KR100788778B1 - 벤즈이미다졸 유도체 및 이들의 프로톤 펌프 억제제의프로드럭으로서의 이용 - Google Patents

벤즈이미다졸 유도체 및 이들의 프로톤 펌프 억제제의프로드럭으로서의 이용 Download PDF

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 1∼4의 프로톤 펌프 억제제의 프로드럭 또는 그의 약학적 허용염에 관한 것으로서, 이는 개선된 수용해도 및 생체이용성을 갖는다.
화학식 1
Figure 112005002629660-pct00076
화학식 2
Figure 112005002629660-pct00077
화학식 3
Figure 112005002629660-pct00078
화학식 4
Figure 112005002629660-pct00079
상기 화학식에서, 기 정의는 발명의 상세한 설명에서 정의된 바와 같고, R기는 하나 이상의 산성 기이다.

Description

벤즈이미다졸 유도체 및 이들의 프로톤 펌프 억제제의 프로드럭으로서의 이용{BENZIMIDAZOLE DERIVATIVES AND THEIR USE AS PRODRUGS OF PROTON PUMP INHIBITOR}
본 발명은 항궤양제로서 유용한 프로톤 펌프 억제제의 개선된 프로드럭에 관한 것이다. 더욱 상세하게는 본 발명은 서서히 가수분해되어 위산 분비를 외인적으로 또는 내인적으로 억제하고, 생리학적 유체 내에서 개선된 용해도를 가지며, 인간을 포함한 포유동물의 위장의 염증성 질병의 예방 및 치료에 사용될 수 있는 벤즈이미다졸형 프로톤 펌프 억제제를 제공하는 프로드럭에 관한 것이다.
위산 분비 억제에 사용하고자 하는 벤즈이미다졸 유도체는 미국 특허 제4,045,563호, 제4,255,431호, 제4,628,098호, 제4,686,230호, 제4,758,579호, 제4,965,269호, 제5,021,433호, 제5,430,042호,제5,708,017호, 제6,093,734호 및 제6,599,167호에 개시되어 있다. 일반적으로 말하면, 위산 분비 억제용 벤즈이미다졸형 억제제는 재배열에 의하여 호황성 종 (thiophilic species) 을 형성한 후, 위 H, K-ATPase에 공유적으로 결합하여, 효소가 체벽세포 내에서의 프로톤 생산의 최종 단계에 관여하게 되며, 그에 따라 효소를 억제함으로써 작용한다. 위 H, K-ATPase 효소를 억제하는 화합물은 일반적으로 당분야에서는 "프로톤 펌프 억제제" (PPI) 로 공지되어 있다.
위 H, K-ATPase 효소를 억제할 수 있는 몇몇 벤즈이미다졸 화합물은 인체의학에 있어서 약으로서 실질적으로 이용할 수 있음이 발견되었고, 란소프라졸 (미국 특허 제4,628,098호), 오메프라졸 (미국 특허 제4,255,431호 및 제5,693,818호), 판토프라졸 (미국 특허 제4,758,579호) 및 라베프라졸 (미국 특허 제5,045,552호) 이라는 이름으로 공지되어 있다. 프로톤 펌프 억제제 및 특히 상기한 4개의 약물에 의해 치료가능한 질병은 위궤양, 하트 번 (haeart burn) , 환류 식도염, 부식성 식도염, 비궤양 소화불량, 헬리코박터 파일로리에 의한 감염, 후두염 및 천식 등을 포함한다.
프로톤 펌프 억제제형 약물이 인체의학 및 수의학 분야에서 실질적인 발전을 이루기는 하였으나, 이들은 결점이나 불리한 점이 전혀 없는 것은 아니다. 현재 사용되는 프로톤 펌프 억제제 (PPI) 형 약물의 결점은 이들의 작용 방식, 채용에 대한 질병 또는 조건 및 적용되는 환경을 좀 더 상세히 서술함으로써 가장 잘 설명될 수 있다. 따라서, 산 관련 질병은 침식성 식도염, 식도 환류, 위 및 십이지장 궤양, 비궤양 소화불량 및 헬리고박터 파일로리에 의한 감염을 포함하나 이들에 한정되지는 않는다. 헬리고박터 파일로리 박테리아에 의한 감염을 제외한 현재의 요법은 산 분비를 억제하도록 설계된 약물을 사용한 치료를 포함하는데, 이들중 한 형태가 상기한 프로톤 펌프 억제제이다.
현재 사용되는 프로톤 펌프 억제제는 4.0∼5.0의 일정한 pKa를 가진 피리딜 메틸 설피닐 벤즈이미다졸 (또는 아주 유사한 구조의 화합물) 이다. 이들의 작용 기전은 벽세포 (분비세관, pH 약 1.0) 의 산 공간에서의 축적에 이어서, 높은 치료 지수로 위산 분비의 효과적인 억제를 초래하게 되는 효소인 위 ATPase를 억제할 수 있는 반응성 호황성 종으로의 수소 이온 촉매화 전환을 필요로 한다. 이러한 기전으로 인해, 현재 사용되는 PPI형 약물은 십이지장 흡수에 활성을 유지하기 위해 특수한 위 보호를 필요로 한다. 이러한 이유로, 또한 위의 산 매질에 있어서 분해에 대한 민감성으로 인해 PPI 약물의 경구용 제제는 장용 코팅된다. 장용 코팅은 비용이 많이 들고 습기에 민감하기 때문에 장용 코팅이 필요하다는 것은 결점이다.
벽 세포의 산 공간에서의 축적에 대한 요건으로 인하여, 산 분비는 PPI형 약물의 효능에 대하여 필수적이다. 이들 약물의 혈장내 반감기는 60∼90 분이라는 것이 밝혀졌다. 모든 산 펌프는 한번에 활성화되지 않고, 경구 투여후 혈액내에 약물이 존재하는 시간 동안의 평균 시간의 약 75% 동안 활성화된다. 의학 경험상 현재 사용되는 1일 1회 경구 투여 요법에 있어서 자극된 산 배출양의 최대 억제율은 약 66%인 것으로 밝혀졌다. 이는 약물의 짧은 혈장내 반감기의 조합, 약물이 나타나는 동안 활성화되는 산 펌프의 제한된 수 및 산 펌프의 전환율로 인한 것이다. 현재의 진료에서는, 경구 투여와 함께 저녁 요법에 의해 야간의 산 분비를 적절히 조절하는 것은 때때로 불가능한데, 이는 자정 이후에 산 분비가 이루어질 때까지 약물이 혈장으로부터 소실되기 때문이다. 비궤양 소화불량 증상의 경감 뿐 아니라, 산 관련 질병의 치료 및 (항생제와 관련된) 헬리고박터 파일로리 감염의 치료에 이상적인 목표는 산 분비의 완전한 억제일 것이다. 이 목표는 현재 사용되는 PPI형 약물 로는 정맥내 주입에 의해서만 달성되는데, 약물 오메프라졸의 경우, 시간당 8 ㎎의 정맥내 주입을 필요로 한다. 당분야에서는 경구 요법을 통한 산 분비의 완전한 억제를 달성하거나 이에 접근할 수 있는 PPI형 약물의 기전을 통해 작용하는 약물 (들) 에 대한 수요가 존재하고 있다.
산 분비의 100% 미만의 억제 및 현재 사용되는 PPI형 약물의 통상의 투여제형에 의해 달성되는 경구 투여를 통한 24 시간 미만의 억제로 인하여, 위궤양 또는 십이지장 궤양의 치유를 위한 요법은 4∼8 주가 소요된다. 이는 식도, 위 및 십이지장의 표면 세포의 생성 시간이 약 72 시간임에도 불구하고 이러하다. 현재 관찰되는 이들 약물의 연장된 치료 시간은 말할 것도 없이 부적절한 산 억제 및 산 관련 손상 때문이다. 상기에서는 경구요법을 통해 산 분비의 완전한 억제를 달성하거나 이에 근접할 수 있는 PPI형 약물의 메커니즘을 통해 작용하는 약물 (들) 에 대한 수요가 당분야에서 존재한다는 것을 강조하였다.
본 발명의 추가의 관련 배경기술로서, 본 출원인은 당분야에서 공지된 프로드럭의 개념을 적어보겠다. 일반적으로, 프로드럭은 투여후 생리적으로 활성 종으로 전환되는 그 자체로서 약물의 유도체이다. 이러한 전환은 생리적 환경에서 가수분해와 같이 자발적일 수도 있고, 효소 촉매화될 수도 있다. 방대한 과학 서적들이 프로드럭에 대해 일반적으로 기술하였는데, 하기 예들을 들 수 있다: 문헌 [Design of Prodrugs (Bundgaard H. ed.) 1985 Elsevier Science Publishers B. V. (Biomedical Division), Chapter 1; Design of Prodrugs: Bioreversible derivatives for various functional groups and chemical entities (Hans Bundgaard) ; Bundgaard et al. Int. J. of Pharmaceutics 22 (1984) 45-56 (Elsevier) ; Bundgaard et al. Int. J. of Pharmaceutics 29 (1986) 19-28 (Elsevier) ; Bundgaard et al. J. Med. Chem. 32 (1989) 2503-2507 Chem. Abstracts 93, 137935y (Bundgaard et al.) ; Chem. Abstracts 95, 138493f (Bundgaard et al.) ; Chem. Abstracts 95, 138592n (Bundgaard et al.) ; Chem. Abstracts 110, 57664p (Alminger et al.) ; Chem. Abstracts 115, 64029s (Buur et al.) ; Chem. Abstracts 115, 189582y (Hansen et al.) ; Chem. Abstracts 117, 14347q (Bundgaard et al.) ; Chem. Abstracts 117, 55790x (Jensen et al.) ; and Chem. Abstracts 123, 17593b (Thomsen et al.).
본 발명자가 인식하는 바와 같이, 현재 사용되고 있는 프로톤 펌프 억제제의 프로드럭은 존재하지 않는다. 그러나, 몇몇 미국 특허는 특정 프로톤 펌프 억제제의 프로드럭으로서 작용할 수 있는 화합물을 개시하고 있다. 특히, 미국 특허 제4,686,230호 (Rainer et al.) 는 벤즈이미다졸 질소중 하나상에 "R5"로 표기한 기를 포함하는 피리딜 메틸 설피닐 벤즈이미다졸의 유도체를 개시하고 있다. "R5"기는 생리적 상태 또는 효소의 영향하에서 분해되어 유리 N-H 결합을 갖는 해당 화합물을 제공할 것으로 기대된다. (미국 특허 제4,686,230호의 컬럼 3 참조). 미국 특허 제5,021,433호 (Alminger et al.), 제4,045,563호 (Berntsson et al.) 및 제4,965,269호 (Brandstrom er al.) 는 또한 벤즈이미다졸 부분의 질소중 하나가 생리적 또는 효소 조건하에서 분해되는 치환체를 갖는 피리딜 메틸 설피닐 벤즈이미 다졸을 개시하고 있다. 미국 특허 제4,045,563호 (Berntsson et al.) 는 N-알콕시카보닐 벤즈이미다졸 유도체를 개시하고 있다.
문헌 [Sih., et al., Journal of Medicinal Chemistry, 1991, vol. 34, pp 1049-1062] 에는 프로톤 펌프 억제제의 프로드럭으로서의 벤즈이마다졸 설폭시드의 N-아실옥시알킬, N-알콕시카보닐, N-(아미노에틸) 및 N-알콕시알킬 유도체가 개시되어 있다. 이 논문에 의하면 이들 프로드럭은 고체 상태 및 수용액에서 개선된 화학 안정성을 나타내지만, 유리 이미다졸 N-H기를 갖는 해당 모화합물과 유사하거나 이보다 낮은 활성을 가진다. 이 문헌은 이들 프로드럭의 억제활성의 지속 시간에 관해서는 데이터를 제공하지 않는다.
미국 특허 제6,093,734호 및 PCT 공보 WO00/109498호 (2000년 2월 24일 공개) 는 란소프라졸, 오메프라졸, 판토프라졸 및 라베프라졸이라는 이름으로 공지된 프로톤 펌프 억제제와 구조가 동일하거나 또는 이들에 관한 프로톤 펌프 억제제의 벤즈이미다졸 질소중 하나에 결합된 치환된 아릴설포닐 부분을 포함하는 프로톤 펌프 억제제의 프로드럭을 개시하고 있다.
PCT 공보 WO02/30920호는 위산 분비 억제성 및 항헬리고박터 파일로리 효과를 갖는 것으로 알려진 벤즈이미다졸 화합물을 개시하고 있다. PCT 공보 WO2/00166호는 벤즈이미다졸 구조의 프로톤 펌프 억제제의 유도체를 방출하는 산화질소 (NO) 로 알려진 화합물을 개시하고 있다.
본 발명은 당분야에 생리적 체액중에서 개선된 용해도 및 개선된 세포 투과도를 갖는 프로톤 펌프 억제제형 약물의 프로드럭을 제공하며, 추가의 체내에서 프 로톤 펌프 억제제의 존재 연장으로 인해 산 관련 질병의 요법에서 개선된 효능과 함께, 프로톤 펌프 억제제의 프로드럭으로서 사용하기 위한 본 발명의 프로드럭의 적합성의 근거를 제공함으로써 추가의 개선을 나타낸다.
발명의 개요
본 발명은 하기 화학식 1, 화학식 2, 화학식 3 또는 화학식 4의 화합물 또는 OCH3 및 HF2CO기가 각각 벤즈이미다졸 고리의 6번 위치에 결합된 화학식 2 및 3의 화합물의 이성체 또는 상기 화합물의 약학적 허용염에 관한 것이다:
Figure 112005002629660-pct00001
Figure 112005002629660-pct00002
Figure 112005002629660-pct00003
Figure 112005002629660-pct00004
상기 화학식에서 R은 하기 화학식 (ⅰ)∼(ⅷ)로부터 선택된 기를 나타내고;
Figure 112005002629660-pct00005
점선은 R기와 SO2기를 연결하는 결합을 나타내고,
Y는 탄소수 1∼8의 직쇄형 또는 분지쇄형 이치환 알킬기이거나, Y는 N이고;
R1 및 R2는 독립적으로 H, 하나 또는 두개의 R5기를 포함하는 탄소수 1∼12의 직쇄형 또는 분지쇄형 이치환 또는 삼치환 알킬기, 또는 하나 또는 두개의 R5기를 포함하고 임의로 1∼3개의 X기 (여기서 X는 -0-, -S-, -NR6-, -NHCO-, -CONH-, -CONHCO-, -COO-, -OCO- 및 임의로 하나 또는 두개의 할로겐 원자 또는 하나 또는 두개의 R3기로 치환될 수 있는 이치환 페닐기로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택됨) 를 더 포함하는 탄소수 12 이하의 직쇄형 또는 분지쇄형 포화 탄화수소 골격이거나; R5기는 R1 또는 R2기의 개재없이 상기 화학식 (ⅰ)∼(ⅷ) 의 방향족 또는 헤테로방향족 고리 또는 Y기에 직접 결합하고;
R3 및 R4는 독립적으로 H, 탄소수 1∼3의 알킬, 탄소수 1∼3의 플루오로알킬, 탄소수 1∼3의 O-알킬, 탄소수 1∼3의 O-플루오로알킬, 탄소수 1∼3의 S-알킬, 탄소수 1∼3의 S-플루오로알킬이고;
R5는 독립적으로 H, COOH 또는 테트라졸 부분이고;
R6은 수소 또는 탄소수 1∼3의 알킬이며;
단, R1 및 R2기중 하나 이상은 수소가 아니어야 하고,
R5중 하나 이상은 수소가 아니고, R5기중 2개 이하가 COOH 또는 테트라졸이어서, 상기 화합물은 하나 이상 그러나 두개 이하의 COOH 또는 테트라졸기를 포함하며;
Y가-N이면 R1 및 R2기는 모두 H가 아니어야 한다.
정의
알킬이라는 용어는 직쇄형 알킬, 분지쇄형 알킬, 사이클로알킬 및 사이클로알킬-알킬로 알려진 모든 기들을 지칭하고 이들을 포괄한다.
약학적 허용염은 카르복실산과 같은 염을 형성할 수 있는 작용기, 테트라졸 또는 본 발명의 화합물의 염기성 (예를 들면 아민) 작용기를 갖는 본 발명의 임의의 화합물에 대하여 제조될 수 있다. 약학적 허용염은 모화합물의 활성이 유지되고, 투여되는 개체에 대해 또한 투여되는 상황에서 유해하거나 또는 바람직하지 못한 영향을 미치지 않는 임의의 염이다.
약학적 허용염은 유기 또는 무기 염기로부터 유도될 수 있다. 이 염은 1가 또는 다가 이온일 수 있다. 이들중 무기 이온, 리튬, 나트륨, 칼륨, 칼슘 및 마그네슘이 바람직하다. 유기 염은 아민, 특히 모노-, 디- 및 트리알킬 아민 또는 에탄올 아민과 같은 암모늄 염으로 제조될 수 있다. 이들 염들은 또한 카페인, 트로메타민 및 유사 분자와 함께 형성될 수 있다. 염산 또는 다른 약학적 허용염은, 화합물이 아민 또는 피리딘 고리와 같은 염기성 기를 포함할 때 본 발명의 화합물과 함께 염을 형성할 수 있다.
본 발명의 화합물들중 몇몇은 하나 또는 그 이상의 키랄 중심을 포함할 수 있으므로, 거울상 이성체 및 부분입체 이성체 형태로 존재할 수 있다. 본 발명의 범위는 부분입체 이성체의 혼합물 및 거울상 이성체의 라세미 혼합물 (광학 이성체) 은 물론 모든 이성체 그 자체를 포괄하고자 한다.
일반적인 구체예
본 발명의 화합물의 화학적 구조가 도시되어 있고, 이는 화학식 1∼4와 관련하여 발명의 개요에서 광의적으로 설명되어 있다. 이들 화학식에서 알 수 있는 바와 같이, 본 발명의 화합물은 프로톤 펌프 억제제 약물로 잘 알려진 란소프라졸 ( 미국 특허 제4,628,098호), 오메프라졸 (미국 특허 제4,255,431호 및 제5,693,818호), 판토프라졸 (미국 특허 제4,758,579호) 및 라베프라졸 (미국 특허 제5,045,552호) 과 같은 방식으로 피리딘 및 벤즈이미다졸 부분에서 치환된 피리딜 메틸 설피닐 벤즈이미다졸이다. 미국 특허 제4,628,098호, 제4,255,431호, 제5,693,818호, 제4,758,579호 및 제5,045,552호는 본 명세서에서 참고로 인용한다.
또한, 화학식 1∼4와 관련해 알 수 있듯이, 본 발명의 화합물에 있어서 벤즈이미다졸 질소중 하나는 생리적 조건하에서 서서히 분해되어 벤즈이미다졸 부분에서 유리 NH 작용기를 가진 피리딜 메틸 설피닐 벤즈이미다졸 화합물을 제공하는 기 (화학식 1∼4에서 R로 표기함) 로 치환된다. 따라서 R기의 분해에 의해 얻은 화합물은 그 다음 산 촉매화된 재배열에 의하여 위산 생산과 관련된 H, K-ATPase 효소를 억제하는 호황성 종을 제공한다. 따라서, R기를 가지는 본 발명의 신규한 화합물은, R기가 수소를 나타낼 수도 있는 화학식 1∼4로도 나타낼 수 있는 프로톤 펌프 억제제 화합물의 프로드럭이다. 벤즈이미다졸 질소중 하나에 결합된 치환 아릴설포닐 또는 치환 아릴설포닐 부분을 포함하는 피리딜 메틸 설피닐 벤즈이미다졸형 프로톤 펌프 억제제 약물의 프로드럭에 관한 추가의 설명에 대해서는 미국 특허 제6,093,734호, 제6,599,167호 및 PCT 공개 WO00/109498호를 참조할 수 있고, 이들 명세서는 본 명세서에 참고로 인용한다. 하기에 제공된 용해도 및 관련 데이터에 의해 입증된 바와 같이, 본 발명의 화합물은 종래 기술의 화합물에 비해 중대한 개선을 보이는데, 이는 이들이 생리적 매질내에서 더욱 높은 용해도를 나타내므로 생체이용성이 상당히 클 것으로 예상되기 때문이다.
R로 표시되고 화학식 (ⅰ)∼(ⅷ)로 도시된 것을 살펴보면, 화합물은 R이 치환 페닐 [화학식 (i), 치환 피리딜 (화학식 (ⅱ))], 치환 나프틸 [화학식 (ⅲ)] 또는 치환 티에닐 [화학식 (ⅵ)] 을 나타내는 것이 바람직하다. R이 치환 페닐 [화학식 (ⅰ)] 을 나타내는 것이 더욱 바람직하다.
화학식 (ⅰ)∼(ⅶ) 의 R3 및 R4로 표시된 변수를 살펴보면, 본 발명의 화합물은 이들 변수가 독립적으로 수소, 메틸, 에틸, 이소-프로필, 메톡시, 에톡시, CF3, CH3O 및 OCF3으로부터 선택되는 것이 바람직하다. 이들 치환체중 하나 이상은 수소가 아닌 것이 바람직하고, 이들 치환체는 설포닐기에 결합된 탄소에 인접하여 위치한 탄소 (들) 상에 있는 것이 바람직하다. R이 페닐인 본 발명의 가장 바람직한 화합물에 있어서, 이들 탄소는 설포닐기에 대해 오르토 위치에 있다. 당업자에 의해 인지된 바와 같이, R3 및 R4 치환체는 벤즈이미다졸 핵으로부터의 설포닐기의 분해 또는 가수분해 속도에 전기적으로 그리고 입체적으로 영향으로 미치므로, 본 발명의 프로드럭의 생체이용성에 영향을 미친다. 몇몇 바람직한 구체예에서와 같이, R3 및 R4 치환체는 설포닐기에 대해 오르토 (또는 이에 필적하는) 위치에 있고, 이들 치환체의 입체 크기 또는 입체 크기의 결여는 벤즈이미다졸 부분으로부터의 설포닐기의 가수분해 속도에 영향을 미치는 데 있어 특히 중요하다. 본 발명의 바람직한 화합물 중 몇몇에 있어서, R은 페닐 [화학식 (ⅰ)] 이고 R3 및 R4는 모두 메틸이고, 페닐고리 상에서 오르토 및 오르토' 위치를 차지한다. 본 발명의 바람직한 화합물의 다른 실시예에 있어서, R은 페닐이고, R3 및 R4중 어느 하나는 수소이며, 나머지 하나는 이소-프로필이다. 오르토 및 오르토' 메틸 및 오르토 이소-프로필 치환체는 이들 오르토 및 오르토' 치환체가 결여된 다른 필적하는 구조를 가진 화합물에 비해 가수분해 속도가 느려진다.
변수 R1 및 R2에 대하여 살펴보면, 본 발명의 화합물의 중요한 특징은 이들 기들중 하나 또는 모두가 카르복실산 (또는 유사 산성 테트라졸) 작용기를 포함한다는 것이다. 본 발명의 화합물에 있어서 이들 변수에 포함된 카르복실산 부분의 작용기의 목적은 종래기술의 피리딜-메틸-설피닐-벤즈이미다졸 프로톤 펌프 억제제의 프로드럭보다 생리학적 pH에서 생리적 수성 유체내에서 화합물의 용해도가 더 커지게 된다는 것이다. 일반적으로, 본 발명의 범위 내에서는 본 발명의 화합물의 카르복실산 (또는 테트라졸) 부분의 pKa는 2∼6 범위인 것이 바람직하고, pKa가 2∼4인 것이 더욱 바람직하며, pKa가 약 3인 것이 더더욱 바람직하다. R1 및/또는 R2 치환체에 결합된 하나 또는 두개의 카르복실산 부분은 소정의 pKa를 제공하므로 본 발명의 화합물에 바람직한 용해도를 제공한다. 당업자들은 카르복실산 부분의 산도가 카르복실산에 인접한 다른 기들의 전자 효과에 의해 영향을 받고, 특히 카르복실산 부분이 방향족 고리에 직접 결합되어 있을 때 영향을 받는다는 것을 인지할 것이다. 또한 테트라졸 고리가 하나 또는 2개의 카르복실산 부분을 대체할 수 있고, 본 발명의 화합물의 생리적으로 허용가능한 염은 상응하는 유리 산보다 생리적 유체내에서 동일하거나 더욱 양호한 용해도를 가질 수 있다는 것을 인지할 것이다.
R1 및 R2기중 하나 또는 양쪽 모두가 하나 이상의 그러나 총 2개 이하의 카르복실산 (또는 테트라졸) 부분 (또는 그의 약학적 허용염) 을 포함한다는 본 발명의 필요조건은 R1 및 R2기를 변화시키거나 조합함으로써 만족될 수 있다. 예를 들면, 이들 기들중 하나는 수소를 나타낼 수 있는데, 이런 경우 다른 기는 하나 또는 두개의 카르복실산 (또는 테트라졸) 작용기 (또는 그의 약학적 허용염) 을 포함한다. 또는, R1 및 R2 각각은 하나의 카르복실산 (또는 테트라졸) 작용기 (또는 그의 약학적 허용염) 을 포함할 수 있다. 화학식 (ⅰ)∼(ⅷ)와 관련된 R5로 표시된 카르복실산 (또는 테트라졸) 작용기는 방향족 또는 헤테로방향족 고리 [(화학식 (ⅰ)∼(ⅶ)] 또는 Y기 [화학식 (ⅷ)] 에 직접 결합되거나, 또는 R1 및 R2기중 하나 또는 양쪽 모두가 방향족 고리 [화학식 (ⅰ)∼(ⅶ)] 또는 Y기 [화학식 (ⅷ)] 에 직접 결합되는 탄화수소 "골격" 또는 "구조"를 포함할 수 있다. 또는, 탄화수소 "골격" 또는 "구조"는 그 자체로 중간체 에테르, 티오에테르, 아미노, 에스테르 또는 아미드 작용기를 통해 방향족 또는 헤테로방향족 고리 [화학식 (ⅰ)∼(ⅶ)] 또는 Y기 [화학식 (ⅷ)] 에 결합될 수 있다. 이들 작용기들은 본 특허 명세서의 개요 부분의 화합물의 설명에 있어서 변수 X로 표시된다.
또한, 에테르, 티오에테르, 아미노, 에스테르 또는 아미드 작용기 (들) 는 그 자체로 카르복실산 (또는 테트라졸) 부분 (들) 이 에테르, 티오에테르, 아미노, 에스테르 또는 아미드 결합을 포함하는 R1 및/또는 R2기에 결합되거나 이들에 의해 수행되는 경우에는 탄화수소 "골격" 또는 "구조"에 있어 하나 또는 그 이상의 위치에 포함될 수 있다. 이들 결합의 어떠한 조합도 본 발명의 범위 내에서 화합물을 제공하기에 적합하다. 또한, "골격" 또는 "구조"는 그 자체로 직쇄형 또는 분지쇄형일 수 있고, 분지는 탄소-탄소 또는 탄소-X기 결합으로 인한 것일 수 있다.
R1 및 R2기가 독립적으로, 또한 하나 이상 그러나 2개 이하의 카르복실산 (또는 테트라졸) 작용기가 본 발명의 화합물에 존재하는 방식으로 선택될 수 있다는 이해를 바탕으로, R1 및 R2기의 바람직한 구체예를 하기에 제시한다:
(1) H,
(2) (CH2)mR5,
(3) (CH2)mCH(R5)(CH2)n[CH(R5)]q (CH2)oCH3,
(4) X(CH2)mR5,
(5) X(CH2)mCH(R5)[(CH2)nCH(R5)]q (CH2)oCH3,
(6) (CH2)mX(CH2)pCH(R5)[(CH2)n CH(R5)]q(CH2)oCH3,
(7) (CH2)mCH(R5)(CH2)nX[(CH2)p CH(R5)]q(CH2)oCH3,
(8) (CH2)mX[(CH2)pCH(R5)]q(CH2 )nCH(R5)(CH2)oCH3,
(9) (CH2)m[CH(R5)(CH2)n]qX(CH2 )pCH(R5)(CH2)oCH3,
(10) X(CH2)mXCH(R5)[(CH2)nCH(R5)] q(CH2)oCH3,
(11) (CH2)m[CH(CH2)s(R5)](CH2)n [CH(CH2)s(R5)]q(CH2)oCH3 ,
(12) X[CH(CH2)s(R5)]mR5,
(13) X(CH2)m[H(CH2)s(R5)][CH(CH2) s(R5)]q(CH2)oCH3,
(14) (CH2)mX(CH2)p[CH(CH2)s(R5 )][CH(CH2)s(R5)]q(CH2)oCH3 ,
(15) (CH2)m[CH(CH2)s(R5)](CH2)n X[CH(CH2)s(R5)]q(CH2)oCH3 ,
(16) (CH2)mX[(CH2)p[CH(CH2)s(R5 )]]q(CH2)n[CH(CH2)s(R5)](CH 2)oCH3,
(17) (CH2)m[[CH(CH2)s(R5)](CH2)n ]qX(CH2)p[CH(CH2)s(R5)](CH2 )oCH3,
(18) X(CH2)mX[CH(CH2)s(R5)][(CH2) n[CH(CH2)s(R5)]]q(CH2)oCH 3,
(19) X(CH2)mC(CH3)2R5,
(20) X(CH2)mX(CH2)nR5
상기 식에서 m은 0∼6의 정수;
n은 0∼5의 정수;
q는 0∼1의 정수, 및
o는 0∼5의 정수,
s는 0∼5의 정수,
정수 m, n, q, o 및 s의 합은 12를 초과하지 않고,
나머지 변수들은 화학식 1∼4와 관련하여 상기에서 정의된 의미를 가지고,
단, 화학식 1∼4와 관련하여 R5기가 O, S, NR6, NHCO, CONH, COO 또는 OCO기에 직접 결합되지 않는다.
본 발명의 화합물에 있어서 바람직한 부분으로서 치환된 페닐설포닐기 및 COOH (R5의 경우) 를 활용시, 상기의 (2), (3), (4), (5), (10), (11), (12), (19) 및 (20)으로 지정된 바람직한 R1 또는 R2기를 하기에 제시하지만, 이들은 도시 및 예시적 목적일 뿐 본 발명은 이에 한정되지 않는다.
Figure 112005002629660-pct00006
본 발명의 화합물에 포함되는 가장 바람직한 R기를 하기에 도시한다. 참조의 용이성을 위해, 이들 바람직한 기들은 "R11, R12 등"과 같은 첨자를 포함하는 R의 표 시와 동일하다.
Figure 112005002629660-pct00007
Figure 112005002629660-pct00008
Figure 112005002629660-pct00009
본 발명의 가장 바람직한 화합물은 R11∼R34기중 하나가 화학식 1∼4에 도시된 벤즈이미다졸 부분에 결합된 것들이다. 본 발명의 가장 바람직한 화합물의 특정예들의 구조를 특정예들의 제조의 실험 설명과 함께 하기에 제공한다.
합성 방법론
일반적으로, 본 발명의 화합물은 본 발명의 화합물을 구성하는 모노 또는 디카르복실산의 치환 또는 비치환 페닐 설포닐-에틸-에스테르의 염기 촉매 가수분해에 의해 제조될 수 있다. 바람직한 합성 공정의 일반적인 방법을 하기 반응식 1에 도시하는데, 도해의 간단화를 위해 화학식 1∼4에 상응하는 피리딜 메틸 설피닐 벤즈이미다졸 부분은 화학식 5에 의해 함께 도시하고, 화학식 (ⅰ)∼(ⅷ)의 아릴, 헤테로아릴 또는 알킬 부분은 페닐기로 도시하고, R1기 (상기 정의한 바와 같음) 및 모노카르복실산만 도시된다. 그러나, 당업자들은 본 명세서에서 설명된 합성 공정이 본 개시의 관점에서 당업자에게 자명한 이러한 변형예만으로도 본 발명의 범위에 포함되는 모든 화합물의 제조에 적용되는 것으로 이해하여야 할 것이다.
하기 반응식 1의 화학식 5에 대해 이제 특별히 언급하면, 이 화학식은 란소프라졸, 오메프라졸, 판토프라졸 및 라베프라졸로 알려진 피리딜 메틸 설피닐 벤즈이미다졸 화합물을 나타낸다. 변수 Z는 수소 또는 임의의 화합물에서 벤즈이미다졸 부분에 존재할 수 있는 치환체를 나타내고, Z'는 이들 프로톤 펌프 억제제 약물의 피리딘 부분에 존재하는 치환체 (들) 을 나타낸다. 화학식 5의 화합물은 CH2Cl2와 같은 비양성자성 용매에 용해된 수소화나트륨, 트리에틸아민 및 디(이소프로필)메 틸아민 또는 다른 적합한 염기와 같은 염기의 존재 하에 화학식 6의 클로로설포닐 화합물과 반응한다. 화학식 6의 화합물은 본 발명의 화합물에 포함되는 카르복실산 부분의 치환 또는 비치환 페닐설포닐에틸 에스테르를 포함한다.
Figure 112005002629660-pct00010
페닐설포닐에틸 부분의 치환체는 기호 "Z"로 표시되는데, 대부분의 바람직한 실시예에서 이는 페닐 고리의 파라 위치에 있는 메틸기이거나 페닐 고리의 메타 위치에 있는 니트로기이다. 화학식 6의 클로로설포닐 화합물을 합성하는 바람직한 방법은 하기 반응식에 도시되어 있고, 또한 특정 실시예와 관련하여 상세히 설명될 것이다. 더 자세히 그리고 일반적으로 말하면, 화학식 6의 범위내에 있는 클로로설포닐 화합물은 본 명세서에 도시된 반응의 변형에 의해 얻어질 수 있는데, 이는 널리 유용한 화학 특허 및 과학 문헌의 견지에서 당업자에게 명백할 것이다.
화학식 5의 피리딜 메틸 설피닐 벤즈이미다졸 화합물과 화학식 6의 클로로설포닐 화합물과의 반응에 의하여 화학식 7의 중간체를 형성한다. 화학식 7의 중간체는 NaHCO3와 같은 온화한 염기의 존재하에 가수분해되어 본 발명의 화합물의 나트륨 염을 제공한다. 이 반응의 부산물은 반응식 1에 도시된 치환 또는 비치환 페닐 비닐 설폰이다. 이 나트륨 염은 곧바로 화학식 8에 의해 (간략한 형태로) 나타낸 본 발명의 유리 산 화합물로 전환될 수 있다.
화학식 2 및 3으로 도시된 본 발명의 화합물은 소위 CH3O-기 (화학식 2, 오메프라졸 유도체) 또는 HF2CO-기 (화학식 3, 판토프라졸 유도체) 인 벤즈이미다졸 부분내의 치환체를 포함한다. 이러한 이유로 오메프라졸 및 판토프라졸 (화학식 5에서 간략한 형태로 도시됨) 과 화학식 6의 클로로설포닐 화합물과의 반응은 두개의 이성체 화합물을 생성시키는데, 이들 모두는 일반적으로 본 발명의 범위에 포함된다. 두개의 이성체는 일반적으로 반응에서 약 1:1의 비율로 형성되나, 반드시 그 런 것은 아니고, 이성체의 생물학적 활성도, 용해도 및 특히 안정성은 상이할 수도 있고, 어떤 경우는 매우 상이할 수도 있음이 본 발명에 따라 발견되었다. 이성체는 필요에 따라 고압 액체 크로마토그래피 (HPLC) 와 같은 최신의 분리 기술에 의해 다른 이성체로부터 분리될 수도 있으나, 이들 화합물의 단일 이성체를 합성하는 더욱 효율적인 합성 루트도 개발되었다. 반응식 1A 및 1B는 본 발명의 오메프라졸 유도체의 두개의 단일 이성체를 얻기 위한 일반적인 합성 루트를 개시한다. 본 발명의 오메프라졸 유도체의 바람직한 단일 이성체의 제조를 위한 특정 합성식이 도시되어 있고, 특정 실시예에서 설명될 것이다.
Figure 112005002629660-pct00011
Figure 112005002629660-pct00012
Figure 112005002629660-pct00013
Figure 112005002629660-pct00014
반응식 1A에 대해 이제 언급하자면, 2-니트로-4-메톡시-아닐린 (Aldrich사에 구입가능) 을 화학식 9의 클로로설포닐 화합물과 반응시킨다. 반응식 1A 및 1B의 반응식 1과 관련하여, 도시의 간단화를 위해 화학식 9의 시약은 예시로서 페닐기를 나타냈으나 화학식 (ⅰ)∼(ⅷ) 의 아릴, 헤테로아릴 또는 알킬 부분을 나타내고, 모노카르보실산이 되는 R1기 (상기 정의함) 및 에스테르만을 보여준다. 그러나 당업자들은 화학식 1∼4와 관련하여 기 (group) 가 정의된 바와 같이, 본 명세서에서 설명한 합성공정이 R기의 전범위를 가진 본 발명의 오메프라졸 유도체의 단일 이성체의 제조에 적용될 수 있음을 이해할 것이다.
2-니트로-4-메톡시-아닐린과 화학식 9의 클로로설포닐 화합물과의 반응은 화학식 10의 클로로설포닐-2-니트로-4-메톡시-아닐린 유도체를 제공한다. 후자 화합물의 니트로기는 다음 반응 단계에서 환원되어 화학식 11의 클로로설포닐-2-아미노-4-메톡시-아닐린 유도체를 얻는다. 그 후 화학식 11의 클로로설포닐-2-아미노-4-메톡시-아닐린 유도체는 티오카보닐디이미다졸 (Im2C=S) 로 처리 (또는 페닐이소시아네이트 또는 티오포스겐으로 처리) 하여 메톡시기가 이미다졸 고리의 5-위치에 있고 클로로설포닐기가 1-위치에 있는 질소에 결합되어 있는 화학식 12의 2-티오벤즈이미다졸 유도체를 제공한다. 화학식 12의 화합물을 2-클로로메틸-4-메톡시-3,5-디메틸피리딘과 반응시켜 화학식 13의 N-1-설포닐-5-메톡시-2-[(4-메톡시-3,5-디메틸(2-피리딜)메틸티오]-벤즈이미다졸 유도체를 얻는다. 시약 2-클로로메틸-4-메톡시-3,5-디메틸피리딘 또는 이의 염화수소 염은 4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-메탄올을 티오닐 클로라이드로 처리함으로써 얻을 수 있다. 화학식 13의 화합물의 티오에테르 결합은 3-클로로페록시벤조산 (메타-클로로퍼벤조산, m-CPBA) 또는 기타의 적절한 산화제로 처리함으로써 설폭사이드 수준으로 산화시켜 화학식 14의 N-1-설포 닐-5-메톡시-2-[(4-메톡시-3,5-디메틸(2-피리딜)메틸설피닐]-벤즈이미다졸 유도체를 얻는다. 화학식 14의 화합물을 염기로 처리하여 클로로설포닐 부분의 아릴 고리에 결합된 카르복실산 에스테르 작용기를 비누화시켜, 메톡시기가 벤즈이미다졸 부분의 5-위치에 결합된 화학식 15의 본 발명의 오메프라졸 유도체 화합물 (순수 위치이성체) 을 얻는다.
반응식 1B는 메톡시기가 벤즈이미다졸 부분의 6-위치에 결합된 "다른 이성체"를 합성하는 루트를 도시한다. 이 반응식에서 3-메톡시아닐린 (Aldrich사에 구입가능) 을 화학식 9의 시약과 반응시켜 화학식 16의 클로로설포닐-3-메톡시-아닐린 유도체를 얻는다. 화학식 16의 클로로설포닐-3-메톡시-아닐린 유도체를 황산의 존재하에 질산으로 처리하여 화학식 17의 클로로설포닐-3-메톡시-6-니트로-아닐린 유도체를 얻는다. 화학식 17의 화합물의 니트로기를 아미노기로 환원시켜 생성된 클로로설포닐-3-메톡시-6-아미노-아닐린 유도체를 티오카보닐디이미다졸로 처리하여 폐환시켜, 메톡시기가 이미다졸 고리의 6-위치에 있고 클로로설포닐기가 1-위치에 있는 질소에 결합된 화학식 18의 2-티오벤즈이미다졸 유도체를 얻는다. 그 다음 화학식 18의 화합물을 반응식 1A의 화학식 12의 화합물과 동일한 반응순서로 처리하여 메톡시기가 벤즈이미다졸 부분의 6-위치에 결합된 화학식 21의 본 발명의 오메프라졸 유도체 화합물 (순수 위치이성체) 을 얻는다. 본 발명에 따르면 화학식 21의 위치이성체는 화학식 15의 위치이성체보다 덜 안정한 경향이 있는 것으로 밝혀졌다.
하기 특정 실시예로 명명된 부분에 삽입된 반응식 2∼44는 본 발명의 바람직 한 예시적 화합물을 합성하는 바람직한 루트를 개시한다.
생물학적 활성도, 투여 형태
본 발명의 화합물의 중요한 이점은 화합물이 포유동물 (인간 포함) 의 체내에서 가수분해에 의해 자발적으로 프로톤 펌프 억제제의 활성 형태를 방출할 수 있다는 것이다. 가수분해는 화학적으로 또는 효소에 의해 일어날 수 있다. 본 발명의 화합물이 생체내에서 가수분해에 의해 자발적으로 프로톤 펌프 억제제 약물의 활성 형태를 방출할 수 있기 때문에, 이들은 체내에서 유효 약물 농도를 오래 지속시킬 수 있다. 따라서, 본 발명의 화합물은 체내에서 가수분해에 의해 활성 약물로 전환되는 프로드럭이므로, 유효 농도가 오래 지속된다. 본 발명의 화합물의 자발적 가수분해에 의한 억제 활성의 긴 지속 시간은 위산 분비를 더욱 효과적으로 억제할 수 있고, 이것이 상기에서 정의한 산 관련 질병의 더 나은 치료를 가능하게 한다. 본 발명의 화합물은 위산 분비를 억제하기 위해 경구 투여될 수 있다. 화합물의 통상의 1일 투여량은 각 환자의 개별 필요조건과 같은 여러 가지 요인에 따라 달라질 수 있다. 일반적으로, 경구 및 비경구 투여량은 1일 5∼300 ㎎이 될 수 있다.
