CZ288079B6 - Thiopyridinové deriváty a jejich použití - Google Patents

Thiopyridinové deriváty a jejich použití Download PDF

Info

Publication number
CZ288079B6
CZ288079B6 CZ19963624A CZ362496A CZ288079B6 CZ 288079 B6 CZ288079 B6 CZ 288079B6 CZ 19963624 A CZ19963624 A CZ 19963624A CZ 362496 A CZ362496 A CZ 362496A CZ 288079 B6 CZ288079 B6 CZ 288079B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
hydrogen
alkyl
methyl
salts
pyridine
Prior art date
Application number
CZ19963624A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ362496A3 (en
Inventor
Guido Hanauer
Wolfgang-Alexander Simon
Peter Zimmermann
Wolfgang Opferkuch
Original Assignee
Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh filed Critical Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh
Publication of CZ362496A3 publication Critical patent/CZ362496A3/cs
Publication of CZ288079B6 publication Critical patent/CZ288079B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Other Air-Conditioning Systems (AREA)
  • Mounting Of Printed Circuit Boards And The Like (AREA)
  • Air Filters, Heat-Exchange Apparatuses, And Housings Of Air-Conditioning Units (AREA)

Abstract

Thiopyridinové deriváty obecného vzorce I, v němž jednotlivé obecné symboly mají specifický význam, jsou látky s účinností proti Helicobacter a je proto možné je použít k léčení žaludečních onemocnění, zejména vředových onemocnění žaludku, vyvolaných těmito bakteriemi.ŕ

