夜。然后减压浓缩反应混合物。残余物在1.5M盐酸(1000mL)与乙酸乙酯(500mL)之间分配。水层分离并用乙酸乙酯(2×250mL)萃取。合并的有机层用盐水(1×200mL)洗涤，无水硫酸镁(15g)干燥，减压浓缩得到橙色固体。将固体溶于沸腾的乙酸乙酯(500mL)，室温下静置1小时，冰箱中静置4小时。收集黄色晶体，风干后得到64.2g(81％)题述化合物。
1H NMR(CDCl3 60MHz)δ9.4(s，1H)，7.0-8.0(m，7H)，4.8(s，2H)，4.0(s，3H)，3.95(s，3H)。
2-(4-([2-氨基-4-甲氧基苯基]氨基磺酰基)苯氧基)乙酸甲酯(中间体A24)
将2-(4-([4-甲氧基-2-硝基苯基]氨基磺酰基)苯氧基)乙酸甲酯(中间体A23，22.57g，0.057mol)的乙酸乙酯(500mL)溶液与雷尼镍(3g)搅拌成浆状，过滤，然后用氧化铂(IV)(0.5g)氢化直至氢气吸收停止。完成时反应混合物中含有部分固体产物。将固体收集，风干得到含0.5g催化剂的15.6g粗产品。滤液减压浓缩，又得到3.1g产品。题述化合物产品总重为18.2g(87％)。
1H NMR(d6-DMSO 60MHz)δ6-8.2(m，9H)，5.2(br.s，3H)，3.9(s，3H)，3.7(s，3H)。
2-{4-[(5-甲氧基-2-巯基苯并咪唑基)磺酰基]苯氧基}乙酸甲酯(中间体A25)
将2-(4-([2-氨基-4-甲氧基苯基]氨基磺酰基)苯氧基)乙酸甲酯粗产品(中间体A24，17.93g，约0.05mol)溶于吡啶(200mL)中，并通过玻璃纤维滤纸过滤以除去之前制备过程中所引入的催化剂。溶液中加入1，1′-硫代羰基二咪唑(13.1g，0.0735mol)，室温下通氩气搅拌过夜。然后向反应混合物中加入水(2.5L)，继续搅拌1.5小时。收集所得固体，用2L水洗涤，风干得到20g(100％)题述化合物。
1H NMR(d6-DMSO 60MHz)δ7.0-8.8(m，8H)，5.1(s，2H)，3.9(s，3H)，3.8(s，3H)。
2-[4-({5-甲氧基-2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基(2-吡啶基))甲基硫代]苯并咪唑基}磺酰基)苯氧基]乙酸甲酯(中间体A26)
在研钵中用研杵研磨无水碳酸钾(14.88g，0.108mol)，然后将其加入至2-{4-[(5-甲氧基-2-巯基苯并咪唑基)磺酰基]苯氧基}乙酸甲酯(中间体A25，19.99g，0.049mol)的N，N-二甲基甲酰胺(150mL)溶液中。然后向混合物中加入2-氯甲基-3，5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸化物(11.42g，0.051mol)，室温通氩气条件下剧烈搅拌。2小时后HPLC分析显示反应结束。向反应混合物中加入CH2Cl2/IPA(75∶25)(800mL)混合物，再加入水(400mL)。搅拌10分钟后分离有机层，水(400mL)洗然后盐水(400mL)洗涤，无水硫酸镁干燥。在旋转蒸发仪上先抽压后高真空度下除去溶剂得到棕色固体。在含35％乙酸乙酯的己烷(250mL)混合物中研制所述棕色固体并搅拌1小时。收集固体，用含35％乙酸乙酯的己烷(100mL)混合物洗涤，风干得到21g(71％)题述化合物。
1H NMR(CDCl3 60MHz)δ7.7-8.4(m，4H)，6.8-7.3(m，4H)，4.85(s，2H)，4.8(s，2H)，3.9(s，3H)，3.85(s，6H)，2.4(s，3H)，2.3(s，3H)。
2-{4-[(5-甲氧基-2-{[(4-甲氧基-3，5-二甲基(2-吡啶基))甲基]亚磺酰基}苯并咪唑基)磺酰基]苯氧基}乙酸甲酯(中间体A27)
向硫醚(中间体A26，22.84g，0.041mol)的THF(500mL)冷溶液中加入3-氯过氧苯甲酸(12.64g，70％，0.051mol)的THF(150mL)溶液。将所得混合物在冰箱中静置过夜(19小时)。HPLC分析显示含有58％的亚砜甲酯、6％未反应的原料硫醚和其它两种未确定的杂质(8％和24％)。反应混合物用乙酸乙酯(750mL)稀释，然后用5％偏亚硫酸氢钠(2×200mL)、5％碳酸氢钠(2×200mL)和盐水(2×200mL)洗涤。所得溶液通过1PS滤纸过滤，减压浓缩得到26g泡沫体。泡沫体通过快速色谱法(硅胶，乙酸乙酯-＞1％甲醇/乙酸乙酯)纯化，得到16.2g泡沫状粗产品。将所述泡沫状产品与10％乙酸乙酯/己烷(100mL)研制。收集白色固体，风干得到15.25g(65％)题述化合物。
1H NMR(CDCl3 60MHz)δ8.0-8.7(m，4H)，7.7-7.3(m，4H)，5.2(未解析d，4H)，3.95(s，3H)，3.8(s，3H)，3.75(s，3H)，2.4(s，3H)，2.2(s，3H)。
2-{4-[(5-甲氧基-2-{[(4-甲氧基-3，5-二甲基(2-吡啶基))甲基]亚磺酰基}苯并咪唑基)磺酰基]苯氧基}乙酸
向装有机械搅拌器的3L三口烧瓶中加入于甘醇二甲醚(1200mL)中的2-{4-[(5-甲氧基-2-{[(4-甲氧基-3，5-二甲基(2-吡啶基))甲基]亚磺酰基}苯并咪唑基)磺酰基]苯氧基}乙酸甲酯(中间体A27，13.75g，0.024mol)。向剧烈搅拌的所述溶液中加入0.1N NaOH溶液(300mL)。所得混合物47℃时减压浓缩。残余物与新鲜的乙酸乙酯(100mL)研制四次。高真空度下残余物静置1小时，得到17g粘性固体。将于水(250mL)中的16g所述固体(相当于13.3g钠盐，0.0226mol)放入装有机械搅拌器的1L三口烧瓶中。搅拌条件下用乙酸乙酯(250mL)洗涤溶液1小时，然后分离两层。乙酸乙酯层的HPLC分析显示含有64％的奥美拉唑和33％未反应的亚砜甲酯。向水层中加入250mL新鲜的乙酸乙酯。所得混合物搅拌并用约40mL的0.5N盐酸酸化至pH 3-4。由于产物开始结晶，因此需将乙酸乙酯层快速分离，然后在冰箱中静置过夜。收集晶体，风干得到6.7g(53％)2-{4-[(5-甲氧基-2-{[(4-甲氧基-3，5-二甲基(2-吡啶基))甲基]亚磺酰基}苯并咪唑基)磺酰基]苯氧基}乙酸甲酯。
2-{4-[(5-甲氧基-2-{[(4-甲氧基-3，5-二甲基(2-吡啶基))甲基]亚磺酰基}苯并咪唑基)磺酰基]苯氧基}乙酸钠盐(化合物4)
将亚砜酸(sulfoxide acid)(4.81g，0.0086mol)悬浮于甘醇二甲醚(500mL)中。用磁性搅拌棒搅拌所得混合物，同时加入1N氢氧化钠(8.6mL，0.0086mol)，加入时间20分钟。过滤不溶物质，真空下滤液浓缩得到棕褐色固体。将所述固体悬浮于乙酸乙酯(100mL)中并搅拌1小时。收集固体，风干得到4.1g题述化合物。
1H NMR(CDCl3，d6-DMSO，60MHz)δ6.9-8.2(m，8H)，4.7-5.1(dd，2H)，4.3(s，2H)，3.8(s，3H)，3.7(s，3H)，2.25(s，3H)，2.15(s，3H)。
Figure A20048002048800311
                     反应路线图6
3-(氯磺酰基)-4-甲氧基苯甲酸(中间体A28)
室温下向氯磺酸(139.8g，80mL，1.2mol)中分批加入4-甲氧基苯甲酸固体(45.6g，0.3mol)。鼓泡基本停止后将反应混合物加热至80℃1小时。然后将反应混合物倒入剧烈搅拌的碎冰(500g)中，再加入水(500mL)。30分钟后将白色固体收集、水(2L)洗、干燥，得到50g(66％)题述化合物。
3-(氯磺酰基)-4-甲氧基苯甲酸-2-(4-甲基苯基磺酰基)乙酯(中间体A29)
3-(氯磺酰基)-4-甲氧基苯甲酸(中间体A28，13.78g，0.055mol)与亚硫酰氯(39.27g，25mL，0.33mol)的混合物回流1小时。先在大气压下后减压下将过量的亚硫酰氯蒸馏除去，得到15g浅棕色酰基氯固体。室温下向于二氯甲烷(100mL)中的酰基氯(15g)与2-(对甲苯磺酰基)乙醇(10.46g，0.0522mol)的混合物中加入三乙胺(5.56g，0.055mol)。TLC(乙酸乙酯)显示反应混合在1小时后结束。反应混合物用水(2×100mL)和盐水(1×100mL)洗涤，通过1PS滤纸过滤，减压浓缩得到油状物。将所述油状物与含15％乙酸乙酯的己烷(100mL)研制，固体收集并干燥，得到19.4g(81％)白色固体状的题述化合物(磺酰氯醚)。
4-甲氧基-3-(4-甲氧基-2-硝基苯基氨基磺酰基)苯甲酸-2-(4-甲基苯基磺酰基)乙酯(中间体A30)
将磺酰氯(中间体A29，18.17g，0.042mol)、4-甲氧基-2-硝基苯胺(7.06g，0.042mol)和吡啶(100mL)混合，并在室温通氩气条件下搅拌过夜。减压浓缩反应混合物。将残余物溶于乙酸乙酯(250mL)中，用3M盐酸(3×100mL)和盐水(1×100mL)洗涤，通过1PS滤纸过滤，减压浓缩得到橘红色油状物。所述油状物通过快速色谱法(硅胶，20％乙酸乙酯/己烷-＞50％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到13.8g(57％)泡沫状的题述化合物(硝基磺酰胺)。
3-{[(2-氨基-4-甲氧基苯基)氨基]磺酰基}-4-甲氧基苯甲酸-2-(4-甲基苯基磺酰基)乙酯(中间体A31)
