PL181801B1 - Podstawione aryloalkilotioalkilotiopirydyny do zwalczania bakterii Helicobacter oraz srodek leczniczy zawierajacy podstawione aryloalkilotioalkilotiopirydyny PL - Google Patents

Podstawione aryloalkilotioalkilotiopirydyny do zwalczania bakterii Helicobacter oraz srodek leczniczy zawierajacy podstawione aryloalkilotioalkilotiopirydyny PL

Info

Publication number
PL181801B1
PL181801B1 PL95317613A PL31761395A PL181801B1 PL 181801 B1 PL181801 B1 PL 181801B1 PL 95317613 A PL95317613 A PL 95317613A PL 31761395 A PL31761395 A PL 31761395A PL 181801 B1 PL181801 B1 PL 181801B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
hydrogen
alkyl
compounds
substituted
methyl
Prior art date
Application number
PL95317613A
Other languages
English (en)
Other versions
PL317613A1 (en
Inventor
Guido Hanauer
Wolfgang-Alexander Simon
Peter Zimmermann
Wolfgang Opferkuch
Bernhard Kohl
Gerhard Grundler
Joerg Senn-Bilfinger
Original Assignee
Byk Gulden Lomberg Chem Fab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Byk Gulden Lomberg Chem Fab filed Critical Byk Gulden Lomberg Chem Fab
Publication of PL317613A1 publication Critical patent/PL317613A1/xx
Publication of PL181801B1 publication Critical patent/PL181801B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Abstract

1 . Podstawione aryloalkilotioalkilotiopirydyny o wzorze ogólnym 1, w którym X oznacza CH lub N , Y oznacza S lub O, R 1 oznacza wodór, R 2 oznacza wodór, R 3 oznacza wodór, R 4 oznacza wodór, R 5 oznacza (C 1 -C 4)alkil, oznacza grupe mono- lub di-(C1-C 4)alkilokarbamoilo- lub -tiokarba- moilowa, N -(C 1-C 4)alkilo-N'-cyjanoam idynowa lub pod- stawiona przez R 8 i R 9 grupe cykliczna lub bicykliczna, wybrana sposród grupy zlozonej z benzenu, furanu, tiofenu, tiazolu, imidazolu, tetrazolu, pirydyny, pirymidyny, benzi- midazolu, imidazolopirydyny, benzotiazolu i benzoksazolu, R 7 oznacza wodór, R 8 oznacza wodór, (C 1-C 4)alkil, (C 1-C4)- alkoksyl, chlorowiec, grupe nitro, guanidynowa, karboksylo- wa, (C 1-C 4)alkoksykarbonylowa, przez R 1 0 podstawiona grupe (C 1 -C 4 )alkilowa, R9 , oznacza wodór lub (C 1-C 4)alkil, R 1 0 oznacza grupe -N (R 1 1 )R 1 2 , przy czym: R 1 1 oznacza wodór albo (C 1-C4)alkil, a R 1 2 oznacza wodór lub (C 1-C4)- alkil, m oznacza cyfre 2-7, u oznacza cyfre 0-4 i ich sole, przy czym wylaczone sa zwiazki o wzorze 1, w których Y oznacza S i jednoczesnie X oznacza CH, u = 0, R 6 oznacza podstawiona przez R 8 i R 9 grupe cykliczna lub bicykliczna, wybrana sposród grupy zlozonej z benzenu, furanu, tiofenu, tiazolu, imidazolu, tetrazolu, pirydyny, pirymidyny i benzi- midazolu. (74) Pelnomocnik: Gugala Barbara, PATPOL Spólka z o.o. WZÓR 1 PL

Description

Przedmiotem wynalazku są nowe związki o wzorze 1, w którym:
X oznacza CH lub N,
Y oznacza S lub O,
R] oznacza wodór,
R2 oznacza wodór,
R3 oznacza wodór,
R4 oznacza wodór,
R5 oznacza (Ci-C4)alkil,
Rg oznacza grupę mono- lub di-(Ci-C4)alkilokarbamoilo- lub -tiokarbamoilową, N-(Ci-C4)alkilo-N'-cyjanoamidynową lub podstawioną przez Rg i R9 grupę cykliczną lub bicykliczną, wybraną spośród grupy złożonej z benzenu, furanu, tiofenu, tiazolu, imidazolu, tetrazolu, pirydyny, pirymidyny, benzimidazolu, imidazolopirydyny, benzotiazolu i benzoksazolu,
R7 oznacza wodór,
Rg oznacza wodór, (Ci-C4)alkil, (Ci-C4)alkoksyl, chlorowiec, grupę nitro, guanidynową, karboksylową, (Ci-C4)alkoksykarbonylową, przez Rio podstawioną grupę (Ci-C4)alkilową,
R9 oznacza wodór lub (Ci-C4)alkil,
Rio oznacza grupę -N(Ri i)Ri2, przy czym:
Rh oznacza wodór albo (Ci-C4)alkil, a
Ri2 oznacza wodór lub (Ci-C4)alkil, m oznacza cyfrę 2-7, u oznacza cyfrę 0-4 i ich sole, przy czym wyłączone są związki o wzorze 1, w których Y oznacza S i jednocześnie X oznacza CH, u = 0, Rg oznacza podstawioną przez Rg i R9 grupę cykliczną lub bicykliczną, wybraną spośród grupy złożonej z benzenu, furanu, tiofenu, tiazolu, imidazolu, tetrazolu, pirydyny, pirymidyny i benzimidazolu.
(Ci-C4)alkil oznacza prostołańcuchową lub rozgałęzioną grupę alkilową zawierającą 1-4 atomy węgla.
Przykładami tych grup są: grupa butylowa, izo-butylowa, Π-rzęd-butylowa, ΙΠ-rzędbutylowa, propylowa, izopropylowa, etylowa lub metylowa.
(Ci-C4)alkoksyl oznacza grupę, która zawiera obok atomu tlenu powyżej omówioną grupę (Ci-C4)alkilową.
Przykładami tych grup są: grupa metoksylowa i etoksylowa.
Pod pojęciem chlorowiec w niniejszym wynalazku należy rozumieć brom, chlor i fluor.
Grupami mono- lub di-(Ci-C4)alkilokarbamoilowymi są grupy karbamoilowe (-CONH2), które są podstawione jedną lub dwoma takimi samymi lub różnymi wyżej wspomnianymi grupami (Ci-C4)alkilowymi.
Przykładowymi grupami są: grupa metylokarbamoilowa, izopropylokarbamoilowa i dimetylokarbamoilowa.
Grupami mono- lub di-(C]-C4)alkilotiokarbamoilowymi są grupy tiokarbamoilowe (-CSNH2), które są podstawione jedną lub dwoma takimi samymi lub różnymi wyżej wspomnianymi grupami (Ci-C4)alkilowymi.
Przykładowymi grupami są: grupa metylotiokarbamoilowa, izopropylotiokarbamoilowa i dimetylotiokarbamoilowa.
Grupa N-(C]-C4)alkilo-N'-cyjanoamidynowa oznacza przykładowo grupę N-metylo-N'cyjanoamidynową [-C(=NCN)NHCH3]. Grupy CuH2u są korzystnie związane z atomem węgla grupy cyklicznej, względnie dwucyklicznej Rg. Jako reszty Rg (w przypadku, gdy Rg oznacza grupę cykliczną lub dwucykliczną) przykładowo mogą być wymienione: fenylowa, 2-fiirylowa, 3-furylowa, 2-tienylowa, 3-tienylowa, tetrazolo-5-ylowa, 2-tiazolilowa, 3-izotiazolilowa, 3-imidazolilowa, 2-pirydylowa, 4-pirydylowa, 2-pirymidynylowa, 2-benzimidazolilowa, 2-imidazopirydylowa, 2-benzotiazolilowa i 2-benzoksazolilowa.
Grupa (Ci-C4)alkoksykarbonylowa oznacza grupę, która obok grupy karbonylowej zawiera wyżej wspomnianą grupę (Ci-C4)alkoksylową. Przykładową jest grupa metoksykarbonylowa i etoksykarbonylowa.
181 801
Podstawniki R8 i R9 mogą być w ugrupowaniu cyklicznym, względnie dwucyklicznym związane w każdej możliwej pozycji.
Przykładami reszt Ró podstawionymi R« lub R9 są: 4-metylofenyl, 3-dimetyloaminometylofenyl, 3-piperydynometylofenyl, 3-karboksymetylofenyl, 2-dimetyloaminometylo-5metylo-3-fiiryl, 4,5-dimetylo-tiazolo-2-yl, 4-metylo-5-karboksymetylo-tiazolo-2-yl, l-metyloimidazolo-2-yl, l-metylo-pirydazolo-3-yl, l-metylo-tetrazolo-5-yl, 1 -(2dimetyloaminoetylo)tetrazolo-5-yl, l-karboksymetylo-tetrazolo-5-yl i 4-amino-pirymidyno-2-yL
Reszty -CmH2m- i -CJLu-mogą być prostołańcuchowe lub rozgałęzione.
Przykładami tych grup są: grupa heptylenowa, izoheptylenowa(2-metyloheksylenowa), heksylenowa, izoheksynelowa(2-metylopentylenowa), neoheksylenowa(2,2-dimetylobutylenowa), pentylenowa, izopentylenowa(3-metylobutylenowa), neopentylenowa(2,2-dimetylopropylenowa), butylenowa, izo-butylenowa, II-rząd-butylenowa, III-rząd-butylenowa, propylenowa, izopropylenowa, etylenowa i (dla grupy -ĆUH2U-) grupa metylenowa.
Przykładami reszt -CmH2m- są zwłaszcza grupy: etylenowa (-CH2CH2-) i butylenowa (-CH2CH2CH2CH2-), a zwłaszcza grupa propylenowa (-CH2CH2CH2-).
Przykładami reszt -CUH2U- są korzystnie grupy: metylowa, etylowa i propylenowa. W dalszej korzystnej postaci u = O, tak, że grupa -CUH2U- nie występuje we wzorze, względnie oznacza kreskę wiązania i wówczas grupa R^ jest bezpośrednio związana z ugrupowaniem Y.