Description

Thiopyridinové deriváty a jejich použití
Oblast techniky
Vynález se týká sloučenin, které se používají ve farmaceutickém průmyslu jako účinné látky pro výrobu léčiv.
Dosavadní stav techniky
V evropské patentové přihlášce 150586 jsou uvedeny 2-(pyridylmethylthio- popř. -sulfinyl)benzimidazoly, které v pyridinové části molekuly v poloze 4 mohou mezi jiným být substituovány alkylthio- nebo arylthiozbytky. Pro popsané sloučeniny se uvádí dlouhodobé potlačení sekrece žaludeční kyseliny. V mezinárodní patentové přihlášce WO 89/03830 je uvedeno, že jsou takovéto jakož i další strukturně podobné sloučeniny vhodné k léčbě osteoporózy. Mezinárodní patentová přihláška WO 92/12976 popisuje určitým způsobem substituované 2-(pyridylmethylthio- popř. - sulfinyl)-benzimidazoly, které jsou účinné proti bakteriím Helicobacter a pro které zde je uvedeno, že jsou vhodné pro provedení a léčbu celé řady chorob žaludku. V mezinárodní patentové přihlášce WO 93/24480 jsou dále popsány určitým způsobem substituované 2(pyridylmethylthio- popř. -sulfinylý-benzimidazoly, které jsou účinné proti bakteriím Helicobacter.
Podstata vynálezu
Podstatu vynálezu tvoří thiopyridinové deriváty obecného vzorce I /CmHzni—Y-CuH2u-R6
R1 (I), kde
X znamená CH nebo N,
Y znamená S, nebo O,
R1 znamená vodík, l-4C-alkyl, l-4C-alkoxy nebo halogen,
R2 znamená vodík,
R3 znamená vodík,
R4 znamená vodík,
R5 znamená vodík, l-4C-alkyl nebo l-4C-alkoxy,
-1 CZ 288079 B6
R6 znamená mono- nebo di- l-4C-alkylkarbamoyl- nebo -thiokarbamoylový zbytek, N- 14C-alkyl-N'-kyan-amidinový zbytek nebo skupinou R8 a R9 substituovaný cyklický nebo bicyklický zbytek, který je zvolen ze skupiny, zahrnující benzen, furan, triofen, pyrrol, oxazol, izoxazol, thiazol, izothiazol, imidazol, pyrazol, triazol, tetrazol, thiadiazol, oxadiazol, pyridin, pyrimidin, triazin, benzimidazol, imidazopyridin, benzthiazol a benzoxazol,
R7 znamená vodík, l-4C-alkyl nebo l-4C-alkoxy,
R8 znamená vodík, l-4C-alkyl, hydroxy, l-4C-alkoxy, halogen, nitro, guanidino, karboxy, 14C-alkoxykarbonyl, R10 substituovaný l-4C-alkyl, nebo l-4C-alkoxy,
R9 znamená vodík, l-4C-alkyl, nebo l-4C-alkoxy,
R10 znamená hydroxy, l-4C-alkoxy, karboxy, l-4C-alkoxykarbonyl nebo-N(Rl 1)R12, kde
R11 znamená vodík nebo l-4C-alkyl,
R12 znamená vodík nebo l-4C-alkyl, m je číslo od 2 do 7, u je číslo od 0 do 4 a jejich soli, přičemž jsou vyloučeny takové deriváty obecného vzorce I, kde Y znamená S, X znamená CH, u má hodnotu 0 a R6 znamená skupinou R8 a R9 substituovaný cyklický nebo bicyklický zbytek, který je zvolen ze skupiny, zahrnující benzen, furan, thiofen, pyrrol, oxazol, izoxazol, thiazol, izothiazol, imidazol, pyrazol, triazol, tetrazol, thiadiazol, oxadiazol, pyridin, pyrimidin a benzimidazol.
1-4C-Alkyl představuje přímé nebo rozvětvené alkylové zbytky s 1 až 4 atomy uhlíku. Jako příklady lze uvést butyl-, izobutyl-, sek.butyl-, terc.butyl-, propyl-, izopropyl-, ethyl- a methyl.
1-4C-Alkoxy představuje zbytek, který vedle atomu kyslíku obsahuje jeden z drive uvedených l-4C-alkylových zbytků. Jako příklady lze uvést methoxy- a ethoxyskupinu.
Halogen ve smyslu předloženého vynálezu je brom, chlor a fluor.
Mono- nebo di-l-4C-alkylkarbamoylové nebo -thiokarbamoylové zbytky jsou karbamoylové a thiokarbamoylové zbytky (-CO-NH2, -CS-NH2), které jsou substituovány jedním nebo dvěma stejnými nebo rozdílnými již jmenovanými l-4C-alkoxylovými zbytky. Jako příklady je možno uvést methylkarbomoyl, izopropylkarbamoyl a dimethylkarbamoyl.
Jako N-l-4C-alkyl-N'-kyan-amidinový zbytek je možno například uvést zejména N-methylN'-kyan-amidinový zbytek [-C(=NCN)-NH-CH3].
1-4C-Alkoxykarbonyl představuje zbytek, který vedle karbonylové skupiny obsahuje některý z již uvedených l-4C-alkoxyzbytků. Jako příklady je možno uvést methoxykarbonyl- a ethoxykarbonyl.
Substituenty R8 a R9 mohou v cyklech popř. bicyklech R6 být připojeny na jakoukoliv myslitelnou polohu.
-2CZ 288079 B6
Jako soli přicházejí pro sloučeniny vzorce I v úvahu všechny adiční soli s kyselinami. Zvláště jsou vhodné farmakologicky přijatelné soli anorganických a organických kyselin, obvykle užívané ve farmaceutických prostředcích. Farmakologicky nepřijatelné soli se například mohou nejprve při výrobě sloučenin v průmyslovém měřítku vyloučit jako produkty způsobu a pak být převedeny odborníkem o sobě známým způsobem na farmakologicky přijatelné soli. Jako takové jsou vhodné ve vodě rozpustné a ve vodě nerozpustné adiční soli s kyselinami jako je například kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina fosforečná, kyselina dusičná, kyselina sírová, kyselina octová, kyselina citrónová, kyselina D-glukonová, kyselina benzoová, kyselina 2-(4-hydroxybenzoyl)-benzoová, kyselina máselná, kyselina sulfosalicylová, kyselina maleinová, kyselina laurová, kyselina jablečná, kyselina fumarová, kyselina jantarová, kyselina šťavelová, kyselina vinná, kyselina embonová, kyselina stearová, kyselina toluensulfonová, kyselina methansulfonová nebo kyselina 3-hydroxy-2-naftoová, přičemž se kyseliny podle toho, zda se jedná o jedno- nebo vícesytné kyseliny a podle toho, jaká sůl je žádoucí, používají v ekvimolámích nebo od nich odvozených poměrech.
Pro některé sloučeniny vzorce I přicházejí v úvahu jako soli také soli s bázemi. Příklady bazických solí jsou soli lithia, sodíku, draslíku, vápníku, hliníku, hořčíku, titanu, amoniaku, megluminové nebo guanidinové soli, přičemž i zde mohou být při výrobě solí použity báze v ekvimolámím množství nebo v od něj odvozeném poměru.
Jedním provedením vynálezu jsou sloučeniny vzorce I, kde X má význam CH.
Dalším provedením vynálezu jsou sloučeniny vzorce I, kde X má význam N.
Dalším provedením vynálezu jsou sloučeniny vzorce I, kde u má hodnotu 1 až 4.
Dalším provedením vynálezu jsou sloučeniny vzorce I, ve kterých Y má význam O.
Dalším provedením vynálezu jsou sloučeniny vzorce I, kde X má význam CH, Y znamená S a u číslo 1 až 4.
Dalším provedením vynálezu jsou sloučeniny vzorce I, kde X má význam CH, Y má význam S a u znamená číslo 0.
Dalším provedením vynálezu jsou sloučeniny vzorce I, kde Y má význam S, u znamená číslo 0 a R6 znamená mono- nebo di-l-4C-alkylkarbamoyl nebo thiokarbamoyl, nebo N-l-4C-alkylN'-kyanamidinovou skupinu nebo R8 a R9 substituovaný cyklus, který je vybrán ze skupiny, zahrnující benzthiazol a benzoxazol.
Výhodnými sloučeninami jsou ty, kde X znamená CH.
Dalším provedením výhodných sloučenin jsou ty, kde Y má význam S.
Dalším provedením výhodných sloučenin jsou ty, ve kterých u znamená číslo 2.
Dalším provedením výhodných sloučenin jsou ty, ve kterých m znamená číslo 2.
Dalším provedením výhodných sloučenin jsou ty, ve kterých m znamená číslo 3.
Výhodné jsou ty sloučeniny vzorce I, kde
X znamená CH nebo N,
Y znamená S,
-3CZ 288079 B6
R1 znamená vodík,
R2 znamená vodík,
R3 znamená vodík,
R4 znamená vodík,
R5 znamená l-4C-alkyl,
R6 znamená R8 a R9 substituovaný cyklus, který je zvolen ze skupiny zahrnující benzen, furan, thiofen, thiazol, imidazol, triazol, tetrazol, thiadiazol, pyridin a pyrimidin,
R7 znamená vodík,
R8 znamená nitro,
R9 znamená vodík nebo l-4C-alkyl,
m je číslo 2 nebo 3,
u je číslo od 1 do 3
a jejich soli.
Zcela zvláště výhodné jsou ty sloučeniny vzorce I, kde
X znamená CH nebo N,