将硝基磺酰胺(中间体A30，13.54g，0.024mol)的乙酸乙酯(400mL)溶液与雷尼镍(3g)搅拌15分钟，通过一层硅藻土过滤，然后用氧化铂(IV)(1g)氢化过夜。反应混合物通过玻璃纤维滤纸过滤，减压浓缩得到11.8g(92％)泡沫状的题述化合物(胺)。
4-甲氧基-3-[(5-甲氧基-2-巯基苯并咪唑基)磺酰基]苯甲酸-2-[(4-甲基苯基)磺酰基]乙酯(中间体A32)
向胺(中间体A31，11.75g，0.022mol)的吡啶(150mL)溶液中加入1，1′-硫代羰基二咪唑(5.88g，0.033mol)。反应混合物在室温下搅拌2小时，然后加入水(600mL)。搅拌1.5小时后，将固体收集、水(1L)洗、干燥，得到10.4g(82％)题述化合物(硫醇)。
4-甲氧基-3-({5-甲氧基-2-[4-甲氧基-3，5-二甲基(2-吡啶基)甲基硫代]苯并咪唑基}磺酰基)苯甲酸-2-(4-甲基苯基磺酰基)乙酯(中间体A33)
在研钵中用研杵研磨无水碳酸钾(5.38g，0.039mol)，然后将其加入至硫醇(中间体A32，10.2g，0.0177mol)的N，N-二甲基甲酰胺(100mL)溶液中。向混合物中加入2-氯甲基-3，5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸化物(4.13g，0.186mol)。2小时后向反应物中加入150mL含25％异丙醇的二氯甲烷。反应物用水(2×75mL)和盐水(1×75mL)洗涤，通过1PS滤纸过滤，减压浓缩得到棕色油状物。所述油状物通过快速色谱法(硅胶，40％乙酸乙酯/己烷-＞乙酸乙酯)纯化，得到11g(96％)泡沫状的题述化合物(硫醚)。
4-甲氧基-3-[(5-甲氧基-2-{[(4-甲氧基-3，5-二甲基(2-吡啶基))甲基]亚磺酰基}苯并咪唑基)磺酰基]苯甲酸-2-(4-甲基苯基磺酰基)乙酯(中间体A34)
将硫醚(中间体A33，10.77g，0.0166mol)溶于四氢呋喃(200mL)中，并在冰箱中储存1小时。加入冷的间氯过氧苯甲酸(5.1g，70％，0.0207mol)的四氢呋喃(100mL)溶液后，将反应混合物放回至冰箱中并储存过夜。用乙酸乙酯(300mL)稀释反应混合物，用5％偏亚硫酸氢钠(3×100mL)、饱和碳酸氢钠(2×100mL)和盐水(1×100mL)洗涤。有机层通过1PS滤纸过滤，减压浓缩。浓缩物通过快速色谱法(硅胶，50％乙酸乙酯/己烷-＞4％甲醇/乙酸乙酯)纯化，得到5.7g(52％)泡沫状的题述化合物(亚砜)。
4-甲氧基-3-[(5-甲氧基-2-{[(4-甲氧基-3，5-二甲基(2-吡啶基))甲基]亚磺酰基}苯并咪唑基)磺酰基]苯甲酸钠盐(化合物5)
将亚砜(中间体A34，5.52g，0.0083mol)溶于乙腈(45mL)、异丙醇(15mL)与水(30mL)的混合物，向该溶液中加入碳酸氢钠(0.837g，0.00996mol)。所得混合物在78℃下加热45分钟，减压浓缩得到泡沫体。将所述泡沫体与含2％甲醇的二氯甲烷研制，得到4.5g固体。将固体溶于水(150mL)，然后加入含4％甲醇的氯仿(100mL)混合物，用3M盐酸(3mL)酸化。用含4％甲醇的氯仿(2×100mL)萃取水层。合并的有机层水(1×100mL)洗，减压浓缩至恒重，得到3.6g泡沫体。将所述泡沫体溶于甘醇二甲醚(100mL)中并加入0.2N氢氧化钠(7.45mL)。所得混合物减压浓缩，与乙醚(50mL)研制，干燥后得到2.45g固体。将所述固体溶于热的二氯甲烷中，趁热过滤，减压浓缩得到1.8g(43％)题述化合物。
1H NMR(300MHz)δ9.15(s，1H)，8.55(s，1H)，8.25(dd，1H)，7.45-7.25(m，2H)，6.9(m，2H)，5.05(q，2H)，3.9(s，3H)，3.85(s，3H)，3.8(s，3H)，2.45(s，3H)，2.35(s，3H)。
Figure A20048002048800351
                  反应路线图7
2，2-二甲基-3-(甲苯磺酰基氧)丙酸甲酯(中间体A35)
将2，2-二甲基-3-羟基丙酸甲酯(100g，0.76mol)、4-甲苯磺酰氯(151g，0.80mol)、4-二甲基氨基吡啶(4.6g，0.038mol)与吡啶(200mL)的混合物搅拌20小时，然后用200mL甲苯稀释，搅拌30分钟后过滤。滤液减压浓缩至250mL，用100mL甲苯稀释，过滤并浓缩。将残余物悬浮于200mL己烷中，减压下除去溶剂以得到题述化合物，所需产品(235g，100％)被微量4-甲苯磺酰氯污染。
2，2-二甲基-3-苯氧基丙酸甲酯(中间体A36)
将2，2-二甲基-3-(4-甲苯磺酰基氧)丙酸甲酯(中间体A35，80g，0.28mol)、苯酚(28g，0.029mol)、碳酸钾(58g，0.42mol)与250mLN，N-二甲基乙酰胺的混合物搅拌并加热回流4小时。冷却反应混合物，用乙酸乙酯稀释，并将其倒入水中。有机相水洗，减压浓缩。将残余物溶于己烷中，用水和1M氢氧化钠洗涤，再用一份水洗涤。15毫米汞柱(34～37℃)下蒸馏浓缩的溶液，得到25g(42％)2，2-二甲基-3-苯氧基丙酸甲酯。
3-(4-氯磺酰基苯氧基)-2，2-二甲基丙酸甲酯(中间体A37)
将2，2-二甲基-3-苯氧基丙酸甲酯(中间体A36，36g，0.17mol)滴入快速搅拌的氯磺酸中，滴加时间60分钟，滴加过程保持-5℃。混合物升至室温，继续搅拌90分钟，然后将其倒入快速搅拌的冷的二氯甲烷(250mL)与甲醇(30mL)的混合物中。混合物在冷却条件下搅拌30分钟，然后室温搅拌60分钟。用数份冰-水洗涤。合并的水层用少量二氯甲烷萃取。合并的有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，硫酸钠干燥。减压蒸馏除去溶剂，残余物与己烷搅拌，过滤收集得到19g(36％)题述化合物(磺酰氯)。
3-(4-(4-甲氧基-2-硝基苯基氨基磺酰基)苯氧基)-2，2-二甲基丙酸甲酯(中间体A38)
将磺酰氯(中间体A37，18.4g，0.06mol)、4-甲氧基-2-硝基苯胺(8.4g，0.05mol)和吡啶(500mL)混合，室温通氩气条件下搅拌过夜。减压浓缩反应混合物，将残余物在1.5M盐酸(300mL)与乙酸乙酯(300mL)之间分配。水层分离，用乙酸乙酯(2×150mL)萃取。合并的有机层用盐水(2×150mL)洗涤，无水硫酸镁干燥，减压浓缩得到橙色油状残余物。所述油状物通过快速色谱法(硅胶，己烷-＞35％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到20.8g(95％)乳油状的题述化合物(硝基-磺酰胺)。
3-(4-{[(2-氨基-4-甲氧基苯基)氨基]磺酰基}苯氧基)-2，2-二甲基丙酸甲酯(中间体A39)
将硝基磺酰胺(中间体A38，20.6g，0.047mol)的乙酸乙酯(300mL)溶液与雷尼镍(1.5g)搅拌15分钟，通过一层硅藻土过滤，然后用氧化铂(IV)(0.5g)氢化过夜。反应混合物通过玻璃纤维滤纸过滤，减压浓缩得到16.3g(85％)泡沫状的题述化合物(胺)。
3-{4-[(5-甲氧基-2-巯基苯并咪唑基)磺酰基]苯氧基}-2，2-二甲基丙酸甲酯(中间体A40)
向胺(中间体A39，16.1g，0.0395mol)的吡啶(200mL)溶液中加入1，1′-硫代羰基二咪唑(10.56g，0.0592mol)。反应混合物在室温下搅拌过夜，然后加入水(2.5L)。搅拌1小时后，将固体收集、水(3L)洗、干燥，得到16.5g(93％)棕褐色固体状的题述化合物(硫醇)。
3-(4-{[5-甲氧基-2-(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基甲基硫代)苯并咪唑基]磺酰基}苯氧基)-2，2-二甲基丙酸甲酯(中间体A41)
向硫醇(中间体A40，16.2g，0.036mol)的N，N-二甲基甲酰胺(150mL)溶液中加入碳酸钾(10.93g，0.079mol)。混合物中加入2-氯甲基-3，5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸化物固体(8.39g，0.0378mol)。1小时后向反应中加入800mL含25％异丙醇的二氯甲烷混合物。反应物水(2×400mL)洗。合并的水层用100mL含25％异丙醇的二氯甲烷反萃取。合并的有机层用盐水(1×400mL)洗涤，无水硫酸镁(20g)干燥，减压浓缩得到油状物。所述油状物静置固化，用含25％乙酸乙酯的己烷(200mL)研制。将题述化合物产品(硫醚)收集并干燥得到20.2g(93％)。
3-[4-({5-甲氧基-2-(4-甲氧基-3，5，-二甲基-2-吡啶基甲基硫代)苯并咪唑基}磺酰基)苯氧基]-2，2-二甲基丙酸锂盐(中间体A42)
向硫醚(中间体A41，9.58g，0.016mol)的甘醇二甲醚(800mL)溶液中加入1N氢氧化钠溶液(240mL)，加入时间30分钟。3.5小时后加入乙酸(28.8g)调pH约6.5。减压除去大部分甘醇二甲醚。残余物中加入水(250mL)，混合物用二氯甲烷(2×125mL)萃取。合并的有机层用水(1×100mL)和盐水(1×100mL)洗涤，通过1PS滤纸过滤，减压浓缩。向残余物(10g)的二氯甲烷溶液中加入0.5M氢氧化锂溶液(100mL)，然后加入盐水(100mL)。所得混合物搅拌30分钟，固体收集、水(50mL)洗、干燥，得到4.1g(43％)题述化合物锂盐(硫醚)。
