JP2007521314A - プロトンポンプ阻害薬の異性体純粋なプロドラッグを製造するための方法 - Google Patents
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Abstract
プロトンポンプ阻害薬の異性体純粋なプロドラッグを合成する方法。好ましい態様において、プロドラッグオメプラゾールおよびパントプラゾールの異性体を合成する方法を開示する。
Description
(発明の分野)
本発明はプロトンポンプ阻害剤の異性体純粋名プロドラッグを製造するための合成方法に関する。より具体的には、本発明は既知のプロトンポンプ阻害剤であるオメプラゾールおよびパントプラゾールの異性体純粋なプロドラッグを製造するための改善された合成方法に関する。
本発明はプロトンポンプ阻害剤の異性体純粋名プロドラッグを製造するための合成方法に関する。より具体的には、本発明は既知のプロトンポンプ阻害剤であるオメプラゾールおよびパントプラゾールの異性体純粋なプロドラッグを製造するための改善された合成方法に関する。
(先行技術の簡単な説明)
胃H, K−ATPase酵素を阻害することが可能な特定のベンゾイミダゾール化合物は人間用医薬における薬物としてかなり使用されており、ランソプラゾール(米国特許第4,628,098号)、オメプラゾール(米国特許第4,255,431号および同第5,693,818号)、パントプラゾール(米国特許第4,758,579号)、およびラベプラゾール(米国特許第5,045,552号)等の名称で知られている。「プロトンポンプ阻害剤」(ppi)という大きなクラスの一種として一般に知られているこれらの薬物は、特に消化性潰瘍、胸やけ、逆流性食道炎、びらん性食道炎、非潰瘍性消化不良、ピロリ菌による感染、喉頭炎および喘息を含む疾患や状態を処置するために用いられる。
胃H, K−ATPase酵素を阻害することが可能な特定のベンゾイミダゾール化合物は人間用医薬における薬物としてかなり使用されており、ランソプラゾール(米国特許第4,628,098号)、オメプラゾール(米国特許第4,255,431号および同第5,693,818号)、パントプラゾール(米国特許第4,758,579号)、およびラベプラゾール(米国特許第5,045,552号)等の名称で知られている。「プロトンポンプ阻害剤」(ppi)という大きなクラスの一種として一般に知られているこれらの薬物は、特に消化性潰瘍、胸やけ、逆流性食道炎、びらん性食道炎、非潰瘍性消化不良、ピロリ菌による感染、喉頭炎および喘息を含む疾患や状態を処置するために用いられる。
プロトンポンプ阻害薬のプロドラッグは先行技術においても開発されている。これらは、投与後に自然発生的または酵素触媒による生理学的に活性な種への変換を受ける化合物である。米国特許第6,093,734号、同第6,599,167号、およびPCT公開WO00109498は、現在おもに使用されている4種類のプロトンポンプ阻害剤(ランソプラゾール、オメプラゾール、パントプラゾールおよびラベプラゾールとして知られる)の、ベンゾイミダゾール核の窒素原子の1つがアリールスルホニル基で置換されたプロドラッグを記載している。既知のppi薬であるオメプラゾールおよびパントプラゾールはベンゾイミダゾール環部分にそれぞれCH3OまたはHF2CO置換基を含んでおり、イミダゾール部分の2個の窒素が化学的に等価ではない。オメプラゾールおよびパントプラゾールのプロドラッグの製造について以前に記載されている製造方法では、アリールスルホニル部分がベンゾイミダゾール部分の2個の異なる窒素に結合した通常2種類の異性体が形成される。この2種類の異性体は、等量で形成し得るが、必ずしもその必要はなく、生物学的活性や安定性の程度が異なることもある。これらの異性体は慣用技術(高圧液体クロマトグラフィー等)で分離することができるものの、当分野においては、それによりプロドラッグの個々の異性体を異性体純粋な形態として製造し得る改善された製造方法が必要である。本発明はこのような合成方法を提供する。
(発明の要旨)
本発明は、式1、式2、式3および式4
[式中、
R基は、一般的に言えば、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、置換されたアリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニルまたは置換されたヘテロアリールスルホニル基を表する]
で示される化合物の合成方法に関する。
本発明は、式1、式2、式3および式4
R基は、一般的に言えば、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、置換されたアリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニルまたは置換されたヘテロアリールスルホニル基を表する]
で示される化合物の合成方法に関する。
具体的には、R基は、式(i)〜(viii)
[式中、
破線はR基とSO2基を連結する結合を示し、
Yは、1〜8炭素の直鎖または分岐鎖のジ置換アルキル基であるか、またはYはNであり;
R1およびR2は独立にH、1または2個のR5基を含む1〜12炭素の直鎖または分岐鎖のジまたはトリ置換アルキル基、または1または2個のR5基を含みさらに1〜3個のX基を含んでいてもよい、12個以下の炭素を有する直鎖または分岐鎖の飽和炭化水素骨格であって、ここでXは独立に−O−、−S−、−NR6−、−NHCO−、−CONH−、−CONHCO−、−COO−、−OCO−および1または2のハロゲン原子または1または2個のR3基で置換されていてもよいジ置換フェニル基からなる群から選択されるか;またはR5基がR1またはR2基を介さずに式(i)〜(viii)で示される芳香族またはヘテロ芳香族環またはY基に直接結合しており;
R3およびR4は独立にH、1〜3炭素のアルキル、1〜3炭素のフルオロアルキル、1〜3炭素のO−アルキル、1〜3炭素のO−フルオロアルキル、1〜3炭素のS−アルキル、1〜3炭素のS−フルオロアルキルであり;
R5は独立にH、COOHまたはテトラゾール部分であり;
R6はHまたは1〜3炭素のアルキルであり;
R1およびR2基の少なくとも1つはHではなく;
R5の少なくとも1つはHではなく、2個を超えないR5がCOOHまたはテトラゾールであり、それによって該化合物が少なくとも1つの但し2個を超えないCOOHまたはテトラゾール基を含み;
Yが−NであるときR1およびR2基のいずれもHではない]
から選択される基として定義される。
破線はR基とSO2基を連結する結合を示し、
Yは、1〜8炭素の直鎖または分岐鎖のジ置換アルキル基であるか、またはYはNであり;
R1およびR2は独立にH、1または2個のR5基を含む1〜12炭素の直鎖または分岐鎖のジまたはトリ置換アルキル基、または1または2個のR5基を含みさらに1〜3個のX基を含んでいてもよい、12個以下の炭素を有する直鎖または分岐鎖の飽和炭化水素骨格であって、ここでXは独立に−O−、−S−、−NR6−、−NHCO−、−CONH−、−CONHCO−、−COO−、−OCO−および1または2のハロゲン原子または1または2個のR3基で置換されていてもよいジ置換フェニル基からなる群から選択されるか;またはR5基がR1またはR2基を介さずに式(i)〜(viii)で示される芳香族またはヘテロ芳香族環またはY基に直接結合しており;
R3およびR4は独立にH、1〜3炭素のアルキル、1〜3炭素のフルオロアルキル、1〜3炭素のO−アルキル、1〜3炭素のO−フルオロアルキル、1〜3炭素のS−アルキル、1〜3炭素のS−フルオロアルキルであり;
R5は独立にH、COOHまたはテトラゾール部分であり;
R6はHまたは1〜3炭素のアルキルであり;
R1およびR2基の少なくとも1つはHではなく;
R5の少なくとも1つはHではなく、2個を超えないR5がCOOHまたはテトラゾールであり、それによって該化合物が少なくとも1つの但し2個を超えないCOOHまたはテトラゾール基を含み;
Yが−NであるときR1およびR2基のいずれもHではない]
から選択される基として定義される。
あるいは、本発明の製造方法に関して、R基は、米国特許第6,093,734号および同第6,559,167号に記載のプロドラッグのスルホニル基に結合する基としても定義される。
本発明の製造方法を反応式1(置換基Rは前記と同意義である)における一般的用語で示す。XO基は、オメプラゾールの異性体純粋なプロドラッグの製造方法においてはCH3Oを示し、パントプラゾールの異性体純粋なプロドラッグの製造方法においてはHF2COを示す。XO基がプロドラッグのベンゾイミダゾール部分の5位に結合したプロドラッグが所望である場合、XO基は式5の化合物のフェニル基の4位に結合している(式の傍の番号で示しているように)。プロドラッグのベンゾイミダゾール部分の6位に結合しているプロドラッグが所望である場合、XO基は式5の化合物のフェニル基の5位に結合している(式の傍の番号で示しているように)。
式5の化合物は、1−アリールスルホニルアミノ-2−アミノ-ベンゼン(「ジアミノ化合物」)であり、また、上記のとおり所望ならば4位または5位のXO基によって置換されている。このような式5で示される1−アリールスルホニルアミノ-2−アミノ-ベンゼン誘導体は、化学および特許文献のいずれかにしたがって、または本明細書の開示に照らして当業者には自明であろう、具体的な実施例に関連する本明細書に記載の反応のこのような修飾のいずれかによって得ることができる。
反応式1に示されるように、式5のジアミノ化合物をチオカルボニルジイミダゾール(Im2C=S)での処理によって閉環し、式6の2−チオベンゾイミダゾール誘導体を得る。あるいは、フェニル−イソシアネート(C6H5NCS)、またはチオホスゲン(CSCl2)をこの閉環に使用することもできる。式6の化合物では、XO基は、式5の出発物質におけるこの同じ基の位置に依存して、ベンゾイミダゾール部分の所望の5位または所望の6位に結合している。次いで、式6で示される2−チオベンゾイミダゾール誘導体を式7で示される2−クロロメチル−ピリジン誘導体と反応させて、式8で示されるN−1−スルホニル−(2−ピリジル))メチルチオ]−ベンゾイミダゾール誘導体を得る。
式8におけるX1、X2およびX3は、それぞれオメプラゾールおよびパントプラゾールの適当な置換されたピリジン部分を生じるピリジン核の置換基を示す。このように、オメプラゾールのプロドラッグの製造方法においては、X1およびX3は、ピリジンの3位および5位に結合するメチル基を示し、X2は式7のピリジン核の4位に結合するメトキシ(CH3O)基を示す。パントプラゾールのプロドラッグの製造方法においては、X1およびX2はピリジンの3位および4位に結合したメトキシ(CH3O)基を示し、X3は式7における水素を示す。
式8で示される化合物のチオエーテル結合を、3−クロロペルオキシ安息香酸(メタ−クロロ過安息香酸塩、m−ClPBA)で処理することにより、またはモノ過フタル酸マグネシウム等の別の適当な試薬によりスルホキシドのレベルまで酸化して、式9で示されるオメプラゾールまたはパントプラゾールの所望の異性体純粋なプロドラッグを得る。
(本製造方法によって製造された化合物の生物学的活性および使用、投与の形態)
一般的に、本発明の製造方法により製造されたプロトンポンプ阻害薬のプロドラッグは、本明細書の一部を構成する米国特許第6,093,734号および同第6,599,167号に記載のとおり使用することができる。
一般的に、本発明の製造方法により製造されたプロトンポンプ阻害薬のプロドラッグは、本明細書の一部を構成する米国特許第6,093,734号および同第6,599,167号に記載のとおり使用することができる。
簡潔に要約すれば、本発明の製造方法にしたがって製造される化合物の有意の利点は、その化合物が、哺乳類(ヒトを含む)の体内での加水分解によって自然にプロトンポンプ阻害薬を活性な形態として放出することができるということである。加水分解は化学的または酵素により起こり得る。本発明の化合物は、プロトンポンプ阻害薬の活性な形態をin vivoでの加水分解により自然に放出するので、体内での有効な薬物濃度の長期間の持続を実現することができる。このように、本発明の化合物は、体内での加水分解により活性な薬物に変換されるプロドラッグであり、有効濃度の長期間の持続をもたらす。本発明の化合物の自然の加水分解による阻害活性の長期間の持続は、胃酸分泌の効果的な阻害が可能になり、上述の胃酸関連疾患の良好な処置を可能にする。本発明の化合物は、胃酸分泌を抑えるために経口投与することができる。本化合物の典型的な日用量は、個々の患者の個々の必要条件等の様々な要因に依存する。一般に、経口および非経口での用量は、5〜300mg/日である。生物学的試験で得られる結果のさらなる記載については、米国特許第6,093,734号およびおよび同第6,599,167号を参照のこと。
さらに、式1〜4においてRで示される部分に1以上の酸性官能基(カルボン酸基等)を含む、本明細書に記載の新規の製造方法にしたがって製造されるこれらの化合物は、米国特許第6,093,734号および同第6,599,167号の化合物のような酸性官能基を欠いている化合物と比較して改善された溶解度および改善されたバイオアベイラビリティーを有する。
(好ましい態様)
好ましくは、反応式1に示す本発明の製造方法は、それぞれCH3OまたはHF2CO置換基がベンゾイミダゾール部分の5位に存在するオメプラゾールおよびパントプラゾールのそのようなプロドラッグを製造するために利用される。本発明によるオメプラゾールのプロドラッグの製造は現時点で好ましい。
好ましくは、反応式1に示す本発明の製造方法は、それぞれCH3OまたはHF2CO置換基がベンゾイミダゾール部分の5位に存在するオメプラゾールおよびパントプラゾールのそのようなプロドラッグを製造するために利用される。本発明によるオメプラゾールのプロドラッグの製造は現時点で好ましい。
本発明の製造方法または合成方法はまた、さらなる反応工程を含んでいてもよい。これらを実施例に詳細に示す。置換基Rが少なくとも1つのカルボン酸部分(具体的にはRに結合するR5がカルボン酸である)を有する式1〜4のそのような化合物の製造は現時点で好ましいけれども、その化合物を製造する合成法はしばしば、カルボン酸基のエステルを塩基での処理により鹸化するさらなる工程を含む。
本発明の製造方法はまた、反応式1に示す第1工程において閉環してベンゾイミダゾール部分を形成する、式5で示される1−アリールスルホニルアミノ-2−アミノ-ベンゼンで示される誘導体(「ジアミノ化合物」)を製造するためのさらなる工程を含んでいてもよい。
現在最も好ましい本発明の具体的な合成法は、式5に対応する具体的な中間体を得るための具体的な工程を含め、実施例に示す。
本明細書の前開示にあるように、以下の反応式および実施例において、特に記載しない限り、試薬および/または出発物質は、商業的に入手可能か、当業者が容易に入手できる化学文献および特許文献にしたがって製造することができる。
(4−クロロスルホニル−3,5−ジメチルフェノキシ)酢酸メチル(中間体A1)
(3,5−ジメチルフェノキシ)酢酸メチル(19.4g,0.10mol)を、素早く攪拌した−20℃の浴中で冷却したクロロスルホン酸(58g,0.50mol)に約30分かけて滴加した。さらに20分後、混合物をゆっくりと室温へ加温した。2時間後、混合物を400mLの氷/水にゆっくりと注いだ。この懸濁液を400mLのジクロロメタンで抽出し、有機層を水で洗浄し、濃縮した。残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン→ジクロロメタン)により精製して7.6g(27%)の表題化合物を得た。
(3,5−ジメチルフェノキシ)酢酸メチル(19.4g,0.10mol)を、素早く攪拌した−20℃の浴中で冷却したクロロスルホン酸(58g,0.50mol)に約30分かけて滴加した。さらに20分後、混合物をゆっくりと室温へ加温した。2時間後、混合物を400mLの氷/水にゆっくりと注いだ。この懸濁液を400mLのジクロロメタンで抽出し、有機層を水で洗浄し、濃縮した。残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン→ジクロロメタン)により精製して7.6g(27%)の表題化合物を得た。
[(4−メトキシ−2−ニトロフェニル)アミノスルホニル−3,5−ジメタノキシ]酢酸メチル(中間体A2)
(4−クロロスルホニル−3,5−ジメチルフェノキシ)酢酸メチル(中間体Al,7.6g,0.026mol)、4−メトキシ−2−ニトロアニリン(4.0g,0.024mol)およびピリジン(50mL)の混合物を室温にて16時間、90℃の浴中5時間および、130℃の浴中30分間攪拌した。混合物を冷却し、トルエンとともに10分間攪拌し、得られた懸濁液を濾過し、濾液を濃縮し、150mLのトルエンと100mL酢酸エチルで希釈し、1Mの塩酸および水で洗浄し、約50mLに濃縮した。混合物をフリーザー内に一晩静置した。固体を集め、冷トルエンで数回洗浄した。乾燥後、8.2g(74%)であった。水相の抽出およびトルエン濾液から得た第二の生成分の結晶化によりさらに0.45gの表題化合物を回収した。
(4−クロロスルホニル−3,5−ジメチルフェノキシ)酢酸メチル(中間体Al,7.6g,0.026mol)、4−メトキシ−2−ニトロアニリン(4.0g,0.024mol)およびピリジン(50mL)の混合物を室温にて16時間、90℃の浴中5時間および、130℃の浴中30分間攪拌した。混合物を冷却し、トルエンとともに10分間攪拌し、得られた懸濁液を濾過し、濾液を濃縮し、150mLのトルエンと100mL酢酸エチルで希釈し、1Mの塩酸および水で洗浄し、約50mLに濃縮した。混合物をフリーザー内に一晩静置した。固体を集め、冷トルエンで数回洗浄した。乾燥後、8.2g(74%)であった。水相の抽出およびトルエン濾液から得た第二の生成分の結晶化によりさらに0.45gの表題化合物を回収した。
[4−(2−アミノ−4−メトキシフェニル)アミノスルホニル−ジメチルフェノキシ]酢酸メチル(中間体A3)
200mLの酢酸エチル中の[4−(4−メトキシ−2−ニトロフェニル)アミノスルホニル−3,5−ジメチルフェノキシ]酢酸メチル(中間体A2、8.1g,0.019mol)をRaneyニッケル(0.75g)とともに30分間攪拌し、さらに100mLの酢酸エチルとともにセライトパッドで濾過した。濾液を酸化白金(0.40g,0.0018mol)と混合して水素化し、7.8g(100%)の表題化合物を得た。
200mLの酢酸エチル中の[4−(4−メトキシ−2−ニトロフェニル)アミノスルホニル−3,5−ジメチルフェノキシ]酢酸メチル(中間体A2、8.1g,0.019mol)をRaneyニッケル(0.75g)とともに30分間攪拌し、さらに100mLの酢酸エチルとともにセライトパッドで濾過した。濾液を酸化白金(0.40g,0.0018mol)と混合して水素化し、7.8g(100%)の表題化合物を得た。
{4−((2−メルカプト−5−メトキシベンズイミダゾリルスルホン]−3,5−ジメチルフェノキシ}酢酸メチル(中間体A4)
メチル[4−(2−アミノ−4−メトキシフェニル)アミノスルホニル−3,5−ジメチルフェノキシ]酢酸(中間体A3、7.5g,0.019mol)、チオカルボニルジイミダゾール(5.1g,0.029mol)、およびピリジン(100mL)を混合し、3時間攪拌した。反応混合物を急速に攪拌している水1Lに注いだ。2時間後、得られた固体を集め、水で数回洗浄し、空気乾燥して少量のピリジンが混入している所望の表題化合物8.9g(110%)を得た。この粗製物をアルキル化工程に用いた。
メチル[4−(2−アミノ−4−メトキシフェニル)アミノスルホニル−3,5−ジメチルフェノキシ]酢酸(中間体A3、7.5g,0.019mol)、チオカルボニルジイミダゾール(5.1g,0.029mol)、およびピリジン(100mL)を混合し、3時間攪拌した。反応混合物を急速に攪拌している水1Lに注いだ。2時間後、得られた固体を集め、水で数回洗浄し、空気乾燥して少量のピリジンが混入している所望の表題化合物8.9g(110%)を得た。この粗製物をアルキル化工程に用いた。
2−クロロメチル−35−ジメチル−4−メトキシピリジンハイドロクロライド
4−メトキシ−3,5−ジメチルピリジンメタノール(25.1g,0.15mol)のジクロロメタン(400mL)溶液に塩化チオニル(18.8g,0.158mol)のジクロロメタン(100mL)溶液をアルゴン下30分かけて室温にて加えた。さらに室温にて30分間攪拌した後、溶媒を減圧留去した。固形の残留物をヘキサン(200mL)に懸濁し濾過した。固形物をヘキサン(50mL)で洗浄し、空気乾燥して表題化合物33.3g(100%)を白色の固体として得た。
4−メトキシ−3,5−ジメチルピリジンメタノール(25.1g,0.15mol)のジクロロメタン(400mL)溶液に塩化チオニル(18.8g,0.158mol)のジクロロメタン(100mL)溶液をアルゴン下30分かけて室温にて加えた。さらに室温にて30分間攪拌した後、溶媒を減圧留去した。固形の残留物をヘキサン(200mL)に懸濁し濾過した。固形物をヘキサン(50mL)で洗浄し、空気乾燥して表題化合物33.3g(100%)を白色の固体として得た。
{4−[(5−メトキシ−2{[4−メトキシ,3,5−ジメチル(2−ピリジル)メチル]チオ}ベンズイミダゾリル)スルホニル]−3,5−ジメチルフェノキシ}酢酸メチル(中間体A5)
2−クロロメチル−3,5−ジメチル−4−メトキシピリジンハイドロクロライド(4.4g,0.020mol)をメチル{4−[(2−メルカプト−5−メトキシベンズイミダゾリル)スルホニル]−3,5−ジメチルフェノキシ}酢酸メチル(中間体A4、8.2g,0.019mol)、炭酸カリウム(5.7g,0.041mol)、およびジメチルホルムアミド(80mL)の混合物に加えた。混合物を1.5時間攪拌した後、急速に攪拌した40mLの1.2M塩酸を含有する氷水150mLに注いだ。得られた固体を集め、水で数回洗浄した。部分的に空気乾燥した後、10gの固形物を100mLのジクロロメタンに溶解した。この溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、1PSペーパーで濾過し濃縮した。残留物を煮沸したメタノールとともに混合し、回収し、8.9g(80%)の表題化合物を得た。
2−クロロメチル−3,5−ジメチル−4−メトキシピリジンハイドロクロライド(4.4g,0.020mol)をメチル{4−[(2−メルカプト−5−メトキシベンズイミダゾリル)スルホニル]−3,5−ジメチルフェノキシ}酢酸メチル(中間体A4、8.2g,0.019mol)、炭酸カリウム(5.7g,0.041mol)、およびジメチルホルムアミド(80mL)の混合物に加えた。混合物を1.5時間攪拌した後、急速に攪拌した40mLの1.2M塩酸を含有する氷水150mLに注いだ。得られた固体を集め、水で数回洗浄した。部分的に空気乾燥した後、10gの固形物を100mLのジクロロメタンに溶解した。この溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、1PSペーパーで濾過し濃縮した。残留物を煮沸したメタノールとともに混合し、回収し、8.9g(80%)の表題化合物を得た。
{4−[(5−メトキシ−2{[4−メトキシ,3,5−ジメチル(2−ピリジル)メチル]スルフィニル}ベンズイミダゾリル)スルホニル]−3,5−ジメチルフェノキシ}酢酸メチル(中間体A6)
{4−[(5−メトキシ−2{[4−メトキシ,3,5−ジメチル(2−ピリジル)メチル]チオ}ベンズイミダゾリル)スルホニル]−3,5−ジメチルフェノキシ}酢酸メチル(中間体A5、7.1g,0.12mol)の100mLのテトラヒドロフラン溶液および20mLの同溶媒中の3−クロロペルオキシ安息香酸(2.6g,0.15mol)の溶液をフリーザー内で1時間冷却しした後混合した。この溶液をフリーザー内で16時間静置し、酢酸エチルで希釈し、5%メタ重亜硫酸ナトリウム、5%炭酸水素ナトリウム、および飽和塩化ナトリウムでそれぞれ数回洗浄した。有機層を濃縮した後、フラッシュシリカゲル(ヘキサン→酢酸エチル→酢酸エチル中1%メタノール)で洗浄した。回収した表題化合物は3.3g(46%)であった。
{4−[(5−メトキシ−2{[4−メトキシ,3,5−ジメチル(2−ピリジル)メチル]チオ}ベンズイミダゾリル)スルホニル]−3,5−ジメチルフェノキシ}酢酸メチル(中間体A5、7.1g,0.12mol)の100mLのテトラヒドロフラン溶液および20mLの同溶媒中の3−クロロペルオキシ安息香酸(2.6g,0.15mol)の溶液をフリーザー内で1時間冷却しした後混合した。この溶液をフリーザー内で16時間静置し、酢酸エチルで希釈し、5%メタ重亜硫酸ナトリウム、5%炭酸水素ナトリウム、および飽和塩化ナトリウムでそれぞれ数回洗浄した。有機層を濃縮した後、フラッシュシリカゲル(ヘキサン→酢酸エチル→酢酸エチル中1%メタノール)で洗浄した。回収した表題化合物は3.3g(46%)であった。
2−{4−[(5−メトキシ−2−{[(4−メトキシ−3,5−ジメチル(2−ピリジル))メチル]スルフィニル}ベンズイミダゾリル)スルホニル]−3,5−ジメチルフェノキシ}酢酸ナトリウム塩(化合物1)
メチル{4−[(5−メトキシ−2{[4−メトキシ,3,5−ジメチル(2−ピリジル)メチル]スルフィニル}ベンズイミダゾリル)スルホニル]−3,5−ジメチルフェノキシ}酢酸(中間体A6、2.96g,0.493mol)の250mLのジメトキシエタン溶液を49mLの0.100N水酸化ナトリウム水溶液を加えながら急速に攪拌した。混合物を減圧下で濃縮した(浴温度<22℃)。残留物を200mLのジメトキシエタンから再濃縮し、高真空下に短時間静置し、酢酸エチルと水の間に分配した。水層を酢酸エチルで数回洗浄した後、高真空下で濃縮した。残留物を酢酸エチルと水(pH3)の間に分配した。水層をさらに少量の酢酸エチルで抽出し、集めた有機層を濃縮しヘキサンで希釈した。得られた固体を集め、濾液から回収した第二の生成分と合わせた。この物質を10:1のジエチルエーテル:テトラヒドロフランで洗浄し、ジメトキシエタンに溶解し、0.0100N水酸化ナトリウムで中和し、酢酸エチルで洗浄した。生成物、即ち表題化合物は0.925g(31%)であった。
NMR(300MHz)(D2O)δ7.9(s,1H);7.2−6.6(complex,5H);4.9−4.6(AB,2H);4.4(s,2H);3.7(s,3H);3.5(s,3H);2.2(s,6H);2.0(s,3H);1.9(s,3H).
メチル{4−[(5−メトキシ−2{[4−メトキシ,3,5−ジメチル(2−ピリジル)メチル]スルフィニル}ベンズイミダゾリル)スルホニル]−3,5−ジメチルフェノキシ}酢酸(中間体A6、2.96g,0.493mol)の250mLのジメトキシエタン溶液を49mLの0.100N水酸化ナトリウム水溶液を加えながら急速に攪拌した。混合物を減圧下で濃縮した(浴温度<22℃)。残留物を200mLのジメトキシエタンから再濃縮し、高真空下に短時間静置し、酢酸エチルと水の間に分配した。水層を酢酸エチルで数回洗浄した後、高真空下で濃縮した。残留物を酢酸エチルと水(pH3)の間に分配した。水層をさらに少量の酢酸エチルで抽出し、集めた有機層を濃縮しヘキサンで希釈した。得られた固体を集め、濾液から回収した第二の生成分と合わせた。この物質を10:1のジエチルエーテル:テトラヒドロフランで洗浄し、ジメトキシエタンに溶解し、0.0100N水酸化ナトリウムで中和し、酢酸エチルで洗浄した。生成物、即ち表題化合物は0.925g(31%)であった。
NMR(300MHz)(D2O)δ7.9(s,1H);7.2−6.6(complex,5H);4.9−4.6(AB,2H);4.4(s,2H);3.7(s,3H);3.5(s,3H);2.2(s,6H);2.0(s,3H);1.9(s,3H).