Jako korzystne reszty związane z grupą S będącą w pozycji 4- pierścienia pirydynowego mogąbyć brane pod uwagę następujące reszty: fenylotiofenyl, fenylotioetyl, fenylotiopropyl, fenylotiobutyl, 4-metylo-fenylotioetyl, 4-metylo-fenylotiopropyl, 3-dimetyloaminometylo-fenylo-tioetyl, , 3-dimetyloaminometylo-fenylo-tiopropyl, tiazolo-2-tioetyl, tiazolo-2-tiopropyl, tiazolo-2-tiobutyl, 4-metylo-5-karboksymetylotiazolo-2-tiopropyl, 1-metyloimidazolo-2-tioetyl, l-metyloimidazolo-2-tiopropyl, l-metyloimidazolo-2-tiobutyl, imidazolo-2-tioetyl, imidazolo-2-tiopropyl, tetrazolo-5-tioetyl, tetrazolo-5-tiopropyl, tetrazolo-5-tiobutyl, 1 -metylo-tetrazolo-5-tioetyl, 1 -metylo-tetrazolo-5-tiopropyl, 1 -metylo-tetrazolo-5-tiobutyl, 1 -(2-dimetyloaminoetylo)-tetrazolo-5-tioetyl, 1 -(2-dimetyloaminoetylo)-tetrazolo-5-tiopropyl, 1 -karboksymetylo-tetrazolo-5-tioetyl, 1 -karboksymetylo-tetrazolo-5-tiopropyl, 2-pirydylotioetyl, 2-pirydylo-tiopropyl, 2-pirydylo-tiobutyl, 4-pirydylo-tioetyl, 4-pirydylo-tiopropyl, 4-pirydylo-tiobutyl, 2-pirymidyno-tioetyl, 2-pirymidyno-tiopropyl, 2-pirymidyno-tiobutyl, 4-amino-pirymidyno-2-tioetyl, 4-pirymidyno-2-tiopropyl, 2-benzimidazolo-tioetyl, 2-benzimidazolo-tiopropyl, 4-metylo-tiazolo-5-etylotiopropyl, 2-guanidyno-tiazolo-4-metylotiopropyl, furylo-2-metylotiopropyl, 5-dimetyloaminometylo-furylo-2-metylotio-propyl, imidazopirydyno-2-tiopropyl, benzoksazolo-2-tiopropyl, benzotiazolo-2-tiopropyl, 4-metylofenylometylotiopropyl, dimetylokarbamoilo-tiopropyl, dimetylotiokarbamoilo-tiopropyl, N-metyloN'-cyjanoamidyno-tiopropyl, fenoksy-etyl, fenoksy-propyl, 4-metylo-tiazolo-5-etylotioetyl, 2-guanidyno-tiazolo-4-metylotioetyl, furylo-2-metylotioetyl, 5-dimetyloaminometylo-furylo2-metylotioetyl, imidazopirydyno-2-tioetyl, benzotiazolo-2-tioetyl, 4-metylofenylometylotioetyl, dimetylo-karbamoilo-tioetyl, dimetylotiokarbamoilo-tioetyl, N-metylo-N'-cyjanamidyno-tioetyl, 4-metylo-tiazolo-5-etylo-butyl, 2-guanidyno-tiazolo-4-metylotiobutyl, furylo2-metylo-tiobutyl, 5-dimetyloaminometylo-furylo-2-metylo-tio-butyl, imidazopirydyno-2tiobutyl, benzoksazolo-2-tiobutyl, benzotiazolo-2-tiobutyl, 4-metylofenylo-metylotiobutyl, dimetylokarbamoilo-tiobutyl, dimetylotiokarbamoilo-tiobutyl, N-metylo-N'-cyjanamidynotiobutyl, 4-metylo-tiazolo-5-tioetyl, 4-metylo-tiazolo-5-tiopropyl, 4-metylo-tiazolo-5-tiobutyl, 1 -metoksykarbonylo-metylotetrazolo-5-tioetyl, 1 -metoksykarbonylometylotetrazolo-5-tiopropyl, l-metoksy-karbonylometylotetrazolo-5-tiobutyl, tienylo-2-metylotioetyl, tienylo-2metylotiopropyl, tienylo-2-metylotiobutyl, tienylo-2-etylo-tioetyl, tienylo-2-etylo-tiopropyl, tienylo-2-etylo-tiobutyl, chlorotienylo-2-metylotioetyl, chlorotienylo-2-metylotiopropyl, chlorotienylo-2-metylotiobutyl, 4-pirydylometylotioetyl, 4-pirydylometylotiopropyl, 4-pirydylometylotiobutyl, 2-pirydylometylotioetyl, 2-pirydylometylotiopropyl, 2-pirydylometylotiobutyl, 2-pirydyniloetylotioetyl, 2-pirydynyloetylotiopropyl, 2-pirydyniloetylotiobutyl, 3dimetyloaminometylo-fenylometylotioetyl, 3-dimetyloaminometylo-fenylometylotiopropyl, 3 -dimetyloaminometylo-fenylometylotiobutyl, 2-benzymidazolometylo-tiopropyl, 2-benzimidazolometylo-tiobutyl, 5-nitroimidazolo-l-etylotioetyl, 5-nitroimidazolo-l-etylotiopropyl, 5
181 801 nitroimidazolo-1 -etylotiobutyl, 2-metylo-5-nitroimidazolo-1 -etylotioetyl, 2-metylo-5-nitroimidazolo-1 -etylotiopropyl, 2-metylo-5-nitroimidazolo-1 -etylotiobutyl, 5-nitroimidazolo-1 propylotioetyl, 5-nitroimidazolo-l-propylotiopropyl, 5-nitroimidazolo-l-propylotiobutyl, 2metylo-5-nitroimidazolo-1 -propylotioetyl, 2-metylo-5-nitroimidazolo-1 -propylotiopropyl, 2metylo-5-nitroimidazolo-1 -propylotiobutyl.
Solami związków o wzorze 1 są wszystkie sole addycyjne z kwasami.
Szczególnie korzystne są farmakologicznie dopuszczalne sole stosowanych w lekach galenowych kwasów organicznych i nieorganicznych.
Niedopuszczalne farmakologicznie sole, które np. mogą najpierw tworzyć się jako produkty sposobu wytwarzania według wynalazku w skali przemysłowej są przez fachowców w znany sposób przeprowadzane w farmakologicznie dopuszczalne sole. Jako farmakologicznie dopuszczalne sole odpowiednimi są rozpuszczalne w wodzie lub nierozpuszczalne w wodzie sole addycyjne z kwasami, przy czym jako kwasy stosuje się kwas solny, bromowodorowy, fosforowy, azotowy, siarkowy, octowy, cytrynowy, D-glukonowy, benzoesowy, 2-(4hydroksybenzoilojbenzoesowy, masło wy, sulfosalicylowy, maleinowy, laurynowy, jabłkowy, fumarowy, bursztynowy, szczawiowy, winowy, embonowy, stearynowy, toluenosulfonowy, metanosulfonowy lub 3-hydroksy-2-naftoesowy, przy czym kwasy stosowane przy wytwarzaniu soli są stosowane w ilości równomolowej lub w ilości odbiegającej od ilości równomolowej w zależności od tego, czy stosuje się kwasy jedno- lub wielozasadowe i w zależności od rodzaju pożądanej soli.
W przypadku związków o wzorze 1, zawierających grupę karboksylową w rachubę wchodzą również sole z zasadami.
Przykładami tych soli zasadowych są sole litowe, sodowe, potasowe, wapniowe, glinowe, magnezowe, tytanowe, amonowe, megluminowe lub guanidynowe, przy czym także przy wytwarzaniu tych soli zasadowych zasadę stosuje się w ilości równomolowej lub w ilości od niej odbiegającej.
Korzystnymi związkami o wzorze 1 są takie, w których we wzorze 1 Y oznacza O i związki, w których X oznacza CH, Y oznacza S, u = 1-4.
Szczególnie korzystnymi związkami są związki o wzorze 1, w którym Y = S, u = 0, a Ró oznacza resztę mono- lub di-(Ci-C4)alkilokarbamoilo- lub -tiokarbamoilową resztę N-(Ci-C4)alkilo-N'-cyjanoamidynową lub podstawioną przez Rg i R9 grupę cykliczną wybraną z grupy obejmującej imidazopirydynę, benzotiazol i benzoksazol.
Korzystnymi związkami są związki o wzorze 1, w którym X oznacza CH lub N,
Y oznacza S,
Ri oznacza H,
R2 oznacza wodór,
R3 oznacza wodór,
R4 oznacza wodór,
R5 oznacza (Ci-C4)alkil,
R$ oznacza grupę di-(C|-C4)alkilotiokarbamoilową, N-(Ci-C4)alkilo-N'-cyjanoamidynową lub podstawioną przez Rg lub R9 grupę cykliczną, wybraną spośród grupy złożonej z benzenu, fiiranu, tiofenu, tiazolu, imidazolu, tetrazolu, pirydyny, pirymidyny,
R7 oznacza wodór,
Rg oznacza wodór, (Ci-C4)alkil, grupę nitro, guanidynową, karboksylową, (C1-C4)alkoksykarbonylową lub podstawioną przez Rio grupę (Ci-C4)alkilową
R9 oznacza wodór lub (Ci-C4)alkil,
Rio oznacza grupę -N(Ri 1 )Ri2, przy czym:
Rn oznacza (Ci-Ć4)alkil,
R12 oznacza (C i-C4)alkil, m oznacza cyfrę 2-4, u oznacza cyfrę 0-3 i ich sole, przy czym wyłączone są związki o wzorze 1, w którym jednocześnie X oznacza CH, u = 0, a R$ oznacza podstawioną przez Rg i R9 grupę cykliczną wybraną z grupy obejmującej benzen, furan, tiofen, tiazol, imidazol, tetrazol, pirydynę i pirymidynę.
181 801
Szczególnie korzystnymi związkami są związki o wzorze 1, w którym X oznacza CH lubN,
Y oznacza S,
Ri oznacza H,
R2 oznacza wodór,
R3 oznacza wodór,
R4 oznacza wodór,
R$ oznacza (Ci-C4)alkil,
R^ oznacza grupę di-(Ci-C4)alkilotiokarbamoilową lub podstawioną przez Rg lub R9 grupę cykliczną wybraną z grupy złożonej z benzenu, furanu, tiofenu, tiazolu, imidazolu, tetrazolu, pirydyny i pirymidyny,
R7 oznacza wodór,
Rg oznacza wodór, grupę nitro lub podstawioną przez Rio grupę (Ci-Cijalkilową
R9 oznacza wodór lub (Ci-C4)alkil,
Rio oznacza grupę -N(Rn)Ri2, przy czym:
Rn oznacza (Ci-Ć4)alkil, R12 oznacza (Ci-C4)alkil, m oznacza cyfrę 2 lub 3, u oznacza cyfrę 1 -3 i ich sole. Szczególnymi związkami o wzorze 1 są również związki, w których X oznacza CH lub N, Y oznacza S, Ri oznacza H, R2 oznacza wodór, R3 oznacza wodór, R4 oznacza wodór, R5 oznacza (Ci-C4)alkil,
Ró oznacza podstawioną przez Rg lub R9 grupę cykliczną, wybraną z grupy złożonej z benzenu, furanu, tiofenu, tiazolu, imidazolu, tetrazolu, pirydyny i pirymidyny,
R7 oznacza wodór,
Rg oznacza grupę nitro,
R9 oznacza wodór lub (C1 -C4)alkil, m oznacza cyfrę 2 lub 3, u oznacza cyfrę 1-3 i ich sole oraz związki o wzorze 1, w którym X oznacza CH lub N, Y oznacza S, Ri oznacza wodór, R2 oznacza wodór, R3 oznacza wodór, R4 oznacza wodór, R5 oznacza (Ci-C4)alkil, Rć oznacza podstawiony przez Rg lub R9 imidazol, R7 oznacza wodór, Rg oznacza grupę nitro, R9 oznacza wodór lub (Ci-C4)alkil, m oznacza cyfrę 2 lub 3, u oznacza cyfrę 1 -3 i ich sole.