3-[4-({5-甲氧基-2-(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基甲基亚磺酰基)苯并咪唑基}磺酰基)苯氧基]-2，2-二甲基丙酸(中间体A43)
将硫醚的锂盐(中间体A42，4.02g，0.0068mol)溶于四氢呋喃(250mL)中，冰箱中冷却1小时。加入3-氯过氧苯甲酸(5.03g，0.0204mol)后，将所得混合物放回至冰箱中并储存过夜。用乙酸乙酯(600mL)稀释反应混合物，用5％偏亚硫酸氢钠(3×150mL)、水(2×150mL)和盐水(2×150mL)洗涤，通过1PS滤纸过滤，减压浓缩得到固体残余物。所述固体通过快速色谱法(硅胶，乙酸乙酯)纯化，得到1.3g(29％)泡沫状的题述化合物(亚砜)。
3-{4-[(5-甲氧基-2-{[(4-甲氧基-3，5-二甲基-(2-吡啶基))甲基]亚磺酰基}苯并咪唑基)磺酰基]苯氧基}-2，2-二甲基丙酸钠盐(化合物6)
将1N氢氧化钠(2mL)加入至亚砜(中间体A43，1.2g，0.002mol)的甘醇二甲醚(25mL)溶液中。所得混合物减压浓缩得到固体残余物。将所述固体残余物与乙酸乙酯(25mL)研制。将产品收集并干燥，得到1.05g(85％)灰白色固体状的题述化合物。
1H NMR(300MHz)(d6-DMSO)δ8.1-7.9(AB，4H)，7.35(d，1H)，7.25(3d，3H)，5.1-4.8(AB，2H)，3.9(s，2H)，3.8(s，3H)，3.7(s，3H)，2.25(s，3H)，2.15(s，3H)，1.1(s，6H)。
Figure A20048002048800391
                    反应路线图8
制备硝基磺酰胺中间体A45的方法1：
2-(4-氨磺酰基苯氧基)乙酸甲酯(中间体A44)
在装有机械搅拌器和温度计的2L三口烧瓶中放入磺酰氯(中间体A22，68.77g，0.26mol)的甲醇(650mL)溶液，升温至30℃获得溶液。向所述溶液中加入甲醇铵(159mL，4.9M)。室温下搅拌反应2小时，然后在冰箱中储存4小时。固体收集，用甲醇(100mL)和己烷(300mL)洗涤，干燥后得到55g(86％)白色固体状的题述化合物(磺酰胺)。
3-氟-4-硝基茴香醚
在冰水浴中冷却3-氟-4-硝基苯酚(75g，0.48mol)的丙酮(700mL)溶液。然后加入1，8-二氮杂双环[5，4，0]-7-十一碳烯(145g，0.96mol)，加入时间约5分钟。最后加入碘代甲烷(135g，0.96mol)，加入时间10分钟。混合物室温搅拌16小时。再加入1，8-二氮杂双环[5，4，0]-7-十一碳烯(73g，0.48mol)和碘代甲烷(68g，0.48mol)，混合物升温至50℃1小时。过滤除去固体后，将浓缩的滤液与乙酸乙酯和1M盐酸混合。有机层用盐酸和碳酸氢钠水溶液洗涤，浓缩，在含1％乙酸乙酯的己烷中搅拌。将所得固体收集并干燥，得到72g(88％)题述化合物。
2-(4-{[(5-甲氧基-2-硝基苯基)氨基]磺酰基}苯氧基)乙酸甲酯(中间体A45)
将磺酰胺(中间体A44，44.6g，0.18mol)、碳酸钾(41.4g，0.3mol)、3-氟-4-硝基茴香醚(25.65g，0.15mol)和N，N-二甲基乙酰胺(250mL)加热回流2.5小时。将反应混合物倒入碎冰(800g)与水(400mL)的混合物中。所得混合物用乙酸乙酯(3×500mL)萃取。合并的有机层用盐水(1×200mL)洗涤，通过1PS滤纸过滤，减压浓缩得到油状物。所述油状物通过快速色谱法(硅胶，己烷-＞50％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到9.4g(16％)黄色固体状的题述化合物(硝基磺酰胺)。
制备硝基磺酰胺中间体A45的方法2：
2-(4-{[(3-甲氧基苯基)氨基]磺酰基}苯氧基)乙酸甲酯(中间体A46)
将磺酰氯固体(中间体A22，29.1g，0.11mol)分批加入至间氨基苯甲醚(12.3g，0.1mol)的吡啶(250mL)溶液中。所得混合物在室温通氩气条件下搅拌过夜。将反应混合物倒入冷的3M盐酸(1L)溶液中，并搅拌30分钟。将粉红色固体收集、水洗并干燥，得到33g(94％)磺酰胺。
2-(4-{[(5-甲氧基-2-硝基苯基)氨基]磺酰基}苯氧基)乙酸甲酯(中间体A45)
-10℃下将冷的硝酸(90mL，70％)与乙酸(140mL)的混合物加入至磺酰胺(中间体A46，31.59g，0.09mol)的二氯甲烷(750mL)溶液中，加入时间15分钟。3.5小时后将水(1L)加入反应混合物中。有机层分离，用水(1×300mL)、饱和碳酸氢钠(1×300mL)和盐水(1×300mL)洗涤，通过1PS滤纸过滤，减压浓缩得到40g深棕色油状物。所述油状物通过快速色谱法(硅胶，30％乙酸乙酯/己烷-＞乙酸乙酯)纯化，得到19.2g残余物，该残余物与乙酸乙酯研制后得到7.5g(21％)题述化合物(硝基磺酰胺)。
2-(4-{[(2-氨基-5-甲氧基苯基)氨基]磺酰基}苯氧基)乙酸甲酯(中间体A47)
将硝基磺酰胺(中间体A45，17.5g，0.0044mol)的四氢呋喃(700mL)溶液用雷尼镍(2g)处理15分钟，通过一层硅藻土过滤，然后用氧化铂(IV)(1.5g)氢化直至氢气吸收停止。反应混合物通过玻璃纤维滤纸过滤，减压浓缩得到16.2g(100％)棕褐色固体状的题述化合物(胺)。
2-{4-[(6-甲氧基-2-巯基苯并咪唑基)磺酰基]苯氧基}乙酸甲酯(中间体A48)
将胺(中间体A47，16g，0.0437mol)溶于吡啶(200mL)中。向所述溶液中加入1，1′-硫代羰基二咪唑(11.68g，0.0655mol)，室温通氩气条件下搅拌过夜。向反应混合物中加入水(400mL)，搅拌1小时。将所得固体收集、水(600mL)洗、干燥，得到16.9g(95％)题述化合物(硫醇)。
2-[4-({6-甲氧基-2-[(4-甲氧基-35-二甲基(2-吡啶基))甲基硫代]苯并咪唑基}磺酰基)苯氧基]乙酸甲酯(中间体A49)
在研钵中用研杵研磨无水碳酸钾(12.45g，0.09mol)，然后将其加入至硫醇(中间体A48，16.7g，0.041mol)的N，N-二甲基甲酰胺(275mL)溶液中。向混合物中加入2-氯甲基-3，5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸化物(9.56g，0.043mol)。1小时后加入水(1L)，室温下再搅拌15分钟。固体收集、水(1L)洗、干燥，得到20.3g(89％)题述化合物(硫醚)。
2-{4-[(6-甲氧基-2-(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基甲基亚磺酰基)苯并咪唑基)磺酰基]苯氧基}乙酸甲酯(中间体A50)
将硫醚(中间体A49，20.05g，0.036mol)溶于四氢呋喃(350mL)中，冰箱中储存1小时。加入冷的间氯过氧苯甲酸(11.6g，70％，0.047mol)的四氢呋喃(150mL)溶液后，将反应混合物放回至冰箱中并储存过夜。用乙酸乙酯(750mL)稀释反应混合物，用5％偏亚硫酸氢钠(2×200mL)洗涤，用饱和碳酸氢钠(2×200mL)和盐水(2×200mL)洗涤，通过1PS滤纸过滤，减压浓缩。浓缩物通过快速色谱法(硅胶，己烷-＞乙酸乙酯)纯化，得到14.5g泡沫体。将所述泡沫体与含35％乙酸乙酯的己烷研制，得到13g(63％)白色固体状的题述化合物(亚砜)。
2-{4-[(6-甲氧基-2-{[(4-甲氧基-3，5-二甲基(2-吡啶基))甲基]亚磺酰基}苯并咪唑基)磺酰基]苯氧基}乙酸钠盐(化合物7)
将0.1N的氢氧化钠(20mL)溶液加入至亚砜(中间体A50，11.46g，0.02mol)的甘醇二甲醚(750mL)溶液中。所得混合物用乙酸乙酯(2×400mL)萃取。合并的有机层用1∶1的水-盐水(200mL)反萃取。合并的水层用3M盐酸(20mL)酸化。加入盐水(200mL)后，所得溶液用乙酸乙酯(5×250mL)萃取。合并的有机层通过1PS滤纸过滤，减压浓缩得到固体残余物。将所述固体残余物与乙酸乙酯(100mL)研制。产品收集并干燥，得到4.5g(40％)2-{4-[(6-甲氧基-2-{[(4-甲氧基-3，5-二甲基(2-吡啶基))甲基]亚磺酰基}苯并咪唑基)磺酰基]苯氧基}乙酸(亚砜酸)。
向亚砜酸(4.47g，0.008mol)的甘醇二甲醚(75mL)悬浮液中加入碳酸氢钠(0.672g，0.008mol)的水(50mL)溶液。反应混合物用乙酸乙酯(4×50mL)萃取。合并的有机层用水(2×25mL)反萃取。将合并的水层冷冻干燥，得到4.1g(88％)题述化合物。
1H NMR(D2O，300MHz)δ7.65(t，3H)，7.25(d，1H)，6.95(d，1H)，6.7(m，3H)，4.7-4.5(AB，2H)，4.65(结晶水)，4.15(s，2H)，3.5(s，3H)，3.35(s，3H)，1.5(s，3H)，1.75(s，3H)。
Figure A20048002048800431
                    反应路线图9
3-[4-(氯磺酰基)苯基]丙酸(中间体A51)