2,2−ジメチル−3−(4−トリルスルホニルオキシ)プロピオン酸メチル(中間体A7)
2,2−ジメチル−3−ヒドロキシプロピオン酸メチル(100g,0.76mol)、4−トルエンスルホニルクロリド(151g,0.80mol)、4−ジメチルアミノピリジン(4.6g,0.038mol)、およびピリジン(200mL)の混合物を20時間攪拌した後、トルエン200mLで希釈し、30分間攪拌し、濾過した。濾液を250mLに減圧濃縮し、100mLトルエンで希釈し、濾過し、濃縮した。残留物を200mLのヘキサンに懸濁し、溶媒を減圧留去して微量のトルエンスルホニルクロリドが混入する表題化合物(235g,100%)を得た。
2,2−ジメチル−3−ヒドロキシプロピオン酸メチル(100g,0.76mol)、4−トルエンスルホニルクロリド(151g,0.80mol)、4−ジメチルアミノピリジン(4.6g,0.038mol)、およびピリジン(200mL)の混合物を20時間攪拌した後、トルエン200mLで希釈し、30分間攪拌し、濾過した。濾液を250mLに減圧濃縮し、100mLトルエンで希釈し、濾過し、濃縮した。残留物を200mLのヘキサンに懸濁し、溶媒を減圧留去して微量のトルエンスルホニルクロリドが混入する表題化合物(235g,100%)を得た。
3−(3,4−ジメチルフェニルオキシ)−2,2−ジメチルプロピオン酸メチル(中間体A8)
反応容器に2,2−ジメチル−3−トシルオキシプロピオン酸メチル(中間体A7、100g,0.35mol)、3,5−ジメチルフェノール(45g,0.37mol)、炭酸カリウム(73g,0,53mol)、およびジメチルアセトアミド(300mL)を入れた。混合物をスチームバスで16時間、170℃の浴中で6時間加熱した。冷却した反応混合物を1Lの水で希釈し、酢酸エチルで抽出した(2×200mL)。集めた有機層を水、0.5M水酸化ナトリウム(2回)、水、および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。溶媒を溶媒を減圧・高真空下で留去した。残留物をジクロロメタンに溶解し、1M水酸化ナトリウム、水、および飽和塩化ナトリウムで数回洗浄した。溶液を濃縮し、2torrにて残留物を蒸留し、43.5g(52%)の表題化合物を得た。
反応容器に2,2−ジメチル−3−トシルオキシプロピオン酸メチル(中間体A7、100g,0.35mol)、3,5−ジメチルフェノール(45g,0.37mol)、炭酸カリウム(73g,0,53mol)、およびジメチルアセトアミド(300mL)を入れた。混合物をスチームバスで16時間、170℃の浴中で6時間加熱した。冷却した反応混合物を1Lの水で希釈し、酢酸エチルで抽出した(2×200mL)。集めた有機層を水、0.5M水酸化ナトリウム(2回)、水、および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。溶媒を溶媒を減圧・高真空下で留去した。残留物をジクロロメタンに溶解し、1M水酸化ナトリウム、水、および飽和塩化ナトリウムで数回洗浄した。溶液を濃縮し、2torrにて残留物を蒸留し、43.5g(52%)の表題化合物を得た。
3−(4−クロロスルホニル−35−ジメチルフェニルオキシ)−2,2−ジメチルプロピオン酸メチル(中間体A9)
3−(3,4−ジメチルフェニルオキシ)−2,2−ジメチルプロピオン酸メチル(中間体A8、23.6g,0.100mol)を、反応温度を−2℃にに維持しながら急速に攪拌したクロロスルホン酸(46.6g,0.400mol)に30分かけて滴加した。次いで、反応混合物を、300gの氷および300mLのジクロロメタンの攪拌した混合物に注いだ。水相をさらなるジクロロメタンで抽出し、集めた有機層を水、0.5M炭酸水素ナトリウム(×2)、および水で洗浄した。溶媒を減圧留去し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル:ヘキサン→ヘキサン中2%酢酸エチル)に数回通して精製し9.6g(29%)の表題化合物を得た。
3−(3,4−ジメチルフェニルオキシ)−2,2−ジメチルプロピオン酸メチル(中間体A8、23.6g,0.100mol)を、反応温度を−2℃にに維持しながら急速に攪拌したクロロスルホン酸(46.6g,0.400mol)に30分かけて滴加した。次いで、反応混合物を、300gの氷および300mLのジクロロメタンの攪拌した混合物に注いだ。水相をさらなるジクロロメタンで抽出し、集めた有機層を水、0.5M炭酸水素ナトリウム(×2)、および水で洗浄した。溶媒を減圧留去し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル:ヘキサン→ヘキサン中2%酢酸エチル)に数回通して精製し9.6g(29%)の表題化合物を得た。
3−{4−[4−メトキシ−2−ニトロフェニルアミノスルホニル−3,5−ジメチルフェノキシ1−2,2−ジメチルプロピオン酸メチル
3−(4−クロロスルホニル−3,5−ジメチルフェニルオキシ)−2,2−ジメチルプロピオン酸メチル(中間体A9、8.3g,0.025mol)、3−メトキシ−2−ニトロアニリン(3.9g,0.023mol)、およびピリジン(40mL)を混合し、100℃の浴に浸しながら1.5時間、室温にて4日間攪拌した。混合物を150mLのトルエンで希釈し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物を1.2M塩酸と酢酸エチルの間に分配した。有機層を水で洗浄し、濃縮した。泡状の残留物を50mLの2:1ヘキサン:酢酸エチルとともに攪拌した。得られた固体を集め、同溶媒で数回洗浄した。生成物、即ち表題化合物の重量は乾燥後、9.1g(85%)であった。
3−(4−クロロスルホニル−3,5−ジメチルフェニルオキシ)−2,2−ジメチルプロピオン酸メチル(中間体A9、8.3g,0.025mol)、3−メトキシ−2−ニトロアニリン(3.9g,0.023mol)、およびピリジン(40mL)を混合し、100℃の浴に浸しながら1.5時間、室温にて4日間攪拌した。混合物を150mLのトルエンで希釈し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物を1.2M塩酸と酢酸エチルの間に分配した。有機層を水で洗浄し、濃縮した。泡状の残留物を50mLの2:1ヘキサン:酢酸エチルとともに攪拌した。得られた固体を集め、同溶媒で数回洗浄した。生成物、即ち表題化合物の重量は乾燥後、9.1g(85%)であった。
3−{4−[4−メトキシ−2−ニトロフェニル]アミノスルホニル}−3,5−ジメチルフェノキシ]−2,2−ジメチルプロピオン酸(中間体A10)
54mL(0.054mol)の0.100N水酸化ナトリウムを3−({4−[4−メトキシ−2−ニトロフェニル]アミノスルホニル}−3,5−ジメチルフェノキシ)−2,2−ジメチルプロピオン酸メチル(8.5g,0.018mol)のジメトキシエタン溶液に加えた。約20分後、混合物を60mLの1.2M塩酸および100gの氷で希釈した。得られた懸濁液を酢酸エチルで数回抽出し、集めた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、濃縮した。残留物をヘキサンとともに1時間攪拌した後、さらにヘキサンを用いて回収し、8.2g(100%)の表題化合物を得た。
54mL(0.054mol)の0.100N水酸化ナトリウムを3−({4−[4−メトキシ−2−ニトロフェニル]アミノスルホニル}−3,5−ジメチルフェノキシ)−2,2−ジメチルプロピオン酸メチル(8.5g,0.018mol)のジメトキシエタン溶液に加えた。約20分後、混合物を60mLの1.2M塩酸および100gの氷で希釈した。得られた懸濁液を酢酸エチルで数回抽出し、集めた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、濃縮した。残留物をヘキサンとともに1時間攪拌した後、さらにヘキサンを用いて回収し、8.2g(100%)の表題化合物を得た。
2−(4−トリルスルホニル)エチル3−{4−[4−メトキシ2−−ニトロフェニルアミノスルホニル}−3,5−ジメチルフェノキシ]−2,2−ジメチルプロピオン酸塩(中間体A11)
3−{4−[4−メトキシ−2−ニトロフェニルアミノスルホニル}−3,5−ジメチルフェノキシ]−2,2−ジメチルプロピオン酸(中間体A10、24.2g,0.054mol)およびカルボニルジイミダゾール(9.5g,0.059mol)の混合物を45mLのジクロロメタンで希釈し、36℃の浴中で15分間加温した。次いで、4−トリルスルホニルエタノールを加え、浴温度を55℃に加熱し、溶媒を窒素気流で留去した。1.5時間後、この気流を止め、2.5時間後、冷却した反応混合物を酢酸エチルと1.2M塩酸の間に分配した。水層をさらに酢酸エチルで抽出し、集めた有機層を水、飽和塩化ナトリウムで洗浄し、減圧・高真空下で濃縮した。生成物、即ち表題化合物(34g,99%)をさらに精製することなく用いた。
3−{4−[4−メトキシ−2−ニトロフェニルアミノスルホニル}−3,5−ジメチルフェノキシ]−2,2−ジメチルプロピオン酸(中間体A10、24.2g,0.054mol)およびカルボニルジイミダゾール(9.5g,0.059mol)の混合物を45mLのジクロロメタンで希釈し、36℃の浴中で15分間加温した。次いで、4−トリルスルホニルエタノールを加え、浴温度を55℃に加熱し、溶媒を窒素気流で留去した。1.5時間後、この気流を止め、2.5時間後、冷却した反応混合物を酢酸エチルと1.2M塩酸の間に分配した。水層をさらに酢酸エチルで抽出し、集めた有機層を水、飽和塩化ナトリウムで洗浄し、減圧・高真空下で濃縮した。生成物、即ち表題化合物(34g,99%)をさらに精製することなく用いた。
2−(4−トリルスルホニル)エチル3−({4−[2−アミノ−4−メトキシ−フェニル]アミノスルホニル}−3,5−ジメチルフェノキシ]−2,2−ジメチルプロピオン酸塩(中間体A12)
2−(4−トリルスルホニル)エチル3−{4−[4−メトキシ−2−ニトロフェニルアミノスルホニル}−3,5−ジメチルフェノキシ]−2,2−ジメチルプロピオン酸塩(中間体A11、34g,0.54mol)を、触媒として酸化白金(1.7g,0.0075mol)を用いて酢酸エチル中で水素化した。生成物、即ち表題化合物をさらに精製することなく用いた。
2−(4−トリルスルホニル)エチル3−{4−[4−メトキシ−2−ニトロフェニルアミノスルホニル}−3,5−ジメチルフェノキシ]−2,2−ジメチルプロピオン酸塩(中間体A11、34g,0.54mol)を、触媒として酸化白金(1.7g,0.0075mol)を用いて酢酸エチル中で水素化した。生成物、即ち表題化合物をさらに精製することなく用いた。
2−(4−トリルスルホニル)エチル3−({4−[{2−メルカプト−5−メトキシベンズイミダゾリル}スルホニル]−3,5−ジメチルフェノキシ)−22−ジメチルプロピオン酸塩(中間体A13)
2−(4−トリルスルホニル)エチル3−({4−[2−アミノ−4−メトキシ−フェニル]アミノスルホニル}−3,5−ジメチルフェノキシ)−2,2−ジメチルプロピオン酸塩(中間体A12、4.1g,0.0.010mol)をピリジン(40mL)に溶解した。約16時間後、混合物を400mLの水に注いだ。懸濁液を酢酸エチルで数回抽出し、集めた有機層を1.2M塩酸で2回洗浄し、濃縮した。残留物をジクロロメタンから再濃縮して4.3g(98%)の表題化合物を得た。
2−(4−トリルスルホニル)エチル3−({4−[2−アミノ−4−メトキシ−フェニル]アミノスルホニル}−3,5−ジメチルフェノキシ)−2,2−ジメチルプロピオン酸塩(中間体A12、4.1g,0.0.010mol)をピリジン(40mL)に溶解した。約16時間後、混合物を400mLの水に注いだ。懸濁液を酢酸エチルで数回抽出し、集めた有機層を1.2M塩酸で2回洗浄し、濃縮した。残留物をジクロロメタンから再濃縮して4.3g(98%)の表題化合物を得た。
2−(4−トリルスルホニル)エチル3−(4−[(5−メトキシ−2−{[(4−メトキシ−3,5−ジメチル(2−ピリジル))メチルチオ}ベンズイミダゾリル)スルホニル]−3,5−ジメチルフェノキシ}−2,2−ジメチルプロピオン酸塩
2−(4−トリルスルホニル)エチル3−(4−[12−メルカプト−5−メトキシベンズイミダゾリル}スルホニル]−3,5−ジメチルフェノキシ)−2,2−ジメチルプロピオン酸塩(中間体A13、4.2g,0.0065mol)および炭酸カリウム(1.97g,0.014mol)をジメチルホルムアミド(41mL)中で混合した。次いで、2−(クロロメチル)−4−メトキシ−3,5−ジメチルピリジンハイドロクロライド(1.5g,0.0068mol)を一度に加えた。90分後、反応混合物を1.2M塩酸および45gの氷の急速に攪拌した混合物16mLに注いだ。得られた油状の懸濁液は、ガラス棒で十分に引っ掻くことにより結晶化し始めた。次いでこれを数日間攪拌した。生成物、即ち表題化合物を濾過により回収し、水で数回洗浄した。乾燥後の重量は4.8g(93%)であった。
2−(4−トリルスルホニル)エチル3−(4−[12−メルカプト−5−メトキシベンズイミダゾリル}スルホニル]−3,5−ジメチルフェノキシ)−2,2−ジメチルプロピオン酸塩(中間体A13、4.2g,0.0065mol)および炭酸カリウム(1.97g,0.014mol)をジメチルホルムアミド(41mL)中で混合した。次いで、2−(クロロメチル)−4−メトキシ−3,5−ジメチルピリジンハイドロクロライド(1.5g,0.0068mol)を一度に加えた。90分後、反応混合物を1.2M塩酸および45gの氷の急速に攪拌した混合物16mLに注いだ。得られた油状の懸濁液は、ガラス棒で十分に引っ掻くことにより結晶化し始めた。次いでこれを数日間攪拌した。生成物、即ち表題化合物を濾過により回収し、水で数回洗浄した。乾燥後の重量は4.8g(93%)であった。
2−(4−トリルスルホニル)エチル3−{4−[(5−メトキシ−2−{[(4−メトキシ−3,5−ジメチル(2−ピリジル)メチルスルフィニル}ベンズイミダゾリル)スルホニル]−3,5−ジメチルフェノキシ}−2,2−ジメチルプロピオン酸塩(中間体A14)
2−(4−トリルスルホニル)エチル3−{4−[(5−メトキシ−2−{[(4−メトキシ−3,5−ジメチル(2−ピリジル))メチルチオ}ベンズイミダゾリル)スルホニル]−3,5−ジメチルフェノキシ}−2,2−ジメチルプロピオン酸塩(4.63g,0.00582mol)および70%3−クロロペルオキシ安息香酸(1.8g,0.00728mol)を30mLのテトラヒドロフランに別々に溶解しフリーザー内で40分間冷却した。この溶液を合わせフリーザー内で16時間静置した。次いで反応混合物を酢酸エチルと5%メタ重亜硫酸ナトリウムの混合物に注いだ。有機層をさらに亜硫酸水素塩溶液で洗浄し、5%炭酸水素ナトリウム溶液で数回、および飽和塩化ナトリウムで洗浄した。溶媒を真空留去した後、残留物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル:1:1ヘキサン:酢酸エチル→酢酸エチル中0.5%メタノール)により分離して1.4g(30%)の表題化合物を得た。
2−(4−トリルスルホニル)エチル3−{4−[(5−メトキシ−2−{[(4−メトキシ−3,5−ジメチル(2−ピリジル))メチルチオ}ベンズイミダゾリル)スルホニル]−3,5−ジメチルフェノキシ}−2,2−ジメチルプロピオン酸塩(4.63g,0.00582mol)および70%3−クロロペルオキシ安息香酸(1.8g,0.00728mol)を30mLのテトラヒドロフランに別々に溶解しフリーザー内で40分間冷却した。この溶液を合わせフリーザー内で16時間静置した。次いで反応混合物を酢酸エチルと5%メタ重亜硫酸ナトリウムの混合物に注いだ。有機層をさらに亜硫酸水素塩溶液で洗浄し、5%炭酸水素ナトリウム溶液で数回、および飽和塩化ナトリウムで洗浄した。溶媒を真空留去した後、残留物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル:1:1ヘキサン:酢酸エチル→酢酸エチル中0.5%メタノール)により分離して1.4g(30%)の表題化合物を得た。
3−{4−[(5−メトキシ−2−{[(4−メトキシ−3,5−ジメチル(2−ピリジルメチルスルフィニル}ベンズイミダゾリル)スルホニル]−3,5−ジメチルフェノキシ}−2,2−ジメチルプロピオン酸ナトリウム塩(化合物2)
アセトニトリル(9mL)に溶解した2−(4−トリルスルホニル)エチル3−{4−[(5−メトキシ−2−{[(4−メトキシ−3,5−ジメチル(2−ピリジル))メチル]スルフィニル}ベンズイミダゾリル)スルホニル]−3,5−ジメチルフェノキシ}−2,2−ジメチルプロピオン酸塩(中間体A14、1.4g,0.0017mol)をイソプロパノール(3mL)および炭酸水素ナトリウム(0.17g,0.0020mol)を含有する3mLの水と混合した。混合物を70℃の浴中で約6時間加熱した後、減圧濃縮次いで高真空濃縮した。残留物を酢酸エチルで洗浄した後、酢酸エチルを用いてジクロロメタン/イソプロパノール溶液から析出させ、最後に減圧下で水から濃縮した。残留物を水および酢酸エチルに再溶解した。pHを4に調整し、有機層を硫酸ナトリウムプラグで濾過し濃縮した。高真空下で数日間乾燥した後、この酸をジメトキシエタンに溶解し、化学量論的量の0.100N水酸化ナトリウムを添加することにより中和した。この溶媒を減圧下でそして最後に高真空下で留去し、残留物をジエチルエーテルを用いて回収した。生成物を乾燥した後、生成物、即ち表題化合物の重量は0.71g(64%)であった。
NMR(300MHz)(D2O)δ7.9(s,1H);7.2−6.5(complex,5H);4.9−4.5(AB,2H);3.9(m,2H);3.7(s,3H);3.5(s,3H)、2.2(s,6H);2.0(s,3H);1.9(s,3H);1.0(d,6H).
アセトニトリル(9mL)に溶解した2−(4−トリルスルホニル)エチル3−{4−[(5−メトキシ−2−{[(4−メトキシ−3,5−ジメチル(2−ピリジル))メチル]スルフィニル}ベンズイミダゾリル)スルホニル]−3,5−ジメチルフェノキシ}−2,2−ジメチルプロピオン酸塩(中間体A14、1.4g,0.0017mol)をイソプロパノール(3mL)および炭酸水素ナトリウム(0.17g,0.0020mol)を含有する3mLの水と混合した。混合物を70℃の浴中で約6時間加熱した後、減圧濃縮次いで高真空濃縮した。残留物を酢酸エチルで洗浄した後、酢酸エチルを用いてジクロロメタン/イソプロパノール溶液から析出させ、最後に減圧下で水から濃縮した。残留物を水および酢酸エチルに再溶解した。pHを4に調整し、有機層を硫酸ナトリウムプラグで濾過し濃縮した。高真空下で数日間乾燥した後、この酸をジメトキシエタンに溶解し、化学量論的量の0.100N水酸化ナトリウムを添加することにより中和した。この溶媒を減圧下でそして最後に高真空下で留去し、残留物をジエチルエーテルを用いて回収した。生成物を乾燥した後、生成物、即ち表題化合物の重量は0.71g(64%)であった。
NMR(300MHz)(D2O)δ7.9(s,1H);7.2−6.5(complex,5H);4.9−4.5(AB,2H);3.9(m,2H);3.7(s,3H);3.5(s,3H)、2.2(s,6H);2.0(s,3H);1.9(s,3H);1.0(d,6H).
2−カルボキシメトキシ−4−クロロスルホニルフェノキシ酢酸(中間体A15)
2−カルボキシメトキシフェノキシ酢酸(15.3g,0.0675mol)を30分かけて、氷/メタノール浴中で冷却した攪拌したクロロスルホン酸(59.0g,0.506mol)に一度に加えた。混合物を2.5時間かけて室温に温めた後、攪拌した氷水にゆっくりと注いだ。得られた固体を濾過により集め、水で洗浄し、水酸化ナトリウムを用いて高真空下で乾燥した。生成物、即ち表題化合物の重量は6.54g(30%)であった。
2−カルボキシメトキシフェノキシ酢酸(15.3g,0.0675mol)を30分かけて、氷/メタノール浴中で冷却した攪拌したクロロスルホン酸(59.0g,0.506mol)に一度に加えた。混合物を2.5時間かけて室温に温めた後、攪拌した氷水にゆっくりと注いだ。得られた固体を濾過により集め、水で洗浄し、水酸化ナトリウムを用いて高真空下で乾燥した。生成物、即ち表題化合物の重量は6.54g(30%)であった。
2(4−トリルスルホニル)エチル4−クロロスルホニル−2−(2−[4−トリルスルホニル]エトキシカルボニルメトキシ)フェノキシアセテート(中間体A16、中間体36としても知られる)
2−カルボキシメトキシ−4−クロロスルホニルフェノキシ酢酸(中間体A15、6.54g,0.0202mol)を塩化チオニル15mL(0.202mol)とともに還流温度に加熱した。1時間後、混合物を20mLのトルエンで希釈し、減圧および高真空下で濃縮し乾燥した。結晶性の残留物を300mLジクロロメタンに溶解し、2−(4−トリルスルホニル)エタノール(8.89g,0.044mol)と混合した。次いで、100mLジクロロメタン中のピリジン(3.6mL,0.044mol)を15分間環かけて滴加した。さらに1.75時間後、反応混合物を1M硫酸で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残留物をフラッシュシリカゲル(ジクロロメタン→ジクロロメタン中7.5%酢酸エチル)で精製して9.74g(70%)の表題化合物を得た。
2−カルボキシメトキシ−4−クロロスルホニルフェノキシ酢酸(中間体A15、6.54g,0.0202mol)を塩化チオニル15mL(0.202mol)とともに還流温度に加熱した。1時間後、混合物を20mLのトルエンで希釈し、減圧および高真空下で濃縮し乾燥した。結晶性の残留物を300mLジクロロメタンに溶解し、2−(4−トリルスルホニル)エタノール(8.89g,0.044mol)と混合した。次いで、100mLジクロロメタン中のピリジン(3.6mL,0.044mol)を15分間環かけて滴加した。さらに1.75時間後、反応混合物を1M硫酸で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残留物をフラッシュシリカゲル(ジクロロメタン→ジクロロメタン中7.5%酢酸エチル)で精製して9.74g(70%)の表題化合物を得た。
2−(4−トリルスルホニル)エチル4−(4−メトキシ−2−ニトロ−フェニル)アミノスルホニル−2−(2−[4−トリルスルホニル]エトキシカルボニルメトキシ)フェノキシアセテート(中間体A17)
4−メトキシ−2−ニトロアニリン(2.3g,0.014mol)および2−(4−トリルスルホニル)エチル4−クロロスルホニル−2−(2−[4−トリルスルホニル]エトキシカルボニルメトキシ)フェノキシアセテート(中間体A16、9.6g,0.014mol)を40mLのピリジンに再溶解し、窒素の陽圧下で攪拌した。約16時間後、混合物を50mLのトルエンおよび20mLのジクロロメタンで希釈し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュシリカゲルカラム(ジクロロメタン→5:1ジクロロメタン:酢酸エチル)で精製して6.7g(58%)の表題化合物を得た。
4−メトキシ−2−ニトロアニリン(2.3g,0.014mol)および2−(4−トリルスルホニル)エチル4−クロロスルホニル−2−(2−[4−トリルスルホニル]エトキシカルボニルメトキシ)フェノキシアセテート(中間体A16、9.6g,0.014mol)を40mLのピリジンに再溶解し、窒素の陽圧下で攪拌した。約16時間後、混合物を50mLのトルエンおよび20mLのジクロロメタンで希釈し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュシリカゲルカラム(ジクロロメタン→5:1ジクロロメタン:酢酸エチル)で精製して6.7g(58%)の表題化合物を得た。
2−(4−トリルスルホニル)エチル4−(2−アミノ−4−メトキシ−フェニル)アミノスルホニル−2−(2−[4−トリルスルホニル]エトキシカルボニルメトキシ)フェノキシアセテート(中間体A18)
2−(4−トリルスルホニル)エチル4−(4−メトキシ−2−ニトロ−フェニル)アミノスルホニル−2−(2−[4−トリルスルホニル]エトキシカルボニルメトキシ)フェノキシアセテート(中間体A17、6.6g,0.0080mol)を触媒として酸化白金を用いて水素化した。混合物を濾過して濃縮した。高真空下で乾燥後、残留した生成物、即ち表題化合物の重量は5.9g(93%)であった。
2−(4−トリルスルホニル)エチル4−(4−メトキシ−2−ニトロ−フェニル)アミノスルホニル−2−(2−[4−トリルスルホニル]エトキシカルボニルメトキシ)フェノキシアセテート(中間体A17、6.6g,0.0080mol)を触媒として酸化白金を用いて水素化した。混合物を濾過して濃縮した。高真空下で乾燥後、残留した生成物、即ち表題化合物の重量は5.9g(93%)であった。
2−(4−トリルスルホニル)エチル4−[(2−メルカプト−5−メトキシベンズイミダゾリル)スルホニル]−2−(2−[4−トリルスルホニルエトキシカルボニルメトキシ)フェノキシアセテート(中間体19)
2−(4−トリルスルホニル)エチル4−(2−アミノ−4−メトキシ−フェニル)アミノスルホニル−2−(2−[4−トリルスルホニル]エトキシカルボニルメトキシ)フェノキシアセテート(中間体A18)(中間体A18、5.9g,0.0075mol)およびチオカルボニルジイミダゾール(2.0mg,0.011mmol)をピリジン35mL中、窒素下で4時間攪拌した。次いで、この混合物を急速に攪拌した水400mLに注いだ。この懸濁液を約16時間攪拌した後、トルエン、ジエチルエーテル、ジクロロメタン(2回)および1:1ジクロロメタン:メタノール(3回)で抽出した。この抽出物を洗浄し、集め、濃縮して表題の化合物5.9g(96%)を得た。
2−(4−トリルスルホニル)エチル4−(2−アミノ−4−メトキシ−フェニル)アミノスルホニル−2−(2−[4−トリルスルホニル]エトキシカルボニルメトキシ)フェノキシアセテート(中間体A18)(中間体A18、5.9g,0.0075mol)およびチオカルボニルジイミダゾール(2.0mg,0.011mmol)をピリジン35mL中、窒素下で4時間攪拌した。次いで、この混合物を急速に攪拌した水400mLに注いだ。この懸濁液を約16時間攪拌した後、トルエン、ジエチルエーテル、ジクロロメタン(2回)および1:1ジクロロメタン:メタノール(3回)で抽出した。この抽出物を洗浄し、集め、濃縮して表題の化合物5.9g(96%)を得た。
2−(4−トリルスルホニル)エチル4−[{5−メトキシ([4−メトキシ−3,5−ジメチル(2−ピリジル)]メチルチオ)−ベンズイミダゾリル}スルホニル]−2−(2−[4−トリルスルホニル]エトキシカルボニルメトキシ)フェノキシアセテート(中間体A20)
2−(4−トリルスルホニル)エチル4−[(2−メルカプト−5−メトキシベンズイミダゾリル)スルホニル]−2−(2−[4−トリルスルホニル]エトキシカルボニルメトキシ)フェノキシ酢酸(中間体A19、5.9g,0.0072mol)を50mLのジメチルホルムアミドに溶解した後、炭酸カリウム(2.2g,0.016mol)(N2常圧)と混合した。次いで、2−(クロロメチル)−4−メトキシ−3,5−ジメチルピリジンハイドロクロライド(1.7g,0.0076mol)を一度に加えた。約2.5時間後、高真空下で混合物の体積を約20mLまで濃縮した(浴温度<22℃)。残留した溶液を急速に攪拌した200mLの水中の10mLの1.2M塩酸および氷の混合物に注いだ。この懸濁液を沈殿が粒子状になるまで攪拌した。次いで、この固体を集め、水で洗浄し、空気乾燥した。次いで、固体を1:1イソプロパノール:水とともに14時間攪拌した。上清を廃棄し、残留物をジクロロメタンに溶解し、濃縮して乾燥した。残留物をフラッシュシリカゲルカラム(ジクロロメタン中4%酢酸エチル→酢酸エチル)で精製して4.8g(75%)の表題化合物を得た。
2−(4−トリルスルホニル)エチル4−[(2−メルカプト−5−メトキシベンズイミダゾリル)スルホニル]−2−(2−[4−トリルスルホニル]エトキシカルボニルメトキシ)フェノキシ酢酸(中間体A19、5.9g,0.0072mol)を50mLのジメチルホルムアミドに溶解した後、炭酸カリウム(2.2g,0.016mol)(N2常圧)と混合した。次いで、2−(クロロメチル)−4−メトキシ−3,5−ジメチルピリジンハイドロクロライド(1.7g,0.0076mol)を一度に加えた。約2.5時間後、高真空下で混合物の体積を約20mLまで濃縮した(浴温度<22℃)。残留した溶液を急速に攪拌した200mLの水中の10mLの1.2M塩酸および氷の混合物に注いだ。この懸濁液を沈殿が粒子状になるまで攪拌した。次いで、この固体を集め、水で洗浄し、空気乾燥した。次いで、固体を1:1イソプロパノール:水とともに14時間攪拌した。上清を廃棄し、残留物をジクロロメタンに溶解し、濃縮して乾燥した。残留物をフラッシュシリカゲルカラム(ジクロロメタン中4%酢酸エチル→酢酸エチル)で精製して4.8g(75%)の表題化合物を得た。
2−(4−トリルスルホニル)エチル4−[{5−メトキシ−({4−メトキシ−3,5−ジメチル(2−ピリジル)メチルスルフィニル)ベンズイミダゾリル}スルホニル]−2−(2−[4−トリルスルホニル]エトキシカルボニルメトキシ)フェノキシアセテート(中間体A21)
2−(4−トリルスルホニル)エチル4−[{5−メトキシ−([4−メトキシ−3,5−ジメチル(2−ピリジル)]メチルチオ)ベンズイミダゾリル}スルホニル]−2−(2−[4−トリルスルホニル]エトキシカルボニルメトキシ)フェノキシアセテート(中間体A20、4.8g,0.0054mol)を20mLのテトラヒドロフランに溶解し、この溶液をフリーザー内で40分間静置した。6mLのテトラヒドロフラン中の3−クロロペルオキシ安息香酸(1.3g,0.0075mol)の溶液を30分間冷却した。この2つの溶液を合わせ、フリーザー内で16時間静置した。次いで、混合物を急速に攪拌した5%メタ重亜硫酸ナトリウム水溶液と酢酸エチルの混合物に注いだ。層を分離し、有機層を2.5%炭酸水素ナトリウム水溶液で2回、および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。この溶液を1PSペーパーで濾過し、減圧濃縮した。残留物をフラッシュシリカゲルのカラム(2:1酢酸エチル:ヘキサン→酢酸エチル)を用いて分離し、2.0g(41%)の表題化合物を得た。
2−(4−トリルスルホニル)エチル4−[{5−メトキシ−([4−メトキシ−3,5−ジメチル(2−ピリジル)]メチルチオ)ベンズイミダゾリル}スルホニル]−2−(2−[4−トリルスルホニル]エトキシカルボニルメトキシ)フェノキシアセテート(中間体A20、4.8g,0.0054mol)を20mLのテトラヒドロフランに溶解し、この溶液をフリーザー内で40分間静置した。6mLのテトラヒドロフラン中の3−クロロペルオキシ安息香酸(1.3g,0.0075mol)の溶液を30分間冷却した。この2つの溶液を合わせ、フリーザー内で16時間静置した。次いで、混合物を急速に攪拌した5%メタ重亜硫酸ナトリウム水溶液と酢酸エチルの混合物に注いだ。層を分離し、有機層を2.5%炭酸水素ナトリウム水溶液で2回、および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。この溶液を1PSペーパーで濾過し、減圧濃縮した。残留物をフラッシュシリカゲルのカラム(2:1酢酸エチル:ヘキサン→酢酸エチル)を用いて分離し、2.0g(41%)の表題化合物を得た。
2−カルボキシメトキシ−4−[(5−メトキシ−2−{[(4−メトキシ−35−ジメチル(2−ピリジル)メチルスルフィニル}ベンズイミダゾリル)スルホニル]フェノキシ}酢酸ジ−ナトリウム塩(化合物3)
2−(4−トリルスルホニル)エチル4−[{5−メトキシ−([4−メトキシ−3,5−ジメチル(2−ピリジル)]メチルスルフィニル)ベンズイミダゾリル}スルホニル]−2−(2−[4−トリルスルホニル]エトキシカルボニルメトキシ)フェノキシアセテート(中間体A212.0g,0.0033mol)を15mLアセトニトリルおよび5mLイソプロパノールに溶解した。この溶液を10mLの水中の炭酸水素ナトリウム(0.61g,0.0072mol)と混合し、攪拌しながら70℃の浴中75分間加熱した。溶媒を減圧留去し(浴温度<22℃)、残留物を高真空下に一晩静置した。次いで、ジエチルエーテルで2回、酢酸エチルで2回トリチュレーションした。残留物を水に溶解し、酢酸エチルで3回洗浄した。次いで、この水溶液を酢酸エチル(pH5、4、3、そして最後にpH3にて塩化ナトリウムの量を増加させる)で抽出した。集めた有機抽出物を濃縮し、生成物を1:1ジクロロメタン:酢酸エチルを用いて回収した。濾液を同様にして得られた物質と合わせ、同様に中和し、酸性条件下での抽出操作を行った。合計1.1g(回収された収率49%)の表題化合物が得られた。
NMR(300MHz)(D2O)δ7.7−6.8(complex,7H);4.7(AB,2H)、4.4(s,2H);4.3(s,2H);3.9(s,3H);3.8(s,3H);2.0(s,6H).