Korzystnym związkiem o wzorze 1 jest 2-(3-metylo-4-{3-[2-(2-metylo-5-nitro-imidazol-l-ylo)-etylotio]-propylotio}-pirydyn-2-ylometylotio)-lH-benzimidazol i jego sole.
Przykładowe związki według wynalazku przedstawiono w następujących tabelach.
181 801
Tabela 1
Związki o wzorze 1, w którym R^ = dimetylokarbamoil, a pozostałe podstawniki mają poniżej podane znaczenia
X Y Ri r2 R3 R4 R5 R7 m U
CH s H H Η H CH3 H 2 0
CH s H H Η H CH3 H 3 0
N s H H Η H CH3 H 2 0
N s H H Η H CH3 H 3 0
Tabela 2 Związki o wzorze 1, w którym R^ = dimetylokarbamoil, a pozostałe podstawniki mają poniżej podane znaczenia
X Y Ri r2 Rj R4 R5 R7 m u
CH s H H Η H CH3 H 2 0
CH s H H Η H CH3 H 3 0
N s H H Η H CH3 H 2 0
N s H H Η H CH3 H 3 0
Tabela 3 Związki o wzorze 1, w którym Ró = grupa N-metylo-N'-cyjanoamidynowa a pozostałe podstawniki mają poniżej podane znaczenia
X Y Ri r2 R3 R4 R5 R7 m u
CH s H H Η H CH3 H 2 0
CH s H H Η H CH3 H 3 0
N s H H Η H CH3 H 2 0
N s H H Η H CH3 H 3 0
a Tabela 4 Związki o wzorze 1, w którym R4 = H pozostałe podstawniki mają poniżej podane znaczenia
X Y Rj r2 r3 r5 Re r7 m u
CH 0 H H H ch3 fenyl H 3 0
CH 0 H H H ch3 3 -dimety loaminomety lofeny 1 H 3 0
CH 0 H H H ch3 3-piperydynometylofenyl H 3 0
CH 0 H H H ch3 2-pirydynyl H 3 0
CH 0 H H H ch3 4-pirydynyl H 3 0
CH 0 H H H ch3 fenyl H 2 0
CH 0 H H H ch3 3-dimetyloaminometylofenyl H 2 0
CH 0 H H H ch3 3-piperydynometylofenyl H 2 0
CH 0 H H H ch3 2-pirydynyl H 2 0
CH 0 H H H ch3 4-pirydynyl H 2 0
CH 0 H H H ch3 fenyl H 4 0
CH 0 H H H ch3 3-dimetyloaminometylofenyl H 4 0
CH O H H H ch3 3 -pipery dynomety 1 ofeny 1 H 4 0
CH 0 H H H ch3 2-pirydynyl H 4 0
CH 0 H H H ch3 4-pirydynyl H 4 0
181 801
Tabela 5
Związki o wzorze 1, w którym R4 = H a pozostałe podstawniki mają poniżej podane znaczenia
X Y R. R2 r3 r5 Rs r7 m U
N s H H H ch3 fenyl H 3 0
N s H H H ch3 3-dimetyloaminometylofenyl H 3 0
N s H H H ch3 3-piperydynometylofenyl H 3 0
N s H H H ch3 2-tiazolil H 3 0
N s H H H ch3 4,5-dimetylo-2-tiazolil H 3 0
N s H H H ch3 2-imidazolil H 3 0
N s H H H ch3 1 -mety lo-2-imidazolil H 3 0
N s H H H ch3 tetrazolo-5-yl H 3 0
N s H H H ch3 1 -metylotetrazolo-5-yl H 3 0
N s H H H ch3 l-(2-dimetyloaminoetylo)tetrazolo-5-yl H 3 0
N s H H H ch3 2-pirydynyl H 3 0
N s H H H ch3 4-pirydynyl H 3 0
N s H H H ch3 2-pirymidyl H 3 0
N s H H H ch3 2-benzimidazolil H 3 0
Tabela 6 Związki 0 wzorze 1, w którym R4 = H a pozostałe podstawniki mają poniżej podane znaczenia
X Y R. r2 R3 Rs R« R? m u
CH s H H H ch3 fenyl H 3 1
CH s H H H ch3 3-dimetyloaminometylofenyl H 3 1
CH s H H H ch3 3-piperydynometylofenyl H 3 1
CH s H H H ch3 2-tiazolil H 3 1
CH s H H H ch3 4,5-dimetylo-2-tiazolil H 3 1
CH s H H H ch3 2-imidazolil H 3 1
CH s H H H ch3 l-metylo-2-imidazolil H 3 1
CH s H H H ch3 tetrazolo-5-yl H 3 1
CH s H H H ch3 1 -metylotetrazolo-5-yl H 3 1
CH s H H H ch3 1 -(2-dimetyloaminoetylo)tetrazolo-5-yl H 3 1
CH s H H H ch3 2-pirydynyl H 3 1
CH s H H H ch3 4-pirydynyl H 3 1
CH s H H H ch3 2-pirymidyl H 3 1
CH s H H H ch3 2-benzimidazolil H 3 1
CH s H H H ch3 2-furanyl H 3 1
CH s H H H ch3 2-tienyl H 3 1
CH s H H H ch3 5-chloro-tiofeno-2-yl H 3 1
CH s H H H ch3 5-(2-dimetyloaminometylo)-furano-2-yl H 3 1
CH s H H H ch3 5-metylo-furano-2-yl H 3 1
181 801
Π
Tabela 7
Związki o wzorze 1, w którym R4 = H a pozostałe podstawniki mają poniżej podane znaczenia
X Y Ri r2 r3 r5 Rć R7 m U
CH s H H H ch3 tetrazolo-5-yl H 3 0
CH s H H H ch3 1 -metylotetrazolo-5-yl H 3 0
Tabela 8 Związki 0 wzorze 1, w którym R4 = H a pozostałe podstawniki mają poniżej podane znaczenia
X Y Ri r2 r3 r5 Ró r7 m u
CH s H H H ch3 fenyl H 3 2
CH s H H H ch3 3-dimetyloaminometylofenyl H 3 2
CH s H H H ch3 3-piperydynometylofenyl H 3 2
CH s H H H ch3 2-tiazolil H 3 2
CH s H H H ch3 4,5-dimetylo-2-tiazolil H 3 2
CH s H H H ch3 2-imidazolil H 3 2
CH s H H H ch3 1 -metylo-2-imidazolil H 3 2
CH s H H H ch3 tetrazolo-5-yl H 3 2
CH s H H H ch3 1 -metylotetrazolo-5-yl H 3 2
CH s H H H ch3 l-(2-dimetyloaminoetylo)-2-tetrazolo-5-yl H 3 2
CH s H H H ch3 2-pirydynyl H 3 2
CH s H H H ch3 4-pirydynyl H 3 2
CH s H H H ch3 2-pirymidynyl H 3 2
CH s H H H ch3 2-benzimidazolil H 3 2
CH s H H H ch3 5-nitroimidazolo-1 -yl H 3 2
CH s H H H ch3 2-metylo-5-nitroimidazol-1 -yl H 3 2
CH s H H H ch3 2-furanyl H 3 2
CH s H H H ch3 2-tienyl H 3 2
CH s H H H ch3 5-chloro-tiofeno-2-yl H 3 2
CH s H H H ch3 5-(2-dimetyloaminometylo)-furano-2-yl H 3 2
CH s H H H ch3 5-metylo-furano-2-yl H 3 2
Tabela 9 Związki o wzorze 1, w którym R, = H a pozostałe podstawniki mają poniżej podane znaczenia
X Y Ri r2 r3 r5 R« r7 m u
CH s H H H ch3 fenyl H 3 0
CH s H H H ch3 3-dimetyloaminometylofenyl H 3 0
CH s H H H ch3 3-piperydynometylofenyl H 3 0
CH s H H H ch3 2-tiazolil H 3 0
CH s H H H ch3 4,5-dimetylo-2-tiazolil H 3 0
CH s H H H ch3 2-imidazolil H 3 0
CH s H H H ch3 l-metylo-2-imidazolil H 3 0
181 801
CH s H H H ch3 tetrazolo-5-yl H 3 0
CH s H H H ch3 1 -metylotetrazolo-5-yl H 3 0
CH s H H H ch3 l-(2-dimetyloaminoetylo)tetrazolo-5-yl H 3 0
CH s H H H ch3 2-pirydynyl H 3 0
CH s H H H ch3 4-pirydynyl H 3 0
CH s H H H ch3 2-pirymidynyl H 3 0
CH s H H H ch3 2-benzimidazolil H 3 0
Tabela 10 Związki o wzorze 1, w którym R4 = H a pozostałe podstawniki mają poniżej podane znaczenia
X Y Ri r2 r3 r5 R« r7 m u
CH s H H H ch3 fenyl H 2 2
CH s H H H ch3 3-dimetyloaminometylofenyl H 2 2
CH s H H H ch3 3-piperydynometylofenyl H 2 2
CH s H H H ch3 2-tiazolil H 2 2
CH s H H H ch3 4,5-dimetylo-2-tiazolil H 2 2
CH s H H H ch3 2-imidazolil H 2 2
CH s H H H ch3 1 -metylo-2-imidazolil H 2 2
CH s H H H ch3 tetrazolo-5-yl H 2 2
CH s H H H ch3 1 -metylotetrazolo-5-yl H 2 2
CH s H H H ch3 l-(2-dimetyloaminoetylo)tetrazolo-5-yl H 2 2
CH s H H H ch3 2-pirydynyl H 2 2
CH s H H H ch3 4-pirydynyl H 2 2
CH s H H H ch3 2-pirymidynyl H 2 2
CH s H H H ch3 2-benzimidazolil H 2 2
i sole związków przedstawionych w tabelach.