-5℃至0℃下将3-苯基丙酸(45g，0.3mol)固体分批加入至氯磺酸(174.75g，100mL，1.5mol)中，加入时间45分钟。1小时后将反应混合物倒入剧烈搅拌的碎冰(500g)中。30分钟后将白色固体收集、水(1.5L)洗、干燥，得到两种异构体共12g。所需异构体通过快速色谱法(硅胶，50％乙酸乙酯/己烷-＞1％甲醇/乙酸乙酯)分离，得到9g(12％)题述化合物。
3-(4-氯磺酰基苯基)丙酸-2-(4-甲基苯基磺酰基)乙酯(中间体A52)
3-[4-(氯磺酰基)苯基]丙酸(中间体A51，8.2g，0.033mol)与亚硫酰氯(23.56g，0.198mol)的混合物回流1小时。先大气压后减压下将过量的亚硫酰氯蒸馏除去，得到9g酰基氯油状物。室温下向于二氯甲烷(25mL)中的酰基氯(9g)与2-(对甲苯磺酰基)乙醇(6.28g，0.0313mol)的混合物中加入三乙胺(3.33g，0.033mol)。TLC(乙酸乙酯)显示1小时后反应结束。反应混合物用水(2×50mL)和盐水(1×50mL)洗涤，通过1PS滤纸过滤，减压浓缩得到油状物。所述油状物通过快速色谱法(硅胶，己烷-＞50％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到7.5g(56％)白色固体状的题述化合物(磺酰氯酯)。
3-(4-{[(4-甲氧基-2-硝基苯基)氨基]磺酰基}苯基)丙酸-2-(4-甲基苯基磺酰基)乙酯(中间体A53)
将磺酰氯(中间体A52，7.75g，0.018mol)、4-甲氧基-2-硝基苯胺(3.02g，0.018mol)和吡啶(60mL)混合，室温通氩气条件下搅拌过夜。减压浓缩反应混合物，将残余物溶于乙酸乙酯(100mL)中，用3M盐酸(2×75mL)和盐水(1×100mL)洗涤，通过1PS滤纸过滤，减压浓缩得到红色油状物。所述油状物通过快速色谱法(硅胶，15％乙酸乙酯/己烷-＞乙酸乙酯)纯化，得到7.7g(76％)红色粘性油状物的题述化合物(硝基磺酰胺)。
3-(4-{[(2-氨基-4-甲氧基苯基)氨基]磺酰基}苯基)丙酸-2-(4-甲基苯基磺酰基)乙酯(中间体A54)
将硝基磺酰胺(中间体A53，7.47g，0.0133mol)的乙酸乙酯(100mL)溶液与雷尼镍(3g)搅拌15分钟，通过一层硅藻土过滤，然后用氧化铂(IV)(0.25g)氢化过夜。反应混合物通过玻璃纤维滤纸过滤，减压浓缩得到6.85g(97％)浅黄色泡沫状的题述化合物(胺)。
3-{4-[(5-甲氧基-2-巯基苯并咪唑基)磺酰基]苯基}丙酸-2-(4-甲基苯基磺酰基)乙酯(中间体A55)
向胺(中间体A54，6.7g，0.0126mol)的吡啶(100mL)溶液中加入1，1′-硫代羰基二咪唑(3.37g，0.0189mol)。反应混合物室温搅拌2小时。反应混合物用水(150mL)稀释，用3∶1的二氯甲烷/异丙醇(2×100mL)萃取。合并的有机层用盐水(1×100mL)洗涤，通过1PS滤纸过滤，减压浓缩得到8g粘性油状物。所述油状物通过快速色谱法(硅胶，20％乙酸乙酯/己烷-＞75％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到5.8g(80％)浅黄色泡沫状的题述化合物(硫醇)。
3-[4-({5-甲氧基-2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基(2-吡啶基))甲基硫代]苯并咪唑基}磺酰基)苯基]丙酸-2-(4-甲基苯基磺酰基)乙酯(中间体A56)
在研钵中用研杵研磨无水碳酸钾(3.04g，0.022mol)，然后将其加入至硫醇(中间体A55，5.74g，0.01mol)的N，N-二甲基甲酰胺(50mL)溶液中。加入2-氯甲基-3，5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸化物(2.33g，0.0105mol)。2小时后将100mL含25％异丙醇的二氯甲烷加入至反应混合物中。然后用水(2×50mL)和盐水(1×50mL)洗涤反应物，通过1PS滤纸过滤，减压浓缩得到浅棕色油状物。所述油状物通过快速色谱法(硅胶，20％乙酸乙酯/己烷-＞75％乙酸乙酯)纯化，得到6.47g(100％)泡沫状的题述化合物(硫醚)。
3-{4-[(5-甲氧基-2-(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基甲基亚磺酰基)苯并咪唑基)磺酰基]苯基}丙酸-2-(4-甲基苯基磺酰基)乙酯(中间体A57)
将硫醚(中间体A56，6.47g，0.01mol)溶于四氢呋喃(100mL)中，冰箱中储存1小时。加入冷的间氯过氧苯甲酸(3.08g，70％，0.0125mol)的四氢呋喃(50mL)溶液后，将反应混合物放回至冰箱中并储存过夜。然后用乙酸乙酯(250mL)稀释反应混合物，用5％偏亚硫酸氢钠(2×100mL)、饱和碳酸氢钠(2×100mL)和盐水(1×100mL)洗涤。有机层通过1PS滤纸过滤，减压浓缩。浓缩物通过快速色谱法(硅胶，25％乙酸乙酯/己烷-＞1％甲醇/乙酸乙酯)纯化，得到3.8g(57％)白色泡沫状的题述化合物(亚砜)。
3-{4-[(5-甲氧基-2-{[(4-甲氧基-3，5-二甲基(2-吡啶基))甲基]亚磺酰基}苯并咪唑基)磺酰基]苯基}丙酸钠盐(化合物8)
将亚砜(中间体A57，3.71g，0.005mol)溶于乙腈(30mL)、异丙醇(10mL)与水(20mL)的混合物，向该溶液中加入碳酸氢钠(0.5g，0.006mol)。所得混合物在78℃下加热60分钟，减压浓缩得到玻璃状固体。将该产物溶于含2％甲醇的二氯甲烷(75mL)中，过滤除去不溶物，然后减压浓缩得到3.45g棕褐色泡沫体。将所述泡沫体溶于水(25mL)中，并用乙酸乙酯(2×25mL)萃取。水层减压浓缩，得到1.35g(54％)棕褐色固体状的题述化合物。
1H NMR(300MHz)(D2O)δ7.75-7.5(m，4H)，7.15(d，2H)，6.9-6.75(m，2H)，4.8-4.6(dd，2H)，4.7(s，结晶水)，3.6(s，3H)，3.4(s，3H)，2.65(t，2H)，2.2(t，2H)，1.9(s，3H)，1.85(s，3H)。
                       化合物9
                    反应路线图10
N-(3-甲氧基苯基)乙酰胺
将间氨基苯甲醚(50g，0.406mol)加入至乙酸(25mL)中，并在冰浴中冷却。搅拌下滴加乙酸酐(45.6g，0.447mol)，滴加时间10分钟。搅拌所得混合物并升至室温。1.5小时后将混合物减压浓缩直至结晶开始。将晶体收集，通风橱中风干过夜，最后在干燥器中干燥得到66.5g(99％)N-(3-甲氧基苯基)乙酰胺。
N-(5-甲氧基-2-硝基苯基)乙酰胺(中间体A58)
将N-(3-甲氧基苯基)乙酰胺(14.23g，0.086mol)溶于乙腈(200mL)中，并冷却至0℃。分四次加入四氟硼酸硝鎓固体(14.79g，0.106mol)。每次加入过程中温度均升至约5℃，且在每次加入步骤之间降至0℃。最后一次加入四氟硼酸硝鎓后，向反应混合物中加入水(200mL)，混合物减压浓缩得到约200mL黑色油状物。将所述黑色油状物溶于二氯甲烷(200mL)中，然后水(6×150mL)洗。有机层减压浓缩，干燥以得到16.1g深红色油状物。所述深红色油状物通过快速色谱法(硅胶，25％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到4.53g(27％)粗产品。将所述粗产品与25％的乙酸乙酯/己烷研制，得到3.0g(17％)题述化合物。
5-甲氧基-2-硝基苯胺(中间体A59)
将N-(5-甲氧基-2-硝基苯基)乙酰胺(中间体A58，3.62g，0.0173mol)加入至6N HCl(20mL)中，加热至回流，然后冷却。将反应混合物过滤，滤液用1N NaOH和饱和碳酸氢钠碱化，然后用乙酸乙酯萃取。固体在乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠之间分配。将两层乙酸乙酯层合并，水洗两次。乙酸乙酯层减压浓缩，干燥，得到2.92g(100％)题述化合物。
2-(4-{[(5-甲氧基-2-硝基苯基)氨基]磺酰基}苯氧基)乙酰胺(中间体A60)
将5-甲氧基-2-硝基苯胺(中间体A59，5.1g，0.030mol)溶于N，N-二甲基乙酰胺(150mL)中。向混合物中加入叔丁醇钾(4.0g，0.034mol)并且搅拌1小时。然后加入磺酰氯(10.0g，0.035mol)，反应混合物搅拌1.5小时。将水缓慢加入至反应混合物中以使产品结晶出来。固体收集、真空干燥，得到6.6g棕色固体。所述固体用丙酮重结晶，得到3.5g(31％)题述化合物。
2-(4-{[(2-氨基-5-甲氧基苯基)氨基]磺酰基}苯氧基)乙酰胺(中间体A61)
在N，N-二甲基乙酰胺中用氧化铂(IV)催化剂(0.2g)氢化2-(4-{[(5-甲氧基-2-硝基苯基)氨基]磺酰基}苯氧基)乙酰胺(中间体A60，2.0g，0.0052mol)直至氢气吸收停止。过滤除去催化剂，减压浓缩所得混合物。将所得固体与乙酸乙酯研制，得到1.7g(93％)题述化合物(“氨基磺酰胺”)。
2-{4-[(6-甲氧基-2-巯基苯并咪唑基)磺酰基]苯氧基}乙酰胺(中间体A62)
将氨基磺酰胺(中间体A61，11.1g，0.032mol)和吡啶(220mL)溶于220mL二氯甲烷中。然后加入硫代羰基二咪唑，反应混合物室温搅拌。2小时后开始形成沉淀，将反应混合物搅拌过夜。反应物过滤，固体用二氯甲烷(2×50mL)洗涤，风干得到10.55g题述化合物(硫代苯并咪唑，85％)。