2−(4−トリルスルホニル)エチル4−[{5−メトキシ−([4−メトキシ−3,5−ジメチル(2−ピリジル)]メチルスルフィニル)ベンズイミダゾリル}スルホニル]−2−(2−[4−トリルスルホニル]エトキシカルボニルメトキシ)フェノキシアセテート(中間体A212.0g,0.0033mol)を15mLアセトニトリルおよび5mLイソプロパノールに溶解した。この溶液を10mLの水中の炭酸水素ナトリウム(0.61g,0.0072mol)と混合し、攪拌しながら70℃の浴中75分間加熱した。溶媒を減圧留去し(浴温度<22℃)、残留物を高真空下に一晩静置した。次いで、ジエチルエーテルで2回、酢酸エチルで2回トリチュレーションした。残留物を水に溶解し、酢酸エチルで3回洗浄した。次いで、この水溶液を酢酸エチル(pH5、4、3、そして最後にpH3にて塩化ナトリウムの量を増加させる)で抽出した。集めた有機抽出物を濃縮し、生成物を1:1ジクロロメタン:酢酸エチルを用いて回収した。濾液を同様にして得られた物質と合わせ、同様に中和し、酸性条件下での抽出操作を行った。合計1.1g(回収された収率49%)の表題化合物が得られた。
NMR(300MHz)(D2O)δ7.7−6.8(complex,7H);4.7(AB,2H)、4.4(s,2H);4.3(s,2H);3.9(s,3H);3.8(s,3H);2.0(s,6H).
メチル2−[4−(クロロスルホニル)フェノキシ]酢酸(中間体A22)
メチルフェノキシアセテート(99.9g,0.6mol)を、内部の温度を0〜5℃に維持するような速度で−5℃のクロロスルホン酸(279.6g,159.5mL,2.4mol)に滴加した(添加に約60分間を要した)。この添加中に固形物が幾分形成した。冷却浴を取り外し、反応混合物を室温にてさらに1.5時間攪拌した。反応混合物を、0℃の激しく攪拌したジクロロメタン(900mL)およびメタノール(100mL)の混合物に注いだ。15分後、冷却浴を取り外し、得られた混合物を室温にて1時間攪拌した。得られた混合物を氷冷水(2×250mL)で洗浄した。集めた水層をジクロロメタン(1×250mL)で逆抽出した。集めた有機層をブライン(1×200mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウム(15g)で乾燥し、減圧下で濃縮して132g(83%)の表題化合物を白色の固体として得た。
1H NMR(CDCl360MHz)δ8.2−7.2(AB,4H),4.95(s,2H),3.95(s,3H)
メチルフェノキシアセテート(99.9g,0.6mol)を、内部の温度を0〜5℃に維持するような速度で−5℃のクロロスルホン酸(279.6g,159.5mL,2.4mol)に滴加した(添加に約60分間を要した)。この添加中に固形物が幾分形成した。冷却浴を取り外し、反応混合物を室温にてさらに1.5時間攪拌した。反応混合物を、0℃の激しく攪拌したジクロロメタン(900mL)およびメタノール(100mL)の混合物に注いだ。15分後、冷却浴を取り外し、得られた混合物を室温にて1時間攪拌した。得られた混合物を氷冷水(2×250mL)で洗浄した。集めた水層をジクロロメタン(1×250mL)で逆抽出した。集めた有機層をブライン(1×200mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウム(15g)で乾燥し、減圧下で濃縮して132g(83%)の表題化合物を白色の固体として得た。
1H NMR(CDCl360MHz)δ8.2−7.2(AB,4H),4.95(s,2H),3.95(s,3H)
メチル2−(3−([4−メトキシ−2−ニトロフェニル)アミノ]スルホニル)フェノキシ)アセテート(中間体A23)
メチル2−[4−(クロロスルホニル)フェノキシ]酢酸(中間体A22、63.5g,0.24mol)のピリジン(1L)固形物を室温にてアルゴン下、4−メトキシ−2−ニトロアニリン(33.6g,0.2mol)の溶液に加えた。得られた混合物を室温にて一晩攪拌した。次いで、反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物を1.5M塩酸(1000mL)および酢酸エチル(500mL)の間に分配した。水層を分離し、酢酸エチルで抽出した(2×250mL)。集めた有機層をブライン(1×200mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウム(15g)で乾燥し、減圧下で濃縮して橙色の固形物を得た。この固形物を沸騰した酢酸エチル(500mL)に溶解し、室温にて1時間、フリーザー内で4時間静置した。黄色の結晶を集め、空気乾燥して64.2g(81%)の表題化合物を得た。
1H NMR(CDCl360MHz)δ9.4(s,1H),7.0−8.0(m,7H),4.8(s,2H),4.0(s,3H),3.95(s,3H)
メチル2−[4−(クロロスルホニル)フェノキシ]酢酸(中間体A22、63.5g,0.24mol)のピリジン(1L)固形物を室温にてアルゴン下、4−メトキシ−2−ニトロアニリン(33.6g,0.2mol)の溶液に加えた。得られた混合物を室温にて一晩攪拌した。次いで、反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物を1.5M塩酸(1000mL)および酢酸エチル(500mL)の間に分配した。水層を分離し、酢酸エチルで抽出した(2×250mL)。集めた有機層をブライン(1×200mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウム(15g)で乾燥し、減圧下で濃縮して橙色の固形物を得た。この固形物を沸騰した酢酸エチル(500mL)に溶解し、室温にて1時間、フリーザー内で4時間静置した。黄色の結晶を集め、空気乾燥して64.2g(81%)の表題化合物を得た。
1H NMR(CDCl360MHz)δ9.4(s,1H),7.0−8.0(m,7H),4.8(s,2H),4.0(s,3H),3.95(s,3H)
メチル2−(−[2−アミノ−4−メトキシフェニル)アミノ]スルホニル)フェノキシ)アセテート(中間体A24)
酢酸エチル(500mL)中のメチル2−(3−([4−メトキシ−2−ニトロフェニル)アミノ]スルホニル)フェノキシ)酢酸(中間体A23、22.57g,0.057mol)の溶液をRaneyニッケル(3g)と共に攪拌し、濾過した後、水素の取込が止まるまで酸化白金(IV)(0.5g)で水素化した。反応混合物を集めると、固形の生成物を幾分含んでいた。固形物を回収し、空気乾燥して15.6gの粗製物およびそこに含まれる0.5gの触媒を得た。濾液を減圧下で濃縮して生成物をさらに3.1g得た。生成物、即ち表題化合物の合計重量は18.2g(87%)であった。
1H NMR(d6−DMSO60MHz)δ6−8.2(m,9H),5.2(br.s,3H),3.9(s,3H),3.7(s,3H).
酢酸エチル(500mL)中のメチル2−(3−([4−メトキシ−2−ニトロフェニル)アミノ]スルホニル)フェノキシ)酢酸(中間体A23、22.57g,0.057mol)の溶液をRaneyニッケル(3g)と共に攪拌し、濾過した後、水素の取込が止まるまで酸化白金(IV)(0.5g)で水素化した。反応混合物を集めると、固形の生成物を幾分含んでいた。固形物を回収し、空気乾燥して15.6gの粗製物およびそこに含まれる0.5gの触媒を得た。濾液を減圧下で濃縮して生成物をさらに3.1g得た。生成物、即ち表題化合物の合計重量は18.2g(87%)であった。
1H NMR(d6−DMSO60MHz)δ6−8.2(m,9H),5.2(br.s,3H),3.9(s,3H),3.7(s,3H).
メチル2−{4−[(5−メトキシ−2−スルファニルベンズイミダゾリル)スルホニル}酢酸(中間体A25)
粗製のメチル2−(3−([2−アミノ−4−メトキシフェニル)アミノ]スルホニル)フェノキシ)酢酸(中間体A24、17.93g,約0.05mol)をピリジン(200mL)に溶解し、グラスファイバーフィルターペーパーで濾過して、前述の調製物から触媒を取り除いた。この溶液に1,1’−チオカルボニルジイミダゾール(13.1g,0.0735mol)を加え、アルゴン下、室温にて一晩攪拌した。次いで、水(2.5L)を反応混合物に加え、さらに攪拌を1.5時間継続した。得られた固体を集め、2Lの水で洗浄し、空気乾燥して20g(100%)の表題化合物を得た。
1H NMR(d6−DMSO,60MHz)δ7.0−8.8(m,8H),5.1(s,2H),3.9(s,3H),3.8(s,3H).
粗製のメチル2−(3−([2−アミノ−4−メトキシフェニル)アミノ]スルホニル)フェノキシ)酢酸(中間体A24、17.93g,約0.05mol)をピリジン(200mL)に溶解し、グラスファイバーフィルターペーパーで濾過して、前述の調製物から触媒を取り除いた。この溶液に1,1’−チオカルボニルジイミダゾール(13.1g,0.0735mol)を加え、アルゴン下、室温にて一晩攪拌した。次いで、水(2.5L)を反応混合物に加え、さらに攪拌を1.5時間継続した。得られた固体を集め、2Lの水で洗浄し、空気乾燥して20g(100%)の表題化合物を得た。
1H NMR(d6−DMSO,60MHz)δ7.0−8.8(m,8H),5.1(s,2H),3.9(s,3H),3.8(s,3H).
メチル2−[4−({5−メトキシ−2−[(4−メトキシ−3,5−ジメチル(2−ピリジル)メチルチオ]ベンズイミダゾリル}スルホニル)フェノキシ]酢酸(中間体A26)
無水炭酸カリウム(14.88g,0.108mol)をモーターと乳鉢で磨砕し、N,N−ジメチルホルムアミド(150mL)中のメチル2−4−[(5−メトキシ−2−スルファニルベンズイミダゾリル)スルホニル}酢酸(中間体A25、19.99g,0.049mol)の溶液に加えた。次いで、2−クロロメチル−3,5−ジメチル−4−メトキシピリジンハイドロクロライド(11.42g,0.051mole)を混合物に加え、アルゴン下、室温にて激しく攪拌した。2時間後、HPLC分析は反応の完了を示した。CH2Cl2/IPA(75:25)(800mL)の混合物を反応混合物に加えた後、水(400mL)を加えた。10分間攪拌した後、有機層を分離し、水(400mL)、次いでブライン(400mL)で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下、最後に高真空下で、ロータリーエバポレーターにより留去して褐色の固形物を得た。この褐色の固形物をヘキサン(250mL)中35%酢酸エチルの混合物中でトリチュレーションし、1時間攪拌した。固形物を回収し、ヘキサン(100mL)中35%酢酸エチルの混合物で洗浄し、空気乾燥して21g(77%)の表題化合物を得た。
1H NMR(CDCl360MHz)δ7.7−8.4(m,4H),6.8−7.3(m,4H),4.85(s,2H),4.8(s,2H),3.9(s,3H),3.85(s,6H),2.4(s,3H),2.3(s,3H).
無水炭酸カリウム(14.88g,0.108mol)をモーターと乳鉢で磨砕し、N,N−ジメチルホルムアミド(150mL)中のメチル2−4−[(5−メトキシ−2−スルファニルベンズイミダゾリル)スルホニル}酢酸(中間体A25、19.99g,0.049mol)の溶液に加えた。次いで、2−クロロメチル−3,5−ジメチル−4−メトキシピリジンハイドロクロライド(11.42g,0.051mole)を混合物に加え、アルゴン下、室温にて激しく攪拌した。2時間後、HPLC分析は反応の完了を示した。CH2Cl2/IPA(75:25)(800mL)の混合物を反応混合物に加えた後、水(400mL)を加えた。10分間攪拌した後、有機層を分離し、水(400mL)、次いでブライン(400mL)で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下、最後に高真空下で、ロータリーエバポレーターにより留去して褐色の固形物を得た。この褐色の固形物をヘキサン(250mL)中35%酢酸エチルの混合物中でトリチュレーションし、1時間攪拌した。固形物を回収し、ヘキサン(100mL)中35%酢酸エチルの混合物で洗浄し、空気乾燥して21g(77%)の表題化合物を得た。
1H NMR(CDCl360MHz)δ7.7−8.4(m,4H),6.8−7.3(m,4H),4.85(s,2H),4.8(s,2H),3.9(s,3H),3.85(s,6H),2.4(s,3H),2.3(s,3H).
メチル2−{4−[(5−メトキシ−2−{[(4−メトキシ−3,5−ジメチル(2−ピリジル))メチル]スルフィニル}ベンズイミダゾリル)スルホニル]フェノキシ}酢酸(中間体A27)
THF(150mL)中の3−クロロペルオキシ安息香酸(70%を12.64g,0.051mol)の溶液をTHF(500mL)中の硫化物(中間体A26、22.84g,0.041mol)の冷却溶液に加えた。得られた混合物をフリーザー内で一晩(19時間)維持した。HPLC分析は、58%のスルホキシドメチルエステル、6%の未反応の出発物質である硫化物およびさらに2種類の未特定の不純物(8%および24%)を示した。反応混合物を酢酸エチル(750mL)で希釈し、5%メタ重亜硫酸ナトリウム(2×200mL)、5%炭酸水素ナトリウム(2×200mL)、およびブライン(2×200mL)で洗浄した。得られた溶液を1PSフィルターペーパーで濾過し、減圧下で濃縮して泡状物26gを得た。この泡状物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、酢酸エチル〜1%MeOH/酢酸エチル)で精製して粗製物16.2gを泡状物として得た。この泡状物を10%酢酸エチル/ヘキサン(100mL)とともに攪拌した。この白色の固体を集め、空気乾燥して15.25g(65%)の表題化合物を得た。
1H NMR(CDCl360MHz)δ8.0−8.7(m,4H),7.7−7.3(m,4H),5.2(unresolvedd,4H),3.95(s,3H),3.8(s,3H),3.75(s,3H),2.4(s,3H),2.2(s,3H).
THF(150mL)中の3−クロロペルオキシ安息香酸(70%を12.64g,0.051mol)の溶液をTHF(500mL)中の硫化物(中間体A26、22.84g,0.041mol)の冷却溶液に加えた。得られた混合物をフリーザー内で一晩(19時間)維持した。HPLC分析は、58%のスルホキシドメチルエステル、6%の未反応の出発物質である硫化物およびさらに2種類の未特定の不純物(8%および24%)を示した。反応混合物を酢酸エチル(750mL)で希釈し、5%メタ重亜硫酸ナトリウム(2×200mL)、5%炭酸水素ナトリウム(2×200mL)、およびブライン(2×200mL)で洗浄した。得られた溶液を1PSフィルターペーパーで濾過し、減圧下で濃縮して泡状物26gを得た。この泡状物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、酢酸エチル〜1%MeOH/酢酸エチル)で精製して粗製物16.2gを泡状物として得た。この泡状物を10%酢酸エチル/ヘキサン(100mL)とともに攪拌した。この白色の固体を集め、空気乾燥して15.25g(65%)の表題化合物を得た。
1H NMR(CDCl360MHz)δ8.0−8.7(m,4H),7.7−7.3(m,4H),5.2(unresolvedd,4H),3.95(s,3H),3.8(s,3H),3.75(s,3H),2.4(s,3H),2.2(s,3H).
2−{4−[(5−メトキシ−2−{[(4−メトキシ−3,5−ジメチル(2−ピリジル))メチル]スルホニル}ベンズイミダゾリル)スルホニル]フェノキシ}酢酸
メカニカルスターラーを取り付けた3L容の三股フラスコに、グリム(1200mL)中のメチル2−{4−[(5−メトキシ−2−{[(4−メトキシ−3,5−ジメチル(2−ピリジル))メチル]スルホニル}ベンズイミダゾリル)スルホニル]フェノキシ}酢酸(中間体A27、13.75g,0.024mol)を入れた。この激しく攪拌した溶液に0.1NのNaOH溶液(300mL)を加えた。得られた混合物を減圧下、47℃にて濃縮した。残留物を新たな酢酸エチル(100mL)とともに攪拌した(合計4回)。残留物を高真空下に1時間置いて17gのゴム状の固形物を得た。メカニカルスターラーを取り付けた1L容の三股フラスコに、水(250mL)中のこの固形物16g(13.3gのナトリウム塩相当,0.0226mol)を入れた。この溶液を酢酸エチル(250mL)とともに1時間攪拌することによって洗浄した後、層を分離した。酢酸エチル層のHPLC分析は、64%のオメプラゾールと33%の未反応のスルホキシドメチルエステルを示した。新しい250mLの酢酸エチルを水層に加えた。得られた混合物を攪拌し、約40mLの0.5N塩酸でpH3〜4に酸性化した。生成物が結晶化し始めるのでこの酢酸エチル層を素早く分離し、フリーザー内に一晩静置した。結晶を集め、空気乾燥して6.7g(53%)のメチル2−{4−[(5−メトキシ−2−{[(4−メトキシ−3,5−ジメチル(2−ピリジル))メチル]スルホニル}ベンズイミダゾリル)スルホニル]フェノキシ}アセテートを得た。
メカニカルスターラーを取り付けた3L容の三股フラスコに、グリム(1200mL)中のメチル2−{4−[(5−メトキシ−2−{[(4−メトキシ−3,5−ジメチル(2−ピリジル))メチル]スルホニル}ベンズイミダゾリル)スルホニル]フェノキシ}酢酸(中間体A27、13.75g,0.024mol)を入れた。この激しく攪拌した溶液に0.1NのNaOH溶液(300mL)を加えた。得られた混合物を減圧下、47℃にて濃縮した。残留物を新たな酢酸エチル(100mL)とともに攪拌した(合計4回)。残留物を高真空下に1時間置いて17gのゴム状の固形物を得た。メカニカルスターラーを取り付けた1L容の三股フラスコに、水(250mL)中のこの固形物16g(13.3gのナトリウム塩相当,0.0226mol)を入れた。この溶液を酢酸エチル(250mL)とともに1時間攪拌することによって洗浄した後、層を分離した。酢酸エチル層のHPLC分析は、64%のオメプラゾールと33%の未反応のスルホキシドメチルエステルを示した。新しい250mLの酢酸エチルを水層に加えた。得られた混合物を攪拌し、約40mLの0.5N塩酸でpH3〜4に酸性化した。生成物が結晶化し始めるのでこの酢酸エチル層を素早く分離し、フリーザー内に一晩静置した。結晶を集め、空気乾燥して6.7g(53%)のメチル2−{4−[(5−メトキシ−2−{[(4−メトキシ−3,5−ジメチル(2−ピリジル))メチル]スルホニル}ベンズイミダゾリル)スルホニル]フェノキシ}アセテートを得た。
2−{4−[(5−メトキシ−2−{[(4−メトキシ−3,5−ジメチル(2−ピリジル))メチル]スルホニルベンズイミダゾリル)スルホニル]フェノキシ}酢酸のナトリウム塩(化合物4)
スルホキシド酸(4.81g,0.0086mol)をグリム(500mL)中で懸濁した。得られた混合物をマグネティックスターラー棒で攪拌し、1Nの水酸化ナトリウム(8.6mL,0.0086mol)を20分間かけて加えた。不溶性の物質を濾過し、濾液を減圧濃縮して固形物を得た。この固形物を酢酸エチル(100mL)に懸濁し、1時間攪拌した。この固形物を集め、空気乾燥して4.1gの表題化合物を得た。
1H NMR(CDCl3,d6−DMSO,60MHz)δ6.9−8.2(m,8H),4.7−5.1(dd,2H),4.3(s,2H),3.8(s,3H),3.7(s,3H),2.25(s,3H),2.15(s,3H).
スルホキシド酸(4.81g,0.0086mol)をグリム(500mL)中で懸濁した。得られた混合物をマグネティックスターラー棒で攪拌し、1Nの水酸化ナトリウム(8.6mL,0.0086mol)を20分間かけて加えた。不溶性の物質を濾過し、濾液を減圧濃縮して固形物を得た。この固形物を酢酸エチル(100mL)に懸濁し、1時間攪拌した。この固形物を集め、空気乾燥して4.1gの表題化合物を得た。
1H NMR(CDCl3,d6−DMSO,60MHz)δ6.9−8.2(m,8H),4.7−5.1(dd,2H),4.3(s,2H),3.8(s,3H),3.7(s,3H),2.25(s,3H),2.15(s,3H).