Tabela 11 Związki 0 wzorze 1, w którym R4 = H a pozostałe podstawniki mają poniżej podane znaczenia
X Y Ri r2 R3 Ri Rb R7 m u
CH s H H H ch3 fenyl H 3 3
CH s H H H ch3 3-dimetyloaminometylofenyl H 3 3
CH s H H H ch3 3-piperydynometylofenyl H 3 3
CH s H H H ch3 2-tiazolil H 3 3
CH s H H H ch3 4,5-dimetylo-2-tiazolil H 3 3
CH s H H H ch3 2-imidazolil H 3 3
CH s H H H ch3 l-metylo-2-imidazolil H 3 3
CH s H H H ch3 tetrazolo-5-yl H 3 3
CH s H H H ch3 1 -metylotetrazolo-5-yl H 3 3
CH s H H H ch3 l-(2-dimetyloaminoetylo)tetrazolo-5-yl H 3 3
CH s H H H ch3 2-pirydynyl H 3 3
181 801
CH S H H H ch3 4-pirydynyl H 3 3
CH s H H H ch3 2-pirymidynyl H 3 3
CH s H H H ch3 2-benzimidazolil H 3 3
CH s H H H ch3 5-nitroimidazolo-1 -yl H 3 3
CH s H H H ch3 2-mety lo-5-nitroimidazol-1 -yl H 3 3
CH s H H H ch3 2-furanyl H 3 3
CH s H H H ch3 2-tienyl H 3 3
CH s H H H ch3 5-chloro-tiofeno-2-yl H 3 3
CH s H H H ch3 5-(2-dimetyloaminometylo)-furano-2-yl H 3 3
CH s H H H CH3 5-metylo-furano-2-yl Tabela 12 Związki o wzorze 1, w którym R4 = H a pozostałe podstawniki mają poniżej podane znaczenia H 3 3
X Y Ri R2 r3 r5 Ki R7 m u
N s H H H ch3 fenyl H 3 1
N s H H H ch3 3-dimetyloaminometylofenyl H 3 1
N s H H H ch3 3-piperydynometylofenyl H 3 1
N s H H H ch3 2-tiazolil H 3 1
N s H H H ch3 4,5-dimetylo-2-tiazolil H 3 1
N s H H H ch3 2-imidazolil H 3 1
N s H H H ch3 1 -mety lo-2-imidazolil H 3 1
N s H H H ch3 tetrazolo-5-yl H 3 1
N s H H H ch3 1 -metylotetrazolo-5-yl H 3 1
N s H H H ch3 l-(2-dimetyloaminoetylo)tetrazolo-5-yl H 3 1
N s H H H ch3 2-pirydynyl H 3 1
N s H H H ch3 4-pirydynyl H 3 1
N s H H H ch3 2-pirymidynyl H 3 1
N s H H H ch3 2-benzimidazolil H 3 1
N s H H H ch3 2-furanyl H 3 1
N s H H H ch3 2-tienyl H 3 1
N s H H H ch3 5-chloro-tiofeno-2-yl H 3 1
N s H H H ch3 5-(2-dimetyloaminometylo)-furano-2-yl H 3 1
N S Η Η H i sole związków przedstawionych w ch3 tabelach. 5-metylo-furano-2-yl H 3 1
Sposób wytwarzania związków o wzorze 1 polega na:
a) reakcji merkaptobenzimidazolu o wzorze 2, w którym X, Ri, R2, R3 i R4 mają wyżej podane znaczenia z pochodnymi pikoliny o wzorze ogólnym 3, w którym R5, Rć, R7, Y, m i u mają wyżej podane znaczenia, a A oznacza odpowiednią grupę odszczepialną lub
b) reakcji związku o wzorze 4, w którym X, Rb R2, R3, R4, Rs, R7, m mają wyżej podane znaczenia, a A oznacza odpowiednią grupę odszczepialną ze związkiem o wzorze R6CuH2u-YH, w którym Y = S i O, lub
181 801
c) reakcji związku o wzorze 5, w którym X, Rj, R2, R3, R4, R5, R7 mają wyżej podane znaczenia, a Hal oznacza atom chlorowca z tiolem o wzorze 6, w którym R$, Y, m i u mają wyżej podane znaczenia, lub
d) reakcji benzimidazolu o wzorze 7, w którym Ri, R2, R3, R4, i X mają wyżej podane znaczenia, a A oznacza odpowiednią grupę odszczepialną z pirydyną o wzorze 8, w którym R5, R^, R7, Y, m i u mają wyżej podane znaczenia i o ile jest to pożądane wytworzone związki przeprowadza się w sole i/lub związki w postaci soli, o ile jest to pożądane przeprowadza się w związki w wolnej postaci.
Substraty mogą być stosowane w przedstawionych reakcjach jako takie lub ewentualnie w postaci ich soli.
Odpowiednimi grupami odszczepialnymi A są przykładowo: atom chlorowca, zwłaszcza chlor lub grupa hydroksylowa aktywowana w procesie estryfikacji (np. z kwasem p-toluenosulfonowym).
Reakcja związku o wzorze 2 ze związkiem o wzorze 3 prowadzona jest w odpowiednim, zwłaszcza polarnym, protonowym i aprotonowym rozpuszczalniku (jak metanol, etanol, izopropanol, dimetylosulfotlenek, aceton, dimetyloformamid lub acetonitryl) w obecności wody lub z wykluczeniem wody. Reakcję tę przeprowadza się przykładowo w obecności akceptora protonów. Odpowiednimi są wodorotlenki metali alkalicznych, takie jak wodorotlenek sodu, węglany metali alkalicznych, takie jak węglan potasu lub III-rzęd. aminy, takie jak pirydyna, trietyloamina lub etylodiizopropyloamina.
Alternatywnie reakcję można prowadzić również bez akceptora protonów, przy czym w zależności od rodzaju substratów - w danym przypadku najpierw wydziela się sole addycyjne z kwasami w szczególnie czystej postaci. Temperatura reakcji leży w zakresie 0°C-150°C, przy czym korzystną jest temperatura pomiędzy 20°C-80°C w przypadku obecności akceptora protonów i pomiędzy 60°C-120°C w przypadku prowadzenia reakcji bez akceptora - zwłaszcza temperatura wrzenia stosowanego rozpuszczalnika. Czas reakcji wynosi 0,5-30 godzin.
Reakcja związku o wzorze 4 ze związkiem R^CUH2U-YH prowadzona jest w podobny sposób jak reakcja związku o wzorze 2 ze związkiem o wzorze 3.
Reakcja związku o wzorze 5 z tiolem o wzorze 6 prowadzona jest w sposób znany jako taki, jaki znany jest fachowcom przy wytwarzaniu siarczków z tioli i chlorowcowanych aromatów. Atom chlorowca Hal oznacza korzystnie atom chloru.
Reakcja związku o wzorze 7 ze związkiem o wzorze 8 prowadzona jest zasadniczo w sposób analogiczny jak reakcja związku o wzorze 2 ze związkiem o wzorze 3.
Utlenianie siarczków do sulfotlenków względnie sulfonów następuje w warunkach znanych fachowcom dla procesu utleniania siarczków do sulfotlenków względnie sulfonów. [Patrz np. B.J. Drabowicz i M. Mikołajczyk Organie Preparations and Procedures int 14 (1-2), 45-89 (1982) lub E. Błock in S. Patai The Chemistry of Functional Groups, SupplementE. Part 1, s. 539-608, John Wiley and Sons (Interscience Publication), 1980].
Jako środki utleniające mogą być stosowane wszystkie środki stosowane w podobnych reakcjach utleniania siarczków do sulfotlenków względnie sulfonów, zwłaszcza nadtlenokwasy, jak np. kwas nadtlenooctowy, trójfluoronadtlenooctowy, 3,5-dwunitronadtlenobenzoesowy, nadtlenomaleinowy, nadtlenoftalan magnezu lub zwłaszcza kwas m-chloronadtlenobenzoesowy. Temperatura reakcji wynosi (w zależności od reaktywności środka utleniającego i stopnia rozcieńczenia) od -70°C do temperatury wrzenia zastosowanego rozpuszczalnika, jednakże korzystnie od -30°C do +20°C.
Korzystną okazała się reakcja utleniania chlorowcem, względnie solami kwasów podchlorowcowych (np. wodnym roztworem podchlorynu sodu), którą przeprowadza się w temperaturze pomiędzy 0°C-50°C. Reakcję przeprowadza się celowo w obojętnym rozpuszczalniku, np. aromatycznych lub chlorowanych węglowodorach jak: benzen, toluen, dichlorometan lub chloroform, zwłaszcza w estrach lub eterach takich jak: ester etylowy kwasu octowego, izopropylowy ester kwasu octowego lub dioksan lub w alkoholach, zwłaszcza w izopropanolu.
Sulfotlenki według wynalazku są związkami optycznie czynnymi. W zależności od rodzaju podstawników mogą posiadać dalsze centra chiralne w cząsteczce.
181 801
Wynalazek obejmuje dlatego zarówno enancjomery i diastereomery, jak również ich mieszaniny i racematy.
Enancjomery mogą być rozdzielane w znany sposób (przykładowo przez wytwarzanie i rozdzielanie odpowiednich diastereomerycznych związków) (patrz np. WO 92/08716).
Związki o wzorze 2 znane są z publikacji WO 86/02646, EP 134 440 lub EP 127 763.
Związki o wzorze 3, w których p = 0, względnie q - 0 mogą być wytwarzane przykładowo tak, jak opisano w przedstawionych przykładach.
Związki o wzorze 3, w których p = 1, względnie q = 1 lub 2, względnie Y = SO lub SO2 wytwarzane są w reakcji utleniania przykładowo kwasem m-chloronadbenzoesowym odpowiednio podstawionych 2-hydroksymetylo-4-merkaptopirydyn i następnie chlorowania chlorkiem tionylu. Reakcja z 2-merkaptobenzimidazolem prowadzi do wytworzenia związków o wzorze 1, w którym p = 1, względnie q = 1 lub 2, względnie Y = SO lub SO2. W zależności od rodzaju podstawnika R^ sulfotlenki, względnie sulfony są wytwarzane również w reakcji utleniania do sulfotlenków n = 1. Zresztą mogą być wytwarzane każdorazowo siarczki, względnie sulfotlenki lub sulfony przez wybór odpowiednich selektywnych środków utleniających. Substraty niezbędne do wytwarzania związków o wzorze 3 mogą być otrzymywane np. z odpowiednich związków halogenowych analogicznie jak wskazano w J. Med. Chem. 14 (1971) 349.