2-[4-({6-甲氧基-2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基(2-吡啶基))甲基硫代]苯并咪唑基}磺酰基)苯氧基]乙酰胺(中间体A63)
在160mL二甲基甲酰胺中将硫代苯并咪唑(中间体A62，12.2g，0.031mol)、2-氯甲基-4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶盐酸化物(6.9g，0.031mol)和碳酸钾(9.4g，0.068mol)混合。向所述溶液中加入120mL水，产物在5分钟之内开始从溶液中沉淀出来。8小时后将反应物过滤，固体用水(2×300mL)和丙酮(1×200mL)洗涤，得到12g题述化合物(硫醚，71％)。
1-(4-甲氧基甲酰胺基苯磺酰基)-6-甲氧基-2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基-1H-苯并咪唑(化合物9)
室温下将溶于20mL THF的间氯过氧苯甲酸加入至硫醚(中间体A63，6.0g，0.011mol)溶于960mL THF的溶液中。105分钟后用200mL 5％偏亚硫酸氢钠和800mL水稀释所述溶液。层分离，水层用氯化钠饱和，层再次分离。最后用200mL乙酸乙酯萃取水相，有机层备用。将THF层合并，真空下浓缩得到的水性浆状物(aqueous slurry)用上述乙酸乙酯溶液萃取。然后将有机层直接加入快速硅胶柱中。所述柱用乙酸乙酯至5％甲醇/乙酸乙酯的梯度洗脱，得到4.05g(66％)题述化合物。
1H NMR(d6-DMSO，300MHz)δ2.2(s，3H)，2.3(s，3H)，3.7(s，3H)，3.9(s，3H)，4.6(s，2H)，4.8-5.2(AB，4H)，7.0-8.3(m，10H)。
Figure A20048002048800501
                    反应路线图11
2-氨基甲酰基甲氧基苯氧基乙酰胺(中间体A64)
将邻苯二酚(100g，0.91mol)与2-氯乙酰胺(178.6g，1.91mol)的丙酮(1.5L)溶液与碳酸钾(263.6g，1.91mol)和碘化钠(28.6g，0.191mol)混合，并且加热回流过夜。混合物用1.5L水稀释，将所得固体收集、水洗、与丙酮研制，干燥后得到146.8g(72％)题述化合物。
2-氨基甲酰基甲氧基-4-氯磺酰基苯氧基乙酰胺(中间体A65)
将2-氨基甲酰基甲氧基苯氧基乙酰胺(中间体A64，112g，0.50mol)分批加入至快速搅拌的氯磺酸(582.5g，5.0mol)中，加入时间15分钟，并且冷却至0℃。然后加入二氯甲烷(120mL)，混合物在60℃-70℃浴中加热3小时。将混合物缓慢倒入1.5Kg碎冰中，加入水(500mL)。将所得固体收集、用水和丙酮洗涤，再悬浮于丙酮中、过滤、用丙酮洗涤，风干得到125g(77％)题述化合物。
2-氨基甲酰基甲氧基-4-氨基磺酰基苯氧基乙酰胺(中间体A66)
将2-氨基甲酰基甲氧基-4-氯磺酰基苯氧基乙酰胺(中间体A65，12.9g，0.040mol)溶于甲醇铵中，并搅拌16小时。抽压除去溶剂，残余物在水中结晶。将所得固体用热水洗涤并后再用数份水洗涤。题述化合物产品称重8.6g(71％)。
3-氟-4-硝基茴香醚
在冰水浴中冷却3-氟-4-硝基苯酚(75g，0.48mol)的丙酮(700mL)溶液。然后加入1，8-二氮杂双环[5，4，0]-7-十一碳烯(145g，0.96mol)，加入时间约5分钟。最后加入碘代甲烷(135g，0.96mol)，加入时间10分钟。混合物室温搅拌16小时。再加入1，8-二氮杂双环[5，4，0]-7-十一碳烯(73g，0.48mol)和碘代甲烷(68g，0.48mol)，混合物升温至50℃1小时。过滤除去固体后，将浓缩的滤液与乙酸乙酯和1M盐酸混合。有机层用盐酸和碳酸氢钠水溶液洗涤，浓缩，在含1％乙酸乙酯的己烷中搅拌。将所得的3-氟-4-硝基茴香醚固体(72g，88％)收集并风干。
2-氨基甲酰基甲氧基-4-{(5-甲氧基-2-硝基苯基)氨基磺酰基}苯氧基乙酰胺(中间体A67)
将4-氨基磺酰基-2-氨基甲酰基甲氧基苯氧基乙酰胺(中间体A66，12.1g，0.040mol)、碳酸钾(11.0g，0.80mol)和二甲基乙酰胺(160mL)加热回流，同时滴入于40mL二甲基乙酰胺中的3-氟-4-硝基茴香醚(6.84g，0.040mol)，滴加时间40分钟。再回流30分钟后，使混合物冷却过夜。然后用200mL水稀释，再用另外的水过滤。滤液调pH至5，将所得固体收集并水洗。风干后，题述化合物产品称重15g(80％)。
2-氨基甲酰基甲氧基-4-{(5-甲氧基-2-氨基苯基)氨基磺酰基}苯氧基乙酰胺(中间体A68)
用氧化铂(0.50g，0.0022mol)作催化剂氢化100mL二甲基乙酰胺中的2-氨基甲酰基甲氧基-4-{(5-甲氧基-2-硝基苯基)氨基磺酰基}苯氧基乙酰胺(中间体A67，14g，0.031mol)。过滤除去催化剂后，将混合物在高真空度下浓缩。残余物继续与1∶1的己烷∶乙酸乙酯和2∶1的二氯甲烷∶己烷研制。收集的题述化合物固体风干后称重12.8g(97％)。
2-氨基甲酰基甲氧基-4-[{6-甲氧基-2-巯基苯并咪唑基}磺酰基]苯氧基乙酰胺(中间体A69)
将吡啶(100mL)中的2-氨基甲酰基甲氧基-4-{(2-氨基-5-甲氧基苯基)氨基磺酰基}苯氧基乙酰胺(中间体A68，12.7g，0.030mol)与吡啶(50mL)中的硫代羰基二咪唑(8.0g，0.045mol)混合。约18小时后，将混合物在高真空度下浓缩。残余物与含10mL吡啶的400mL水混合，并搅拌过夜。将所得固体收集、水洗、与丙酮研制。干燥后题述化合物产品称重11.3g(81％)。
1-(3，4-二甲氧基甲酰胺基苯磺酰基)-6-甲氧基-2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]硫代-1H-苯并咪唑(中间体A70)
将2-氨基甲酰基甲氧基-4-[{6-甲氧基-2-巯基苯并咪唑基}磺酰基]苯氧基乙酰胺(中间体A69，11.2g，0.024mol)与碳酸钾(7.3g，0.053mol)和二甲基甲酰胺(200mL)混合。然后加入于200mL二甲基甲酰胺中的2-氯甲基-3，5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸化物(5.3g，0.024mol)。15分钟后用400mL水稀释混合物。3.5小时后将所得题述化合物固体收集、水洗、风干，得到13.7g(93％)。
2-氨基甲酰基甲氧基-4-{[6-甲氧基-2-({4-甲氧基-3，5-二甲基[2-吡啶基]}甲基亚磺酰基)苯并咪唑基]磺酰基}苯氧基乙酰胺(化合物10)
将1-(3，4-二甲氧基甲酰胺基苯磺酰基)-6-甲氧基-2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]硫代-1H-苯并咪唑(中间体A70，6.15g，0.0100mol)溶于温的乙酸(50mL)中。将所述溶液浸于冰-水浴中，并且加入冷的单过氧邻苯二甲酸镁水合物(5.88，84％，0.0100mol)的乙酸(50mL)溶液。34分钟后用含110mL浓氢氧化铵的600mL冰水稀释混合物。将混合物浸在冰浴中搅拌30分钟，室温下再搅拌30分钟。将所得固体收集、用饱和碳酸氢钠水溶液和水洗涤、悬浮于甲醇中，再次收集，用甲醇洗涤。由此所获得的3.8g与2.3g以类似方式得到的物质合并，用热的甲醇洗涤，用二甲基乙酰胺/甲醇重结晶，得到5.0g(44％合并)题述化合物。
NMR(300MHz)(d6-DMSO)δ7.9-7.0(复合，11H)；5.1-4.8(AB，2H)；4.6(s，2H)；4.5(s，2H)；3.9(s，3H)；3.7(s，3H)；2.3(s，3H)；2.2(s，3H)。
Figure A20048002048800541
化合物11
                     反应路线图12
6-(2-苯氧基乙酰基氨基)己酸甲酯(中间体A71)
向溶于四氢呋喃(210mL)的苯氧基乙酸(50.0g，0.33mol)中缓慢加入1，1′-羰基二咪唑(56.0g，0.35mol)与四氢呋喃(30mL)。室温搅拌1.5小时后，立刻加入三乙胺(92mL，0.66mol)。然后分批加入6-氨基己酸甲酯盐酸化物(66.0g，0.36mol)，加入时间20分钟。将反应混合物室温搅拌过夜，50℃下加热20分钟，然后室温搅拌20小时。反应混合物减压浓缩，将其加入至1N盐酸(750mL)中，并用乙酸乙酯(2×250mL)萃取。合并的有机层用1N盐酸(1×100mL)和水(1×100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到黄色油状物。NMR分析表明有苯氧基乙酸存在。将浓缩物溶于甲苯(450mL)中，并且与25％碳酸氢钠(200mL)搅拌15分钟。有机层通过1PS纸过滤，减压浓缩，用己烷稀释，然后再次浓缩，得到76.89g(84％)黄色油状的题述化合物(酰胺)。
6-{2-[4-氯磺酰基苯氧基]乙酰基氨基}己酸甲酯(中间体A72)