3−(クロロスルホニル)−4−メトキシ安息香酸(中間体A28)
4−メトキシ安息香酸(45.6g,0.3mol)の固形物を数回に分けて、室温のクロロスルホン酸(139.8g,80mL,1.2mol)に加えた。発泡が大方止んだ後、反応混合物を80℃に1時間加熱した。次いで、反応混合物を、激しく攪拌したクラッシュアイス(500g)に注いだ後、水(500mL)を加えた。30分後、この白色の固体を集め、水(2L)で洗浄し、乾燥して50g(66%)の表題化合物を得た。
4−メトキシ安息香酸(45.6g,0.3mol)の固形物を数回に分けて、室温のクロロスルホン酸(139.8g,80mL,1.2mol)に加えた。発泡が大方止んだ後、反応混合物を80℃に1時間加熱した。次いで、反応混合物を、激しく攪拌したクラッシュアイス(500g)に注いだ後、水(500mL)を加えた。30分後、この白色の固体を集め、水(2L)で洗浄し、乾燥して50g(66%)の表題化合物を得た。
2−(4−メチルフェニルスルホニル)エチル3−(クロロスルホニル)−4−メトキシ安息香酸塩(中間体A29)
3−(クロロスルホニル)−4−メトキシ安息香酸(中間体A28、13.78g,0.055mol)および塩化チオニル(39.27g,25mL,0.33mol)の混合物を1時間還流した。過剰の塩化チオニルを常圧で蒸留し、最後に減圧下で15g酸塩化物を明褐色の固形物として得た。ジクロロメタン(100mL)中の酸塩化物(15g)および2−(p−トリルスルホニル)エタノール(10.46g,0.0522mol)の混合物にトリエチルアミン(5.56g,0.055mol)を室温にて加えた。TLC(酢酸エチル)は反応が1時間後に完了したことを示した。反応混合物を水(2×100mL)およびブライン(1×100mL)で洗浄した後、1PSフィルターペーパーで濾過し、減圧下で濃縮して油状物を得た。この油状物をヘキサン(100mL)中の15%酢酸エチルと共に攪拌し、固形物を集め、乾燥して表題化合物であるスルホニルクロリドエステル19.4g,(81%)を白色の固体として得た。
3−(クロロスルホニル)−4−メトキシ安息香酸(中間体A28、13.78g,0.055mol)および塩化チオニル(39.27g,25mL,0.33mol)の混合物を1時間還流した。過剰の塩化チオニルを常圧で蒸留し、最後に減圧下で15g酸塩化物を明褐色の固形物として得た。ジクロロメタン(100mL)中の酸塩化物(15g)および2−(p−トリルスルホニル)エタノール(10.46g,0.0522mol)の混合物にトリエチルアミン(5.56g,0.055mol)を室温にて加えた。TLC(酢酸エチル)は反応が1時間後に完了したことを示した。反応混合物を水(2×100mL)およびブライン(1×100mL)で洗浄した後、1PSフィルターペーパーで濾過し、減圧下で濃縮して油状物を得た。この油状物をヘキサン(100mL)中の15%酢酸エチルと共に攪拌し、固形物を集め、乾燥して表題化合物であるスルホニルクロリドエステル19.4g,(81%)を白色の固体として得た。
2−(4−メチルフェニルスルホニル)エチル4−メトキシ−3−(4−メトキシ−2−ニトロフェニルアミノスルホニル)安息香酸塩(中間体A30)
スルホニルクロリド(中間体A29、18.17g,0.042mol)、3−メトキシ−2−ニトロアニリン(7.06g,0.042mol)およびピリジン(100mL)を混合し、アルゴン下、室温にて一晩攪拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチル(250mL)に溶解し、3M塩酸(3×100mL)およびブライン(1×100mL)で洗浄し、1PSフィルターペーパーで濾過し、減圧下で濃縮して橙赤色の油状物を得た。この油状物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中20%酢酸エチル〜ヘキサン中50%酢酸エチル)により精製して13.8g(57%)の表題化合物ニトロスルホンアミドを泡状物として得た。
スルホニルクロリド(中間体A29、18.17g,0.042mol)、3−メトキシ−2−ニトロアニリン(7.06g,0.042mol)およびピリジン(100mL)を混合し、アルゴン下、室温にて一晩攪拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチル(250mL)に溶解し、3M塩酸(3×100mL)およびブライン(1×100mL)で洗浄し、1PSフィルターペーパーで濾過し、減圧下で濃縮して橙赤色の油状物を得た。この油状物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中20%酢酸エチル〜ヘキサン中50%酢酸エチル)により精製して13.8g(57%)の表題化合物ニトロスルホンアミドを泡状物として得た。
2−(4−メチルフェニルスルホニル)エチル3−{[(2−アミノ−4−メトキシフェニル)アミノ]スルホニル}−4−メトキシ安息香酸塩(中間体A31)
酢酸エチル(400mL)中のニトロスルホンアミド(中間体A30、13.54g,0.024mol)の溶液をRaneyニッケル(3g)と共に15分間攪拌した。セライトのパッドで濾過し、酸化白金(IV)(1g)で一晩水素化した。反応混合物をグラスファイバーフィルターペーパーで濾過し、減圧下で濃縮して表題化合物であるアミン11.8g(92%)を泡状物として得た。
酢酸エチル(400mL)中のニトロスルホンアミド(中間体A30、13.54g,0.024mol)の溶液をRaneyニッケル(3g)と共に15分間攪拌した。セライトのパッドで濾過し、酸化白金(IV)(1g)で一晩水素化した。反応混合物をグラスファイバーフィルターペーパーで濾過し、減圧下で濃縮して表題化合物であるアミン11.8g(92%)を泡状物として得た。
2−[(4−メチルフェニル)スルホニル]エチル4−メトキシ−3−[(5−メトキシ−2−メルカプトベンズイミダゾリル)スルホニル]安息香酸塩(中間体A32)
ピリジン(150mL)中のアミン(中間体A31、11.75g,0.022mol)の溶液に1,1’−チオカルボニルジイミダゾール(5.88g,0.033mol)を加えた。反応混合物を室温にて2時間攪拌した後、水(600mL)を加えた。1.5時間攪拌した後、固形物を集め、水で洗浄し(1L)、乾燥して10.4g(82%)の表題化合物チオールを得た。
ピリジン(150mL)中のアミン(中間体A31、11.75g,0.022mol)の溶液に1,1’−チオカルボニルジイミダゾール(5.88g,0.033mol)を加えた。反応混合物を室温にて2時間攪拌した後、水(600mL)を加えた。1.5時間攪拌した後、固形物を集め、水で洗浄し(1L)、乾燥して10.4g(82%)の表題化合物チオールを得た。
2−(4−メチルフェニルスルホニル)エチル4−メトキシ−3−({5−メトキシ−2−[(4−メトキシ−3,5−ジメチル(2−ピリジル))メチルチオ]ベンズイミダゾリル}スルホニル)安息香酸塩(中間体A33)
無水炭酸カリウム(5.38g,0.039mol)をモーターと乳鉢で磨砕し、N,N−ジメチルホルムアミド(100mL)中のチオール(中間体A32、10.2g,0.0177mol)の溶液に加えた。この混合物に、2−クロロメチル−3,5−ジメチル−4−メトキシピリジンハイドロクロライド(4.13g,0.186mol)を加えた。2時間後、ジクロロメタン中の150mLの25%イソプロピルアルコールを反応物に加えた。この反応物を水(2×75mL)およびブライン(1×75mL)で洗浄した後、IPSフィルターペーパーで濾過し、減圧下で濃縮して褐色の油状物を得た。この油状物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中40%酢酸エチル〜酢酸エチル)により精製し、11g(96%)の表題化合物(硫化物の泡状物)として得た。
無水炭酸カリウム(5.38g,0.039mol)をモーターと乳鉢で磨砕し、N,N−ジメチルホルムアミド(100mL)中のチオール(中間体A32、10.2g,0.0177mol)の溶液に加えた。この混合物に、2−クロロメチル−3,5−ジメチル−4−メトキシピリジンハイドロクロライド(4.13g,0.186mol)を加えた。2時間後、ジクロロメタン中の150mLの25%イソプロピルアルコールを反応物に加えた。この反応物を水(2×75mL)およびブライン(1×75mL)で洗浄した後、IPSフィルターペーパーで濾過し、減圧下で濃縮して褐色の油状物を得た。この油状物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中40%酢酸エチル〜酢酸エチル)により精製し、11g(96%)の表題化合物(硫化物の泡状物)として得た。
2−(4−メチルフェニルスルホニル)エチル4−メトキシ−3−[(5−メトキシ−2−{[(4−メトキシ−3,5−ジメチル(2−ピリジル))メチル]スルフィニル}ベンズイミダゾリル)スルホニル]安息香酸塩(中間体A34)
硫化物(中間体A33、10.77g,0.0166mol)をテトラヒドロフラン(200mL)に溶解し、フリーザー内で1時間保管した。テトラヒドロフラン(100mL)中のm−クロロペルオキシ安息香酸(70%,5.1g,0.0207mol)の冷却溶液を添加した後、反応混合物をフリーザーに戻し、一晩保管した。反応混合物を酢酸エチル(300mL)で希釈し、5%メタ二硫化ナトリウム(3×100mL)、飽和二炭酸ナトリウム(2×100mL)およびブライン(1×100mL)で洗浄した。有機相を1PSフィルターペーパーで濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中50%酢酸エチル〜酢酸エチル中4%メタノール)により精製して5.7g(52%)の表題化合物をスルホキシドの形態で得た。
硫化物(中間体A33、10.77g,0.0166mol)をテトラヒドロフラン(200mL)に溶解し、フリーザー内で1時間保管した。テトラヒドロフラン(100mL)中のm−クロロペルオキシ安息香酸(70%,5.1g,0.0207mol)の冷却溶液を添加した後、反応混合物をフリーザーに戻し、一晩保管した。反応混合物を酢酸エチル(300mL)で希釈し、5%メタ二硫化ナトリウム(3×100mL)、飽和二炭酸ナトリウム(2×100mL)およびブライン(1×100mL)で洗浄した。有機相を1PSフィルターペーパーで濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中50%酢酸エチル〜酢酸エチル中4%メタノール)により精製して5.7g(52%)の表題化合物をスルホキシドの形態で得た。
4−メトキシ−3−[(5−メトキシ−2−{[(4−メトキシ−3,5−ジメチル(2−ピリジル)メチル]スルホニル}ベンズイミダゾリル)スルホニル]安息香酸ナトリウム塩(化合物5)
アセトニトリル(45mL)、イソプロピルアルコール(15mL)、水(30mL)の混合物中のスルホキシド(中間体A34、5.52g,0.0083mol)の溶液に、炭酸水素ナトリウム(0.837g,0.00996mol)を加えた。得られた混合物を78℃に45分間加熱した。得られた混合物を減圧下で濃縮して泡状物を得た。この泡状物をジクロロメタン中の2%メタノールとともに攪拌し、4.5gの固形物を得た。この固形物を水(150mL)に溶解した後、クロロホルム(100mL)中の4%メタノールの混合物を加え、3M塩酸(3mL)で酸性化した。水層をクロロホルム(2×100mL)中の4%メタノールで抽出した。集めた有機層を水で洗浄し(1×100mL)、減圧下で一定の重量まで濃縮して3.6gの泡状物を得た。泡状物をグリム(100mL)に溶解し、0.2N水酸化ナトリウム(7.45mL)を加えた。得られた混合物を減圧下で濃縮し、エーテル(50mL)でトリチュレートして乾燥後2.45gの固体を得た。この固体を熱ジクロロメタンに溶解し、濾過し、減圧下で濃縮して1.8g(43%)の表題化合物を得た。
1H NMR(300MHz)δ9.15(s,1H),8.55(s,1H),8.25(dd,1H),7.45−7.25(m,2H),6.9(m,2H),5.05(q,2H),3.9(s,3H),3.85(s,3H),3.8(s,3H),2.45(s,3H),2.35(s,3H).
アセトニトリル(45mL)、イソプロピルアルコール(15mL)、水(30mL)の混合物中のスルホキシド(中間体A34、5.52g,0.0083mol)の溶液に、炭酸水素ナトリウム(0.837g,0.00996mol)を加えた。得られた混合物を78℃に45分間加熱した。得られた混合物を減圧下で濃縮して泡状物を得た。この泡状物をジクロロメタン中の2%メタノールとともに攪拌し、4.5gの固形物を得た。この固形物を水(150mL)に溶解した後、クロロホルム(100mL)中の4%メタノールの混合物を加え、3M塩酸(3mL)で酸性化した。水層をクロロホルム(2×100mL)中の4%メタノールで抽出した。集めた有機層を水で洗浄し(1×100mL)、減圧下で一定の重量まで濃縮して3.6gの泡状物を得た。泡状物をグリム(100mL)に溶解し、0.2N水酸化ナトリウム(7.45mL)を加えた。得られた混合物を減圧下で濃縮し、エーテル(50mL)でトリチュレートして乾燥後2.45gの固体を得た。この固体を熱ジクロロメタンに溶解し、濾過し、減圧下で濃縮して1.8g(43%)の表題化合物を得た。
1H NMR(300MHz)δ9.15(s,1H),8.55(s,1H),8.25(dd,1H),7.45−7.25(m,2H),6.9(m,2H),5.05(q,2H),3.9(s,3H),3.85(s,3H),3.8(s,3H),2.45(s,3H),2.35(s,3H).
2,2−ジメチル−3−(トリルスルホニルオキシ)プロピオン酸メチル(中間体A35)
2,2−ジメチル−3−ヒドロキシプロピオン酸メチル(100g,0.76mol)、4−トルエンスルホニルクロリド(151g,0.80mol)、4−ジメチルアミノピリジン(4.6g,0.038mol)、およびピリジン(200mL)の混合物を20時間攪拌した後、200mLトルエンで希釈し、30分間攪拌し、濾過した。濾液を減圧下で250mLに濃縮し、100mLトルエンで希釈し、濾過し濃縮した。残留物を200mLヘキサンに懸濁し、溶媒を減圧留去して表題化合物、微量の4−トルエンスルホニルクロリドが混入する所望の生成物(235g,100%)を得た。
2,2−ジメチル−3−ヒドロキシプロピオン酸メチル(100g,0.76mol)、4−トルエンスルホニルクロリド(151g,0.80mol)、4−ジメチルアミノピリジン(4.6g,0.038mol)、およびピリジン(200mL)の混合物を20時間攪拌した後、200mLトルエンで希釈し、30分間攪拌し、濾過した。濾液を減圧下で250mLに濃縮し、100mLトルエンで希釈し、濾過し濃縮した。残留物を200mLヘキサンに懸濁し、溶媒を減圧留去して表題化合物、微量の4−トルエンスルホニルクロリドが混入する所望の生成物(235g,100%)を得た。
2,2−ジメチル−3−フェノキシプロピオン酸メチル(中間体A36)
2,2−ジメチル−3−(4−トルエンスルホニルオキシ)プロピオン酸メチル(中間体A35、80g,0.28mol),フェノール(28g,0.029mol)、炭酸カリウム(58g,0.42mol)、および250mLのN,N−ジメチルアセトアミドの混合物を攪拌し、4時間加熱還流した。反応混合物を冷却し、酢酸エチルで希釈し、水に注いだ。有機相を水で洗浄し、減圧下で濃縮した。残留物をヘキサンに溶解し、水、1M水酸化ナトリウムおよびさらに水で洗浄した。濃縮した溶液を15torr(34〜37℃)で蒸留して25g(42%)の2,2−ジメチル−3−フェノキシプロピオン酸メチルを得た。
2,2−ジメチル−3−(4−トルエンスルホニルオキシ)プロピオン酸メチル(中間体A35、80g,0.28mol),フェノール(28g,0.029mol)、炭酸カリウム(58g,0.42mol)、および250mLのN,N−ジメチルアセトアミドの混合物を攪拌し、4時間加熱還流した。反応混合物を冷却し、酢酸エチルで希釈し、水に注いだ。有機相を水で洗浄し、減圧下で濃縮した。残留物をヘキサンに溶解し、水、1M水酸化ナトリウムおよびさらに水で洗浄した。濃縮した溶液を15torr(34〜37℃)で蒸留して25g(42%)の2,2−ジメチル−3−フェノキシプロピオン酸メチルを得た。
メチル3−(4−クロロスルホニルフェノキシ)−2,2−ジメチルプロパノエート(中間体A37)
2,2−ジメチル−3−フェノキシプロピオン酸メチル(中間体A36、36g,0.17mol)を60分かけて、−5℃に維持した急速に攪拌したクロロスルホン酸に滴加した。混合物を室温に温め、さらに90分間攪拌し、ジクロロメタン(250mL)およびメタノール(30mL)の冷却した急速に攪拌した混合物に注いだ。混合物を冷却しながら30分間、その後60分室温にて攪拌した。次いで、氷水で数回洗浄した。集めた水層を少量のジクロロメタンで抽出した。集めた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で蒸留し、残留物をヘキサンとともに攪拌し、濾過により回収して19g(36%)の表題化合物スルホニルクロリドを得た。
2,2−ジメチル−3−フェノキシプロピオン酸メチル(中間体A36、36g,0.17mol)を60分かけて、−5℃に維持した急速に攪拌したクロロスルホン酸に滴加した。混合物を室温に温め、さらに90分間攪拌し、ジクロロメタン(250mL)およびメタノール(30mL)の冷却した急速に攪拌した混合物に注いだ。混合物を冷却しながら30分間、その後60分室温にて攪拌した。次いで、氷水で数回洗浄した。集めた水層を少量のジクロロメタンで抽出した。集めた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で蒸留し、残留物をヘキサンとともに攪拌し、濾過により回収して19g(36%)の表題化合物スルホニルクロリドを得た。
メチル3−(4−(4−メトキシ−2−ニトロフェニルアミノスルホニル)フェノキシ−2,2−ジメチルプロパノエート(中間体A38)
スルホニルクロリド(中間体A37、18.4g,0.06mol)、3−メトキシ−2−ニトロアニリン(8.4g,0.05mol)、およびピリジン(500mL)を混合し、アルゴン下、室温にて一晩攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物を1.5M塩酸(300mL)および酢酸エチル(300mL)の間に分配した。水層を分離し、酢酸エチルで抽出した(2×150mL)。集めた有機層をブライン(2X150mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮して橙色の油状の残留物を得た。この油状物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン〜ヘキサン中35%酢酸エチル)により精製して20.8g(95%)の表題化合物ニトロ−スルホンアミドをクリーム状の油状物として得た。
スルホニルクロリド(中間体A37、18.4g,0.06mol)、3−メトキシ−2−ニトロアニリン(8.4g,0.05mol)、およびピリジン(500mL)を混合し、アルゴン下、室温にて一晩攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物を1.5M塩酸(300mL)および酢酸エチル(300mL)の間に分配した。水層を分離し、酢酸エチルで抽出した(2×150mL)。集めた有機層をブライン(2X150mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮して橙色の油状の残留物を得た。この油状物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン〜ヘキサン中35%酢酸エチル)により精製して20.8g(95%)の表題化合物ニトロ−スルホンアミドをクリーム状の油状物として得た。
メチル3−(4−{[(2−アミノ−4−メトキシフェニル)アミノ]スルホニル}フェノキシ)−2,2−ジメチルプロパノエート(中間体A39)
酢酸エチル(300mL)中のニトロスルホンアミド(中間体A3820.6g,0.047mol)の溶液をRaneyニッケル(1.5g)とともに15分間攪拌し、セライトのパッドで濾過し、酸化白金(IV)(0.5g)で一晩水素化した。反応混合物をグラスファイバーフィルターペーパーで濾過し、減圧下で濃縮して16.3g(85%)の表題化合物のアミンを泡状物として得た。
酢酸エチル(300mL)中のニトロスルホンアミド(中間体A3820.6g,0.047mol)の溶液をRaneyニッケル(1.5g)とともに15分間攪拌し、セライトのパッドで濾過し、酸化白金(IV)(0.5g)で一晩水素化した。反応混合物をグラスファイバーフィルターペーパーで濾過し、減圧下で濃縮して16.3g(85%)の表題化合物のアミンを泡状物として得た。
メチル3−{4−[(5−メトキシ−2−メルカプトベンズイミダゾリル)スルホニル]フェノキシ}−2,2−ジメチルプロパノエート(中間体A40)
ピリジン(200mL)中のアミン(中間体A39、16.1g,0.0395mol)の溶液に1,1’−チオカルボニルジイミダゾール(10.56g,0.0592mol)を加えた。反応混合物を室温にて一晩攪拌した後、水(2.5L)を加えた。1時間攪拌した後、固形物を集め、水(3L)で洗浄し、乾燥して16.5g(93%)の表題化合物チオールを黄褐色の固形物として得た。
ピリジン(200mL)中のアミン(中間体A39、16.1g,0.0395mol)の溶液に1,1’−チオカルボニルジイミダゾール(10.56g,0.0592mol)を加えた。反応混合物を室温にて一晩攪拌した後、水(2.5L)を加えた。1時間攪拌した後、固形物を集め、水(3L)で洗浄し、乾燥して16.5g(93%)の表題化合物チオールを黄褐色の固形物として得た。
メチル3−(4−{[5−メトキシ−2−(4−メトキシ−3,5−ジメチル−2−ピリジルメチルチオ)ベンズイミダゾリル]スルホニル}フェノキシ)−2,2−ジメチルプロパノエート(中間体A41)
N,N−ジメチルホルムアミド(150mL)中のチオール(中間体A40、16.2g,0.036mol)の溶液に炭酸カリウム(10.93g,0.079mol)を加えた。2−クロロメチル−3,5−ジメチル−4−メトキシピリジンハイドロクロライド(8.39g,0.0378mol)の固形物をこの混合物に加えた。1時間後、ジクロロメタン中の800mLの25%イソプロピルアルコールの混合物を反応物に加えた。次いで、この反応物を水(2×400mL)で洗浄した。集めた水層をジクロロメタン中の25%イソプロピルアルコール100mLで逆抽出した。集めた有機層をブライン(1×400mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウム(20g)で乾燥し、減圧下で濃縮し油状物を得た。この油状物は静置すると固化し、ヘキサン(200mL)中の25%酢酸エチルとともに攪拌した。生成物、即ち表題化合物(硫化物)を回収して乾燥して得た(20.2g(93%))。
N,N−ジメチルホルムアミド(150mL)中のチオール(中間体A40、16.2g,0.036mol)の溶液に炭酸カリウム(10.93g,0.079mol)を加えた。2−クロロメチル−3,5−ジメチル−4−メトキシピリジンハイドロクロライド(8.39g,0.0378mol)の固形物をこの混合物に加えた。1時間後、ジクロロメタン中の800mLの25%イソプロピルアルコールの混合物を反応物に加えた。次いで、この反応物を水(2×400mL)で洗浄した。集めた水層をジクロロメタン中の25%イソプロピルアルコール100mLで逆抽出した。集めた有機層をブライン(1×400mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウム(20g)で乾燥し、減圧下で濃縮し油状物を得た。この油状物は静置すると固化し、ヘキサン(200mL)中の25%酢酸エチルとともに攪拌した。生成物、即ち表題化合物(硫化物)を回収して乾燥して得た(20.2g(93%))。
3−[4−({5−メトキシ−2−(4−メトキシ−3,5−ジメチル−2−ピリジルメチルスルフィニル)ベンズイミダゾリル}スルホニル)フェノキシ]−2,2−ジメチルプロパン酸リチウム塩(中間体A42)
グリム(800mL)中の硫化物(中間体A41、9.58g,0.016mol)の溶液を30分間かけて1Nの水酸化ナトリウム溶液(240mL)に加えた。3.5時間後、酢酸(28.8g)を加えてpHを約6.5にした。大部分のグリムを減圧留去した。水(250mL)を残留物に加え、混合物をジクロロメタン(2×125mL)で抽出した。集めた有機層を水(1×100mL)およびブライン(1×100mL)で洗浄した後、1PSフィルターペーパーで濾過し減圧下で濃縮した。ジクロロメタン中の残留物(10g)の溶液に0.5M水酸化リチウム(100mL)を加え、次いでブライン(100mL)を加えた。得られた混合物を30分間攪拌し、固形物を集め、水(50mL)で洗浄し、乾燥して、表題化合物である硫化物のリチウム塩4.1g(43%)を得た。
グリム(800mL)中の硫化物(中間体A41、9.58g,0.016mol)の溶液を30分間かけて1Nの水酸化ナトリウム溶液(240mL)に加えた。3.5時間後、酢酸(28.8g)を加えてpHを約6.5にした。大部分のグリムを減圧留去した。水(250mL)を残留物に加え、混合物をジクロロメタン(2×125mL)で抽出した。集めた有機層を水(1×100mL)およびブライン(1×100mL)で洗浄した後、1PSフィルターペーパーで濾過し減圧下で濃縮した。ジクロロメタン中の残留物(10g)の溶液に0.5M水酸化リチウム(100mL)を加え、次いでブライン(100mL)を加えた。得られた混合物を30分間攪拌し、固形物を集め、水(50mL)で洗浄し、乾燥して、表題化合物である硫化物のリチウム塩4.1g(43%)を得た。
3−[4−({5−メトキシ−2−(4−メトキシ−3,5−ジメチル−2−ピリジルメチルスルフィニル)ベンズイミダゾリル}スルホニル)フェノキシ]−2,2−ジメチルプロパン酸(中間体A43)
硫化物のリチウム塩(中間体A42、4.02g,0.0068mol)をテトラヒドロフラン(250mL)に溶解し、フリーザー内で1時間冷却した。3−クロロペルオキシ安息香酸(5.03g,0.0204mol)を加え、得られた混合物をフリーザーに戻し、一晩管理した。反応混合物を酢酸エチル(600mL)で希釈し、5%メタ亜硫酸水素ナトリウム(3×150mL)、水(2×150mL)、ブライン(2×150mL)で洗浄し、1PSフィルターペーパーで濾過し、減圧下で濃縮して固形の残留物を得た。この固形物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、酢酸エチル)により精製して表題化合物であるスルホキシド1.3g(29%)を泡状物として得た。
硫化物のリチウム塩(中間体A42、4.02g,0.0068mol)をテトラヒドロフラン(250mL)に溶解し、フリーザー内で1時間冷却した。3−クロロペルオキシ安息香酸(5.03g,0.0204mol)を加え、得られた混合物をフリーザーに戻し、一晩管理した。反応混合物を酢酸エチル(600mL)で希釈し、5%メタ亜硫酸水素ナトリウム(3×150mL)、水(2×150mL)、ブライン(2×150mL)で洗浄し、1PSフィルターペーパーで濾過し、減圧下で濃縮して固形の残留物を得た。この固形物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、酢酸エチル)により精製して表題化合物であるスルホキシド1.3g(29%)を泡状物として得た。
3−{4−[(5−メトキシ−2−{[(4−メトキシ−3,5−ジメチル(2−ピリジル))メチル]スルホニル}ベンズイミダゾリル)スルホニル]フェノキシ}−2,2−ジメチルプロパン酸ナトリウム塩(化合物6)
1Nの水酸化ナトリウム(2mL)をグリム(25mL)中のスルホキシド(中間体A43、1.2g,0.002mol)の溶液に加えた。得られた混合物を減圧下で濃縮して固形の残留物を得た。この固形の残留物を酢酸エチル(25mL)でトリチュレーションした。生成物を集め、乾燥して1.05g(85%)の表題化合物を灰白色の固体として得た。
1H NMR(300MHz)(d6−DMSO)δ8.1−7.9(AB,4H),7.35(d,1H),7.25(3d,3H),5.1−4.8(AB,2H),3.9(s,2H),3.8(s,3H),3.7(s,3H),2.25(s,3H),2.15(s,3H),1.1(s,6H).
1Nの水酸化ナトリウム(2mL)をグリム(25mL)中のスルホキシド(中間体A43、1.2g,0.002mol)の溶液に加えた。得られた混合物を減圧下で濃縮して固形の残留物を得た。この固形の残留物を酢酸エチル(25mL)でトリチュレーションした。生成物を集め、乾燥して1.05g(85%)の表題化合物を灰白色の固体として得た。
1H NMR(300MHz)(d6−DMSO)δ8.1−7.9(AB,4H),7.35(d,1H),7.25(3d,3H),5.1−4.8(AB,2H),3.9(s,2H),3.8(s,3H),3.7(s,3H),2.25(s,3H),2.15(s,3H),1.1(s,6H).