Związki o wzorach 5, 6, 7 i 8 są znane lub mogą być wytwarzane w analogiczny sposób do znanych sposobów. Tak otrzymuje się np. związki o wzorze 5 w reakcji związków o wzorze 2 z 4-chlorowcopirydynami odpowiadającymi związkom o wzorze 3.
Następujące przykłady bliżej objaśniają wynalazek, nie ograniczając go.
Związki według wynalazku i substraty mogą być otrzymywane w analogiczny sposób jak opisano w przykładach.
Przykłady
Produkty końcowe
Przykład I. 2-{[[3-metylo-4-[(2-fenoksy)-etylotiolo-2-pirydynylo]metylo]tio}-lHbenzimidazol.
2- {[[4-(2-chloroetylotio)-3 -metylo-2-pirydynylo]metylo]tio} -1 H-benzimidazol (10 mMol) miesza się z fenolem (20 mMmol) i węglanem potasu (60 mMol) przez 24 godziny w 100°C w acetonitrylu (25 ml). Po filtracji roztwór zatęża się, pozostałość łączy z dichlorometanem, myje 0,1 N ługiem sodowym, suszy nad siarczanem magnezu i chromatografuje na żelu krzemionkowym [EE/MeOH]. Z czystej frakcji otrzymuje się po krystalizacji z diizopropyloeteru tytułowy związek w postaci krystalicznej, bezbarwny. Temperatura topnienia 72°C73°C. Wydajność wynosi 64% wydajności teoretycznej.
Przykład II. 2-{[[3-metylo-4-[(4-fenoksy)-butylotio]-2-pirydynylo]metylo]tio}-lHbenzimidazol.
Sposobem opisanym w przykładzie I otrzymuje się związek tytułowy w reakcji 2-{ [[4(4-chlorobutylotio)-3-metylo-2-pirydynylo]metylo]tio}-lH-benzimidazolu z fenolem. Temperatura topnienia 122°C-123°C. Wydajność wynosi 69% wydajności teoretycznej.
Przykład III. 2-{[[3-metylo-4-[5-(4-metylofenylo)-1,4-ditiapent-1 -ylo]-2-pirydynylo]metylo]tio} -1 H-benzimidazol.
Sposobem opisanym w przykładzie I otrzymuje się związek tytułowy w reakcji 2-{[[4(2-chloroetylotio)-3-metylo-2-pirydynylo]metylo]tio}-lH-benzimidazolu z 4-metylobenzylomerkaptanem, po przekrystalizowaniu z metanolu/toluenu. Temperatura topnienia 129°C130°C. Wydajność wynosi 55% wydajności teoretycznej.
Przykład IV. 2-{[[4-[3-dimetylotiokarbamoilo]-propylotio]-3-metylo-2-pirydynylo]metylo]tio}-l H-benzimidazol.
Sposobem opisanym w przykładzie I otrzymuje się związek tytułowy w reakcji 2-{[[4(3-chloropropylotio)-3-metylo-2-pirydynylo]metylo]tio}-lH-benzimidazolu w etanolu, bez dodatku wody, z solą sodową kwasu dimetylotiokarbaminowego, w postaci bezbarwnych kryształów. Temperatura topnienia 115°C-117°C. Wydajność wynosi 94% wydajności teoretycznej.
181 801
Przykład V. 2-{[[4-(6-furano-2-ylo)-l,5-ditiaheks-l-ylo]-3-metylo-2-pirydynylo]metylo] tio} -1 H-benzimidazol.
2- {[[4-(3 -chloropropylotio)-3 -metylo-2-pirydynylo] -metylo]tio} -1 H-benzimidazol (3 mMol) miesza się przez 20 godzin pod chłodnicą zwrotną z 2-furylometylotiolem (3,6 mMol) i 1 N ługiem sodowym ( 4 ml) w etanolu (20 ml). Po odparowaniu etanolu pod próżnią dodąje się 20 ml wody i ekstrahuje się 3 razy po 10 ml octanu etylu. Połączone fazy organiczne zatęża się, a pozostałość chromatografuje się (EE/metanol/trój metyloamina).
Po krystalizacji z dichlorometanu/diizopropyloeteru otrzymuje się tytułowy związek w postaci beżowego proszku. Temperatura topnienia 113°C-116°C. Wydajność wynosi 69% wydajności teoretycznej.
Przykład VI. 2-{[[4-[6-(2-dimetyloaminometylofurano-5-ylo)-l,5-ditiaheks-l-ylo]3-metylo-2-pirydynylo]metylo]tio}-lH-benzimidazol.
Sposobem opisanym w przykładzie V otrzymuje się w reakcji z 5-dimetyloaninometylo2-furylometylotiolem związek tytułowy w wolnej postaci, o konsystencji oleju. Działaniem gazowego chlorowodoru wytrąca się z acetonu tytułowy związek w postaci chlorowodorku. Temperatura topnienia 112°C (rozkład).
Przykład VII. Trójchlorowodorek 2-{[[3-metylo-4-[7-(5-metylo-tiazolo-4-ylo)-l,5ditiahept-1 -ylo]-2-pirydynylo]metylo]tio} -1 H-benzimidazolu.
Sposobem opisanym w przykładzie V otrzymuje się w reakcji z 2-(5-metylo-4-tiazolilo)etylotiolem, po wytrąceniu kwasem solnym w acetonie, tytułowy związek. Temperatura topnienia 159°C-162°Ć (rozkład). Wydajność 83% wydajności teoretycznej.
Przykład VIII. Trójchlorowodorek2-{[[3-metylo-4-[6-(2-guanidyno-tiazolo-4-ylo)l,5-ditiaheks-l-ylo]-2-pirydynylo]metylo]tio}-lH-benzimidazolu.
Sposobem opisanym w przykładzie V otrzymuje się w reakcji z 2-guanidyno-tiazolo-4-metylotiolem, po wytrąceniu eterowym roztworem kwasu solnego w acetonie, tytułowy związek w postaci bezbarwnego, silnie higroskopijnego proszku. Temperatura topnienia 185°C (rozkład). Wydajność 29% wydajności teoretycznej.
Przykład IX. 2-{[[3-metylo-4-[5-(lH-benzimidazolo-2-ylo)-l,5-ditiapent-l-ylo]-2pirydynylo]metylo]tio} -1 H-benzimidazol.
2- {[[4-(3-chloropropylotio)-3 -metylo-2-pirydynylo]metylo]tio} -1 H-benzimidazol (1 mMol) miesza się z 2-merkapto-lH-benzimidazolem (1,05 mMol) i 1 N ługiem sodowym (3 ml) w 10 ml etanolu, w ciągu 20 godzin, w temperaturze 60°C i w końcu rozcieńcza się 10 ml wody. Roztwór ochładza się, odfiltrowuje się wytrąconą stałą substancję, myje roztworem etanol/woda 1:1 i suszy w próżni, w temperaturze 50°C. Otrzymuje się tytułowy związek w postaci szarego proszku. Temperatura topnienia 85°C-87°C. Wydajność 83% wydajności teoretycznej.
Przykład X. 2-{[[4-[(5-benzotiazolo-2-ylo)-l,5-ditiapent-l-ylo]-3-metylo-2-pirydynylo]metylo]tio} -1 H-benzimidazol.
Sposobem opisanym w przykładzie IX otrzymuje się w reakcji z 2-merkaptobenzotiazolem tytułowy związek. Temperatura topnienia 126°C-128°C. Wydajność 85% wydajności teoretycznej.
Przykład XI. 2-{[[4-[(5-benzoksazolo-2-ylo)-l,5-ditiapent-l-ylo]-3-metylo-2-pirydynylo]metylo]tio} -1 H-benzimidazol.
Sposobem opisanym w przykładzie IX otrzymuje się w reakcji z 2-merkaptobenzoksazolem tytułowy związek. Temperatura topnienia 73°C-76°C. Wydajność wynosi 72% wydajności teoretycznej.
Przykład XII. Sól sodowa kwasu 2-{[5[2-[lH-benzimidazolo-2-ylo-tiometylo]-3metylo-4-pirydynyloj-1,5-ditiapent-1 -ylo} -pirdylo-3-karboksylowego.
2- {[[4-(3 -chloropropylotio)-3 -metylo-2-pirydylo]metylo]tio} -1 H-benzimidazol, ester metylowy kwasu 2-merkaptonikotynowego (1,2 równoważnika) i węglan potasu (5 równoważników) ogrzewa się w czasie 20 godzin w metanolu, pod chłodnicą zwrotną do wrzenia. Po ochłodzeniu roztwór odfiltrowuje się, zatęża do sucha, łączy z wodą ekstrahuje dichlorometanem i oddestylowuje się z fazy wodnej resztkowy dichlorometan. Odciąga się z fazy
181 801 wodnej stałą substancję, przemywa się wodą i suszy. Otrzymuje się tytułowy związek. Temperatura topnienia 129°-131°C. Wydajność wynosi 47% wydajności teoretycznej.
Przykład XIII. 2-{[(4-(3-(2-karboksyfenylotio)propylotio]-3-metylo-2-pirydynylo]metylo]tio} -1 H-benzimidazol.
Sposobem opisanym w przykładzie XII otrzymuje się w reakcji z kwasem 2merkaptobenzoesowym, po dodatku wodnego roztworu kwasu solnego do fazy wodnej, tytułowy związek w postaci beżowej substancji stałej. Temperatura topnienia 142°C. Wydajność wynosi 57% wydajności teoretycznej.
Przykład XIV. 2-{[[3-metylo-4-(3-(pirydyno-4-ylo-tio)-propylotio)-2-pirydynylo]metylo]-tio} -1 H-imidazo-[4,5-b]pirydyna.
2-{ [[4-(3-chloropropylotio)-3-metylo-2-pirydynylo]metylo]tio} -1 H-imidazo-[2,3-b]-pirydynę ogrzewa się z 4-merkaptopirydyną (1,3 równoważników) i ługiem sodowym (2 równoważniki) w ciągu 24 godzin w roztworze etanol/woda 2:1. Następnie rozcieńcza się wodą i ochładza. Wydzieloną stałą substancję oddziela się i suszy. Otrzymuje się tytułowy związek. Temperatura topnienia 69-72°C. Wydajność wynosi 39% wydajności teoretycznej.
Przykład XV. 2-{[[3-metylo-4-(3-(l-metylo-tetrazolo-5-ylo-tio)-propylotio)-2-pirydynylo]metylo]-tio} -1 -imidazo- [4,5-b]pirydyna.
Sposobem opisanym w przykładzie XTV otrzymuje się w reakcji z l-metylo-2merkaptotetrazolem tytułowy związek. Temperatura topnienia 56°C (rozkład). Wydajność wynosi 78% wydajności teoretycznej.