Y znamená S,
R1 znamená vodík,
R2 znamená vodík,
R3 znamená vodík,
R4 znamená vodík,
R5 znamená l-4C-alkyl,
R6 znamená R8 a R9 substituovaný imidazol,
R7 znamená vodík,
R8 znamená nitro,
R9 znamená vodík nebo l-4C-alkyl,
m je číslo 2 nebo 3,
u je číslo od 1 do 3
a jejich soli.
-4CZ 288079 B6
Thiopyridinové deriváty obecného vzorce I lze získat tak, že se
a) merkaptobenzimidazol vzorce II (viz připojený list vzorců I), kde X, Rl, R2, R3 a R4 mají výše uvedené významy, nechá reagovat s deriváty pikolinu vzorce III (viz připojený list vzorců I), kde R5, R6, R7, Y, m a u mají výše uvedené významy a A představuje vhodnou odštěpitelnou skupinu; nebo že se
b) sloučeniny vzorce IV (viz připojený list vzorců I), kde X, Rl, R2, R3, R4, R5, R7 a m mají výše uvedené významy a A představuje vhodnou odštěpitelnou skupinu, nechají reagovat se sloučeninami R6-CUH2U-YH (kde Y = S, O, NH nebo N-l-4C-alkyl), nebo že se
c) sloučeniny vzorce V (viz připojený list vzorců II), kde X, Rl, R2, R3, R4, R5 a R7 mají výše uvedené významy a Hal představuje atom halogenu, nechají reagovat s thioly vzorce VI (viz připojený list vzorců II), kde R6, Y, m a u mají výše uvedené významy, nebo že se
d) benzimidazoly vzorce VII (viz připojený list vzorců II), kde Rl, R2, R3, R4 a X mají výše uvedené významy a A představuje vhodnou odštěpitelnou skupinu, nechají reagovat s pyridiny vzorce VIII (viz připojený list vzorců II) kde R5, R6, R7, Y, m a u mají výše uvedené významy, načež se sloučeniny popřípadě převedou na soli a/nebo se získané soli popřípadě převedou na volné sloučeniny.
U uvedených reakcí mohou být výchozí sloučeniny použity jako takové nebo popřípadě ve formě svých solí.
Jako vhodné odštěpitelné skupiny A je například možno jmenovat atomy halogenu, zejména chlor, nebo esterifikací (např. kyselinou p-toluensulfonovou) aktivovatelné hydroxylové skupiny.
Reakce sloučenin vzorce II se sloučeninami vzorce III se provádí ve vhodných, výhodně polárních protických nebo aprotických rozpouštědlech (jako je methanol, ethanol, izopropanol, dimethylsulfoxid, aceton, dimethylformamid nebo acetonitril) za přídavku nebo za vyloučení vody. Provádí se například v přítomnosti akceptoru protonů. Z nich jsou vhodné hydroxy alkalických kovů jako je hydroxid sodný, uhličitany alkalických kovů jako je uhličitan draselný nebo terciální aminy jako je pyridin, triethylamin nebo ethyldiizopropylamin. Alternativně může reakce také probíhat bez akceptoru protonů, přičemž - podle typu výchozích sloučenin - se popřípadě nejprve mohou oddělit adiční soli s kyselinami ve zvláště čisté formě. Reakční teplota přitom může být mezi 0 až 150 °C, přičemž za přítomnosti akceptorů kyseliny jsou výhodné teploty mezi 20 až 80 °C a bez akceptoru kyseliny mezi 60 až 120 °C - zejména teplota varu použitého rozpouštědla. Reakční doby jsou mezi 0,5 až 30 hodinami.
Reakce sloučenin vzorce IV se sloučeninami R6-CuH2u-YH se provádí podobným způsobem jako reakce sloučenin vzorce II se sloučeninami vzorce III.
Reakce sloučenin vzorce V s thioly vzorce VI se provádí o sobě známým způsobem, jak je známo odborníkům pro výrobu sulfidů zthiolů a halogenovaných aromatických látek. Atom halogenu je výhodně atom chloru.
Reakce sloučenin vzorce VII se sloučeninami vzorce VIII se provádí v zásadě analogickým způsobem jako reakce sloučenin vzorce II se sloučeninami vzorce III.
Sloučeniny vzorce II jsou známy např. z WO86/02646, EP134400 nebo EP127763. Sloučeniny vzorce III je možno připravit jak je popsáno v následujících příkladech.
Výchozí sloučeniny potřebné pro výrobu sloučenin vzorce III mohou být například vyrobeny z odpovídajících halogenových sloučenin analogicky J. Med. Chem. 14 (1971) 349.
-5CZ 288079 B6
Sloučeniny vzorců V, VI, VII a VIII jsou rovněž známé nebo mohou být vyrobeny o sobě známým způsobem z výchozích sloučenin analogickým způsobem. Získají se tak například sloučeniny vzorce V reakcí sloučenin vzorce II s odpovídajícími 4-halogenpyridiny.
Následující příklady vysvětlují blíže vynález aniž by jej omezovaly. Sloučeniny podle vynálezu a výchozí sloučeniny mohou být vyrobeny analogicky způsobu jako je popsán v příkladech.
Příklady provedení vynálezu
Konečné produkty
1.2- { [[3-methyl-4-[(2-fenoxy)-ethylthio]-2-pyridinyl]methyl]thio}-l H-benzimidazol
2-{[[4-(2-chlorethylthio)-3-methyl-2-pyridinyl]methyl]-thio}-l H-benzimidazol (10 mmol) se míchá s fenolem (20 mmol) a uhličitanem draselným (60 mmol) 24 h při 100 °C v acetonitrilu (25 ml). Po filtraci se odpaří, zbytek se vyjme do dichlormethanu, promyje se 0,lN hydroxidem sodným, suší nad síranem hořečnatým, odpaří a chromatografuje se na silikagelu (EE/MeOH).
Z čistých frakcí se získá krystalizací z diizopropyletheru titulní sloučenina ve formě bezbarvých krystalů, t.t. 72 až 73 °C, výtěžek 64 % teorie.
2.2- { [[3-Methyl-4-{(4-fenoxy)butylthio]-2-pyridinyl]methyl]thio}-l H-benzimidazol
Způsobem popsaným v příkladu 1 se získá reakcí 2-{[[4-(4-chlorbutylthio]-2-pyridinyl]methyl]thio}-l H-benzimidazolu s fenolem titulní sloučenina, t.t. 122 až 123 °C, výtěžek 69% teorie.
3. 2-{ [[3-Methyl-4-[5-(4-methylfenyl)-l ,4-dithiapent- l-yl]-2-pyridinyl]methyl]thio}-l Hbenzimidazol
Způsobem popsaným v příkladu 1 se získá reakcí 2-{[[4-(2-chlorethylthio)-3-methyl-2pyridinyl]methyl]thio}-lH-4jenzimidazolu se 4-methyl-benzylmerkaptanem po rekrystalizací z methanolu/toluenu titulní sloučenina, t.t. 129 až 130 °C, výtěžek 55 % teorie.
4. 2-{[[4-(3-Dimethyldithiokarbamoyl-propylthio)-3-methyl-2-pyridinyl]methyl]thio}-lHbenzimidazol
Způsobem popsaným v příkladu 5 se získá reakcí 2-{[[4-(3-chlorpropylthio}-3-methyl-2pyridinyl]methyl]thio}-lH-benzimidazolu sethanolem bez přídavku vody sNa-solí kyseliny dimethylkarbamidové titulní sloučenina jako bezbarvé krystaly, t.t. 115 až 117 °C, výtěžek 94 % teorie.
5. 2-{[[4-[(6-Furan-2-yl}-l,5-dithiahex-l-yl]-3-methyl-2-pyridinyl]methyl]thio}-lH-benzimidazol
2-{[[4-(3-chlorpropylthio)-3-methyl-2-pyridinyl]methyl]thio}-l H-benzimidazol (3 mmol) se míchá pod refluxem se 2-fuiylmethylthiolem (3,6 mol) a IN hydroxidem sodným (4 ml) v ethanolu (20 ml) 20 h. Po odpaření ethanolu ve vakuu se přidá 20 ml vody a extrahuje se 3x10 ml ethylacetátu. Spojené organické fáze se odpaří a zbytek se chromatografuje (EE/methanol/triethylamin). Po krystalizací z dichlormethanu/diizopropyletheru se získá titulní sloučenina jako béžový prášek, t.t. 113 až 116 °C, výtěžek 69 % teorie.
-6CZ 288079 B6
6. Trihydrochlorid 2-{ [[4-[(6-dimethylaminofuran-2-yl)-l ,5-dithiahex-l-yl]-3-methyl-2pyridinyl]methyl]thio}-lH-benzimidazolu
Způsobem popsaným v příkladu 5 se získá reakcí s 5-dimethylaminomethyl-2-furylmethylthiolem volná titulní sloučenina jako olej. Plynnou kyselinu chlorovodíkovou je možno titulní sloučeninu vyloučit z acetonu jako hydrochlorid, t.t. 112 °C (rozkl.).
7. Trihydrochlorid 2-{ [[3-methyl-4-[7-(5-methyl-triazol-4-yl)-l,5-dithiahept-l-yl]-2pyridinyl]methyl]thio}-lH-benzimidazolu
Způsobem popsaným v příkladu 5 se získá reakcí se 2-(5-methyl-4-thiazolyl)-ethylthiolem po vysrážení konc. kyselinou chlorovodíkovou titulní sloučenina, t.t. 159 až 162 °C, výtěžek 83 % teorie.
8. Trihydrochlorid 2-{[[3-methyl-4-[6-(2-guanidino-thiazol-4-yl)-l,5-dithiahex-l-yl]-2pyridinyl]methyl]thio}-lH-benzimidazolu