ニトロスルホンアミド中間体A45の製造法1:
メチル2−(4−スルファモイルフェノキシ)酢酸(中間体A44)
2L容のメカニカルスターラーと温度計を取り付けた三股フラスコにメタノール(650mL)中のスルホニルクロリド(中間体A22、68.77g,0.26mol)を入れ、30℃に加温して溶液を得た。この溶液にメタノール性アンモニア(159mLの4.9M)を加えた。反応物を室温で2時間攪拌した後、冷蔵庫に4時間保管した。固体を回収し、メタノール(100mL)、ヘキサン(300mL)で洗浄し、乾燥して55g(86%)の表題化合物であるスルホンアミドを白色の固体として得た。
メチル2−(4−スルファモイルフェノキシ)酢酸(中間体A44)
2L容のメカニカルスターラーと温度計を取り付けた三股フラスコにメタノール(650mL)中のスルホニルクロリド(中間体A22、68.77g,0.26mol)を入れ、30℃に加温して溶液を得た。この溶液にメタノール性アンモニア(159mLの4.9M)を加えた。反応物を室温で2時間攪拌した後、冷蔵庫に4時間保管した。固体を回収し、メタノール(100mL)、ヘキサン(300mL)で洗浄し、乾燥して55g(86%)の表題化合物であるスルホンアミドを白色の固体として得た。
3−フルオロ−4−ニトロアニソール
アセトン(700mL)中の3−フルオロ−4−ニトロフェノール(75g,0.48mol)の溶液を氷浴中で冷却した。次いで、1,8−ジアザビシクロ[5,4,0]ウンデカ−7−エン(145g,0.96mol)を約5分間かけて加えた。最後に、ヨードメタン(135g,0.96mol)を10分間かけて加えた。混合物を室温にて16時間攪拌した。さらに、8−ジアザビシクロ[5,4,0]ウンデカ−7−エン(73g,0.48mol)およびヨードメタン(68g,0.48mol)を加え、混合物を50℃に1時間加温した。濾過により固形物を除去した後、濃縮した濾液を酢酸エチル、1M塩酸と混合した。有機層をさらに塩酸および炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、濃縮し、ヘキサン中の1%酢酸エチル中で攪拌した。得られた固体を集め、乾燥して72g(88%)の表題化合物を得た。
アセトン(700mL)中の3−フルオロ−4−ニトロフェノール(75g,0.48mol)の溶液を氷浴中で冷却した。次いで、1,8−ジアザビシクロ[5,4,0]ウンデカ−7−エン(145g,0.96mol)を約5分間かけて加えた。最後に、ヨードメタン(135g,0.96mol)を10分間かけて加えた。混合物を室温にて16時間攪拌した。さらに、8−ジアザビシクロ[5,4,0]ウンデカ−7−エン(73g,0.48mol)およびヨードメタン(68g,0.48mol)を加え、混合物を50℃に1時間加温した。濾過により固形物を除去した後、濃縮した濾液を酢酸エチル、1M塩酸と混合した。有機層をさらに塩酸および炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、濃縮し、ヘキサン中の1%酢酸エチル中で攪拌した。得られた固体を集め、乾燥して72g(88%)の表題化合物を得た。
メチル2−(4−{[(5−メトキシ−2−ニトロフェニル)アミノ]スルホニル}フェノキシ)酢酸(中間体A45)
スルホンアミド(中間体A44、44.6g,0.18mol)、炭酸カリウム(41.4g,0.3mol)、3−フルオロ−4−ニトロアニソール(25.65g,0.15mol)およびN,N−ジメチルアセトアミド(250mL)を還流温度に2.5時間加熱した。反応混合物をクラッシュアイス(800g)と水(400mL)の混合物に注いだ。得られた混合物を酢酸エチルで抽出した(3×500mL)。集めた有機層をブラインで洗浄し(1×200mL)、1PSフィルターペーパーで濾過し、減圧下で濃縮して油状物を得た。この油状物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン〜ヘキサン中50%酢酸エチル)により精製して9.4g(16%)の表題化合物であるニトロスルホンアミドを黄色の固形物として得た。
スルホンアミド(中間体A44、44.6g,0.18mol)、炭酸カリウム(41.4g,0.3mol)、3−フルオロ−4−ニトロアニソール(25.65g,0.15mol)およびN,N−ジメチルアセトアミド(250mL)を還流温度に2.5時間加熱した。反応混合物をクラッシュアイス(800g)と水(400mL)の混合物に注いだ。得られた混合物を酢酸エチルで抽出した(3×500mL)。集めた有機層をブラインで洗浄し(1×200mL)、1PSフィルターペーパーで濾過し、減圧下で濃縮して油状物を得た。この油状物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン〜ヘキサン中50%酢酸エチル)により精製して9.4g(16%)の表題化合物であるニトロスルホンアミドを黄色の固形物として得た。
ニトロスルホンアミド中間体A45の製造法2:
2−(4−{3−メトキシフェニル)アミノ]スルホニル}フェノキシ)酢酸メチル(中間体A46)
スルホニルクロリド(中間体A22、29.1g,0.11mol)の固形物を数回に分けて、ピリジン(250mL)中のm−アニシジン(12.3g,0.1mol)の溶液に加えた。得られた混合物をアルゴン下、室温にて一晩攪拌した。反応混合物を3M塩酸(1L)の冷却溶液に注ぎ、30分間攪拌した。ピンク色の固形物を集め、水で洗浄し、乾燥して33g(94%)のスルホンアミドを得た。
2−(4−{3−メトキシフェニル)アミノ]スルホニル}フェノキシ)酢酸メチル(中間体A46)
スルホニルクロリド(中間体A22、29.1g,0.11mol)の固形物を数回に分けて、ピリジン(250mL)中のm−アニシジン(12.3g,0.1mol)の溶液に加えた。得られた混合物をアルゴン下、室温にて一晩攪拌した。反応混合物を3M塩酸(1L)の冷却溶液に注ぎ、30分間攪拌した。ピンク色の固形物を集め、水で洗浄し、乾燥して33g(94%)のスルホンアミドを得た。
2−(4−{[(5−メトキシ−2−ニトロフェニル)アミノ]スルホニル}フェノキシ)酢酸メチル(中間体A45)
硝酸(90mLの70%)および酢酸(140mL)の冷却混合物をジクロロメタン(750mL)中の−10℃のスルホンアミド(中間体A46、31.59g,0.09mol)の溶液に15分間かけて加えた。3.5時間後、水(1L)を反応混合物に加えた。有機層を分離し、水(1×300mL)、飽和炭酸水素ナトリウム(1×300mL)、ブライン(1×300mL)で洗浄し、1PSフィルターペーパーで濾過し、減圧下で濃縮して40gの暗褐色の油状物を得た。この油状物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中30%酢酸エチル〜酢酸エチル)により精製して19.2gの残留物を得、これを酢酸エチルでトリチュレーションした後、表題化合物であるニトロスルホンアミド7.5g(21%)を得た。
硝酸(90mLの70%)および酢酸(140mL)の冷却混合物をジクロロメタン(750mL)中の−10℃のスルホンアミド(中間体A46、31.59g,0.09mol)の溶液に15分間かけて加えた。3.5時間後、水(1L)を反応混合物に加えた。有機層を分離し、水(1×300mL)、飽和炭酸水素ナトリウム(1×300mL)、ブライン(1×300mL)で洗浄し、1PSフィルターペーパーで濾過し、減圧下で濃縮して40gの暗褐色の油状物を得た。この油状物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中30%酢酸エチル〜酢酸エチル)により精製して19.2gの残留物を得、これを酢酸エチルでトリチュレーションした後、表題化合物であるニトロスルホンアミド7.5g(21%)を得た。
2−(4−{[(2−アミノ−5−メトキシフェニル)アミノ]スルホニル}フェノキシ)酢酸メチル(中間体A47)
テトラヒドロフラン(700mL)中のニトロスルホンアミド(中間体A45、17.5g,0.0044mol)の溶液をRaneyニッケル(2g)で15分間処理し、セライトパッドで濾過し、水素の取込が止まるまで酸化白金(IV)(1.5g)で水素化した。反応混合物をグラスファイバーフィルターペーパーで濾過し、減圧下で濃縮して表題化合物であるアミン16.2g(100%)を黄褐色の固体として得た。
テトラヒドロフラン(700mL)中のニトロスルホンアミド(中間体A45、17.5g,0.0044mol)の溶液をRaneyニッケル(2g)で15分間処理し、セライトパッドで濾過し、水素の取込が止まるまで酸化白金(IV)(1.5g)で水素化した。反応混合物をグラスファイバーフィルターペーパーで濾過し、減圧下で濃縮して表題化合物であるアミン16.2g(100%)を黄褐色の固体として得た。
2−4−[(6−メトキシ−2−メルカプトベンズイミダゾリル)スルホニルlフェノキシ}酢酸メチル(中間体A48)
アミン(中間体A47、16g,0.0437mol)をピリジン(200mL)に溶解した。この溶液に1,1’−チオカルボニルジイミダゾール(11.68g,0.0655mmol)を加え、アルゴン下、室温で一晩攪拌した。反応混合物に、水(400mL)を加え1時間攪拌した。得られた固形物を集め、水(600mL)で洗浄し、乾燥して表題化合物であるチオール16.9g(95%)を得た。
アミン(中間体A47、16g,0.0437mol)をピリジン(200mL)に溶解した。この溶液に1,1’−チオカルボニルジイミダゾール(11.68g,0.0655mmol)を加え、アルゴン下、室温で一晩攪拌した。反応混合物に、水(400mL)を加え1時間攪拌した。得られた固形物を集め、水(600mL)で洗浄し、乾燥して表題化合物であるチオール16.9g(95%)を得た。
2−[4−({6−メトキシ−2−[(4−メトキシ−3,5−ジメチル(2−ピリジル))メチルリオ]ベンズイミダゾリル}スルホニル)フェノキシ]酢酸メチル(中間体A49)
無水炭酸カリウム(12.45g,0.09mol)をモーターと乳鉢で磨砕し、N,N−ジメチルホルムアミド(275mL)中のチオール(中間体A48、16.7g,0.041mol)の溶液に加えた。2−クロロメチル−3,5−ジメチル−4−メトキシピリジン塩酸塩(9.56g,0.043mol)をこの反応混合物に加えた。1時間後水(1L)を加え、室温でさらに15分間攪拌した。固形物を集め、水(1L)で洗浄し、乾燥して表題化合物である硫化物20.3g(89%)を得た。
無水炭酸カリウム(12.45g,0.09mol)をモーターと乳鉢で磨砕し、N,N−ジメチルホルムアミド(275mL)中のチオール(中間体A48、16.7g,0.041mol)の溶液に加えた。2−クロロメチル−3,5−ジメチル−4−メトキシピリジン塩酸塩(9.56g,0.043mol)をこの反応混合物に加えた。1時間後水(1L)を加え、室温でさらに15分間攪拌した。固形物を集め、水(1L)で洗浄し、乾燥して表題化合物である硫化物20.3g(89%)を得た。
2−{4−[(6−メトキシ−2−(4−メトキシ−3,5−ジメチル−2−ピリジルメチルスルフィニル)ベンズイミダゾリル)スルホニル]フェノキシ}酢酸メチル(中間体A50)
硫化物(中間体A49、20.05g,0.036mol)をテトラヒドロフラン(350mL)に溶解し、フリーザーに1時間保管した。テトラヒドロフラン(150mL)中のm−クロロペルオキシ安息香酸(11.6gof70%,0.047mol)の溶液を添加した後、反応混合物をフリーザーに戻し一晩保管した。反応混合物を酢酸エチル(750mL)で希釈し、5%メタ重亜硫酸ナトリウム(2×200mL)で洗浄し、飽和炭酸水素ナトリウム(2×200mL)およびブライン(2×200mL)で洗浄し、1PSフィルターペーパーで濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン〜酢酸エチル)で精製しての泡状物14.5gを得た。泡状物をヘキサン中の35%酢酸エチルとともに攪拌し、表題化合物であるスルホキシド13g(63%)を白色の固体として得た。
硫化物(中間体A49、20.05g,0.036mol)をテトラヒドロフラン(350mL)に溶解し、フリーザーに1時間保管した。テトラヒドロフラン(150mL)中のm−クロロペルオキシ安息香酸(11.6gof70%,0.047mol)の溶液を添加した後、反応混合物をフリーザーに戻し一晩保管した。反応混合物を酢酸エチル(750mL)で希釈し、5%メタ重亜硫酸ナトリウム(2×200mL)で洗浄し、飽和炭酸水素ナトリウム(2×200mL)およびブライン(2×200mL)で洗浄し、1PSフィルターペーパーで濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン〜酢酸エチル)で精製しての泡状物14.5gを得た。泡状物をヘキサン中の35%酢酸エチルとともに攪拌し、表題化合物であるスルホキシド13g(63%)を白色の固体として得た。
2−{4−[(6−メトキシ−2−4−メトキシ−3,5−ジメチル(2−ピリジル))メチル]スルフィニル}ベンズイミダゾリル)スルホニル]フェノキシ}酢酸ナトリウム塩(化合物7)
0.1Nの水酸化ナトリウム(20mL)の溶液をグリム(750mL)中のスルホキシド(中間体A50、11.46g,0.02mol)の溶液に加えた。得られた混合物を酢酸エチル(2×400mL)で抽出した。集めた有機層を水−ブライン1:1(200mL)で逆抽出した。集めた水層を3M塩酸(20mL)で酸性化した。ブライン(200mL)を添加した後、得られた溶液を酢酸エチル(5×250mL)で抽出した。集めた有機層を1PSフィルターペーパーで濾過し、減圧下で濃縮して固形の残留物を得た。固形の残留物を酢酸エチル(100mL)でトリチュレーションした。集めた生成物を乾燥して2−{4−[(6−メトキシ−2−{[(4−メトキシ−3,5−ジメチル(2−ピリジル))メチル]スルフィニル}ベンズイミダゾリル)スルホニル]フェノキシ}酢酸(スルホキシド酸)4.5g(40%)を得た。グリム(75mL)中のスルホキシド酸(4.47g,0.008mol)の懸濁液に水(50mL)中の炭酸水素ナトリウム(0.672g,0.008mol)の溶液を加えた。反応混合物を酢酸エチル(4×50mL)で抽出した。集めた有機層を水(2×25mL)で逆抽出した。集めた水層を凍結乾燥して表題化合物4.1g(88%)を得た。
1H NMR(D2O,300MHz)δ7.65(t,3H),7.25(d,1H),6.95(d,1H),6.7(m,3H),4.7−4.5,(AB,2H),4.65(water of crystallization),4.15(s,2H),3.5(s,3H),3.35(s,3H),1.5(s,3H),1.75(s,3H).
0.1Nの水酸化ナトリウム(20mL)の溶液をグリム(750mL)中のスルホキシド(中間体A50、11.46g,0.02mol)の溶液に加えた。得られた混合物を酢酸エチル(2×400mL)で抽出した。集めた有機層を水−ブライン1:1(200mL)で逆抽出した。集めた水層を3M塩酸(20mL)で酸性化した。ブライン(200mL)を添加した後、得られた溶液を酢酸エチル(5×250mL)で抽出した。集めた有機層を1PSフィルターペーパーで濾過し、減圧下で濃縮して固形の残留物を得た。固形の残留物を酢酸エチル(100mL)でトリチュレーションした。集めた生成物を乾燥して2−{4−[(6−メトキシ−2−{[(4−メトキシ−3,5−ジメチル(2−ピリジル))メチル]スルフィニル}ベンズイミダゾリル)スルホニル]フェノキシ}酢酸(スルホキシド酸)4.5g(40%)を得た。グリム(75mL)中のスルホキシド酸(4.47g,0.008mol)の懸濁液に水(50mL)中の炭酸水素ナトリウム(0.672g,0.008mol)の溶液を加えた。反応混合物を酢酸エチル(4×50mL)で抽出した。集めた有機層を水(2×25mL)で逆抽出した。集めた水層を凍結乾燥して表題化合物4.1g(88%)を得た。
1H NMR(D2O,300MHz)δ7.65(t,3H),7.25(d,1H),6.95(d,1H),6.7(m,3H),4.7−4.5,(AB,2H),4.65(water of crystallization),4.15(s,2H),3.5(s,3H),3.35(s,3H),1.5(s,3H),1.75(s,3H).
3−[4−(クロロスルホニル)フェニル]プロピオン酸(中間体A51)
3−フェニルプロピオン酸の固形物(45g,0.3mol)を一度に−5℃〜0℃のクロロスルホン酸(174.75g,100mL,1.5mol)に45分間かけて加えた。1時間後、反応混合物を激しく攪拌したクラッシュアイス(500g)に注いだ。30分後、この白色の固体を集め、水(1.5L)で洗浄し、乾燥して12gの2種類の異性体を得た。この所望の異性体をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中50%酢酸エチル〜酢酸エチル中1%メタノール)により分離して表題化合物9g(12%)を得た。
3−フェニルプロピオン酸の固形物(45g,0.3mol)を一度に−5℃〜0℃のクロロスルホン酸(174.75g,100mL,1.5mol)に45分間かけて加えた。1時間後、反応混合物を激しく攪拌したクラッシュアイス(500g)に注いだ。30分後、この白色の固体を集め、水(1.5L)で洗浄し、乾燥して12gの2種類の異性体を得た。この所望の異性体をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中50%酢酸エチル〜酢酸エチル中1%メタノール)により分離して表題化合物9g(12%)を得た。
2−(4−メチルフェニルスルホニル)エチル3−(4−クロロスルホニルフェニル)プロパノエート(中間体A52)
3−[4−(クロロスルホニル)フェニル]プロピオン酸(中間体A51、8.2g,0.033mol)の混合物および塩化チオニル(23.56g,0.198mol)を1時間還流した。過剰の塩化チオニルを常圧で蒸留および最後に減圧下で蒸留して酸塩化物9gを油状物として得た。ジクロロメタン(25mL)中の酸塩化物(9g)および2−(p−トリルスルホニル)エタノール(6.28g,0.0313mol)の混合物に、トリエチルアミン(3.33g,0.033mol)を室温にて加えた。TLC(酢酸エチル)は反応が1時間後に完了したことを示した。反応混合物を水(2×50mL)およびブライン(1×50mL)で洗浄し、1PSフィルターペーパーで濾過し、減圧下で濃縮し、油状物を得た。この油状物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン〜ヘキサン中50%酢酸エチル)により精製して表題化合物であるスルホニルクロリドエステルを7.5g,(56%)を白色の固体として得た。.
3−[4−(クロロスルホニル)フェニル]プロピオン酸(中間体A51、8.2g,0.033mol)の混合物および塩化チオニル(23.56g,0.198mol)を1時間還流した。過剰の塩化チオニルを常圧で蒸留および最後に減圧下で蒸留して酸塩化物9gを油状物として得た。ジクロロメタン(25mL)中の酸塩化物(9g)および2−(p−トリルスルホニル)エタノール(6.28g,0.0313mol)の混合物に、トリエチルアミン(3.33g,0.033mol)を室温にて加えた。TLC(酢酸エチル)は反応が1時間後に完了したことを示した。反応混合物を水(2×50mL)およびブライン(1×50mL)で洗浄し、1PSフィルターペーパーで濾過し、減圧下で濃縮し、油状物を得た。この油状物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン〜ヘキサン中50%酢酸エチル)により精製して表題化合物であるスルホニルクロリドエステルを7.5g,(56%)を白色の固体として得た。.
2−(4−メチルフェニルスルホニル)エチル3−(4−{[(4−メトキシ−2−ニトロフェニル)アミノスルホニル}フェニル)プロパノエート(中間体ASS)
スルホニルクロリド(中間体A52、7.75g,0.018mol)、3−メトキシ−2−ニトロアニリン(3.02g,0.018mol)、およびピリジン(60mL)を混合し、アルゴン下、室温にて一晩攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチル(100mL)に溶解し、3M塩酸(2×75mL)およびブライン(1×100mL)で洗浄し、1PSフィルターペーパーで濾過し、減圧下で濃縮して赤色の油状物を得た。この油状物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中15%酢酸エチル〜酢酸エチル)により精製して表題化合物であるニトロスルホンアミド7.7g(76%)を粘稠な赤色の油状物として得た。
スルホニルクロリド(中間体A52、7.75g,0.018mol)、3−メトキシ−2−ニトロアニリン(3.02g,0.018mol)、およびピリジン(60mL)を混合し、アルゴン下、室温にて一晩攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチル(100mL)に溶解し、3M塩酸(2×75mL)およびブライン(1×100mL)で洗浄し、1PSフィルターペーパーで濾過し、減圧下で濃縮して赤色の油状物を得た。この油状物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中15%酢酸エチル〜酢酸エチル)により精製して表題化合物であるニトロスルホンアミド7.7g(76%)を粘稠な赤色の油状物として得た。
2−(4−メチルフェニルスルホニル)エチル3−(4−{[(2−アミノ−4−メトキシフェニル)スルホニル}フェニル)プロパノエート(中間体A54)
酢酸エチル(100mL)中のニトロスルホンアミド(中間体A53、7.47g,0.0133mol)の溶液をRaneyニッケル(3g)とともに15分間攪拌し、セライトのパッドで濾過し、酸化白金(IV)(0.25g)で一晩水素化した。反応混合物をグラスファイバーフィルターペーパーで濾過し、減圧下で濃縮して表題化合物であるアミン6.85g(97%)を明黄色の泡状物として得た。
酢酸エチル(100mL)中のニトロスルホンアミド(中間体A53、7.47g,0.0133mol)の溶液をRaneyニッケル(3g)とともに15分間攪拌し、セライトのパッドで濾過し、酸化白金(IV)(0.25g)で一晩水素化した。反応混合物をグラスファイバーフィルターペーパーで濾過し、減圧下で濃縮して表題化合物であるアミン6.85g(97%)を明黄色の泡状物として得た。
2−(4−メチルフェニルスルホニル)エチル3−{4−[(5−メトキシ−2−メルカプトベンズイミダゾリル)スルホニル]フェニル}プロパノエート(中間体A55)
アミン(中間体A54、6.7g,0.0126mol)のピリジン(100mL)溶液に1,1’−チオカルボニルジイミダゾール(3.37g,0.0189mol)を加えた。反応混合物を室温にて2時間攪拌した。反応混合物を水(150mL)で希釈し、3:1ジクロロメタン/イソプロピルアルコール(2×100mL)で抽出した。集めた有機層をブライン(1×100mL)で洗浄し、1PSフィルターペーパーで濾過し、減圧下で濃縮して粘稠な油状物8gを得た。この油状物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中20%酢酸エチル〜ヘキサン中75%酢酸エチル)により精製して、表題化合物であるチオール5.8g(80%)を明黄色の泡状物として得た。
アミン(中間体A54、6.7g,0.0126mol)のピリジン(100mL)溶液に1,1’−チオカルボニルジイミダゾール(3.37g,0.0189mol)を加えた。反応混合物を室温にて2時間攪拌した。反応混合物を水(150mL)で希釈し、3:1ジクロロメタン/イソプロピルアルコール(2×100mL)で抽出した。集めた有機層をブライン(1×100mL)で洗浄し、1PSフィルターペーパーで濾過し、減圧下で濃縮して粘稠な油状物8gを得た。この油状物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中20%酢酸エチル〜ヘキサン中75%酢酸エチル)により精製して、表題化合物であるチオール5.8g(80%)を明黄色の泡状物として得た。
2−(4−メチルフェニルスルホニル)エチル3−[4−({5−メトキシ−2−[(4−メトキシ−3,5−ジメチル(2−ピリジル))メチルチオ]ベンズイミダゾリルスルホニル)フェニル]プロパノエート(中間体A56)
無水炭酸カリウム(3.04g,0.022mol)をモーターと乳鉢で磨砕し、N,N−ジメチルホルムアミド(50mL)中のチオール(中間体A55、5.74g,0.01mol)の溶液に加えた。2−クロロメチル−3,5−ジメチル−4−メトキシピリジンハイドロクロライド(2.33g,0.0.105mol)を加えた。2時間後、ジクロロメタン中の100mLの25%イソプロピルアルコールを反応混合物に加えた。次いで反応物を水(2×50mL)およびブライン(1×50mL)で洗浄し、1PSフィルターペーパーで濾過し、減圧下で濃縮して明褐色の油状物を得た。この油状物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中20%酢酸エチル〜75%酢酸エチル)により精製して表題化合物である硫化物6.47g(100%)を泡状物として得た。
無水炭酸カリウム(3.04g,0.022mol)をモーターと乳鉢で磨砕し、N,N−ジメチルホルムアミド(50mL)中のチオール(中間体A55、5.74g,0.01mol)の溶液に加えた。2−クロロメチル−3,5−ジメチル−4−メトキシピリジンハイドロクロライド(2.33g,0.0.105mol)を加えた。2時間後、ジクロロメタン中の100mLの25%イソプロピルアルコールを反応混合物に加えた。次いで反応物を水(2×50mL)およびブライン(1×50mL)で洗浄し、1PSフィルターペーパーで濾過し、減圧下で濃縮して明褐色の油状物を得た。この油状物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中20%酢酸エチル〜75%酢酸エチル)により精製して表題化合物である硫化物6.47g(100%)を泡状物として得た。
2−(4−メチルフェニルスルホニル)エチル3−f4−[(5−メトキシ−2−(4−メトキシ−35−ジメチル−2−ピリジルメチルスルホニル)ベンズイミダゾリル)スルホニル]フェニル}プロパノエート(中間体A57)
硫化物(中間体A56、6.47g,0.01mol)をテトラヒドロフラン(mL)に溶解し、フリーザーに1時間保管した。さらに、テトラヒドロフラン(50mL)中のm−クロロペルオキシ安息香酸(70%,3.08g,0.0125mol)の冷却した溶液を加えた後、反応混合物をフリーザーに戻して一晩保管した。次いで、反応混合物を酢酸エチル(250mL)で希釈し、5%メタ亜硫酸ナトリウム(2×100mL)、飽和炭酸水素ナトリウム(2×100mL)およびブライン(1×100mL)で洗浄した。有機層を1PSフィルターペーパーで濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中の25%酢酸エチル〜酢酸エチル中の1%メタノール)で精製して表題化合物であるスルホキシド3.8g(57%)を白色の泡状物として得た。
硫化物(中間体A56、6.47g,0.01mol)をテトラヒドロフラン(mL)に溶解し、フリーザーに1時間保管した。さらに、テトラヒドロフラン(50mL)中のm−クロロペルオキシ安息香酸(70%,3.08g,0.0125mol)の冷却した溶液を加えた後、反応混合物をフリーザーに戻して一晩保管した。次いで、反応混合物を酢酸エチル(250mL)で希釈し、5%メタ亜硫酸ナトリウム(2×100mL)、飽和炭酸水素ナトリウム(2×100mL)およびブライン(1×100mL)で洗浄した。有機層を1PSフィルターペーパーで濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中の25%酢酸エチル〜酢酸エチル中の1%メタノール)で精製して表題化合物であるスルホキシド3.8g(57%)を白色の泡状物として得た。