Przykład XVI. 2-{[[3-metylo-4-(3-(pirymidyno-2-ylo-tio)-propylotio)-2-pirydynylo] metylo]-tio} -1 H-imidazo-[4,5-b]pirydyna.
Sposobem opisanym w przykładzie XIV otrzymuje się w reakcji z 2-merkaptopirymidyną tytułowy związek. Temperatura topnienia 136°C (rozkład). Wydajność wynosi 90% wydajności teoretycznej.
Przykład XVII. Trój chlorowodorek 2- {[[4-(3-(1 -dimetyloaminoetyl o)-(tetrazolo5-ylo-tio)-propylotio)-2-pirydynylo]metylo]-tio}-lH-imidazo-[4,5-b]pirydynowy.
Sposobem opisanym w przykładzie XIV otrzymuje się w reakcji z l-[(2-dimetyloamino)-etylo]-5-merkaptotetrazolem tytułowy związek w postaci zasady o konsystencji oleju. Działaniem stężonego kwasu solnego w acetonie otrzymuje się z niej chlorowodorek i otrzymuje się tytułowy związek w postaci bezbarwnego ciała stałego. Temperatura topnienia 8183°C. Wydajność wynosi 39% wydajności teoretycznej.
Przykład XVIII. 2-{((4-[5-(N-cyjano-N'-metylo-amidyno)-l,5-ditipent-l-ylo]-3metylo-2-pirydynylo]metylo]tio} -1 H-benzimidazol.
Sposobem opisanym w przykładzie V otrzymuje się w reakcji z solą sodową N-cyjanoN'-metylo-izotiomocznika w izopropanolu, po dodatku wody do mieszaniny reakcyjnej, bezpośrednio tytułowy związek w postaci ciała stałego o zabarwieniu jasno żółtym. Temperatura topnienia 136-138°C. Wydajność wynosi 79% wydajności teoretycznej.
Przykład XIX. 2-{4-[3-(5-chloro-tiofen-2-ylometylotio)-propylotio]-3-metylo-2pirydyno-2-ylometylotio}-1 H-benzimidazol.
364 mg (1 mmol) 2-{[[4-(3-chloropropylotio)-3-metylo-2-pirydynylo]metylo]tio}-lHbenzimidazolu, 340 mg (1,4 mmol) chlorku 5-chloro-2-tiofeno-2-ylometylo-izotiuroniowego i 1,8 ml (3,5 mmol) 2 N Na OH gotuje się w 10 ml etanolu, pod chłodnicą zwrotną w ciągu 3 godzin. Następnie rozcieńcza się wodą i oddestylowuje etanol. Pozostałość ekstrahowano 3-krotnie dichlorometanem. Połączone organiczne fazy przemywa się wodą, suszy nad siarczanem magnezu, filtruje i zatęża. Pozostałość chromatografuje się na żelu krzemionkowym octanem etylu/stężonym NH3 = 99/1. Tytułowy związek krystalizuje się przy rozcieraniu diizopropyloeterem. Temperatura topnienia 74-77°C. Wydajność wynosi 240 mg (49% wydajności teoretycznej).
Przykład XX. Trój chlorowodorek 2-(3-metylo-4-{3-[2-(2-metylo-5-nitroimidazol1 -ylo)-etylotio]-propylotio} -pirydyno-2-ylometylotio)-1 H-benzimidazolu.
4, 3 g (12 mmol) jodku 2-[2-(2-metylo-5-nitro-imidazol-l-ylo)-etylo]-izotiuroniowego rozpuszcza się w 80 ml etanolu. Dodaje się 0,96 g (241 mmol) borowodorku sodu. Po zakończeniu wydzielania się gazu dodaje się 2,9 g (8 mmol) 2-{[[4-(3-chloropropylotio)-3-metylo
181 801
2-pirydynylo]metylo]tio}-lH-benzimidazolu. Całość miesza się 8 godzin w temperaturze pokojowej. Po zakończonej reakcji zakwasza się w celu unieszkodliwienia nadmiaru borowodorku sodu. W końcu rozcieńcza się wodą. Etanol oddestylowuje się, a pH nastawia się na wartość około 11. Ekstrahuje się 3-krotnie dichlorometanem. Połączone organiczne fazy przemywa się wodą, suszy nad siarczanem magnezu, filtruje i zatęża. Pozostałość chromatografiije się octanem etylu/metanolem/stężonym NH3 = 89/10/1 na żelu krzemionkowym. Surowy produkt rozpuszcza się w izopropanolu i zakwasza się stężonym HC1. Zatęża się całkowicie. Związek tytułowy krystalizuje przy rozcieraniu z acetonem. Temperatura topnienia 144-149°C. Wydajność wynosi 1,6 g (32% wydajności teoretycznej).
Przykład XXI. Dwuchlorowodorek 2-(3-metylo-4-{3-[3-(2-metylo-5-nitroimidazol-1 -ylo)-propylotio]-propylotio} -pirydyn-2-ylometylotio)-1 H-benzimidazolu.
Sposobem opisanym w przykładzie XX otrzymuje się w reakcji z chlorkiem 2-(3-(2metylo-5-nitro-imidazol-l-ylo)-propylo]-izotiuroniowym tytułowy związek. Temperatura topnienia 118°C (rozkład). Wydajność wynosi 13% wydajności teoretycznej.
Przykład XXII. 2-(3-metylo-4-{2-[2-(2-metylo-5-nitro-imidazol-l-ylo)-etylotio]etylotio} -pirydyn-2-ylometylotio)-1 H-benzimidazol.
Sposobem opisanym w przykładzie XIX otrzymuje się w reakcji 2-{([4-(2chloroetylotio)-3-metylo-2-pirydynylo]metylo]tio}-l-benzimidazolu z jodkiem 2-(2-(2metylo-5-nitro-imidazol-l-ylo)-etylo]-izotiuroniowym tytułowy związek. Temperatura topnienia 142-145°C. Wydajność wynosi 33% wydajności teoretycznej.
Przykład XXIII. 2-(3-metylo-4-{4-[2-(2-metylo-5-nitro-imidazol-l-ylo)-etylotio]butylotio} -pirydyn-2-ylometylotio)-1 H-benzimidazol.
2, 5 g (6 mmol) 2-chlorometylo-3-metylo-4-{4-(2-(2-metylo-5-nitro-imidazol-l-ylo)-etylotio]-butylotio}-pirydyny z 0,9 g ( 6 mmol) 2 merkaptobenzimidazolu ogrzewa się w 25 ml izopropanolu w ciągu 1 godziny pod chłodnicą zwrotną. Następnie chłodzi się w łaźni lodowej i odsącza się wydzieloną stałą substancję. Stałą substancję przenosi się do wody i miesza z nasyconym roztworem kwaśnego węglanu sodu. Następnie prowadzi się ekstrakcję dichlorometanem. Fazę organiczną miesza się z wodą, suszy nad siarczanem magnezu, odfiltrowuje i zatęża. Związek tytułowy krystalizuje i jest detoluowany z niewielkiej ilości metanolu. Temperatura topnienia 160-160°C. Wydajność wynosi 0,62 g (20% wydajności teoretycznej).
Przykład XXIV. 2-(3-metylo-4-{3-[2-(2-metylo-5-nitro-imidazol-l-ylo)-etylotio]propylotio}-pirydyn-2-ylometylotio)-lH-imidazo(4,5-b]pirydyna.
2,68 g (7,5 mmol) jodku 2-(2-(2-metylo-5-nitroimidazol-l-ylo)-etylo]-izotiuroniowego wprowadza się do 30 ml etanolu i łączy z 0,57 g (15 mmol) borowodorku sodu. Po zakończeniu wydzielania się gazu dodaje się 1,82 g (5 mmol) 2-{((4-(3-chloropropylotio)-3-metylo-2pirydyno]metylo]tio}-lH-imidazo(4,5-b]pirydyny. Całość gotuje się w ciągu 10 godzin pod chłodnicą zwrotną. Po zakończeniu reakcji mieszaninę zakwasza się w celu usunięcia nadmiarowego borowodorku sodu. Następnie rozcieńcza się wodą, oddestylowuje się etanol i nastawia pH na około 11. Ekstrahuje się 3-krotnie dichlorometanem. Połączone fazy organiczne myje się wodą, suszy nad siarczanem magnezu, odfiltrowuje i zatęża. Pozostałość poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym mieszaniną octan etylu/metanol/stężony NH3 = 75/20/5. Surowy produkt rozpuszcza się w izopropanolu i zakwasza stężonym kwasem solnym. Zatęża się całkowicie. Tytułowy związek krystalizuje przy rozcieraniu acetonem. Temperatura topnienia 75°C (rozkład). Wydajność wynosi 0,81 g (28% wydajności teoretycznej).
Związki wyjściowe - substraty
Al. 2-{[(4-(3-chloropropylotio)-3-metylo-2-pirydynylo]metylo]tio}-1 H-benzimidazol.
Do roztworu 2-merkapto-l H-benzimidazolu (1,5 g/10 mMol) w 40 ml etanolu i 21 ml 1 N ługu sodowego wkrapla się równoważnik chlorowodorku 2-chlorometylo-4-(3-chloropropylotio)-3-metylopirydyny (rozpuszczony w 10 ml wody) w ciągu 20 minut, w temperaturze 40°C. Mieszaninę miesza się 2-3 godziny w temperaturze 50-60°C i następnie 3-4 godziny w temperaturze pokojowej, oddestylowuje się etanol w wyparce obrotowej (1 kPa/40°C), ekstrahuje trzykrotnie każdorazowo 20 ml dichlorometanu, myje 0,1 N ługiem sodowym, suszy nad węglanem potasu i zatęża całkowicie w próżni.
181 801
W celu oczyszczenia surowy produkt poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym (dichlorometan/metanol 20:1 do 3:1), zebrane czyste frakcje zatęża się razem pod próżnią i doprowadza się do krystalizacji z dichlorometanu/diizopropyloeteru. W końcu przekrystalizowuje się z metanolu/toluenu. Wydajność wynosi 2,67 g (74%). Otrzymuje się tytułowy związek w postaci bezbarwnej substancji stałej o temperaturze topnienia 112-114°C.
A2. Chlorowodorek 2-chlorometylo-4-(3-chloropropylotio)-3-metylopirydyny.
a) N-tlenek 2,3-dimetylo-4-(3-hydroksypropylotio)pirydyny.