Způsobem popsaným v příkladu 5 se získá reakcí se 2-guanidino-thiazol-methylthiolem po vysrážení konc. kyselinou chlorovodíkovou v acetonu titulní sloučenina, jako bezbarvý solně hygroskopický prášek, t.t. 185 °C (rozkl.), výtěžek 29 % teorie.
9. 2-{ [[3-Methyl-4-[5-( 1 H-benzimidazol)-l ,5-dithiapent-l-yl]-2-pyridinyl]methyl]thio}lH-benzimidazol
2-[[4~(3-Chlorpropylthio)-3-methyl]thio]-lH-benzimidazol (1 mmol) se míchá se 2merkapto-lH-benzimidazolem (1,05 mmol) a IN hydroxidem sodným (3 ml) v 10 ml ethanolu 20 h při 60 °C a pak se zředí dalšími 10 ml vody. Nechá se vychladnout, odfiltruje se vyloučená pevná látka, promyje se ethanolem/vodou 1/1 a suší ve vakuu při 50 °C. Získá se titulní sloučenina jako šedý prášek, t.t. 85 až 87 °C, výtěžek 83 % teorie.
10. 2-{[[4-[(5-Benzothiazol-2-yl)-l,5-dithiapent-l-yl]-3-methyl-2-pyridinyl]methyl]thio}lH-benzimidazol
Způsobem popsaným v příkladu 9 se získá reakcí se 2-merkaptobenzthiazolem titulní sloučenina, t.t. 126 až 128 °C, výtěžek 85 % teorie.
11. 2-{ [[4-[(5-Benzoxazol-2-yl)-l ,5-dithiapent-l-yl]-3-methyl-2-pyridinyl]methyI]thio}lH-benzimidazol
Způsobem popsaným v příkladu 6 se získá reakcí se 2-merkaptobenzoxazolem titulní sloučenina, t.t. 73 až 76 °C, výtěžek 72 % teorie.
12. Natrium-2-[[5-[2-( 1 H-benzimidazol-2-yl-thiomethyl)-3-methyl-4-pyridinyl]-l ,5dithiapent-l-ylJ-pyridin-3-karboxylát
2-{ [[4-(3-Chlorpropylthio)-3-methyl-2-pyridinyl]methyl]thio}-lH-benzimidazol, methylester kyseliny 2-merkaptonikotinové (1,2 ekvivalenty) a uhličitan vápenatý (5 ekvivalentů) se 20 h zahřívají pod refluxem k varu. Po ochlazení se filtrují, odpaří se dosucha, smísí s vodou, extrahují s dichlormethanem a zbylý dichlormethan se oddestiluje z vodné fáze. Pevná látka vyloučená z vodné fáze se odsaje, promyje se vodou a suší. Získá se titulní sloučenina, t.t. 129 až 131 °C, výtěžek 47 % teorie.
13. 2-{[[4-[3-(2-Karboxyfenylthio)-propylthio]-3-methyl-2-pyridinyl]methyl]thio}-lH-benzimidazol
Způsobem podle příkladu 12 se získá reakcí s kyselinou 2-merkaptobenzoovou po přídavku vodné kyseliny chlorovodíkové k vodné fázi titulní sloučenina jako béžová pevná látka, t.t. 142 °C (rozkl.), výtěžek 57 % teorie.
14. 2-{ [[3-Methyl-4-(3-pyridin-4-yl-thio)-propylthio)-2-pyridinyl]methyl]thio}-l Himidazo[4,5-b]-pyridin
2-{[[4-[3-chlorpropylthio)-3-methyl-2-pyridinyl]methyl]thio}-lH-imidazo-[2,3-b]-pyridin se zahřívá se 4-merkaptopyridinem (1,3 ekvivalentu) a hydroxidem sodným (2 ekvivalenty) 24 h v ethanolu/vodě 2:1. Zředí se vodou a nechá se vychladnout. Vyloučená pevná látka se odsaje a suší. Získá se titulní sloučenina, t.t. 69 až 72 °C, výtěžek 39 % teorie.
15. 2-{[[3-Methyl-4-(3-(l-methyl-tetrazol-5-yl-thio)-propylthio)-2-pyridinyl]methyl]thio}1 H-imidazo-[4,5-b]-pyridin
Způsobem popsaným v příkladu 14 se získá reakcí l-methyl-2-merkaptotetrazolu titulní sloučenina, t.t 56 °C (rozkl.), výtěžek 78 % teorie.
16. 2-{ [[3-Methyl-4-(3-(pyrimidin-2-yl-thio)-propylthio)-2-pyridinyl]methyl]thio}-l Himidazo-[4,5-b]-pyridin
Způsobem podle příkladu 14 se získá reakcí se 2-merkaptopyrimidinem titulní sloučenina, t.t. 136 °C (rozkl.), výtěžek: 90 % teorie.
17. Trihydrochlorid 2-{ [[4-[3-( l-(2-dimethylaminoethyl)-tetrazol-5-yl-thio)-propylthio]-2pyridinyl]methyl]thio}-lH-imidazo-[4,5-b]-pyridinu
Způsobem popsaným v příkladu 14 se získá reakcí s l-[(2-dimethylamino)-ethyl]-5-merkaptotetrazolem volná báze titulní sloučeniny jako olej. Kyselinou chlorovodíkovou v acetonu se vyrobí hydrochlorid a titulní sloučenina se získá jako bezbarvá pevná látka, t.t. 81 až 83 °C, výtěžek 39 % teorie.
18. 2-{ [[4-[5-(N-kyan-N'-methyl-amidino)-l ,5-dithiapent-l-yl]-3-methyl-2-pyridinyl]methyl]thio}-l H-benzimidazol
Způsobem popsaným v příkladu 5 se získá reakcí sNa-solí N-kyan-N'-methyl-izothiomočoviny v izopropanolu po přídavku vody k reakční směsi přímo titulní sloučenina jako světležlutá pevná látka, t.t. 136 až 138 °C, výtěžek 79 % teorie.
19.2-{ [[[4~(3-(5-Chlor-thiofen-2-yl)methylthio)-propylthio]-3-methyl-pyridin-2-yl]methyl]thio}-l H-benzimidazol
364 mg (1 mml) 2-{4-[[3-(5-chlorpropylthio)-3-methyl-2-pyridinyl]methyl]thio}-lH-benzimidazolu, 340 mg (1,4 mmol) 5-chlor-2-thiofen-2-ylmethyl-izothiuronium-chloridu a 1,8 ml (3,5 mmol) 2NNaOH se vaří v 10 ml ethanolu 3 h pod refluxem. Zředí se vodou, ethanol se oddestiluje. Zbytek se extrahuje 3krát dichlormethanem. Spojené organické fáze se promyjí vodou, suší nad síranem hořečnatým, filtrují a odpaří. Zbytek se chromatografuje sethylacetátem/konc. amoniakem = 99/1 přes silikagel. Titulní sloučenina krystaluje při rozetření s diizopropyletherem, t.t. 74 až 77 °C, výtěžek 240 mg (49 % teorie).
-8CZ 288079 B6
20. Trihydrochlorid 2-{ [[3-methyl-4-[3-(2-(2-methyl-5-nitroimidazol-l-yl)-ethylthio)propylthio]-pyridin-2-yl]-methyl]thio}-lH-benzimidazolu
4,3 g (12 mmol) 2-[2~(2-methyl-5-nitro-imidazol-l-yl)-ethyl]-izothiuroniumjodidu se rozpustí v 80 ml ethanolu. Přidá se 0,96 g (24 mmol) borohydridu sodného. Po ukončení vývoje plynu se přidá 2,9 g (8 mmol) 2-{[[4-(3-chlorpropylthio)-3-methyl-2-pyridinyl]methyl]-thio}lH-benzimidazolu. Míchá se 8 h při teplotě místnosti. Po ukončení reakce se okyselí pro odstranění nadbytečného borohydridu sodného. Pak se zředí vodou. Ethanol se oddestiluje a pH se nastaví asi na 11. Extrahuje se 3krát dichlormethanem. Spojené organické fáze se promyjí vodou, suší nad síranem hořečnatým, filtrují a odpaří. Zbytek se chromatografuje přes silikagel ethylacetátem/methanolem/konc.amoniakem = 89/10/1. Surový produkt se rozpustí v izopropanolu a okyselí konc. NC1. Úplně se odpaří. Titulní sloučenina krystaluje při rozetření s acetonem, t.t. 144 až 149 °C, výtěžek 1,6 g (32 % teorie).
21. Dihydrochlorid 2-{[[3-methyl-4-[3-(2-(2-methyl-5-nitroimidazol-l-yl)-propylthio)propylthio]-pyridin-2-yl]-methyl]thio}-lH-benzimidazolu
Způsobem popsaným v příkladu 20 se získá reakcí s 2-[3-(2-methyl-5-nitro-imidazol-l-yl)propylj-izothiuroniumchloridem titulní sloučenina, t.t. 118 °C (rozkl.)., výtěžek 13 % teorie.
22. 2-{ [[3-Methyl-4-[2-(2-(2-methy 1-5-nitro-imidazol-1 -yl)ethylthio)-ethylthio]-pyridin-2yl]-methyl]thio}-l H-benzimidazolu
Způsobem popsaným v příkladu 19 se získá reakcí 2-{[[4-(2-chlorethylthio)-3-methyl-2pyridinyl]methyl]thio}-lH-benzimidazolu se 2-[2-(2-methyl-5-nitro-imidazol-l-yl)-ethyl]izothiuronium-jodidem titulní sloučenina, t.t. 142 až 145 °C, výtěžek 33 % teorie.
23. 2-[3-Methyl-4-[4-(2-(2-methyl-5-nitro-imidazol-l-yl)ethylthio-butylthio)-pyridin-2-ylmethyl]thio]-l H-benzimidazol
2,5 g (6 mmol) 2-{chlormethyl-[3-methyl-4-[4-(2-methyl-5-nitro-imidazol-l-yl)-ethylthio]butyl]thio}-pyridinu a 0,9 g (6 mmol) 2-merkaptobenzimidazolu se vaří pod refluxem 1 h ve 25 ml izopropanolu. Potom se ochladí na ledové lázni a vyloučená pevná látka se odsaje. Pevná látka se vyjme do vody a smísí s nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Extrahuje se dichlormethanem. Organická fáze se promyje vodou, suší nad síranem hořečnatým, filtruje a odpaří. Titulní sloučenina krystaluje a vymíchá se z malého množství methanolu, t.t. 160 až 162 °C, výtěžek 0,62 g (20 % teorie).
24. 2-{[[3-Methyl-4-[2-(2-(2-methyl-5-nitro-imidazol-l-yl)ethylthio)-propylthio]-pyridin2-yl]-methyl]thio}-1 H-imidazo[4,5-b]pyridin