向反应烧瓶中加入氯磺酸(20.9g，12mL，0.179mol)，并用冰-甲醇浴冷至-10℃。向搅拌的反应混合物中分批加入酰胺(中间体A71，10.0g，0.036mol)固体，加入时间30分钟。用二氯甲烷(30mL)稀释反应混合物，并加热至40℃30分钟。将反应混合物倒入快速搅拌的冰中。水层用二氯甲烷(2×25mL)萃取，合并的有机层水(1×15mL)洗、通过1PS纸干燥，减压浓缩得到11.58g(85％)黄色油状的题述化合物(磺酰氯)。
6-[2-(4-(4-甲氧基-2-硝基苯基氨基磺酰基)苯氧基)乙酰基氨基]己酸甲酯(中间体A73)
向4-甲氧基-2-硝基苯胺(8.9g，0.053mol)的吡啶(120mL)溶液中加入磺酰氯(中间体A72，20.0g，0.055mol)的吡啶(80mL)溶液。室温搅拌过夜后，反应混合物减压浓缩，并在乙酸乙酯(125mL)与1.2N盐酸(150mL)之间分配。层分离，水层用乙酸乙酯(2×75mL)萃取。合并的有机层用盐水(40mL)洗涤，通过1PS纸过滤，减压浓缩，用含少量乙酸乙酯的二氯甲烷吸收，再次浓缩得到24.4g红色油状物。所述油状物通过快速色谱法(硅胶，己烷∶乙酸乙酯(9∶1)-＞乙酸乙酯)纯化，得到20.7g橙色油状物粗产品。将所述油状物与含20％乙酸乙酯的己烷研制，得到17.1g(63％)黄色固体状的题述化合物硝基磺酰胺。
6-[2-(4-{[(2-氨基-4-甲氧基苯基)氨基]磺酰基}苯氧基)乙酰基氨基]己酸甲酯(中间体A74)
将硝基磺酰胺(中间体A73，7.0g，0.014mol)的乙酸乙酯(160mL)溶液与雷尼镍(0.75g)搅拌30分钟，通过一层硅藻土过滤，然后用氧化铂(IV)(0.15g)氢化过夜。反应混合物通过玻璃纤维滤纸过滤，减压浓缩得到6.58g(98％)橙色泡沫状的题述化合物(胺)。
6-(2-{4-[(5-甲氧基-2-巯基苯并咪唑基)磺酰基]苯氧基}乙酰基氨基)己酸甲酯(中间体A75)
向胺(中间体A74，6.5g，0.014mol)的吡啶(100mL)溶液中加入1，1′-硫代羰基二咪唑(3.6g，0.020mol)。反应混合物室温搅拌过夜。然后将反应混合物倒入快速搅拌的水(1L)中，并搅拌3小时。将固体收集、水(3×100mL)洗，用橡胶挡板(rubber dam)充分按压，风干得到5.83g(80％)棕褐色固体状的题述化合物(硫醇)。
6-{2-[4-({5-甲氧基-2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基(2-吡啶基))甲基硫代]苯并咪唑基}磺酰基)苯氧基]乙酰基氨基}己酸甲酯(中间体A76)
向硫醇(中间体A75，5.5g，0.011mol)的N，N-二甲基甲酰胺(50mL)溶液中加入碳酸钾(3.3g，0.024mol)。反应混合物剧烈搅拌10分钟，并加入2-氯甲基-3，5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸化物(2.5g，0.0093mol)。1小时后将反应混合物加入至3∶1的二氯甲烷/异丙醇(280mL)中，并且水(2×150mL)洗。合并的水层用3∶1的二氯甲烷/异丙醇(40mL)萃取。合并的有机层用盐水(150mL)洗涤，无水硫酸钠干燥、过滤、减压浓缩，得到6.5g固体。将所述固体与3∶1的己烷/乙酸乙酯研制20分钟然后收集，得到6.30g(85％)棕褐色固体状的题述化合物(硫醚甲酯)。
6-(2-{4-[(5-甲氧基-2-{[(4-甲氧基-3，5-二甲基(2-吡啶基))甲基]亚磺酰基}苯并咪唑基)磺酰基]苯氧基}乙酰基氨基)己酸甲酯(化合物11)
将硫醚甲酯(中间体A76，1.0g，0.0015mol)溶于四氢呋喃(30mL)中，在冰箱中静置1.5小时。加入间氯过氧苯甲酸(0.46g，0.0019mol)后，将反应混合物放回至冰箱中过夜。用乙酸乙酯(75mL)稀释反应混合物，用5％偏亚硫酸氢钠(2×50mL)、5％碳酸氢钠(2×50mL)和盐水(50mL)洗涤。有机相通过1PS滤纸过滤，减压浓缩。浓缩物通过快速色谱法(硅胶，己烷∶乙酸乙酯(1∶4)-＞甲醇∶乙酸乙酯＝5∶95)纯化，得到0.64g(64％)黄色泡沫状的题述化合物。
1H NMR(CDCl3 60MHz)δ8.2(s，1H)，8.1-7.8(m，3H)，7.0-7.3(m，4H)，6.5(br t，1H)，5.1(未解析q，2H)，4.5(s，2H)，3.8(s，6H)，3.65(s，3H)，3.3(q，2H)，2.3(m，8H)，1.6(m，4H)，1.35(m，2H)。
Figure A20048002048800581
                     反应路线图13
3，5-二甲基苯氧基乙酸(中间体A77)
在装有机械搅拌器和冷凝管的2L三口烧瓶中加入氢氧化钠(168g，4.2mol)的水(1L)溶液。加入3，5-二甲基苯酚(146.4g，1.2mol)，将所得混合物搅拌得到溶液。加入氯乙酸(226.8g，2.4mol)，所得混合物在蒸气浴上加热4小时。反应混合物在冰-水浴中冷却，用浓盐酸(150mL)与碎冰(100g)的混合物酸化。搅拌30分钟后收集固体，水(500mL)洗并悬浮于己烷(1L)中。悬浮液搅拌1小时，固体收集、风干，得到162g(75％)3，5-二甲基苯氧基乙酸。
6-[2-(3，5-二甲基苯氧基)乙酰基氨基]己酸甲酯(中间体A78)
在装有机械搅拌器和滴液漏斗的5L三口烧瓶中加入于二氯甲烷(1L)中的1，1′-羰基二咪唑(94.4g，0.583mol)。通氩气条件下加入3，5-二甲基苯氧基乙酸(中间体A77，95.4g，0.53mol)的二氯甲烷(1250mL)溶液，加入时间60分钟。加入三乙胺(107.1g，1.06mol)，然后分五次加入6-氨基己酸甲酯盐酸化物(101.1g，0.555mol)的二氯甲烷(250mL)悬浮液。1小时后用3M HCl(1×1L)、2M氢氧化铵(1×1L)和水(1×1L)洗涤反应混合物。然后通过1PS滤纸过滤有机相，减压浓缩得到油状物。将所述油状物蒸馏，得到101.5g(62％)题述化合物(酰胺)，沸点197-202℃(1mm)。油状物静置固化。
6-{2-[4-(氯磺酰基)-3，5-二甲基苯氧基]乙酰基氨基}己酸甲酯(中间体A79)
-10℃下向酰胺(中间体A78，30.7g，0.01mol)的二氯甲烷(100mL)溶液中加入氯磺酸，加入速率应保持内部温度为-10℃。1小时后将反应混合物倒入碎冰(250g)中，所得混合物用二氯甲烷(3×100mL)萃取。合并的有机层水(1×100mL)洗、无水硫酸钠(20g)干燥，减压浓缩得到17g(42％)油状题述化合物(酰胺磺酰氯)。
6-[2-(4-(4-甲氧基-2-硝基苯基氨基磺酰基)-3，5-二甲基苯氧基)乙酰基氨基]己酸甲酯(中间体A80)
将酰胺磺酰氯(中间体A79，16.6g，0.041mol)的吡啶(50mL)溶液加入至4-甲氧基-2-硝基苯胺(6.2g，0.037mol)的吡啶(100mL)溶液中，所得混合物室温通氩气条件下搅拌过夜。所得混合物减压浓缩。向残余物中加入1M盐酸(500mL)，用乙酸乙酯(3×200mL)萃取。合并的有机层用盐水(2×100mL)洗涤，无水硫酸镁(7g)干燥，减压浓缩得到红色油状物。所述油状物通过快速色谱法(硅胶，己烷-＞75％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到13.3g(67％)橘黄色油状的题述化合物(硝基磺酰胺)。
6-[2-(4-{[(2-氨基-4-甲氧基苯基)氨基]磺酰基}-3，5-二甲基苯氧基)乙酰基氨基]己酸甲酯(中间体A81)
将硝基磺酰胺(中间体A80，12.89g，0.024mol)的乙酸乙酯(150mL)溶液用雷尼镍(1.5g)处理10分钟，通过一层硅藻土过滤，然后用氧化铂(IV)(1g)氢化过夜。反应混合物通过玻璃纤维滤纸过滤，减压浓缩得到11g(90％)棕色泡沫状的题述化合物(胺)。
6-(2-{4-[(5-甲氧基-2-巯基苯并咪唑基)磺酰基]-3，5-二甲基苯氧基}乙酰基氨基)己酸甲酯(中间体A82)
向胺(中间体A81，10.9g，0.0215mol)的吡啶(150mL)溶液中加入1，1′-硫代羰基二咪唑(5.75g，0.032mol)。所得混合物室温搅拌过夜，然后将其倒入水(2L)中。用二氯甲烷萃取所得混合物。合并的有机层通过1PS滤纸过滤，减压浓缩得到棕色粘性油状物。所述油状物通过快速色谱法(硅胶，40％乙酸乙酯/己烷-＞乙酸乙酯)纯化，得到8.8g(75％)泡沫状题述化合物(硫醇)。
6-{2-[4-({5-甲氧基-2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基(2-吡啶基))甲基硫代]苯并咪唑基}磺酰基)-3，5-二甲基苯氧基]乙酰基氨基}己酸甲酯(中间体A83)
通氩气条件下，在装有机械搅拌器的1L三口烧瓶中加入于N，N-二甲基甲酰胺(75mL)中的硫醇(中间体A82，8.7g，0.0158mol)。加入碳酸钾(4.8g，0.0348mol)和2-氯甲基-4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶盐酸化物(3.69g，0.0166mol)，所得混合物室温搅拌6小时。用含25％异丙醇的二氯甲烷(200mL)稀释反应混合物，然后水(2×100mL)洗。合并的水层用含25％异丙醇的二氯甲烷(1×100mL)反萃取。合并的有机层减压浓缩得到油状物。将所述油状物与甲醇(150mL)研制，在冰箱中储存2小时。固体收集、干燥，得到7.7g(70％)白色固体状的题述化合物(硫醚)。