3−{4−[(5−メトキシ−2−{[(4−メトキシ−3,5−ジメチル(2−ピリジル))メチル]スルフィニル}ベンズイミダゾリル)スルホニル]フェニル}プロパン酸ナトリウム塩(化合物8)
アセトニトリル(30mL)、イソプロピルアルコール(10mL)、水(20mL)中のスルホキシド(中間体A57、3.71g,0.005mol)の溶液に炭酸水素ナトリウム(0.5g,0.006mol)を加えた。得られた混合物を78℃に60分間加熱した。得られた混合物を減圧下で濃縮してガラス状の固形物を得た。この生成物をジクロロメタン(75mL)中の2%メタノールに溶解し、濾過して不溶性の物質を除き、減圧下で濃縮して黄褐色の泡状物34.5gを得た。この泡状物を水(25mL)に溶解し、酢酸エチル(2×25mL)で抽出した。水層を減圧下で濃縮して表題化合物1.35g(54%)を黄褐色の固形物として得た。
1H NMR(300MHz)(D2O)δ7.75−7.5(m,4H),7.15(d,2H),6.9−6.75(m,2H),4.8−4.6(dd,2H),4.7(s,water of crystallization),3.6(s,3H),3.4(s,3H),2.65(t,2H),2.2(t,2H),1.9(s,3H),1.85(s,3H)
アセトニトリル(30mL)、イソプロピルアルコール(10mL)、水(20mL)中のスルホキシド(中間体A57、3.71g,0.005mol)の溶液に炭酸水素ナトリウム(0.5g,0.006mol)を加えた。得られた混合物を78℃に60分間加熱した。得られた混合物を減圧下で濃縮してガラス状の固形物を得た。この生成物をジクロロメタン(75mL)中の2%メタノールに溶解し、濾過して不溶性の物質を除き、減圧下で濃縮して黄褐色の泡状物34.5gを得た。この泡状物を水(25mL)に溶解し、酢酸エチル(2×25mL)で抽出した。水層を減圧下で濃縮して表題化合物1.35g(54%)を黄褐色の固形物として得た。
1H NMR(300MHz)(D2O)δ7.75−7.5(m,4H),7.15(d,2H),6.9−6.75(m,2H),4.8−4.6(dd,2H),4.7(s,water of crystallization),3.6(s,3H),3.4(s,3H),2.65(t,2H),2.2(t,2H),1.9(s,3H),1.85(s,3H)
N−(3−メトキシフェニル)アセトアミド
m−アニシジン(50g,0.406mol)を酢酸(25mL)に加え、氷浴中で冷却した。無水酢酸(45.6g,0.447mol)を攪拌しながら10分間かけて滴加した。得られた混合物を攪拌し、室温にした。1.5時間後、混合物を結晶化が始まるまで減圧下で濃縮した。結晶を集め、フード内で一晩空気乾燥し、最後にデシケーター内で乾燥してN−(3−メトキシフェニル)アセトアミド66.5g(99%)を得た。
m−アニシジン(50g,0.406mol)を酢酸(25mL)に加え、氷浴中で冷却した。無水酢酸(45.6g,0.447mol)を攪拌しながら10分間かけて滴加した。得られた混合物を攪拌し、室温にした。1.5時間後、混合物を結晶化が始まるまで減圧下で濃縮した。結晶を集め、フード内で一晩空気乾燥し、最後にデシケーター内で乾燥してN−(3−メトキシフェニル)アセトアミド66.5g(99%)を得た。
N−(3−メトキシ−2−ニトロフェニル)アセトアミド(中間体A58)
N−(3−メトキシフェニル)アセトアミド(14.23g,0.086mol)をアセトニトリル(200mL)に溶解し、0℃に冷却した。固形のニトロニウムテトラフルオロボレート(14.79g,0.106mol)を4回に分けて加えた。添加する度に温度を約5℃に上昇させ、添加と添加の間は0℃に冷却した。最後のニトロニウムテトラフルオロボレートを添加した後、水(200mL)を反応混合物に添加し、混合物を減圧下で濃縮して約200mLの暗色の油状物を得た。この暗色の油状物をジクロロメタン(200mL)に溶解し、水(6×150mL)で洗浄した。
有機層を減圧下で濃縮し、乾燥して暗赤色の油状物16.1gを得た。この赤色の油状物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、25%酢酸エチル/ヘキサン)により精製して4.53g(27%)の粗製物を得た。固化した生成物を25%酢酸エチル/ヘキサンとともに攪拌して3.0g(17%)の表題化合物を得た。
N−(3−メトキシフェニル)アセトアミド(14.23g,0.086mol)をアセトニトリル(200mL)に溶解し、0℃に冷却した。固形のニトロニウムテトラフルオロボレート(14.79g,0.106mol)を4回に分けて加えた。添加する度に温度を約5℃に上昇させ、添加と添加の間は0℃に冷却した。最後のニトロニウムテトラフルオロボレートを添加した後、水(200mL)を反応混合物に添加し、混合物を減圧下で濃縮して約200mLの暗色の油状物を得た。この暗色の油状物をジクロロメタン(200mL)に溶解し、水(6×150mL)で洗浄した。
有機層を減圧下で濃縮し、乾燥して暗赤色の油状物16.1gを得た。この赤色の油状物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、25%酢酸エチル/ヘキサン)により精製して4.53g(27%)の粗製物を得た。固化した生成物を25%酢酸エチル/ヘキサンとともに攪拌して3.0g(17%)の表題化合物を得た。
5−メトキシ−2−ニトロフェニルアミン(中間体A59)
N−(3−メトキシ−2−ニトロフェニル)アセトアミド(中間体A58、3.62g,0.0173mol)を還流温度に加熱した6NのHC1(20mL)に加えた後、冷却した。反応混合物を濾過し、濾液を1NNaOH、飽和炭酸水素ナトリウムで塩基性化した後、酢酸エチルで抽出した。固形物を固形物を酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウムの間に分配した。2つの酢酸エチル層を合わせ、水で2回洗浄した。酢酸エチル層を減圧下で濃縮し、乾燥して2.92g(100%)の表題化合物を得た。
N−(3−メトキシ−2−ニトロフェニル)アセトアミド(中間体A58、3.62g,0.0173mol)を還流温度に加熱した6NのHC1(20mL)に加えた後、冷却した。反応混合物を濾過し、濾液を1NNaOH、飽和炭酸水素ナトリウムで塩基性化した後、酢酸エチルで抽出した。固形物を固形物を酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウムの間に分配した。2つの酢酸エチル層を合わせ、水で2回洗浄した。酢酸エチル層を減圧下で濃縮し、乾燥して2.92g(100%)の表題化合物を得た。
2−(4−{[(5−メトキシ−2−ニトロフェニル)アミノ]スルホニル}フェノキシ)アセトアミド(中間体A60)
5−メトキシ−2−ニトロフェニルアミン(中間体A59、5.1g,0.030mol)をN,N−ジメチルアセトアミド(150mL)に溶解した。カリウムt−ブトキシド(4.0g,0.034mol)を混合物に加え1時間攪拌した。次いで、スルホニルクロリド(10.0g,0.035mol)を加え、反応混合物を1.5時間攪拌した。水を反応混合物にゆっくりと加えることにより生成物を結晶化させた。固形物を集め、減圧乾燥して褐色の固形物6.6gを得た。固形物をアセトンから再結晶化して3.5g(31%)の表題化合物を得た。
5−メトキシ−2−ニトロフェニルアミン(中間体A59、5.1g,0.030mol)をN,N−ジメチルアセトアミド(150mL)に溶解した。カリウムt−ブトキシド(4.0g,0.034mol)を混合物に加え1時間攪拌した。次いで、スルホニルクロリド(10.0g,0.035mol)を加え、反応混合物を1.5時間攪拌した。水を反応混合物にゆっくりと加えることにより生成物を結晶化させた。固形物を集め、減圧乾燥して褐色の固形物6.6gを得た。固形物をアセトンから再結晶化して3.5g(31%)の表題化合物を得た。
2−(4−{(2−アミノ−5−メトキシフェニル)アミノ]スルホニル}フェノキシ)アセトアミド(中間体A61)
2−(4−{[(5−メトキシ−2−ニトロフェニル)アミノ]スルホニル}フェノキシ)アセトアミド(中間体A60、2.0g,0.0052mol)をN,N−ジメチルアセトアミド中、酸化白金(IV)触媒(0.2g)を用い、水素の取込が止むまで水素化した。触媒を濾過により回収し、得られた混合物を減圧下で濃縮した。得られた固形物を酢酸エチルでトリチュレーションして表題化合物であるアミンスルホンアミド1.7g(93%)を得た。
2−(4−{[(5−メトキシ−2−ニトロフェニル)アミノ]スルホニル}フェノキシ)アセトアミド(中間体A60、2.0g,0.0052mol)をN,N−ジメチルアセトアミド中、酸化白金(IV)触媒(0.2g)を用い、水素の取込が止むまで水素化した。触媒を濾過により回収し、得られた混合物を減圧下で濃縮した。得られた固形物を酢酸エチルでトリチュレーションして表題化合物であるアミンスルホンアミド1.7g(93%)を得た。
2−4−[(6−メトキシ−2−メルカプトベンズイミダゾリル)スルホニル]フェノキシ}アセトアミド(中間体A62)
アミンスルホンアミド(中間体A61、11.1g,0.032mol)およびピリジン(220mL)を220mLのジクロロメタンに再溶解した。次いで、チオカルボニルジイミダゾールを加え、反応混合物を室温にて攪拌した。2時間後、沈殿が形成しはじめ、反応物を一晩攪拌した。反応物を濾過したのち、固形物をジクロロメタン(2×50mL)で洗浄し、空気乾燥して表題化合物であるチオベンゾイミダゾール10.55g(85%)を得た。
アミンスルホンアミド(中間体A61、11.1g,0.032mol)およびピリジン(220mL)を220mLのジクロロメタンに再溶解した。次いで、チオカルボニルジイミダゾールを加え、反応混合物を室温にて攪拌した。2時間後、沈殿が形成しはじめ、反応物を一晩攪拌した。反応物を濾過したのち、固形物をジクロロメタン(2×50mL)で洗浄し、空気乾燥して表題化合物であるチオベンゾイミダゾール10.55g(85%)を得た。
2−[4−(6−メトキシ−2−[(4−メトキシ−3,5−ジメチル(2−ピリジル)メチルチオ]ベンズイミダゾリル}スルホニル)フェノキシ]アセトアミド(中間体A63)
チオベンゾイミダゾール(中間体A62、12.2g,0.031mol)、2−(クロロメチル)−4−メトキシ−3,5−ジメチルピリジンハイドロクロライド(6.9g,0.031mol)および炭酸カリウム(9.4g,0.068mol)を160mLのジメチルホルムアミド中で混合した。この溶液に120mLの水を加え、5分以内に生成物は溶液から析出し始めた。8時間後、反応物を濾過し、固形物を水(2×300mL)およびアセトン(1×200mL)で洗浄して表題化合物であるチオエーテル12g(71%)を得た。
チオベンゾイミダゾール(中間体A62、12.2g,0.031mol)、2−(クロロメチル)−4−メトキシ−3,5−ジメチルピリジンハイドロクロライド(6.9g,0.031mol)および炭酸カリウム(9.4g,0.068mol)を160mLのジメチルホルムアミド中で混合した。この溶液に120mLの水を加え、5分以内に生成物は溶液から析出し始めた。8時間後、反応物を濾過し、固形物を水(2×300mL)およびアセトン(1×200mL)で洗浄して表題化合物であるチオエーテル12g(71%)を得た。
1−[(4−メトキシ−3,5−ジメチル−2−ピリジニルメチル]スルフィニル−1H−ベンゾイミダゾール(化合物9)
20mLのTHFに溶解したm−クロロ過安息香酸塩を室温にて960mLのTHF中のチオエーテル(中間体A63、6.0g,0.011mol)の溶液に加えた。105分後、この溶液を200mLの5%メタ重亜硫酸ナトリウムおよび800mLの水で希釈した。層を分離し、水相を塩化ナトリウムで飽和させ、この層を再度分離した。最後に水相を200mLの酢酸エチルで抽出し、有機層を廃棄した。THF層を集め、減圧濃縮して水性のスラリーを得、これを上記の酢酸エチル溶液で抽出した。次いで、有機層ををフラッシュシリカゲルカラムに直接加えた。カラムを酢酸エチル〜酢酸エチル中5%メタノールのグラジェントで溶出して4.05g(66%)の表題化合物を得た。
1H NMR(d6−DMSO,300MHz)δ2.2(s,3H),2.3(s,3H),3.7(s,3H),3.9(s,3H),4.6(s,2H),4.8−5.2(AB,4H),7.0−8.3(m,10H)
20mLのTHFに溶解したm−クロロ過安息香酸塩を室温にて960mLのTHF中のチオエーテル(中間体A63、6.0g,0.011mol)の溶液に加えた。105分後、この溶液を200mLの5%メタ重亜硫酸ナトリウムおよび800mLの水で希釈した。層を分離し、水相を塩化ナトリウムで飽和させ、この層を再度分離した。最後に水相を200mLの酢酸エチルで抽出し、有機層を廃棄した。THF層を集め、減圧濃縮して水性のスラリーを得、これを上記の酢酸エチル溶液で抽出した。次いで、有機層ををフラッシュシリカゲルカラムに直接加えた。カラムを酢酸エチル〜酢酸エチル中5%メタノールのグラジェントで溶出して4.05g(66%)の表題化合物を得た。
1H NMR(d6−DMSO,300MHz)δ2.2(s,3H),2.3(s,3H),3.7(s,3H),3.9(s,3H),4.6(s,2H),4.8−5.2(AB,4H),7.0−8.3(m,10H)
2−カルバモイルメトキシフェノキシアセトアミド(中間体A64)
カテコール(100g,0.91mol)および2−クロロアセトアミド(178.6g,1.91mol)のアセトン(1.5L)溶液を炭酸カリウム(263.6g,1.91mol)およびヨウ化ナトリウム(28.6g,0.191mol)と混合し、一晩加熱還流した。混合物を1.5Lの水で希釈し、得られた固体を集め、水で洗浄し、アセトンでトリチュレーションし、乾燥後、146.8g(72%)の表題化合物を得た。
カテコール(100g,0.91mol)および2−クロロアセトアミド(178.6g,1.91mol)のアセトン(1.5L)溶液を炭酸カリウム(263.6g,1.91mol)およびヨウ化ナトリウム(28.6g,0.191mol)と混合し、一晩加熱還流した。混合物を1.5Lの水で希釈し、得られた固体を集め、水で洗浄し、アセトンでトリチュレーションし、乾燥後、146.8g(72%)の表題化合物を得た。
2−カルバモイルメトキシ−4−クロロスルホニルフェノキシアセトアミド(中間体A65)
2−カルバモイルメトキシフェノキシアセトアミド(中間体A64、112g,0.50mol)を15分間かけて急速に攪拌したクロロスルホン酸(582.5g,5.0mol)に少しずつ加え、0℃に冷却した。次いで、ジクロロメタン(120mL)を加え、混合物を60〜70℃の浴中で3時間加熱した。混合物を1.5Kgのクラッシュアイスにゆっくりと注ぎ、水(500mL)を加えた。得られた固体を集め、水、アセトンで洗浄し、アセトンに再懸濁し、濾過し、アセトンで洗浄し、空気乾燥して125g(77%)の表題化合物を得た。
2−カルバモイルメトキシフェノキシアセトアミド(中間体A64、112g,0.50mol)を15分間かけて急速に攪拌したクロロスルホン酸(582.5g,5.0mol)に少しずつ加え、0℃に冷却した。次いで、ジクロロメタン(120mL)を加え、混合物を60〜70℃の浴中で3時間加熱した。混合物を1.5Kgのクラッシュアイスにゆっくりと注ぎ、水(500mL)を加えた。得られた固体を集め、水、アセトンで洗浄し、アセトンに再懸濁し、濾過し、アセトンで洗浄し、空気乾燥して125g(77%)の表題化合物を得た。
2−カルバモイルメトキシ−4−アミノスルホニルフェノキシアセトアミド(中間体A66)
2−カルバモイルメトキシ−4−クロロスルホニルフェノキシアセトアミド(中間体A65、12.9g,0.040mol)をメタノール性アンモニアに溶解し、16時間攪拌した。溶媒を減圧下で留去し、残留物を水中で結晶化した。得られた固体を熱水で洗浄し、水でさらに数回洗浄した。生成物である表題の化合物の重量は8.6g(71%)であった。
2−カルバモイルメトキシ−4−クロロスルホニルフェノキシアセトアミド(中間体A65、12.9g,0.040mol)をメタノール性アンモニアに溶解し、16時間攪拌した。溶媒を減圧下で留去し、残留物を水中で結晶化した。得られた固体を熱水で洗浄し、水でさらに数回洗浄した。生成物である表題の化合物の重量は8.6g(71%)であった。
3−フルオロ−4−ニトロアニソール
3−フルオロ−4−ニトロフェノール(75g,0.48mol)のアセトン(700mL)溶液を氷水浴にて冷却した。次いで、1,8−ジアザビシクロ[5,4,0]ウンデカ−7−エン(145g,0.96mol)を約5分間かけて添加した。最後に、ヨードメタン(135g,0.96mol)を10分間かけて添加した。混合物を室温で16時間攪拌した。さらに1,8−ジアザビシクロ[5,4,0]ウンデカ−7−エン(73g,0.48mol)およびヨードメタン(68g,0.48mol)を加え、混合物を50℃に1時間加温した。固形物を濾過により取り除いた後、濃縮した濾液を酢酸エチルおよび1M塩酸と混合した。有機層をさらなる塩酸および炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、濃縮し、ヘキサン中の1%酢酸エチル中で攪拌した。得られた固形物3−フルオロ−4−ニトロアニソール(72g,88%)を集め、空気乾燥した。
3−フルオロ−4−ニトロフェノール(75g,0.48mol)のアセトン(700mL)溶液を氷水浴にて冷却した。次いで、1,8−ジアザビシクロ[5,4,0]ウンデカ−7−エン(145g,0.96mol)を約5分間かけて添加した。最後に、ヨードメタン(135g,0.96mol)を10分間かけて添加した。混合物を室温で16時間攪拌した。さらに1,8−ジアザビシクロ[5,4,0]ウンデカ−7−エン(73g,0.48mol)およびヨードメタン(68g,0.48mol)を加え、混合物を50℃に1時間加温した。固形物を濾過により取り除いた後、濃縮した濾液を酢酸エチルおよび1M塩酸と混合した。有機層をさらなる塩酸および炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、濃縮し、ヘキサン中の1%酢酸エチル中で攪拌した。得られた固形物3−フルオロ−4−ニトロアニソール(72g,88%)を集め、空気乾燥した。
2−カルバモイルメトキシ−4−{(5−メトキシ−2−ニトロフェニル)アミノスルホニル}フェノキシアセトアミド(中間体A67)
ジメチルアセトアミド中の3−フルオロ−4−ニトロアニソール(6.84g,0.040mol)を40分間かけて滴加しながら、4−アミノスルホニル−2−カルバモイルメトキシフェノキシアセトアミド(中間体A66、12.1g,0.040mol)、炭酸カリウム(11.0g,0.80mol)、およびジメチルアセトアミド(160mL)の混合物を還流温度に加熱した。還流温度でさらに30分後、混合物を一晩冷却させた。次いで、水200mLで希釈し、さらなる水と共に濾過した。濾液をpH5にし、得られた固形物を集め、水で洗浄した。空気乾燥後、生成物である表題の化合物の重量は15g(30%)であった。
ジメチルアセトアミド中の3−フルオロ−4−ニトロアニソール(6.84g,0.040mol)を40分間かけて滴加しながら、4−アミノスルホニル−2−カルバモイルメトキシフェノキシアセトアミド(中間体A66、12.1g,0.040mol)、炭酸カリウム(11.0g,0.80mol)、およびジメチルアセトアミド(160mL)の混合物を還流温度に加熱した。還流温度でさらに30分後、混合物を一晩冷却させた。次いで、水200mLで希釈し、さらなる水と共に濾過した。濾液をpH5にし、得られた固形物を集め、水で洗浄した。空気乾燥後、生成物である表題の化合物の重量は15g(30%)であった。
2−カルバモイルメトキシ−4−{(5−メトキシ−2−アミノフェニル)アミノスルホニル}フェノキシアセトアミド(中間体A68)
100mLのジメチルアセトアミド中の2−カルバモイルメトキシ−4−(5−メトキシ−2−ニトロフェニル)アミノスルホニル}フェノキシアセトアミド(中間体A67、14g,0.031mol)を、触媒として酸化白金(0.50g,0.0022mol)を用いて水素化した。触媒を濾過により除いた後、混合物を高真空下で濃縮した。残留物を1:1ヘキサン:酢酸エチルおよび2:1ジクロロメタン:ヘキサンで十分にトリチュレーションした。集めた固形物である表題の化合物の重量は乾燥後12.8g(97%)であった。
100mLのジメチルアセトアミド中の2−カルバモイルメトキシ−4−(5−メトキシ−2−ニトロフェニル)アミノスルホニル}フェノキシアセトアミド(中間体A67、14g,0.031mol)を、触媒として酸化白金(0.50g,0.0022mol)を用いて水素化した。触媒を濾過により除いた後、混合物を高真空下で濃縮した。残留物を1:1ヘキサン:酢酸エチルおよび2:1ジクロロメタン:ヘキサンで十分にトリチュレーションした。集めた固形物である表題の化合物の重量は乾燥後12.8g(97%)であった。
2−カルバモイルメトキシ−4−[{6−メトキシ−2−メルカプトベンズイミダゾリル}スルホニル]フェノキシアセトアミド(中間体A69)
100mLピリジン中の2−カルバモイルメトキシ−4−(2−アミノ−5−メトキシフェニル)アミノスルホニル}フェノキシアセトアミド(中間体A68、12.7g,0.030mol)を50mLピリジン中のチオカルボニルジイミダゾール(8.0g,0.045mol)と混合した。18時間後、混合物を高真空下で濃縮した。残留物を10mLのピリジンを含有する400mLの水と混合し、一晩保管した。得られた固形物を集め、水で洗浄し、アセトンでトリチュレーションした。乾燥後、生成物である表題の化合物の重量は11.3g(81%)であった。
100mLピリジン中の2−カルバモイルメトキシ−4−(2−アミノ−5−メトキシフェニル)アミノスルホニル}フェノキシアセトアミド(中間体A68、12.7g,0.030mol)を50mLピリジン中のチオカルボニルジイミダゾール(8.0g,0.045mol)と混合した。18時間後、混合物を高真空下で濃縮した。残留物を10mLのピリジンを含有する400mLの水と混合し、一晩保管した。得られた固形物を集め、水で洗浄し、アセトンでトリチュレーションした。乾燥後、生成物である表題の化合物の重量は11.3g(81%)であった。
1−(3,4−ジメトキシカルボキサミドベンゼンスルホニル)−6−メトキシ−2−[(4−メトキシ−3,5−ジメチル−2−ピリジニルメチル]チオ−1H−ベンゾイミダゾール(中間体A70)
2−カルバモイルメトキシ−4−[{6−メトキシ−2−メルカプトベンズイミダゾリル}スルホニル]フェノキシアセトアミド(中間体A69、11.2g,0.024mol)を炭酸カリウム(7.3g,0.053mol)およびジメチルホルムアミド(200mL)と混合した。次いで、200mLのジメチルホルムアミド中の2−クロロメチル−3,5−ジメチル−4−メトキシピリジンハイドロクロライド(5.3g,0.024mol)を加えた。15分後、混合物を400mLの水で希釈した。3.5時間後、得られた固形物である表題化合物を集め、水で洗浄し、空気乾燥して13.7g(93%)を得た。
2−カルバモイルメトキシ−4−[{6−メトキシ−2−メルカプトベンズイミダゾリル}スルホニル]フェノキシアセトアミド(中間体A69、11.2g,0.024mol)を炭酸カリウム(7.3g,0.053mol)およびジメチルホルムアミド(200mL)と混合した。次いで、200mLのジメチルホルムアミド中の2−クロロメチル−3,5−ジメチル−4−メトキシピリジンハイドロクロライド(5.3g,0.024mol)を加えた。15分後、混合物を400mLの水で希釈した。3.5時間後、得られた固形物である表題化合物を集め、水で洗浄し、空気乾燥して13.7g(93%)を得た。
2−カルバモイルメトキシ−4−{[6−メトキシ−2({4−メトキシ−3,5−ジメチル[2−ピリジル]}メチルスルフィニル)ベンズイミダゾリル]スルホニル}フェノキシアセトアミド(化合物10)
1−(3,4−ジメトキシカルボキサミドベンゼンスルホニル)−6−メトキシ−2−[(4−メトキシ−3,5−ジメチル−2−ピリジニル)メチル]チオ−1H−ベンズ委ミサゾール(中間体A70、6.15g,0.0100mol)を加温した酢酸(50mL)に溶解した。この溶液を氷水浴に浸し、50mLの酢酸中の水素化モノペルオキシフタレートナトリウム(84%,5.88g,0.0100mol)の冷却した溶液を加えた。34分後、110mLの水酸化アンモニウムを含有する氷水600mLで希釈した。混合物を氷水の浴に浸しながら30分間攪拌し、室温でさらに30分間攪拌した。得られた固形物を集め、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および水で洗浄し、メタノールに懸濁し、再度回収し、メタノールで再度洗浄した。得られた3.8gを同様にして得られた物質2.3gと合わせ、熱メタノールで洗浄し、ジメチルアセトアミド/メタノールから再結晶して5.0g(合計で44%)の表題の化合物を得た。
NMR(300MHz)(d6−DMSO)δ7.9−7.0(complex,11H);5.1−4.8(AB2H);4.6(s,2H);4.5(s,2H);3.9(s,3H);3.7(s,3H);2.3(s,3H);2.2(s,3H)
1−(3,4−ジメトキシカルボキサミドベンゼンスルホニル)−6−メトキシ−2−[(4−メトキシ−3,5−ジメチル−2−ピリジニル)メチル]チオ−1H−ベンズ委ミサゾール(中間体A70、6.15g,0.0100mol)を加温した酢酸(50mL)に溶解した。この溶液を氷水浴に浸し、50mLの酢酸中の水素化モノペルオキシフタレートナトリウム(84%,5.88g,0.0100mol)の冷却した溶液を加えた。34分後、110mLの水酸化アンモニウムを含有する氷水600mLで希釈した。混合物を氷水の浴に浸しながら30分間攪拌し、室温でさらに30分間攪拌した。得られた固形物を集め、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および水で洗浄し、メタノールに懸濁し、再度回収し、メタノールで再度洗浄した。得られた3.8gを同様にして得られた物質2.3gと合わせ、熱メタノールで洗浄し、ジメチルアセトアミド/メタノールから再結晶して5.0g(合計で44%)の表題の化合物を得た。
NMR(300MHz)(d6−DMSO)δ7.9−7.0(complex,11H);5.1−4.8(AB2H);4.6(s,2H);4.5(s,2H);3.9(s,3H);3.7(s,3H);2.3(s,3H);2.2(s,3H)
6−(2−フェノキシアセチルアミノ)ヘキサン酸メチル(中間体A71)
テトラヒドロフラン(210mL)に溶解したフェノキシ酢酸(50.0g,0.33mol)に1,1’−カルボニルジイミダゾール(56.0g,0.35mol)をゆっくりと加え、さらにテトラヒドロフラン(30mL)を加えた。1.5時間攪拌した後、室温にてトリエチルアミン(92mL,0.66mol)を一度に全部加え、メチル6−アミノヘキサン酸ハイドロクロライド(66.0g,0.36mol)を20分間かけて数回に分けて加えた。反応混合物を室温にて一晩攪拌し、50℃に20分間加熱した後、室温にて20時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、1N塩酸(750mL)に加え、酢酸エチルで抽出した(2×250mL)。集めた有機層を1N塩酸(1×100mL)、水(1×100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して黄色の油状物を得た。NMR分析は、フェノキシ酢酸の存在を示した。この濃縮物をトルエン(450mL)に溶解し、25%炭酸水素ナトリウム(200mL)とともに15分間攪拌した。有機層を1PSペーパーで濾過し、減圧下で濃縮し、ヘキサンで希釈し、再度濃縮して表題化合物であるアミド76.89g(84%)を黄色の油状物として得た。