당업자들은 본 발명의 화합물이 경구 투여시 당분야에서 그 자체로 공지된 약학적으로 허용가능한 부형제와 함께 혼합될 수 있음을 이해할 것이다. 특히 전신 투여되어야 할 약물은 경구 투여에 적합한 분말, 알약, 정제 또는 시럽이나 엘릭시르 등과 같은 형태로 조제될 수 있다. 정제, 분말, 알약, 시럽 및 엘릭시르를 제조하는 데에 일반적으로 이용되는 물질의 설명은 당업계에 공지된 문헌 [Remington's Pharmaceutical Science, Edition 17, Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania] 과 같은 여러 문헌과 논문에서 찾을 수 있다.
본 발명의 화합물은 일정량의 란소프라졸, 오메프라졸, 판토프라졸 또는 라베프라졸과 같은 공지의 프로톤 펌프 억제제와 조합되어 약물-프로드럭 조합체 및 위산 분비 억제용으로 투여되는 조합체를 제공할 수 있다. 따라서, 프로톤 펌프 억제제 (약물) 는 초기에 환자의 위산 분비를 제어한다. 상기 공지되고 널리 이용되는 프로톤 펌프 억제제는 60∼90 분의 혈장내 반감기를 갖는다. 프로톤 펌프 억제제 (약물) 의 유효 농도는 대사에 의해 감소될 수 있는데, 본 발명의 화합물 (프로드럭) 은 계속적으로 가수분해를 거쳐 비변형 프로톤 펌프 억제제보다 훨씬 긴 기간 동안 인체를 포함한 포유동물 내에서 새로운 활성 억제제 농도를 제공하고 유지한다. 이는 좀 더 신속하고 효과적인 산 분비 억제 효과를 산출한다.
현재 사용되는 대부분의 프로톤 펌프 억제제의 단점은 액상 형태로 주입에 의해 치료시, 약 9.5∼10.5의 높은 pH의 매질내에서 동결건조된 분말로부터 재구성하여야 한다는 것이다. 본 발명의 프로드럭은 이러한 높은 pH의 재구성 매질을 필요로 한다는 단점을 극복하는데, 이는 본 발명의 화합물이 재구성되어 약 pH 7∼8의 매질 내에서 주사액을 형성할 수 있기 때문이다. 주사에 의한 액제 형태의 투여를 위해서는, 약물을 재구성하는 액체가 당업계에 그 자체로 공지인 바와 같이 약학적으로 허용가능한 수용액이라는 것을 당업자들은 숙지하고 있을 것이다. 주사 가능한 형태의 약물 투여에 사용되는 이러한 약학적으로 허용가능한 용액은 예를 들면, 문헌 [PHARMACEUTICAL DOSAGE FORMS (Parenteral Medications, Volume 1, Edited by K. E. Avis, H. A. Lieberman and L. Lachman (1992)] 에 설명되어 있 다.
본 발명의 예비-프로톤 펌프 억제제 (P-PPI) 형 약물의 이점들 중에는, 침식성 후두염 및 덜 심각한 역류 질병의 좀 더 효과적인 치료도 제공할 수 있는 가능성이 있다. 이는 침식성 후두염 (및 덜 심각한 정도의 환류 질병) 의 효과적인 치료는 pH 3.0 또는 그보다 더 낮은 pH의 위 내용물의 역류 방지를 필요로 하기 때문이다. 통상의 PPI 약물은 1일 pH 2.0 미만의 몇가지 산 반진폭 (acid excursion) 을 가능하게 하여, 종종 증상을 중간 정도 내지는 약하게 완화시킨다. 그러나, 치유는 1일 16 시간 또는 그 이상 동안 pH 4.0 이상의 증가를 필요로 할 것이다. 통상의 PPI 치료에서, 나머지 8 시간은 pH 3.0 이하의 일시적인 산도를 포함하므로, 환자는 내내 고통을 호소하는 경향이 있다. 본 발명의 약물에 의한 좀 더 효과적이고 좀 더 지속적인 산 억제는 산 관련 진무름 또는 궤양의 더욱 빠른 치료 뿐 아니라, 이 질병의 실질적으로 나은 치료를 초래할 것으로 보인다.
본 발명의 예비-프로톤 펌프 억제제 (P-PPI) 형 약물은 개선된 헬리고박터 파일로리 박멸용 이중 요법을 제공한다. 이는 PPI가 위 표면의 pH를 상승시킴으로써 아목시실린 (세포벽 생합성) 및 클라리스로마이신 (단백질 합성) 과 같은 세포 분열 의존 항체와의 상승효과를 일으켜서 위 내강에 대해 항생물질이 존재하는 동안 분열되거나 성장하는 상태에 있는 박테리아 개체 수의 비율이 많아지도록 하기 때문이다. 그러나, 위내 pH에 대한 효과는 혈장내의 체류 시간으로 한정되어 있다. 본 발명의 예비-프로톤 펌프 억제제 (P-PPI) 형 약물은 계속적으로 위내 pH를 현재의 1일 1회 요법의 중성도에 가깝도록 계속적으로 상승시킨다. 따라서, 본 발명의 프로드럭 (예를 들면 본 발명에 따른 오메프라졸의 프로드럭) 과 아목시실린과 같은 유효 항생물질을 이용한 이중요법으로 박테리아의 100% 박멸이 기대된다.
헬리고박터 파일로리 박멸용 단일요법도 본 발명의 예비-프로톤 펌프 억제제 (P-PPI) 형 약물을 이용하면 성공적일 것으로 보인다. 이는 산의 부재하에 효소 헬리고박터 파일로리 우레아제가 환경적 pH를 유기체에 독성인 8.3 이상까지 상승시키기 때문이다. 공동 (antrum) 의 pH가 중성에 가깝게 상승함으로 인해, 현재 제재의 PPI는 공동 내의 유기체의 성장 또는 존재를 억제한다. 본 발명의 약물로도 달성가능한 바와 같이, pH를 24 시간 중성으로 상승시키면 박테리아의 "자기 박멸"을 초래할 것으로 보인다.
위궤양 질환자의 약 30%는 정량적인 잠재 질병 (비궤양 소화불량) 없이 증상을 나타낸다. 이들 증상의 가장 흔한 원인은 위산에 대한 상부 위장관 구심성 신경 민감도이다. 산 분비의 매우 효과적인 억제 또는 심지어 산 제거만으로도 이러한 증상을 개선할 수 있고, 이는 본 발명의 약물로 달성가능하다.
용해도 및 안정도
용해도
미국 특허 제6,093,734호, 제6,559,167호 및 PCT 공개 WO00/109498호 및 모든 기타의 종래기술에 개시된 프로톤 펌프 억제제 프로드럭에 비해, 본 발명의 프로톤 펌프 억제제 프로드럭의 다른 중요한 이점은 이들이 증가된 용해도를 갖는다는 것이다. 이를 설명하기 위해, 하기 도시된 종래기술의 화합물 (a)∼(f) 각각의 수용해도는 이들 종래기술의 화합물이 약물 란소프라졸 [화합물 (a)∼(c)] 의 프로 드럭일 때 0.01 ㎍/㎖ 미만이고, 이들 종래기술의 화합물이 약물 오메프라졸 [화합물 (d)∼(f)] 의 프로드럭일 때 5∼8 ㎍/㎖ 사이이다. 이와 대조적으로, 본 발명의 화합물 2∼9의 유리 카르복실산의 증류수중의 용해도는 100 ㎍/㎖보다 크다.
Figure 112005002629660-pct00015
본 발명의 특정 예시 화합물의 나트륨 염의 pH 7.4의 인산염 완충 염수 (50 mM 인산나트륨, 10 mM KCl, 0.1 M NaCl) 중의 용해도 및 더욱 산성인 pH 3의 브리 튼 로빈슨 완충액 (40 mM 초산, 40 mM 인산, 40 mM 붕산, 36 mM NaOH 및 19.6 ㎎/㎖ KCl) 내 용해도도 또한 상승되었다. pH 7.4의 완충액중의 결과를 하기 표 1에 나타냈다. 표 1에서 알 수 있는 바와 같이, 테스트된 화합물들은 pH 7.4의 인산염 완충 염수내에서 용해도가 매우 높은 것으로 밝혀졌다. 테스트한 화합물들은 pH 3의 브리튼 로빈슨 완충액에서 용해도가 훨씬 낮았으나, 종래기술의 화합물 (a)∼(f)보다는 용해도가 훨씬 높았다. pH 3의 완충액에서는 본 발명의 화합물이 용해도가 더 낮은 유리 카르복실산인데 반해, pH 7.4의 완충액에서 본 발명의 화합물은 나트륨 염을 형성하기 때문인 것으로 판단된다. 따라서, 본 발명의 화합물의 나트륨 용액 또는 다른 약학적 허용염, 또는 다른 방식으로 본 발명에서 언급된 화합물은 pH 7 이상에서 용해도가 높고, 따라서 정맥내 주사에 의한 투여에 적절하다.
37 ℃에서의 용해도
농도 (pH 7.4에서의 ㎎/㎖)
화합물 1 〉30
화합물 2 〉50
화합물 3 〉50
화합물 5 〉30
화합물 8 〉30
화합물 9 〉30
화합물 12 〉50
완충액내 안정도
본 발명의 화합물 1, 2, 3, 4 및 5의 수용액 (0.1 ㎎/㎖) 내 용해도를 pH 3, pH 7 및 pH 9의 브리튼 로빈슨 완충액에서 각각 조사하였다. 각 완충액내 각 화합물의 0.1 ㎎/㎖ 농도의 용액을 제조하고, 용액을 1 시간 동안 37 ℃에서 보관한 후 , 스트 화합물의 농도를 HPLC에 의해 측정하였다. 테스트 화합물은 중성 조건하에서 수용액내에서 안정한 것으로 밝혀졌다. 상응하는 프로톤 펌프 억제제 약물을 얻기 위한 프로드럭의 pH 7에서의 가수분해 반감기는 50 시간 이상이었다. 이는 프로드럭이 그 자체로 정맥내 주사에 충분할 정도로 안정하다는 것을 입증한다.
혈장내 안정도
본 발명의 예시적 테스트 화합물 (프로드럭) 은 37 ℃의 혈장에서 배양하여, 화합물의 농도 및 상응하는 프로톤 펌프 억제제 화합물 (PPI) 의 농도를 HPLC-UV 구배법으로 측정하였다. 결과를 표 2에 나타낸다. 본 발명의 화합물이 혈장내에서 중성 또는 중성에 가까운 pH에서의 화합물의 가수분해 속도보다 빠른 속도로 상응하는 프로톤 펌프 억제제로 전환되는 것이 명백함에도 불구하고, 테스트 화합물의 혈장내 반감기는 화합물의 구조에 따라 달라진다. 이는 본 발명의 프로드럭이 정맥내 주사에서 프로드럭으로서 사용가능하고, 이들이 생체내에서 활성 프로톤 펌프 억제제를 방출한다는 것을 입증한다.
예시 화합물의 혈장내 반감기
화합물 번호 쥐 혈장 인간 혈장
화합물 1 14 분 12 분
화합물 2 18 분 (ND)
화합물 3 81 분 10 분
화합물 4 나트륨 염 98 분 60 분
화합물 5 31 분 (ND)
화합물 6 52 분 60 분
화합물 11 53 분 14 분
화합물 12 78 분 51 분
화합물 16과 17의 혼합물 (1:1) 71 분 58 분
화합물 27 14 분 (ND)
화합물 31과 32의 혼합물 (1:1) 62 분 40 분
화합물 36 19 분 (ND)
화합물 39 317 분 (ND)
*(ND) ; 반감기를 측정하지 않음.
경시 간격에서 의식이 있는 수컷 쥐의 위산 분비에 대한 본 발명의 화합물의 억제 효과
경구 투여
이 실험에 수컷 쥐 (Sprague-Dawley 균주) 를 사용하였다. 오메프라졸 나트륨 염 또는 란소프라졸 나트륨 염 (20 ㎎) 을 10 ㎖의 0.1 N NaHCO3에 현탁하였다. 화합물 1, 화합물 2, 화합물 3, 화합물 4, 화합물 6, 화합물 9, 화합물 12, 화합물 16과 17의 혼합물 (1:1), 화합물 18과 19의 혼합물 (1:1), 화합물 20과 21의 혼합물 (1:1),화합물 22와 23의 혼합물 (1:1), 화합물 27, 화합물 34와 35의 혼합물 (1:1) 및 화합물 36의 각각의 나트륨 염 40 ㎎을 pH 7.4의 50 mM 인산나트륨 완충액 10 ㎖에 용해하였다. 쥐에게 투여될 투여량은 (쥐의 체중 kg당 μmol) : 오메프라졸 (10 μmol/kg), 란소프라졸 (10 μmol/kg), 화합물 1 (20 μmol/kg), 화합물 2 (40 μmol/kg), 화합물 3 (20 μmol/kg), 화합물 4 (20 μmol/kg), 화합물 6 (20 μmol/kg), 화합물 9 (40 μmol/kg), 화합물 12 (40 μmol/kg), 화합물 16과 17의 혼합물 (1:1) (40 μmol/kg), 화합물 18과 19의 혼합물 (1:1) (40 μmol/kg), 화합물 20과 21의 혼합물 (1:1) (40 μmol/kg), 화합물 22와 23의 혼합물 (1:1) (40 μmol/kg), 화합물 27 (40 μmol/kg), 화합물 34와 35의 혼합물 (1:1) (40 μmol/kg) 및 화합물 36 (40 μpmol/kg) 이었다. 이들 약물 용액을 경구 투여하였다.
투여 3 시간후, 쥐의 복부를 절개하여 유문을 에테르 마취제로 약하게 마취시켜 결찰시켰다. 히스타민 (30 ㎎/kg) 및 카바콜 (30 ㎍/kg) 을 산 자극용으로 피하 주사하였다. 즉시 복부를 닫았다. 2 시간후 식도를 결찰시키고, 위를 꺼냈다. 위액을 수집하고, 산 분비물을 0.1N NaOH 용액을 사용한 적정으로 정량 분석하였다. 대조 실험으로서, 프로드럭이나 프로톤 펌프 억제제 약물을 사용하지 않고 50 mM 인산염 완충액 (pH 7.4) 1 ㎖를 경구 투여하였다. 산 분비물을 상기한 바와 동일한 방법으로 정량 분석하여, 최대 히스타민 및 카바콜-자극된 위산 분비를 나타냈다. 억제율 (%) 을 테스트 화합물 및 대조 실험군에 의해 도출된 각각의 반응으로부터 계산하였다.
본 발명의 프로드럭의 투여 3∼5 시간후의 위산 분비의 억제
화합물 번호 쥐 체중 kg당 투여량 억제율 (%)
화합물 1 20 μmol/kg 81.9 ±7.1
화합물 2 40 μmol/kg 64.2 ±11.3
화합물 3 20 μmol/kg 84.9 ±13.6
화합물 4 20 μmol/kg 60.9 ±25.5
화합물 6 20 μmol/kg 53.5 ±18.3
화합물 9 40 μmol/kg 74.4 ±25.1
화합물 12 40 μmol/kg 82.8 ±9.6
화합물 16과 17의 혼합물 (1:1) 40 μmol/kg 80.5 ±4.5
화합물 18과 19의 혼합물 (1:1) 40 μmol/kg 94.3 ±2.7
화합물 20과 21의 혼합물 (1:1) 40 μmol/kg 87.7 ±10.8
화합물 22와 23의 혼합물 (1:1) 40 μmol/kg 96.4 ±0.6
화합물 27 40 μmol/kg 96.7 ±1.3
화합물 34와 35의 혼합물 (1:1) 40 μmol/kg 75.4 ±14.3
화합물 36 40 μmol/kg 89.8 ±6.8
오메프라졸 10 μmol/kg 54.6 ±10.4
란소프라졸 10 μmol/kg 67.6 ±14.7
정맥내 투여
본 발명의 화합물의 정맥내 투여 후 위산 분비의 억제를 검사하였다. 란소프라졸 나트륨 염 (20 ㎎) 을 40%의 하이드록시프로필-베타-사이클로덱스트린에 용해하였다. 이 실험에 사용될 본 발명의 화합물을 pH 7.4의 인산염 완충 염수 용액에 용해하였다. 각 화합물을 5 μmol/kg∼10 μmol/kg (쥐의 체중 kg당 μmol) 의 투여량으로 하기 표 4에 지시한 대로 정맥내 주사하였다. 주입 2∼4 시간후 위산을 수집하여 억제율 (%) 를 상기 설명한 대로 측정하였다.
정맥내 투여 2∼4 시간후 위산 분비의 억제
화합물 번호 쥐의 kg당 투여량 억제 %
화합물 1 5 μmol/kg 83.7 ±10.1
화합물 1 10 μmol/kg 90.6 ±2.1
화합물 2 5 μmol/kg 63.1 ±31.7
화합물 10 5 μmol/kg 18.3 ±11.9
화합물 12 5 μmol/kg 89.2 ± 6.8
화합물 12 10 μmol/kg 92.6 ±2.9
란소프라졸 5 μmol/kg 91.5 ±5.0
특정 실시예
Figure 112005002629660-pct00016
3-클로로설포닐-벤조산 2-(3-니트로-벤젠설포닐)에틸 에스테르 (중간체 1)
실온에서 고체 3-클로로설포닐벤조산 (3.2 g, 14.4 mmol) 에 고체 PCl5 (3.0 g, 14.4 mmol) 을 혼합하면서 첨가하였다. 혼합물을 70 ℃로 가열하여 갈색 액체를 형성시키고, 이것을 2 시간 더 가열하였다. POCl3 부산물을 진공 증류로 제거하고, 잔류 갈색 오일을 15 ㎖의 CH3CN에 용해하여, 2-(3-니트로벤젠설포닐) 에탄올 (2.8 g, 12.0 mmol) 을 첨가하였다. 혼합물을 환류 온도로 36 시간 동안 가열하였다. 그 후 물을 첨가하고, 혼합물을 CH2Cl2로 추출하였다. 결과의 오일을 단 컬럼 크로마토그래피 (용리액: CH2Cl2 →CH2Cl2중 1% MeOH) 로 정제하여, 갈색 반고체를 얻었는데, 이는 에테르-EtOAc로 처리하여 흰색 고체가 되었다 [수율 2.75 g (53%)].
1H NMR(DMSO-d6, 400 MHz) δ4.08(t, 2 H), 4.58(t, 2 H), 7.33(t, 1 H), 7.40(d, 1 H), 7.77(d, 1 H), 7.84(m, 2 H), 8.32(d, 1 H), 8.40(d, 1 H), 8.56(s, 1 H).
3-{2-[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-피리딘-2-일메탄설피닐]-벤즈이미다졸-1-설포닐}벤조산 2-(3-니트로-벤젠설포닐)에틸 에스테르 (중간체 2)
실온에서 CH2Cl2 (10 ㎖) 중 2-[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-2-일메탄설피닐]-1H-벤즈이미다졸 (600 ㎎, 1.62 mmol) 의 이종 혼합물에 NaH를 첨가하여 투명한 용액을 얻었다. 실온에서 이 투명한 혼합물에 CH2Cl2중 설포닐 클로라이드 (중간체 1, 845 ㎎, 1.95 mmol, 1.2 eq) 를 첨가하고, 그 다음 혼합물을 2 시간 교반하였다. 그 다음 물을 첨가하고, 혼합물을 CH2Cl2로 추출하여, 유기층을 건조시키고 농축하였다. 잔류 오일을 컬럼 크로마토그래피 (CH2Cl2중 3% MeOH) 로 정제하여 황색 거품 1.0 g (80%) 을 얻었다.
1H NMR(CDCl3, 400 MHz) δ2.33(s, 3 H), 3.73(m, 2 H), 4.54(m, 2 H), 4.75(m, 2 H), 5.22(dd, 2 H), 6.95(m, 1 H), 7.43(t, 1 H), 7.52(t, 1 H), 7.62(t, 1 H), 7.71(t, 1 H), 7.80(d, 1 H), 7.99(d, 1 H), 8.11(d, 1 H), 8.25(m, 4 H), 8.55(s, 1 H), 8.71(s, 1 H).
3-{2-[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-피리딘-2-일 메탄설피닐]-벤즈이미다졸-1-설포닐}벤조산 (화합물 1) 및 그의 나트륨 염
THF-H2O (6 ㎖-3 ㎖) 중 3-{2-[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-피리딘-2-일메탄설피닐]-벤즈이미다졸-1-설포닐}-벤조산 2-(3-니트로-벤젠설포닐)에틸 에테르 (중간체 2, 900 ㎎, 1.17 mmol) 및 NaHC03 (118 ㎎, 1.41 mmol, 1.2 eq.) 용액을 이종 혼합물이 투명해지는 시간인 20 분 동안 70 ℃로 가열하였다, 그 다음 모든 휘발성 물질을 진공에서 제거하고, 잔류 껌 부분 물질을 CH2Cl2에 용해하고, 혼합물을 여과하여 고체를 제거하였다. 여과액을 진공에서 건조될 때까지 증발시키고, 잔류 황색 거품을 에테르-EtOAc (5:1) 로 처리하여 고체를 침전시켰다. 이 고체를 여과에 의해 수집하여 630 ㎎ (94%) 의 3-{2-[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-피리딘-2-일 메탄설피닐]-벤즈이미다졸-1-설포닐}벤조산 나트륨 염 (화합물 1의 나트륨 염) 을 얻었다.
1H NMR(DMSO-d6, 400 MHz) δ2.23(s, 3 H), 4.86(m, 3 H), 5.15(d, 1 H), 6.99(d, 1 H), 7.30(m, 1 H), 7.47(t, 1 H), 7.60(m, 2 H), 7.81(m, 1 H), 7.93(d, 1H), 8.00(d, 1 H), 8.22(m, 1 H), 8.58(s, 1 H).
3-{2-[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-피리딘-2-일 메탄설피닐]-벤즈이미다졸-1-설피닐} 벤조산 (화합물 1)
3-{2-[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-피리딘-2-일 메탄설피닐]-벤즈이미다졸-1-설포닐} 벤조산 나트륨 염 (100 ㎎) 을 10 ㎖의 물에 용해하여, 1 N HCl 용액을 이용하여 pH 3까지 산화시키고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 디클로로메탄 층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 건조될 때까지 증발시켜 유리 산 (화합물 1, 76 ㎎) 을 얻었다.
Figure 112005002629660-pct00017
페녹시아세트산 2-(톨루엔-4-설포닐)에틸 에스테르 (중간체 3)
50 ㎖의 CH3CN중 페녹시아세틸 클로라이드 (Aldrich사에서 구입 가능 5.0 g) 용액 및 트리에틸아민 (Et3N) (3 g) 에 2-(p-톨일설포닐) 에탄올 (5.0 g) 용액을 0 ℃에서 첨가하였다. 그 다음 물을 첨가하고, 반응 혼합물을 CH2Cl2로 추출하였다. 조합된 유기층을 1 N HCl로 세척하고, NaHC03 용액으로 포화시킨 후, 무수 MgS04상 에서 건조시키고 농축하여 8.0 g (97%) 의 에스테르 (중간체 3) 를 옅은 황색 고체 상태로 얻었다.
1H NMR(CDCl3, 400 MHz) δ2.41(s, 3 H), 3.47(t, 2 H), 4.40(s, 2 H), 4.53(t, 2 H), 6.83(d, 2 H), 7.01(m, 1 H), 7.29(d, 2 H), 7.36(d, 2 H), 7.81(d, 2 H).
(4-클로로설포닐페녹시)아세트산 2-(톨루엔-4-설포닐)에틸 에스테르 (중간체 4)
페녹시아세트산 2-(톨루엔-4-설포닐)에틸 에스테르 (중간체 3, 3.0 g) 및 1 ㎖의 CH2Cl2의 얼음조로 냉각된 혼합물에 3.0 ㎖의 클로로설폰산 (5.2 g, 5.0 eq) 을 적가하였다. 클로로설폰산의 첨가가 완료된 후, 얼음조를 제거하였다. 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 계속 교반하였다. 그 다음 두꺼운 시럽 상태의 혼합물을 격렬하게 저으면서 분쇄된 얼음위에 부었다. 흰색 침전을 여과에 의해 수집하고, 메탄올 및 차가운 메탄올로 세척한 후, 고진공하에서 밤새 건조하여 3.4 g (87%) 의 중간체 4를 흰색 분말 상태로 얻었다.
1H NMR(CDCl3, 400 MHz) δ2.44(s, 3 H), 2.47(t, 2 H), 4.59(t, 2 H), 4.63(s, 2 H), 7.03(d, 2 H), 7.40(d, 2 H), 7.80(d, 2 H), 7.98(d, 2 H).
(4-{2-[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-피리딘-2-일메탄설피닐]-벤즈이미다졸-1-설포닐}페녹시)아세트산 2-(톨루엔-4-설포닐)에틸 에스테르 (중간체 5)
30 ㎖의 CH2Cl2중 2-[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-2-일메탄설피닐]-1H-벤즈이미다졸 (900 ㎎, 2.44 mmol) 의 이종 용액에 70 ㎎의 NaH (2.92 mmol) 를 실온에서 혼합물이 균질해질 때까지 첨가하였다. 이 투명한 혼합물에 (4-클로로설포닐페녹시)아세트산 2-(톨루엔-4-설포닐)에틸 에스테르 (중간체 4, 1.26 g, 2.92 mmol, 1.2 eq) 를 첨가하였다. 클로로설포네이트가 반응 혼합물 내에서 완전히 용해된 후, 약 1 g의 고체 NaHC03를 첨가하였다 (NaHC03의 첨가가 없으면, 반응완료시 혼합물이 검게 된다.). 그 다음 용매를 증발에 의해 제거하고, 잔류 오일을 컬럼 크로마토그래피 (실리카겔, CH2Cl2 →CH2Cl2중 4% MeOH) 로 정제하여 1.75 g (94%) 의 소망의 생성물 (중간체 5) 을 회색이 도는 흰색 거품 상태로 얻었다.
1H NMR(CDCl3, 400 MHz) δ2.24(s, 3 H), 2.39(s, 3 H), 3.46(m, 2 H), 4.50-4.63(m, 6 H), 5.15-5.27(dd, 2 H), 6.97(m, 3 H), 7.35(d, 2 H), 7.41(t, 1 H), 7.49(t, 1 H), 7.76(d, 2 H), 7.82(d, 1 H), 7.99(d, 1 H), 8.10(d, 2 H), 8.37(d, 1 H).
(4-{2-[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-피리딘-2-일메탄설피닐]-벤즈이미다졸-1-설피닐}-페녹시) 아세트산 나트륨 염 (화합물 2)
(4-{2-[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-피리딘-2-일메탄설피닐]-벤즈이미다졸-1-설포닐}페녹시)아세트산 2-(톨루엔-4-설포닐)에틸 에스테르 (중간체 5, 400 ㎎, 0.54 mmol) 를 4 ㎖의 CH3CN 및 2 ㎖의 이소프로판올에 용해하고, 그 다음 3 ㎖의 H20중 NaHC03 용액 (48 ㎎, 0.57 mmol, 1.1 eq) 을 첨가하였다. 혼합물을 70 ℃로 2 시간 동안 가열하였다. 그 다음 모든 휘발성 물질을 진공에서 증발에 의해 제거하고, 잔류 오일을 EtOAc에 재용해하여, 결과의 혼합물을 여과하여 미용해된 고체를 제거하였다. 여과액을 농축하고 진공하에서 건조하여 회색이 도는 흰색 거품을 얻었다. 이 거품은 에틸 에테르로 세척하여 부산물 (비닐 톨루엔 설폰) 을 제거하여 300 ㎎의 화합물 2 (나트륨 염) 을 회색이 도는 흰색 거품 상태로 얻었다.
1H NMR(DMSO-d6, 400 MHz) δ2.18(s, 3 H), 4.28(s, 2 H), 4.88(m, 3 H), 5.16(d, 1 H), 7.01(m, 3 H), 7.46(m, 1 H), 7.54(m, 1 H), 7.80(d, 1 H), 8.00(m, 2 H), 8.08(d, 2 H).
Figure 112005002629660-pct00018
5-클로로설포닐-2-메톡시벤조산 (중간체 6)
2-메톡시벤조산 (Aldrich사에서 구입 가능, 5.0 g, 32.9 mmol) 을 클로로황산 (164 mmol, 5.0 eq., 19.1 g, 11.0 mmol) 과 함께 50 ℃에서 2 시간 동안 가온하였다. 결과의 진갈색 액체를 격렬하게 저으면서 분쇄된 얼음위에 부었다. 결과의 흰색 침전물을 여과, H20로 세척 및 고진공하에서 밤새 건조하여 중간체 6 (4.8 g, 58%) 을 흰색 분말 상태로 얻었다.
1H NMR(DMSO-d6, 400 MHz) δ3.77(s, 3 H), 7.03(d, 1 H), 7.65(dd, 1 H), 7.84(s, 1 H).
2-( p -톨루엔설포닐)에틸 5-클로로설포닐-2-메톡시벤조에이트 (중간체 7)
5-클로로설포닐-2-메톡시벤조산 (중간체 6, 3.0 g, 12.0 mmol) 및 SOCl2 (6 ㎖) 의 혼합물을 2 시간 동안 환류 온도로 가열하였다. 그 다음 여분의 SOCl2를 증류로 제거하였다. 결과의 잔류 오일을 20 ㎖의 CH2Cl2에 용해하고, 10 ㎖의 CH2 Cl2중 2-(p-톨루엔설포닐) 에탄올 (Aldrich사에서 구입 가능 2.0 g, 10 mmol) 을 실온에서 첨가하였다. 결과의 혼합물을 3 시간 동안 환류 온도로 가열하였다. 그 다음 휘발성 물질을 감압하에서 제거하고, 잔류 오일을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 헥산:CH2Cl2 = 1:1 →CH2Cl2) 로 정제하여 3.5 g (81%) 의 2-( p-톨루엔설포닐)에틸 5-클로로설포닐-2-메톡시벤조에이트 (중간체 7) 를 투명하고 진한 오일 상태로 얻었다.
1H NMR(CDCl3, 400 MHz) δ2.51(s, 3 H), 3.76(t, 2 H), 4.17(s, 3 H), 4.83(t, 2 H), 7.29(d, 1 H), 7.46(m, 2 H), 7.97(m, 2 H), 8.29(dd, 1 H), 8.42(d, 1 H).
2-메톡시-5-{2-[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)피리딘-2-일메탄설피닐]-벤즈이미다졸-1-설포닐}벤조산 2-(톨루엔-4-설포닐)에틸 에스테르 (중간체 8)
10 ㎖의 CH2Cl2중 2-[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-2-일메탄설피닐]-1H-벤즈이미다졸 (740 ㎎, 2.0 mmol) 및 NaH (60 ㎎, 2.5 mmol) 의 투명 용액에 2-(p-톨루엔설포닐)에틸 5-클로로설포닐-2-메톡시벤조에이트 (중간체 7, 1.0 g, 2.3 mmol) 를 첨가하였다. 결과의 혼합물을 실온에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 그 다음 물을 첨가하고, 혼합물을 CH2Cl2로 추출하였다. 디클로로메탄 층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 증발시켜 진한 오일을 얻었다. 이 오일을 컬럼 크로마토 그래피 (실리카 겔, CH2Cl2 →CH2Cl2중 2% MeOH) 로 정제하여 1.0 g (65%) 의 2-메톡시-5-{2-[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-피리딘-2-일메탄설피닐]-벤즈이미다졸-1-설포닐}벤조산 2-(톨루엔-4-설포닐)에틸 에스테르 (중간체 8) 를 얻었다.
1H NMR(CDCl3, 400 MHz) δ2.28(s, 3 H), 2.31(s, 3 H), 3.54(m, 2 H), 3.92(s, 3 H), 4.58(m, 4 H), 5.22(dd, 2 H), 6.95(m, 1 H), 7.09(d, 1 H), 7.22(d, 2 H), 7.42(t, 1 H), 7.51(t, 1 H), 7.78(m, 3 H), 8.03(d, 1 H), 8.30(dd, 1 H), 8.36(dd, 1 H), 8.52(d, 1 H).
2-메톡시-5-{2-[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-피리딘-2-일메탄설피닐]벤즈이미다졸-1-설포닐}-벤조산 나트륨 염 (화합물 3)
CH3CN (3 ㎖) - H20 (2 ㎖) - i-PrOH (1 ㎖) 중 2-메톡시-5-{2-[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-피리딘-2-일메탄설피닐]-벤즈이미다졸-1-설포닐}벤조산 2-(톨루엔-4-설포닐)에틸 에스테르 (중간체 8, 400 ㎎, 0.52 mmol) 및 NaHC03 (52 ㎎, 0.62 mmol, 1.2 eq) 의 혼합물을 70 ℃로 1.5 시간 동안 가열하였다. 그 다음 휘발성 물질을 증류에 의해 제거하고, 잔류 오일을 CH2Cl2-MeOH에 용해시키고, 혼합물을 여과하여 미용해성 고체를 제거하였다. 여과액을 증발에 의해 농축하였다. 잔류 시럽을 H2O에 용해하고, 혼합물을 CH2Cl2 (2회) 로 추출하여 출발물질인 란소프라졸과 톨일 비닐 설폰을 제거하였다. 수용액을 냉동건조하여 200 ㎎ (65%) 의 화합물 3 나트륨 염을 옅은 황색 고체 상태로 얻었다.
1H NMR(DMSO-d6, 400 MHz) δ2.24(s, 3 H), 3.78(s, 3 H), 4.88(m, 3 H), 5.14(d, 1 H), 7.01(d, 1 H), 7.14(d, 1 H), 7.46(d, 1 H), 7.55(t, 1 H), 7.81(d, 1 H), 7.88(s, 1 H), 7.97(d, 1 H), 8.02(d, 1 H), 8.10(d, 1 H).
Figure 112005002629660-pct00019
페녹시-2-부티르산 2-( p -톨루엔설포닐)에틸 에스테르 (중간체 9)
50 ㎖의 테트라하이트로퓨란 (THF) 중 페녹시-2-부티르산 (Aldrich사에서 구 입 가능, 2.51 g, 13.8 mmol), 2-(p-톨루엔설포닐) 에탄올 (2.8 g, 13.8 mmol) 및 0.5 g의 p-디메틸아미노피리딘 (DMAP) 의 혼합물에 15 ㎖의 THF중 N,N'-디사이클로헥실 카보디이미드 (DCC) (3.14 g, 15.2 mmol, 1.1 eq) 을 0 ℃에서 첨가하였다. 결과의 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 그 다음 흰색 고체를 여과에 의해 반응 혼합물로부터 제거하고, 여과액을 증발에 의해 농축하였다. 결과의 잔류 오일을 컬럼 크로마토그래피 (헥산-CH2Cl2 →CH2Cl2) 로 정제하여 중간체 9 (4.1 g, 82%) 를 투명 오일 상태로 얻었다.
1H NMR(CDCl3, 400 MHz) δ 1.02(t, 3 H), 1.86(m, 2 H), 2.45(s, 3 H), 3.40(m, 2 H), 4.45(m, 3 H), 6.82(d, 2 H), 6.97(t, 1 H), 7.26(t, 2 H), 7.37(d, 2 H), 7.77(d, 2 H).
4-클로로설포닐페녹시-2-부티르산 2-( p -톨루엔설포닐)에틸 에스테르 (중간체 10)
페녹시-2-부티르산 2-(p-톨루엔설포닐)에틸 에스테르 (중간체 9, 4.0 g, 11.0 mmol) 의 얼음조로 냉각된 혼합물에 1 ㎖의 CH2Cl2 클로로설폰산 (3.7 ㎖, 6.4 g, 5.0 eq) 을 천천히 첨가하였다. 클로로설폰산의 첨가가 완료된 후, 얼음조를 제거하였다. 결과의 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 그 다음 진한 시럽 혼합물을 격렬하게 교반하면서 분쇄된 얼음에 부어 껌 상태의 침전물을 얻었다. 침전물의 혼합물, 얼음 및 물을 CH2Cl2로 추출하고, 유기층을 MgSO4상에서 건조한 후, 증류에 의해 농축하여 4.1 g (81%) 의 4-클로로설포닐페녹시-2-부티르산 2-(p-톨루엔설포닐)에틸 에스테르 (중간체 10) 를 얻었다.
1H NMR(CDCl3, 400 MHz) δ1.06(t, 3 H), 1.97(m, 2 H), 2.45(2 s, 3 H), 3.41(m, 2 H), 4.46(m, 1 H), 4.63(m, 2 H), 7.01(dd, 2 H), 7.38(d, 2 H), 7.78(d, 2 H), 7.96(dd, 2 H).
2-(4-{2-[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-피리딘-2-일메탄설피닐]-벤즈이미다졸-1-설포닐}페녹시)부티르산 2-(톨루엔-4-설포닐)에틸 에스테르 (중간체 11)
CH2Cl2 (10 ㎖) 중 2-[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-2-일메탄설피닐]-1H-벤즈이미다졸 (500 ㎎, 1.36 mmol) 의 이종 혼합물에 NaH (35 ㎎, 1.45 mmol) 를 실온에서 첨가하여 투명 용액을 얻었다. 이 투명 혼합물에 CH2Cl2중 4-클로로설포닐페녹시-2-부티르산 2-(p-톨루엔설포닐)에틸 에스테르 (중간체 10, 700 ㎎, 1.52 mmol, 1.12 eq) 를 실온에서 첨가하고, 결과의 혼합물을 2 시간 동안 교반하였다.
그 다음 물을 첨가하고, 혼합물을 CH2Cl2로 추출하였다. 유기층을 건조시키고, 증발에 의해 농축하였다. 잔류 오일을 컬럼 크로마토그래피 (CH2Cl2중 3% MeOH) 로 정제하여 중간체 11 (1.0 g, 93%) 을 흰색 거품 상태로 얻었다.
1H NMR(CDCI3, 400 MHz) δ0.99(m, 3 H), 1.89(m, 2 H), 2.28(s, 3 H), 2.42(2 s, 3 H), 3.38(m, 2 H), 4.43-4.53(m, 5 H), 5.01(m, 1 H), 5.14(d, 1 H), 6.81(m, 1 H), 6.92(dd, 2 H), 7.33-7.50(m, 4 H), 7.76(m, 3 H), 8.00(d, 1 H), 8.06(d, 2 H), 8.29(d, 1 H).
2-(4-{2-[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-피리딘-2-일메탄설피닐]-벤즈이미다졸-1-설포닐}페녹시)부티르산 (화합물 4)
CH3CN-H20 (7 ㎖-3 ㎖) 중 2-(4-{2-[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-피리딘-2-일메탄설피닐]-벤조이미다졸-1-설포닐}페녹시)부티르산 2-(톨루엔-4-설포닐)에틸 에스테르 (중간체 11, 400 ㎎, 0.50 mmol) 및 NaHC03 (47 ㎎, 0.55 mmol, 1.1 eq) 용액을 70 ℃로 3 시간 동안 가열하였다. 그 다음 휘발성 물질을 증발에 의해 제거하고, 잔류 껌 상태의 오일을 CH3CN에 용해하였다. CH3CN 용액을 여과하여 미용해된 고체를 제거하였다. 여과액을 건조시키고, 잔류 황색 거품을 에테르-EtOAc (5:1) 로 처리하여 고체를 침전시켰다. 고체를 다시 CH3CN으로 처리하고, CH3CN 용액을 여과하여 180 ㎎ (58%) 의 2-(4-{2-[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-피리딘-2-일메탄설피닐]-벤즈이미다졸-1-설포닐}페녹시)부티르산 나트륨 염 (화합물 4 나트륨 염) 을 얻었다. 나트륨 염을 물에 용해하고, 1 N HCl 용액으로 pH 3까지 산화시키고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 디클로로메탄 층을 증발시켜 화합물 4를 유리 산으로 얻었는데, 이를 단 실리카 겔 상에서 더 정제하여 125 ㎎ 의 2-(4-{2-[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-피리딘-2-일메탄설피닐]-벤즈이미다졸-1-설포닐}페녹시)부티르산 (화합물 4) 을 얻었다.
1H NMR(DMSO-d6, 400 MHz) δ0.88(t, 3 H), 1.83(m, 2 H), 2.20(s, 3 H), 4.75(m, 1 H), 4.84(m, 3 H), 5.11(m, 1 H), 6.96(d, 1 H), 7.06(d, 2 H), 7.42(t, 1 H), 7.51(t, 1 H), 7.77(d, 1 H), 7.95(m, 2 H), 8.10(d, 2H).
Figure 112005002629660-pct00020
3,5-디메틸 페녹시아세트산 2-( p -톨루엔설포닐)에틸 에스테르 (중간체 12)
3,5-디메틸 페녹시아세트산을 하기와 같은 공지된 방법으로 제조하였다:
3,5-디메틸페놀 (12.2 g, 0.1 mol) 및 클로로아세트산 (18.9 g, 0.2 mol) 을 50% 수성 이소프로판올 (300 ㎖) 에 용해하고, 3-등몰 NaOH (12 g, 0.3 mol) 를 천 천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 환류시킨 다음, 증류에 의해 농축하였다. 잔류물을 물을 첨가하여 300 ㎖가 될 때까지 증류하고 pH 1로 산화시켰다. 혼합물을 디클로로메탄 (500 ㎖) 으로 추출하였다. 디클로로메탄 층을 감압하에서 농축하여 생성물과 약간량의 미반응 페놀을 얻었다. 고체를 벤젠-헥산으로부터 결정화하여 순생성물 15.6 g (86.6%) 을 얻었다.