6-(2-{4-[(5-甲氧基-2-{[(4-甲氧基-3，5-二甲基(2-吡啶基))甲基]亚磺酰基}苯并咪唑基)磺酰基]-3，5-二甲基苯氧基}乙酰基氧基)己酸甲酯(化合物12)
将硫醚(中间体A83，1.0g，0.00143mol)溶于四氢呋喃(30mL)中，在冰箱中静置1小时。加入间氯过氧苯甲酸(0.46g，0.0019mol)后，将反应混合物放回至冰箱中过夜。反应混合物用乙酸乙酯(75mL)稀释，用5％偏亚硫酸氢钠(2×50mL)、5％碳酸氢钠(2×50mL)和盐水(1×50mL)洗涤，通过1PS滤纸过滤，减压浓缩。浓缩物通过快速色谱法(硅胶，50％乙酸乙酯/己烷-＞2％甲醇/乙酸乙酯)纯化，得到0.55g(51％)白色泡沫状的题述化合物。
1H NMR(CDCl3 60MHz)δ8.2(s，1H)，7.5-7.0(m，3H)，6.7(s，2H)，6.5(br t，1H)，4.8(未解析t，2H)，4.5(s，2H)，3.8(s，3H)，3.7(s，3H)，3.65(s，3H)，3.3(q，2H)，2.55(s，6H)，2.3(m，8H)，1.6(m，4H)，1.35(m，2H)。
                      化合物13
                    反应路线图14
2-[2-(氨基甲酰基甲氧基)苯氧基]乙酰胺(中间体A84)
将邻苯二酚(180.4g，1.64mol)与2-氯乙酰胺(338.5g，3.62mol)的丙酮(2L)溶液与碳酸钾(500g，3.62mol)和碘化钠(54.3g，0.362mol)混合，并且加热回流过夜。使反应冷却至室温，加入2L水使产品沉淀。将所得固体收集、用丙酮(3×300mL)洗涤，干燥后得到300g(82％)题述化合物。
2-[2-(氨基甲酰基甲氧基)-5-(氯磺酰基)苯氧基]乙酰胺(中间体A85)
将2-氨基甲酰基甲氧基苯氧基乙酰胺(中间体A84，112g，0.50mol)分批加入至快速搅拌的氯磺酸(582.5g，5.0mol)中，加入时间15分钟，并且冷却至0℃。然后加入二氯甲烷(120mL)，混合物在60℃-70℃浴中加热3小时。将混合物缓慢倒入1.5Kg碎冰中，然后加入水(500mL)。将所得固体收集、用水(3×500mL)和丙酮(3×500mL)洗涤，再悬浮于丙酮(1L)中，再次收集、用丙酮(500mL)洗涤，风干得到125g(77％)题述化合物。
1H NMR(d6-DMSO，60MHz)δ4.5(s，4H)，7.5(m，7H)。
制备2-(2-(氨基甲酰基甲氧基)-4-(4-甲氧基-2-硝基苯基氨基磺酰基)苯氧基)乙酰胺(中间体A87，“硝基磺酰胺”)的方法1
2-(2-(氨基甲酰基甲氧基)-4-{[(4-甲氧基苯基)氨基]磺酰基}苯氧基)乙酰胺(中间体A86)
将2-[2-(氨基甲酰基甲氧基)-5-(氯磺酰基)苯氧基]乙酰胺(中间体A85，161.25g，0.5mol)固体加入至对氨基苯甲醚(49.2g，0.4mol)的吡啶(3.5L)溶液中，室温通氩气条件下搅拌过夜。反应混合物减压浓缩。残余物用0.75M盐酸(3L)处理，所得固体收集。用水(3×1L)和甲醇(750mL)洗涤固体，干燥后得到99g(60％)题述化合物(磺酰胺)。
1H NMR(d6-DMSO，60MHz)δ3.6(s，3H)，4.4(s，2H)，4.5(s，2H)，6.6-7.2(复合，7H)，9.8(s，1H)。
2-(2-(氨基甲酰基甲氧基)-4-(4-甲氧基-2-硝基苯基氨基磺酰基)苯氧基)乙酰胺(中间体A87)
将磺酰胺(中间体A86，98.16g，0.24mol)溶于热的乙酸(1L)中，然后冷至10℃。加入硝酸(17mL，70％)，加入时间30分钟。通氩气条件下，所得混合物在10℃下再搅拌30分钟，室温搅拌30分钟。在此期间反应混合物中有固体形成。加入水(4L)，混合物搅拌1小时。将固体收集、水(3×1L)洗、干燥，得到102.5g(94％)题述化合物(硝基磺酰胺)。
1H NMR(d6-DMSO，60MHz)δ3.8(s，3H)，4.6(s，2H)，4.8(s，2H)，7.6(复合，10H)，10.0(s，1H)。
制备2-(2-(氨基甲酰基甲氧基)-4-(4-甲氧基-2-硝基苯基氨基磺酰基)苯氧基)乙酰胺(中间体A87，“硝基磺酰胺”)的方法2
室温通氩气条件下将2-[2-(氨基甲酰基甲氧基)-5-(氯磺酰基)苯氧基]乙酰胺(中间体A85，19.35g，0.061mol)加入至4-甲氧基-2-硝基苯胺(67.2g，0.4mol)的吡啶(2L)溶液中，加入时间2小时。反应混合物减压浓缩。残余物通过快速色谱法(硅胶，乙酸乙酯-＞15％甲醇/乙酸乙酯)纯化，得到6.4g(23％)黄色固体状的题述化合物(硝基磺酰胺)。
1H NMR(d6-DMSO，60MHz)δ3.8(s，3H)，4.6(s，2H)，4.8(s，2H)，7.6(复合，10H)，10.0(s，1H)。
2-(4-{[(2-氨基-4-甲氧基苯基)氨基]磺酰基}-2-(氨基甲酰基甲氧基)苯氧基)乙酰胺(中间体A88)
用氧化铂(IV)(2g)氢化硝基磺酰胺(中间体A87，100g，0.22mol)的N，N-二甲基乙酰胺(300mL)溶液直至氢气吸收停止(4.5小时)。反应混合物通过玻璃纤维滤纸过滤。滤液中加入热水(1500mL)，将所得混合物在冰-甲醇浴中搅拌冷却1小时。固体收集、水(2L)洗、干燥，得到77g(82％)棕褐色固体胺。
1H NMR(1∶1 d6-DMSO：CDCl3，60MHz)δ3.7(s，3H)，4.5(s，2H)，4.6(s，2H)，4.8(s(br)，2H)，6.0-7.4(复合(br)，9H)，8.9(s br，1H)。
2-{2-(氨基甲酰基甲氧基)-4-[(5-甲氧基-2-巯基苯并咪唑基)磺酰基]苯氧基}乙酰胺(中间体A89)
将胺(中间体A88，57.1g，约0.134mol)溶于热的N，N-二甲基乙酰胺(270mL)和吡啶(350mL)中。向所述热溶液中加入1，1′-硫代羰基二咪唑(30g，0.168mol)的N，N-二甲基乙酰胺(30mL)溶液。反应物在室温通氩气条件下搅拌。1小时后反应混合物减压浓缩。将冷水(2L)加入至残余物中，混合物搅拌1小时。将所得固体收集、水(2L)洗、干燥，得到53g(85％)题述化合物(硫醇)。
1H NMR(d6-DMSO，60MHz)δ3.8(s，3H)，4.6(s，2H)，4.7(s，2H)，6.8-7.7(复合(br)，10H)。
2-[2-(氨基甲酰基甲氧基)-4-({5-甲氧基-2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基(2-吡啶基))甲基硫代]苯并咪唑基}磺酰基)苯氧基]乙酰胺(中间体A90)
在研钵中用研杵研磨无水碳酸钾(37.3g，0.27mol)，然后将其加入至硫醇(中间体A89，52g，0.11mol)的N，N-二甲基甲酰胺(1L)溶液中。加入2-氯甲基-3，5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸化物(26g，0.117mol)的N，N-二甲基甲酰胺(1L)溶液，然后加入水(2L)。所得混合物在室温通氩气条件下搅拌过夜。将固体收集、水(2L)洗、干燥，得到54.2g(80％)白色固体状的题述化合物(硫醚)。
1H NMR(d6-DMSO，60MHz)62.3(s，3H)，2.4(s，3H)，3.8(s，3H)，3.9(s，3H)，4.6(s，2H)，4.7(s，2H)，4.8(s，2H)，7.7(复合，11H)。
1-(3，4-二甲氧基甲酰胺基苯磺酰基)-5-甲氧基-2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基-1H-苯并咪唑(化合物13)
在装有机械搅拌器的3L三口烧瓶中将硫醚(中间体A90，12.3g，0.02mol)悬浮于乙酸(100mL)中，蒸气浴上加热以获得溶液，然后在冰-水浴中冷却。将单过氧邻苯二甲酸镁水合物(12.96g，84％，0.022mol)悬浮于乙酸(100mL)中，搅拌至乳状混合物，然后在冰箱中储存30分钟，再加入上述冷的混合物。所得混合物在冰-水浴中冷却1小时，然后将其加入至浓氨水(220mL)与碎冰(500g)的混合物中。反应混合物用乙酸乙酯(2×400mL)萃取。合并的有机层用饱和碳酸氢钠(2×150mL)和盐水(1×150mL)洗涤，通过1PS滤纸过滤，减压浓缩得到6g黄色残余物。将残余物与甲醇(25mL)研制，得到3.4g(27％)白色固体状的题述化合物。
1H NMR(d6-DMSO，60MHz)δ2.2(s，3H)，2.3(s，3H)，3.7(s，3H)，3.8(s，3H)，4.6(s，2H)，4.7(s，2H)，5.1(s(br)，2H)，7.7(复合，11H)。
Figure A20048002048800661
                      化合物14
                    反应路线图15
2-[4-氯磺酰基)苯氧基]乙酰胺(中间体A91)
0℃下向苯氧基乙酰胺(50g，0.333mol)的二氯甲烷(500mL)溶液中滴入氯磺酸(174.7g，1.5mol)，滴加速率应保持内部温度为0至+5℃(约45分钟)。加入过程中有部分固体形成。将冷却浴移去，反应混合物室温搅拌过夜。将反应混合物中的下面一层加入至剧烈搅拌的水(500mL)和碎冰(1500g)的混合物中。固体收集、水(750mL)洗，用橡胶挡板充分按压。将固体悬浮于丙酮(100mL)中，搅拌30分钟后收集。干燥后将白色固体状的题述化合物分离，称重67.3g(81％)。