2,68 g (7,5 mmol) 2-[2-(2-methyl-5-nitro-imidazol-l-yl)-ethyl]-isothiouroniumjodidu se vloží do 30 ml ethanolu a smísí s 0,57 g (15 mmol) borohydridu sodného. Po ukončení vývoje plynu se přidá 1,82 g (5 mmol) 2-{[(4-(3-chlorpropylthio)-3-methyl-2-pyridinyl)methyl]thio}lH-imidazo[4,5-b]pyridinu. Vaří se 10 h pod zpětným chladičem. Po ukončení se reakční směs okyselí pro odstranění nadbytečného borohydridu sodného. Potom se zředí vodou. Ethanol se oddestiluje a pH se nastaví na asi 11. Extrahuje se 3krát dichlormethanem. Spojené organické fáze se promyjí vodou, suší nad síranem hořečnatým, filtrují a odpaří. Zbytek se chromatografuje přes silikagel ethylacetátem/methanolem/konc.amoniakem = 75/20/5. Surový produkt se rozpustí v isopropanolu a okyselí konc. HC1. Úplně se odpaří. Titulní sloučenina krystaluje při rozetření s acetonem, t.t. 75 °C (rozkl.), výtěžek 0,81 g (28 % teorie).
-9CZ 288079 B6
Výchozí sloučeniny
A1. 2-{ [[4-(3-Chlorpropylthio)-3-methyl-2-pyridinyl]methyl]thio}-l H-benzimidazol
K roztoku 2-merkapto-lH-benzimidazolu (1,5 g/10 mmol) ve 40 ml ethanolu a 21 ml hydroxidu sodného se během 20 minut při 40 °C přikape ekvivalent 2-chlormethyl-4-(3-chlorpropylthio)-
3-methylpyridin-hydrochloridu (rozpuštěný v 10 ml vody). Potom se 2 až 3 h míchá při 50 až 60 °C a další 3 až 4 h při teplotě místnosti, ethanol se oddestiluje na rotační odparce (1 kPa/40°C), extrahuje se 3krát vždy 20 ml dichlormethanu, promyje se 0,lN hydroxidem sodným, suší se nad uhličitanem draselným a odpaří se zcela ve vakuu. Pro čištění se surový produkt chromatografuje na silikagelu (dichlormethan/methanol 20:1 až 3:1); shromážděné čisté frakce se společně odpaří ve vakuu a krystalují z dichlormethanu/diisopropyletheru. Potom se rekrystalují z methanolu/toluenu. Výtěžek 2,67 g (74 %) titulní sloučeniny jako bezbarvé pevné látky o t.t. 112 až 114°C.
A2.2-Chlormethyl-4-(3-chlorpropylthio)-3-methylpyridin-hydrochlorid
a) 2,3-Dimethyl-4-(3-hydroxypropylthio)pyridin-N-oxid
K 50 ml sušeného N-methylpyrolidonu (NMP) se po částech přidá 6 g (60%) NaH, míchá se 15 min, během 20 min se přidá 9,5 g (0,11 mol) 3-hydroxy-propylmerkaptanu a znovu se míchá až do ukončení vývoje plynu 30 min. Potom se během 20 min přikape roztok 14,4 g (0,1 mol) 4chlor-2,3-dimethylpyridin-N-oxidu ve 100 ml NMP, reakční směs se 1 h míchá při teplotě místnosti, potom 1 h při 70 °C a pak ještě 1 h při 100 °C.
Po ukončení reakce se nechá reakční směs vychladnout, zředí se 500 ml vody a extrahuje se 4krát vždy 300 ml dichlormethanu. Spojené organické fáze se promyjí vodou, suší nad síranem hořečnatým, odpaří a krystalují z toluenu. Po rekiystalizaci z methanolu/toluenu se získá titulní sloučenina jako béžová pevná látka o t.t. 106 až 107 °C (sublimuje), výtěžek 68 % teorie.
b) 2-Hydroxymethyl-4-(3-hydroxypropylthio)-3-methylpyridin
Pod a) získaný žlutý olej se rozpustí ve 100 ml anhydridu kyseliny octové a míchá se 2 h při 100 °C. Po odpaření ve vakuu se hnědý, olejovitý zbytek destiluje v „Kugelrohr“ destilační aparatuře a bez čištění se nechá dále reagovat.
Olejovitý destilát se zahřívá ve 100 ml 2N hydroxidu sodného a 100 ml isopropanolu 2h za míchání na teplotu zpětného toku. Isopropanol se oddestiluje, zbytek se 3krát extrahuje vždy 100 ml dichlormethanu, spojená organická fáze se promyjí vodou, suší se nad uhličitanem draselným a odpaří se ve vakuu. Získá se 5,0 g 2-hydroxymethyl-4-(3-hydroxypropylthio)-3methylpyridinu, který dále reaguje bez čištění. Z isopropanolu je možno s konc. kyselinou chlorovodíkovou vyrobit monochlorid titulní sloučeniny, t.t. 188 až 190 °C (rozkl.).
c) 2-Chlormethyl-4-(3-chlorpropylthio)-3-methylpyridin-hydrochlorid
5,0 g oleje z b) se rozpustí v dichlormethanu, přikapou se 4 ekvivalenty thionylchloridu a míchá se 20 h při teplotě místnosti. Odpaří se a získá se 4,5 g titulní sloučeniny jako olejovitého, téměř krystalického zbytku. Krystalizací z isopropanolu/diisopropyletheru se získá titulní sloučenina jako bezbarvá pevná látka, t.t. 142 až 144 °C (rozkl.).
Β1.2-{ [[4-(2-chlorethylthio)-3-methyl-2-pyridinyl]methyl]thio}-l H-benzimidazol
Způsobem podle příkladu Al se získá reakcí 2-merkapto-lH-benzimidazolu se 4—(2— chlorethylthio)-2-chlormethyl-3-methylpyridin-hydrochloridem a NaOH po krystalizací z ethylacetátu titulní sloučenina (62 % teorie) jako bezbarvá pevná látka o t.t. 178 až 180 °C.
-10CZ 288079 B6
B2. 4-(2-Chlorethylthio)-2-chlonnethyl-3-methylpyridin-hydrochlorid
a) 2,3-Dimethyl-4-(2-hydroxyethyl)pyridin-N-oxid
Způsobem podle příkladu A2a) se získá reakcí 4-chlor-2,3-dimethylpyridin-N-oxidu se 2merkaptoethanolem a hydridem sodným titulní sloučenina jako olejovitý zbytek, který se bez dalšího čištění použije v následujícím stupni.
b) 4-(2-Hydroxyethylthio)-2-hydroxymethyl-3-methylpyridin
Způsobem uvedeným v příkladu A2b) se získá reakcí oleje získaného pod a) sanhydridem kyseliny octové a pak zmýdelněním s NaOH titulní sloučenina jako olejovitý zbytek, který se v následujícím stupni použije bez čištění.
c) Hydrochlorid 4-(2-chlorethyIthio)-2-chlormethyl-3-methylpyrÍdinu
Způsobem uvedeným v příkladu A2c) se získá reakcí oleje získaného pod b) s thionylchloridem titulní sloučenina jako olejovitý zbytek, který se jako roztok v ethanolu použije přímo k reakci se 2-merkaptobenzimidazolem.
C. Hydrochlorid 3-chlor-4-[N-(2-chlorethyl}-N-methylamino]-2-chlonnethylpyridinu
a) 3-Chlor-4-[N-(2-hydroxyethyl)-N-methylamino]-2-hydroxymethylpyridin
Směs ze 3,4-dichlor-2-hydroxymethylpyridinu (J. Med. Chem. 1989, 32, 1970), (2,5 g) ve 2methylaminoethanolu (30 ml) se zahřívá v ocelovém autoklávu 2,5 h při 160 °C, přebytečný amin se odtáhne ve vysokém vakuu a zbytek se chromatografuje na silikagelu (dichlormethan/methanol 95/5). Výtěžek 2,3 g žlutého oleje.
b) Hydrochlorid 3-chlor-4-[N-(2-chlorethyl)-N-methylamino]-2-chlonnethylpyridinu
Roztok 3-chlor-4-[N-(2-hydroxyethyl)-N-methylamino]-2-hydroxy-methylpyridinu (2,3 g) v dichlormethanu (30 ml) se smísí při 0 °C s roztokem thionylchloridu (4 ml) v dichlormethanu (20 ml). Potom se teplota nechá stoupnout na 20 °C (20 min) a pak se teplota udržuje na 40 °C 30 min. Po odtažení rozpouštědla ve vakuu se zbytek chromatografuje na silikagelu (petrolether/ethylacetát 7/3 směs, který obsahuje 1 ml konc. NH3 x aq./l). Výtěžek 2,6 g.
Dl. Dihydrochlorid 2-{[[4-(3-chlorpropylthio)-3-methoxy-2-pyridinyl]methyl]thio}-lHbenzimidazolu
2-Merkapto-lH-benzimidazol (10 g) a 2-chk>rmethyl-4~(3-chlorpropylthio)-3-methoxypyridin-hydrochlorid (1 ekvivalent) se míchá ve 150 ml isopropanolu a 15 ml vody 5 h při 80 °C, ochladí se, vyloučená pevná látka se odfiltruje a rekiystaluje se z isopropanolu/vody. Získá se titulní sloučenina jako světlehnědý prášek, t.t. 117 až 119 °C. (rozkl.), výtěžek 67 % teorie.
D2. Hydrochlorid 2-chlormethyl-4-(3-chlorpropylthio)-3-methoxy-pyridinu
Způsobem popsaným v příkladu A2 a, b, c se získá ze 4-chlor-3-methoxy-2-methylpyridin-Noxidu titulní sloučenina jako pomalu krystalizující olej, který se přímo použije pro následující reakci.
-11CZ 288079 B6
Ε1. Dihydrochlorid 2-{ [[4-(3-chlorpropylthio)-3-methyl-2-pyridinyl]methyl]thio}-l Himidazol[4,5-b]-pyridinu
Postupem podle příkladu Dl se získá reakcí 2-merkapto-lH-imidazol-[2,3-b]-pyridinu s hydrochloridem 2-chlormethyl-4-(3-chlorpropylthio)-3-methyl-pyridinu titulní sloučenina jako bezbarvý prášek, t.t. 186 až 188 °C, výtěžek 88 % teorie.