100 ㎖의 톨루엔중 3,5-디메틸 페녹시아세트산 (상기한 대로 제조, 2.3 g, 12.6 mmol), 2-(p-톨루엔설포닐) 에탄올 (2.3 g, 11.5 mmol) 및 p-톨루엔설폰산 수화물 (pTsOH.H20) (0.5 g) 을 딘-스타크 트랩 (Dean-Stark trap) 으로 4 시간 동안 환류하였다. 그 다음 물을 첨가하고, 혼합물을 CH2Cl2로 추출하였다. 조합된 유기층을 포화 NaHC03 용액으로 2회 세척하고, MgS04 상에서 건조한 후 농축하여 중간체 12 (4.4 g, 97%) 를 황색띤 진한 오일 상태로 얻었다.
1H NMR(CDCl3, 400 MHz) δ2.29(s, 6 H), 2.42(s, 3 H), 4.37(s, 2 H), 4.53(t, 2 H), 6.64(s, 1 H), 7.36(m, 2 H), 7.81(d, 2 H).
4-클로로설포닐-3,5-디메틸 페녹시아세트산 2-( p -톨루엔설포닐)에틸 에스테르 (중간체 13)
3,5-디메틸 페녹시아세트산 2-(p-톨루엔설포닐)에틸 에스테르 (중간체 12, 4.0 g, 11.0 mmol) 및 CH2Cl2 (1.5 ㎖) 의 혼합물에 ClSO3H를 냉각하면서 적가한 다음, 혼합물을 0 ℃에서 2 시간 동안 격럴하게 교반하였다. 결과의 진한 오일을 격 렬하게 교반하면서 분쇄된 얼음에 부었다. 혼합물을 CH2Cl2로 추출하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 증발에 의해 농축하여 진한 오일을 얻었다. 디에틸 에테르 (2 ㎖) 및 헥산 (2 ㎖) 으로 처리하니 오일이 고체화되었다. 고체를 진공하에서 건조시켜 4-클로로설포닐-3,5-디메틸 페녹시아세트산 2-(p-톨루엔설포닐)에틸 에스테르 (중간체 13, 4.7 g, 94%) 를 회색이 도는 흰색 고체 상태로 얻었다.
1H NMR(CDCl3, 400 MHz) δ2.44(s, 3 H), 2.73(s, 6 H), 3.46(t, 2 H), 4.57(t, 2 H), 4.60(s, 2 H), 6.80(s, 2 H), 7.38(d, 2 H), 7.80(d, 2 H).
(3,5-디메틸-4-{2-{3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-피리딘-2-일메탄설피닐]-벤즈이미다졸-1-설포닐}페녹시)아세트산 2-(톨루엔-4-설포닐)에틸 에스테르 (중간체 14)
CH2Cl2 (10 ㎖) 중 2-[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-2-일메탄설피닐]-1H-벤즈이미다졸 (500 ㎎, 1.36 mmol) 의 이종 혼합물에 실온에서 NaH (40 ㎎, 1.65 mmol) 를 첨가하여 투명한 용액을 얻었다. 이 투명한 혼합물에 CH2Cl2 (5 ㎖) 중 4-클로로설포닐-3,5-디메틸 페녹시아세트산 2-(p-톨루엔설포닐)에틸 에스테르 (중간체 13, 760 ㎎, 1.65 mmol, 1.2 eq) 를 실온에서 첨가하고, 혼합물을 4 시간 동안 교반하였다. 그 다음 물을 첨가하고, 혼합물을 CH2Cl2로 추출한 후, 유기층을 건조하고 증발에 의해 농축하였다. 잔류 오일을 컬럼 크로마토그래 (CH2Cl2중 3% MeOH) 로 정제하여 (3,5-디메틸-4-{2-[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-피리딘-2-일메탄설피닐]-벤즈이미다졸-1-설포닐}페녹시)아세트산 2-(톨루엔-4-설포닐)에틸 에스테르 (중간체 14, 700 ㎎, 65%) 를 회색이 도는 흰색 거품 상태로 얻었다.
1H NMR(CDCl3, 400 MHz) δ2.04(s, 3 H), 2.43(s, 3 H), 2.56(s, 6 H), 3.44(t, 2 H), 4.55(m, 6 H), 4.92(d, 1 H), 5.04(d, 1 H), 6.71(s, 2 H), 7.38(m, 5 H), 7.77(m, 3 H), 7.88(d, 1 H), 8.33(d, 1 H).
(3,5-디메틸-4-{2-[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)피리딘-2-일메탄설피닐]-벤즈이미다졸-1-설포닐}페녹시)아세트산 나트륨 염 (화합물 5)
THF-H20 (6 ㎖-3 ㎖) 중 (3,5-디메틸-4-{2-[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-피리딘-2-일메탄설피닐]-벤즈이미다졸-1-설포닐}페녹시)아세트산 2-(톨루엔-4-설포닐)에틸 에스테르 (중간체 14, 400 ㎎, 0.50 mmol) 및 NaHC03 (51 ㎎, 0.60 mmol, 1.2 eq) 용액을 70 ℃로 3 시간 동안 가열하였다. 그 다음 휘발성 물질을 제거하고, 잔류 껌 상태의 오일을 THF에 용해한 후, 혼합물을 여과하여 미용해된 고체를 제거하였다. 여과액을 건조하고, 용매를 증발에 의해 제거하고, 에테르-EtOAc (5:1) 로 처리하여 고체를 침전시킨 황색 거품을 얻었다. 고체를 CH3CN으로 처리하고, 그 다음 여과에 의해 수집하여 화합물 5 (230 ㎎, 72%) 를 옅은 황색 고체 상태로 얻었다.
1H NMR(DMSO-d6, 400 MHz) δ2.12(s, 3 H), 2.39(s, 6 H), 4.20(s, 2 H), 4.84(m, 4 H), 6.72(s, 2 H), 6.98(d, 1 H), 7.46(m, 3 H), 7.84(d, 1 H), 8.04(d, 1 H).
Figure 112005002629660-pct00021
6-[2-(3,5-디메틸-페녹시)아세틸아미노]헥사논산 (중간체 15)
10 ㎖의 벤젠중 3,5-디메틸페녹시아세트산 (상술한 대로 제조, 9.3 g, 51.6 mmol) 및 SOCl2 (11.3 ㎖, 18.5 g, 156 mmol, 3.0 eq) 의 혼합물을 2 시간 동안 환류시켰다. 그 다음 휘발성 물질을 진공 증류에 의해 제거하여 3,5-디메틸페녹시아세트산 클로라이드를 옅은 갈색 오일 상태로 얻었다. 100 ㎖의 H2O 및 130 ㎖의 CH3CN중 6-아미노-n-카프로산 (13.5 g, 103 mmol, 2.0 eq) 및 NaOH (4.2 g, 105 mmol) 의 얼음조로 냉각된 용액에 100 ㎖의 CH3CN중 산 염화물 (전단계에서 제조) 및 80 ㎖의 H2O중 NaHC03 (6.5 g, 77.0 mmol, 1.5 eq) 을 적가하였다. 혼합물을 밤새 격렬하게 교반하였다. 그 다음 대부분의 CH3CN을 감압하에서 제거하고, 혼합물을 실온에서 농축 HCl로 pH 2까지 산화시켰다. 결과의 흰색 침전을 여과에 의해 수집하고, H2O로 세척후 헥산으로 세척한 다음, 고진공하에서 건조하여 중간체 15 (14.5 g, 95%) 를 흰색 고체 상태로 얻었다.
1H NMR(CDCl3, 400 MHz) δ1.35(m, 2 H), 1.56(m, 2 H), 1.64(m, 2 H), 2.29(s, 6 H), 2.35(m, 2 H), 3.34(m, 2 H), 4.44(s, 2 H), 6.47(s, 2 H), 6.70(s, 1 H).
6-[2-(3,5-디메틸-페녹시)아세틸아미노]헥사논산 2-(3-니트로벤젠설포닐)에틸 에스테르 (중간체 16)
100 ㎖의 톨루엔중 6-[2-(3,5-디메틸-페녹시)아세틸아미노]헥사논산 (중간체 15, 3.0 g, 10.2 mmol), 2-(m-니트로벤젠설포닐) 에탄올 (Aldrich사에서 구입 가능 2.3 g, 10.0 mmol) 및 p-톨루엔설폰산 무수물 (0.5 g) 을 딘-스타크 트랩으로 밤새 환류시켰다. 그 다음 물을 가하고, 혼합물을 CH2Cl2로 추출하였다. 조합된 유기층을 포화 NaHCO3로 2회 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시킨 후, 감압하에서 농축하였다. 결과의 잔류 오일을 컬럼 크로마토그래피 (CH2Cl2중 1% MeOH) 로 정제하여 중간체 16 (4.8 g, 89%) 을 황색띤 진한 오일 상태로 얻었다.
1H NMR(CDCl3, 400 MHz) δ1.25(m, 2 H), 1.51(m, 4 H), 2.07(t, 2 H), 2,27(s, 6 H), 2.31(m, 2 H), 3.53(t, 2 H), 4.45(m, 4 H), 6.53(s, 2 H), 6.65(s, 1 H), 7.82(t, 1 H), 8.26(d, 1 H), 8.52(m, 1 H), 8.77(s, 1 H).
6-[2-(4-클로로설포닐-3,5-디메틸-페녹시)아세틸아미노]헥사논산 2-(3-니트로-벤젠설포닐)에틸 에스테르 (중간체 17)
3 ㎖의 CH2Cl2중 6-[2-(3,5-디메틸-페녹시)아세틸아미노]헥사논산 2-(3-니트로벤젠설포닐)에틸 에스테르 (중간체 16, 4.6 g, 9.1 mmol) 의 냉각된 용액에 ClS03H (3 ㎖, 5 eq., 45.5 mmol) 를 0 ℃에서 적가하였다. 반응 혼합물의 반응 분취량을 샘플로서 취해 얼음으로 처리하고, 에틸 아세테이트로 추출한 후, 에틸 아세테이트층을 박막크로마토그래피 (TLC) 로 분석하였다. TLC 분석 결과, 반응이 30 분후에 완결되었음을 알 수 있었다. 그 다음 결과의 진한 반응 혼합물을 격렬하게 교반하면서 분쇄된 얼음 상에 부어 플라스크 바닥에서 황색 껌 상태의 물질을 얻었다. 이 혼합물을 CH2Cl2로 추출하고, 유기층을 무수 MgS04 상에서 건조한 후, 감압하에서 농축하여 중간체 17 (2.2 g, 40%) 을 흰색 거품 상태로 얻었다.
1H NMR(CDCl3, 400 MHz) δ1.26(m, 2 H), 1.50(m, 4 H), 2.08(t, 2 H), 2.73(s, 6 H), 2.30(m, 2 H), 3.52(t, 2 H), 4.44(t, 2 H), 4.63(s, 2 H), 6.80(s, 2 H), 7.82(t, 1 H), 8.26(d, 1 H), 8.52(m, 1 H), 8.77(s, 1 H).
6-[2-(3,5-디메틸-4-{2-[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-피리딘-2-일메탄설피닐]-벤즈이미다졸-1-설포닐}페녹시)아세틸아미노]헥사논산 2-(3-니트로-벤젠설포닐)에틸 에스테르 (중간체 18)
CH2Cl2중 2-[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-2-일메탄설피닐]-lH-벤즈이미다졸 (500 ㎎, 1.35 mmol) 의 이종 혼합물에 실온에서 NaH (40 ㎎, 1.65 mmol) 를 첨가하여 투명한 용액을 얻었다. 이 투명한 혼합물에 CH2Cl2중 6-[2-(4-클로로설포닐-3,5-디메틸-페녹시)아세틸아미노]헥사논산 2-(3-니트로-벤젠설포닐)에틸 에스테르 (중간체 17, 1.0 g, 1.65 mmol, 1.2 eq) 를 실온에서 첨가하고, 혼합물을 4 시간 동안 교반하였다. 그 다음 물을 첨가하고, 혼합물을 CH2Cl2로 추출하고, 유기층을 건조시킨 후, 감압하에서 농축하였다. 결과의 오일을 컬럼 크로마토그래피 (CH2Cl2중 3% NaOH) 로 정제하여 중간체 18 (860 ㎎, 68%) 을 흰색 거품 상태로 얻었다.
1H NMR(CDCl3, 400 MHz) δ1.24(m, 2 H), 1.49(m, 4 H), 2.08(t, 2 H), 2.18(s, 3H), 2.55(s, 6 H), 3.30(m, 2 H), 3.53(t, 2 H), 4.47(m, 6 H), 4.95(dd, 2H), 6.73(s, 2 H), 6.85(m, 1 H), 7.40(m, 2 H), 7.55(m, 1 H), 7.85(m, 2 H), 8.26(m, 1 H), 8.35(d, 1 H), 8.52(d, 1 H), 8.75(s, 1 H).
6-[2-(3,5-디메틸-4-{2-[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-피리딘-2-일메탄설피닐]-벤즈이미다졸-1-설포닐}-페녹시)아세틸아미노]헥사논산 나트륨 염 (화합물 6)
THF-H20 (6 ㎖-3 ㎖) 중 6-[2-(3,5-디메틸-4-{2-[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-피리딘-2-일메탄설피닐]-벤즈이미다졸-1-설포닐}페녹시)아세틸아미노)헥사논산 2-(3-니트로-벤젠설포닐)에틸 에스테르 (중간체 18, 420 ㎎, 0.45 mmol) 및 NaHC03 (42 ㎎, 0.49 mmol) 용액을 70 ℃로 1 시간 동안 가열하였다. 그 다음 휘발성 물질을 제거하고, 잔류 껌 상태의 오일을 CH2Cl2에 용해시키고, 혼합물을 여과하여 미용해된 고체를 제거하였다. 여과액을 건조될 때까지 농축하고, 잔류 반고체를 디에틸 에테르로 처리하여 CH3CN으로 간단히 처리된 고체를 침전시켰다. 고체를 여과에 의해 CH3CN로 현탁액으로부터 수집하여 화합물 6 (170 ㎎, 50%) 을 흰색 고체 상태로 얻었다.
1H NMR(DMSO-d6, 400 MHz) δ1.19(m, 2 H), 1.40(m, 4 H), 1.92(t, 2 H), 2.16(s, 3 H), 2.48(s, 6 H), 3.05(m, 2 H), 4.36(s, 2 H), 4.47(d, 1 H), 4.70(d, 1 H), 4.86(q, 2 H), 6.50(s, 2 H), 6.92(m, 1 H), 7.05(d, 1 H), 7.47(m, 2 H), 8.02(m, 2 H), 8.31(d, 1 H).
Figure 112005002629660-pct00022
6-[2-(4-{2-[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-피리딘-2-일메탄설피닐]-벤즈이미다졸-1-설포닐}-페녹시)아세틸아미노]헥사논산 2-(3-니트로-벤젠설포닐) 에틸 에스테르 (중간체 20)
100 ㎖의 벤젠중 6-(2-페녹시아세틸아미노)-n-헥사논산 (중간체 15와 유사하게 제조, 3.15 g, 11.9 mmol, 1.1 eq), 2-(m-니트로벤젠설포닐) 에탄올 (2.5 g, 10.8 mmol) 및 p-톨루엔설폰산 무수물 (0.5 g) 의 혼합물을 딘-스타크 트랩으로 밤새 환류시켰다. 그 다음 물을 첨가하고, 혼합물을 CH2Cl2로 추출하였다. 조합된 유기층을 포화 NaHCO3로 2회 세척하고, MgS04 상에서 건조시키고, 감압하에서 농축하였다. 잔류 오일을 컬럼 크로마토그래피 (CH2Cl2중 1% MeOH) 에 의해 정제하여 4.6 g (89%) 의 6-(2-페녹시-아세틸아미노)-n-헥사논산 2-(3-니트로-벤젠설포닐)에틸 에스테르를 얻었다.
10 ㎖의 CH2Cl2중 6-(2-페녹시-아세틸아미노)-n-헥사논산 2-(3-니트로-벤젠설포닐)에틸 에스테르 (4.5 g, 9.4 mmol) 의 냉각된 용액에 ClSO3H (3.3 ㎖, 5.5 g, 5 eq., 47.0 mmol) 를 0 ℃에서 적가하였다. 클로로설포닐화 반응이 30 분 내에 완결되었다. 진한 반응 혼합물을 격렬하게 교반하면서 분쇄된 얼음상에 부었더니, 플라스크 바닥에 황색 껌 상태의 물질이 생겼다. 혼합물을 CH2Cl2로 추출하고, 유기층을 무수 황산마그네슘 상에서 건조하고, 감압하에서 농축하여 시럽 상태의 물질을 얻었는데, 이를 컬럼 크로마토그래피 (CH2Cl2 →CH2Cl2중 1% MeOH) 로 정제하여 6-[2-(4-클로로설포닐-페녹시)-아세틸아미노]-n-헥사논산 2-(3-니트로-벤젠설포닐)에틸 에스테르 (중간체 19, 3.3 g, 60%) 를 흰색 거품 상태로 얻었다.
CH2Cl2 (5 ㎖) 중 6-[2-(4-클로로설포닐-페녹시)-아세틸아미노]-n-헥사논산 2-(3-니트로-벤젠설포닐)에틸 에스테르 (중간체 19, 1.0 g, 1.73 mmol, 1.27 eq) 를 CH2Cl2 (10 ㎖) 중 2-[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-2-일메탄설피닐]-1H-벤즈이미다졸 (500 ㎎, 1.36 mmol) 및 NaH (40 ㎎, 1.65 mmol) 의 이종 혼합물에 실온에서 첨가하고, 혼합물을 2 시간 동안 교반하였다. 그 다음 물을 첨가하고, 혼합물을 CH2Cl2로 추출한 후, 유기층을 건조하고 감압하에서 농축하였다. 잔류 오일을 컬럼 크로마토그래피 (CH2Cl2 →CH2Cl2중 3% MeOH) 에 의해 정제하여 6-[2-(4-{2-[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-피리딘-2-일메탄설피닐]-벤즈이미다졸-1-설포닐}-페녹시)아세틸아미노]헥사논산 2-(3-니트로-벤젠설포닐)에틸 에스테르 (중간체 20, 1.15 g, 94%) 를 회색이 도는 흰색 거품 상태로 얻었다.
1H NMR(CDCl3, 400 MHz) δ1.23(m, 2 H), 1.45(m, 4 H), 2.05(t, 2 H), 2.26(s, 3 H), 3.28(m, 2 H), 3.54(t, 2 H), 4.43(t, 2H), 4.45(s, 2 H), 4.59(m, 2 H), 5.25(dd, 2 H), 6.61(m, 1 H), 7.05(d, 2 H), 7.42(t, 1 H), 7.50(t, 1 H), 7.80(m, 2 H), 7.99(d, 1 H), 8.11(d, 2 H), 8.45(d, 1 H), 8.50(d, 1 H), 8.74(s, 1 H).
6-[2-(4-{2-[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-피리딘-2-일메탄설피닐]-벤즈이미다졸-1-설포닐}페녹시)아세틸아미노]헥사논산 (화합물 7)
CH3CN-H2O-iPrOH (2 ㎖: 1 ㎖: 1 ㎖) 중 6-[2-(4-{2-[3-메틸-4-(2,2,2-트리 플루오로-에톡시)-피리딘-2-일메탄설피닐]-벤즈이미다졸-1-설포닐}-페녹시)아세틸아미노]헥사논산 2-(3-니트로-벤젠설포닐)에틸 에스테르 (중간체 20, 450 ㎎, 0.50 mmol) 및 NaHC03 (50 ㎎, 0.60 mmol, 1.2 eq) 의 용액을 70 ℃로 1.5 시간 동안 가열하였다. 그 다음 휘발성 물질을 증발에 의해 제거하고, 잔류 껌 상태의 오일을 CH2Cl2에 용해하고, 혼합물을 여과하여 미용해된 고체를 제거하였다. 여과액을 건조시키고, 감압하에서 농축하였다. 잔류 오일을 실리카겔 컬럼에 의해 정제하여 150 ㎎의 화합물 7을 옅은 갈색 거품 상태로 얻었다.
1H NMR(DMSO-d6, 400 MHz) δ1.19(m, 2 H), 1.40(m, 4 H), 1.92(t, 2 H), 2.16(s, 3 H), 3.05(m, 2 H), 4.36(s, 2 H), 4.47(d, 1H), 4.70(d, 1 H), 4.86(q, 2 H), 6.50(s, 2 H), 6.92(m, 1 H), 7.05(d, 1 H), 7.47(m, 2 H), 8.02(m, 2 H), 8.31(d, 1 H).
Figure 112005002629660-pct00023
(4-{2-[4-(3-메톡시-프로폭시)-3-메틸-피리딘-2-일메탄설피닐]-벤즈이미다졸-1-설포닐}페녹시)아세트산 2-(톨루엔-4-설포닐)에틸 에스테르 (중간체 21)
10 ㎖의 CH2Cl2중 2-[4-(3-메톡시-프로폭시)-3-메틸-피리딘-2-일메탄설피닐]-1H-벤즈이미다졸 나트륨 염 (760 ㎎, 2.0 mmol) 용액에 (4-클로로설포닐페녹시)아세트산 2-(톨루엔-4-설포닐)에틸 에스테르 (중간체 4, 1.04 g, 2.4 mmol, 1.2 eq) 를 첨가하였다. 고체 NaHC03 (∼1 g) 을 또한 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 8 시간 동안 교반하고, 고체 NaHC03을 여과에 의해 제거하였다. 디클로로메탄층을 감압하에서 증발시켜 잔류 오일을 얻었는데, 이것을 컬럼 크로마 토그래피 (실리카겔, CH2Cl2 →CH2Cl2중 3% MeOH) 에 의해 정제하여 중간체 21 (1.4 g, 92%) 을 회색이 도는 흰색 거품 상태로 얻었다.
1H NMR(CDCl3, 400 MHz) δ2.09(m, 2 H), 2.26(s, 3 H), 2.38(s, 3 H), 3.35(s, 3 H), 3.43(t, 2 H), 3.55(t, 2 H), 4.16(t, 2 H), 4.50(m, 4 H), 5.13(dd, 2 H), 6.82(m, 1 H), 6.95(d, 2 H), 7.34(d, 2 H), 7.40(t, 1 H), 7.47(t, 1 H), 7.76(d, 2 H), 7.81(d, 1 H), 7.99(d, 1 H), 8.11(d, 2 H), 8.26(d, 1 H).
(4-{2-[4-(3-메톡시-프로폭시)-3-메틸-피리딘-2-일메탄설피닐]-벤즈이미다졸-1-설포닐}-페녹시)-아세트산 나트륨 염 (화합물 8)
(4-{2-[4-(3-메톡시-프로폭시)-3-메틸-피리딘-2-일메탄설피닐]-벤즈이미다졸-1-설포닐}페녹시)아세트산 2-(톨루엔-4-설포닐)에틸 에스테르 (중간체 21, 400 ㎎, 0.53 mmol) 를 6 ㎖의 아세톤에 용해하고, 4 ㎖의 H20중 NaHC03 (50 ㎎, 0.597 mmol, 1.1 eq) 용액을 첨가하였다. 혼합물을 70 ℃로 2 시간 동안 가열하였다. 그 다음 휘발성 물질을 진공하에서 제거하고, 잔류 오일을 EtOAc-iPrOH (5:1) 에 용해하고, 혼합물을 여과하여 미용해된 물질을 제거하였다. 여과액을 농축하고, 잔류물을 감압하에서 건조하여 회색이 도는 흰색 거품을 얻었다. 이 거품을 에틸 아세테이트로 세척하여 부산물 (비닐 톨루엔 설폰) 을 제거하여 (4-{2-[4-(3-메톡시-프로폭시)-3-메틸-피리딘-2-일메탄설피닐]-벤즈이미다졸-1-설포닐}-페녹시)-아세트산 나트륨 염 (화합물 8, 300 ㎎) 을 회색이 도는 흰색 고체 상태로 얻었다.
1H NMR(DMSO-d6, 400 MHz) δ1.98(m, 2 H), 2.20(s, 3 H), 3.24(s, 3 H), 3.48(t, 2 H), 4.08(t, 2 H), 4.27(s, 3 H), 4.86(d, 1 H), 5.12(d, 1 H), 6.87(d, 1 H), 7.02(d, 2 H), 7.45(t, 1 H), 7.54(t, 1 H), 7.81(d, 1 H), 7.93(d, 1 H), 8.02(d, 1 H), 8.09(d, 2 H).
Figure 112005002629660-pct00024
{4-[5-메톡시-2-(4-메톡시-3,5-디메틸-피리딘-2-일-메탄설피닐-벤즈이미다졸 -1-설포닐]페녹시}아세트산 2-(톨루엔-4-설포닐)에틸 에스테르 (중간체 22) 및 {4-[6-메톡시-2-(4-메톡시-3,5-디메틸-피리딘-2-일-메탄설피닐)-벤즈이미다졸-1-설포닐]페녹시}아세트산 2-(톨루엔-4-설포닐)에틸 에스테르 (중간체 23) 의 혼합물
20 ㎖의 CH2Cl2중 5-메톡시-2-(4-메톡시-3,5-디메틸-피리딘-2-일메탄설피닐)-1H-벤즈이미다졸 (840 ㎎, 2.44 mmol) 의 이종 용액에 90 ㎎의 NaH (3.75 mmol, 1.5 eq) 를 실온에서 첨가하여 이종 혼합물을 얻었다. 이 투명한 반응 혼합물에 분말화된 (4-클로로설포닐페녹시)아세트산 2-(톨루엔-4-설포닐)에틸 에스테르 (중간체 4, 1.26 g, 2.92 mmol, 1.2 eq.) 를 첨가하였다. 고체 NaHC03 (∼1 g) 를 또한 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 8 시간 동안 교반한 다음, 고체 NaHC03을 여과에 의해 제거하였다. 디클로로메탄층을 감압하에서 증발시켜 잔류 오일을 얻었는데, 이를 컬럼 크로마토그래피 (실리카겔, CH2Cl2 →CH2Cl 2중 4% MeOH) 에 의해 정제하여 중간체 22 및 중간체 23의 혼합물 (1.6 g, 88%; 5- 및 6-이성체의 비율 1:1) 을 회색이 도는 흰색 거품 상태로 얻었다.
1H NMR(CDCl3, 400 MHz) δ2.23(s, 3 H), 2.29(s, 3 H), 2.39(s, 3 H), 3.43(t, 2 H), 3.76(s, 3 H), 3.82 및 3.89(2 s, 3 H, 5-OMe 및 6-OMe), 4.52(m, 4 H), 4.90(m, 1 H), 4.99(m, 1 H), 6.93(dd, 2 H), 7.00 및 7.10(2 m, 1 H), 7.24 및 7.43(2 s, 1 H), 7.34(d, 2 H), 7.67 및 7.84(2 d, 1 H), 7.75(d, 2 H), 8.06(t, 2 H), 8.17(s, 1 H).
{4-[5-메톡시-2-(4-메톡시-3,5-디메틸-피리딘-2-일메탄설피닐)-벤즈이미다졸-1-설포닐]-페녹시}-아세트산 나트륨 염 (화합물 9) 및 {4-[6-메톡시-2-(4-메톡시-3,5-디메틸-피리딘-2-일메탄설피닐)-벤즈이미다졸-1-설포닐]-페녹시}-아세트산 나트륨 염 (화합물 10) 의 혼합물
{4-[5-메톡시-2-(4-메톡시-3,5-디메틸-피리딘-2-일메탄설피닐)-벤즈이미다졸-1-설포닐]페녹시}아세트산 2-(톨루엔-4-설포닐)에틸 에스테르 (중간체 22) 및 {4-[6-메톡시-2-(4-메톡시-3,5-디메틸-피리딘-2-일메탄설피닐)-벤즈이미다졸-1-설포닐]페녹시아세트산 2-(톨루엔-4-설포닐)에틸 에스테르 (중간체 23) 의 혼합물 2.2g (2.97 mmol) 을 20 ㎖의 아세토니트릴에 용해하고, 10 ㎖의 H20중 NaHC03 (250 ㎎, 2.97 mmol) 용액을 첨가하였다. 결과의 혼합물을 60 ℃로 3 시간 동안 가열하였다. 그 다음 반응 혼합물을 감압하에서 약 10 ㎖가 될 때까지 농축한 다음, 농축액을 에틸 아세테이트로 세척하여 부산물 (비닐 톨루엔 설폰) 을 제거하였다.필요하다면, 1 ㎖의 농축 NaCl을 첨가하여 두 층 사이를 확실히 분리시킨다. 수성층을 고진공하에서 건조시켜 회색이 도는 흰색 거품을 얻었다. 고체 거품을 클로로포름으로 추출하였다. 클로로포름 추출액을 감압하에서 농축하고, 에틸 아세테이트로 처리한 다음, 0 ℃에서 2 시간 동안 방치하여 침전물을 얻었다. 침전된 고체를 수집하고 건조하여 1.37g의 화합물 9 (나트륨 염) 및 화합물 10 (나트륨 염) 의 이성체 혼합물 (5- 및 6-이성체의 비율 1:1) 을 흰색 고체 상태로 얻었다.
1H NMR(D20, 400 MHz) δ1.77 및 1.80(s, 3 H), 1.83(s, 3 H), 3.33 및 3.34(s, 3 H), 3.51 및 3.54(2s, 3 H; 5-OMe 및 6-OMe), 4.19 및 4.20(s, 2 H), 4.54(d, 1 H), 4.66(d, 1 H), 6.70(m, 3 H), 6.99(m, 1 H), 7.32(d, 1 H), 7.68(m, 3 H).
Figure 112005002629660-pct00025
4-(3-이소프로필페녹시아세트아미도)부티르산 (중간체 24)
10 ㎖의 벤젠중 3-이소프로필페녹시아세트산 (수산화 나트륨의 존재하에 3-이소프로필페놀을 클로로아세트산과 반응시켜 제조, 5.0 g, 25.8 mmol) 및 SOCl2 (5.0 ㎖, 8.2 g, 68.8 mmol) 의 혼합물을 2 시간 동안 환류시켰다. 그 다음 휘발성 물질을 진공 증류에 의해 제거하여 3-이소프로필페녹시아세트산 클로라이드를 옅은 갈색 오일 상태로 얻었다. 60 ㎖의 H20와 80 ㎖의 CH3CN중 4-아미노부티르산 (5.3 g, 51.6 mmol, 2.0 eq) 및 NaOH (2.0 g, 51.6 mmol) 의 얼음조 냉각된 용액에 40 ㎖의 CH3CN중 산 염화물과 50 ㎖의 H20중 NaHC03 (3.3 g, 38.7 mmol, 1.5 eq) 을 적가하였다.
그 다음 대부분의 CH3CN을 감압하에서 제거하고, 혼합물은 실온에서 농축 HCl로 pH 2가 될 때가지 산성화하였다. 결과의 흰색 침전물을 여과에 의해 수집하고, H2O로 세척한 후 헥산으로 세척하고, 고진공하에서 건조하여 중간체 24 (6.6 g, 92%) 를 흰색 고체 상태로 얻었다.
1H NMR(CDCl3, 400 MHz) δ1.23(d, 6 H), 1.88(m, 2 H), 2.37(t, 2 H), 2.88(m, 1 H), 3.42(m, 2 H), 4.49(s, 2 H), 6.72(dd, 1 H), 6.80(s, 1 H), 6.89(d, 1 H), 7.23(m, 1 H).
4-(3-이소프로필페녹시아세트아미도)부티르산 2-(3-니트로벤젠설포닐)에틸 에스테르 (중간체 25)
100 ㎖의 벤젠중 4-(3-이소프로필페녹시아세트아미도)부티르산 (중간체 24, 3.1 g, 11.1 mmol, 1.1 eq), 2-(3-니트로젠설포닐) 에탄올 (2.3 g, 10.0 mmol) 및 TsOH.H20 (0.5 g) 를 딘-스타크 트랩으로 환류 온도로 밤새 가열하였다. 그 다음 혼합물을 증발에 의해 농축하고, 결과의 잔류 오일을 컬럼 크로마토그래피 (CH2Cl2 →CH2Cl2중 1% MeOH) 로 정제하여 중간체 25 (4.8 g, 97%) 를 옅은 황색 오일 상태로 얻었는데 이것은 그대로 방치하니 고화되었다.
1H NMR(CDCl3, 400 MHz) δ1.22(d, 6 H), 1.79(m, 2 H), 2.18(t, 2 H), 2.88(m, 1 H), 3.33(m, 2 H), 3.53(m, 2 H), 4.46(m, 4 H), 6.73(m, 1 H), 6.80(m, 1 H), 6.89(d, 1 H), 7.21(d, 1 H), 7.82(t, 1 H), 8.26(dd, 1 H), 8.50(d, 1 H), 8.78(s, 1 H).
4-(4-클로로설포닐-3-이소프로필페녹시아세트아미도)-부티르산 2-(3-니트로벤젠설포닐)에틸 에스테르 (중간체 26)
4-(3-이소프로필페녹시아세트아미도)부티르산 2-(3-니트로벤젠설포닐)에틸 에스테르 (중간체 25, 4.8 g, 9.75 mmol) 및 2 ㎖의 CH2Cl2의 혼합물에 ClS0 3H (3.3 ㎖, 5.8 g, 50 mmol) 를 0 ℃에서 격렬하게 교반하면서 적가하였다. 혼합물을 0 ℃에서 40 분간 교반한 다음, 이것을 격렬하게 교반하면서 분쇄된 얼음에 부었더니 두꺼운 덩어리가 생겼다. 이것을 CH2Cl2로 추출하였다. 유기층을 건조하고, 감압하에서 농축하였다. 잔류 오일을 단 실리카겔 컬럼을 통과시켜 TLC에서 이동하지 않는 물질을 제거하였다. 용리액을 농축하여 중간체 26 (3.3 g, 57%) 을 연한 갈색 거품 상태로 얻었다.
4-[2-(3-이소프로필-4-{2-[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-피리딘-2-일메탄설피닐]-벤즈이미다졸-1-설포닐}페녹시)아세틸아미노]부티르산 2-(3-니트로-벤젠설포닐)에틸 에스테르 (중간체 27)
CH2Cl2 (10 ㎖) 중 2-[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-2-일메탄설피닐]-1H-벤즈이미다졸 (500 ㎎, 1.36 mmol) 의 이종 혼합물에 NaH (40 ㎎, 1.65 mmol) 를 실온에서 첨가하여 투명한 용액을 얻었다. 이 투명한 혼합물에 CH2Cl2 (5 ㎖) 중 4-(4-클로로설포닐-3-이소프로필페녹시아세트아미도)-부티르산 2-(3-니트로벤젠설포닐)에틸 에스테르 (중간체 26, 1.0 g, 1.70 mmol, 1.25 eq) 를 실온에서 첨가하고, 그 다음 혼합물을 2 시간 동안 교반하였다. 그 다음 물을 첨가하고, 혼합물을 CH2Cl2로 추출한 후, 유기층을 건조하고, 감압하에서 농축하였다. 잔류 오일을 컬럼 크로마토그래피 (CH2Cl2 →CH2Cl2중 3% MeOH) 에 의해 정제하여 중간체 27 (1.0 g, 80%) 을 회색이 도는 흰색 거품 상태로 얻었다.
1H NMR(CDCl3, 400 MHz) δ0.90(d, 3 H), 0.98(d, 3 H), 1.79(m, 2 H), 2.12(s, 3 H), 2.19(t, 2 H), 3.33(t, 2 H), 3.54(t, 2 H), 3.70(m, 1 H), 4.46(t, 2 H), 4.55(m, 4 H), 5.17(d, 1 H), 5.29(d, 1 H), 6.9-7.1(m, 4 H), 7.43(m, 2 H), 7.83(m, 3 H), 8.07(d, 1 H, 8.27(d, 1 H), 8.41(d, 1 H), 8.52(d, 1 H), 8.75(s, 1 H).
4-[2-(3-이소프로필-4-{2-[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-피리딘-2-일메탄설피닐]-벤즈이미다졸-1-설포닐}-페녹시)-아세틸아미노]-부티르산 나트륨 염 (화합물 11)
THF-H20 (6 ㎖-3 ㎖) 중 4-[2-(3-이소프로필-4-{2-[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-피리딘-2-일메탄설피닐]-벤즈이미다졸-1-설포닐}페녹시)아세틸아미노]부티르산 2-(3-니트로-벤젠설포닐)에틸 에스테르 (중간체 27, 1.0 g, 1.08 mmol) 및 NaHC03 (109 ㎎, 1.30 mmol, 1.2 eq) 의 용액을 70 ℃로 0.5 시간 동안 가열하였다. 그 다음 휘발성 물질을 증발에 의해 제거하고, 잔류 오일을 CH2Cl2에 용해하고, 혼합물을 여과하여 미용해된 고체를 제거하였다. 여과액을 감압하에서 증발시키고, 잔류 반고체를 에테르-EtOAc (10:1) 로 처리하여 고체를 침전시키고, 이를 CH3CN으로 간단히 처리하였다. 여과에 의해 CH3CN 현탁액으로부터 고체를 수집하여 화합물 11 (550 ㎎, 69%) 을 회색이 도는 흰색 고체 상태로 얻었다.
1H NMR(CDCl3, 400 MHz) δ0.80(d, 3 H), 0.88(d, 3 H), 1.58(m, 2 H), 2.21(s, 3 H), 2.28(m, 1 H), 3.12(m, 2 H), 4.36-4.50(m, 6 H), 4.73(d, 1 H), 4.89(d, 1 H), 6.62(d, 1 H), 6.80(m, 1 H), 6.91(s, 1 H), 7.39(m, 3 H), 7.76-7.91(m, 3 H), 8.14(m, 1 H).
Figure 112005002629660-pct00026
[2-(2-벤젠설포닐-에톡시카보닐메톡시)-페녹시]아세트산 2-벤젠설포닐-에틸 에스테르 (중간체 28)
100 ㎖의 벤젠중 1,2-페닐렌디옥시디아세트산 (Aldrich사에서 구입 가능, 3.0 g, 13.3 mmol), 2-(페닐설포닐) 에탄올 (5.0 g, 26.5 mmol) 및 p-TsOH.H20 (0.5 g) 를 딘-스타크 트랩으로 환류 온도로 밤새 가열하였다. 그 다음 혼합물을 감압하 에서 증발에 의해 농축하고, 물을 첨가한 후 혼합물을 CH2Cl2로 추출하였다. 조합된 유기층을 포화 NaHCO3 용액 및 물로 세척하고, 건조한 후 감압하에서 농축하였다. 결과의 잔류 오일을 단경로 컬럼 크로마토그래피 (실리카겔, CH2Cl2) 에 의해 정제하여 중간체 28 (7.4 g, 99%) 을 옅은 갈색 오일 상태로 얻었다.
1H NMR(CDCl3, 400 MHz) δ3.48(t, 4 H), 4.48(s, 4 H), 4.53(t, 4 H), 6.80(t, 2 H), 6.95(m, 2 H), 7.57(m, 4 H), 7.64(m, 2 H), 7.92(m, 4 H).
[2-(2-벤젠설포닐-에톡시카보닐메톡시)-4-클로로설포닐-페녹시]-아세트산 2-벤젠설포닐-에틸 에스테르 (중간체 29)
10 ㎖의 CH2Cl2중 [2-(2-벤젠설포닐-에톡시카보닐메톡시)-페녹시]아세트산 2-벤젠설포닐-에틸 에스테르 (중간체 28, 7.4 g, 13.2 mmol) 용액에 ClS03H (5.0 ㎖, 8.8 g, 75.8 mmol, 5.7 eq) 를 0 ℃에서 격렬하게 교반하면서 적가하였다. 혼합물을 0 ℃에서 1.5 시간 동안 교반한 다음, 이것을 격렬하게 교반하면서 분쇄된 얼음에 부었더니 두꺼운 덩어리가 생겼다. 이것을 CH2Cl2로 추출하였다. 유기층을 건조하고, 감압하에서 농축하였다. 잔류 오일을 진공하에서 밤새 건조하여 중간체 29 (8.0 g, 92%) 를 회색이 도는 흰색 거품 상태로 얻었다.
1H NMR(CDCl3, 400 MHz) δ3.48(m, 4 H), 4.57(m, 6 H), 4.69(s, 2 H), 6.96(d, 1 H), 7.39(s, 1 H), 7.59(m, 4 H), 7.67(m, 3 H), 7.92(m, 4 H).
(2-(2-벤젠설포닐-에톡시카보닐메톡시)-4-{2-[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-피리딘-2-일메탄설피닐]-벤즈이미다졸-1-설포닐}페녹시)아세트산 2-벤젠설포닐-에틸 에스테르 (중간체 30)
CH2Cl2 (10 ㎖) 중 2-[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-피리딘-2-일메탄설피닐]-벤즈이미다졸 (란소프라졸) (500 ㎎, 1.35 mmol) 의 이종 혼합물에 NaH (40 ㎎, 1.63 mmol) 를 실온에서 첨가하여 투명한 용액을 얻었다. 이 투명한 혼합물에 CH2Cl2 (10 ㎖) 중 [2-(2-벤젠설포닐-에톡시카보닐메톡시)-4-클로로설포닐-페녹시]-아세트산 2-벤젠설포닐-에틸 에스테르 (중간체 29, 1.0 g, 1.63 mmol, 1.2 eq) 를 실온에서 첨가하고, 혼합물을 3 시간 동안 교반하였다. 그 다음 물을 첨가하고, 혼합물을 CH2Cl2로 추출한 후, 유기층을 건조하고 감압하에서 농축하였다. 잔류 오일을 컬럼 크로마토그래피 (CH2Cl2 → CH2Cl2중 2% MeOH) 에 의해 정제하여 중간체 30 (1.05 g, 78%) 을 회색이 도는 흰색 거품 상태로 얻었다.