1H NMR(d6-DMSO，60MHz)δ4.5(s，3H)，7.1-7.8(AB，4H)。
2-(4-(4-甲氧基-2-硝基苯基氨基磺酰基)苯氧基)乙酰胺(中间体A92)
室温通氩气条件下，将2-[4-(氯磺酰基)苯氧基]乙酰胺(中间体A91，65.87g，0.264mol)固体加入至4-甲氧基-2-硝基苯胺(27.72g，0.165mol)的吡啶(500mL)溶液中。所得混合物室温搅拌过夜。反应混合物减压浓缩。向残余物中加入0.5M盐酸(1000mL)并搅拌30分钟。将橙色固体收集，丙酮重结晶，得到42.8g(68％)黄色晶体状的题述化合物(硝基磺酰胺)。
1H NMR(d6-DMSO，60MHz)δ3.8(s，3H)，4.6(s，2H)，7.5(复合，9H)，10.2(s，1H)。
2-(4-{[(2-氨基-4-甲氧基苯基)氨基]磺酰基}苯氧基)乙酰胺(中间体A93)
用氧化铂(IV)(1.5g)氢化硝基磺酰胺(中间体A92，44.8g，0.117mol)的甲醇(1L)溶液直至氢气吸收停止。结束时反应混合物中含有部分固体产品。将反应混合物升温以使产品溶解，然后趁热过滤。滤液减压浓缩，得到38.2g(80％)棕褐色固体题述化合物(胺)。
2-{4-[(5-甲氧基-2-巯基苯并咪唑基)磺酰基]苯氧基}乙酰胺(中间体A94)
向粗产品胺(中间体A93，36.85g，约0.105mol)的吡啶(750mL)溶液中加入1，1′-硫代羰基二咪唑(28g，0.157mol)的二氯甲烷(750mL)溶液。室温通氩气条件下继续搅拌过夜。将所得固体收集、用二氯甲烷(1500mL)洗涤、风干，得到48g(理论产量＝41.2g)含吡啶的题述化合物(硫醇)。
1H NMR(d6-DMSO，60MHz)δ3.4(s，3H)，4.2(s，2H)，7.0(复合，8H)，8.2(m，1H)。
2-[4-({5-甲氧基-2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基(2-吡啶基))甲基硫代]苯并咪唑基}磺酰基)苯氧基]乙酰胺(中间体A95)
在研钵中用研杵研磨无水碳酸钾(34.9g，0.253mol)，然后将其加入至硫醇(中间体A94，45.2g，0.115mol)的N，N-二甲基甲酰胺(850mL)溶液中。然后向混合物中加入2-氯甲基-3，5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸化物(25.53g，0.115mol)的N，N-二甲基甲酰胺(850mL)溶液。室温通氩气条件下用磁性搅拌棒继续剧烈搅拌过夜。向反应混合物中加入水(1700mL)，产品开始沉淀出来。1小时后加入水(1000mL)，再搅拌30分钟后收集固体。用水(100mL)和丙酮(150mL)洗涤固体，然后风干得到47g(75％)白色固体状的题述化合物(硫醚)。
1H NMR(d6-DMSO，60MHz)δ2.2(s，3H)，2.3(s，3H)，3.7(s，3H)，3.8(s，3H)，4.5(s，2H)，4.7(s，2H)，7.6(复合，10H)。
1-(4-甲氧基甲酰胺基苯磺酰基)-5-甲氧基-2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]-亚磺酰基-1H-苯并咪唑(化合物14)
将3-氯过氧苯甲酸(2.96g，70％，0.012mol)的N，N-二甲基乙酰胺(10mL)溶液加入至冷的硫醚(中间体A95，5.42g，0.01mol)的N，N-二甲基乙酰胺(80mL)溶液中。所得混合物在冰箱中储存过夜(18小时)。然后用乙酸乙酯稀释反应混合物至800mL体积。稀释的反应混合物通过快速色谱法(硅胶，乙酸乙酯-＞(3％甲醇+3％三乙胺)/乙酸乙酯)分离产品。所述产品称重1.75g(31％)。
1H NMR(d6-DMSO，300MHz)δ2.1(s，3H)，2.3(s，3H)，3.6(s，3H)，3.8(s，3H)，4.5(s，2H)，4.5-5.2(AB，4H)，7.6(复合，10H)。

Claims (16)

1.合成式1、式2、式3和式4化合物的方法
Figure A2004800204880002C1
式1
Figure A2004800204880002C2
式2
Figure A2004800204880002C3
式3
Figure A2004800204880002C4
式4
其中R表示烷基磺酰基、芳基磺酰基、取代芳基磺酰基、杂芳基磺酰基或取代杂芳基磺酰基，所述方法包括以下步骤：
(1)式5化合物闭环
Figure A2004800204880002C5
以生成式6化合物
Figure A2004800204880003C1
(2)使式6化合物与式7试剂反应
Figure A2004800204880003C2
以生成式8化合物
Figure A2004800204880003C3
(3)氧化式8化合物以生成选自式1至4的化合物，
其中XO表示与式5化合物的4或5位以及与式1至4的苯并咪唑部分的5或6位相连的CH3O或HF2CO，
X1、X2和X3表示(a)分别与吡啶环的3、4和5位相连的甲基、甲氧基和甲基，或者(b)X1是与吡啶部分的3位相连的甲氧基，X2是与吡啶部分的4位相连的甲氧基，X3是氢。
2.权利要求1的方法，其中XO基团与苯并咪唑部分的5位相连。
3.权利要求2的方法，其中硫代羰基二咪唑(Im2C＝S)、异氰酸苯酯(C6H5NCS)或硫光气(CSCl2)用作式5化合物闭环步骤中的试剂。
4.权利要求1的方法，其中XO基团与苯并咪唑部分的6位相连。
5.权利要求4的方法，其中硫代羰基二咪唑(Im2C＝S)、异氰酸苯酯(C6H5NCS)或硫光气(CSCl2)用作式5化合物闭环步骤中的试剂。
6.权利要求2的方法，其中3-氯过氧苯甲酸(间氯过苯甲酸，m-ClPBA)或单过氧邻苯二甲酸用作氧化式8化合物步骤中的试剂。
7.权利要求4的方法，其中3-氯过氧苯甲酸(间氯过苯甲酸，m-ClPBA)或单过氧邻苯二甲酸用作氧化式8化合物步骤中的试剂。
8.权利要求1的方法，其中R表示苯基磺酰基或取代苯基磺酰基。
9.权利要求1的方法，其中R表示连接有至少一个羧酸基团的苯基磺酰基。
10.权利要求1的方法，其中R定义为选自式(i)至式(viii)的基团；其中虚线表示连接R与SO2基的键，
Y是1至8个碳的直链或支链二取代烷基，或者Y是N；
R1和R2独立地是H、包括有一或两个R5基团的1至12个碳的直链或支链二取代或三取代烷基、或包括有一或两个R5基团及任选还包括一至三个X基团的不多于12个碳的直链或支链饱和烃骨架，其中X独立地选自-O-、-S-、-NR6-、-NHCO-、-CONH-、-CONHCO-、-COO-、-OCO-和可以任选地被一或两个卤原子取代或被一或两个R3基团取代的二取代苯基；或者R5不存在插入的R1或R2基团而直接与芳环或杂芳环相连或与式(i)至式(viii)的Y基团相连；
R3和R4独立地是H、1至3个碳的烷基、1至3个碳的氟代烷基、1至3个碳的烷氧基、1至3个碳的氟代烷氧基、1至3个碳的烷硫基、1至3个碳的氟代烷硫基；
R5独立地是H、COOH或四唑部分；
R6是H或1至3个碳的烷基；
以下为前提条件：
R1和R2中至少一个不是H，
至少一个R5不是H且不多于两个R5是COOH或四唑，因此所述化合物包括至少一个但不多于两个的COOH或四唑基；
当Y是-N时，R1和R2均不是H。
11.权利要求1的方法，其中硫代羰基二咪唑(Im2C＝S)用作式5化合物闭环步骤中的试剂。
12.合成式1a和式2a化合物的方法
Figure A2004800204880005C1
其中R1和R2独立地是H、包括有一或两个R5基团的1至12个碳的直链或支链的二价或三价烷基、或包括有一或两个R5基团及任选还包括一至三个X基团的不多于12个碳的直链或支链饱和烃骨架，其中X独立地选自-O-、-S-、-NR6-、-NHCO-、-CONH-、-CONHCO-、-COO-、-OCO-和可以任选地被一或两个卤原子取代或被一或两个R3基团取代的二取代苯基；或者R5不存在插入的R1或R2基团而直接与式1a或2a中的苯环相连；
R3和R4独立地是H、1至3个碳的烷基、1至3个碳的氟代烷基、1至3个碳的烷氧基、1至3个碳的氟代烷氧基、1至3个碳的烷硫基、1至3个碳的氟代烷硫基；
R5独立地是H或COOH；
R6是H或1至3个碳的烷基；
以下为前提条件：
R1和R2中至少一个不是H，
至少一个R5不是H且不多于两个R5是COOH，因此所述化合物包括至少一个但不多于两个的COOH基，
所述方法包括以下步骤：
(1)CH3O基团与苯环的4或5位相连的式5a化合物闭环
以生成式6a化合物
(2)使式6a化合物与式7a试剂反应
Figure A2004800204880007C1
以生成式8a化合物
并且氧化式8a化合物以生成选自式1a和2a的化合物。
13.权利要求12的方法，用于合成式1a化合物。
14.权利要求12的方法，其中硫代羰基二咪唑(Im2C＝S)用作式5a化合物闭环步骤中的试剂。
15.权利要求13的方法，其中硫代羰基二咪唑(Im2C＝S)用作式5a化合物闭环步骤中的试剂。
16.权利要求12的方法，用于合成下式化合物
或其可药用的盐。
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