F. 2-Chlormethyl-3-methyM-{4-[2-(2-methyl-5-nitro-imidazol-l-yl)ethylthio]~butylthio}pyridin
a) 4-Hydroxymethyl-4-(4-merkaptobutylthio)-3-methyl-pyridin
4,2 g (145 mmol) hydridu sodného (80% v parafínu) se předloží za chlazení ledem do 100 ml DMF. Pomalu se přikape 1,4-butandithiol. Po ukončení vývoje plynu se přikape 15,3 g (97 mmol) 4-chlor-2-hydroxymethyl-3-methyl-pyridinu ve 20 ml DMF. Po asi 30 min se nechá teplota směsi stoupnout na teplotu místnosti a míchá se 12 h při této teplotě. Zředí se 800 ml ledové vody a neutralizuje se kyselinou octovou. Extrahuje se 3krát dichlormethanem. Spojené organické fáze se 4krát promyjí vodou, suší se nad síranem hořečnatým, filtrují a odpaří. Surový produkt se chromatografuje přes silikagel ethylacetátem/konc. amoniakem = 99/1. Získá se titulní sloučenina jako žlutý krystalizát. T.t. 58 až 63 °C, výtěžek 13 g (55 % teorie).
b) 2-Hydroxymethyl-3-methyl-4~{4-[2-(2-methyl-5-nitroimidazol-l-yl)-ethylthio]-butylthioj-pyridin
0,43 g (15 mmol) hydridu sodného se za chlazení ledem předloží do 25 ml DMF. Přidá se 3,33 g (13,7 mml) 2-hydroxymethyl-4-(4-merkaptobutylthio)-3-methyl-pyridinu. Po ukončení vývoje plynu se přikape 2,62 g (13,7 mmol) l-(2-chlorethyl)-2-methyl-5-nitro-imidazolu v 10 ml DMF. Míchá se 1 h za chlazení ledem. Potom se zředí 200 ml ledové vody a neutralizuje se kyselinou octovou. Extrahuje se 3krát dichlormethanem. Spojené organické fáze se 4krát promyjí vodou, suší se nad síranem hořečnatým, filtrují a odpaří. Surový produkt se chromatografiije přes silikagel ethylacetátem/methanolem/konc.amoniakem = 89/10/1. Titulní sloučenina se vyloučí při odpaření jako žlutý krystalizát, který se vymíchá z diethyletheru, t.t. 86 až 87 °C, výtěžek 4 g (75 % teorie).
c) 2-Chlormethyl-3-methyl-4-{4-[2-(2-methyl-5-nitro-imidazol-l-yl)-ethylthio]-butylthio}-pyridin g (10 mmol) 2-hydroxymethyl-3-methyl-4-{4-[2-(2-methyl-5-nitro-imidazol-l-yl)ethylthio]-butylthio}-pyridinu se rozpustí ve 40 ml dichlormethanu. Za chlazení ledem se přikape 1,56 g (13,11 mmol) thionylchloridu v 5 ml dichlormethanu. Míchá se 2 h při 0 °C. Potom se vloží na 250 ml ledové vody a neutralizuje se nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Dichlormethanová fáze se oddělí a vodná fáze se ještě jednou extrahuje dichlormethanem. Spojené organické fáze se promyjí vodou, suší nad síranem hořečnatý, filtrují a odpaří. Získá se titulní sloučenina jako žlutý olej, který se bez dalšího čištění nechá dále reagovat. Výtěžek 4,15 g (100 % teorie).
Průmyslová využitelnost
Vynikající účinnost sloučenin vzorce I a jejich solí proti Helicobacter-bakteriím umožňuje jejich použití v humánní medicíně jako účinných látek k léčbě chorob, které jsou způsobeny Helicobacter-bakteriemi.
-12CZ 288079 B6
Další podstatou vynálezu je proto způsob léčby savců, zejména lidí, kteří jsou nemocní chorobami, které jsou založeny na Helicobacter-bakteriích. Způsob se vyznačuje tím, že se nemocnému jednotlivci podává terapeuticky účinné a farmakologicky přijatelné množství jedné nebo více sloučenin vzorce I a/nebo jejich farmakologicky přijatelných solí.
Podstatou vynálezu jsou mimoto sloučeniny vzorce I a jejich farmakologicky přijatelné soli pro použití při léčbě chorob, které spočívají na Helicobacter-bakteriích.
Vynález rovněž zahrnuje použití sloučenin vzorce I a jejich farmakologicky přijatlených solí pro výrobu léčiv, která se používají pro potírání takových chorob, které spočívají na Helicobacterbakteriích.
Další podstatou vynálezu jsou léčiva pro potírání Helicobacter-bakterií, která obsahují jednu nebo více sloučenin obecného vzorce I a/nebo jejich farmakologicky přijatelných solí.
Ze kmenů Helicobacter, proti kterým se sloučeniny podle vynálezu kázaly jako účinné, je třeba zvláště zmínit kmen Helicobacter pylori.
Léčiva se vyrábějí o sobě známým, pro odborníka běžným způsobem. Jako léčiva se farmakologicky účinné sloučeniny vzorce I a jejich soli (= účinné látky) používají buď jako takové nebo výhodně v kombinaci se vhodnými farmaceutickými pomocnými látkami např. ve formě tablet, dražé, kapslí, emulzí, suspenzí, gelů nebo roztoků, přičemž obsah účinné látky je výhodně mezi 0,1 a 95%.
Jaké pomocné látky jsou pro požadované formulace léčiv vhodné je pro odborníka zřejmé na základě jeho odborných znalostí. Vedle rozpouštědel, činidel, tvořících gely, pomocných látek pro tabletování a jiných nosičů účinné látky mohou být například použity antioxidanty, dispergační činidla, emulgátory, odpěňovací činidla, činidla, upravující chuť, konzervační činidla, činidla, usnadňující rozpouštění, barviva nebo promotory permeace a komplexační činidla (např. cyklodextriny).
Účinné látky mohou být například aplikovány parenterálně (např. intravenózně) nebo zejména orálně.
Obecně se v humánní medicíně podávají účinné látky v denní dávce od asi 0,2 do 50, výhodně 1 až 30 mg/kg tělesné hmotnosti, popřípadě ve formě více, výhodně 2 až 6 jednotlivých dávek pro dosažení požadovaných výsledků.
V této souvislosti je třeba přihlédnout zejména k tomu aspektu vynálezu, že se sloučeniny vzorce I, ve kterých n představuje číslo 0, prokázaly účinné proti Helicobacter-bakteriím již při podání takových dávek, které jsou nižší než dávky, které by musely být podány k dosažení - z terapeutického hlediska - potlačení sekrece žaludeční kyseliny.
Sloučeniny vzorce I, ve kterých n znamená číslo 1 vykazují - mimo jejich účinnost proti Helicobacter-bakteriím - také vynikající účinnost potlačení sekrece žaludeční kyseliny. Proto mohou tyto sloučeniny být také použity k léčbě takových chorob, jejichž podstatou je zvýšená sekrece žaludeční kyseliny.
Sloučeniny podle vynálezu mohou také být podávány ve fixní nebo volné kombinaci spolu se složkou, neutralizující žaludeční kyselinu a/nebo potlačující sekreci žaludeční kyseliny a/nebo se substanci vhodnou pro klasické potírání Helicobacter pylori.
Jako složky, potírající žaludeční kyselinu je možno jmenovat hydrogenuhličitan sodný nebo jiná antacida (jako hydroxid hlinitý, hlinitan hořečnatý nebo magaldrat). Jako složky, potlačující sekreci žaludeční kyseliny je možno uvést Hr-blokátory (např. cimetidin, ranitidin), H7K+-áTP-13CZ 288079 B6 asu-potlačující látky (např. lansoprazol, omeprazol nebo zejména pantoprazol) jakož i takzvaná periferní anticholinergika (např. pirenzipin, telenzepin).
Jako složky pro klasické potírání Helicobacter pylori je možno uvést zejména antimikrobiálně účinné substance, například penicilín G, gentamycin, aerythromycin, nitrofurazol, tinidazol, nitrofurantoin, furazolidon, metronidazol a zejména amyxycilin, nebo také bizmutové soli jako např. bizmutcitrát.
Biologické pokusy
Sloučeniny vzorce I byly vzhledem k jejich účinnosti proti Helicobacter pylori zkoušeny podle metodiky popsané Tomoyukim Iwahi a spol. (Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 1991, 490-496) za použití Columbia-agaru (Oxoid) a při růstové periodě 4 dnů. Pro zkoušené sloučeniny je uveden následující tabulka A, uvádějící ca MIC50-hodnoty (čísla sloučenin odpovídají číslům příkladů v popise.
Tabulka A
Sloučenina č. ca MIC50 (pg/ml)
1 0,05
2 0,1
3 0,05
4 0,05
5 0,05
6 0,05
7 0,05
10 0,1
11 0,1
14 0,1
PATENTOVÉ
NÁROKY