1H NMR(CDCl3, 400 MHz) δ2.31(s, 3 H), 3.45(m, 4 H), 4.46-4.56(m, 10 H), 5.03(d, 1 H), 5.13(d, 1 H), 6.80(m, 1 H), 6.86(d, 1 H), 7.40(t, 1 H), 7.47(t, 1 H), 7.56(m, 4 H), 7.64(m, 3 H), 7.78(dd, 2 H), 7.88(m, 4 H), 7.98(d, 1 H), 8.28(m, 1 H).
(2-카르복시메톡시-4-{2-[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-피리딘-2-일메탄설피닐]-벤즈이미다졸-1-설포닐}-페녹시)-아세트산 이나트륨 염 (화합물 12)
THF-H20 (6 ㎖-3 ㎖) 중 (2-(2-벤젠설포닐-에톡시카보닐메톡시)-4-{2-[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-피리딘-2-일메탄설피닐]-벤즈이미다졸-1-설포닐}페녹시)아세트산 2-벤젠설포닐-에틸 에스테르 (중간체 30, 500 ㎎, 0.50 mmol) 및 NaHC03 (90 ㎎, 1.10 mmol, 2.2 eq) 의 용액을 70 ℃로 2 시간 동안 가열하였다. 그 다음 휘발성 물질을 감압하에서 증발에 의해 제거하고, 잔류 반고체를 MeOH-CH2Cl2 (1:1) 로 간단히 처리하였다. 결과의 고체를 여과에 의해 수집하여 화합물 12 (300 ㎎, 74 %) 를 회색이 도는 흰색 고체 상태로 얻었다.
1H NMR(DMSO-d6, 400 MHz) δ2.20(s, 3 H), 4.14(m, 4 H), 4.86(m, 3 H), 5.10(d, 1 H), 6.99(m, 1 H), 7.05(m, 1 H), 7.34(m, 1 H), 7.50(m, 1 H), 7.61(m, 1 H), 7.72(m, 2 H), 8.02(m, 2 H).
Figure 112005002629660-pct00027
N-(3,5-디메틸페녹시아세틸)-L-글루탐산 (중간체 31)
벤젠 (100 ㎖) 중 3,5-디메틸페녹시아세트산 (9.0 g, 50 mmol) 용액에 티오닐 클로라이드 (10.89 ㎖) 를 첨가하였다. 결과의 혼합물을 2 시간 동안 환류시킨 후, 벤젠을 증류에 의해 제거하였다. 잔류 물질을 진공에서 건조하여 3,5-디메틸페녹시아세틸 클로라이드를 얻었는데, 이것을 20 ㎖의 아세토니트릴에 용해해서 원위치에서 사용하였다. L-글루탐산 (8.8 g, 60 mmol) 을 탄산나트륨 (12.72g, 150 ㎖, 120 mmol) 용액에 용해하고, 탄산나트륨 용액을 첨가하여 때때로 pH가 8로 조정되도록 아세토니트릴 용액중 3,5-디메틸페녹시아세틸 클로라이드를 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하고, pH 2까지 산성화시켜 고체 침전물을 얻었다. 고체 침전물을 여과에 의해 수집하여, 뜨거운 벤젠으로 처리하고 여과한 후, 벤젠으로 여러번 다시 세척하여 중간체 31 (9.2 g) 을 얻었다.
1H NMR(DMSO-d6, 400 MHz) δ1.81(m, 1 H), 2.01(m, 1 H), 2.19(m, 8 H), 4.26(m, 1 H), 4.43(dd, 2 H), 6.54(m, 3 H), 8.22(d, 1 H, NH).
3,5-디메틸페녹시아세틸 글루탐산 비스[2-(3-니트로페닐설포닐)에틸]에스테르 (중간체 32)
10 ㎖ 벤젠중 N-(3,5-디메틸페녹시아세틸)-L-글루탐산 (중간체 31, 3.0 g, 10.0 mmol), 2-(3-니트로페닐설포닐) 에탄올 (4.6 g, 20.0 mmol) 및 p-TsOH.H20 (0.5 g) 의 혼합물을 딘-스타크 트랩으로 환류 온도로 밤새 가열하였다. 그 다음 혼합물을 증류에 의해 농축하고, 물을 첨가한 후, 혼합물을 CH2Cl2로 추출하였다. 조합된 유기층을 포화 NaHCO3와 물로 세척하고 건조한 후, 감압하에서 증발에 의해 농축하였다. 잔류 오일을 단경로 컬럼 크로마토그래피 (실리카겔, CH2Cl2) 에 의해 정제하여 중간체 32 (4.6 g, 62%) 를 옅은 갈색 오일 상태로 얻었다.
1H NMR(CDCl3, 400 MHz) δ1.82(m, 1 H), 2.05(m, 1 H), 2.18(m, 2 H), 2.28(s, 6 H), 3.54(m, 4 H), 4.48(m, 7 H), 6.55(s, 2 H), 6.66(s, 1 H), 7.10(d, 1 H, NH), 7.82(m, 2 H), 8.27(d, 2 H), 8.52(m, 2 H), 8.76(s, 2 H).
2-[2-(4-클로로설포닐-3,5-디메틸-페녹시)-아세틸아미노]-펜탄디온산 비스-[2-(3-니트로-벤젠설포닐)-에틸]에스테르 (중간체 33)
3,5-디메틸페녹시아세틸 글루탐산 비스[2-(3-니트로페닐설포닐)에틸]에스테르 (중간체 32, 4.4 g, 5.99 mmol) 및 10 ㎖의 CH2Cl2의 혼합물에 ClSO3 H (2.0 ㎖, 3.5 g, 29.9 mmol, 5.0 eq) 을 0 ℃에서 격렬하게 교반하면서 적가하였다. 혼합물을 0 ℃에서 1 시간 동안 교반한 다음, 격렬하게 교반하면서 분쇄된 얼음위에 부었더니 두꺼운 덩어리가 생겼다. 이것을 CH2Cl2로 추출하였다. 유기층을 건조하고, 감압하에서 농축하였다. 잔류 오일을 진공하에서 밤새 건조하여 중간체 33 (2.5 g, 44%) 을 회색이 도는 흰색 거품 상태로 얻었다.
1H NMR(CDCl3, 400 MHz) δ1.87(m, 1 H), 2.09(m, 1 H), 2.23(m, 2 H), 2.72(s, 6 H), 3.55(m, 4 H), 4.46-4.64(m, 7 H), 6.79(s, 2 H), 7.20(d, 1 H, NH), 7.84(m, 2 H), 8.27(m, 2 H), 8.52(m, 2 H), 8.77(m, 2 H).
2-[2-(3,5-디메틸-4-{2-[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-피리딘-2-일메탄설피닐]-벤즈이미다졸-1-설포닐}-페녹시)-아세틸아미노]-펜탄디온산 비스-[2- (3-니트로-벤젠설포닐)-에틸]에스테르 (중간체 34)
CH2Cl2 (10 ㎖) 중 2-[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-피리딘-2-일메탄설피닐]-벤즈이미다졸 (란소프라졸) (500 ㎎, 1.49 mmol) 의 이종 혼합물에 NaH (43 ㎎, 1.80 mmol) 를 실온에서 첨가하여 투명한 용액을 얻었다. 이 투명한 혼합물에 CH2Cl2 (5 ㎖) 중 2-[2-(4-클로로설포닐-3,5-디메틸-페녹시)-아세틸아미노]-펜탄디온산 비스-[2-(3-니트로-벤젠설포닐)-에틸]에스테르 (중간체 33, 1.5 g, 1.80 mmol, 1.2 eq) 를 실온에서 첨가하고, 결과의 혼합물을 4 시간 동안 교반하였다. 그 다음 물을 첨가하고, 혼합물을 CH2Cl2로 추출한 후, 유기층을 건조하고, 감압하에서 증발에 의해 농축하였다. 오일을 컬럼 크로마토그래피 (CH2Cl2 →CH2Cl 2중 2% MeOH) 에 의해 정제하여 중간체 34 (900 ㎎, 52%) 를 연한 갈색 거품 상태로 얻었다.
1H NMR(CDCl3, 400 MHZ) δ1.85(m, 1 H), 2.00(m, 1 H), 2.21(m, 5 H), 2.52(s, 3 H), 2.79(s, 3 H), 3.53(m, 4 H), 4.15(m, 1 H), 4.42(m, 8 H), 4.95(m, 2 H), 6.60(m, 1 H), 6.77(s, 1 H), 6.84(s, 1 H), 7.26(m, 1 H), 7.38(m, 2 H), 7.58(m, 1 H), 7.82(m, 3 H), 8.25(m, 3 H), 8.48(m, 2 H), 8.73(m, 2 H).
2-[2-(3,5-디메틸-4-2-[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-피리딘-2-일메탄설피닐]-벤즈이미다졸-1-설포닐}-페녹시)-아세틸아미노]-펜탄디온산 나트륨 염 (화합물 13)
THF-H20 (6 ㎖-3 ㎖) 중 2-[2-(3,5-디메틸-4-{2-[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-피리딘-2-일메탄설피닐]-벤즈이미다졸-1-설포닐}-페녹시)-아세틸아미노]-펜탄디온산 비스-[2-(3-니트로-벤젠설포닐)-에틸]에스테르 (중간체 34, 800 ㎎, 0.69 mmol) 및 NaHC03 (120 ㎎, 1.41 mmol, 2.05 eg) 을 70 ℃로 3 시간 동안 가열하였다. 그 다음 휘발성 물질을 감압하에서 증발에 의해 제거하고, 잔류 반고체를 EtOAc로 처리한 후, 혼합물을 여과하여 미용해된 물질을 제거하였다. 여과액을 부피가 약 3 ㎖가 될 때가지 농축한 다음, 혼합물에 디에틸 에테르를 첨가하였다. 고체 침전물이 형성되었고, 이를 여과에 의해 수집하여 화합물 13 (400 ㎎, 73 %) 을 회색이 도는 흰색 고체 상태로 얻었다.
1H NMR(DMSO-d6, 400 MHz) δ1.81(m, 1 H), 2.01(m, 1 H), 2.16(m + s, 5 H), 2.47(s, 6 H), 4.40(m, 1 H), 4.47(d, 1 H), 4.75(m, 2 H), 4.85(m, 3 H), 6.62(m, 1 H), 6.92(m, 2 H), 7.04(m, 2 H), 7.46(m, 3 H), 8.31(d, 1 H).
Figure 112005002629660-pct00028
2-메톡시-5-[5-메톡시-2-(4-메톡시-3,5-디메틸-피리딘-2-일메탄설피닐)-벤즈이미다졸-1-설포닐]-벤조산 2-(톨루엔-4-설포닐)에틸 에스테르 (중간체 35 ) 및 2-메톡시-5-[6-메톡시-2-(4-메톡시-3,5-디메틸-피리딘-2-일메탄설피닐)-벤즈이미다졸-1-설포닐]-벤조산 2-(톨루엔-4-설포닐)에틸 에스테르 (중간체 36) 의 혼합물
2-메톡시-5-[5-메톡시-2-(4-메톡시-3,5-디메틸-피리딘-2-일메탄설피닐)-벤즈 이미다졸 (1.5 g, 4.35 mmol) 및 2-(p-톨루엔설포닐)에틸 5-클로로설포닐-2-메톡시벤조에이트 (중간체 7, 2.2 g, 5.09 mmol) 를 디(이소프로필)메틸아민 (4 ㎖) 및 디클로로메탄 (20 ㎖) 에 용해하였다. 반응 혼합물을 실온에서 6 시간 동안 교반하였다. 디클로로메탄 (100 ㎖) 을 첨가하고, 혼합물을 물로 세척하였다. 디클로로메탄층을 무수 황산마그네슘상에서 건조하고, 감압하에서 농축하여 시럽을 얻었는데, 이를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 디클로로메탄중 2% MeOH) 에 의해 정제하였다. 2-메톡시-5-[5-메톡시-2-(4-메톡시-3,5-디메틸-피리딘-2-일메탄설피닐)-벤즈이미다졸-1-설포닐]-벤조산 2-(톨루엔-4-설포닐)에틸 에스테르 (중간체 35) 및 2-메톡시-5-[6-메톡시-2-(4-메톡시-3,5-디메틸-피리딘-2-일메탄설피닐)-벤즈이미다졸-1-설포닐]-벤조산 2-(톨루엔-4-설포닐)에틸 에스테르 (중간체 36) 의 이성체 혼합물 2.96 g (92%) 을 흰색 거품 상태로 얻었다.
1H NMR(CDCl3, 400 MHz) δ2.21(s, 3 H), 2.28(s, 3 H), 2.32(s, 3 H), 3.54(m, 2 H), 3.74(s, 3 H), 3.81 및 3.91(2 s, 6 H), 4.58(m, 2 H), 4.83(d, 1 H), 4.97(d, 1 H), 7.02(m, 1 H), 7.17-7.30(m, 2 H), 7.66-7.89(m, 2 H), 8.25(m, 1 H), 8.15 및 8.45(2 s, 1 H).
2-메톡시-5-[5-메톡시-2-(4-메톡시-3,5-디메틸-피리딘-2-일메탄설피닐)-벤즈이미다졸-1-설포닐]-벤조산 나트륨 염 (화합물 14) 및 2-메톡시-5-[6-메톡시-2-(4-메톡시-3,5-디메틸-피리딘-2-일메탄설피닐)-벤즈이미다졸-1-설포닐]-벤조산 나트륨 염 (화합물 15)
2-메톡시-5-[5-메톡시-2-(4-메톡시-3,5-디메틸-피리딘-2-일메탄설피닐)-벤즈이미다졸-1-설포닐]-벤조산 2-(톨루엔-4-설포닐)-에틸 에스테르 (중간체 35) 및 2-메톡시-5-[6-메톡시-2-(4-메톡시-3,5-디메틸-피리딘-2-일메탄설피닐)-벤즈이미다졸-1-설포닐]-벤조산 2-(톨루엔-4-설포닐)에틸 에스테르 (중간체 36) 의 혼합물 (2.8 g, 3.78 mmol) 을 아세토니트릴 (28 ㎖) 에 용해하고, 물 (14 ㎖) 중 탄산나트륨 (350 ㎎, 4.15 mmol, 1.1 eq.) 의 수용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 60 ℃에서 2 시간 동안 교반한 다음, 감압하에서 약 14 ㎖가 될 때까지 농축하였다. 농축액을 에틸 아세테이트 (25 ㎖) 로 추출하고, 수성층을 진공에서 동결건조하였다. 잔류 물질을 디클로로메탄에 용해하여 여과하였다. 여과액을 약 5 ㎖가 될 때까지 농축한 다음, 에틸 아세테이트 (50 ㎖) 를 첨가하였다. 혼합물을 -20 ℃에서 여과에 의해 흰색 침전이 수집될 때까지 2 시간 동안 방치하였다. 2-메톡시-5-[5-메톡시-2-(4-메톡시-3,5-디메틸-피리딘-2-일메탄설피닐)-벤즈이미다졸-1-설포닐]-벤조산 나트륨 염 (화합물 14) 및 2-메톡시-5-[6-메톡시-2-(4-메톡시-3.5-디메틸-피리딘-2-일메탄설피닐)-벤즈이미다졸-1-설포닐]-벤조산 나트륨 염 (화합물 15) 의 혼합물 (1:1) 1.6 g (72%) 을 얻었다. 농축 및 결정화 후 여과액으로부터 생성물의 제2 수확물 0.15 g을 얻었다.
1H NMR(D2O, 400 MHz) δ1.89(m, 6 H), 3.43(2 s, 3 H), 3.55-3.67(4 s, 6 H), 4.63(m, 1 H), 4.73(m, 1 H), 6.84-7.06(m, 3 H), 7.34 및 7.51(d, 1 H), 7.74(m, 2 H), 7.94(d, 1 H).
Figure 112005002629660-pct00029
{2-[2-(톨루엔-4-설포닐)-에톡시카보닐메톡시]-페녹시}-아세트산 2-(톨루엔-4-설포닐)에틸 에스테르 (중간체 37)
1,2-페닐렌디옥시디아세트산 (Aldrich사에서 구입 가능, 5 g, 22.1 mmol) 및 2-(p-톨일설포닐) 에탄올 (Aldrich사에서 구입 가능, 8.8 g, 44.2 mmol) 을 톨루엔 (100 ㎖) 에 첨가하였다. 촉매량의 p-톨루엔설폰산 무수물 (0.5 g) 을 첨가하고, 반응 혼합물을 딘-스타크 트랩을 이용하여 물을 제거하면서 환류시켰다. 6 시간 동안 환류후 톨루엔이 증류되었다. 잔류 물질을 디클로로메탄 (250 ㎖) 에 용해하고, 물 (200 ㎖) 및 6 N 탄산수소나트륨 용액 (150 ㎖)으로 세척하였다. 디클로로메탄층을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압하에서 농축하여 13 g (99%) 의 {2-[2-(톨루엔-4-설포닐)-에톡시카보닐메톡시]-페녹시}-아세트산 2-(톨루엔-4-설포닐)에틸 에스테르 (중간체 37) 를 얻었다.
1H NMR(CDCl3, 400 MHz) δ2.46(s, 6 H), 3.46(t, 4 H), 4.52(m, 8 H), 6.80(m, 2 H), 6.94(m, 2 H), 7.35(d, 4 H), 7.78(d, 4 H).
{4-클로로설포닐-2-[2-(톨루엔-4-설포닐)-에톡시카보닐메톡시]-페녹시}-아세트산 2-(톨루엔-4-설포닐)에틸 에스테르 (중간체 38)
{2-[2-(톨루엔-4-설포닐)-에톡시카보닐메톡시]-페녹시}-아세트산 2-(톨루엔-4-설포닐)에틸 에스테르 (중간체 37) (13 g, 22 mmol) 를 디클로로메탄 (30 ㎖) 에 첨가하고, 얼음조에서 냉각시켰다. 클로로설폰산 (10 ㎖) 을 천천히 첨가하고, 혼합물을 0 ℃에서 2 시간 그리고 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 그 다음 이것을 교반하면서 분쇄된 얼음 (200g) 에 부었다. 침전물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 디클로로메탄층을 무수 황산마그네슘 상에서 건조하고 농축한 다음, 잔류물을 진공에서 건조하여 17.3 g의 {4-클로로설포닐-2-[2-(톨루엔-4-설포닐)-에톡시카보닐메톡시]-페녹시}-아세트산 2-(톨루엔-4-설포닐)에틸 에스테르 (중간체 38) 를 얻 었다.
1H NMR(CDCl3, 400 MHz) δ2.43(2 s, 6 H), 3.46(m, 4 H), 4.56(m, 4 H), 4.59(s, 2 H), 4.71(s, 2 H), 6.97(d, 1 H), 7.41(m, 5 H), 7.67(d, 1 H), 7.79(m, 4H).
{4-[5-메톡시-2-(4-메톡시-3,5-디메틸-피리딘-2-일메탄설피닐)-벤즈이미다졸-1-설포닐]-2-[2-(톨루엔-4-설포닐)-에톡시카보닐메톡시]-페녹시]-아세트산 2-(톨루엔-4-설포닐)에틸 에스테르 (중간체 39) 및 {4-[6-메톡시-2-(4-메톡시-3,5-디메틸-피리딘-2-일메탄설피닐)-벤즈이미다졸-1-설포닐]-2-[2-(톨루엔-4-설포닐)-에톡시카보닐메톡시]-페녹시}-아세트산 2-(톨루엔-4-설포닐)에틸 에스테르 (중간체 40) 의 혼합물
{4-클로로설포닐-2-[2-(톨루엔-4-설포닐)-에톡시카보닐메톡시]-페녹시}-아세트산 2-(톨루엔-4-설포닐)에틸 에스테르 (중간체 38) (7.6 g, 11 mmol) 및 5-메톡시-2-(4-메톡시-3,5-디메틸-피리딘-2-일메탄설피닐)-벤즈이미다졸 (3.5 g, 10 mmol) 을 디클로로메탄 (50 ㎖) 및 트리에틸아민 (6 ㎖)으로 이루어진 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 6 시간 동안 교반하였다. 디클로로메탄 (200 ㎖) 을 첨가하고, 디클로로메탄층을 물 (200 ㎖) 로 세척하였다. 디클로로메탄층을 무수 황산마그네슘 상에서 건조하고, 감압하에서 농축하였다. 농축액을 실리카겔 컬럼상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여 6.7 g의 {4-[5-메톡시-2-(4-메톡시-3,5-디메틸-피리딘-2-일메탄설피닐)-벤즈이미다졸-1-설포닐]-2-[2-(톨루엔-4-설포닐)- 에톡시카보닐메톡시]-페녹시}-아세트산 2-(톨루엔-4-설포닐)에틸 에스테르 (중간체 39) 및 {4-[6-메톡시-2-(4-메톡시-3,5-디메틸-피리딘-2-일메탄설피닐)-벤즈이미다졸-1-설포닐]-2-[2-(톨루엔-4-설포닐)-에톡시카보닐메톡시]-페녹시}-아세트산 2-(톨루엔-4-설포닐)에틸 에스테르 (중간체 40) 의 혼합물을 얻었다.
1H NMR(CDCl3, 400 MHz) δ2.27(s, 3 H), 2.29(s, 3 H), 2.39(s, 6 H), 3.44(m, 4 H), 3.76-3.91(3 s, 6 H), 4.48(m, 4 H), 4.58(m, 4 H), 5.03(d, 1 H), 5.09(d, 1 H), 6.85(m, 1 H), 7.01-7.09(m, 1 H), 7.33(m, 5 H), 7.63-7.79(m, 7 H), 8.20(s, 1 H).
{2-카르복시메톡시-4-[5-메톡시-2-(4-메톡시-3,5-디메틸-피리딘-2-일메탄설피닐)-벤즈이미다졸-1-설포닐]-페녹시}-아세트산 이나트륨 염 (화합물 16) 및 {2-카르복시메톡시-4-[6-메톡시-2-(4-메톡시-3,5-디메틸-피리딘-2-일메탄설피닐)-벤즈이미다졸-1-설포닐]페녹시}-아세트산 이나트륨 염 (화합물 17)
{4-[5-메톡시-2-(4-메톡시-3,5-디메틸-피리딘-2-일메탄설피닐)-벤즈이미다졸-1-설포닐]-2-[2-(톨루엔-4-설포닐)-에톡시카보닐메톡시]-페녹시}-아세트산 2-(톨루엔-4-설포닐)에틸 에스테르 (중간체 39) 및 {4-[6-메톡시-2-(4-메톡시-3,5-디메틸-피리딘-2-일메탄설피닐)-벤즈이미다졸-1-설포닐]-2-[2-(톨루엔-4-설포닐)-에톡시카보닐메톡시]-페녹시}-아세트산 2-(톨루엔-4-설포닐)에틸 에스테르 (중간체 40) 의 혼합물 (6.5 g, 6.5 mmol) 을 아세토니트릴 (50 ㎖) 에 용해하고, 물 (30 ㎖) 중 탄산수소나트륨 (1.15 g, 13.7 mmol) 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 60 ℃ 에서 5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 약 30 ㎖가 될 때까지 농축하고, 에틸 아세테이트로 세척하였다. 수성층을 동결건조하고, 잔류물을 클로로포름 (200 ㎖)으로 추출하였다. 클로로포름 추출액을 여과하고, 약 7 ㎖가 될 때까지 농축하였다. 농축액에 에틸 아세테이트를 첨가하여 농축하여 흰색 침전을 얻었다. 현탁액을 0 ℃에서 3 시간 동안 방치하고, 고체를 여과에 의해 수집하였다. {2-카르복시메톡시-4-[5-메톡시-2-(4-메톡시-3,5-디메틸-피리딘-2-일메탄설피닐)-벤즈이미다졸-1-설포닐]-페녹시}-아세트산 이나트륨 염 (화합물 16) 및 {2-카르복시메톡시-4-[6-메톡시-2-(4-메톡시-3,5-디메틸-피리딘-2-일메탄설피닐)-벤즈이미다졸-1-설포닐]-페녹시}-아세트산 이나트륨 염 (화합물 17) 의 1:1 혼합물 3.1 g을 얻었다.
1H NMR(D2O, 400 MHz) δ1.92(3 s, 6 H), 3.48(2 s, 3 H), 3.64 및 3.73(2 s, 3 H; 5-OMe 및 6-OMe), 4.32(m, 4 H), 4.62(d, 1 H), 4.74(d, 1 H), 6.74-6.84(m, 2 H), 6.97(m, 1 H), 7.17(s, 1 H), 7.30-7.60(m, 2 H), 7.71(s, 1 H).
Figure 112007035292181-pct00098
4-[5-디플루오로메톡시-2-{(3,4-디메톡시-피리딘-2-일)-메탄설피닐}-벤즈이미다졸-1-설포닐]페녹시아세트산 2-(톨루엔-4-설포닐)에틸 에스테르 (중간체 41) 및 4-[6-디플루오로메톡시-2-{(3,4-디메톡시-피리딘-2-일)-메탄설피닐}-벤즈이미다졸-1-설포닐]페녹시아세트산 2-(톨루엔-4-설포닐)에틸 에스테르 (중간체 42) 의 혼 합물
5-디플루오로메톡시-2-[(3,4-디메톡시-피리딘-2-일)-메탄설피닐]-1H-벤즈이미다졸 나트륨 염 (4.3 g, 10.0 mmol) 및 50 ㎖의 CH2Cl2중 6 ㎖의 Et3N의 이종 용액에 클로로설포닐 에스테르 (중간체 4, 5.0 g, 11.5 mmol, 1.15 eq) 를 첨가하였다. 클로로설포닐 에스테르가 반응 혼합물에 완전히 용해된 다음, 약 2 g의 고체 NaHC03을 첨가하였다 (반응이 완결될 때 혼합물이 검은 색으로 변하면 NaHC03을 첨가하지 않음). 그 다음 용매를 증발에 의해 제거하고, 잔류 오일을 컬럼 크로마토그래피 (실리카겔, CH2Cl2 →CH2Cl2중 2% MeOH) 에 의해 정제하여 7.8 g (99%) 의 4-[5-디플루오로메톡시-2-{(3,4-디메톡시-피리딘-2-일)-메탄설피닐}-벤즈이미다졸-1-설포닐]페녹시아세트산 2-(톨루엔-4-설포닐)에틸 에스테르 및 4-[6-디플루오로메톡시-2-{(3,4-디메톡시-피리딘-2-일)-메탄설피닐}-벤즈이미다졸-1-설포닐]페녹시아세트산 2-(톨루엔-4-설포닐)에틸 에스테르 (중간체 41 및 42; 비율 1:1) 의 혼합물을 회색이 도는 흰색 거품 상태로 얻었다.
1H NMR(CDCl3, 400 MHz) δ2.40(s, 3 H), 3.43(m, 2 H), 3.90(s, 3 H), 3.93(s, 3 H), 4.52(m, 4 H), 4.95(dd, 2 H), 6.55(t, J= 73.4, 5-OCHF2 또는 6-OCHF2, 1/2 H), 6.59(t, J= 73.4, 5-OCHF2 또는 6-OCHF2, 1/2 H), 6.78(m, 1 H), 6.95(dd, 2 H), 7.20-7.70(m, 4 H), 7.77(m, 3 H), 7.92-8.20(m, 3 H).
4-[5-디플루오로메톡시-2-{(3,4-디메톡시-피리딘-2-일)-메탄설피닐-벤즈이미 다졸-1-설포닐]페녹시아세트산 나트륨 염 (화합물 18) 및 4-[6-디플루오로메톡시-2-{(3,4-디메톡시-피리딘-2-일)-메탄설피닐}-벤즈이미다졸-1-설포닐]페녹시아세트산 나트륨 염 (화합물 19) 의 혼합물
70 ㎖의 CH3CN중 4-[5-디플루오로메톡시-2-{(3,4-디메톡시-피리딘-2-일)-메탄설피닐}-벤즈이미다졸-1-설포닐]페녹시아세트산 2-(톨루엔-4-설포닐)에틸 에스테르 및 4-[6-디플루오로메톡시-2-{(3,4-디메톡시-피리딘-2-일)-메탄설피닐}-벤즈이미다졸-1-설포닐]페녹시아세트산 2-(톨루엔-4-설포닐)에틸 에스테르 (중간체 41 및 42, 7.7 g, 9.9 mmol) 의 혼합물의 용액에 35 ㎖의 H2O중 NaHC03 (0.94 g, 11.1 mmol, 1.2 eq) 용액을 첨가하였다. 혼합물을 65 ℃로 5 시간 동안 가열하였다. 그 다음 모든 휘발성 물질을 진공하에서 제거하고, 혼합물을 EtOAc로 세척한 다음, 수성층을 밤새 동결건조하였다. 고체를 CH2Cl2에 용해하고, 혼합물을 여과하여 미용해 물질을 제거하였다. 여과액을 농축하고, 결과의 오일을 20 ㎖의 EtOAc에 용해하였다. 디에틸 에테르를 혼합물에 첨가하여 흰색 고체를 침전시켰다. 침전물을 여과에 의해 수집하고 에테르로 세척한 다음, 감압하에서 건조하여 4.5 g (73%) 의 4-[5-디플루오로메톡시-2-{(3,4-디메톡시-피리딘-2-일)-메탄설피닐}-벤즈이미다졸-1-설포닐]페녹시아세트산 나트륨 염 및 4-[6-디플루오로메톡시-2-{(3,4-디메톡시-피리딘-2-일)-메탄설피닐}-벤즈이미다졸-1-설포닐]페녹시아세트산 나트륨 염 (1:1 비) 의 혼합물을 회색이 도는 흰색 고체 상태로 얻었다.
1H NMR(DMSO-d6, 400 MHz) δ3.42 및 3.43(2 s, 3 H), 3.57(s, 3 H), 4.24(s, 2 H), 4.66(m, 2 H), 6.55 및 6.65(t, J= 73.4, 5-OCHF2 또는 6-OCHF2, 1/2 H), 6.69(t, J= 73.4, 5-OCHF2 또는 6-OCHF2, 1/2 H), 6.75(m, 3 H), 6.93(m, 1 H), 7.19 및 7.37(2 s, 1 H), 7.43 및 7.58(2 d, 1 H), 7.70(t, 2 H), 7.83(d, 1 H).
Figure 112005002629660-pct00031
3-클로로설포닐-벤조산 2-(톨루엔-4-설포닐)에틸 에스테르 (중간체 43)
18 ㎖의 SOCl2중 3-클로로설포닐-벤조산 (11.0 g, 50.O mmol) 의 이종 혼합물을 3 시간 동안 환류시켰다. 그 다음 여분의 SOCl2를 제거하고, 잔류 갈색 오일을 60 ㎖의 CH3CN에 용해한 다음, 2-(p-톨일설포닐) 에탄올 (9.4 g, 47.0 mmol, 0.95 eq.) 을 첨가하였다. 혼합물을 20 시간 동안 환류 온도로 가열하였다. 그 다음 대부분의 CH3CN가 제거되면, 결과의 오일을 단컬럼 크로마토그래피 (실리카겔, CH2Cl2) 에 의해 정제하여 옅은 갈색 오일을 얻었는데, 이것을 진공하에서 더 건조하여 19.1 g (95%) 의 옅은 갈색 고체를 얻었다.
1H NMR(CDCl3, 400 MHz) δ2.34(s, 3 H), 3.61(t, 2 H), 4.73(t, 2 H), 7.29(d, 2 H), 7.68(t, 1 H), 7.81(d, 2 H), 8.19(m, 2 H), 8.43(s, 1 H).
3-[5-메톡시-2-(4-메톡시-3,5-디메틸-피리딘-2-일-메탄설피닐)-벤즈이미다졸-1-설포닐]-벤조산 2-(톨루엔-4-설포닐)에틸 에스테르 (중간체 44) 및 3-[6-메톡시-2-(4-메톡시-3,5-디메틸-피리딘-2-일-메탄설피닐)-벤즈이미다졸-1-설포닐]-벤조산 2-(톨루엔-4-설포닐)에틸 에스테르 (중간체 45) 의 혼합물
CH2Cl2 (20 ㎖) 중 5-메톡시-2-(4-메톡시-3,5-디메틸-피리딘-2-일-메탄설피닐)-1H-벤즈이미다졸 (오메프라졸, 1.0 g, 2.90 mmol), 5 ㎖의 Et3N 및 약 1 g의 NaHC03의 이종 혼합물에 CH2Cl2중 설포닐 클로라이드 (중간체 43, 1.4 g, 3.48 mmol, 1.2 eq) 를 실온에서 첨가한 다음, 혼합물을 2 시간 동안 교반하였다. 그 다음 물을 첨가하고, 혼합물을 CH2Cl2로 추출한 후, 유기층을 건조하고 농축하였다. 오일을 컬럼 크로마토그래피 (CH2Cl2 →CH2Cl2중 1% MeOH) 로 정제하여 1.67 g (81 %) 의 3-[5-메톡시-2-(4-메톡시-3,5-디메틸-피리딘-2-일메탄설피닐)-벤즈이미다졸-1-설포닐]-벤조산 2-(톨루엔-4-설포닐)에틸 에스테르 (중간체 44) 및 3-[6-메톡시-2-(4-메톡시-3,5-디메틸-피리딘-2-일메탄설피닐)-벤즈이미다졸-1-설포닐]-벤조산 2-(톨루엔-4-설포닐)에틸 에스테르 (중간체 45) 의 혼합물을 회색이 도는 흰색 거품 상태로 얻었다 (5- 및 6-이성체의 비율 1:1).
1H NMR(CDCl3, 400 MHz) δ2.25(s, 3 H), 2.27(s, 3 H), 2.33 및 2.43(s, 3 H, 5- 및 6-이성체), 3.81 및 3.93(s, 6 H, 5- 및 6-이성체), 4.66(m, 2 H), 5.07(m, 2 H), 7.0-8.6(m, 12 H, 5- 및 6-이성체).
3-[5-메톡시-2-(4-메톡시-3,5-디메틸-피리딘-2-일-메탄설피닐)-벤즈이미다졸-1-설포닐]-벤조산 나트륨 염 (화합물 20) 및 3-[6-메톡시-2-(4-메톡시-3,5-디메틸-피리딘-2-일-메탄설피닐)-벤즈이미다졸-1-설포닐]-벤조산 나트륨 염 (화합물 21) 의 혼합물
15 ㎖의 CH3CN중 3-[5-메톡시-2-(4-메톡시-3,5-디메틸-피리딘-2-일메탄설피닐)-벤즈이미다졸-1-설포닐]-벤조산 2-(톨루엔-4-설포닐)에틸 에스테르 (중간체 44) 및 3-[5-메톡시-2-(4-메톡시-3,5-디메틸-피리딘-2-일메탄설피닐)-벤즈이미다졸-1-설포닐]-벤조산 2-(톨루엔-4-설포닐)에틸 에스테르 (중간체 45) 의 혼합물 (1.6 g, 2.25 mmol) 의 용액에 8 ㎖의 H20중 NaHC03 (225 ㎎, 2.7 mmol, 1.2 eq) 용액을 실온에서 첨가한 다음, 혼합물을 65 ℃로 2 시간 동안 가열하였다. 그 다음 대부분 의 CH3CN이 제거되면, 혼합물을 EtOAc로 추출한 다음, 수성층을 밤새 동결건조하였다. 결과의 고체를 CH2Cl2에 용해한 다음, 혼합물을 여과하여 미용해 고체를 제거하였다. 여과액을 농축하여 거의 건조시켰다. 결과의 잔류 오일을 약 2 ㎖의 CH2Cl2에 용해하고, EtOAc를 혼합물에 첨가하여 흰색 고체를 침전시켰다. 흰색 침전을 여과에 의해 수집하고, EtOAc-에테르 (3:1) 로 세척하고, 진공하에서 건조하여 900 ㎎ (72%) 의 3-[5-메톡시-2-(4-메톡시-3,5-디메틸-피리딘-2-일메탄설피닐)-벤즈이미다졸-1-설포닐]-벤조산 나트륨 염 (화합물 20) 및 3-[6-메톡시-2-(4-메톡시-3,5-디메틸-피리딘-2-일메탄설피닐)-벤즈이미다졸-1-설포닐]-벤조산 나트륨 염 (화합물 21) 의 혼합물을 흰색 고체 상태로 얻었다 (5- 및 6-이성체의 비율 1:1).
1H NMR(D2O, 400 MHz) δ1.77(m, 6 H, 5- 및 6-이성체), 3.33-3.54(m, 6 H, 5- 및 6-이성체), 4.57(d, 1 H), 4.76(m, 1 H), 6.6-8.3(m, 8 H, 5- 및 6-이성체).
Figure 112005002629660-pct00032
3-[5-디플루오로메톡시-2-{(3,4-디메톡시-피리딘-2-일)-메탄설피닐}-벤즈이미다졸-1-설포닐]벤조산 2-(톨루엔-4-설포닐)에틸 에스테르 (중간체 46) 및 3-[6-디플루오로메톡시-2-{(3,4-디메톡시-피리딘-2-일)-메탄설피닐}-벤즈이미다졸-1-설 포닐]벤조산 2-(톨루엔-4-설포닐)에틸 에스테르 (중간체 47) 의 혼합물
CH2Cl2 (15 ㎖) 중 5-디플루오로메톡시-2-{(3,4-디메톡시-피리딘-2-일)-메탄설피닐}-lH-벤즈이미다졸 나트륨 염 (판타프라졸 나트륨 염, 1.0 g, 2.3 mmol), 5 ㎖의 Et3N 및 약 1 g의 NaHCO3의 이종 혼합물에 CH2Cl2중 설포닐 클로라이드 (중간체 43, 1.12 g, 2.77 mmol, 1.2 eq) 를 실온에서 첨가한 다음, 혼합물을 1.5 시간 동안 교반하였다. 그 다음 물을 첨가하고, 혼합물을 CH2Cl2로 추출한 후, 유기층을 건조하고 농축하였다. 잔류 오일을 컬럼 크로마토그래피 (CH2Cl2 →CH2Cl 2중 1% MeOH) 에 의해 정제하여 1.0 g (58%) 의 3-[5-디플루오로메톡시-2-{(3,4-디메톡시-피리딘-2-일)-메탄설피닐}-벤즈이미다졸-1-설포닐]벤조산 2-(톨루엔-4-설포닐)에틸 에스테르 (중간체 46) 및 3-[6-디플루오로메톡시-2-{(3,4-디메톡시-피리딘-2-일)-메탄설피닐}-벤즈이미다졸-1-설포닐]벤조산 2-(톨루엔-4-설포닐)에틸 에스테르 (중간체 47) 의 혼합물을 회색이 도는 흰색 거품 상태로 얻었다 (5- 및 6-이성체의 비율 1:1).
1H NMR(CDCl3, 400 MHz) δ2.27 및 2.29(2 s, 3 H), 3.57(m, 2 H), 3.93(s, 6 H), 4.66(m, 2 H), 5.03(dd, 2 H), 6.53(t, J= 73.4, 5-OCHF2 또는 6-OCHF2, 1/2 H), 6.63(t, J= 73.4, 5-OCHF2 또는 6-OCHF2, 1/2 H), 6.86(m, 1 H), 7.25(m, 3 H), 7.59(m, 1.5 H), 7.77(m, 3 H), 8.05(m, 1.5 H), 8.12(d, 1 H), 8.32(m, 1 H), 8.58(2 s, 1 H).
3-[5-디플루오로메톡시-2-{(3,4-디메톡시-피리딘-2-일)-메탄설피닐}-벤즈이미다졸-1-설포닐}벤조산 나트륨 염 (화합물 22) 및 3-[6-디플루오로메톡시-2-{(3,4-디메톡시-피리딘-2-일)메탄설피닐}-벤즈이미다졸-1-설포닐]벤조산 나트륨 화합물 (화합물 23) 의 혼합물
10 ㎖의 CH3CN중 3-[5-디플루오로메톡시-2-{(3,4-디메톡시-피리딘-2-일)-메탄설피닐}-벤즈이미다졸-1-설포닐]벤조산 2-(톨루엔-4-설포닐)에틸 에스테르 (중간체 46) 및 3-[6-디플루오로메톡시-2-{(3,4-디메톡시-피리딘-2-일)-메탄설피닐}-벤즈이미다졸-1-설포닐]벤조산 2-(톨루엔-4-설포닐)에틸 에스테르 (중간체 47) 의 혼합물 (1.0 g, 1.33 mmol) 의 용액에 5 ㎖의 H2O중 NaHCO3 (125 ㎎, 1.47 mmol, 1.2 eq) 용액을 실온에서 첨가한 다음, 혼합물을 65 ℃로 2.5 시간 동안 가열하였다. 그 다음 대부분의 CH3CN가 제거되면, 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 수성층을 밤새 동결건조하였다. 고체를 CH2Cl2에 용해한 다음, 혼합물을 여과하여 미용해 고체를 제거하였다. 여과액을 거의 건조될 때까지 농축하여 오일을 얻었다. 오일을 약 2 ㎖의 CH2Cl2에 용해하고, EtOAc-에테르 (2:1) 를 혼합물에 첨가하여 흰색 고체를 침전시켰다. 침전물을 여과에 의해 수집하고, EtOAc-에테르 (2:1) 로 세척하고, 진공하에서 건조하여 560 ㎎ (71%) 의 3-[5-디플루오로메톡시-2-{(3,4-디메톡시-피리딘-2-일)-메탄설피닐}-벤즈이미다졸-1-설포닐]벤조산 나트륨 염 (화합물 22) 및 3-[6-디플루오로메톡시-2-{(3,4-디메톡시-피리딘-2-일)-메탄설피닐}-벤즈이미다졸-1-설 포닐]벤조산 나트륨 염 (화합물 23) 의 혼합물을 흰색 고체 상태로 얻었다 (5- 및 6-이성체의 비율 1:1).