Do 50 ml osuszanego N-metylopirolidonu (NMP) dodaje się porcjami 6 g (60%) NaH i miesza 15 minut. Doprowadza się 9,5 g (0,11 Mol) 3-hydroksypropylomerkaptanu w ciągu 20 minut i ponownie miesza 30 minut aż do zakończenia wydzielania się gazu. Następnie wkrapla się w ciągu 20 minut roztwór 14,4 g (0,1 Mol) N-tlenku 4-chloro-2,3-dimetylopirydyny w 100 ml NMP, miesza mieszaninę reakcyjną w temperaturze pokojowej wciągu 1 godziny, następnie 1 godzinę w temperaturze 70°C i w końcu jeszcze 1 godzinę w temperaturze 100°C.
Po zakończonej reakcji mieszaninę chłodzi się, rozcieńcza 500 ml wody i ekstrahuje 4-krotnie każdorazowo 30 ml dichlorometanu. Połączone fazy organiczne myje się wodą, suszy nad siarczanem magnezu, zatęża i krystalizuje z toluenu. Po przekrystalizowaniu z metanolu/toluenu otrzymuje się tytułowy związek w postaci beżowej substancji stałej o temperaturze topnienia 106-107°C (sublimacja). Wydajność wynosi 68% wydajności teoretycznej.
b) 2-hydroksymetylo-4-(3 -hydroksypropylotio)-3 -metylopirydyna.
Otrzymany w produkcie a) żółty olej rozpuszcza się w 100 ml bezwodnika kwasu octowego i miesza 2 godziny w 100°C. Po zatężeniu pod próżnią destyluje się brązową, oleistą pozostałość w kulowej rurowej aparaturze do destylacji i poddaje dalszej reakcji bez oczyszczania.
Oleisty destylat w 100 ml 2 N ługu sodowego i 100 ml izopropanolu ogrzewa się mieszając 2 godziny do temperatury orosienia, oddestylowuje się izopropanol, pozostałość ekstrahuje się 3-krotnie każdorazowo 100 ml dichlorometanu. Połączone organiczne fazy myje się wodą, suszy nad węglanem potasu i zatęża pod próżnią.
Otrzymuje się 5,0 g 2-hydroksymetylo-4-(3-hydroksypropylotio)-3-metylopirydyny, którą stosuje się do dalszej reakcji bez oczyszczania. Tytułowy związek w postaci monochlorowodorku otrzymuje się z izopropanolu działaniem stężonego kwasu solnego. Temperatura topnienia 188-190°C (rozkład).
c) Chlorowodorek 2-chlorometylo-4-(3-chloropropylotio)-3-metylopirydyny.
5,0 g oleju otrzymanego w punkcie b) rozpuszcza się w dichlorometanie (100 ml), dodaje się 4 równoważniki chlorku tionylu i miesza 20 godzin w temperaturze pokojowej. Zatęża się całkowicie i otrzymuje się 4,5 g związku tytułowego w postaci oleistej, stopniowo krystalizującej pozostałości. Po krystalizacji z izopropanolu/diizopropyloeteru otrzymuje się tytułowy związek w postaci bezbarwnej stałej substancji. Temperatura topnienia 142-144°C (rozkład).
BI. 2-{[[4-(2-chloroetylotio)-3-metylo-2-pirydynylo]-metylo]tio}-lH-benzimidazol.
Sposobem opisanym w przykładzie Al otrzymuje się w reakcji 2-merkapto-lH-benzimidazolu z chlorowodorkiem 4-(2-chloroetylotio)-2-chlorometylo-3-metylopirydyny i NaOH, po krystalizacji z octanu etylu, tytułowy związek w postaci bezbarwnej stałej substancji o temperaturze topnienia 178-180°C. Wydajność wynosi 62% wydajności teoretycznej.
B2. Chlorowodorek 4-(2-chloroetylotio)-2-chlorometylo-3 -metylopirydyny.
a) N-tlenek 2,3-dimetylo-4-(2-hydroksyetylotio)pirydyny.
Sposobem opisanym w przykładzie A2a otrzymuje się w reakcji N-tlenku 4-chloro-2,3dimetylopirydyny z 2-merkaptoetanolem i wodorkiem sodu tytułowy związek w postaci oleistej pozostałości, którą zużywa się bez dalszego oczyszczania.
b) 4-(2-hydroksyetylotio)-2-hydroksymetylo-3 -metylopirydyna.
Sposobem opisanym w przykładzie A2b otrzymuje się w reakcji oleju uzyskanego w punkcie a) z bezwodnikiem kwasu octowego i następnego zmydlania NaOH, tytułowy związek w postaci oleistej pozostałości, którą zużywa się bez dalszego oczyszczania.
c) Chlorowodorek 4-(2-chloroetylotio)-2-chlorometylo-3-metylopirydyny.
Sposobem opisanym w przykładzie A2c otrzymuje się w reakcji oleju uzyskanego w punkcie b) z chlorkiem tionylu, tytułowy związek w postaci oleistej pozostałości, którą
181 801 zużywa się następnie w postaci roztworu w etanolu bezpośrednio do reakcji z 2-merkaptobenzimidazolem.
C. Chlorowodorek 3-chloro-4-[N-(2-chloroetylo)-N-metyloamino]-2-chlorometylopirydyny.
a) 3-chloro-4-[N-(2-hydroksyetylo)-N-metyloamino]-2-hydroksymetylopirydyna.
Mieszaninę 3,4-dichloro-2-hydroksymetylopirydyny (J. Med. Chem. 1989, 32, 1970) (2,5 g) z 2-metyloaminoetanolem (30 ml) ogrzewa się w stalowym autoklawie w czasie 2,5 godziny w temperaturze 160°C. Nadmiar aminy odciąga się pod wysoką próżnią, a pozostałość chromatografuje się.
b) Chlorowodorek 3-chloro-4-[N-(2-chloroetylo)-N-metyloamino]-2-chlorometylopirydyny.
Roztwór 3 -chloro-4- [N-(2-hydroksyetylo)-N-metyloamino] -2-hydroksymetylopirydyny (2,3 g) w dichlorometanie (30 ml) wprowadza się stopniowo, kroplami w temperaturze 0°C do roztworu chlorku tionylu (4 ml) w dichlorometanie (20 ml). Następnie podnosi się temperaturę do 20°C (20 minut), a następnie utrzymuje się temperaturę 40°C w czasie 30 minut. Po odciągnięciu rozpuszczalnika pod próżnią pozostałość chromatografuje się na żelu krzemionkowym (mieszanina eter naftowy/octan etylu 7/3, zawierająca 1 ml stężonego NH3 x aq/L. Wydajność wynosi 2,6 g.
Dl. Dichlorowodorek 2-{[[4-(3-chloropropylotio)-3-metoksy-2-pirydynylo]-metylo]tio}1 H-benzimidazolu.
2-merkapto-lH-benzimidazol (10 g) i chlorowodorek 2-chlorometylo-4-(3-chloropropylotio)-3-metoskypirydyny (1 równoważnik) miesza się z 150 ml izopropanolu i 15 ml wody w ciągu 5 godzin w temperaturze 80°C, odfiltrowywuje się wydzieloną substancję stałą i następnie przekrystalizowywuje z izopropanolu/wody. Otrzymuje się tytułowy związek w postaci jasnobrązowego proszku. Temperatura topnienia 117-119°C (rozkład). Wydajność wynosi 67% wydajności teoretycznej.
D2. Chlorowodorek 2-chlorometylo-4-(3 -chloropropylotio)-3 -metoksy-pirydyny.
Sposobem opisanym w przykładzie A2 a, b, c wychodząc z N-tlenku 4-chloro-3-metoksy-2-metylopirydyny otrzymuje się tytułowy związek w postaci wolno krystalizującego oleju, który jest stosowany bezpośrednio w dalszych reakcjach.
El. Dichlorowodorek 2-{[[4-(3-chloropropylotio)-3-metylo-2-pirydynylo]-metylo]tio}1 H-imidazo-[4,5-b]-pirydyny.
Sposobem opisanym w przykładzie Dl, w reakcji 2-merkapto-lH-imidazo-[2,3-b]-pirydyny z chlorowodorkiem 2-chlorometylo-4-(3-chloropropylotio)-3-metylo-pirydyny otrzymuje się tytułowy związek w postaci bezbarwnego proszku. Temperatura topnienia 186188°C. Wydajność wynosi 88% wydajności teoretycznej.
E2. 2-chlorometylo-3-metylo-4-{4-[2-(2-metylo-5-nitro-imidazol-l-ylo)-etylotio]-butylotio}-pirydyna.
a) 2-hydroksymetylo-4-(4-merkaptobutylotio)-3 -metylopirydyna.
4,2 g (145 mmol) wodorku sodu (80% roztwór w parafinie) wprowadza się do 100 ml DMF przy jednoczesnym chłodzeniu lodem. Wkrapla się następnie powoli 35,5 g (290 mmol) 1,4-butanditiolu. Po zakończeniu wywiązywania się gazu wkrapla się 15,3 g (97 mmol) 4-chloro-2-hydroksymetylo-3-metylopirydyny w 20 ml DMF. Po około 30 minutach temperatura podnosi się do temperatury pokojowej i w tej temperaturze miesza się 12 godzin. Rozcieńcza się 800 ml wody, lodowatej wody i neutralizuje kwasem octowym. Następnie ekstrahuje się 3-krotnie dichlorometanem. Połączone fazy organiczne przemywa się 4-krotnie wodą suszy nad siarczanem magnezu, odfiltrowywuje i zatęża. Surowy produkt chromatografuje się na żelu krzemionkowym octanem etylu/stężonym amoniakiem = 99/1. Otrzymuje się tytułowy związek w postaci żółtych kryształów. Temperatura topnienia 58-63°C. Wydajność wynosi 13 g (55% wydajności teoretycznej).
b) 2-hydroksymetylo-3 -metylo-4- {4- [2-(2-metylo-5 -nitro-imidazol-1 -ylo)-etylotio]-butylotio}-pirydyna.