Claims (10)

1. Thiopyridinové deriváty obecného vzorce I (I), kde
X znamená CH nebo N,
-14CZ 288079 B6
Y znamená S, nebo O,
Rl znamená vodík, l-4C-alkyl, l-4C-alkoxy nebo halogen,
R2 znamená vodík,
R3 znamená vodík,
R4 znamená vodík,
R5 znamená vodík, l-4C-alkyl nebo l-4C-alkoxy,
R6 znamená mono- nebo di- l-4C-alkylkarbamoyl- nebo -thiokarbamoylový zbytek, N- 14C-alkyl-N'-kyan-amidinový zbytek, nebo skupinou R8 a R9 substituovaný cyklický nebo bicyklický zbytek, který je zvolen ze skupiny, zahrnující benzen, fiiran, thiofen, pyrrol, oxazol, isoxazol, thiazol, isothiazol, imidazol, pyrazol, triazol, tetrazol, thiadiazol, oxadiazol, pyridin, pyrimidin, triazin, benzimidazol, imidazopyridin, benzthiazol a benzoxazol,
R7 znamená vodík, l-4C-alkyl nebo l-4C-alkoxy,
R8 znamená vodík, l-4C-alkyl, hydroxy, l-4C-alkoxy, halogen, nitro, guanidino, karboxy, 14C-alkoxykarbonyl, R10 substituovaný l-4C-alkyl, nebo l-4C-alkoxy,
R9 znamená vodík, I-4C-alkyl, nebo l-4C-alkoxy,
R10 znamená hydroxy, l-4C-a|koxy, karboxy, l-4C-alkoxykarbonyl nebo-N(Rll)R12, kde
Rl 1 znamená vodík nebo l-4C-alkyl,
R12 znamená vodík nebo l-4C-alkyl, m je číslo od 2 do 7, u je číslo od 0 do 4 ajejich soli, přičemž jsou vyloučeny takové deriváty obecného vzorce I, kde současně Y znamená S, X znamená CH, u má hodnotu 0 a R6 znamená skupinou R8 a R9 substituovaný cyklický nebo bicyklický zbytek, který je zvolen ze skupiny, zahrnující benzen, furan, thiofen, pyrrol, oxazol, isoxazol, thiazol, isothiazol, imidazol, pyrazol, triazol, tetrazol, thiadiazol, oxadiazol, pyridin, pyrimidin a benzimidazol.
2. Thiopyridinové deriváty podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kterých Y znamená význam O.
3. Thiopyridinové deriváty podle nároku 1 obecného vzorce I, kde X má význam CH,
Y znamená S a u číslo 1 až 4.
4. Thiopyridinové deriváty podle nároku 1 obecného vzorce I, v nichž Y má význam S, t znamená číslo 0 a R6 mono- nebo di-l-4C-alkylkarbamoyl- nebo thiokarbamoylový zbytek, N-l-4C-alkyl-N'-kyan-amidinový zbytek, nebo skupinami R8 a R9 substituovaný cyklický zbytek, který je vybrán ze skupiny, zahrnující triazin, imidazopyridin, benzthiazol a benzoxazol.
-15CZ 288079 B6
5. Thiopyridinové deriváty podle nároku 1 obecného vzorce I, v nichž
X znamená CH nebo N,
Y znamená S,
Rl znamená vodík,
R2 znamená vodík,
R3 znamená vodík,
R4 znamená vodík,
R5 znamená vodík nebo l-4C-alkyl,
R6 znamená di-l-4C-alkylthiokarbamoylový zbytek, nebo skupinami R8 a R9 substituovaný cyklický zbytek, který je zvolen ze skupiny, zahrnující benzen, furan, thiofen, thiazol, imidazol, triazol, tetrazol, thiadiazol, pyridin, pyrimidin a triazin,
R7 znamená vodík nebo l-4C-alkyl,
R8 znamená vodík, l-4C-alkyl, hydroxy, nitro, guanidino, karboxy, l-4C-alkoxykarbonyl nebo R10 substituovaný l-4C-alkyl,
R9 znamená vodík nebo l-4C-alkyl,
R10 znamená hydroxy, l-4C-alkoxykarbonyl nebo -N(R11)R12, kde
Rl 1 znamená l-4C-alkyl a
R12 znamená l-4C-alkyl, m je číslo od 2 do 4, u je číslo od 0 do 3 a jejich soli, přičemž jsou vyloučeny takové sloučeniny obecného vzorce I, kde současně X znamená CH, u znamená číslo 0 a R6 znamená skupinami R8 a R9 substituovaný cyklický zbytek, který je zvolen ze skupiny, zahrnující benzen, furan, thiofen, thiazol, imidazol, triazol, tetrazol, thiadiazol, pyridin a pyrimidin.
6. Thiopyridinové deriváty podle nároku 1 obecného vzorce I, v nichž
X znamená CH nebo N,
Y znamená S,
Rl znamená vodík,
R2 znamená vodík,
-16CZ 288079 B6
R3 znamená vodík,
R4 znamená vodík,
R5 znamená l-4C-alkyI,
R6 znamená di-l-4C-alkylthiokarbamoylový zbytek, nebo skupinami R8 a R9 substituovaný cyklický zbytek, který je zvolen ze skupiny, zahrnující benzen, furan, thiofen, thiazol, imidazol, triazol, tetrazol, thiadiazol, pyridin a pyrimidin,
R7 znamená vodík,
R8 znamená vodík, nitro, l-4C-alkoxykarbonyl nebo R10 substituovaný l-2C-alkyl,
R9 znamená vodík nebo l-4C-alkyl,
R10 znamená l-4C-alkoxykarbonyl nebo -N(R11)R12, kde
R11 znamená l-4C-alkyl a
R12 znamená l-4C-alkyl, m je číslo 2 nebo 3, u je číslo od 1 do 3 a jejich soli.
7. Thiopyridinové deriváty podle nároku 1 obecného vzorce I, kde
X znamená CH nebo N,
Y znamená S,
R1 znamená vodík,
R2 znamená vodík,
R3 znamená vodík,
R4 znamená vodík,
R5 znamená l-4C-aikyl,
R6 znamená R8 a R9 substituovaný cyklus, který je zvolen ze skupiny, zahrnující benzen, furan, thiofen, thiazol, imidazol, triazol, tetrazol, thiadiazol, pyridin a pyrimidin,
R7 znamená vodík,
R8 znamená nitro,
R9 znamená vodík nebo l-4C-alkyl,
-17CZ 288079 B6 m je číslo 2 nebo 3, u je číslo od 1 do 3 5 a jejich soli.
8. Thiopyridinové deriváty podle nároku 1 obecného vzorce I, kde ίο X znamená CH nebo N,
Y znamená S,
Rl znamená vodík,
R2 znamená vodík,
R3 znamená vodík,
20 R4 znamená vodík,
R5 znamená l-4C-alkyl,
R6 znamená R8 a R9 substituovaný imidazol,
R7 znamená vodík,
R8 znamená nitro,
30 R9 znamená vodík nebo l-4C-alkyl, m je číslo 2 nebo 3, u je číslo od 1 do 3 a jejich soli.
9. Thiopyridinový derivát podle nároku 1, kterým je 2-(3-methyl-4-{3-[2-(2-methyl-5-
40 nitro-imidazol-l-yl)-ethylthio]propylthio}-pyridin-2-ylmethylthio)-lH-benzimidazol a soli této sloučeniny.
10. Použití thiopyridinových derivátů obecného vzorce I podle nároku 1 a jejich farmakologicky přijatelných solí pro výrobu léčiv pro potírání bakterií Helicobacter.
CZ19963624A 1994-06-10 1995-06-09 Thiopyridinové deriváty a jejich použití CZ288079B6 (cs)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH184594 1994-06-10
PCT/EP1995/002237 WO1995034554A1 (de) 1994-06-10 1995-06-09 Substituierte arylalkylthioalkylthiopyridine zur bekämpfung von helicobacter-bakterien