1H NMR(D20, 400 MHz) δ3.52(s, 3 H), 3.66(s, 3 H), 4.75(dd, 2 H), 6.61(t, J= 73.4, 5-OCHF2 또는 6-OCHF2, 1/2 H), 6.71(t, J= 73.4, 5-OCHF2 및 6-OCHF2, 1/2 H; 5- 및 6-이성체), 6.79-8.36(m, 9 H).
Figure 112005002629660-pct00033
3-{2-[4-(3-메톡시-프로폭시)-3-메틸-피리딘-2-일-메탄설피닐]-벤즈이미다졸-1-설포닐]벤조산 2-(톨루엔-4-설포닐)에틸 에스테르 (중간체 48)
CH2Cl2 (15 ㎖) 중 2-[4-(3-메톡시-프로폭시)-3-메틸-피리딘-2-일-메탄설피 닐]-1H-벤즈이미다졸 나트륨 염 (라베프라졸 나트륨 염, 1.0 g, 2.62 mmol), 5 ㎖의 Et3N 및 약 1 g의 NaHCO3의 용액에 CH2Cl2중 설포닐 클로라이드 (중간체 43, 1.27 g, 3.15 mmol, 1.2 eq) 를 실온에서 첨가한 다음, 혼합물을 1.5 시간 동안 교반하였다. 그 다음 물을 첨가하고, 혼합물을 CH2Cl2로 추출한 후, 유기층을 건조하고 농축하였다. 잔류 오일을 컬럼 크로마토그래피 (CH2Cl2 →CH2Cl2중 1% MeOH) 에 의해 정제하여 1.5 g (76%) 의 3-{2-[4-(3-메톡시-프로폭시)-3-메틸-피리딘-2-일-메탄설피닐]-벤즈이미다졸-1-설포닐}벤조산 2-(톨루엔-4-설포닐)에틸 에스테르 (중간체 48) 를 회색이 도는 흰색 거품 상태로 얻었다.
1H NMR(CDCl3, 400 MHz) δ2.09(m, 2 H), 2.24(s, 3 H), 2.29(s, 3 H), 3.34(s, 3 H), 3.57(m, 4 H), 4.13(t, 2 H), 4.65(m, 2 H), 5.05(dd, 2 H), 6.75(d, 1 H), 7.20(d, 2 H), 7.41(t, 1 H), 7.50(t, 1 H), 7.58(t, 1 H), 7.77(m, 3 H), 8.01(t, 2 H), 8.19(d, 1 H), 8.37(d, 1 H), 8.60(s, 1 H).
3-[2-[4-(3-메톡시-프로폭시)-3-메틸-피리딘-2-일-메탄설피닐-벤즈이미다졸-1-설포닐]벤조산 나트륨 염 (화합물 24)
15 ㎖의 CH3CN중 3-[2-[4-(3-메톡시-프로폭시)-3-메틸-피리딘-2-일-메탄설피닐]-벤즈이미다졸-1-설포닐]벤조산 2-(톨루엔-4-설포닐)에틸 에스테르 (중간체 48, 1.5 g, 2.0 mmol) 용액에 7 ㎖의 H2O중 NaHC03 (200 ㎎, 2.4 mmol, 1.2 eq) 용액을 실온에서 첨가한 다음, 혼합물을 65 ℃로 2.5 시간 동안 가열하였다. 그 다음 대부 분의 CH3CN을 제거하고, 혼합물을 EtOAc로 추출한 다음, 수성층을 밤새 동결건조하였다. 고체를 CH2Cl2에 용해한 다음, 혼합물을 여과하여 미용해 고체를 제거하였다. 여과액을 거의 건조될 때까지 농축하였다. 잔류 오일을 약 2 ㎖의 CH2Cl2에 용해하고, EtOAc-에테르 (1:1) 를 첨가하여 흰색 고체를 침전시켰다. 침전물을 여과에 의해 수집하고, EtOAc-에테르 (1:1) 로 세척한 후, 진공하에서 건조하여 700 ㎎ (60%) 의 3-[2-[4-(3-메톡시-프로폭시)-3-메틸-피리딘-2-일-메탄설피닐]-벤즈이미다졸-1-설포닐]벤조산 나트륨 염 (화합물 24) 을 흰색 고체 상태로 얻었다.
1HNMR(D2O, 400 MHz) δ1.66(m, 2 H), 1.72(s, 3 H), 3.02(s, 3 H), 3.22(t, 2 H), 3.70(m, 2 H), 4.56(d, 1 H), 4.78(d, 1 H), 6.44(d, 1 H), 7.11(t, 1 H), 7.19(t, 1 H), 7.32(t, 1 H), 7.43(d, 1 H), 7.62(d, 1 H), 7.77(m, 2 H), 7.93(d, 1 H), 8.29(s, 1 H).
Figure 112005002629660-pct00034
3-클로로설포닐-4-메틸벤조산 2-( p -톨일설포닐)에틸 에스테르 (중간체 49)
18 ㎖의 SOCl2중 3-클로로설포닐-4-메틸벤조산 (11.7 g, 50.0 mmol) 의 이종 혼합물을 3 시간 동안 환류시켰다. 여분의 SOCl2를 제거하고, 잔류 갈색 오일을 50 ㎖의 CH3CN에 용해한 다음, 2-(p-톨일설포닐) 에탄올 (9.4 g, 47.0 mmol, 0.95 eq.) 을 첨가하였다. 혼합물을 24 시간 동안 환류 온도로 가열하였다. 그 다음 대부분의 CH3CN을 제거하고, 결과의 오일을 단컬럼 크로마토그래피 (CH2Cl2 →CH 2Cl2중 1 % MeOH) 에 의해 정제하여 옅은 갈색 오일을 얻었는데, 이것을 그대로 방치하여 고체화시켰다. 고체를 진공하에서 더 건조하여 19.5 g (99%) 의 3-클로로설포닐-4-메틸벤조산 2-(p-톨일설포닐)에틸 에스테르 (중간체 49) 를 얻었다.
1H NMR(CDCl3, 400 MHz) δ2.33(s, 3 H), 2.84(s, 3 H), 3.50(t, 2 H), 4.70(t, 2 H), 7.29(d, 2 H), 7.46(d, 1 H), 7.79(d, 2 H), 8.03(d, 1 H), 8.42(s, 1 H).
3-[5-메톡시-2-(4-메톡시-3,5-디메틸-피리딘-2-일-메탄설피닐)-벤즈이미다졸-1-설포닐]-4-메틸벤조산 2-(톨루엔-4-설포닐)에틸 에스테르 (중간체 50) 및 3-[6-메톡시-2-(4-메톡시-3,5-디메틸-피리딘-2-일-메탄설피닐)-벤즈이미다졸-1-설포닐]-4-메틸벤조산 2-(톨루엔-4-설포닐)에틸 에스테르 (중간체 51) 의 혼합물
CH2Cl2 (15 ㎖) 중 5-메톡시-2-(4-메톡시-3,5-디메틸-피리딘-2-일-메탄설피닐)-1H-벤즈이미다졸 (오메프라졸, 1.0 g, 2.90 mmol), 5 ㎖의 Et3N 및 약 1 g의 NaHCO3의 이종 혼합물에 CH2Cl2 (5 ㎖) 중 설포닐 클로라이드 (중간체 49, 1.45 g, 3.48 mmol, 1.2 eq) 를 실온에서 첨가한 다음, 혼합물을 0.5 시간 동안 교반하였 다. 그 다음 물을 첨가하고, 혼합물을 CH2Cl2로 추출한 후, 유기층을 건조하고 농축하였다. 오일을 컬럼 크로마토그래피 (CH2Cl2 →CH2Cl2중 1% MeOH) 에 의해 정제하여 1.5 g (71%) 의 3-[5-메톡시-2-(4-메톡시-3,5-디메틸-피리딘-2-일-메탄설피닐)-벤즈이미다졸-1-설포닐]-4-메틸벤조산 2-(톨루엔-4-설포닐)에틸 에스테르 (중간체 50) 및 3-[6-메톡시-2-(4-메톡시-3,5-디메틸-피리딘-2-일-메탄설피닐)-벤즈이미다졸-1-설포닐]-4-메틸벤조산 2-(톨루엔-4-설포닐)에틸 에스테르 (중간체 51) 의 혼합물 (5- 및 6-이성체의 비율 1:1) 을 옅은 갈색 거품 상태로 얻었다.
1H NMR(CDCl3, 400 MHz) δ2.25 및 2.26(s, 3 H, 5- 및 6-이성체), 2.31 및 2.33(s, 3 H, 5- 및 6-이성체), 2.56 및 2.59(s, 3 H, 5- 및 6-이성체), 3.57(m, 2 H), 3.78(s, 3 H), 3.83(s, 3 H), 4.66(m, 2 H), 4.99(dd, 2 H), 7.02(m, 1 H), 7.26(m, 5 H), 7.61 및 7.71(d, 1 H, 5- 및 6-이성체), 7.78(d, 2 H), 7.92(m, 1 H), 8.13(s, 1 H), 8.62(s, 1 H).
3-[5-메톡시-2-(4-메톡시-3,5-디메틸-피리딘-2-일-메탄설피닐)-벤즈이미다졸-1-설포닐]-4-메틸벤조산 나트륨 염 (화합물 25) 및 3-[6-메톡시-2-(4-메톡시-3 5-디메틸-피리딘-2-일-메탄설피닐)-벤즈이미다졸-1-설포닐]-4-메틸벤조산 나트륨 염 (화합물 26) 의 혼합물
15 ㎖의 CH3CN중 3-[5-메톡시-2-(4-메톡시-3,5-디메틸-피리딘-2-일-메탄설피닐)-벤즈이미다졸-1-설포닐]-4-메틸벤조산 2-(톨루엔-4-설포닐)에틸 에스테르 (중 간체 50) 및 3-[6-메톡시-2-(4-메톡시-3,5-디메틸-피리딘-2-일-메탄설피닐)-벤즈이미다졸-1-설포닐]-4-메틸벤조산 2-(톨루엔-4-설포닐)에틸 에스테르 (중간체 51) 의 혼합물 1.5 g (2.0 mmol) 의 용액에 7 ㎖의 H20중 NaHC03 (210 ㎎, 2.40 mmol, 1.2 eq) 용액을 실온에서 첨가한 다음, 혼합물을 65 ℃로 2.5 시간 동안 가열하였다. 그 다음 대부분의 CH3CN이 제거되면 혼합물을 EtOAc로 추출한 다음, 수성층을 밤새 동결건조시켰다. 고체를 CH2Cl2에 용해한 다음, 혼합물을 여과하여 미용해 고체를 제거하였다. 여과액을 거의 건조될 때까지 농축하였다. 잔류 오일을 약 2 ㎖의 CH2Cl2에 용해하고, 혼합물에 EtOA를 첨가하여 흰색 고체를 침전시켰다. 침전물을 여과에 의해 수집하고, EtOAc로 세척하고 진공하에서 건조하여 840 ㎎ (74%) 의 3-[5-메톡시-2-(4-메톡시-3,5-디메틸-피리딘-2-일-메탄설피닐)-벤즈이미다졸-1-설포닐]-4-메틸벤조산 나트륨 염 (화합물 25) 및 3-[6-메톡시-2-(4-메톡시-3,5-디메틸-피리딘-2-일-메탄설피닐)-벤즈이미다졸-1-설포닐]-4-메틸벤조산 나트륨 염 (화합물 26) 의 혼합물 (5- 및 6-이성체의 비율 1:1) 을 흰색 고체 상태로 얻었다.
1H NMR(D2O, 400 MHz) δ1.82(m, 6 H), 2.02(s, 3 H), 3.36(s, 3 H), 3.49 및 3.53(s, 3 H, 5- 및 6-이성체), 4.66(dd, 2 H), 6.49(m, 1 H), 6.77(s, 1 H), 7.00(m, 1 H), 7.25-7.41(d, 1 H, 5- 및 6-이성체), 7.57(d, 1 H), 7.82(m, 1 H), 8.34 및 8.40(s, 1 H, 5- 및 6-이성체).
Figure 112005002629660-pct00035
3-{2-[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-피리딘-2-일-메탄설피닐]-벤즈이미다졸-1-설포닐}-4-메틸벤조산 2-(톨루엔-4-설포닐)에틸 에스테르 (중간체 52)
CH2Cl2 (15 ㎖) 중 2-[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-2-일-메탄설피닐)-1H-벤즈이미다졸 (란소프라졸, 700 ㎎, 1.89 mmol), 3 ㎖의 Et3N 및 약 1 g의 NaHC03의 이종 혼합물에 CH2Cl2 (5 ㎖) 중 설포닐 클로라이드 (중간체 49, 1.03 g, 2.47 mmol, 1.3 eq) 를 실온에서 첨가한 다음, 혼합물을 2 시간 동안 교반하였다. 그 다음 물을 첨가하고, 혼합물을 CH2Cl2로 추출한 다음, 유기층을 건조시키고 농축하였다. 결과의 잔류 오일을 컬럼 크로마토그래피 (CH2Cl2 →CH2Cl 2중 1% MeOH) 로 정제하여 1.1 g (78%) 의 3-{2-[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-피리딘-2-일-메탄설피닐]-벤즈이미다졸-1-설포닐}-4-메틸벤조산 2-(톨루엔-4-설포닐)에틸 에스테르 (중간체 52) 를 황색 거품 상태로 얻었다.
lH NMR(CDCl3, 400 MHz) δ2.31(s, 3 H), 2.33(s, 3 H), 2.58(s, 3 H), 3.57(m, 2 H), 4.38(q, 2 H), 4.67(t, 2 H), 4.80(d, 1 H), 4.97(d, 1 H), 6.61(m, 1 H), 7.31(m, 3 H), 7.42(m, 2 H), 7.50(m, 1 H), 7.79(d, 2 H), 7.83(m, 1 H), 7.93(m, 1 H), 8.17(m, 1 H), 8.65(s, 1 H).
3-{2-[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-피리딘-2-일-메탄설피닐]-벤즈이미다졸-1-설포닐}-4-메틸벤조산 나트륨 염 (화합물 27)
8 ㎖의 CH3CN중 3-{2-[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-피리딘-2-일-메탄설피닐]-벤즈이미다졸-1-설포닐}-4-메틸벤조산 2-(톨루엔-4-설포닐)에틸 에스테르 (중간체 52, 1.1 g, 1.46 mmol) 용액에 4 ㎖의 H20중 NaHC03 (160 ㎎, 1.91 mmol, 1.3 eq) 용액을 실온에서 첨가한 다음, 혼합물을 65 ℃로 2 시간 동안 가열하였다. 그 다음 대부분의 CH3CN이 제거되면, 혼합물을 EtOAc로 추출한 다음, 수성층을 밤새 동결건조하였다. 고체를 CH2Cl2에 용해한 다음, 혼합물을 여과하여 미용해 고체를 제거하였다. 여과액을 거의 건조될 때까지 농축하였다. 잔류 오일을 2 ㎖의 CH2Cl2에 용해하고, EtOAc를 혼합물에 첨가하여 흰색 고체를 침전시켰다. 침전물을 여과에 의해 수집하고 EtOAc로 세척한 후, 진공하에서 건조하여 540 ㎎ (62%) 의 3-{2-[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-피리딘-2-일-메탄설피닐]-벤즈이미다졸-1-설포닐}-4-메틸벤조산 나트륨 염 (화합물 27) 을 옅은 갈색 고체 상태로 얻었다.
1H NMR(D20, 400 MHz) δ1.68(s, 3 H), 1.94(s, 3 H), 4.21(m, 2 H), 4.45(d, 1 H), 4.73(d, 1 H), 6.48(d, 1 H), 6.90(d, 1 H), 7.05(m, 2 H), 7.31(m, 1 H), 7.48(m, 1 H), 7.75(m, 2 H), 8.26(s, 1 H).
Figure 112005002629660-pct00036
3-{2-[4-(3-메톡시-프로폭시)-3-메틸-피리딘-2-일-메탄설피닐]-벤즈이미다졸-1-설포닐}-4-메틸벤조산 2-(톨루엔-4-설포닐)에틸 에스테르 (중간체 53)
CH2Cl2 (15 ㎖) 중 2-[4-(3-메톡시-프로폭시)-3-메틸-피리딘-2-일-메탄설피닐]-1H-벤즈이미다졸 나트륨 염 (라베프라졸 나트륨 염, 1.0 g, 2.62 mmol), 5 ㎖의 Et3N 및 약 1 g의 NaHCO3 용액에 CH2Cl2 (5 ㎖) 중 설포닐 클로라이드 (중간체 49, 1.30 g, 3.15 mmol, 1.2 eq) 를 실온에서 첨가한 다음, 혼합물을 0.5 시간 동안 교반하였다. 그 다음 물을 첨가하고, 혼합물을 CH2Cl2로 추출한 후, 유기층을 건조하고 농축하였다. 잔류 오일을 컬럼 크로마토그래피 (CH2Cl2 →CH2Cl 2중 1% MeOH) 에 의해 정제하여 1.6 g (80%) 의 3-{2-[4-(3-메톡시-프로폭시)-3-메틸-피리딘-2-일-메탄설피닐]-벤즈이미다졸-1-설포닐}-4-메틸벤조산 2-(톨루엔-4-설포닐)에틸 에스테르 (중간체 53) 를 회색이 도는 흰색 거품 상태로 얻었다.
1H NMR(CDCl3, 400 MHz) δ2.07(t, 2 H), 2.22(s, 3 H), 2.32(s, 3 H), 2.58(s, 3 H), 3.34(s, 3 H), 3.57(m, 4 H), 4.13(t, 2 H), 4.67(t, 2 H), 5.01(dd, 2 H), 6.74(d, 1 H), 7.30(m, 3 H), 7.40(m, 2 H), 7.79(m, 5 H), 8.19(d, 1 H), 8.64(s, 1 H).
3-{2-[4-(3-메톡시-프로폭시)-3-메틸-피리딘-2-일-메탄설피닐]-벤즈이미다졸-1-설포닐}-4-메틸벤조산 나트륨 염 (화합물 28)
15 ㎖의 CH3CN중 3-{2-[4-(3-메톡시-프로폭시)-3-메틸-피리딘-2-일-메탄설피닐]-벤즈이미다졸-1-설포닐}-4-메틸벤조산 2-(톨루엔-4-설포닐)에틸 에스테르 (중 간체 53, 1.5 g, 1.97 mmol) 용액에 7 ㎖의 H20중 NaHC03 (200 ㎎, 2.36 mmol, 1.2 eq) 용액을 실온에서 첨가한 다음, 혼합물을 65 ℃로 2 시간 동안 가열하였다. 그 다음 대부분의 CH3CN이 제거되면, 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 수성층을 밤새 동결건조하였다. 고체를 CH2Cl2에 용해한 다음, 혼합물을 여과하여 미용해 고체를 제거하였다. 여과액을 거의 건조될 때까지 농축하였다. 잔류 오일을 약 2 ㎖의 CH2Cl2에 용해하고, EtOAc-헥산 (7:1) 을 첨가하여 흰색 고체를 침전시켰다. 침전물을 여과에 의해 수집하고, EtOAc-헥산 (7:1)으로 세척하고, 진공하에서 건조하여 950 ㎎ (80%) 의 3-{2-[4-(3-메톡시-프로폭시)-3-메틸-피리딘-2-일-메탄설피닐]-벤즈이미다졸-1-설포닐}-4-메틸벤조산 나트륨 염 (화합물 28) 을 흰색 고체 상태로 얻었다.
1H NMR(D20, 400 MHz) δ1.50(s, 3 H), 1.72(t, 2 H), 2.00(s, 3 H), 3.08(s, 3 H), 3.27(t, 2 H), 3.74(m, 2 H), 4.56(d, 1 H), 4.75(d, 1 H), 6.46(d, 1 H), 7.01(d, 1 H), 7.18(m, 2 H), 7.40(m, 1 H), 7.59(m, 1 H), 7.69(d, 1 H), 7.81(d, 1 H), 8.38(s, 1 H).
Figure 112005002629660-pct00037
3-[5-디플루오로메톡시-2-{(3,4-디메톡시-피리딘-2-일)-메탄설피닐}-벤즈이미다졸-1-설포닐]-4-메틸벤조산 2-(톨루엔-4-설포닐)에틸 에스테르 (중간체 54) 및 3-[6-디플루오로메톡시-2-{(3,4-디메톡시-피리딘-2-일)-메탄설피닐}-벤즈이미다졸-1-설포닐]-4-메틸벤조산 2-(톨루엔-4-설포닐)에틸 에스테르 (중간체 55) 의 혼합물
CH2Cl2 (15 ㎖) 중 5-디플루오로메톡시-2-{(3,4-디메톡시-피리딘-2-일)-메탄설피닐}-1H-벤즈이미다졸 나트륨 염 (란소프라졸 나트륨 염, 1.0 g, 2.30 mmol), 2 ㎖의 Et3N 및 약 1 g의 NaHC03의 이종 혼합물에 CH2Cl2 (5 ㎖) 중 설포닐 클로라이드 (중간체 49, 1.15 g, 2.76 mmol, 1.2 eq) 를 실온에서 첨가한 다음, 혼합물을 2 시간 동안 교반하였다. 그 다음 물을 첨가하고, 혼합물을 CH2Cl2로 추출한 후, 유기층을 건조하고 농축하였다. 오일을 컬럼 크로마토그래피 (CH2Cl2 →CH2Cl 2중 1% MeOH) 에 의해 정제하여 1.5 g (85%) 의 3-[5-디플루오로메톡시-2-{(3,4-디메톡시-피리딘-2-일)-메탄설피닐}-벤즈이미다졸-1-설포닐]-4-메틸벤조산 2-(톨루엔-4-설포닐)에틸 에스테르 (중간체 54) 및 3-[6-디플루오로메톡시-2-{(3,4-디메톡시-피리딘-2-일)-메탄설피닐}-벤즈이미다졸-1-설포닐]-4-메틸벤조산 2-(톨루엔-4-설포닐)에틸 에스테르 (중간체 55) 의 혼합물을 옅은 황색 거품 상태로 얻었다 (5- 및 6-이성체의 비율 1:1).
1H NMR(CDCl3, 400 MHz) δ2.33 및 2.35(3 H), 2.58(s, 3 H), 3.58(t, 2 H), 3.90(s, 3 H), 3.91(s, 3 H), 4.68(m, 2 H), 4.89(dd, 2 H), 6.53(t, J= 73.4, 5-OCHF2 또는 6-OCHF2, 1/2 H), 6.54(t, J= 73.4, 5-OCHF2 또는 6-OCHF 2,1/2 H), 6.77(d, 1 H), 7.30(m, 34 H), 7.55 및 7.62(s, 1 H, 5- 및 6-이성체), 7.81(m, 3 H), 7.97(t, 1 H), 7.06(d, 1 H), 8.61 및 8.68(s, 1 H, 5- 및 6-이성체).
3-[5-디플루오로메톡시-2-{3,4-디메톡시-피리딘-2-일)-메탄설피닐}-벤즈이미 다졸-1-설포닐]-4-메틸벤조산 나트륨 염 (화합물 29) 및 3-[6-디플루오로메톡시-2-{(3,4-디메톡시-피리딘-2-일)-메탄설피닐}-벤즈이미다졸-1-설포닐]-4-메틸벤조산 나트륨 염 (화합물 30) 의 혼합물
10 ㎖의 CH3CN중 3-[5-디플루오로메톡시-2-((3,4-디메톡시-피리딘-2-일)-메탄설피닐}-벤즈이미다졸-1-설포닐]-4-메틸벤조산 2-(톨루엔-4-설포닐)에틸 에스테르 (중간체 54) 및 3-[6-디플루오로메톡시-2-{(3,4-디메톡시-피리딘-2-일)-메탄설피닐}-벤즈이미다졸-1-설포닐]-4-메틸벤조산 2-(톨루엔-4-설포닐)에틸 에스테르 (중간체 55) 1.5 g (1.96 mmol) 의 혼합용액에 5 ㎖의 H20중 NaHC03 (200 ㎎, 2.36 mmol, 1.2 eq) 용액을 실온에서 첨가한 다음, 혼합물을 65 ℃로 2 시간 동안 가열하였다. 그 다음 대부분의 CH3CN이 제거되면, 혼합물을 EtOAc로 추출한 다음, 수성층을 밤새 동결건조하였다. 고체를 CH2Cl2에 용해한 다음, 혼합물을 여과하여 미용해 고체를 제거하였다. 여과액을 거의 건조될 때까지 농축하였다. 잔류 오일을 약 2 ㎖의 CH2Cl2에 용해하고, EtOAc-에테르 (1:1) 를 혼합물에 첨가하여 흰색 고체를 침전시켰다. 침전물을 여과에 의해 수집하고, EtOAc-에테르 (1:1) 로 세척한 후, 진공하에서 건조하여 850 ㎎ (72%) 의 3-[5-디플루오로메톡시-2-{(3,4-디메톡시-피리딘-2-일)-메탄설피닐}-벤즈이미다졸-1-설포닐]-4-메틸벤조산 나트륨 염 (화합물 29) 및 3-[6-디플루오로메톡시-2-{(3,4-디메톡시-피리딘-2-일)-메탄설피닐}-벤즈이미다졸-1-설포닐]-4-메틸벤조산 나트륨 염 (화합물 30) 의 혼합물을 흰색 고체 상 태로 얻었다 (5- 및 6-이성체의 비율 1:1).
1H NMR(D2O, 400 MHz) δ2.51(s, 3 H), 3.74(s, 3 H), 3.83(s, 3 H), 4.50(d, 1 H), 4.67(d, 1 H), 6.93 (m), 7.07(d), 7.12(m), 7.33(m), 7.55(d), 7.70(m), 8.90(m), 8.13(m), 8.28 및 8.40(s, 5- 및 6-이성체)
Figure 112005002629660-pct00038
3,5-디메틸-4-[5-메톡시-2-(4-메톡시-3,5-디메틸-피리딘-2-일-메탄설피닐)-벤즈이미다졸-1-설포닐]페녹시아세트산 나트륨 염 (화합물 31) 및 3,5-디메틸-4-[6-메톡시-2-(4-메톡시-3,5-디메틸-피리딘-2-일-메탄설피닐)-벤즈이미다졸-1-설포 닐]페녹시아세트산 나트륨 염 (화합물 32) 의 혼합물
80 ㎖의 CH2Cl2중 5-메톡시-2-(4-메톡시-3,5-디메틸-피리딘-2-일메탄설피닐)-1H-벤즈이미다졸 (오메프라졸 4.0 g, 11.6 mmol) 및 15 ㎖의 Et3N의 이종 용액에 클로로설포닐 에스테르 (중간체 13, 6.94 g, 15.0 mmol, 1.3 eq) 를 첨가하였다. 클로로설포닐 에스테르가 반응 혼합물 내에서 완전히 용해된 후, 약 2 g의 고체 NaHC03을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 그 다음 용매를 증발에 의해 제거하고, 잔류 오일을 단컬럼 (실리카겔, CH2Cl2) 을 통과시켜 불순물을 제거하여 중간체 56 및 57의 혼합물을 갈색 오일 상태로 얻었다. 오일 (중간체 56 및 57, 9.5 g) 을 65 ㎖의 CH3CN에 용해하고, 35 ㎖의 H20중 NaHC03 (1.07 g, 12.7 mmol, 1.1 eq) 용액을 첨가하였다. 혼합물을 65 ℃로 2 시간 동안 가열하였다. 그 다음 모든 휘발성 물질을 진공하에서 제거하고, 혼합물을 EtOAc로 2회 세척한 다음, 수성층을 밤새 동결건조하였다. 고체를 150 ㎖의 CH2Cl2에 용해한 다음, 혼합물을 여과하여 미용해 물질을 제거하였다. 여과액을 농축하고, 결과의 오일을 10 ㎖의 CH2Cl2에 용해하였다. EtOAc를 혼합물에 첨가하여 흰색 고체를 침전시켰다. 침전물을 여과하고 EtOAc로 세척한 후, 진공하에서 건조하여 5.1 g (72%) 의 3,5-디메틸-4-[5-메톡시-2-(4-메톡시-3,5-디메틸-피리딘-2-일-메탄설피닐)-벤즈이미다졸-1-설포닐]페녹시아세트산 나트륨 염 (화합물 31) 및 3,5-디메틸-4-[6-메톡시-2-(4-메톡시-3,5-디메틸-피리딘-2-일-메탄설피닐)-벤즈이미다졸-1-설포닐]페녹시아세 트산 나트륨 염 (화합물 32) 의 혼합물을 흰색 고체 상태로 얻었다 (5- 및 6-이성체의 비율 1:1).
1H NMR(D20, 400 MHz) δ1.76 및 1.77(s, 3 H), 1.87 및 1.92(s, 3 H), 2.10 및 2.11(s, 6 H), 3.36(s, 3 H), 3.43 및 3.54(s, 3 H), 4.23 및 4.26(s, 2 H), 4.48(d, 1 H), 4.70(d, 1 H), 6.45-6.80(m, 4 H), 7.08(m, 1 H), 7.46 및 7.73(m, 1 H).
Figure 112005002629660-pct00039
3,5-디메틸-4-{2-[4-(3-메톡시-프로폭시)-3-메틸-피리딘-2-일-메탄설피닐]- 벤즈이미다졸-1-설포닐}페녹시아세트산 2-(톨루엔-4-설포닐)에틸 에스테르 (중간체 58)
20 ㎖의 CH2Cl2중 2-[4-(3-메톡시-프로폭시)-3-메틸-피리딘-2-일-메탄설피닐]-1H-벤즈이미다졸 나트륨 염 (라베프라졸 나트륨 염, 1.0 g, 2.62 mmol) 및 5 ㎖의 Et3N의 이종 용액에 클로로설포닐 에스테르 (중간체 13, 1.57 g, 3.41 mmol, 1.3 eq) 를 첨가하였다. 클로로설포닐 에스테르가 반응 혼합물에 완전히 용해된 후, 약 1 g의 고체 NaHC03을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 그 다음 용매를 증발에 의해 제거하고, 잔류 오일을 컬럼 크로마토그래피 (실리카겔, CH2Cl2 →CH2Cl2중 1% MeOH) 에 의해 정제하여 1.7 g (77%) 의 3,5-디메틸-4-{2-[4-(3-메톡시-프로폭시)-3-메틸-피리딘-2-일-메탄설피닐]-벤즈이미다졸-1-설포닐}페녹시아세트산 2-(톨루엔-4-설포닐)에틸 에스테르 (중간체 58) 를 흰색 거품 상태로 얻었다.
1H NMR(CDCl3, 400 MHz) δ2.05(m, 2 H), 2.21(s, 3 H), 2.37(s, 3 H), 2.55(s, 6 H), 3,34(s, 3 H), 3.43(t, 2 H), 3.53(m, 2 H), 4.07(t, 2 H), 4.53(m, 4 H), 4.73(dd, 2 H), 6.66(m, 2 H), 7.36(m, 4 H), 7.57(d, 1 H), 7.75(d, 2 H), 7.89(d, 1 H), 7.99(m, 1 H), 8.18(d, 1 H).
3,5-디메틸-4-{2-[4-(3-메톡시-프로폭시)-3-메틸-피리딘-2-일-메탄설피닐]-벤즈이미다졸-1-설포닐}페녹시아세트산 나트륨 염 (화합물 33)
10 ㎖의 CH3CN중 3,5-디메틸-4-{2-[4-(3-메톡시-프로폭시)-3-메틸-피리딘-2-일-메탄설피닐]-벤즈이미다졸-1-설포닐}페녹시아세트산 2-(톨루엔-4-설포닐)에틸 에스테르 (중간체 58, 1.6 g, 1.90 mmol) 용액에 5 ㎖의 H2O중 NaHCO3 (208 ㎎, 2.47 mmol, 1.3 eq) 용액을 첨가하였다. 혼합물을 65 ℃로 3 시간 동안 가열하였다. 그 다음 모든 휘발성 물질을 진공하에서 제거하고 혼합물을 EtOAc로 2회 세척한 다음, 수성층을 밤새 동결건조하였다. 고체를 80 ㎖의 CH2Cl2에 용해한 다음, 혼합물을 여과하여 미용해 물질을 제거하였다. 여과액을 농축하고, 잔류 오일을 5 ㎖의 CH2Cl2에 용해하였다. EtOAc를 혼합물에 첨가하여 흰색 고체를 침전시켰다. 침전물을 여과에 의해 수집하고, EtOAc로 세척하고 진공하에서 건조하여 800 ㎎ (62%) 의 3,5-디메틸-4-{2-[4-(3-메톡시-프로폭시)-3-메틸-피리딘-2-일-메탄설피닐]-벤즈이미다졸-1-설포닐}페녹시아세트산 나트륨 염 (화합물 33) 을 흰색 고체 상태로 얻었다.
1H NMR(D20, 400 MHz) δ1.69(m, 5 H), 2.10(s, 6 H), 3.01(s, 3 H), 3.21(m, 2 H), 3.73(m, 2 H), 4.21(s, 2 H), 4.40(m, 2 H), 6.45(s, 2 H), 6.59(m, 1 H), 7.06-7.23(m, 3 H), 7.59(m, 1 H), 7.84(m, 1 H).
Figure 112005002629660-pct00040
3-(2-메톡시페닐)프로피온산 2-(톨루엔-4-설포닐)에틸 에스테르 (중간체 59)
100 ㎖의 톨루엔중 3-(2-메톡시페닐)프로피온산 (5.0 g, 27.8 mmol), 2-(p-톨루엔설포닐) 에탄올 (5.5 g, 27.8 mmol) 및 p-톨루엔설폰산 무수물 (p-TsOH.H20) (0.5 g) 의 혼합물을 딘-스타크 트랩으로 5 시간 동안 환류시켰다. 그 다음 물을 첨가하고 혼합물을 CH2Cl2로 추출하였다. 조합된 유기층을 포화 NaHCO3로 2회 세척하고, MgS04 상에서 건조시킨 후 농축하여 3-(2-메톡시페닐)프로피온산 2-(톨루엔-4-설포닐)에틸 에스테르 (중간체 59, 5.5 g, 88%) 를 옅은 갈색 액체 상태로 얻었다.
1H NMR(CDCl3, 400 MHz) δ2.39(m, 5 H), 2.79(t, 2 H), 3.40(t, 2 H), 3.81(s, 3 H), 4.37(t, 2 H), 6.87(m, 2 H), 7.07(m, 1 H), 7.17-7.35(m, 3 H), 7.78(d, 2 H).
3-(5-클로로설포닐-2-메톡시페닐)프로피온산 2-(톨루엔-4-설포닐)에틸 에스테르 (중간체 60)
3-(2-메톡시페닐)프로피온산 2-(톨루엔-4-설포닐)에틸 에스테르 (중간체 59, 5.0 g, 13.8 mmol) 및 5 ㎖의 CH2Cl2의 혼합물에 클로로설폰산 (8.0 g, 69.0 mmol, 5.0 eq) 을 얼음조 냉각하면서 적가하였다. 혼합물을 0 ℃에서 30 분간 교반하였다. 결과의 진한 오일을 격렬하게 교반하면서 분쇄된 얼음위에 부었다. 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 증발에 의해 농축하여 진한 오일을 얻고, 이를 컬럼 크로마토그래피 (CH2Cl2) 에 의해 정제하여 3-(5-클로로설포닐-2-메톡시페닐)프로피온산 2-(톨루엔-4-설포닐)에틸 에스테르 (중간체 60, 4.7 g, 74%) 를 옅은 갈색 오일 상태로 얻었다.
1H NMR(CDCl3, 400 MHz) δ2.40(s, 3 H), 2.47(t, 2 H), 2.89(t, 2 H), 3.42(t, 2 H), 3.94(s, 3 H), 4.40(t, 2 H), 6.98(d, 1 H), 7.36(d, 2 H), 7.75(d, 1 H), 7.80(d, 2 H), 7.91(m, 1 H).
3-[2-메톡시-5-{5-메톡시-2-(4-메톡시-3,5-디메틸-피리딘-2-일-메탄설피닐)-벤즈이미다졸-1-설포닐}페닐]프로피온산 2-(톨루엔-4-설포닐)에틸 에스테르 (중간체 61) 및 3-[2-메톡시-5-{(6-메톡시-2-(4-메톡시-3,5-디메틸-피리딘-2-일-메탄설피닐)-벤즈이미다졸-1-설포닐}페닐]프로피온산 2-(톨루엔-4-설포닐)에틸 에스테르 (중간체 62) 의 혼합물
20 ㎖의 CH2Cl2중 5-메톡시-2-(4-메톡시-3,5-디메틸-피리딘-2-일-메탄설피닐)-1H-벤즈이미다졸 (오메프라졸, 1.7 g, 4.93 mmol) 및 6 ㎖의 Et3N의 이종 용액에 클로로설포닐 에스테르 (중간체 60, 2.8 g, 6.0 mmol, 1.3 eq) 를 첨가하였다. 클로로설포닐 에스테르가 반응 혼합물에 완전히 용해된 후, 약 1 g의 고체 NaHC03를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 그 다음 용매를 증발에 의해 제거하고, 잔류 오일을 컬럼 크로마토그래피 (실리카겔, CH2Cl2 →CH2Cl 2중 2% MeOH) 에 의해 정제하여 3-[2-메톡시-5-{5-메톡시-2-(4-메톡시-3,5-디메틸-피리딘-2-일-메탄설피닐)-벤즈이미다졸-1-설포닐}페닐]프로피온산 2-(톨루엔-4-설포닐)에틸 에스테르 (중간체 61) 및 3-[2-메톡시-5-{6-메톡시-2-(4-메톡시-3,5-디메틸-피리딘-2-일-메탄설피닐)-벤즈이미다졸-1-설포닐}페닐]프로피온산 2-(톨루엔-4-설포 닐)에틸 에스테르 (중간체 62) 의 혼합물 (1.88 g, 50%) 을 회색이 도는 흰색 거품 상태로 얻었다 (5- 및 6-이성체의 비율 1:1).
1H NMR(CDCl3, 400 MHz) δ2.25(s, 3 H), 2.28(m, 3 H), 2.35(m, 5 H), 2.77(m, 2 H), 2.39(m, 2 H), 3.77-3.93(m, 9 H), 4.30(m, 2 H), 4.96(m, 2 H), 6.90(t, 1 HH), 7.00(m, 1 H), 7.25-7.50(m, 3 H), 7.64-7.86(m, 3 H), 8.01(m, 1 H), 8.20(s, 1 H).
3-[2-메톡시-5-{5-메톡시-2-(4-메톡시-3,5-디메틸-피리딘-2-일-메탄설피닐)-벤즈이미다졸-1-설포닐}페닐]프로피온산 나트륨 염 (화합물 34) 및 3-[2-메톡시-5-{6-메톡시-2-(4-메톡시-3,5-디메틸-피리딘-2-일-메탄설피닐)-벤즈이미다졸-1-설포닐}페닐]프로피온산 나트륨 염 (화합물 35) 의 혼합물
17 ㎖의 CH3CN중 3-[2-메톡시-5-{5-메톡시-2-(4-메톡시-3,5-디메틸-피리딘-2-일-메탄설피닐)-벤즈이미다졸-1-설포닐}페닐]프로피온산 2-(톨루엔-4-설포닐)에틸 에스테르 (중간체 61) 및 3-(2-메톡시-5-{6-메톡시-2-(4-메톡시-3,5-디메틸-피리딘-2-일-메탄설피닐)-벤즈이미다졸-1-설포닐}페닐]프로피온산 2-(톨루엔-4-설포닐)에틸 에스테르 (중간체 62) 의 혼합물 1.7 g (2.21 mmol) 의 용액에 8 ㎖의 H20중 NaHCO3 (205 ㎎, 2.43 mmol, 1.1 eq) 용액을 첨가하였다. 혼합물을 65 ℃로 2 시간 동안 가열하였다. 그 다음 모든 휘발성 물질을 진공하에서 제거하고, 혼합물을 EtOAc로 2회 세척한 다음, 수성층을 밤새 동결건조하였다. 고체를 70 ㎖의 CH2Cl2에 용해한 다음, 혼합물을 여과하여 미용해 물질을 제거하였다. 여과액을 농축하고, 잔류 오일을 3 ㎖의 CH2Cl2에 용해하였다. EtOAc를 혼합물에 첨가하여 흰색 고체를 침전시켰다. 침전물을 여과하고 EtOAc로 세척한 후, 진공하에서 건조하여 1.0 g (75%) 의 3-[2-메톡시-5-{5-메톡시-2-(4-메톡시-3,5-디메틸-피리딘-2-일-메탄설피닐)-벤즈이미다졸-1-설포닐}페닐]프로피온산 나트륨 염 (화합물 34) 및 3-[2-메톡시-5-{6-메톡시-2-(4-메톡시-3,5-디메틸-피리딘-2-일-메탄설피닐)-벤즈이미다졸-1-설포닐}페닐]프로피온산 나트륨 염 (화합물 35) 의 혼합물을 흰색 고체 상태로 얻었다 (5- 및 6-이성체의 비율 1:1).
1H NMR(D20, 400 MHz) δ1.53(s, 6 H), 2.08(m, 2 H), 2.52(m, 2 H), 3.35(s, 3 H), 3.42(s, 3 H), 3.49 및 3.62(s, 3 H, 5-OMe 및 6-OMe), 4.60(dd, 2 H), 6.30(m, 1 H), 7.70(m, 1 H), 7.94(m, 1H), 7.08-7.80(m, 4 H).