テトラヒドロフラン(210mL)に溶解したフェノキシ酢酸(50.0g,0.33mol)に1,1’−カルボニルジイミダゾール(56.0g,0.35mol)をゆっくりと加え、さらにテトラヒドロフラン(30mL)を加えた。1.5時間攪拌した後、室温にてトリエチルアミン(92mL,0.66mol)を一度に全部加え、メチル6−アミノヘキサン酸ハイドロクロライド(66.0g,0.36mol)を20分間かけて数回に分けて加えた。反応混合物を室温にて一晩攪拌し、50℃に20分間加熱した後、室温にて20時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、1N塩酸(750mL)に加え、酢酸エチルで抽出した(2×250mL)。集めた有機層を1N塩酸(1×100mL)、水(1×100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して黄色の油状物を得た。NMR分析は、フェノキシ酢酸の存在を示した。この濃縮物をトルエン(450mL)に溶解し、25%炭酸水素ナトリウム(200mL)とともに15分間攪拌した。有機層を1PSペーパーで濾過し、減圧下で濃縮し、ヘキサンで希釈し、再度濃縮して表題化合物であるアミド76.89g(84%)を黄色の油状物として得た。
メチル6−{2−[4−クロロスルホニルフェノキシ]アセチルアミノ}ヘキサン酸(中間体A72)
反応フラスコにクロロスルホン酸(20.9g,12mL,0.179mol)を入れ、氷−メタノール浴で−10℃に冷却した。アミド(中間体A71、10.0g,0.036mol)を固体として攪拌している混合物に30分間かけて少しずつ加えた。反応混合物をジクロロメタン(30mL)で希釈し、40℃に30分間加熱した。反応混合物を急速に攪拌しながら氷に注いだ。水層をジクロロメタン(2×25mL)で抽出し、集めた有機層を水(1×15mL)で洗浄し、1PSペーパーで乾燥し、減圧下で濃縮して表題化合物であるスルホニルクロリド11.58g(85%)を黄色の油状物として得た。
反応フラスコにクロロスルホン酸(20.9g,12mL,0.179mol)を入れ、氷−メタノール浴で−10℃に冷却した。アミド(中間体A71、10.0g,0.036mol)を固体として攪拌している混合物に30分間かけて少しずつ加えた。反応混合物をジクロロメタン(30mL)で希釈し、40℃に30分間加熱した。反応混合物を急速に攪拌しながら氷に注いだ。水層をジクロロメタン(2×25mL)で抽出し、集めた有機層を水(1×15mL)で洗浄し、1PSペーパーで乾燥し、減圧下で濃縮して表題化合物であるスルホニルクロリド11.58g(85%)を黄色の油状物として得た。
メチル6−[2−(4−(4−メトキシ−2−ニトロフェニルアミノスルホニル)フェノキシアセチルアミノ]ヘキサン酸(中間体A73)
ピリジン(120mL)中の4−メトキシ−2−ニトロアニリン(8.9g,0.053mol)の溶液にピリジン(80mL)中の塩化スルホニル(中間体A72、20.0g,0.055mol)の溶液を加えた。室温で一晩攪拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮し、酢酸エチル(125mL)と1.2N塩酸(150mL)の間に分配した。層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した(2×75mL)。集めた有機層をブライン(mL)で洗浄し、1PSペーパーで濾過し、減圧下で濃縮し、少量の酢酸エチルを添加したジクロロメタンに溶解し、濃縮して24.4gの赤色の油状物を得た。この油状物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン:酢酸エチル(9:1)〜酢酸エチル)により精製して20.7gの粗製物を橙色の油状物として得た。この油状物をヘキサン中の20%の酢酸エチルでトリチュレーションして表題の化合物であるニトロスルホンアミド17.1g(63%)を黄色の固形物として得た。
ピリジン(120mL)中の4−メトキシ−2−ニトロアニリン(8.9g,0.053mol)の溶液にピリジン(80mL)中の塩化スルホニル(中間体A72、20.0g,0.055mol)の溶液を加えた。室温で一晩攪拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮し、酢酸エチル(125mL)と1.2N塩酸(150mL)の間に分配した。層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した(2×75mL)。集めた有機層をブライン(mL)で洗浄し、1PSペーパーで濾過し、減圧下で濃縮し、少量の酢酸エチルを添加したジクロロメタンに溶解し、濃縮して24.4gの赤色の油状物を得た。この油状物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン:酢酸エチル(9:1)〜酢酸エチル)により精製して20.7gの粗製物を橙色の油状物として得た。この油状物をヘキサン中の20%の酢酸エチルでトリチュレーションして表題の化合物であるニトロスルホンアミド17.1g(63%)を黄色の固形物として得た。
6−[2−(4−{(2−アミノ−4−メトキシフェニル)アミノ]スルホニル}フェノキシ)アセチルアミノ]ヘキサン酸メチル(中間体A74)
酢酸エチル(160mL)中のニトロスルホンアミド(中間体A73、7.0g,0.014mol)の溶液をRanneyニッケル(0.75g)と共に30分間攪拌し、セライトのパッドで濾過し、酸化白金(IV)(0.15g)で一晩水素化した。反応混合物をグラスファイバーフィルターペーパーで濾過し、減圧下で濃縮して表題の化合物であるアミン6.58g(98%)を橙色の泡状物として得た。
酢酸エチル(160mL)中のニトロスルホンアミド(中間体A73、7.0g,0.014mol)の溶液をRanneyニッケル(0.75g)と共に30分間攪拌し、セライトのパッドで濾過し、酸化白金(IV)(0.15g)で一晩水素化した。反応混合物をグラスファイバーフィルターペーパーで濾過し、減圧下で濃縮して表題の化合物であるアミン6.58g(98%)を橙色の泡状物として得た。
6−(2−{4−[(5−メトキシ−2−メルカプトベンズイミダゾリル)スルホニル]フェノキシ}アセチルアミノ)ヘキサン酸メチル(中間体A75)
ピリジン(100mL)中のアミン(中間体A74、6.5g,0.014mol)の溶液に1,1’−チオカルボニルジイミダゾール(3.6g,0.020mol)を加えた。反応混合物を室温にて一晩攪拌した。次いで、反応物を急速に攪拌しながら水(1L)に注ぎ、3時間攪拌した。固形物を集め、水(3×100mL)で洗浄し、ラバーダムで十分に押し、空気乾燥して表題化合物であるチオール5.83g(80%)を黄褐色の固形物として得た。
ピリジン(100mL)中のアミン(中間体A74、6.5g,0.014mol)の溶液に1,1’−チオカルボニルジイミダゾール(3.6g,0.020mol)を加えた。反応混合物を室温にて一晩攪拌した。次いで、反応物を急速に攪拌しながら水(1L)に注ぎ、3時間攪拌した。固形物を集め、水(3×100mL)で洗浄し、ラバーダムで十分に押し、空気乾燥して表題化合物であるチオール5.83g(80%)を黄褐色の固形物として得た。
6−{2−[4−({5−メトキシ−2−[(4−メトキシ−3,5−ジメチル(2−ピリジル)メチルチオ]ベンズイミダゾリル}スルホニル)フェノキシ]アセチルアミノ}ヘキサン酸メチル(中間体A76)
N,N−ジメチルホルムアミド(50mL)中のチオール(中間体A75、5.5g,0.011mol)の溶液に炭酸カリウム(3.3g,0.024mol)を加えた。反応混合物を10分間激しく攪拌し、2−クロロメチル−3,5−ジメチル−4−メトキシピリジンハイドロクロライド(2.5g,0.0093mol)を加えた。1時間後、反応混合物を3:1ジクロロメタン/イソプロパノール(280mL)に加え、水(2×150mL)で洗浄した。集めた水層を3:1ジクロロメタン/イソプロパノール(40mL)で抽出した。集めた有機層をブライン(150mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して固形物6.5gを得た。この固形物を3:1ヘキサン/酢酸エチルとともに20分間攪拌した後、回収して表題化合物である硫化物メチルエステル6.30g(85%)を黄褐色の固形物として得た。
N,N−ジメチルホルムアミド(50mL)中のチオール(中間体A75、5.5g,0.011mol)の溶液に炭酸カリウム(3.3g,0.024mol)を加えた。反応混合物を10分間激しく攪拌し、2−クロロメチル−3,5−ジメチル−4−メトキシピリジンハイドロクロライド(2.5g,0.0093mol)を加えた。1時間後、反応混合物を3:1ジクロロメタン/イソプロパノール(280mL)に加え、水(2×150mL)で洗浄した。集めた水層を3:1ジクロロメタン/イソプロパノール(40mL)で抽出した。集めた有機層をブライン(150mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して固形物6.5gを得た。この固形物を3:1ヘキサン/酢酸エチルとともに20分間攪拌した後、回収して表題化合物である硫化物メチルエステル6.30g(85%)を黄褐色の固形物として得た。
6−(2−{4−[(5−メトキシ−2−{[(4−メトキシ−3,5−ジメチル(2−ピリジル))メチル]スルフィニル}ベンズイミダゾリル)スルホニル]フェノキシ}アセチルアミノヘキサン酸メチル(化合物11)
硫化物メチルエステル(中間体A76、1.0g,0.0015mol)をテトラヒドロフラン(30mL)に溶解し、フリーザー内に1.5時間静置した。m−クロロペルオキシ安息香酸(0.46g,0.0019mol)を添加した後、反応混合物をフリーザーに戻し、一晩静置した。反応混合物を酢酸エチル(75mL)で希釈し、5%メタ重亜硫酸ナトリウム(2×50mL)、5%炭酸水素ナトリウム(2×50mL)、およびブライン(50mL)で洗浄した。有機相を1PSフィルターペーパーで濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン:酢酸エチル(1:4)〜メタノール:酢酸エチル=5:95)により精製し、表題化合物0.64g(64%)を黄色の泡状物として得た。
1H NMR(CDCl360MHz)δ8.2(s,1H),8.1−7.8(m,3H),7.0−7.3(m,4H),6.5(brt,1H),5.1(unresolvedq,2H),4.5(s,2H),3.8(s,6H),3.65(s,3H),3.3(q,2H),2.3(m,8H),1.6(m,4H),1.35(m,2H).
硫化物メチルエステル(中間体A76、1.0g,0.0015mol)をテトラヒドロフラン(30mL)に溶解し、フリーザー内に1.5時間静置した。m−クロロペルオキシ安息香酸(0.46g,0.0019mol)を添加した後、反応混合物をフリーザーに戻し、一晩静置した。反応混合物を酢酸エチル(75mL)で希釈し、5%メタ重亜硫酸ナトリウム(2×50mL)、5%炭酸水素ナトリウム(2×50mL)、およびブライン(50mL)で洗浄した。有機相を1PSフィルターペーパーで濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン:酢酸エチル(1:4)〜メタノール:酢酸エチル=5:95)により精製し、表題化合物0.64g(64%)を黄色の泡状物として得た。
1H NMR(CDCl360MHz)δ8.2(s,1H),8.1−7.8(m,3H),7.0−7.3(m,4H),6.5(brt,1H),5.1(unresolvedq,2H),4.5(s,2H),3.8(s,6H),3.65(s,3H),3.3(q,2H),2.3(m,8H),1.6(m,4H),1.35(m,2H).
3,5−ジメチルフェノキシ酢酸(中間体A77)
2L容のメカニカルスターラーおよび冷却器を取り付けた三股フラスコに水(1L)中の水酸化ナトリウム(168g,4.2mol)の溶液を入れた。3,5−ジメチルフェノール(146.4g,1.2mol)を添加し、得られた混合物を攪拌して溶液を得た。クロロ酢酸(226.8g,2.4mol)を加え、得られた混合物をスチームバスで4時間加熱した。反応混合物を氷水浴にて冷却し、濃塩酸(150mL)およびクラッシュアイス(100g)で酸性化した。30分間攪拌した後、固形物を集め、水(500mL)で洗浄し、ヘキサン(1L)に懸濁した。この懸濁液を1時間攪拌し、固形物を回収し、空気乾燥して3,5−ジメチルフェノキシ酢酸162g(75%)を得た。
2L容のメカニカルスターラーおよび冷却器を取り付けた三股フラスコに水(1L)中の水酸化ナトリウム(168g,4.2mol)の溶液を入れた。3,5−ジメチルフェノール(146.4g,1.2mol)を添加し、得られた混合物を攪拌して溶液を得た。クロロ酢酸(226.8g,2.4mol)を加え、得られた混合物をスチームバスで4時間加熱した。反応混合物を氷水浴にて冷却し、濃塩酸(150mL)およびクラッシュアイス(100g)で酸性化した。30分間攪拌した後、固形物を集め、水(500mL)で洗浄し、ヘキサン(1L)に懸濁した。この懸濁液を1時間攪拌し、固形物を回収し、空気乾燥して3,5−ジメチルフェノキシ酢酸162g(75%)を得た。
[2−(3,5−ジメチルフェノキシ)アセチルアミノ]ヘキサン酸メチル(中間体A78)
5L容のメカニカルスターラーおよび滴下漏斗を取り付けた三股フラスコにジクロロメタン(1L)中の1,1’−カルボニルジイミダゾール(94.4g,0.583mol)を入れた。ジクロロメタン(1250mL)中の3,5−ジメチルフェノキシ酢酸(中間体A77、95.4g,0.53mol)の溶液をアルゴン下60分間かけて加えた。トリエチルアミン(107.1g,1.06mol)を加えた後、ジクロロメタン(250mL)中のメチル6−アミノヘキサン酸ハイドロクロライド(101.1g,0.555mol)の懸濁液を5回に分けて加えた。1時間後、反応混合物を3MHCl(1×1L)、2M水酸化アンモニウム(1×1L)、および水(1×1L)で洗浄した。次いで、有機相を1PSフィルターペーパーで濾過し、減圧下で濃縮し、油状物を得た。油状物を蒸留し、197−202℃(1mm)で沸騰する表題化合物であるアミド101.5g(62%)を得た。この油状物を静置すると固化した。
5L容のメカニカルスターラーおよび滴下漏斗を取り付けた三股フラスコにジクロロメタン(1L)中の1,1’−カルボニルジイミダゾール(94.4g,0.583mol)を入れた。ジクロロメタン(1250mL)中の3,5−ジメチルフェノキシ酢酸(中間体A77、95.4g,0.53mol)の溶液をアルゴン下60分間かけて加えた。トリエチルアミン(107.1g,1.06mol)を加えた後、ジクロロメタン(250mL)中のメチル6−アミノヘキサン酸ハイドロクロライド(101.1g,0.555mol)の懸濁液を5回に分けて加えた。1時間後、反応混合物を3MHCl(1×1L)、2M水酸化アンモニウム(1×1L)、および水(1×1L)で洗浄した。次いで、有機相を1PSフィルターペーパーで濾過し、減圧下で濃縮し、油状物を得た。油状物を蒸留し、197−202℃(1mm)で沸騰する表題化合物であるアミド101.5g(62%)を得た。この油状物を静置すると固化した。
メチル6−{2−[4−(クロロスルホニル)−3,5−ジメチルフェノキシ]アセチルアミノ}ヘキサン酸(中間体A79)
−10℃のジクロロメタン(100mL)中のアミド(中間体A78、30.7g,0.1mol)の溶液にクロロスルホン酸を、内部の温度を−10℃に維持する速度で加えた。1時間後、反応混合物をクラッシュアイス(250g)に注ぎ、得られた混合物をジクロロメタン(3×100mL)で抽出した。集めた有機層を水(1×100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム(20g)で乾燥し、減圧下で濃縮して表題化合物であるアミドスルホニルクロリド17g(42%)を油状物として得た。
−10℃のジクロロメタン(100mL)中のアミド(中間体A78、30.7g,0.1mol)の溶液にクロロスルホン酸を、内部の温度を−10℃に維持する速度で加えた。1時間後、反応混合物をクラッシュアイス(250g)に注ぎ、得られた混合物をジクロロメタン(3×100mL)で抽出した。集めた有機層を水(1×100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム(20g)で乾燥し、減圧下で濃縮して表題化合物であるアミドスルホニルクロリド17g(42%)を油状物として得た。
メチル6−[2−(4−(4−メトキシ−2−ニトロフェニルアミノスルホニル)−3,5−ジメチルフェノキシ)アセチルアミノ]ヘキサン酸(中間体A80)
ピリジン(50mL)中のアミドスルホニルクロリド(中間体A79、16.6g,0.041mol)の溶液をピリジン(100mL)中の4−メトキシ−2−ニトロアニリン(6.2g,0.037mol)の溶液に加え、得られた混合物をアルゴン下、室温にて一晩攪拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残留物に1M塩酸(500mL)を加え、酢酸エチル(3×200mL)で抽出した。集めた有機層をブラインで洗浄し(2×100mL)、無水硫酸マグネシウムで乾燥し(7g)、減圧下で濃縮して赤色の油状物を得た。この油状物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン〜ヘキサン中75%酢酸エチル)により精製して表題化合物であるニトロスルホンアミド13.3g(67%)を橙黄色の油状物として得た。
ピリジン(50mL)中のアミドスルホニルクロリド(中間体A79、16.6g,0.041mol)の溶液をピリジン(100mL)中の4−メトキシ−2−ニトロアニリン(6.2g,0.037mol)の溶液に加え、得られた混合物をアルゴン下、室温にて一晩攪拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残留物に1M塩酸(500mL)を加え、酢酸エチル(3×200mL)で抽出した。集めた有機層をブラインで洗浄し(2×100mL)、無水硫酸マグネシウムで乾燥し(7g)、減圧下で濃縮して赤色の油状物を得た。この油状物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン〜ヘキサン中75%酢酸エチル)により精製して表題化合物であるニトロスルホンアミド13.3g(67%)を橙黄色の油状物として得た。
メチル6−[2−(4−{[(2−アミノ−4−メトキシフェニル)アミノ]スルホニル}−3,5−ジメチルフェノキシ)アセチルアミノ]ヘキサン酸(中間体A81)
酢酸エチル(150mL)中のニトロスルホンアミド(中間体A80、12.89g,0.024mol)の溶液をRaneyニッケル(1.5g)で10分間処理し、セライトのパッドで濾過し、酸化白金(IV)(1g)で一晩水素化した。反応混合物をグラスファイバーフィルターペーパーで濾過し、減圧下で濃縮し、表題化合物であるアミン11g(90%)を褐色の泡状物として得た。
酢酸エチル(150mL)中のニトロスルホンアミド(中間体A80、12.89g,0.024mol)の溶液をRaneyニッケル(1.5g)で10分間処理し、セライトのパッドで濾過し、酸化白金(IV)(1g)で一晩水素化した。反応混合物をグラスファイバーフィルターペーパーで濾過し、減圧下で濃縮し、表題化合物であるアミン11g(90%)を褐色の泡状物として得た。
メチル6−(2−{4−[(5−メトキシ−2−メルカプトベンズイミダゾリル)スルホニル]−3,5−ジメチルフェノキシアセチルアミノ)ヘキサン酸(中間体A82)
ピリジン(150mL)中のアミン(中間体A81、10.9g,0.0215mol)の溶液に1,1’−チオカルボニルジイミダゾール(5.75g,0.032mol)を加えた。得られた混合物を室温にて一晩攪拌した後、水(2L)に注いだ。得られた混合物をジクロロメタンで抽出した。集めた有機層を1PSフィルターペーパーで濾過し、減圧下で濃縮して褐色の粘稠な油状物を得た。この油状物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中40%酢酸エチル〜酢酸エチル)により精製し、表題化合物であるチオール8.8g(75%)を泡状物として得た。
ピリジン(150mL)中のアミン(中間体A81、10.9g,0.0215mol)の溶液に1,1’−チオカルボニルジイミダゾール(5.75g,0.032mol)を加えた。得られた混合物を室温にて一晩攪拌した後、水(2L)に注いだ。得られた混合物をジクロロメタンで抽出した。集めた有機層を1PSフィルターペーパーで濾過し、減圧下で濃縮して褐色の粘稠な油状物を得た。この油状物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中40%酢酸エチル〜酢酸エチル)により精製し、表題化合物であるチオール8.8g(75%)を泡状物として得た。
6−{2−[4−({5−メトキシ−2−[(4−メトキシ−3,5−ジメチル(2−ピリジル))メチルチオ]ベンズイミダゾリル}スルホニル)−35−ジメチルフェノキシ]アセチルアミノヘキサン酸メチル(中間体A83)
1L容のメカニカルスターラーを取り付けた三股フラスコにアルゴン下、N,N−ジメチルホルムアミド(75mL)中のチオール(中間体A82、8.7g,0.0158mol)を入れた。炭酸カリウム(4.8g,0.0348mol)および2−(クロロメチル)−4−メトキシ−3,5−ジメチルピリジンハイドロクロライド(3.69g,0.0166mol)を加え、得られた混合物を室温にて6時間攪拌した。反応混合物をジクロロメタン(200mL)中の25%イソプロピルアルコールで希釈し、水(2×100mL)で洗浄した。集めた水層をジクロロメタン(1×100mL)中の25%イソプロピルアルコールで逆抽出した。集めた有機層を減圧下で濃縮し油状物を得た。この油状物をメタノール(150mL)でトリチュレーションし、フリーザー内に2時間保管した。固形物を集め、乾燥して表題化合物である硫化物7.7g(70%)を白色の固体として得た。
1L容のメカニカルスターラーを取り付けた三股フラスコにアルゴン下、N,N−ジメチルホルムアミド(75mL)中のチオール(中間体A82、8.7g,0.0158mol)を入れた。炭酸カリウム(4.8g,0.0348mol)および2−(クロロメチル)−4−メトキシ−3,5−ジメチルピリジンハイドロクロライド(3.69g,0.0166mol)を加え、得られた混合物を室温にて6時間攪拌した。反応混合物をジクロロメタン(200mL)中の25%イソプロピルアルコールで希釈し、水(2×100mL)で洗浄した。集めた水層をジクロロメタン(1×100mL)中の25%イソプロピルアルコールで逆抽出した。集めた有機層を減圧下で濃縮し油状物を得た。この油状物をメタノール(150mL)でトリチュレーションし、フリーザー内に2時間保管した。固形物を集め、乾燥して表題化合物である硫化物7.7g(70%)を白色の固体として得た。
メチル2−{4−[(5−メトキシ−2−{[(4−メトキシ−3,5−ジメチル(2−ピリジル))メチル]スルフィニル}ベンズイミダゾリル)スルホニル]−3,5−ジメチルフェノキシ}アセチルアミノ)ヘキサン酸(化合物12)
硫化物(中間体A83、1.0g,0.00143mol)をテトラヒドロフラン(30mL)に溶解し、フリーザー内に1時間保管した。m−クロロペルオキシ安息香酸(0.46g,0.0019mol)を添加した後、反応混合物フリーザーに戻し、一晩静置した。反応混合物を酢酸エチル(75mL)で希釈し、5%メタ重亜硫酸ナトリウム(2×50mL)、5%炭酸水素ナトリウム(2×50mL)、ブライン(1×50mL)で洗浄し、1PSフィルターペーパーで濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中50%酢酸エチル〜酢酸エチル中2%メタノール)で精製して表題化合物0.55g(51%)を白色の泡状物として得た。
1H NMR(CDCl360MHz)δ8.2(s,1H),7.5−7.0(m,3H),6.7(s,2H),6.5(brt,1H),4.8(unresolvedt,2H),4.5(s,2H),3.8(s,3H),3.7(s,3H),3.65(s,3H),3.3(q,2H),2.55(s,6H),2.3(m,8H),1.6(m,4H),1.35(m,2H).
硫化物(中間体A83、1.0g,0.00143mol)をテトラヒドロフラン(30mL)に溶解し、フリーザー内に1時間保管した。m−クロロペルオキシ安息香酸(0.46g,0.0019mol)を添加した後、反応混合物フリーザーに戻し、一晩静置した。反応混合物を酢酸エチル(75mL)で希釈し、5%メタ重亜硫酸ナトリウム(2×50mL)、5%炭酸水素ナトリウム(2×50mL)、ブライン(1×50mL)で洗浄し、1PSフィルターペーパーで濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中50%酢酸エチル〜酢酸エチル中2%メタノール)で精製して表題化合物0.55g(51%)を白色の泡状物として得た。
1H NMR(CDCl360MHz)δ8.2(s,1H),7.5−7.0(m,3H),6.7(s,2H),6.5(brt,1H),4.8(unresolvedt,2H),4.5(s,2H),3.8(s,3H),3.7(s,3H),3.65(s,3H),3.3(q,2H),2.55(s,6H),2.3(m,8H),1.6(m,4H),1.35(m,2H).
2−[2−(カルバモイルメトキシ)フェノキシ]アセトアミド(中間体A84)
アセトン(2L)中のカテコール(180.4g,1.64mol)および2−クロロアセトアミド(338.5g,3.62mol)の溶液を炭酸カリウム(500g,3.62mol)およびヨウ化ナトリウム(54.3g,0.362mol)と混合し、一晩加熱還流した。反応物を室温に冷却し、水2Lを添加することにより生成物を析出させた。得られた固体を集め、アセトン(3×300mL)で洗浄して、乾燥後300g(82%)の表題化合物を得た。
アセトン(2L)中のカテコール(180.4g,1.64mol)および2−クロロアセトアミド(338.5g,3.62mol)の溶液を炭酸カリウム(500g,3.62mol)およびヨウ化ナトリウム(54.3g,0.362mol)と混合し、一晩加熱還流した。反応物を室温に冷却し、水2Lを添加することにより生成物を析出させた。得られた固体を集め、アセトン(3×300mL)で洗浄して、乾燥後300g(82%)の表題化合物を得た。
2−[2−(カルバモイルメトキシ)−5−(クロロスルホニル)フェノキシアセトアミド(中間体A85)
2−カルバモイルメトキシフェノキシアセトアミド(中間体A84、112g,0.50mol)を15分かけて0℃に冷却した急速に攪拌したクロロスルホン酸(582.5g,5.0mol)に少しずつ加えた。次いで、ジクロロメタン(120mL)を加え、混合物を60〜70℃の浴中で3時間加熱した。混合物を1.5kgのクラッシュアイスにゆっくりと注いだ後、水(500mL)を加えた。得られた固体を集め、水(3×500mL)およびアセトン(3×500mL)で洗浄し、アセトン(1L)に懸濁し、再度回収し、アセトン(500mL)で洗浄し、空気乾燥して表題化合物125g(77%)を得た。
1H NMR(d6−DMSO,60MHz)δ4.5(s,4H)、7.5(m,7H).
2−カルバモイルメトキシフェノキシアセトアミド(中間体A84、112g,0.50mol)を15分かけて0℃に冷却した急速に攪拌したクロロスルホン酸(582.5g,5.0mol)に少しずつ加えた。次いで、ジクロロメタン(120mL)を加え、混合物を60〜70℃の浴中で3時間加熱した。混合物を1.5kgのクラッシュアイスにゆっくりと注いだ後、水(500mL)を加えた。得られた固体を集め、水(3×500mL)およびアセトン(3×500mL)で洗浄し、アセトン(1L)に懸濁し、再度回収し、アセトン(500mL)で洗浄し、空気乾燥して表題化合物125g(77%)を得た。
1H NMR(d6−DMSO,60MHz)δ4.5(s,4H)、7.5(m,7H).