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ362496A3 CZ362496A3 (en) 1997-08-13
CZ288079B6 true CZ288079B6 (cs) 2001-04-11

Family

ID=4219963

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ19963624A CZ288079B6 (cs) 1994-06-10 1995-06-09 Thiopyridinové deriváty a jejich použití

Country Status (19)

Country Link
US (1) US5859030A (cs)
EP (1) EP0764161A1 (cs)
JP (1) JPH10501254A (cs)
CN (1) CN1070488C (cs)
AU (1) AU697572B2 (cs)
BG (1) BG63502B1 (cs)
CA (1) CA2192202A1 (cs)
CZ (1) CZ288079B6 (cs)
EE (1) EE03312B1 (cs)
FI (1) FI964909L (cs)
HU (1) HU220062B (cs)
MX (1) MX9606300A (cs)
NO (1) NO311618B1 (cs)
NZ (1) NZ288609A (cs)
PL (1) PL181801B1 (cs)
RO (1) RO117792B1 (cs)
RU (1) RU2139286C1 (cs)
SK (1) SK281465B6 (cs)
WO (1) WO1995034554A1 (cs)

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1997019593A1 (en) * 1995-11-28 1997-06-05 Wider Michael D Antimicrobial composition and methods of use therefor
WO1999061438A1 (en) * 1998-05-23 1999-12-02 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Quinoline-aminomethyl-pyridyl derivatives with anti-helicobacter activity
EP1154771A4 (en) * 1999-02-26 2005-04-20 Nitromed Inc INHIBITORS OF THE PROTON NITROSIS AND NITROSYL PUMP, COMPOSITIONS AND METHODS OF USE
US6262085B1 (en) 1999-08-26 2001-07-17 Robert R. Whittle Alkoxy substituted Benzimidazole compounds, pharmaceutical preparations containing the same, and methods of using the same
US6780880B1 (en) 1999-08-26 2004-08-24 Robert R. Whittle FT-Raman spectroscopic measurement
US6369087B1 (en) 1999-08-26 2002-04-09 Robert R. Whittle Alkoxy substituted benzimidazole compounds, pharmaceutical preparations containing the same, and methods of using the same
US6312723B1 (en) 1999-08-26 2001-11-06 Robert R. Whittle Pharmaceutical unit dosage form
US6262086B1 (en) 1999-08-26 2001-07-17 Robert R. Whittle Pharmaceutical unit dosage form
US6326384B1 (en) 1999-08-26 2001-12-04 Robert R. Whittle Dry blend pharmaceutical unit dosage form
US6316020B1 (en) 1999-08-26 2001-11-13 Robert R. Whittle Pharmaceutical formulations
US6268385B1 (en) 1999-08-26 2001-07-31 Robert R. Whittle Dry blend pharmaceutical formulations
US6312712B1 (en) 1999-08-26 2001-11-06 Robert R. Whittle Method of improving bioavailability
DK1556371T3 (da) * 2002-07-19 2006-08-21 Winston Pharmaceuticals Llc Benzimidazol-derivater og deres anvendelse som prodrugs for protonpumpe-inhibitorer
WO2008036201A1 (en) * 2006-09-19 2008-03-27 Alevium Pharmaceuticals, Inc. Prodrugs of proton pump inhibitors including the 1h-imidazo[4,5-b] pyridine moiety
RU2449805C1 (ru) 2011-01-27 2012-05-10 Общество С Ограниченной Ответственностью "Гармония" Пептидная фармацевтическая композиция, средство на ее основе для лечения гастродуоденальных заболеваний, вызываемых helicobacter pylori, и способ его использования
CN110294751B (zh) * 2018-03-21 2020-11-20 湖南化工研究院有限公司 具生物活性的咪唑[4,5-b]并吡啶类化合物及其制备方法和应用
CN110156752B (zh) * 2019-05-28 2021-03-19 沈阳药科大学 2-[(吡啶-2-基甲基)硫基]-1h-苯并咪唑类化合物及应用

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1234058A (cs) * 1968-10-21 1971-06-03
SE418966B (sv) * 1974-02-18 1981-07-06 Haessle Ab Analogiforfarande for framstellning av foreningar med magsyrasekretionsinhiberande verkan
JPS604826B2 (ja) * 1978-09-12 1985-02-06 藤沢薬品工業株式会社 インダゾ−ル酢酸類の製造法
US4387225A (en) * 1981-01-15 1983-06-07 William H. Rorer, Inc. Heterocyclic alkylene triazinones
JPS57200386A (en) * 1981-06-04 1982-12-08 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd Novel 1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic ester derivative and its salts
HU191757B (en) * 1983-05-03 1987-04-28 Byk Gulden Lomberg Chem Fab Process for producing new tricyclic ethers
JP2563619B2 (ja) * 1989-11-28 1996-12-11 株式会社東芝 ダクト用換気扇
US5504082A (en) * 1992-06-01 1996-04-02 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Pyridine compound and pharmaceutical compostions
CA2136993A1 (en) * 1992-06-01 1993-12-09 Takeshi Kawakita Pyridine compound and pharmaceutical use thereof
DK0683776T3 (da) * 1993-02-17 1999-10-18 Byk Gulden Lomberg Chem Fab Substituerede heteroarylalkylthiopyridiner til bekæmpelse af Helicobacter-bakterier
RU2154062C2 (ru) * 1993-06-29 2000-08-10 Бик Гульден Ломберг Хемише Фабрик Гмбх. Замещенные арилтиоалкилтиопиридины, способ их получения, лекарственное средство на их основе и способ получения лекарственного средства.
PT731801E (pt) * 1993-12-01 2002-04-29 Byk Gulden Lomberg Chem Fab Aminoalquilaminopiridinas substituidas

Also Published As

Publication number Publication date
HUT75516A (en) 1997-05-28
CA2192202A1 (en) 1995-12-21
WO1995034554A1 (de) 1995-12-21
CZ362496A3 (en) 1997-08-13
PL317613A1 (en) 1997-04-14
BG63502B1 (bg) 2002-03-29
FI964909A7 (fi) 1996-12-09
EE03312B1 (et) 2000-12-15
NO965162L (no) 1997-02-05
NO965162D0 (no) 1996-12-03
HU220062B (hu) 2001-10-28
NZ288609A (en) 1998-12-23
JPH10501254A (ja) 1998-02-03
CN1070488C (zh) 2001-09-05
EP0764161A1 (de) 1997-03-26
FI964909A0 (fi) 1996-12-09
US5859030A (en) 1999-01-12
RU2139286C1 (ru) 1999-10-10
FI964909L (fi) 1996-12-09
CN1159803A (zh) 1997-09-17
HU9603339D0 (en) 1997-01-28
AU2790195A (en) 1996-01-05
SK281465B6 (sk) 2001-04-09
PL181801B1 (pl) 2001-09-28
NO311618B1 (no) 2001-12-17
HK1001957A1 (en) 1998-07-24
SK157696A3 (en) 1997-06-04
MX9606300A (es) 1998-06-30
BG101002A (bg) 1997-08-29
RO117792B1 (ro) 2002-07-30
AU697572B2 (en) 1998-10-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ288079B6 (cs) Thiopyridinové deriváty a jejich použití
AU702609B2 (en) Pyridylthio compounds for controlling helicobacter bacteria
WO1998054172A1 (en) Novel benzimidazole derivatives as antiulcer agents, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US6107312A (en) Thiopyridines for use in the control of helicobacter bacteria
US5773451A (en) Substituted arylthioalkylthiopyridines
US5587389A (en) Substituted heteroarylaklylthiopyridines for controlling helicobacter bacteria
US5922720A (en) Piperazinothiopyridines for the control of Helicobacter bacteria

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20030609