Figure 112005002629660-pct00041
3-[2-메톡시-5-{2-(3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-2-일-메탄설피닐)-벤즈이미다졸-1-설포닐}페닐]프로피온산 2-(톨루엔-4-설포닐)에틸 에스테르 (중간체 63)
20 ㎖의 CH2Cl2중 2-[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-2-일-메탄설피닐]-1H-벤즈이미다졸 (란소프라졸, 800 ㎎, 2.17 mmol) 및 3 ㎖의 Et3N의 이종 용액에 클로로설포닐 에스테르 (중간체 60, 1.2 g, 2.60 mmol, 1.2 eq) 를 첨가하였다. 클로로설포닐 에스테르가 반응 혼합물 내에서 완전히 용해된 후, 약 1 g의 고체 NaHC03을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 그 다음 용매를 증발에 의해 제거하고, 잔류 오일을 컬럼 크로마토그래피 (실리카겔, CH2Cl2 →CH2Cl2중 1% MeOH) 에 의해 정제하여 중간체 63 (1.2 g, 70%) 을 회색이 도는 흰색 거품 상태로 얻었다.
1H NMR(CDCl3,400 MHz) δ2.32(s, 3 H), 2.39(m, 5 H), 2.78(t, 2 H), 3.39(t, 2 H), 3.85(s, 3 H), 4.32(m, 2 H), 4.40(m, 2 H), 4.90(d, 1 H), 5.03(d, 1 H), 6.68(d, 1 H), 6.89(d, 1 H), 7.35(m, 4 H), 7.80(m, 4 H), 7.99(m, 2 H), 8.27(d, 1 H).
3-[2-메톡시-5-{2-(3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-2-일-메탄설피닐)-벤즈이미다졸-1-설포닐}페닐]프로피온산 나트륨 염 (화합물 36)
10 ㎖의 CH3CN중 3-[2-메톡시-5-{2-(3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-2-일-메탄설피닐)-벤즈이미다졸-1-설포닐}페닐]프로피온산 2-(톨루엔-4-설포닐)에틸 에스테르 (중간체 63, 1.0 g, 1.26 mmol) 용액에 5 ㎖의 H20중 NaHC03 용액 (127 ㎎, 1.51 mmol, 1.2 eq) 을 첨가하였다. 혼합물을 65 ℃로 4 시간 동안 교반하였다. 그 다음 모든 휘발성 물질을 진공하에서 제거하고 혼합물을 Et2O-EtOAc (10:1) 로 세척한 다음, 수성층을 밤새 동결건조하였다. 고체를 100 ㎖의 CH2Cl2에 용해한 다음, 혼합물을 여과하여 미용해 물질을 제거하였다. 여과액을 농축하고, 잔류 오일을 5 ㎖의 CH2Cl2에 용해하였다. Et2O를 혼합물에 첨가하여 흰색 고체를 침전시켰다. 침전물을 여과하고 Et2O로 세척한 후, 진공하에서 건조하여 730 ㎎ (91%) 의 3-[2-메톡시-5-{2-(3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-2-일-메탄설피닐)-벤즈이미다졸-1-설포닐}페닐]프로피온산 나트륨 염 (화합물 36) 을 흰색 고체 상태로 얻었다.
1H NMR(D2O, 400 MHz) δ1.72(s, 3 H), 2.06(t, 2 H), 2.46(t, 2 H), 3.34(s, 3 H), 4.23(m, 2 H), 4.66(d, 1 H), 4.71(d, 1 H), 6.17(m, 1 H), 6.55(d, 1 H), 7.06(m, 1 H), 7.17(m, 1 H), 7.33(m, 1 H), 7.41(m, 1 H), 7.49(m, 1 H), 7.62(m, 1 H), 7.89(m, 1 H).
Figure 112005002629660-pct00042
3-이소프로필-5-메틸페녹시아세트산 2-(톨루엔-4-설포닐)에틸 에스테르 (중간체 64)
3-이소프로필-5-메틸페녹시아세트산을 하기의 공지된 방법으로 제조하였다:
3-이소프로필-5-메틸페놀 (44.0 g, 0.29 mol) 및 클로로아세트산 나트륨 염 (35.0 g, 0.3 mol) 을 180 ㎖의 H20에 용해한 다음, KOH (86%, 20 g, 0.3 mol) 를 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 환류시킨 다음, 증류에 의해 농축하였다. 냉각 후 혼합물을 pH 1로 산성화시키고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 H2O로 세척하고, MgS04 상에서 건조시킨 다음 농축하였다. 고체를 헥산중 5% 이소프로판올로 재결정화하여 순수한 3-이소프로필-5-메틸페녹시아세트산 (38 g, 63%) 을 흰색 결정형태로 얻었다.
100 ㎖의 톨루엔중 3-이소프로필-5-메틸페녹시아세트산 (상기에서 제조, 6.0 g, 28.8 mmol), 2-(p-톨루엔설포닐) 에탄올 (5.77 g, 28.8 mmol) 및 p-톨루엔설폰산 무수물 (p-TsOH.H2O) (0.5 g) 의 혼합물을 딘-스타크 트랩으로 3 시간 동안 환류시켰다. 물을 첨가하고 혼합물을 CH2Cl2로 추출하였다. 조합된 유기층을 포화 NaHCO3로 2회 세척하고 MgS04 상에서 건조시킨 후 농축하여 3-이소프로필-5-메틸페녹시아세트산 2-(톨루엔-4-설포닐)에틸 에스테르 (중간체 64, 11.0 g, 98%) 를 옅은 갈색 오일 상태로 얻었다.
1H NMR(CDCl3, 400 MHz) δ1.21(d, J= 6.9 Hz, 6 H), 2.30(s, 3 H), 2.41(s, 3 H), 2.83(h, J= 6.9 Hz, 1 H), 3.47(t, J= 6.1 Hz, 2 H), 4.38(s, 3 H), 4.53(t, J= 6.1 Hz, 2 H), 6.46(s, 1 H), 6.56(s, 1 H), 6.69(s, 1 H), 7.35(d, J= 8.0 Hz, 2 H), 7.80(d, J=8.0 Hz, 2 H).
4-클로로설포닐-3-이소프로필-5-메틸페녹시아세트산 2-(톨루엔-4-설포닐)에틸 에스테르 (중간체 65)
3-이소프로필-5-메틸페녹시아세트산 2-(톨루엔-4-설포닐)에틸 에스테르 (중간체 64, 5.5 g, 14.0 mmol) 및 4 ㎖의 CH2Cl2의 혼합물에 클로로설폰산 (8.2 g, 70.0 mmol, 5.0 eq) 을 얼음조 냉각하면서 적가하였다. 혼합물을 0 ℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 결과의 진한 오일을 격렬하게 교반하면서 분쇄된 얼음위에 부었다. 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 1 N NaHC03 용액으로 세척하고, MgS04 상에서 건조시킨후 증발에 의해 농축하여 미정제 생성물 4-클로로설포닐-3-이소프로필-5-메틸페녹시아세트산 2-(톨루엔-4-설포닐)에틸 에스테르 (중간체 65, 6.0 g, 87%) 를 옅은 갈색 진한 오일 상태로 얻었는데, 이를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다.
1H NMR(CDCl3, 400 MHz) δ1.15(d, J= 6.9 Hz, 6 H), 2.21(s, 3 H), 2.42(s, 3 H), 2.83(h, J= 6.9 Hz, 1 H), 3.14(t, J= 6.1 Hz, 2 H), 3.82(s, 3 H), 4.20(t, J= 6.1 Hz, 2 H), 6.60(s, 1 H), 6.82(s, 1 H), 7.31(d, J= 8.0 Hz, 2 H), 7.70(d, J= 8.0 Hz, 2 H).
3-이소프로필-4-{5-메톡시-2-(4-메톡시-3,5-디메틸-피리딘-2-일-메탄설피닐)-벤즈이미다졸-1-설포닐}-5-메틸페녹시산 2-(톨루엔-4-설포닐)에틸 에스테르 (중간체 66) 및 3-이소프로필-4-{6-메톡시-2-(4-메톡시-3,5-디메틸-피리딘-2-일-메탄설 피닐)-벤즈이미다졸-1-설포닐-5-메틸페녹시산 2-(톨루엔-4-설포닐)에틸 에스테르 (중간체 67) 의 혼합물
60 ㎖의 CH2Cl2중 5-메톡시-2-(4-메톡시-3,5-디메틸-피리딘-2-일-메탄설피닐)-1H-벤즈이미다졸 (오메프라졸 2.9 g, 8.4 mmol) 및 10 ㎖의 Et3N의 이종 용액에 4-클로로설포닐-3-이소프로필-5-메틸페녹시아세트산 2-(톨루엔-4-설포닐)에틸 에스테르 (중간체 65, 5 5 g, 11.3 mmol, 1.3 eq) 를 첨가하였다. 클로로설포닐 에스테르가 반응 혼합물에 완전히 용해된 후, 약 2 g의 고체 NaHC03을 용해하였다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 그 다음 용매를 증발에 의해 제거하고, 잔류 오일을 컬럼 크로마토그래피 (실리카겔, CH2Cl2 →CH2Cl2중 2% MeOH) 에 의해 정제하여 3-이소프로필-4-{5-메톡시-2-(4-메톡시-3,5-디메틸-피리딘-2-일-메탄설피닐)-벤즈이미다졸-1-설포닐}-5-메틸페녹시산 2-(톨루엔-4-설포닐)에틸 에스테르 (중간체 66) 및 3-이소프로필-4-{6-메톡시-2-(4-메톡시-3,5-디메틸-피리딘-2-일-메탄설피닐)-벤즈이미다졸-1-설포닐}-5-메틸페녹시산 2-(톨루엔-4-설포닐)에틸 에스테르 (중간체 67) 의 혼합물 4.1 g (61%) 을 회색이 도는 흰색 거품 상태로 얻었다 (5- 및 6-이성체의 비율 1:1).
1H NMR(CDCl3, 400 MHz) δ1.14(m, 6 H), 2.22(s, 3 H), 2.25(s, 3 H), 2.43(s, 3 H), 2.83(m, 4 H), 3.15(m, 2 H), 3.72(s, 3 H), 3.82 및 3.84(s, 3 H), 4.19(m, 2 H), 4.44(dd, 2 H), 4.76(m, 2 H), 6.42(s, 1 H), 6.82(s, 1 H), 6.99(m, 1 H), 7.28(d, 1 H), 7.32(d, 2 H), 7.56(d, 1 H), 7.69(d, 2 H), 8.16(s, 1 H).
3-이소프로필-4-{5-메톡시-2-(4-메톡시-3,5-디메틸-피리딘-2-일-메탄설피닐)-벤즈이미다졸-1-설포닐}-5-메틸페녹시산 나트륨 염 (화합물 37) 및 3-이소프로필-4-{6-메톡시-2-(4-메톡시-3,5-디메틸-피리딘-2-일-메탄설피닐)-벤즈이미다졸-1-설포닐}-5-메틸페녹시산 나트륨 염 (화합물 38) 의 혼합물
40 ㎖의 CH3CN중 3-이소프로필-4-{5-메톡시-2-(4-메톡시-3,5-디메틸-피리딘-2-일-메탄설피닐)-벤즈이미다졸-1-설포닐}-5-메틸페녹시산 2-(톨루엔-4-설포닐)에틸 에스테르 (중간체 66) 및 3-이소프로필-4-{6-메톡시-2-(4-메톡시-3,5-디메틸-피리딘-2-일-메탄설피닐)-벤즈이미다졸-1-설포닐}-5-메틸페녹시산 2-(톨루엔-4-설포닐)에틸 에스테르 (중간체 67) 의 혼합물 4.0 g (5.02 mmol) 의 용액에 20 ㎖의 H20중 NaHCO3 (500 ㎎, 6.02 mmol, 1.2 eq) 용액을 첨가하였다. 혼합물을 65 ℃로 4 시간 동안 교반하였다. 그 다음 모든 휘발성 물질을 진공하에서 제거하고, 혼합물을 에테르로 2회 세척한 다음, 수성층을 밤새 동결건조하였다. 고체를 80 ㎖의 EtOAc에 용해한 다음, 혼합물을 여과하여 미용해 물질을 제거하였다. 여과액을 농축하고, 잔류 오일을 10 ㎖의 EtOAc에 용해하였다. 혼합물에 디에틸 에테르 및 헥산을 첨가하여 흰색 고체를 침전시켰다. 침전물을 여과하고 EtOAc로 세척한 후, 진공하에서 건조하여 2.8 g (87%) 의 3-이소프로필-4-{5-메톡시-2-(4-메톡시-3,5-디메틸-피리딘-2-일-메탄설피닐)-벤즈이미다졸-1-설포닐}-5-메틸페녹시산 나트륨 염 (화합 물 37) 및 3-이소프로필-4-{6-메톡시-2-(4-메톡시-3,5-디메틸-피리딘-2-일-메탄설피닐)-벤즈이미다졸-1-설포닐}-5-메틸페녹시산 나트륨 염 (화합물 38) 의 혼합물을 흰색 고체 상태로 얻었다 (5- 및 6-이성체의 비율 1:1).
1H NMR(D20, 400 MHz) δ0.76(m, 6 H), 1.76(m, 3 H), 1.87(s, 3 H), 2.42(m, 4 H), 3.34-3.45(m, 6 H), 3.60-4.10(m, 2 H), 4.52(m, 2 H), 6.32(s, 1 H), 6.46(d, 1 H), 6.68(m, 1 H), 7.05(m, 1 H), 7.46(d, 1 H), 7.78(s, 1 H).
Figure 112005002629660-pct00043
4-[2-{3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-2-일-메탄설피닐}-벤즈이 미다졸-1-설포닐]-3-이소프로필-5-메틸페녹시아세트산 2-(톨루엔-4-설포닐)에틸 에스테르 (중간체 68)
20 ㎖의 CH2Cl2중 2-[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-2-일-메탄설피닐]-1H-벤즈이미다졸 (란소프라졸 1.0 g, 2.71 mmol) 및 2 ㎖의 Et3N의 이종 용액에 4-클로로설포닐-3-이소프로필-5-메틸페녹시아세트산 2-(톨루엔-4-설포닐)에틸 에스테르 (중간체 65, 1.6 g, 3.25 mmol, 1.2 eq) 를 첨가하였다. 클로로설포닐 에스테르가 반응 혼합물에 완전히 용해된 후, 약 1 g의 고체 NaHC03을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 그 다음 용매를 증발에 의해 제거하고, 잔류 오일을 컬럼 크로마토그래피 (실리카겔, CH2Cl2 →CH2Cl2중 1% MeOH) 에 의해 정제하여 4-[2-{3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-2-일-메탄설피닐}-벤즈이미다졸-1-설포닐]-3-이소프로필-5-메틸페녹시아세트산 2-(톨루엔-4-설포닐)에틸 에스테르 (중간체 68, 1.76 g, 79%) 를 흰색 거품 상태로 얻었다.
1H NMR(CDCl3, 400 MHz) δ1.13(d, 6 H), 2.26(s, 3 H), 2.42(s, 3 H), 2.78(m, 1 H), 2.86(s, 3 H), 3.08(t, 2 H), 4.14(t, 2 H), 4.35-4.51(m, 4 H), 4.82(q, J = 16.0 Hz, 2 H), 6.43(s, 1 H), 6.64(d, 1 H), 6.84(s, 1 H), 7.35(m, 4 H), 7.68(m, 3 H), 7.78(m, 1 H), 8.27(d, 1 H).
4-[2-{3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-2-일-메탄설피닐}-벤즈이미다졸-1-설포닐]-3-이소프로필-5-메틸페녹시아세트산 나트륨 염 (화합물 39)
15 ㎖의 CH3CN중 4-[2-{3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-2-일-메탄설피닐}-벤즈이미다졸-1-설포닐]-3-이소프로필-5-메틸페녹시아세트산 2-(톨루엔-4-설포닐)에틸 에스테르 (중간체 68, 1.6 g, 1.95 mmol) 용액에 8 ㎖의 H2O중 NaHC03 (200 ㎎, 2.34 mmol, 1.2 eq) 용액을 첨가하였다. 혼합물을 65 ℃로 1.5 시간 동안 가열하였다. 그 다음 모든 휘발성 물질을 진공하에서 제거하고, 혼합물을 에테르로 2회 세척한 다음, 수성층을 밤새 동결건조하였다. 고체를 110 ㎖의 에테르-EtOAc (10:1) 에 용해한 다음, 혼합물을 여과하여 미용해 물질을 제거하였다. 여과액을 농축하고, 잔류 오일을 10 ㎖의 에테르-EtOAc (10:1) 에 용해하였다. 헥산을 혼합물에 첨가하여 흰색 고체를 침전시켰다. 침전물을 여과하고 헥산으로 세척한 다음, 진공하에서 건조하여 1.0 g (77%) 의 4-[2-{3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-2-일-메탄설피닐}-벤즈이미다졸-1-설포닐]-3-이소프로필-5-메틸페녹시아세트산 나트륨 염 (화합물 39) 을 흰색 고체 상태로 얻었다.
1H NMR(D2O, 400 MHz) δ0.72(m, 6 H), 1.66(s, 3 H), 2.36(s, 3 H), 3.95(q, J= 19.7 Hz, 2 H), 4.20(s, 2 H), 4.45(dd, 2 H), 6.25(s, 1 H), 6.40(s, 1 H), 6.53(m, 1 H), 6.89(m, 1 H), 7.04(m, 1 H), 7.17(m, 1 H), 7.55(d, 1 H), 7.90(d, 1 H).
Figure 112005002629660-pct00044
5-클로로설포닐-2-[2-(톨루엔-4-설포닐)-에톡시카보닐메톡시]-벤조산 2-(톨루엔-4-설포닐)-에틸 에스테르 (중간체 69)
2-(카르복시메톡시)-5-클로로설포닐-벤조산을 중간체 6의 합성과 유사한 방법을 이용하여 2-카르복시메톡시 벤조산과 클로로설폰산의 반응에 의해 합성하였다.
2-(카르복시메톡시)-5-클로로설포닐-벤조산 (4.0 g, 13.5 mmol) 및 티오닐 클로라이드 (10 ㎖) 의 혼합물을 환류 온도로 2 시간 동안 가열한 다음, 잔류 티오닐 클로라이드를 증류시켰다. 잔류 오일을 15 ㎖의 CH3CN에 용해하고 2-(톨일설포닐) 에탄올 (5.0 g, 25.0 mmol) 을 첨가하였다. 혼합물을 환류 온도로 40 시간 동안 가열하고, 냉각시킨 후 물을 첨가하였다. 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 유기층을 1 N NaHCO3로 세척한 후, 건조 및 농축하여 7.7 g (93%) 을 갈색 거품 상태로 얻었다.
1H NMR(DMSO-d6, 400 MHz) δ2.44(m, 6 H), 3.46(t, 2 H), 3.59(t, 2 H), 4.57(t, 2 H), 4.64(t, 2 H), 4.76(s, 2 H), 7.30(d, 1 H), 8.07(d, 1 H), 8.28(s, 1 H).
2-(카르복시메톡시)-5-{2-[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-2-일-메탄설피닐]-벤즈이미다졸-1-설포닐}-벤조산 이나트륨 염 (화합물 40)
70 ㎖의 CH2Cl2중 2-[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-2-일-메탄설피닐]-1H-벤즈이미다졸 (란소프라졸, 3.0 g, 8.13 mmol) 및 6 ㎖의 Et3N의 이종 용액에 5-클로로설포닐-2-[2-(톨루엔-4-설포닐)-에톡시카보닐메톡시]-벤조산 2-(톨루엔-4-설포닐)-에틸 에스테르 (중간체 69, 7.0 g, 10.6 mmol, 1.3 eq) 를 첨가하였다. 클로로설포닐 에스테르가 반응 혼합물에 완전히 용해된 후, 약 3 g의 고체 NaHC03을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 그 다음 용매를 증발에 의해 제거하고, 잔류 오일을 단칼럼 (실리카겔, CH2Cl2 →CH2Cl 2중 1% MeOH) 을 통과시켜 착색 불순물과 Et3N을 제거하였다. 용리액을 농축하여 중간체 70 (약 9.0 g) 을 회색이 도는 흰색 거품 상태로 얻었다. 80 ㎖의 CH3CN중 2-(카르복시메톡시)-5-{2-[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-2-일-메탄설피닐]-벤즈이미다졸-1-설포닐}-벤조산 [비스{2-(톨루엔-4-설포닐)에틸} 에스테르] (중간체 70, 9.0 g, 8.13 mmol) 용액에 40 ㎖의 H20중 NaHC03 (1.70 g, 20.3 mmol, 2.5 eq) 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 65 ℃로 5 시간 동안 교반하였다. 그 다음 모든 휘발성 물질을 진공하에서 제거하고, 혼합물을 EtOAc로 2회 세척한 다음, 수성층을 밤새 동결건조하였다. 고체를 200 ㎖의 CH2Cl2에 용해한 다음, 혼합물을 여과하여 미용해 물질을 제거하였다. 여과액을 농축하고, 잔류 오일을 20 ㎖의 CH2Cl2에 용해하였다. EtOAc-에테르 (1:1) 를 혼합물에 첨가하여 흰색 고체를 침전시켰다. 침전물을 여과에 의해 수집하여 디에틸 에테르로 세척한 후, 진공하에서 건조하여 4.5 g (82%) 의 2-(카르복시메톡시)-5-{2-[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-2-일-메탄설피닐]-벤즈이미다졸-1-설포닐}-벤조산 이나트륨 염 (화합물 40) 을 옅은 갈색 고체 상태로 얻었다.
1H NMR(D20, 400 MHz) δ1.96(s, 3 H), 4.48(m, 4 H), 4.70(d, 1 H), 4.87(d, 1 H), 6.68(d, 1 H), 6.80(d, 1 H), 7.25(t, 1 H), 7.32(t, 1 H), 7.53(d, 1 H), 7.63(d, 1 H), 7.83(m, 2 H), 7.97(s, 1 H).
Figure 112005002629660-pct00045
2-(카르복시메톡시)-5-{5-메톡시-2-(4-메톡시-3,5-디메틸-피리딘-2-일-메탄설피닐)-벤즈이미다졸-1-설포닐}-벤조산 이나트륨 염 (화합물 41) 및 2-(카르복시메톡시)-5-{6-메톡시-2-(4-메톡시-3,5-디메틸-피리딘-2-일-메탄설피닐)-벤즈이미다 졸-1-설포닐}-벤조산 이나트륨 염 (화합물 42) 의 혼합물
20 ㎖의 CH2Cl2중 5-메톡시-2-(4-메톡시-3,5-디메틸-피리딘-2-일-메탄설피닐)-1H-벤즈이미다졸 (오메프라졸, 1.0 g, 3.03 mmol) 및 4 ㎖의 Et3N의 이종 용액에 클로로설포닐 에스테르 (중간체 69, 2.6 g, 3.95 mmol, 1.3 eq) 를 첨가하였다. 클로로설포닐 에스테르가 반응 혼합물에 완전히 용해된 후, 약 1 g의 고체 NaHC03을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 그 다음 물을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc로 2회 추출하였다. 조합된 유기층을 물로 세척하고, 건조 및 농축하여 중간체 71 및 72의 혼합물 (약 2.9 g) 을 회색이 도는 흰색 거품 상태로 얻었는데, 이를 더 이상의 정제없이 사용하였다.
30 ㎖의 CH3CN중 중간체 71 및 72의 혼합물 (약 2.9 g) 의 용액에 15 ㎖의 H2O중 NaHC03 (520 ㎎, 6.19 mmol, 2.2 eq) 용액을 첨가하였다. 반응물을 65 ℃로 3 시간 동안 가열하였다. 그 다음 모든 휘발성 물질을 진공하에서 제거하고, 혼합물을 EtOAc로 2회 세척한 후, 수성층을 밤새 동결건조하였다. 고체를 150 ㎖의 CH2Cl2에 용해한 다음, 혼합물을 여과하여 미용해 물질을 제거하였다. 여과액을 농축하고, 잔류 오일을 5 ㎖의 CH2Cl2에 용해하였다. EtOAc를 혼합물에 첨가하여 흰색 고체를 침전시켰다. 침전물을 여과에 의해 수집하고, 에테르로 세척한 후, 진공하에서 건조하여 1.86 g (95%) 의 2-(카르복시메톡시)-5-{5-메톡시-2-(4-메톡시-3,5-디메틸-피리딘-2-일-메탄설피닐)-벤즈이미다졸-1-설포닐}-벤조산 이나트륨 염 (화합 물 41) 및 2-(카르복시메톡시)-5-{6-메톡시-2-(4-메톡시-3,5-디메틸-피리딘-2-일-메탄설피닐)-벤즈이미다졸-1-설포닐}-벤조산 이나트륨 염 (화합물 42) 의 혼합물을 옅은 갈색 고체 상태로 얻었다 (5- 및 6-이성체의 비율 1:1).
1H NMR(D20, 400 MHz) δ1.77(m, 6 H), 3.34(m, 3 H), 3.46 및 3,54(s, 3 H, 5- 및 6-OMe 이성체), 4.45(m, 2 H), 4.58(d, 1 H), 4.74(d, 1 H), 6.6-8.3(m, 7 H).
하기의 반응식 및 실시예에 있어서, 시약 및/또는 출발 물질이 상업적으로 구입가능하지 않거나 당업자들이 쉽게 접근할 수 있는 화학과학 문헌 또는 특허 문헌에 따라 제조할 수 있는 것이 아니라면, 그 전체를 개시하였다.
Figure 112005002629660-pct00046
메틸(4-클로로설포닐-3,5-디메틸페녹시)아세테이트 (중간체 Al)
메틸(3,5-디메틸페녹시)아세테이트 (19.4 g, 0.10 mol) 를 빠르게 교반되고 있는 -20 ℃ 조에서 냉각된 클로로설폰산 (58 g, 0.50 mol) 에 약 30 분에 걸쳐서 적가하였다. 20 분후, 혼합물을 천천히 실내온도로 가온하였다. 2 시간후 혼합물을 400 ㎖의 얼음/물에 천천히 부었다. 이 현탁액을 400 ㎖의 디클로로메탄으로 추출하고, 유기층을 물로 세척한 후 농축하였다. 잔류물을 플래쉬 실리카겔 크로마토그 래피 (용리액: 헥산 →디클로로메탄) 로 정제하여 7.6 g (27%) 의 표제 화합물을 얻었다.
메틸[4-(4-메톡시-2-니트로페닐)아미노설포닐-3,5-디메틸페녹시]아세테이트 (중간체 A2)
메틸(4-클로로설포닐-3,5-디메틸페녹시)아세테이트 (중간체 Al, 7.6 g, 0.026 mol), 4-메톡시-2-니트로아닐린 (4.0 g, 0.024 mol) 및 피리딘 (50 ㎖) 의 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하고, 90 ℃ 조에 5 시간, 130 ℃ 조에 30 분간 방치하였다. 혼합물을 냉각하고, 톨루엔과 함께 10 분간 교반하였다. 결과의 현탁액을 여과하고, 여과액을 농축한 후, 150 ㎖ 톨루엔 및 100 ㎖ 에틸 아세테이트로 희석하고, 1 M 염산 및 물로 세척한 후, 약 50 ㎖가 될 때까지 농축하였다. 혼합물을 밤새 냉동고에 방치하였다. 고체를 수집하여 차가운 톨루엔으로 여러번 세척하였다. 건조후 중량은 8.2 g (74%)이었다. 표제 화합물의 0.45 g 부분을 수상 추출하고 톨루엔 여과액으로부터 제2 수득물을 결정화하여 회수하였다.
메틸[4-(2-아미노-4-메톡시페닐)아미노설포닐-3,5-디메틸페녹시]아세테이트 (중간체 A3)
200 ㎖ 에틸 아세테이트중 메틸[4-(4-메톡시-2-니트로페닐)아미노설포닐-3,5-디메틸페녹시]아세테이트 (중간체 A2, 8.1 g, 0.019 mol) 를 라니 (Raney) 주석 (0.75 g)과 함께 30 분간 교반한 후, 추가로 100 ㎖의 에틸 아세테이트와 함께 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 여과액을 산화 백금 (0.40 g, 0.0018 mol)과 혼합하고 수소화하여 7.8 g (100%) 의 표제 화합물을 얻었다.
메틸 {4-[(2-메르캅토-5-메톡시벤즈이미다졸일)설포닐]-3,5-디메틸페녹시}아세테이트 (중간체 A4)
메틸 [4-(2-아미노-4-메톡시페닐)아미노설포닐-3,5-디메틸페녹시]아세테이트 (중간체 A3, 7.5 g, 0.019 mol), 티오카보닐디이미다졸 (5.1 g, 0.029 mol) 및 피리딘 (100 ㎖) 을 혼합하여 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빠르게 교반되고 있는 1 L의 물에 부었다. 2 시간후, 결과의 고체를 수집하여 물로 여러번 세척하고, 공기건조하여 약간의 피리딘과 혼재된 8.9 g (110%) 의 소망의 표제 화합물을 얻었다. 이 불순한 생성물은 알킬화 단계에서 사용되었다.
2-클로로메틸-3,5-디메틸-4-메톡시피리딘 하이드로클로라이드
디클로로메탄 (400 ㎖) 중 4-메톡시-3,5-디메틸피리딘메탄올 (25.1 g, 0.15 mol) 용액에 디클로로메탄 (100 ㎖) 중 티오닐 클로라이드 (18.8 g, 0.158 mol) 용액을 30 분에 걸쳐서 아르곤 분위기하 실온에서 첨가하였다. 실온에서 30 분간 더 교반한 후, 감압하에서 용매를 제거하였다. 고체 잔류물을 헥산 (200 ㎖) 에 현탁하고 여과하였다. 고체를 헥산 (50 ㎖)으로 세척하고 공기건조하여 33.3 g (100%) 의 표제 화합물을 흰색 고체 상태로 얻었다.
메틸 {4-[(5-메톡시-2{[4-메톡시,3,5-디메틸(2-피리딜)메틸]티오}벤즈이미다졸일)설포닐]-3,5-디메틸페녹시} 아세테이트 (중간체 A5)
2-클로로메틸-3,5-디메틸-4-메톡시피리딘 하이드로클로라이드 (4.4 g, 0.020 mol) 를 메틸 {4-[(2-메르캅토-5-메톡시벤즈이미다졸일)설포닐]-3,5-디메틸페녹시}아세테이트 (중간체 A4, 8.2 g, 0.019 mol), 탄산칼슘 (5.7 g, 0.041 mol) 및 디메 틸포름아미드 (80 ㎖) 의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 1.5 시간 동안 교반한 다음, 빠르게 교반되고 있는 40 ㎖의 1.2 M 염산을 함유한 150 ㎖의 얼음물에 부었다. 결과의 고체를 수집으로 물로 여러번 세척하였다. 부분적으로 공기건조한 후, 10 g의 고체를 10 ㎖의 디클로로메탄에 용해하였다. 이 용액을 포화 수성 탄산나트륨으로 세척하고, IPS 페이퍼를 통해 여과한 후 농축하였다. 잔류물을 끓고 있는 에탄올과 혼합하여 수집하여 8.9 g (80%) 의 표제 화합물을 얻었다.
메틸 {4-[(5-메톡시-2-{[4-메톡시,3,5-디메틸(2-피리딜)메틸]설피닐}벤즈이미다졸일)설포닐]-3,5-디메틸페녹시}아세테이트 (중간체 A6)
100 ㎖의 테트라하이드로퓨란중 메틸 {4-[(5-메톡시-2{[4-메톡시,3,5-디메틸(2-피리딜)메틸]티오}벤즈이미다졸일)설포닐]-3,5-디메틸페녹시}아세테이트 (중간체 A5, 7.1 g, 0.12 mol) 및 20 ㎖의 동일 용매중 3-클로로페록시벤조산 (2.6 g, 0.15 mol) 의 용액을 냉동고에서 1 시간 동안 냉각하고 혼합하였다. 용액을 냉동고에 약 16 시간 방치하고, 에틸 아세테이트로 희석한 후, 5% 소듐 메타비설파이트, 5% 탄산칼슘 및 포화 염화나트륨으로 각각 여러번 세척하였다. 유기상을 농축한 다음, 플래쉬 실라카겔 (용리액: 헥산 →에틸 아세테이트 →에틸 아세테이트중 1% 메탄올) 상에서 정제하였다. 회수된 표제 화합물은 3.3 g (46%)이었다.
2-{4-[(5-메톡시-2-{[(4-메톡시-3,5-디메틸(2-피리딜)메틸]설피닐}벤즈이미다졸일)설포닐]-3,5-디메틸페녹시}아세트산 나트륨 염 (화합물 31, 순수한 이성체)
250 ㎖의 디메톡시에탄중 메틸 {4-[(5-메톡시-2{[4-메톡시,3,5-디메틸(2-피리딜)메틸]설피닐}벤즈이미다졸일)설포닐]-3,5-디메틸페녹시}아세테이트 (중간체 A6, 2.96 g, 0.493 mol) 용액을 49 ㎖의 0.100 N 수성 수산화 나트륨을 첨가하면서 빠르게 교반하였다. 혼합물을 흡인기 압력에서 농축하였다 (조 온도〈 22 ℃). 잔류물을 200 ㎖의 디메톡시에탄으로부터 재농축하고, 고진공에서 잠깐 방치하여 에틸아세테이트와 물 사이에 분배시켰다. 수성층을 에틸 아세테이트로 여러번 세척한 다음, 고진공에서 농축하였다. pH 3에서 잔류물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배시켰다. 수성층을 추가의 에틸 아세테이트로 추출한 후, 조합된 유기층의 부피를 줄이고 헥산으로 희석하였다. 결과의 고체를 수집하여 여과액으로부터 회수된 제2 수득물과 조합시켰다. 이 물질을 디에틸:테트라하이드로퓨란 10:1로 세척하고 디메톡시에탄에 용해시키고, 0.0100 N 수산화 나트륨으로 중화시킨 후, 에틸 아세테이트로 세척하였다. 생성물인 표제 화합물은 0.925 g (31%)이었다.
NMR(300 MHz)(D20) δ7.9(s, 1H) ; 7.2-6.6(착체, 5H) ; 4.9-4.6(AB, 2H) ; 4.4(s, 2H) ; 3.7(s, 3H) ; 3.5(s, 3H) ; 2.2(s, 6H) ; 2.0(s, 3H) ; 1.9(s, 3H).
Figure 112005002629660-pct00047
메틸 2,2-디메틸-3-(4-톨일설포닐옥시)프로피오네이트 (중간체 A7)
메틸 2,2-디메틸-3-하이드록시프로피오네이트 (100 g, 0.76 mol), 4-톨루엔설포닐 클로라이드 (151 g, 0.80 mol), 4-디메틸아미노피리딘 (4.6 g, 0.038 mol) 및 피리딘 (200 ㎖) 의 혼합물을 20 시간 동안 교반한 다음, 200 ㎖의 톨루엔으로 희석하고, 30 분간 교반한 후 여과하였다. 여과액을 흡인기 압력에서 250 ㎖까지 농축하고 100 ㎖ 톨루엔으로 희석한 후, 여과 및 농축하였다. 잔류물을 200 ㎖의 헥산으로 현탁하고, 용매를 흡인기 압력에서 제거하여 톨루엔설포닐 클로라이드의 흔적과 혼재된 표제 화합물 (235 g, 100%) 을 얻었다.
메틸 3-(3,4-디메틸페닐옥시)-2,2-디메틸프로피오네이트 (중간체 A8)
반응기를 메틸 2,2-디메틸-3-토실옥시프로피오네이트 (중간체 A7, 100 g, 0.35 mol), 3,5-디메틸페놀 (45 g, 0.37 mol), 탄산칼슘 (73 g, 0,53 mol) 및 디메틸아세트아미드 (300 ㎖) 로 충진하였다. 혼합물을 증기조에서 16 시간, 170 ℃ 조에서 6 시간 동안 가열하였다. 냉각된 반응 혼합물을 1 L 물로 희석한 후, 200 ㎖ 에틸 아세테이트로 2번 추출하였다. 조합된 유기층을 물, 0.5 M 수산화 나트륨 (2회), 물 및 포화 수성 염화나트륨으로 세척하였다. 용매를 흡인기 압력 및 고진공에서 제거하였다. 잔류물을 디클로로메탄에 담아 1 M 수산화 나트륨, 물 및 포화 염화나트륨으로 여러번 세척하였다. 용매를 농축하고, 잔류물을 2 torr에서 증류하여 43.5 g (52%) 의 표제 화합물을 얻었다.
메틸 3-(4-클로로설포닐-3,5-디메틸페닐옥시)-2,2-디메틸프로피오네이트 (중간체 A9)
메틸 3-(3,4-디메틸페닐옥시)-2,2-디메틸프로피오네이트 (중간체 A8, 23.6 g, 0.100 mol) 를 반응온도를 -2 ℃로 유지하면서 빠르게 교반되고 있는 클로로설폰산 (46.6 g, 0.400 mol) 에 30 분에 걸쳐서 적가하였다. 그 다음 반응 혼합물을 300 g의 얼음과 300 ㎖의 디클로로메탄의 교반된 혼합물에 부었다. 수상을 추가의 디클로로메탄으로 추출하고, 조합된 유기층을 물, 0.5 M 탄산나트륨 (2회) 및 물로 세척하였다. 용매를 흡인기 압력에서 제거하고, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카겔: 헥산 →헥산중 2% 에틸 아세테이트) 를 여러번 통과시킴으로써 정제하여 9.6 g (29%) 의 표제 화합물을 얻었다.
메틸 3-{4-[4-메톡시-2-니트로페닐아미노설포닐-3,5-디메틸페녹시]-2,2-디메틸프로피오네이트
메틸 3-(4-클로로설포닐-3,5-디메틸페닐옥시)-2,2-디메틸프로피오네이트 (중간체 A9, 8.3 g, 0.025 mol), 3-메톡시-2-니트로아니닐린 (3.9 g, 0.023 mol) 및 피리딘 (40 ㎖) 을 혼합 및 교반하고, 100 ℃ 조에 1.5 시간 및 실온에서 4 일 동안 침지하였다. 혼합물을 150 ㎖ 톨루엔으로 희석하고 여과하였다. 여과액을 흡인압력에서 농축하고, 잔류물을 1.2 M 염산과 에틸 아세테이트 사이에서 분배시켰다. 유기층을 물로 세척하고 농축하였다. 거품 상태의 잔류물을 50 ㎖의 2:1 헥산:에틸 아세테이트와 함께 교반하였다. 결과의 고체를 수집하여 동일한 용매로 여러번 세척하였다. 생성물을 건조시킨 후, 표제화합물의 중량은 9.1 g (85%)이었다.
3-{4-[4-메톡시-2-니트로페닐]아미노설포닐}-3,5-디메틸페녹시]-2,2-디메틸프로피온산 (중간체 A10)
0.100 N 수산화 나트륨의 54 ㎖ (0.054 mol) 부분을 메틸 3-({4-[4-메톡시-2-니트로페닐]아미노설포닐}-3,5-디메틸페녹시)-2,2-디메틸프로피오네이트 (8.5 g, 0.018 mol) 의 디메톡시에탄 용액에 첨가하였다. 약 20 시간후, 혼합물을 60 ㎖의 1.2 M 염산과 100 g의 얼음으로 희석하였다. 결과의 현탁액을 에틸 아세테이트로 여러번 추출하고, 조합된 유기층을 포화 수성 염화나트륨으로 세척한 후 농축하였다. 잔류물을 헥산과 함께 1 시간 동안 교반한 다음, 추가 헥산과 함께 수집하여 8.2 g (100%) 의 표제 화합물을 얻었다.
2-(4-톨일설포닐)에틸 3-{4-[4-메톡시-2-니트로페닐아미노설포닐}-3,5-디메틸페녹시]-2,2-디메틸프로피오네이트 (중간체 A11)
3-{4-[4-메톡시-2-니트로페닐아미노설포닐}-3,5-디메틸페녹시]-2,2-디메틸프로피온산 (중간체 A10, 24.2 g, 0.054 mol) 및 카보닐디이미다졸 (9.5 g, 0.059 mol) 의 혼합물을 45 ㎖ 디클로로메탄으로 희석하고 36 ℃ 조에서 15 분간 가온하였다. 그 다음 4-톨일설포닐에탄올을 첨가하고, 조 온도를 55 ℃로 올린 후, 질소증기내에서 용매를 날려버렸다. 1.5 시간후 증기를 멈추고, 2.5 시간후 냉각된 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 1.2 M 염산 사이에서 분배시켰다. 수성층을 추가의 에틸 아세테이트로 추출하고, 조합된 유기층을 물과 포화 염산 나트륨로 세척한 후, 흡인압력과 고진공에서 농축하였다. 생성물인 표제 화합물 (34 g, 99%) 을 더 이상의 정제없이 얻었다.
2-(4-톨일설포닐)에틸 3-({4-[2-아미노-4-메톡시-페닐]아미노설포닐}-3,5-디메톡시페녹시)-2,2-디메틸프로피오네이트 (중간체 A12)
2-(4-톨일설포닐)에틸 3-{4-[4-메톡시-2-니트로페닐아미노설포닐}-3,5-디메틸페녹시]-2,2-디메틸프로피오네이트 (중간체 A11, 34 g, 0.54 mol) 를 산화 백금 (1.7 g, 0.0075 mol) 을 촉매로 이용하여 에틸 아세테이트내에서 수소화시켰다. 생성물인 표제 화합물을 더 이상의 정제없이 얻었다.