2−(2−(カルバモイルメトキシ)−4−(4−メトキシ−2−ニトロフェニルアミノスルホニル)フェノキシ)アセトアミド(中間体A87)“ニトロスルホンアミド”の製造法1
2−(2−(カルバモイルメトキシ)−4−{[(4−メトキシフェニル)アミノ]スルホニル}フェノキシ)アセトアミド(中間体A86)
2−[2−(カルバモイルメトキシ)−5−(クロロスルホニル)フェノキシアセトアミド(中間体A85、161.25g,0.5mol)の固形物をピリジン(3.5L)中のp−アニシジン(49.2g,0.4mol)の溶液に加え、アルゴン下、室温にて一晩攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物を0.75M塩酸(3L)で処理し、得られた固体を集めた。この固形物を水(3×1L)、メタノール(750mL)で洗浄し、乾燥して表題化合物であるスルホンアミド99g(60%)を得た。
1H NMR(d6−DMSO,60MHz)δ3.6(s,3H),4.4(s,2H),4.5(s,2H),6.6−7.2(complex,7H),9.8(s,1H)
2−(2−(カルバモイルメトキシ)−4−{[(4−メトキシフェニル)アミノ]スルホニル}フェノキシ)アセトアミド(中間体A86)
2−[2−(カルバモイルメトキシ)−5−(クロロスルホニル)フェノキシアセトアミド(中間体A85、161.25g,0.5mol)の固形物をピリジン(3.5L)中のp−アニシジン(49.2g,0.4mol)の溶液に加え、アルゴン下、室温にて一晩攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物を0.75M塩酸(3L)で処理し、得られた固体を集めた。この固形物を水(3×1L)、メタノール(750mL)で洗浄し、乾燥して表題化合物であるスルホンアミド99g(60%)を得た。
1H NMR(d6−DMSO,60MHz)δ3.6(s,3H),4.4(s,2H),4.5(s,2H),6.6−7.2(complex,7H),9.8(s,1H)
2−(2−(カルバモイルメトキシ)−4−(4−メトキシ−2−ニトロフェニルアミノスルホニル)フェノキシ)アセトアミド(中間体A87)
スルホンアミド(中間体A86、98.16g,0.24mol)を熱酢酸(1L)に溶解した後、10℃に冷却した。硝酸(70%を17mL)を30分間かけて加えた。得られた混合物をアルゴン下、10℃にてさらに30分間、室温にて30分間以上攪拌した。この間、反応混合物中に固形物が形成した。水(4L)を加え、混合物を1時間攪拌した。固形物を集め、水(3×1L)で洗浄し、乾燥して表題化合物であるニトロスルホンアミド102.5g(94%)得た。
1H NMR(d6−DMSO,60MHz)δ3.8(s,3H),4.6(s,2H),4.8(s,2H),7.6(complex,10H),10.0(s,1H)
スルホンアミド(中間体A86、98.16g,0.24mol)を熱酢酸(1L)に溶解した後、10℃に冷却した。硝酸(70%を17mL)を30分間かけて加えた。得られた混合物をアルゴン下、10℃にてさらに30分間、室温にて30分間以上攪拌した。この間、反応混合物中に固形物が形成した。水(4L)を加え、混合物を1時間攪拌した。固形物を集め、水(3×1L)で洗浄し、乾燥して表題化合物であるニトロスルホンアミド102.5g(94%)得た。
1H NMR(d6−DMSO,60MHz)δ3.8(s,3H),4.6(s,2H),4.8(s,2H),7.6(complex,10H),10.0(s,1H)
2−(2−(カルバモイルメトキシ)−4−(4−メトキシ−2−ニトロフェニルアミノスルホニルフェノキシ)アセトアミド(中間体A87)“ニトロスルホンアミド”の製造法2
2−[2−(カルバモイルメトキシ)−5−(クロロスルホニル)フェノキシアセトアミド(中間体A85、19.35g,0.061mol)を、アルゴン下、室温にて2時間かけてピリジン(2L)中の4−メトキシ−2−ニトロアニリン(67.2g,0.4mol)の溶液に加えた。反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、酢酸エチル〜酢酸エチル中15%メタノール)により精製し、表題化合物であるニトロスルホンアミド6.4g(23%)を黄色の固体として得た。
1H NMR(d6−DMSO,60MHz)δ3.8(s,3H),4.6(s,2H),4.8(s,2H),7.6(complex,10H),10.0(s,1H)
2−[2−(カルバモイルメトキシ)−5−(クロロスルホニル)フェノキシアセトアミド(中間体A85、19.35g,0.061mol)を、アルゴン下、室温にて2時間かけてピリジン(2L)中の4−メトキシ−2−ニトロアニリン(67.2g,0.4mol)の溶液に加えた。反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、酢酸エチル〜酢酸エチル中15%メタノール)により精製し、表題化合物であるニトロスルホンアミド6.4g(23%)を黄色の固体として得た。
1H NMR(d6−DMSO,60MHz)δ3.8(s,3H),4.6(s,2H),4.8(s,2H),7.6(complex,10H),10.0(s,1H)
2−(4−{[(2−アミノ−4−メトキシフェニル)アミノ]スルホニル}−2(カルバモイイル)メトキシ)フェノキシ)アセトアミド(中間体A88)
N,N−ジメチルアセトアミド(300mL)中のニトロスルホンアミド(中間体A87、100g,0.22mol)の溶液を水素の取込が止むまで酸化白金(IV)(2g)で水素化した(4.5時間)。反応混合物をグラスファイバーフィルターペーパーで濾過した。熱水(1500mL)を濾液に加え、得られた混合物を、氷−メタノールの浴中、攪拌しながら1時間冷却した。固形物を集め、水(2L)で洗浄し、乾燥し、アミン77g(82%)を黄褐色の固形物として得た。
1H NMR(1:1d6−DMSO:CDCl3,60MHz)δ3.7(s,3H),4.5(s,2H),4.6(s,2H),4.8(s(br),2H),6.0−7.4(complex(br),9H),8.9(sbr,1H)
N,N−ジメチルアセトアミド(300mL)中のニトロスルホンアミド(中間体A87、100g,0.22mol)の溶液を水素の取込が止むまで酸化白金(IV)(2g)で水素化した(4.5時間)。反応混合物をグラスファイバーフィルターペーパーで濾過した。熱水(1500mL)を濾液に加え、得られた混合物を、氷−メタノールの浴中、攪拌しながら1時間冷却した。固形物を集め、水(2L)で洗浄し、乾燥し、アミン77g(82%)を黄褐色の固形物として得た。
1H NMR(1:1d6−DMSO:CDCl3,60MHz)δ3.7(s,3H),4.5(s,2H),4.6(s,2H),4.8(s(br),2H),6.0−7.4(complex(br),9H),8.9(sbr,1H)
2−{2−(カルバモイルメトキシ)−4−[(5−メトキシ−2−メルカプトベンズイミダゾリル)スルホニル]フェノキシ}アセトアミド(中間体A89)
アミン(中間体A88、57.1g,約0.134mol)を熱N,N−ジメチルアセトアミド(270mL)およびピリジン(350mL)に溶解した。この加温した溶液に、N,N−ジメチルアセトアミド(30mL)中の1,1’−チオカルボニルジイミダゾール(30g,0.168mol)の溶液を加えた。反応物をアルゴン下、室温にて攪拌した。1時間後、反応混合物を減圧下で濃縮した。冷水(2L)を残留物および混合物に加え1時間攪拌した。得られた固体を集め、水(2L)で洗浄し、乾燥して表題化合物であるチオール53g(85%)を得た。
1H NMR(d6−DMSO,60MHz)δ3.8(s,3H),4.6(s,2H),4.7(s,2H),6.8−7.7(complex(br),10H)
アミン(中間体A88、57.1g,約0.134mol)を熱N,N−ジメチルアセトアミド(270mL)およびピリジン(350mL)に溶解した。この加温した溶液に、N,N−ジメチルアセトアミド(30mL)中の1,1’−チオカルボニルジイミダゾール(30g,0.168mol)の溶液を加えた。反応物をアルゴン下、室温にて攪拌した。1時間後、反応混合物を減圧下で濃縮した。冷水(2L)を残留物および混合物に加え1時間攪拌した。得られた固体を集め、水(2L)で洗浄し、乾燥して表題化合物であるチオール53g(85%)を得た。
1H NMR(d6−DMSO,60MHz)δ3.8(s,3H),4.6(s,2H),4.7(s,2H),6.8−7.7(complex(br),10H)
2−[2−(カルバモイルメトキシ)−4−({5−メトキシ−2−[(4−メトキシ−3,5−ジメチル(2−ピリジル))メチルチオ]ベンズイミダゾリル}スルホニル)フェノキシ]アセトアミド(中間体A90)
無水炭酸カリウム(37.3g,0.27mol)をモーターと乳鉢で磨砕し、N,N−ジメチルホルムアミド(1L)中のチオール(中間体A89、52g,0.11mol)の溶液に加えた。N,N−ジメチルホルムアミド(1L)中の2−クロロメチル−3,5−ジメチル−4−メトキシピリジンハイドロクロライド(26g,0.117mol)の溶液を加えた後、水(2L)を加えた。得られた混合物をアルゴン下、室温にて一晩攪拌した。固形物を集め、水(2L)で洗浄し、乾燥し、表題化合物である硫化物54.2g(80%)を白色の固体として得た。
1H NMR(d6−DMSO,60MHz)δ2.3(s,3H),2.4(s,3H),3.8(s,3H),3.9(s,3H),4.6(s,2H),4.7(s,2H),4.8(s,2H),7.7(complex,11H)
無水炭酸カリウム(37.3g,0.27mol)をモーターと乳鉢で磨砕し、N,N−ジメチルホルムアミド(1L)中のチオール(中間体A89、52g,0.11mol)の溶液に加えた。N,N−ジメチルホルムアミド(1L)中の2−クロロメチル−3,5−ジメチル−4−メトキシピリジンハイドロクロライド(26g,0.117mol)の溶液を加えた後、水(2L)を加えた。得られた混合物をアルゴン下、室温にて一晩攪拌した。固形物を集め、水(2L)で洗浄し、乾燥し、表題化合物である硫化物54.2g(80%)を白色の固体として得た。
1H NMR(d6−DMSO,60MHz)δ2.3(s,3H),2.4(s,3H),3.8(s,3H),3.9(s,3H),4.6(s,2H),4.7(s,2H),4.8(s,2H),7.7(complex,11H)
1−(3,4−ジメトキシカルボキサミドベンゼンスルホニル)−5−メトキシ−2−[4−メトキシ−3,5−ジメチル−2−ピリジニル)メチルスルフィニル−1H−ベンゾイミダゾール(化合物13)
3L容のメカニカルスターラーを取り付けた三股フラスコに硫化物(中間体A90、12.3g,0.02mol)を酢酸(100mL)に懸濁し、スチームバスにて加温して溶液を得た後、氷水浴中で冷却した。モノペルオキシフタル酸マグネシウム水和物(84%を12.96g,0.022mol)を酢酸(100mL)に懸濁し、攪拌してミルク状の混合物にした後、フリーザー内で30分間保管した後、上記の冷却した混合物に加えた。得られた混合物を氷水浴中で1時間攪拌した後、クラッシュアイス(500g)中の濃アンモニア(220mL)の混合物に加えた。反応混合物を酢酸エチル(2×400mL)で抽出した。集めた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム(2×150mL)ブライン(1×150mL)で抽出し、1PSフィルターペーパーで濾過し、減圧下で濃縮して黄色の残留物6gを得た。残留物をメタノール(25mL)でトリチュレーションして表題化合物3.4g(27%)を白色の固体として得た。
1H NMR(d6−DMSO,60MHz)δ2.2(s,3H),2.3(s,3H),3.7(s,3H),3.8(s,3H),4.6(s,2H),4.7(s,2H),5.1(s(br),2H),7.7(complex,11H)
3L容のメカニカルスターラーを取り付けた三股フラスコに硫化物(中間体A90、12.3g,0.02mol)を酢酸(100mL)に懸濁し、スチームバスにて加温して溶液を得た後、氷水浴中で冷却した。モノペルオキシフタル酸マグネシウム水和物(84%を12.96g,0.022mol)を酢酸(100mL)に懸濁し、攪拌してミルク状の混合物にした後、フリーザー内で30分間保管した後、上記の冷却した混合物に加えた。得られた混合物を氷水浴中で1時間攪拌した後、クラッシュアイス(500g)中の濃アンモニア(220mL)の混合物に加えた。反応混合物を酢酸エチル(2×400mL)で抽出した。集めた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム(2×150mL)ブライン(1×150mL)で抽出し、1PSフィルターペーパーで濾過し、減圧下で濃縮して黄色の残留物6gを得た。残留物をメタノール(25mL)でトリチュレーションして表題化合物3.4g(27%)を白色の固体として得た。
1H NMR(d6−DMSO,60MHz)δ2.2(s,3H),2.3(s,3H),3.7(s,3H),3.8(s,3H),4.6(s,2H),4.7(s,2H),5.1(s(br),2H),7.7(complex,11H)
2−{4−(クロロスルホニル)フェノキシ]アセトアミド(中間体A91)
ジクロロメタン(500mL)中のフェノキシアセトアミド(50g,0.333mol)の溶液に0℃にてクロロスルホン酸(174.7g,1.5mol)を内部の温度が0〜5℃を維持する速度滴加した(約45分)。この添加の間に固形物が幾分形成した。冷却浴を取り外し、反応混合物を室温にて一晩攪拌した。反応混合物の低層を、激しく攪拌した水(500mL)およびクラッシュアイス(1500g)の混合物に加えた。固形物を集め、水(750mL)で洗浄し、ラバーダムで十分に押した。固形物をアセトン(100mL)に懸濁し、30分間攪拌し、集めた。乾燥後、表題化合物白色の固体としてを単離した(重量67.3g(81%))。
1H NMR(d6−DMSO,60MHz)δ4.5(s,3H),7.1−7.8(AB,4H).
ジクロロメタン(500mL)中のフェノキシアセトアミド(50g,0.333mol)の溶液に0℃にてクロロスルホン酸(174.7g,1.5mol)を内部の温度が0〜5℃を維持する速度滴加した(約45分)。この添加の間に固形物が幾分形成した。冷却浴を取り外し、反応混合物を室温にて一晩攪拌した。反応混合物の低層を、激しく攪拌した水(500mL)およびクラッシュアイス(1500g)の混合物に加えた。固形物を集め、水(750mL)で洗浄し、ラバーダムで十分に押した。固形物をアセトン(100mL)に懸濁し、30分間攪拌し、集めた。乾燥後、表題化合物白色の固体としてを単離した(重量67.3g(81%))。
1H NMR(d6−DMSO,60MHz)δ4.5(s,3H),7.1−7.8(AB,4H).
2−(4−(4−メトキシ−2−ニトロフェニルアミノスルホニル)フェノキシ)アセトアミド(中間体A92)
2−[4−(クロロスルホニル)フェノキシ]アセトアミド(中間体A91、65.87g,0.264mol)の固形物をアルゴン下、室温にてピリジン(500mL)中の4−メトキシ−2−ニトロアニリン(27.72g,0.165mol)の溶液に加えた。得られた混合物を室温にて一晩攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。この残留物に0.5M塩酸(1000mL)を加え、30分間攪拌した。橙色の固形物を集め、アセトンから再結晶して42.8g(68%)の表題化合物であるニトロスルホンアミドを黄色の結晶として得た。
1H NMR(d6−DMSO,60MHz)δ3.8(s,3H),4.6(s,2H),7.5(complex,9H),10.2(s,1H).
2−[4−(クロロスルホニル)フェノキシ]アセトアミド(中間体A91、65.87g,0.264mol)の固形物をアルゴン下、室温にてピリジン(500mL)中の4−メトキシ−2−ニトロアニリン(27.72g,0.165mol)の溶液に加えた。得られた混合物を室温にて一晩攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。この残留物に0.5M塩酸(1000mL)を加え、30分間攪拌した。橙色の固形物を集め、アセトンから再結晶して42.8g(68%)の表題化合物であるニトロスルホンアミドを黄色の結晶として得た。
1H NMR(d6−DMSO,60MHz)δ3.8(s,3H),4.6(s,2H),7.5(complex,9H),10.2(s,1H).
2−(4−{(2−アミノ−4−メトキシフェニル)アミノ]スルホニル}フェノキシ)アセトアミド(中間体A93)
メタノール(1L)中のニトロスルホンアミド(中間体A92、44.8g,0.117mol)の溶液を水素の取込が止むまで酸化白金(IV)(1.5g)を用いて水素化した。完了すると、反応混合物は固形物を幾分含有した。反応混合物を加温して生成物を溶解した後、熱濾過した。濾液を減圧下で濃縮して表題化合物であるアミン38.2g(80%)を黄褐色の固形物として得た。
メタノール(1L)中のニトロスルホンアミド(中間体A92、44.8g,0.117mol)の溶液を水素の取込が止むまで酸化白金(IV)(1.5g)を用いて水素化した。完了すると、反応混合物は固形物を幾分含有した。反応混合物を加温して生成物を溶解した後、熱濾過した。濾液を減圧下で濃縮して表題化合物であるアミン38.2g(80%)を黄褐色の固形物として得た。
2−{4−[(5−メトキシ−2−メルカプトベンズイミダゾリル)suIfbnvl]フェノキシ}アセトアミド(中間体A94)
ピリジン(750mL)中の粗製のアミン(中間体A93、36.85g,約0.105mol)の溶液に、ジクロロメタン(750mL)中の1,1’−チオカルボニルジイミダゾール(28g,0.157mol)の溶液を加えた。アルゴン下、室温にて攪拌を一晩継続した。得られた固体を集め、ジクロロメタン(1500mL)で洗浄し、空気乾燥して、表題化合物であるチオール48g(ピリジン含有)(収量理論値=41.2g)を得た。
1H NMR(d6−DMSO,60MHz)δ3.4(s,3H),4.2(s,2H),7.0(complex,8H),8.2(m,1H).
ピリジン(750mL)中の粗製のアミン(中間体A93、36.85g,約0.105mol)の溶液に、ジクロロメタン(750mL)中の1,1’−チオカルボニルジイミダゾール(28g,0.157mol)の溶液を加えた。アルゴン下、室温にて攪拌を一晩継続した。得られた固体を集め、ジクロロメタン(1500mL)で洗浄し、空気乾燥して、表題化合物であるチオール48g(ピリジン含有)(収量理論値=41.2g)を得た。
1H NMR(d6−DMSO,60MHz)δ3.4(s,3H),4.2(s,2H),7.0(complex,8H),8.2(m,1H).
2−[4−({5−メトキシ−2−[(4−メトキシ−3,5−ジメチル(2−ピリジル))メチルチオ]ベンズイミダゾリル}スルホニル)フェノキシ]アセトアミド(中間体A95)
無水炭酸カリウム(34.9g,0.253mol)をモーターと乳鉢で磨砕し、N,N−ジメチルホルムアミド(850mL)中のチオール(中間体A94、45.2g,0.115mol)の溶液に加えた。次いで、N,N−ジメチルホルムアミド(850mL)中の2−クロロメチル−3,5−ジメチル−4−メトキシピリジンハイドロクロライド(25.53g,0.115mole)の溶液を混合物に加えた。アルゴン下、室温にてマグネチック攪拌棒で一晩激しく攪拌した。この反応混合物に水(1700mL)を加えると、生成物が析出し始めた。1時間後水(1000mL)を加え、さらに30分間攪拌した後、固形物を集めた。この固形物を水(100mL)およびアセトン(150mL)で洗浄した後、空気乾燥して表題化合物である硫化物47g(75%)を白色の固体として得た。
1H NMR(d6−DMSO,60MHz)δ2.2(s,3H),2.3(s,3H),3.7(s,3H),3.8(s,3H),4.5(s,2H),4.7(s,2H),7.6(complex,10H).
無水炭酸カリウム(34.9g,0.253mol)をモーターと乳鉢で磨砕し、N,N−ジメチルホルムアミド(850mL)中のチオール(中間体A94、45.2g,0.115mol)の溶液に加えた。次いで、N,N−ジメチルホルムアミド(850mL)中の2−クロロメチル−3,5−ジメチル−4−メトキシピリジンハイドロクロライド(25.53g,0.115mole)の溶液を混合物に加えた。アルゴン下、室温にてマグネチック攪拌棒で一晩激しく攪拌した。この反応混合物に水(1700mL)を加えると、生成物が析出し始めた。1時間後水(1000mL)を加え、さらに30分間攪拌した後、固形物を集めた。この固形物を水(100mL)およびアセトン(150mL)で洗浄した後、空気乾燥して表題化合物である硫化物47g(75%)を白色の固体として得た。
1H NMR(d6−DMSO,60MHz)δ2.2(s,3H),2.3(s,3H),3.7(s,3H),3.8(s,3H),4.5(s,2H),4.7(s,2H),7.6(complex,10H).
1−(4−メトキシカルボキサミドベンゼンスルホニル)−5−メトキシ−2−[(4−メトキシ−3,5−ジメチル−2−ピリジニル)メチル]−スルフィニル−1H−ベンゾイミダゾール(化合物14)
N,N−ジメチルアセトアミド(10mL)中の3−クロロペルオキシ安息香酸(70%を2.96g,0.012mol)の溶液をN,N−ジメチルアセトアミド(80mL)中の硫化物(中間体A95、5.42g,0.01mol)の冷却溶液に加えた。得られた混合物をフリーザー内で保管した(18時間)。次いで、反応混合物を酢酸エチルで希釈して800mLにした。希釈した反応混合物を用いてフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、酢酸エチル〜3%メタノール,酢酸エチル中3%トリエチルアミン)を行い、生成物を分離した。生成物の重量は1.75g,(31%)であった。
1H NMR(d6−DMSO,300MHz)δ2.1(s,3H),2.3(s,3H),3.6(s,3H),3.8(s,3H),4.5(s,2H),4.8−5.2(AB,4H),7.6(complex,10H)
N,N−ジメチルアセトアミド(10mL)中の3−クロロペルオキシ安息香酸(70%を2.96g,0.012mol)の溶液をN,N−ジメチルアセトアミド(80mL)中の硫化物(中間体A95、5.42g,0.01mol)の冷却溶液に加えた。得られた混合物をフリーザー内で保管した(18時間)。次いで、反応混合物を酢酸エチルで希釈して800mLにした。希釈した反応混合物を用いてフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、酢酸エチル〜3%メタノール,酢酸エチル中3%トリエチルアミン)を行い、生成物を分離した。生成物の重量は1.75g,(31%)であった。
1H NMR(d6−DMSO,300MHz)δ2.1(s,3H),2.3(s,3H),3.6(s,3H),3.8(s,3H),4.5(s,2H),4.8−5.2(AB,4H),7.6(complex,10H)
Claims (16)
- 式1、式2、式3および式4
R基は、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、置換されたアリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニルまたは置換されたヘテロアリールスルホニル基を表する]
で示される化合物の合成方法であって、
以下の工程を含んでなる合成方法:
(1)式5
(2)式6で示される化合物を式7
(3)式8で示される化合物を酸化して式1〜4から選択される化合物を形成する
[ここで、XOは、式5の化合物の4位または5位および式1〜4のベンゾイミダゾール部分の5位または6位に結合したCH3OまたはHF2COを示し、
X1、X2およびX3は、
(a)ピリジン環の3、4および5位にそれぞれ結合したメチル、メトキし、メチル基のいずれかを示すか、または
(b)X1はピリジン部分の3位に結合したメトキシであり、X2はピリジン部分の4位に結合したメトキシであり、およびX3は水素である]。 - XO基がベンゾイミダゾール部分の5位に結合している請求項1記載の合成方法。
- チオカルボニルジイミダゾール(Im2C=S)、フェニル−イソシアネート(C6H5NCS)、またはチオホスゲン(CSCl2)を式5で示される化合物の閉環工程における試薬として用いる、請求項2に記載の合成方法。
- XO基がベンゾイミダゾール部分の6位に結合している請求項1記載の方法。
- チオカルボニルジイミダゾール(Im2C=S)、フェニル−イソシアネート(C6H5NCS)、またはチオホスゲン(CSCl2)を式5で示される化合物の閉環工程における試薬として用いる請求項4に記載の合成方法。
- 3−クロロペルオキシ安息香酸(メタ−クロロ過安息香酸塩)またはモノ過フタル酸塩を式8で示される化合物を酸化する工程における試薬として用いる請求項2に記載の合成方法。
- 3−クロロペルオキシ安息香酸(メタ−クロロ過安息香酸塩)またはモノ過フタル酸塩を式8で示される化合物を酸化する工程における試薬として用いる請求項4に記載の合成方法。
- Rがフェニルスルホニルまたは置換されたフェニルスルホニル基を示す請求項1記載の合成方法。
- Rが、少なくとも1つのカルボン酸基が結合したフェニルスルホニル基を示す請求項1記載の合成方法。
- R基が、式(i)〜(viii)
破線はR基とSO2基を連結する結合を示し、
Yは、1〜8炭素の直鎖または分岐鎖のジ置換アルキル基であるか、またはYはNであり;
R1およびR2は独立にH、1または2個のR5基を含む1〜12炭素の直鎖または分岐鎖のジまたはトリ置換アルキル基、または1または2個のR5基を含みさらに1〜3個のX基を含んでいてもよい、12個以下の炭素を有する直鎖または分岐鎖の飽和炭化水素骨格であって、ここでXは独立に−O−、−S−、−NR6−、−NHCO−、−CONH−、−CONHCO−、−COO−、−OCO−および1または2のハロゲン原子または1または2個のR3基で置換されていてもよいジ置換フェニル基からなる群から選択されるか;またはR5基がR1またはR2基を介さずに式(i)〜(viii)で示される芳香族またはヘテロ芳香族環またはY基に直接結合しており;
R3R4は独立にH、1〜3炭素のアルキル、1〜3炭素のフルオロアルキル、1〜3炭素のO−アルキル、1〜3炭素のO−フルオロアルキル、1〜3炭素のS−アルキル、1〜3炭素のS−フルオロアルキルであり;
R5は独立にH、COOHまたはテトラゾール部分であり;
R6はHまたは1〜3炭素のアルキルであり;
R1およびR2基の少なくとも1つはHではなく;
R5の少なくとも1つはHではなく、2個を超えないR5がCOOHまたはテトラゾールであり、それによって該化合物が少なくとも1つの但し2個を超えないCOOHまたはテトラゾール基を含み;
Yが−NであるときR1およびR2基のいずれもHではない]
から選択される基として定義される、請求項1記載の合成方法。 - チオカルボニルジイミダゾール(Im2C=S)を式5で示される化合物の閉環工程における試薬として用いる請求項1記載の合成方法。
- 式1aおよび式2a
R1およびR2は独立にH、1または2個のR5基を含む1〜12炭素の直鎖または分岐鎖のジまたはトリ置換アルキル基、または1または2個のR5基を含みさらに1〜3個のX基を含んでいてもよい、12個以下の炭素を有する直鎖または分岐鎖の飽和炭化水素骨格であって、ここでXは独立に−O−、−S−、−NR6−、−NHCO−、−CONH−、−CONHCO−、−COO−、−OCO−および1または2のハロゲン原子または1または2個のR3基で置換されていてもよいジ置換フェニル基からなる群から選択されるか;またはR5基がR1またはR2基を介さずに式1aまたは式2aにおけるフェニル環に直接結合しており;
R3およびR4は独立にH、1〜3炭素のアルキル、1〜3炭素のフルオロアルキル、1〜3炭素のO−アルキル、1〜3炭素のO−フルオロアルキル、1〜3炭素のS−アルキル、1〜3炭素のS−フルオロアルキルであり;
R5は独立にHまたはCOOHであり;
R6はHまたは1〜3炭素のアルキルであり;
R1およびR2基の少なくとも1つはHではなく;
R5の少なくとも1つはHではなく、2個を超えないR5がCOOHであり、それによって該化合物が少なくとも1つの但し2個を超えないCOOHを含む]
で示される化合物の合成方法であって、
以下の工程を含んでなる合成方法:
(1)式5a
で示される化合物を閉環して式6a
(2)式6aで示される化合物を式7a
- 式1aで示される化合物を合成するための請求項1または2記載の合成方法。
- チオカルボニルジイミダゾール(Im2C=S)を式5aで示される化合物の閉環工程における試薬として用いる、請求項12に記載の合成方法。
- チオカルボニルジイミダゾール(Im2C=S)を式5aで示される化合物の閉環工程における試薬として用いる、請求項13に記載の合成方法。
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