2-(4-톨일설포닐)에틸 3-(4-[{2-메르캅토-5-메톡시벤즈이미다졸일}설포닐]-3,5-디메틸페녹시)-2,2-디메틸프로피오네이트 (중간체 A13)
2-(4-톨일설포닐)에틸 3-({4-[2-아미노-4-메톡시-페닐]아미노설포닐}-3,5-디메틸페녹시)-2,2-디메틸프로피오네이트 (중간체 A12, 4.1 g, 0.0068 mol) 및 티오카보닐디이미다졸 (1.8 g, 0.010 mol) 을 피리딘 (40 ㎖) 에 용해하였다. 16 시간후, 혼합물을 400 ㎖의 물에 부었다. 현탁액을 에틸 아세테이트로 여러번 추출하고, 조합된 유기층을 1.2 M 염산의 두 부분으로 세척한 후 농축하였다. 잔류물을 디클로로메탄으로부터 재농축하여 4.3 g (98%) 의 표제 화합물을 얻었다.
2-(4-톨일설포닐)에틸 3-(4-[(5-메톡시-2-{[(4-메톡시-3,5-디메틸(2-피리딜)메틸티오}벤즈이미다졸일)설포닐]-3,5-디메틸페녹시}-2,2-디메틸프로피오네이트
2-(4-톨일설포닐)에틸 3-(4-[{2-메르캅토-5-메톡시벤즈이미다졸일}설포닐]-3,5-디메틸페녹시)-2,2-디메틸프로피오네이트 (중간체 A13, 4.2 g, 0.0065 mol) 및 탄산칼슘 (1.97 g, 0.014 mol) 을 디메틸포름아미드 (41 ㎖) 내에서 혼합하였다. 그 다음 2-(클로로메틸)-4-메톡시-3,5-디메틸피리디늄 하이드로클로라이드 (1.5 g, 0.0068 mol) 를 단일 부분으로 첨가하였다. 90 분후, 반응 혼합물의 빠르게 교반되고 있는 16 ㎖의 1.2 M 염산 및 45 g의 얼음의 혼합물에 부었다. 유리 막대기로 골고루 긁어주자 결과의 오일 상태의 현탁액이 결정화하기 시작하였다. 그 다음 며칠간 교반시켰다. 생성물인 표제의 화합물을 여과에 의해 수집하고 물로 여러번 세척하였다. 건조후 중량은 4.8 g (93%)이었다.
2-(4-톨일설포닐)에틸 3-{4-[(5-메톡시-2-{[(4-메톡시-3,5-디메틸(2-피리딜 ))메틸설피닐}벤즈이미다졸일)설포닐]-3,5-디메틸페녹시}-2,2-디메틸프로피오네이트 (중간체 A14)
2-(4-톨일설포닐)에틸 3-{4-[(5-메톡시-2-{[(4-메톡시-3,5-디메틸(2-피리딜))메틸티오}벤즈이미다졸일)설포닐]-3,5-디메틸페녹시}-2,2-디메틸프로피오네이트(4.63 g, 0.00582 mol) 및 70% 3-클로로페록시벤조산 (1.8 g, 0.00728 mol) 을 각각 30 ㎖의 테트라하이드로퓨란에 용해하고, 냉동고에서 40 분간 냉각하였다. 용액을 조합해서 냉동고에 16 시간 동안 방치하였다. 그 다음 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 5% 소듐 메타비설파이트의 혼합물에 부었다. 유기층을 추가의 비설파이트 용액 부분, 5% 탄산나트륨 용액의 여러 부분 및 포화 염화나트륨의 여러 부분으로 세척하였다. 용매를 진공에서 제거한 후, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카겔: 1:1 헥산:에틸 아세테이트 →에틸 아세테이트중 0.5% 메탄올) 로 분리하여 1.4 g (30%) 의 표제 화합물을 얻었다.
3-{4-[(5-메톡시-2-{[(4-메톡시-3,5-디메틸(2-피리딜))메틸설피닐}벤즈이미다졸일)설포닐]-3,5-디메틸페녹시}-2,2-디메틸프로피온산 나트륨 염 (화합물 43)
아세토니트릴 (9 ㎖) 중 2-(4-톨일설포닐)에틸 3-{4-[(5-메톡시-2-{[(4-메톡시-3,5-디메틸(2-피리딜))메틸]설피닐}벤즈이미다졸일)설포닐]-3,5-디메틸페녹시}-2,2-디메틸프로피오네이트 (중간체 A14, 1.4 g, 0.0017 mol) 를 이소프로판올 (3 ㎖) 및 물을 함유하는 3 ㎖의 탄산나트륨 (0.17 g, 0.0020 mol)과 혼합하였다. 혼합물을 70 ℃ 조안에서 6 시간 동안 가열한 다음, 흡인압력에서 농축하고 고진공으로 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 세척한 다음, 디클로로메탄/이소프로 판올 용액으로부터 에틸 아세테이트와 함께 침전시키고, 최종적으로 감압하에서 물로부터 농축하였다. 잔류물을 물 및 에틸 아세테이트에 재용해하였다. pH를 4로 조정하고, 유기층을 황산 나트륨 플러그를 통해 여과하고 농축하였다. 고진공에서 며칠 건조시킨 후, 이 산을 티메톡시에탄에 용해하고 0.100 N 수산화 나트륨의 이론량을 첨가하여 중화시켰다. 용매를 흡인압력 그리고 최종적으로 고진공에서 제거하고, 잔류물을 디에틸 에테르를 이용하여 수집하였다. 건조후 생성물인 표제의 화합물의 중량은 0.71 g (64%)이었다.
NMR(300MHz)(D20) δ7.9(s, 1H) ; 7.2-6.5(착체, 5 H) ; 4.9-4.5(AB, 2H) ; 3.9(m, 2H) ; 3.7(s, 3H) ; 3.5(s, 3H), 2.2(s, 6H) ; 2.0(s, 3H) ; 1.9(s, 3H) ; 1.0(d, 6H).
Figure 112005002629660-pct00048
2-카르복시메톡시-4-클로로설포닐페녹시아세트산 (중간체 A15)
2-카르복시메톡시페녹시아세트산 (15.3 g, 0.0675 mol) 을 얼음/메탄올 조에 서 냉각된 교반된 클로로설폰산 (59.0 g, 0.506 mol) 에 30 분에 걸쳐서 조금씩 첨가하였다. 혼합물을 2.5 시간 동안 실온으로 가온한 다음, 교반된 얼음물에 천천히 부었다. 결과의 오일을 여과에 의해 수집하고 물로 세척한 후, 수산화 나트륨 상에서 고진공에서 건조하였다. 생성물인 표제의 화합물의 중량은 6.54 g (30%)이었다.
2-(4-톨일설포닐)에틸 4-클로로설포닐-2-(2-[4-톨일설포닐]에톡시카보닐메톡시)페녹시아세테이트 (중간체 A16, 중간체 36으로도 알려짐)
2-카르복시메톡시-4-클로로설포닐페녹시아세트산 (중간체 A15, 6.54 g, 0.0202 mol) 을 15 ㎖ (0.202 mol) 의 티오닐 클로라이드와 함께 환류하면서 가열하였다. 1 시간후 혼합물을 20 ㎖의 톨루엔으로 희석하고 흡인압력 및 진공에서 건조될 때까지 농축하였다. 결정성 잔류물을 300 ㎖ 디클로로메탄에 용해하고, 2-(4-톨일설포닐) 에탄올 (8.89 g, 0.044 mol)과 혼합하였다. 그 다음 100 ㎖ 디클로로메탄중 피리딘 (3.6 ㎖, 0.044 mol) 을 15 분에 걸쳐서 적가하였다. 1.75 시간후 반응 혼합물을 1 M 황산으로 세척하고, 황산 마그네슘 상에서 건조한 후 농축하였다. 잔류물을 플래쉬 실리카겔 (디클로로메탄 →디클로로메탄중 7.5% 에틸 아세테이트) 상에서 정제하여 9.74 g (70%) 의 표제 화합물을 얻었다.
2-(4-톨일설포닐)에틸 4-(4-메톡시-2-니트로-페닐)아미노설포닐-2-(2-[4-톨일설포닐]에톡시카보닐메톡시)페녹시아세테이트 (중간체 A17)
4-메톡시-2-니트로아닐린 (2.3 g, 0.014 mol) 및 2-(4-톨일설포닐)에틸 4-클로로설포닐-2-(2-[4-톨일설포닐]에톡시카보닐메톡시) 페녹시아세테이트 (중간체 A16, 9.6 g, 0.014 mol) 을 40 ㎖의 피리딘에 용해하고, 양질소압력하에서 교반하 였다. 16 시간후, 혼합물을 50 ㎖의 톨루엔 및 20 ㎖의 디클로로메탄으로 희석하고 흡인압력에서 농축하였다. 잔류물을 플래쉬 실리카겔 컬럼 (디클로로메탄 →5:1 디클로로메탄:에틸 아세테이트) 상에서 정제하여 6.7 g (58%) 의 표제 화합물을 얻었다.
2-(4-톨일설포닐)에틸 4-(2-아미노-4-메톡시-페닐)아미노설포닐-2-(2-[4-톨일설포닐]에톡시카보닐메톡시)페녹시아세테이트 (중간체 A18)
2(4-톨일설포닐)에틸 4-(4-메톡시-2-니트로-페닐)아미노설포닐-2-(2-[4-톨일설포닐]에톡시카보닐메톡시)페녹시아세테이트 (중간체 A17, 6.6 g, 0.0080 mol) 를 산화 백금을 촉매로서 이용하여 수소화시켰다. 혼합물을 여과하고 농축하였다. 고진공에서 건조후, 잔류 생성물인 표제 화합물의 중량은 5.9 g (93%)이었다.
2-(4-톨일설포닐)에틸 4-[(2-메르캅토-5-메톡시벤즈이미다졸일)설포닐]-2-(2-[4-톨일설포닐]에톡시카보닐메톡시)페녹시아세테이트 (중간체 A19)
35 ㎖의 피리딘중 2-(4-톨일설포닐)에틸 4-(2-아미노-4-메톡시-페닐) 아미노설포닐-2-(2-[4-톨일설포닐]에톡시카보닐메톡시) 페녹시아세테이트 (중간체 A18, 5.9 g, 0.0075 mol) 및 티오카보닐디이미다졸 (2.0 g, 0.011 mol) 의 혼합물을 질소 분위기하에서 4 시간 동안 교반하였다. 그 다음 혼합물을 400 ㎖의 빠르게 교반되고 있는 물에 부었다. 이 현탁액을 16 시간 동안 교반한 후, 톨루엔, 디에틸 에테르, 디클로로메탄 (2부분) 및 1:1 디클로로메탄:메탄올 (3부분)으로 추출하였다. 추출물을 세척, 조합 및 농축하여 5.9g (96%) 의 표제 화합물을 얻었다.
2-(4-톨일설포닐)에틸 4-[{5-메톡시-([4-메톡시-3,5-디메틸(2-피리딜)]메틸 티오)-벤즈이미다졸일}설포닐]-2-(2-[4-톨일설포닐]에톡시카보닐메톡시)페녹시아세테이트 (중간체 A20)
2-(4-톨일설포닐)에틸 4-[(2-메르캅토-5-메톡시벤즈이미다졸일)설포닐]-2-(2-[4-톨일설포닐]에톡시카보닐메톡시)페녹시아세테이트 (중간체 A19, 5.9g, 0.0072 mol) 를 50 ㎖의 디메틸포름아미드에 용해한 후, 탄산칼슘 (2.2 g, 0.016 mol) (질소 분위기)과 혼합하였다. 그 다음 2-(클로로메틸)-4-메톡시-3,5-디메틸피리디늄 하이드로클로라이드 (1.7 g, 0.0076 mol) 를 1부분 첨가하였다. 약 2.5 시간후, 고진공에서 혼합물의 부피를 약 20 ㎖까지 감소시켰다 (조온도〈 22 ℃). 잔류 용액을 빠르게 교반되고 있는 200 ㎖의 물 및 얼음중 10 ㎖의 1.2 M 염산의 혼합물에 부었다. 침전물이 과립화될 때까지 현탁액을 교반하였다. 그 다음 고체를 수집하고 물로 세척한 후 공기건조시켰다. 그 다음 고체를 14 시간 동안 1:1 이소프로판올:물과 함께 교반하였다. 표면에 뜨는 물질을 가만히 따라버리고, 잔류물을 디클로로메탄에 담은 후 건조될 때까지 농축하였다. 잔류물을 플래쉬 실리카겔 컬럼 (디클로로메탄중 4% 에틸 아세테이트 →에틸 아세테이트) 상에서 정제하여 4.8 g (75%) 의 표제 화합물을 얻었다.
2-(4-톨일설포닐)에틸 4-[{5-메톡시-([4-메톡시-3,5-디메틸(2-피리딜)]메틸설피닐)벤즈이미다졸일}설포닐]-2-(2-[4-톨일설포닐]에톡시카보닐메톡시)페녹시아세테이트 (중간체 A21)
2-(4-톨일설포닐)에틸 4-[{5-메톡시-([4-메톡시-3,5-디메틸(2-피리딜)]메틸티오)벤즈이미다졸일}설포닐]-2-(2-[4-톨일설포닐]에톡시카보닐메톡시)페녹시아세 테이트 (중간체 A20, 4.8 g, 0.0054 mol) 를 20 ㎖의 테트라하이드로퓨란에 용해하고, 용매를 냉동고에 40 분간 방치하였다. 6 ㎖의 테트라하이드로퓨란중 3-클로로페록시벤조산 (1.3 g, 0.0075 mol) 용액을 30 분간 냉각시켰다. 이 둘을 조합하여 냉동고에 16 시간 동안 방치하였다. 그 다음 혼합물을 빠르게 교반되고 있는 5% 수성 소듐 메타비설파이트 및 에틸 아세테이트의 혼합물에 부었다. 층 분리가 일어났고, 유기층을 2.5% 수성 탄산나트륨 2부분 및 포화 수성 염화나트륨의 2부분으로 세척하였다. 용액을 IPS 페이퍼를 통해 여과하고 흡인압력에서 농축하였다. 잔류물을 플래쉬 실리카겔의 컬럼 (2:1 에틸 아세테이트:헥산 →에틸 아세테이트) 상에서 분리하여 2.0 g (41%) 의 표제 화합물을 얻었다.
2-카르복시메톡시-4-[(5-메톡시-2-{[(4-메톡시-3,5-디메틸(2-피리딜))메틸설피닐}벤즈이미다졸일)설포닐]페녹시}아세트산 이나트륨 염 (화합물 14)
2-(4-톨일설포닐)에틸 4-[{5-메톡시-([4-메톡시-3,5-디메틸(2-피리딜)메틸설피닐)벤즈이미다졸일}설포닐]-2-(2-[4-톨일설포닐]에톡시카보닐메톡시)페녹시아세테이트 (중간체 A21 2.0 g, 0.0033 mol) 를 15 ㎖ 아세토니트릴 및 5 ㎖ 이소프로판올에 용해하였다. 이 용액을 10 ㎖의 물중 탄산나트륨 (0.61 g, 0.0072 mol)과 혼합하고, 70 ℃ 조에서 75 분간 교반하면서 가열하였다. 흡인압력에서 용매를 제거하고 (조온도〈22 ℃), 잔류물을 고진공하에서 밤새 방치하였다. 그 다음 2부분의 디에틸 에테르 및 2부의 에틸 아세테이트로 분쇄하였다. 잔류물을 물에 용해하고, 3부분의 에틸 아세테이트로 세척하였다. 그 다음 염화나트륨의 양을 증가시키면서 pH 5, 4, 3, 및 최종적으로 pH 3에서 수용액을 에틸 아세테이트로 추출하였 다. 조합된 유기 추출액을 농축하고, 생성물을 1:1 디클로로메탄:에틸 아세테이트를 이용하여 수집하였다. 여과액을 유사 유도 물질로 조합하고, 동일한 중성 및 산성 추출공정을 거치게 하였다. 총 1.1 g (49% 조합 수율) 의 표제 화합물을 얻었다.
NMR(300 MHz)(D20) δ7.7-6.8(착체, 7 H) ; 4.7(AB, 2 H), 4.4(s, 2H) ; 4.3(s, 2H) ; 3.9(s, 3H) ; 3.8(s, 3H) ; 2.0(s, 6H).
Figure 112005002629660-pct00049
메틸 2-[4-(클로로설포닐)페녹시]아세테이트 (중간체 A22)
메틸 페녹시아세테이트 (99.9 g, 0.6 mol) 를 클로로설폰산 (279.6 g, 159.5 ㎖, 2.4 mol) 에 내부 온도가 0∼-5 ℃로 유지될 정도의 속도로 -5 ℃에서 적가하 였다 (첨가에 약 60 분 소요). 첨가하는 동안 몇 개의 고체가 형성되었다. 냉각조를 제거하고, 반응 혼합물을 실온에서 1.5 시간 동안 더 교반하였다. 반응 혼합물을 격렬하게 교반되고 있는 디클로로메탄 (900 ㎖) 및 메탄올 (100 ㎖) 의 혼합물에 0 ℃에서 부었다. 15 분후 냉각조를 제거하고, 결과의 혼합물에 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 결과의 혼합물을 얼음 물 250 ㎖로 2회 세척하였다. 조합된 수성층을 다시 디클로로메탄 250 ㎖로 다시 1회 추출하였다. 조합된 유기층을 염수 200 ㎖로 1회 세척하고 무수 황산마그네슘 (15 g) 상에서 건조한 후, 감압하에서 농축하여 132 g (83%) 의 표제 화합물을 흰색 고체 상태로 얻었다.
1H NMR(60Mhz)(CDCl3) δ8.2-7.2(AB, 4H), 4.95(s, 2H), 3.95(s, 3H).
메틸 2-(3-([4-메톡시-2-니트로페닐)아미노]설포닐)페녹시)아세테이트 (중간체 A23)
고체 메틸 2-[4-(클로로설포닐)페녹시]아세테이트 (중간체 A22, 63.5 g, 0.24 mol) 를 실온, 아르곤 분위기하에서 피리딘 (1 L) 중 4-메톡시-2-니트로아닐린 (33.6 g, 0.2 mol) 용액에 첨가하였다. 결과의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 그 다음 반응 혼합물을 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 1.5 M 염산 (1000 ㎖) 및 에틸 아세테이트 (500 ㎖) 사이에서 분배시켰다. 수성층을 분리하고 250 ㎖의 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 조합된 유기층을 염수 200 ㎖로 1회 세척하고, 무수 황산마그네슘 (15 g) 상에서 건조한 후, 감압하에서 농축하여 오렌지색 고체를 얻었다. 고체를 끓고 있는 에틸 아세테이트 (500 ㎖) 에 용해하고, 실온에 서 1 시간 및 냉동고에서 4 시간 동안 방치하였다. 황색 결정을 수집하고 공기건조하여 64.2 g (81%) 의 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR(60Mhz)(CDCl3) δ9.4(s, 1H), 7.0-8.0(m, 7H), 4.8(s, 2H), 4.0(s, 3H), 3.95(s, 3H).
메틸 2-(3-([2-아미노-4-메톡시페닐)아미노]설포닐)페녹시)아세테이트 (중간체 A24)
에틸 아세테이트 (500 ㎖) 중 메틸 2-(3-([4-메톡시-2-니트로페닐)아미노]설포닐)페녹시)아세테이트 (중간체 A23, 22.57 g, 0.057 mol) 용액을 라니 주석 (3 g)과 함께 슬러리화 하고 여과한 다음, 수소 흡입이 끝날 때까지 산화 백금(IV) 상에서 수소화시켰다. 이것이 완결되니, 반응 혼합물은 몇개의 고체 생성물을 함유하고 있었다. 고체를 수집하고 공기건조하여 0.5 g의 촉매를 함유한 15.6 g의 미정제 생성물을 얻었다. 여과액을 감압하에서 농축하여 3.1 g의 추가 생성물을 얻었다. 생성물인 표제의 화합물의 총중량은 18.2 g (87%)이었다.
1H NMR(60Mhz)(d6-DMSO) δ6-8.2(m, 9H), 5.2(br. s, 3H), 3.9(s, 3H), 3.7(s, 3H).
메틸 2-{4-[(5-메톡시-2-설파닐벤즈이미다졸일)설포닐}아세테이트 (중간체 A25)
미정제 메틸 2-(3-([2-아미노-4-메톡시페닐)아미노]설포닐)페녹시)아세테이 트 (중간체 A24, 17.93 g, 약 0.05 mol) 를 피리딘 (200 ㎖) 에 용해하고, 유리섬유 여과지를 통해 여과하여 예비 제조공정에서 촉매를 제거하였다. 이 용액을 1,1'-티오카보닐디이미다졸 (13.1 g, 0.0735 mol) 로 충진하고 실온, 아르곤 분위기하에서 밤새 교반하였다. 그 다음 물 (2.5 L) 을 반응 혼합물에 첨가하여 1.5 시간 동안 더 교반하였다. 결과의 고체를 수집하고, 2 L의 물로 세척한 후 공기건조하여 20 g (100%) 의 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR(60Mhz)(d6-DMSO) δ7.0-8.8(m, 8H), 5.1(s, 2H), 3.9(s, 3H), 3.8(s, 3H).
메틸 2-[4-({5-메톡시-2-[(4-메톡시-3,5-디메틸(2-피리딜)메틸티오]벤즈이미다졸일}설포닐)페녹시]아세테이트 (중간체 A26)
무수 탄산칼슘 (14.88 g, 0.108 mol) 을 막자사발에 넣고 분쇄한 다음, N,N-디메틸포름아미드 (150 ㎖) 중 메틸 2-{4-[(5-메톡시-2-설파닐벤즈이미다졸일)설포닐}아세테이트 (중간체 A25, 19.99 g, 0.049 mol) 에 첨가하였다. 그 다음 2-클로로메틸-3,5-디메틸-4-메톡시피리딘 하이드로클로라이드 (11.42 g, 0.051 mol) 를 혼합물에 첨가하고, 실온, 아르곤 분위기하에서 격렬하게 교반하였다. 2 시간후 HPLC 분석 결과, 반응이 완결되었음을 알 수 있었다. CH2Cl2/IPA (75:25) (800 ㎖) 의 혼합물을 반응 혼합물에 첨가한 후 물 (400 ㎖) 을 첨가하였다. 10 분간 더 교반한 후 유기층을 분리하고, 물 (400 ㎖) 로 세척한 다음, 무수 황산나트륨 상에서 건조하였다. 용매를 흡인압력, 최종적으로 고진공하에서 회전 증발기 상에서 제거 하여 갈색 고체를 얻었다. 이 갈색고체를 헥산 (250 ㎖) 중 35% 에틸 아세테이트의 혼합물에서 분쇄하여 1 시간 동안 교반하였다. 고체를 수집하고, 헥산 (100 ㎖) 중 35% 에틸 아세테이트의 혼합물로 세척하고 공기건조하여 21 g (77%) 의 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR(60Mhz)(CDCl3) δ7.7-8.4(m, 4H), 6.8-7.3(m, 4H), 4.85(s, 2H), 4.8(s, 2H), 3.9(s, 3H), 3.85(s, 6H), 2.4(s, 3H), 2.3(s, 3H).
메틸 2-{4-[(5-메톡시-2-{[(4-메톡시-3,5-디메틸(2-피리딜))메틸]설피닐}벤즈이미다졸일)설포닐]페녹시}아세테이트 (중간체 A27)
THF (150 ㎖) 중 3-클로로페록시벤조산 (70%짜리 12.64 g, 0.051 mol) 용액을 THF (500 ㎖) 중 차가운 황화물 (중간체 A26, 22.84 g, 0.041 mol) 용액에 첨가하였다. 결과의 혼합물을 냉동고에 밤새 방치하였다 (19 시간). HPLC 분석 결과 58% 의 설폭시드 메틸 에스테르, 6%의 미반응 출발 황화물 및 두개의 다른 미확인 불순물 (8% 및 24%)이 함유되어 있음을 알 수 있었다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (750 ㎖) 로 희석하고 200 ㎖의 5% 소듐 메타비설파이트로 2회, 200 ㎖의 5% 탄산나트륨으로 2회 및 200 ㎖의 염수로 2회 세척하였다. 결과의 용액을 IPS 여과지를 통과시켜 여과하고, 감압하에서 농축하여 26 g의 거품을 얻었다. 거품을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카겔, 에틸 아세테이트 →1% MeOH/에틸 아세테이트) 로 정제하여 16.2 g의 거품 상태의 미정제 생성물을 얻었다. 이 거품을 10% 에틸 아세테이트/헥산 (100 ㎖)으로 분쇄하였다. 흰색 고체를 수집하고 공기건조하여 15.25 g (65%) 의 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR(60Mhz)(CDCl3) δ8.0-8.7(m, 4H), 7.7-7.3(m, 4H), 5.2(미용해 d, 4H), 3.95(s, 3H), 3.8(s, 3H), 3.75(s, 3H), 2.4(s, 3H), 2.2(s, 3H).
2-{4-[(5-메톡시-2-{[(4-메톡시-3,5-디메틸(2-피리딜))메틸]설포닐}벤즈이미다졸일)설포닐]페녹시}아세트산 (화합물 9)
기계 교반기를 구비한 3L짜리 3목 플라스크를 글라임 (glyme) (1200 ㎖) 중 메틸 2-{4-[(5-메톡시-2-{[(4-메톡시-3,5-디메틸(2-피리딜))메틸]설포닐}벤즈이미다졸일)설포닐]페녹시}아세테이트 (중간체 A27, 13.75 g, 0.024 mol) 로 충진하였다. 이 격렬하게 교반되고 있는 용액에 0.1 N NaOH 용액 (300 ㎖) 을 첨가하였다. 결과의 혼합물을 감압하, 47 ℃에서 농축하였다. 잔류물을 신선한 에틸 아세테이트 (100 ㎖) 로 총 4번 분쇄하였다. 잔류물을 고진공하에서 1 시간 동안 방치하여 17 g의 껌 상태의 고체를 얻었다. 기계 교반기를 구비한 1L짜리 3목 플라스크에 물 (250 ㎖) 중 16 g의 상기 고체 (13.3 g 나트륨 염 상당, 0.0226 mol) 를 넣었다. 용액을 에틸 아세테이트 (250 ㎖) 로 교반하면서 1 시간 동안 세척하니 층이 분리되었다. 에틸 아세테이트 층의 HPLC 분석 결과, 64% 오메프라졸 및 33% 미반응 설폭시드 메틸 에스테르가 함유되어 있음을 알 수 있었다. 신선한 250 ㎖의 에틸 아세테이트를 수성층에 첨가하였다. 결과의 혼합물을 교반하고 약 40 ㎖의 0.5 N 염산으로 pH 3-4까지 산성화시켰다. 생성물이 결정화하기 시작하므로 에틸 아세테이트 층을 빨리 분리시켜서, 냉동고에 밤새 방치하였다. 결정을 수집하고 공기건조하 여 6.7 g (53%) 의 메틸 2-{4-[(5-메톡시-2-{[(4-메톡시-3,5-디메틸(2-피리딜))메틸]설포닐}벤즈이미다졸일)설포닐]페녹시} 아세테이트를 얻었다.
2-{4-[(5-메톡시-2-{[(4-메톡시-3,5-디메틸(2-피리딜))메틸]설포닐}벤즈이미다졸일)설포닐]페녹시}아세트산의 나트륨 염 (화합물 9)
설폭시드산 (4.81 g, 0.0086 mol) 을 글라임 (500 ㎖) 에 현탁시켰다. 결과의 혼합물을 자석교반 막대로 교반하고, 1 N 수산화 나트륨 (8.6 ㎖, 0.0086 mol) 을 20 분에 걸쳐 첨가하였다. 미용해 물질을 여과하고, 여과액을 진공에서 농축하여 황갈색 고체를 얻었다. 이 고체를 에틸 아세테이트 (100 ㎖) 에 현탁하여 1 시간 동안 교반하였다. 고체를 수집하고 공기건조하여 4.1 g의 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR(60Mhz)(CDCl3, d6-DMSO) δ6.9-8.2(m, 8H), 4.7-5.1(dd, 2H), 4.3(s, 2H), 3.8(s, 3H), 3.7(s, 3H), 2.25(s, 3H), 2.15(s, 3H).
Figure 112005002629660-pct00050
3-(클로로설포닐)-4-메톡시벤조산 (중간체 A28)
부분의 고체 4-메톡시 벤조산 (45.6 g, 0.3 mol) 을 실온에서 클로로설폰산 (139.8 g, 80 ㎖, 1.2 mol) 에 첨가하였다. 거품발생이 대부분 중지되면, 반응 혼합물을 80 ℃로 1 시간 동안 가열하였다. 그 다음 반응 혼합물을 격렬하게 교반되 고 있는 분쇄된 얼음 (500 g) 에 붓고 물을 첨가하였다 (500 ㎖). 30 분후 흰색 고체를 수집하고, 물 (2 L) 로 세척후 건조하여 50 g (66%) 의 표제 화합물을 얻었다.
3-클로로설포닐-4-메톡시-벤조산 2-(톨루엔-4-설포닐)-에틸 에스테르 (중간체 A29)
3-(클로로설포닐)-4-메톡시벤조산 (중간체 A28, 13.78 g, 0.055 mol) 및 티오닐 클로라이드 (39.27 g, 25 ㎖, 0.33 mol) 의 혼합물을 1 시간 동안 환류시켰다. 여분의 티오닐 클로라이드를 대기압력 및 최종적으로 감압하에서 증류시켜 15 g의 염소산을 옅은 갈색 고체 상태로 얻었다. 디클로로메탄 (100 ㎖) 중 염소산 (15 g) 및 2-(p-톨일설포닐) 에탄올 (10.46 g, 0.0522 mol) 의 혼합물에 트리에틸아민 (5.56 g, 0.055 mol) 을 실온에서 첨가하였다. TLC (에틸 아세테이트) 결과, 반응혼합물이 1 시간후에 완결되었음을 알 수 있었다. 반응 혼합물을 물 100 ㎖로 2회 및 염수 100 ㎖로 1회 세척하고, IPS 여과지를 통해 여과후 감압하에서 농축하여 오일을 얻었다. 이 오일을 헥산 (100 ㎖) 중 15% 에틸 아세테이트로 분쇄하여 고체를 수집하고 건조하여 19.4 g (81 %) 의 표제 화합물인 설포닐 클로라이드 에스테르를 흰색 고체 상태로 얻었다.
4-메톡시-3-(4-메톡시-2-니트로-페닐설파모일)-벤조산 2-(톨루엔-4-설포닐)-에틸 에스테르 (중간체 A30)
설포닐 클로라이드 (중간체 A29, 18.17 g, 0.042 mol), 3-메톡시-2-니트로아니닐린 (7.06 g, 0.042 mol) 및 피리딘 (100 ㎖) 을 혼합하고, 밤새 실온, 아르곤 분위기하에서 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (250 ㎖) 에 용해하고, 3 M 염산 100 ㎖로 3회 및 염수 100 ㎖로 1회 세척하여, IPS 여과지를 통해 여과한 후, 감압하에서 농축하여 오렌지-적색 오일을 얻었다. 오일을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카겔, 헥산중 20% 에틸 아세테이트 →헥산중 50% 에틸 아세테이트) 에 의해 정제하여 13.8 g (57%) 의 표제 화합물인 니트로 설폰아미드를 거품 상태로 얻었다.
3-(2-아미노-4-메톡시-페닐설파모일)-4-메톡시-벤조산 2-(톨루엔-4-설포닐)-에틸 에스테르 (중간체 A31)
에틸 아세테이트 (400 ㎖) 중 니트로 설폰아미드 (중간체 A30, 13.54 g, 0.024 mol) 용액을 라니 주석 (3 g)과 함께 15 분간 교반하고, 셀라이트 패드를 통해 여과한 후, 산화 백금(IV) (1 g) 상에서 밤새 수산화시켰다. 반응 혼합물을 유리섬유 여과지를 통해 여과하고 감압하에서 농축하여 11.8 g (92%) 의 표제 화합물인 아민을 거품 상태로 얻었다.
4-(2-메르캅토-5-메톡시-벤즈이미다졸-1-설포닐)-3-메톡시-벤조산 2-(톨루엔4-설포닐)-에틸 에스테르 (중간체 A32)
피리딘 (150 ㎖) 중 아미노 화합물 (중간체 A31, 11.75 g, 0.022 mol) 용액에 1,1'-티오카보닐디이미다졸 (5.88 g, 0.033 mol) 을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반한 다음, 물 (600 ㎖) 을 첨가하였다. 1.5 시간 동안 교반한 후 고체를 수집하고, 물 (1 L) 로 세척하고 건조하여 10.4 g (82%) 의 표제 화합물인 벤즈이미다졸티올을 얻었다.
4-메톡시-3-[5-메톡시-2-(4-메톡시-3,5-디메틸-피리딘-2-일메틸설파닐)-벤즈이미다졸-1-설포닐]-벤조산 2-(톨루엔-4-설포닐)-에틸 에스테르 (중간체 A33)
무수 탄산칼슘 (5.38 g, 0.039 mol) 을 막자사발에 넣어 분쇄하고, 이를 N,N-메틸포름아미드 (100 ㎖) 중 벤즈이미다졸티올 (중간체 A32, 10.2 g, 0.0177 mol) 용액에 첨가하였다. 이 혼합물에 2-클로로메틸-3,5-디메틸-4-메톡시피리딘 하이드로클로라이드 (4.13 g, 0.186 mol) 를 첨가하였다. 2 시간후 디클로로메탄중 150 ㎖의 25% 이소프로필 알콜을 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 물 75 ㎖로 2회 및 염수 75 ㎖로 1회 세척하고, IPS 여과지를 통해 여과하고, 감압하에서 농축하여 갈색 오일을 얻었다. 오일을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카겔, 헥산중 40% 에틸 아세테이트 →에틸 아세테이트) 에 의해 정제하여 11 g (96%) 의 표제 화합물인 황화물을 거품 상태로 얻었다.
4-메톡시-3-[5-메톡시-2-(4-메톡시-3,5-디메틸-피리딘-2-일메탄설피닐)-벤즈이미다졸-1-설포닐]-벤조산 2-(톨루엔-4-설포닐)-에틸 에스테르 (중간체 A34)
황화물 (중간체 A33, 10.77 g, 0.0166 mol) 을 테트라하이드로퓨란 (200 ㎖) 에 용해하고, 냉동고에서 1 시간 동안 보관하였다. 테트라하이드로퓨란 (100 ㎖) 중 m-클로로페록시벤조산 (70%짜리 5.1 g, 0.0207 mol) 의 차가운 용액을 첨가한 후, 반응 혼합물을 냉동고에 다시 넣고 밤새 보관하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (300 ㎖) 로 희석하고 5% 소듐 메타비설파이트 100 ㎖로 3회, 포화 탄산나트륨 100 ㎖로 2회 및 염수 100 ㎖로 1회 세척하였다. 유기상을 IPS 여과지를 통해 여과하고, 감압하에서 농축하였다. 농축액을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카겔, 헥 산중 50% 에틸 아세테이트 →에틸 아세테이트중 4% 메탄올) 로 정제하여 5.7 g (52%) 의 표제 화합물인 설폭시드를 거품 상태로 얻었다.
4-메톡시-3-[(5-메톡시-2-{[(4-메톡시-3,5-디메틸(2-피리딜))메틸]설피닐}벤즈이미다졸일)설포닐]벤조산 나트륨 염 (화합물 44)
아세토니트릴 (45 ㎖), 이소프로필 알콜 (15 ㎖), 물 (30 ㎖) 의 혼합액중 설폭시드 (중간체 A34, 5.52 g, 0.0083 mol) 용액에 탄산나트륨 (0.837 g, 0.00996 mol) 을 첨가하였다. 결과의 혼합물을 78 ℃에서 45 분간 가열하였다. 결과의 혼합물을 감압하에서 농축하여 거품을 얻었다. 이 거품을 디클로로메탄중 2% 메탄올로 분쇄하여 4.5 g의 고체를 얻었다. 고체를 물 (150 ㎖) 에 용해하고, 클로로포름 (100 ㎖) 중 4% 메탄올의 혼합물을 첨가한 다음, 3 M 염산 (3 ㎖)으로 산성화시켰다. 수성층을 클로로포름중 4% 메탄올 100 ㎖로 2회 추출하였다. 조합된 유기층을 물 100 ㎖로 1회 세척하고, 중량이 일정해질 때까지 감압하에서 농축하여 3.6 g의 거품을 얻었다. 이 거품을 글라임 (100 ㎖) 에 용해하고, 0.2 N 수산화 나트륨 (7.45 ㎖) 을 첨가하였다. 결과의 혼합물을 감압하에서 농축하고, 에테르 (50 ㎖) 로 분쇄하고 건조하여 2.45 g의 고체를 얻었다. 이 고체를 뜨거운 디클로로메탄에 용해하고, 뜨겁게 여과한 후 감압하에서 농축하여 1.8 g (43%) 의 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR(300 MHz) δ9.15(s, 1H), 8.55(s, 1H), 8.25(dd, 1H), 7.45-7.25(m, 2H), 6.9(m, 2H), 5.05(q, 2H), 3.9(s, 3H), 3.85(s, 3H), 3.8(s, 3H), 2.45(s, 3H), 2.35(s, 3H).
Figure 112005002629660-pct00051
메틸 2,2-디메틸-3-(4-톨일설포닐옥시)프로피오네이트 (중간체 A35)
메틸 2,2-디메틸-3-하이드록시프로피오네이트 (100 g, 0.76 mol), 4-톨루엔설포닐 클로라이드 (151 g, 0.80 mol), 4-디메틸아미노피리딘 (4.6 g, 0.038 mol) 및 피리딘 (200 ㎖) 의 혼합물을 20 시간 동안 교반한 다음, 200 ㎖ 톨루엔으로 희석하고, 30 분간 교반 후 여과하였다. 여과액을 감압하에서 250 ㎖가 될 때까지 농축하고, 100 ㎖ 톨루엔으로 희석한 후 여과 및 농축하였다. 잔류물을 200 ㎖ 헥산에 현탁하고, 용매를 감압하에서 제거하여 4-톨루엔설포닐 클로라이드의 흔적과 혼재된 표제 화합물인 소망의 생성물 (235 g, 100%) 을 얻었다.
메틸 2,2-디메틸-3-페녹시프로피오네이트 (중간체 A36)
메틸 2,2-디메틸-3-(4-톨루엔설포닐옥시)프로피오네이트 (중간체 A35, 80 g, 0.28 mol), 페놀 (28 g, 0.029 mol), 탄산칼슘 (58 g, 0.42 mol) 및 250 ㎖ N,N-디메틸아세트아미드의 혼합물을 교반하고 4 시간 동안 환류하여 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각하고, 에틸 아세테이트로 희석한 후 물에 부었다. 유기상을 물로 세척하고 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 헥산에 용해하고, 물, 1 M 수산화 나트륨 및 제 2부분의 물로 세척하였다. 농축된 용액을 15 torr (34∼37 ℃) 에서 증류하여 25 g (42%) 의 메틸 2,2-디메틸-3-페녹시프로피오네이트를 얻었다.
3-(4-클로로설포닐-페녹시)-2,2-디메틸-프로피온산 메틸 에스테르 (중간체 A37)
메틸 2,2-디메틸-3-페녹시프로피오네이트 (중간체 A36, 36 g, 0.17 mol) 를 -5 ℃로 유지된 빠르게 교반되고 있는 클로로설폰산에 60 분에 걸쳐서 적가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 90 분 더 교반하여 냉각된 빠르게 교반되고 있는 디클로로메탄 (250 ㎖) 및 메탄올 (30 ㎖) 의 혼합물에 부었다. 냉각되고 있는 혼합물을 30 분간 교반한 다음, 실온에서 60 분간 교반하였다. 그 다음 얼음-물로 여러번 세척하였다. 조합된 수성층을 약간의 디클로로메탄으로 추출하였다. 조합된 유기층을 포화 수성 염화나트륨으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조하였다. 용매를 감압하에서 증류시키고, 잔류물을 헥산과 함께 교반한 후, 여과에 의해 수집하여 19 g (36%) 의 표제 화합물인 설포닐 클로라이드를 얻었다.
3-[4-(4-메톡시-2-니트로-페닐설파모일)-페녹시]-2,2-디메틸-프로피온산 메틸 에스테르 (중간체 A38)
클로로설포닐 화합물 (중간체 A37, 18.4 g, 0.06 mol), 3-메톡시-2-니트로아니닐린 (8.4 g, 0.05 mol) 및 피리딘 (500 ㎖) 을 혼합하고, 아르곤 분위기하 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축하고, 잔류물을 1.5 M 염산 (300 ㎖) 및 에틸 아세테이트 (300 ㎖) 사이에서 분배시켰다. 수성층을 분리하고, 에틸 아세테이트 150 ㎖로 2회 추출하였다. 조합된 유기층을 염수 150 ㎖로 2회 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조한 후, 감압하에서 농축하여 오일 상태의 오렌지색 잔류물을 얻었다. 오일을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카겔, 헥산 →헥산중 35% 에틸 아세테이트) 에 의해 정제하여 20.8 g (95%) 의 표제 화합물인 니트로-설폰아미드를 크림성 오일 상태로 얻었다.
3-[4-(2-아미노-4-메톡시-페닐설파모일)-페녹시]-2,2-디메틸-프로피온산 메틸 에스테르 (중간체 A39)
에틸 아세테이트 (300 ㎖) 중 니트로 설폰아미드 (중간체 A38 20.6 g, 0.047 mol) 용액을 라니 주석 (1.5 g)으로 15 분간 교반하고, 셀라이트 패드를 통해 여과한 후, 산화 백금(IV) (0.5 g) 상에서 밤새 수소화시켰다. 반응 혼합물을 유리섬유 여과지를 통해 여과하고, 감압하에서 농축하여 16.3 g (85%) 의 표제 화합물인 아민을 거품 상태로 얻었다.
3-[4-(2-메르캅토-5-메톡시-벤즈이미다졸-1-설포닐)-페녹시]-2,2-디메틸-프로피온산 메틸 에스테르 (중간체 A40)
피리딘 (200 ㎖) 중 3-[4-(-메르캅토-5-메톡시-벤즈이미다졸-1-설포닐)-페녹시]-2,2-디메틸-프로피온산 메틸 에스테르 (중간체 A39, 16.1 g, 0.0395 mol) 용액에 1,1'-티오카보닐디이미다졸 (10.56 g, 0.0592 mol) 을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음 물 (2.5 L) 을 첨가하였다. 1 시간 교반한 후, 고체를 수집하여 물 (3 L) 로 세척하고 건조하여 16.5 g (93%) 의 표제 화합물인 벤즈이미다졸티올을 황갈색 고체 상태로 얻었다.
3-{4-[5-메톡시-2-(4-메톡시-3,5-디메틸-피리딘-2-일메틸설파닐)-벤즈이미다졸-1-설포닐]-페녹시}-2,2-디메틸-프로피온산 메틸 에스테르 (중간체 A41)
N,N-디메틸포름아미드 (150 ㎖) 중 벤즈이미다졸티올 (중간체 A40, 16.2 g, 0.036 mol) 용액에 탄산칼슘 (10.93 g, 0.079 mol) 을 첨가하였다. 이 혼합물에 고체 2-클로로메틸-3,5-디메틸-4-메톡시피리딘 하이드로클로라이드 (8.39 g, 0.0378 mol) 를 첨가하였다. 1 시간후, 디클로로메탄중 800 ㎖의 25% 이소프로필 알콜의 혼합물을 이 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 물 400 ㎖로 2회 세척하였다. 조합된 수성층을 디클로로메탄중 100 ㎖의 25% 이소프로필 알콜로 다시 추출하였다. 조합된 유기층을 염수 400 ㎖로 1회 세척하고, 무수 황산나트륨 (20 g) 상에서 건조하고 감압하에서 농축하여 오일을 얻었다. 오일을 그대로 방치하여 고화시 키고, 헥산 (200 ㎖) 중 25% 에틸 아세테이트로 분쇄하였다. 생성물인 표제의 화합물 (황화물) 을 수집하여 20.2 g (93%)이 될 때까지 건조하였다.
3-{4-[5-메톡시-2-(4-메톡시-3,5-디메틸-피리딘-2-일메틸설파닐)-벤즈이미다졸-1-설포닐]-페녹시}-2,2-디메틸-프로피온산 리튬 염 (중간체 A42)
글라임 (800 ㎖) 중 황화물 (중간체 A41, 9.58 g, 0.016 mol) 용액에 1 N 수산화 나트륨 용액 (240 ㎖) 을 30 분에 걸쳐서 첨가하였다. 3.5 시간후, 아세트산 (28.8 g) 을 첨가하여 pH 약 6.5를 만들었다. 감압하에서 대부분의 글라임을 제거하였다. 물 (250 ㎖) 을 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 디클로로메탄 125 ㎖로 2회 추출하였다. 조합된 유기층을 물 100 ㎖로 1회 및 염수 100 ㎖로 1회 세척한 후, IPS 여과지를 통해 여과하고. 감압하에서 농축하였다. 디클로로메탄중 잔류물 (10 g) 의 용액에 0.5 M 수산화리튬 용액 (100 ㎖) 을 첨가한 후, 염수 (100 ㎖) 를 첨가하였다. 결과의 혼합물을 30 분간 교반하고, 고체를 수집한 후, 물 (50 ㎖) 로 세척하고 건조하여 4.1 g (43%) 의 표제 화합물인 황화물의 리튬 염을 얻었다.
3-{4-[5-메톡시-2-(4-메톡시-3,5-디메틸-피리딘-2-일메탄설피닐)-벤즈이미다졸-1-설포닐]-페녹시}-2,2-디메틸-프로피온산 (중간체 A43)
황화물의 리튬 염 (중간체 A42, 4.02 g, 0.0068 mol) 을 테트라하이드로퓨란 (250 ㎖) 에 용해하고, 냉동고에서 1 시간 동안 냉각하였다. 3-클로로페록시벤조산 (5.03 g, 0.0204 mol) 을 첨가하고, 결과의 혼합물을 냉동고에 다시 넣고 밤새 보관하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (600 ㎖) 로 희석하고, 5% 소듐 메타-비설파이트 150 ㎖로 3회, 물 150 ㎖로 2회, 염수 150 ㎖로 2회 세척하고, IPS 여과 지를 통해 여과한 후, 감압하에서 농축하여 고체 잔류물을 얻었다. 고체를 플래쉬 크로마토그래피 (실리카겔, 에틸 아세테이트) 에 의해 정제하여 1.3 g (29%) 의 표제 화합물인 설폭시드를 거품 상태로 얻었다.
3-{4-[5-메톡시-2-(4-메톡시-3,5-디메틸-피리딘-2-일메탄설피닐)-벤즈이미다졸-1-설포닐]-페녹시}-2,2-디메틸-프로피온산 나트륨 염 (화합물 45)
1 N 수산화 나트륨 (2 ㎖) 을 글라임 (25 ㎖) 중 설폭시드 (중간체 A43, 1.2 g, 0.002 mol) 용액에 첨가하였다. 결과의 혼합물을 감압하에서 농축하여 고체 잔류물을 얻었다. 이 고체 잔류물을 에틸 아세테이트 (25 ㎖) 로 분쇄하였다. 생성물을 수집하고 건조하여 1.05 g (85%) 의 표제 화합물을 회색이 도는 흰색 고체 상태로 얻었다.
1H NMR(300 MHz)(d6-DMSO) δ8.1-7.9(AB, 4H), 7.35(d, 1 H), 7.25(3d, 3H), 5.1-4.8(AB, 2H), 3.9(s, 2H), 3.8(s, 3H), 3.7(s, 3H), 2.25(s, 3H), 2.15(s, 3H), 1.1(s, 6H).
Figure 112005002629660-pct00052
니트로 설폰아미드 중간체 A45의 제조공정 1:
(4-설파모일-페녹시)-아세트산 메틸 에스테르 (중간체 A44)
기계교반기 및 온도계를 구비한 2L 3목 플라스크에 메탄올 (650 ㎖) 중 설포 닐 클로라이드 (중간체 A22, 68.77 g, 0.26 mol) 를 넣고 30 ℃로 가온하여 용액을 얻었다. 이 용액에 메탄올성 암모니아 (4.9 M짜리 159 ㎖) 를 첨가하였다. 반응 혼합물을 2 시간 동안 실온에서 교반한 다음, 냉장고에서 4 시간 동안 보관하였다. 고체를 수집하고, 메탄올 (100 ㎖), 헥산 (300 ㎖)으로 세척한 후 건조하여 55 g (86%) 의 표제 화합물인 설폰아미드를 흰색 고체 상태로 얻었다.
3-플루오로-4-니트로아니솔
아세톤 (700 ㎖) 중 3-플루오로-4-니트로페놀 (75 g, 0.48 mol) 용액을 얼음-물 조에서 냉각시켰다. 그 다음 1,8-디아자비사이클로[5,4,0]운덱-7-엔 (145 g, 0.96 mol) 을 약 5 분에 걸쳐 첨가하였다. 최종적으로, 요도메탄 (135 g, 0.96 mol) 을 10 분에 걸쳐서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 1,8-디아자비사이클로[5,4,0]운덱-7-엔 (73 g, 0.48 mol) 및 요도메탄 (68 g, 0.48 mol) 을 추가로 첨가하고, 반응 혼합물을 50 ℃로 1 시간 동안 가온하였다. 여과에 의해 고체를 제거한 후, 농축된 여과액을 에틸 아세테이트 및 1 M 염산과 혼합하였다. 유기층을 추가의 염산 및 수성 탄산나트륨으로 세척하고, 농축한 후, 헥산중 1% 에틸 아세테이트내에서 교반하였다. 결과의 고체를 수집하고 건조하여 72 g (88%) 의 표제 화합물을 얻었다.
[4-(5-메톡시-2-니트로-페닐설파모일)-페녹시]-아세트산 메틸 에스테르 (중간체 A45)
설폰아미드 (중간체 A44, 44.6 g, 0.18 mol), 탄산칼슘 (41.4 g, 0.3 mol), 3-플루오로-4-니트로아니솔 (25.65 g, 0.15 mol) 및 N,N-디메틸아세트아미드 (250 ㎖) 를 2.5 시간 동안 환류하여 가열하였다. 반응 혼합물을 분쇄된 얼음 (800 g) 및 물 (400 ㎖) 의 혼합물에 부었다. 결과의 혼합물을 에틸 아세테이트 500 ㎖로 3회 추출하였다. 조합된 유기층을 염수 200 ㎖로 1회 세척하고, IPS 여과지를 통해 여과한 후 감압하에서 농축하여 오일을 얻었다. 오일을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카겔, 헥산 →헥산중 50% 에틸 아세테이트) 에 의해 정제하여 9.4 g (16%) 의 표제 화합물인 니트로 설폰아미드를 황색 고체 상태로 얻었다.
니트로 설폰아미드 중간체 A45의 제조공정 2:
[4-(3-메톡시-페닐설파모일)-페녹시]-아세트산 메틸 에스테르 (중간체 A46)
여러 부분의 고체 설포닐 클로라이드 (중간체 A22, 29.1 g, 0.11 mol) 를 피리딘 (250 ㎖) 중 m-아니시딘 (12.3 g, 0.1 mol) 용액에 첨가하였다. 결과의 혼합물을 아르곤 분위기하 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 3 M 염산 (1 L) 의 차가운 용액에 붓고, 30 분간 교반하였다. 분홍색 고체를 수집하고, 물로 세척하고 건조하여 33 g (94%) 의 설폰아미드를 얻었다.
[4-(5-메톡시-2-니트로-페닐설파모일)-페녹시]-아세트산 메틸 에스테르 (중간체 A45)
질산 (70%짜리 90 ㎖) 및 아세트산 (140 ㎖) 의 차가운 혼합물을 디클로로메탄 (750 ㎖) 중 설폰아미드 (중간체 A46, 31.59 g, 0.09 mol) 용액에 -10 ℃에서 15 분에 걸쳐서 첨가하였다. 3.5 시간후, 물 (1 L) 을 반응 혼합물에 첨가하였다. 유기층을 분리하고, 물 300 ㎖로 1회, 포화 탄산나트륨 300 ㎖로 1회, 염수 300 ㎖로 1회 세척한 후, IPS 여과지를 통해 여과하고 감압하에서 농축하여 40 g의 진갈 색 오일을 얻었다. 오일을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카겔, 헥산중 30% 에틸 아세테이트 → 에틸 아세테이트) 에 의해 정제하여 19.2 g의 잔류물을 얻었는데, 이를 에틸 아세테이트로 분쇄하여 7.5 g (21%) 의 표제 화합물인 니트로 설폰아미드를 얻었다.
[4-(2-아미노-5-메톡시-페닐설파모일)-페녹시]아세트산 메틸 에스테르 (중간체 A47)
테트라하이드로퓨란 (700 ㎖) 중 니트로 설폰아미드 (중간체 A45, 17.5 g, 0.0044 mol) 용액을 라니 주석 (2 g)과 함께 15 분간 처리하고, 셀라이트 패드를 통해 여과한 후, 수소 흡입이 중지될 때까지 산화 백금(IV) (1.5 g) 상에서 수소화시켰다. 반응 혼합물을 유리섬유 여과지를 통해 여과하고 감압하에서 농축하여 16.2 g (100%) 의 표제 화합물을인 아민을 황갈색 고체 상태로 얻었다.
[4-(2-메르캅토-6-메톡시-벤즈이미다졸-1-설포닐)-페녹시]-아세트산 메틸 에스테르 (중간체 A48)
아민 (중간체 A47, 16 g, 0.0437 mol) 을 피리딘 (200 ㎖) 에 용해시켰다. 이 용액에 1,1'-티오카보닐디이미다졸 (11.68 g, 0.655 mol) 을 첨가하고, 아르곤 분위기하 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물에 물 (400 ㎖) 을 첨가하고 1 시간 동안 교반하였다. 결과의 고체를 수집하여 물 (600 ㎖) 로 세척하고 건조하여 16.9 g (95%) 의 표제 화합물인 벤즈이미다졸티올을 얻었다.
{4-[6-메톡시-2-(4-메톡시-3,5-디메틸-피리딘-2-일메틸설파닐)-벤즈이미다졸-1-설포닐]-페녹시}-아세트산 메틸 에스테르 (중간체 A49)
무수 탄산칼슘 (12.45 g, 0.09 mol) 을 막자사발에 넣어 분쇄하고, N,N-디메틸포름아미드 (275 ㎖) 중 티올 (중간체 A48, 16.7 g, 0.041 mol) 용액에 첨가하였다. 2-클로로메틸-3,5-디메틸-4-메톡시피리딘 하이드로클로라이드 (9.56 g, 0.043 mol) 를 반응 혼합물에 첨가하였다. 1 시간후 물 (1 L) 을 첨가하고, 실온에서 15 분간 더 교반하였다. 고체를 수집하여 물 (1 L) 로 세척하고 건조하여 20.3 g (89%) 의 표제 화합물인 황화물을 얻었다.
{4-[6-메톡시-2-(4-메톡시-3,5-디메틸-피리딘-2-일메탄설피닐)-벤즈이미다졸-1-설포닐]-페녹시}-아세트산 메틸 에스테르 (중간체 A50)
황화물 (중간체 A49, 20.05 g, 0.036 mol) 을 테트라하이드로퓨란 (350 ㎖) 에 용해하고, 냉동고에 1 시간 동안 보관하였다. 테트라하이드로퓨란 (150 ㎖) 중 m-클로로페록시벤조산 (70%짜리 11.6 g, 0.047 mol) 의 차가운 용액을 첨가한 다음, 반응 혼합물을 냉동고에 다시 넣고 밤새 보관하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고 (750 ㎖), 5% 소듐 메타비설파이트 200 ㎖로 2회 세척한 후, 포화 탄산나트륨 200 ㎖로 2회 및 염수 200 ㎖로 2회 세척하고, IPS 여과지를 통해 여과하고, 감압하에서 농축하였다. 농축액을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카겔, 헥산 →에틸 아세테이트) 로 정제하여 14.5 g의 거품을 얻었다. 이 거품을 헥산중 35% 에틸 아세테이트로 분쇄하여 13 g (63%) 의 표제 화합물인 설폭시드를 흰색 고체 상태로 얻었다.
2-{4-[(6-메톡시-2-{[(4-메톡시-3,5-디메틸-(2-피리딜)메틸]설피닐}벤즈이미다졸일)설포닐]페녹시}아세트산 나트륨 염 (화합물 46)
0.1 N 수산화 나트륨 용액 (2 ㎖) 을 글라임 (750 ㎖) 중 설폭시드 (중간체 A50, 11.46 g, 0.02 mol) 용액에 첨가하였다. 결과의 혼합물을 에틸 아세테이트 400 ㎖로 2회 추출하였다. 조합된 유기층을 물-염수, 1:1 (200 ㎖) 로 다시 추출하였다. 조합된 수성층을 3 M 염산 (20 ㎖)으로 산성화하였다. 염수 (200 ㎖) 를 첨가한 후, 결과의 용액을 에틸 아세테이트 250 ㎖로 5회 추출하였다. 조합된 유기층을 IPS 여과지를 통해 여과하고 감압하에서 농축하여 고체 잔류물을 얻었다. 고체 잔류물을 에틸 아세테이트 (100 ㎖) 로 분쇄하였다. 생성물을 수집하고 건조하여 4.5 g (40%) 의 2-{4-[(6-메톡시-2-{[(4-메톡시-3,5-디메틸(2-피리딜))메틸]설피닐}벤즈이미다졸일)설포닐]페녹시}아세트산(설폭시드산) 을 얻었다. 글라임 (75 ㎖) 중 설폭시드 산 (4.47 g, 0.008 mol) 의 현탁액에 물 (50 ㎖) 중 탄산나트륨 (0.672 g, 0.008 mol) 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 50 ㎖로 4회 추출하였다. 조합된 유기층을 물 25 ㎖로 2회 다시 추출하였다. 조합된 수성층을 동결건조하여 4.1 g (88%) 의 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR(300Mhz)(D20) δ7.65(t, 3H), 7.25(d, 1H), 6.95(d, 1H), 6.7(m, 3H), 4.7-4.5,(AB, 2H), 4.65(결정화된 물), 4.15(s, 2H), 3.5(s, 3H), 3.35(s, 3H), 1.5(s, 3H), 1.75(s, 3H).
Figure 112005002629660-pct00053
3-[4-(클로로설포닐)페닐]프로피온산 (중간체 A51)
부분의 고체 3-페닐프로피온산 (45 g, 0.3 mol) 을 -5 ℃∼0 ℃에서 45 분에 걸쳐 클로로설폰산 (174.75 g, 100 ㎖, 1.5 mol) 에 첨가하였다. 1 시간후 반응 혼 합물을 격렬하게 교반되고 있는 분쇄된 얼음 (500 g) 에 부었다. 30 분후 흰색 고체를 수집하여 물 (1.5 L) 로 세척하고 건조하여 12 g의 두개의 이성체를 얻었다. 소망의 이성체를 플래쉬 크로마토그래피 (실리카겔, 헥산중 50% 에틸 아세테이트 →에틸 아세테이트중 1% 메탄올) 에 의해 분리하여 9 g (12%) 의 표제 화합물을 얻었다.
3-(4-클로로설포닐-페닐)-프로피온산 2-(톨루엔-4-설포닐)-에틸 에스테르 (중간체 A52)
3-[4-(클로로설포닐)페닐]프로피온산 (중간체 A51, 8.2 g, 0.033 mol) 및 티오닐 클로라이드 (23.56 g, 0.198 mol) 의 혼합물을 1 시간 동안 환류시켰다. 여분의 티오닐 클로라이드를 대기압력, 최종적으로 감압하에서 증류시켜 9 g의 산 염화물을 오일 상태로 얻었다. 디클로로메탄 (25 ㎖) 중 산 염화물 (9 g) 및 2-(p-톨일설포닐) 에탄올 (6.28 g, 0.0313 mol) 의 혼합물에 트리에틸아민 (3.33 g, 0.033 mol) 을 실온에서 첨가하였다. TLC (에틸 아세테이트) 결과 반응이 1 시간후에 완결되었음을 알 수 있었다. 반응 혼합물을 물 50 ㎖로 2회 및 염수 50 ㎖로 1회 세척하고, IPS 여과지를 통해 여과하고, 감압하에서 농축하여 오일을 얻었다. 오일을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카겔, 헥산 →헥산중 50% 에틸 아세테이트) 에 의해 정제하여 7.5 g (56%) 의 표제 화합물인 설포닐 클로라이드 에스테르를 흰색 고체 상태로 얻었다.
3-[4-(4-메톡시-2-니트로-페닐설파모일)-페닐]-프로피온산 2-(톨루엔-4-설포닐)-에틸 에스테르 (중간체 A53)
설포닐 클로라이드 (중간체 A52, 7.75 g, 0.018 mol), 3-메톡시-2-니트로아니닐린 (3.02 g, 0.018 mol) 및 피리딘 (60 ㎖) 을 혼합하고, 아르곤 분위기하 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (100 ㎖) 에 용해하고, 3 M 염산 75 ㎖로 2회 및 염수 100 ㎖로 1회 세척한 후, IPS 여과지를 통해 여과하고, 감압하에서 농축하여 적색 오일을 얻었다. 오일을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카겔, 헥산중 15% 에틸 아세테이트 →에틸 아세테이트) 에 의해 정제하여 7.7 g (76%) 의 표제 화합물인 니트로 설폰아미드를 투명한 적색 오일 상태로 얻었다.
3-[4-(2-아미노-4-메톡시-페닐설파모일)-페닐]-프로피온산 2-(톨루엔-4-설포닐)-에틸 에스테르 (중간체 A54)
에틸 아세테이트 (100 ㎖) 중 니트로 설폰아미드 (중간체 A53, 7.47 g, 0.0133 mol) 용액을 라니 주석 (3 g)과 함께 15 분간 교반하고, 셀라이트 패드를 통해 여과한 후, 산화 백금(IV) (0.25 g) 상에서 밤새 수소화시켰다. 반응 혼합물을 유리섬유 여과지를 통해 여과하고, 감압하에서 농축하여 6.85 g (97%) 의 표제 화합물인 아민을 옅은 황색 거품 상태로 얻었다.
3-[4-(2-메르캅토-5-메톡시-벤즈이미다졸-1-설포닐)-페닐]-프로피온산 2-(톨루엔-4-설포닐)-에틸 에스테르 (중간체 A55)
피리딘 (100 ㎖) 중 아민 (중간체 A54, 6.7 g, 0.0126 mol) 용액에 1,1'-티오카보닐디이미다졸 (3.37 g, 0.0189 mol) 을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (150 ㎖) 로 희석하고 3:1 디클로로메 탄:이소프로필 알콜 100 ㎖로 2회 추출하였다. 조합된 유기층을 염수 100 ㎖로 1회 세척하여 IPS 여과지를 통해 여과하고, 감압하에서 농축하여 8 g의 투명 오일을 얻었다. 오일을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카겔, 헥산중 20% 에틸 아세테이트 →헥산중 75% 에틸 아세테이트) 에 의해 정제하여 5.8 g (80%) 의 표제 화합물인 벤즈이미다졸티올을 옅은 황색 거품 상태로 얻었다.
3-{4-[5-메톡시-2-(4-메톡시-3,5-디메틸-피리딘-2-일메틸설파닐)-벤즈이미다졸-1-설포닐]-페닐}-프로피온산 2-(톨루엔-4-설포닐-에틸 에스테르 (중간체 A56)
무수 탄산칼슘 (3.04 g, 0.022 mol) 을 막자사발에 넣어 분쇄하고, N,N-디메틸포름아미드 (50 ㎖) 중 티올 (중간체 A55, 5.74 g, 0.01 mol) 용액에 첨가하였다. 2-클로로메틸-3,5-디메틸-4-메톡시피리딘 하이드로클로라이드 (2.33 g, 0.105 mol) 를 첨가하였다. 2 시간후 디클로로메탄중 100 ㎖의 25% 이소프로필 알콜을 반응 혼합물에 첨가하였다. 그 다음 반응 혼합물을 물 50 ㎖로 2회 및 염수 50 ㎖로 1회 세척하고, IPS 여과지를 통해 여과한 후, 감압하에서 농축하여 옅은 갈색 오일을 얻었다. 오일을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카겔, 헥산중 20% 에틸 아세테이트 →75% 에틸 아세테이트) 에 의해 정제하여 6.47 g (100%) 의 표제 화합물인 황화물을 거품 상태로 얻었다.
3-{4-[5-메톡시-2-(4-메톡시-3,5-디메틸-피리딘-2-일메탄설피닐)-벤즈이미다졸-1-설포닐]-페닐}-프로피온산 2-(톨루엔-4-설포닐)-에틸 에스테르 (중간체 A57)
황화물 (중간체 A56, 6.47 g, 0.01 mol) 을 테트라하이드로퓨란 (100 ㎖) 에 용해하고, 냉동고에서 1 시간 동안 보관하였다. 테트라하이드로퓨란 (50 ㎖) 중 m- 클로로페록시벤조산 (70%짜리 3.08 g, 0.0125 mol) 의 차가운 용액을 첨가한 후, 반응 혼합물을 냉동고에 다시 넣고 밤새 보관하였다. 그 다음 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (250 ㎖) 로 희석해서 5% 소듐 메타비설파이트 100 ㎖로 2회, 포화 탄산나트륨 100 ㎖로 2회 및 염수 100 ㎖로 1회 세척하였다. 유기층을 IPS 여과지를 통해 여과하고, 감압하에서 농축하였다. 농축액을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카겔, 헥산중 25% 에틸 아세테이트 →에틸 아세테이트중 1% 메탄올) 에 의해 정제하여 3.8 g (57%) 의 표제 화합물인 설폭시드를 흰색 거품 상태로 얻었다.
3-{4-[(5-메톡시-2-{[(4-메톡시-3,5-디메틸(2-피리딜))메틸]설피닐}벤즈이미다졸일)설포닐]페닐}프로판산 나트륨 염 (화합물 47)
아세토니트릴 (30 ㎖), 이소프로필 알콜 (10 ㎖), 물 (20 ㎖) 중 설폭시드 (중간체 A57, 3.71 g, 0.005 mol) 용액에 탄산나트륨 (0.5 g, 0.006 mol) 을 첨가하였다. 결과의 혼합물을 78 ℃로 60 분간 가열하였다. 결과의 혼합물을 감압하에서 농축하여 유리모양의 고체를 얻었다. 생성물을 디클로로메탄 (75 ㎖) 중 2% 메탄올에 용해하고, 여과하여 미용해 물질을 제거한 후, 감압하에서 농축하여 34.5 g의 황갈색 거품을 얻었다. 이 거품을 물 (25 ㎖) 에 용해하고 에틸 아세테이트 25 ㎖로 2회 추출하였다. 수성층을 감압하에서 농축하여 1.35 g (54%) 의 표제 화합물을 황갈색 고체 상태로 얻었다.
1H NMR(300 MHz)(D2O) δ7.75-7.5(m, 4H), 7.15(d, 2H), 6.9-6.75(m, 2 H), 4.8-4.6(dd, 2H), 4.7(s, 결정화된 물), 3.6(s, 3H), 3.4(s, 3H), 2.65(t, 2H), 2.2(t, 2H), 1.9(s, 3H), 1.85(s, 3H).
Figure 112005002629660-pct00054
3-(클로로설포닐)벤조산 (중간체 73)
부분의 고체 벤조산 (50 g, 0.41 mol) 을 실온에서 클로로설폰산 (348.7 g, 200 ㎖, 3 mol) 에 첨가하였다. 반응 혼합물을 125∼130 ℃로 2 시간 동안 가열한 다음, 격렬하게 교반되고 있는 분쇄된 얼음 (1000 g) 에 부었다. 30 분후 흰색 고체를 수집하고, 물 (1 L) 로 세척한 후 공기건조하여 72.5 g (80%) 의 표제 화합물 을 얻었다.
1H NMR(CDCl3:d4-MeOH 4:1, 60 MHz) δ5.0(s, 1H), 8.0-9.1(m, 4H).
2-[(4-메틸페닐)설포닐]에틸 3-(클로로설포닐)벤조에이트 (중간체 43)
3-(클로로설포닐)벤조산 (중간체 73, 5.51 g, 0.025 mol) 및 티오닐 클로라이드 (17.85 g, 11 ㎖, 0.15 mol) 의 혼합물을 1 시간 동안 환류시켰다. 여분의 티오닐 클로라이드를 대기압력 및 최종적으로 감압하에서 증류하여 미정제 산 염화물을 얻었다. 미정제 산 염화물 및 디클로로메탄 (50 ㎖) 중 2-(p-톨일설포닐) 에탄올 (4.8 g, 0.024 mol) 혼합물에 트리에틸아민 (2.52 g, 0.025 mol) 을 실온에서 첨가하였다. TLC 결과 반응 혼합물이 1 시간후에 완결되었음을 알 수 있었다. 반응 혼합물을 물 25 ㎖로 2회 세척하고, IPS 여과지를 통해 여과하고 감압하에서 농축하여 10 g의 투명 오일을 얻었다. 오일을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카겔, 헥산중 25∼50% 에틸 아세테이트) 에 의해 정제하여 6.1 g (63%) 의 표제 화합물을 흰색 고체 상태로 얻었다.
1H NMR(CDCl3, 60 MHz) δ2.4(s, 3H), 3.7(t, 2H, J= 6 Hz), 4.8(t, 2H, J = 6 Hz), 7.3-8.6(m, 8H)
2-[(4-메틸페닐)설포닐]에틸 3-{[2-({[3-메틸-4-(2,2,2,-트리플루오로에톡시)(2-피리딜)]메틸}설피닐)벤즈이미다졸일]설포닐}벤조에이트 (중간체 74)
디클로로메탄 (50 ㎖) 중 란소프라졸 (4.62 g, 0.0125 mol) 및 2-[(4-메틸페 닐)설포닐]에틸 3-(클로로설포닐) 벤조에이트 (중간체 43, 6.04 g, 0.015 mol) 의 현탁액에 트리에틸아민 (3.03 g, 0.03 mol) 을 첨가하였다. 결과의 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 25 ㎖로 2회 및 염수 25 ㎖로 1회 세척하고, IPS 여과지를 통해 여과한 후, 감압하에서 농축하여 12 g의 황색 거품을 얻었다. 거품을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔, 에틸 아세테이트) 에 의해 정제하여 8 g (87%) 의 표제 화합물을 황색 거품 상태로 얻었다.
1H NMR(CDCl3, 60 MHz) δ2.3(s, 3H), 2.4(s, 3H), 3.6(t, 2H, J== 6 Hz), 4.8-5.1(착체, 6H), 6.7-8.7(m, 13H)
3-{[2-({[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-2-피리딜]메틸}설피닐)벤즈이미다졸일]설포닐}벤조산 나트륨 염 (화합물 48)
아세토니트릴 (30 ㎖), 이소프로필 알콜 (10 ㎖), 물 (20 ㎖) 의 혼합물중 에스테르 (중간체 74, 4.78 g, 0.0065 mol) 용액에 탄산나트륨 (0.655 g, 0.0078 mol) 을 첨가하였다. 70 ℃에서 2 시간 동안 가열한 후, 반응 혼합물을 감압하에서 농축하여 황갈색 고체를 얻었다. 에틸 아세테이트 (50 ㎖) 를 이 황갈색 고체에 첨가하고 15 분간 교반하였다. 결과의 혼합물을 여과하여 미용해 물질을 제거하고, 여과액을 물 10 ㎖로 2회 추출하였다. 조합된 수성층을 에틸 아세테이트 10 ㎖로 1회 다시 세척하고, 감압하에서 농축하여 2 g (53%) 의 표제 화합물을 황갈색 고체 상태로 얻었다.
1H NMR(300 MHz)(d6-DMSO) δ8.6(s, 1H), 8.3-7.4(m, 8H), 7.0(d, 1H), 5.2(d, 2H), 4.9(m, 2H), 2.2(s, 3H).
Figure 112005002629660-pct00055
(3-이소프로필-4-{2-[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-피리딘-2-일메탄설피닐]-벤즈이미다졸-1-설포닐}-페녹시)-아세트산 나트륨 염 (화합물 49)
화합물 49를 반응식 41에 도시된 대로 제조하였다.
NMR(d6-DMSO) δ8.1(m, 2H), 7.85(m, 1H), 7.65(m, 1H), 7.5(m, 2H), 7.0(m, 2H), 6.9(m, 2H), 4.9(m, 4H), 4.4(m, 2H), 3.6(m, 1H), 2.2(s, 3H), 1.0(s, 3H).
C27H25F3N3NaO7S2에 대한 중량 스펙트럼 (음이온):
이론치 647.62.
측정치 624 (M+ minus Na).
Figure 112005002629660-pct00056
4-메톡시-3-{2-[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-피리딘-2-일메탄설피닐]-벤즈이미다졸-1-설포닐}-벤조산 나트륨 염 (화합물 50)
화합물 50을 반응식 42에 도시된 대로 제조하였다.
NMR(d6-DMSO) δ8.7(m, 1H), 8.2(m, 1H), 7.8(m, 1H), 7.65(m, 1H), 7.25(m, 1H), 7.0(m, 1H), 4.8(m, 4H), 3.75(m, 3H), 2.2(s, 3H).
C24H19F3N3Na07S2에 대한 중량 스펙트럼 (음이온):
이론치 605.
측정치 582 (M+ minus Na).
Figure 112005002629660-pct00057
3-(4-{2-[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-피리딘-2-일메탄설피닐]-벤즈이미다졸-1-설포닐}-페닐)-프로피온산 나트륨 염 (화합물 51)
화합물 51을 반응식 43에 도시된 대로 제조하였다.
NMR(d6-DMSO) δ7.8(m, 4H), 7.5(m, 4H), 7.0(m, 4H), 5.0(m, 4H), 1.8-2.8(m, 7H).
C25H21F3N3Na06S2에 대한 중량 스펙트럼 (음이온) m/z:
이론치 623.
측정치 580 (M+ minus Na).
Figure 112005002629660-pct00058
2,2-디메틸-3-(4-{2-[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)피리딘-2-일메탄설피닐]-벤즈이미다졸-1-설포닐}-페녹시)-프로피온산 나트륨 염 (화합물 52)
화합물 52를 반응식 44에 도시된 대로 제조하였다.
NMR(d6-DMSO) δ8.2(m, 2H), 8.0(m, 2H), 7.8(m, 1H), 7.5(m, 2H), 7.2(m, 2H), 7.0(m, 1H), 5.0(m, 4H), 4.0(m, 2H), 2.4(s, 3H), 1.2(m, 6H).
C27H25F3N3NaO7S2에 대한 중량 스펙트럼 (음이온) m/z:
이론치 647.62.
측정치 648 (M+), 625 (M+ minus Na).

Claims (36)

  1. 하기 화학식 1, 화학식 2, 화학식 3 또는 화학식 4의 화합물 또는, OCH3 및 HF2CO기가 각각 벤즈이미다졸 고리의 6번 위치에 결합된 화학식 2 및 화학식 3의 화합물의 이성체 또는 상기 화합물의 약학적 허용염:
    화학식 1
    Figure 112007035292181-pct00080
    화학식 2
    Figure 112007035292181-pct00081
    화학식 3
    Figure 112007035292181-pct00082
    화학식 4
    Figure 112007035292181-pct00083
    상기 화학식에서 R은 하기 화학식 (ⅰ)의 기를 나타내고;
    Figure 112007035292181-pct00099
    점선은 R기와 SO2기를 연결하는 결합을 나타내고,
    R1 및 R2는 독립적으로 H, 하나 또는 두개의 R5기를 포함하는 탄소수 1∼12의 직쇄형 또는 분지쇄형 이치환 또는 삼치환 알킬기, 또는 하나 또는 두개의 R5기를 포함하거나, 또는 하나 또는 두개의 R5기 및 1∼3개의 X기 (여기서 X는 -0-, -S-, -NR6-, -NHCO-, -CONH-, -CONHCO-, -COO-, -OCO- 및, 하나 또는 두개의 할로겐 원자 또는 하나 또는 두개의 R3기로 치환될 수도 있는 이치환 페닐기로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택됨) 를 포함하는 탄소수 12 이하의 직쇄형 또는 분지쇄형 포화 탄화수소 골격이거나; R5기는 R1 또는 R2기의 개재없이 상기 화학식 (ⅰ)의 방향족에 직접 결합하고;
    R3 및 R4는 독립적으로 H, 탄소수 1∼3의 알킬, 탄소수 1∼3의 플루오로알킬, 탄소수 1∼3의 O-알킬, 탄소수 1∼3의 O-플루오로알킬, 탄소수 1∼3의 S-알킬, 탄소수 1∼3의 S-플루오로알킬이고;
    R5는 독립적으로 H, COOH 또는 테트라졸 부분이고;
    R6은 수소 또는 탄소수 1∼3의 알킬이며;
    단, R1 및 R2기중 하나 이상은 수소가 아니어야 하고,
    R5중 하나 이상은 수소가 아니고, R5기중 2개 이하가 COOH 또는 테트라졸이어서, 상기 화합물은 하나 이상 그러나 두개 이하의 COOH 또는 테트라졸기를 포함한다.
  2. 제1항에 있어서, 화학식 1에 따른 구조를 가진 것인 화합물.
  3. 제1항에 있어서, 화학식 2에 따른 구조를 가진 것인 화합물.
  4. 제1항에 있어서, 화학식 3에 따른 구조를 가진 것인 화합물.
  5. 제1항에 있어서, 화학식 4에 따른 구조를 가진 것인 화합물.
  6. 제1항에 있어서, 상기 R5가 독립적으로 H 및 COOH로부터 선택되는 화합물 또는 상기 화합물의 약학적 허용염인 것인 화합물.
  7. 제1항에 있어서, 상기 화학식은 하나 이상의 X기를 포함하는 것인 화합물.
  8. 제1항에 있어서, 상기 하나 이상의 X는 O인 것인 화합물.
  9. 제1항에 있어서, 상기 하나 이상의 X는 CONH인 것인 화합물.
  10. 제1항에 있어서, COOH를 나타내는 R5기를 2개 가지고 있는 화합물 또는 상기 화합물의 약학적 허용염인 것인 화합물.
  11. 삭제
  12. 제1항에 있어서, 화학식 1이 하기 화학식 1a의 구조를 가지고, 화학식 2가 하기 화학식 2a의 구조를 가지며, 화학식 3이 하기 화학식 3a의 구조를 가지고, 화학식 4가 하기 화학식 4a의 구조를 가지는 화합물 또는, OCH3 및 HF2CO기가 각각 벤즈이미다졸 고리의 6번 위치에 결합된 화학식 2a 및 화학식 3a의 화합물의 이성체 또는 상기 화합물의 약학적 허용염인 것인 화합물:
    화학식 1a
    Figure 112006059637763-pct00085
    화학식 2a
    Figure 112006059637763-pct00086
    화학식 3a
    Figure 112006059637763-pct00087
    화학식 4a
    Figure 112006059637763-pct00088
    상기 화학식에서 R1 및 R2는 독립적으로 H, 하나 또는 두개의 R5기를 포함하는 탄소수 1∼12의 직쇄형 또는 분지쇄형 이치환 또는 삼치환 알킬기, 또는 하나 또는 두개의 R5기를 포함하거나, 또는 하나 또는 두개의 R5기 및 1∼3개의 X기 (여기서 X는 -0-, -S-, -NR6-, -NHCO-, -CONH-, -CONHCO-, -COO-, -OCO- 및, 하나 또는 두개의 할로겐 원자 또는 하나 또는 두개의 R3기로 치환될 수도 있는 이치환 페닐기로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택됨) 를 포함하는 탄소수 12 이하의 직쇄형 또는 분지쇄형 포화 탄화수소 골격이거나; R5기는 R1 또는 R2기의 개재없이 방향족 고리에 직접 결합하고;
    R5는 독립적으로 H 또는 COOH이고;
    단, R1 및 R2기중 하나 이상은 수소가 아니어야 하고,
    R5중 하나 이상은 수소가 아니고, R5기중 2개 이하가 COOH이어서, 상기 화합물은 하나 이상 그러나 두개 이하의 COOH기를 포함한다.
  13. 제12항에 있어서, 화학식 1a를 가진 것인 화합물.
  14. 제12항에 있어서, 화학식 2a를 가진 것인 화합물.
  15. 제14항에 있어서, 상기 CH3O기가 벤즈이미다졸 부분의 5번 위치에 있는 것인 화합물.
  16. 제12항에 있어서, 화학식 3a를 가진 것인 화합물.
  17. 제14항에 있어서, 상기 HF2CO기가 벤즈이미다졸 부분의 5번 위치에 있는 것인 화합물.
  18. 제12항에 있어서, 화학식 4a를 가진 것인 화합물.
  19. 제12항에 있어서, 단지 하나의 COOH기를 포함하는 화합물 또는 그의 약학적 허용염인 것인 화합물.
  20. 제12항에 있어서, 단지 두개의 COOH기를 포함하는 화합물 또는 그의 약학적 허용염인 것인 화합물.
  21. 제12항에 있어서, 상기 R2, R3 및 R4가 수소이고, R1이 페닐 고리상에서 설포닐기에 대해 4번 위치에 결합된 OCH2COOH인 화합물 또는 그의 약학적 허용염인 것인 화합물.
  22. 제1항에 있어서, 화학식 1, 화학식 2, 화학식 3 또는 화학식 4가 하기와 같이 더 정의되는 화합물 또는, OCH3 및 HF2CO기가 각각 벤즈이미다졸 고리의 6번 위치에 결합된 상기 화학식 2 및 화학식 3의 화합물의 이성체 또는 상기 화합물의 약학적 허용염인 것인 화합물:
    화학식 1
    Figure 112006059637763-pct00089
    화학식 2
    Figure 112006059637763-pct00090
    화학식 3
    Figure 112006059637763-pct00091
    화학식 4
    Figure 112006059637763-pct00092
    상기 화학식에서 R은 하기 화학식 (a)∼(s) 로부터 선택된 기를 나타내고, 점선은 R기와 SO2기를 연결하는 결합을 나타낸다.
    Figure 112006059637763-pct00093
    Figure 112006059637763-pct00094
  23. 제22항에 있어서, 화학식 1인 것인 화합물.
  24. 제22항에 있어서, 화학식 2인 것인 화합물.
  25. 제24항에 있어서, 상기 CH3O기가 벤즈이미다졸 부분의 5번 위치에 있는 것인 화합물.
  26. 제22항에 있어서, 화학식 3인 것인 화합물.
  27. 제26항에 있어서, 상기 HF2O기가 벤즈이미다졸 부분의 5번 위치에 있는 것인 화합물.
  28. 제22항에 있어서, 화학식 4인 것인 화합물.
  29. 제22항에 있어서, 하기 화학식을 가진 화합물 또는 상기 화합물의 약학적 허용염인 것인 화합물:
    Figure 712006004229665-pct00097
  30. 제22항에 있어서, 하기 화학식을 가진 화합물 또는 그의 약학적 허용염인 것인 화합물:
    Figure 112005005957948-pct00096
  31. 삭제
  32. 삭제
  33. 삭제
  34. 삭제
  35. 삭제
  36. 삭제
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