0,43 g (15 mmol) wodorku sodu łączy się chłodząc lodem z 25 ml DMF. Dodaje się następnie 3,33 g (13,7 mmol) 2-hydroksymetylo-4-(4-merkaptobutylotio)-3-metylopirydyny. Po zakończeniu wywiązywania się gazu wkrapla się 2,62 g (13,7 mmol) 1 -(2-chloroetylo)-2metylo-5-nitro-imidazolu w 10 ml DMF. Mieszaninę miesza się w ciągu 1 godziny przy chło
181 801 dzeniu lodem. W końcu mieszaninę rozcieńcza się 200 ml lodowatej wody i zobojętnia kwasem octowym. Następnie ekstrahuje się 3-krotnie dichlorometanem. Połączone organiczne fazy myje się 4-krotnie wodą, suszy nad siarczanem magnezu, odfiltrowywuje i zatęża. Surowy produkt chromatografuje się na żelu krzemionkowym octanem etylu/metanolem/stężonym amoniakiem = 89/10/1. Tytułowy związek wydziela się podczas zatężania w postaci żółtych kryształów, który detoluuje się z dietyloeteru. Temperatura topnienia wynosi 86-87°C. Wydajność 4 g (75% wydajności teoretycznej).
c) 2-chlorometylo-3-metylo-4-{4-[2-(2-metylo-5-nitro-imidazol-l-ylo)-etylotio]-butylotiopirydyna.
g (10 mmol) 2-hydroksymetylo-3-metylo-4-{4-[2-(2-metylo-5-nitro-imidazol-l-ylo)etylotio]-butylotio}pirydyny rozpuszcza się w 40 ml dichlorometanu. Wkrapla się 1,56 g (13,11 mmol) chlorku tionylu w 5 ml dichlorometanu przy chłodzeniu lodem. Mieszaninę reakcyjną miesza się w ciągu 2 godzin w temperaturze 0°C. W końcu dodaje się 250 ml lodowatej wody i zobojętnia nasyconym roztworem kwaśnego węglanu sodu. Fazę dichlorometanową oddziela się, a fazę wodną jeszcze raz ekstrahuje się dichlorometanem. Połączone fazy organiczne przemywa się wodą, suszy nad siarczanem magnezu, odfiltrowywuje i zatęża. Otrzymuje się związek tytułowy w postaci żółtego oleju, który stosuje się bez dalszego oczyszczania. Wydajność 4,15 g (100% wydajności teoretycznej).
Możliwość przemysłowego zastosowania związków o wzorze 1 i doskonała skuteczność związków o wzorze 1 i ich soli przeciwko bakteriom Helicobacter umożliwia ich stosowanie w medycynie jako substancji czynnej do leczenia schorzeń wywołanych przez bakterie Helicobacter.
Związki według wynalazku mogą być stosowane do leczenia ssaków, zwłaszcza ludzi chorych na choroby wywołane przez Helicobacter. Sposób leczenia polega na tym, że chorym indywiduom podaje się terapeutycznie skuteczną i farmakologicznie dopuszczalną ilość jednego lub kilku związków o wzorze 1 i/lub jego farmakologicznie dopuszczalnych soli.
Związki o wzorze 1 i jego farmakologicznie dopuszczalne sole mogą być stosowane do wytwarzania środków leczniczych do zwalczania chorób wywołanych przez bakterie Helicobacter. Dalszym przedmiotem wynalazku są środki lecznicze do zwalczania bakterii Helicobacter, zawierające jako substancję czynną jeden lub więcej związków o wzorze ogólnym 1, w którym podstawniki mają wyżej podane znaczenia i/lub ich soli farmakologicznie dopuszczalnych, w którym podstawniki mają wyżej podane znaczenia. Z podstawowych bakterii Helicobacter, przeciwko którym skuteczne są związki o wzorze 1, należy wymienić Helicobacter pylori. Środki lecznicze wytwarza się sposobami znanymi fachowcom.
Jako środki lecznicze stosuje się farmakologicznie skuteczne związki o wzorze 1 i ich sole (stanowią one substancję czynną) jako takie lub korzystnie w połączeniu z odpowiednimi farmaceutycznymi środkami pomocniczymi, np. w postaci tabletek, drażetek, kapsułek, emulsji, suspensji, żeli lub roztworów, przy czym korzystna zawartość substancji czynnej wynosi 0,1-95%. Oczywistym jest dla fachowca, jakie substancje pomocnicze są odpowiednie dla pożądanej formy leku. Obok rozpuszczalników, środków żelujących, substancji pomocniczych w tabletkach i innych nośników substancji czynnej mogąbyć stosowane antyutleniacze, dyspergatory, emulgatory, środki odpieniające, środki korygujące smak, środki konserwujące, współrozpuszczalniki, środki barwiące lub promotory przenikalności, lub środki kompleksujące (np. cyklodekstryna). Substancje czynne mogą być aplikowane przykładowo pozajelitowe, np. dożylnie lub zwłaszcza doustnie. Zazwyczaj w medycynie ludzkiej, substancja czynna stosowana jest w ilości 0,2-50, zwłaszcza 1-30 mg/kg wagi ciała, ewentualnie w postaci większych, zwłaszcza 2-6 pojedynczych dawek do uzyskania żądanego efektu. W przypadku omawianym głównym aspektem wynalazku jest to, że związki o wzorze 1, są już skuteczne przeciwko bakteriom Helicobacter przy podaniu dawki, leżącej poniżej dawki, która musiałaby być użyta aby uzyskać terapeutyczny efekt, tzn. zahamowanie wydzielania soku żołądkowego.
Związki o wzorze 1, w których η = 1 posiadają obok ich skuteczności przeciwko bakteriom Helicobacter, także bardzo znaczną właściwość hamowania wydzielania kwasu żołądkowego. W związku z tym, związki te mogąbyć stosowane do leczenia takich schorzeń, które polegają na wzmożonym wydzielaniu kwasów żołądkowych.
181 801
Związki według wynalazku mogą być stosowane także w stałych lub różnych kombinacjach razem z substancjami neutralizującymi kwasy żołądkowe i/lub z substancjami hamującymi wydzielanie kwasów żołądkowych i/lub z klasycznymi substancjami zwalczającymi Helicobacter pylori. Jako substancje neutralizujące kwasy żołądkowe mogą być przykładowo wymienione: kwaśny węglan sodu lub inne tego typu substancje jak wodorotlenek aluminium, glinian magnezu lub magaldrat.
Jako substancje hamujące wydzielanie kwasów żołądkowych można wymienić przykładowo H2-blokery (np. cimetydyna, ranitydyna), substancje hamujące H+/K+-AT fazę (np. lansoprazol, omeprazol lub zwłaszcza pantoprazol), jak również substancje antycholinergiczne (np. pirenzepina, telenzenpina). Jako klasyczne substancje odpowiednie do zwalczania Helicobacter pylori należy wymienić substancje o działaniu antybakteryjnym, jak np. penicylina G, gentamycyna, erytromycyna, nitrofurazon, tinidazol, nitrofurantoina, furazolidon, metronidazol i szczególnie amoxycilina lub także sole bizmutu, jak np. cytrynian bizmutu.
Badania biologiczne
Związki o wzorze 1 badano odnośnie ich skuteczności w stosunku do Helicobacter pylori w oparciu o opisaną metodę Tomoyuki Iwahi i inni (Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 1991, 490-496) z zastosowaniem agaru Columbia (oxoil) i w 4-dniowym okresie wzrostu. Dla badanych związków podano wartość ca. MIC-50 w załączonej poniżej tabeli A (podane numery związków odpowiadają numerom przykładów z opisu).
Tabela A
Związek nr ca. MIC 50
1 0,05
2 0,10
3 0,05
5 0,05
4 0,05
6 0,05
7 0,05
10 0,10
11 0,10
14 0,10
Przykłady preparatów farmaceutycznych
Tabletki zawierające 40 mg substancji czynnej.
kg 2-(3-metylo-4-{2-[2-(2-metylo-5-nitro-imidazolo-l-ylo)-etylotio]-etylotio}-pirydyn-2-ylometylotio)-lH-benzimidazolu, 40 kg cukru mlekowego, 26 kg skrobi kukurydzianej i 3 kg poliwinylopirolidonu zwilżono 20 litrami wody i granulowano przez sito o wielkości oczek 1,25 mm.
Granulat suszono w suszarce fluidalnej do osiągnięcia względnej wilgotności 50-60% i następnie połączono z 8 kg soli sodowej karboksymetylocelulozy, 2 kg talku i 1 kg stearynianu magnezu. Gotowy granulat sprasowywano w tabletki a’ 200 mg o średnicy 8 mm.
181 801
WZÓR 1
WZÓR 2 WZÓR 3
WZÓR 4
181 801
WZÓR 5
HS-CmH2m-Y-CuH2u-R6
WZÓR 6
WZÓR!
WZÓR 8
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 60 egz. Cena 4,00 zł.

Claims (10)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Podstawione aryloalkilotioalkilotiopirydyny o wzorze ogólnym 1, w którym X oznacza CH lub N,
    Y oznacza S lub O,
    Ri oznacza wodór,
    R2 oznacza wodór,
    R3 oznacza wodór,
    R4 oznacza wodór,
    R5 oznacza (C]-C4)alkil,
    Rb oznacza grupę mono- lub di-(Ci-C4)alkilokarbamoilo- lub -tiokarbamoilową N-(Ci-C4)alkilo-N'-cyjanoamidynową lub podstawioną przez Rg i R9 grupę cykliczną lub bicykliczną wybraną spośród grupy złożonej z benzenu, furanu, tiofenu, tiazolu, imidazolu, tetrazolu, pirydyny, pirymidyny, benzimidazolu, imidazolopirydyny, benzotiazolu i benzoksazolu,
    R7 oznacza wodór,
    Rg oznacza wodór, (Ci-C4)alkil, (Ci-C4)alkoksyl, chlorowiec, grupę nitro, guanidyno wą karboksylową, (Ci-C4)alkoksykarbonylową przez Rio podstawioną grupę (Ci-C4)alkilową
    R9 oznacza wodór lub (Ci-C4)afkil,
    Rio oznacza grupę -N(Rn)Ri2, przy czym:
    Rh oznacza wodór albo (Ci-C4)alkil, a
    R12 oznacza wodór lub (Ci-C4)alkil, m oznacza cyfrę 2-7, u oznacza cyfrę 0-4 i ich sole, przy czym wyłączone są związki o wzorze 1, w których Y oznacza S i jednocześnie X oznacza CH, u = 0, Rb oznacza podstawioną przez Rg i R9 grupę cykliczną lub bicykliczną wybraną spośród grupy złożonej z benzenu, furanu, tiofenu, tiazolu, imidazolu, tetrazolu, pirydyny, pirymidyny i benzimidazolu.
  2. 2. Związki o wzorze 1 według zastrz. 1, w którym Y oznacza 0.
  3. 3. Związki o wzorze 1 według zastrz. 1, w którym X oznacza CH, Y oznacza S, u = 1-4.
  4. 4. Związki o wzorze 1 według zastrz. 1, w którym Y = S, u = 0, a Rb oznacza resztę mono- lub di-(C]-C4)alkilokarbamoilo- lub -tiokarbamoilową resztę N-(Ci-C4)alkilo-N'cyjanoamidynowąlub podstawioną przez Rg i R9 grupę cykliczną wybraną z grupy obejmującej imidazopirydynę, benzotiazol i benzoksazol.
  5. 5. Związki o wzorze 1 według zastrz. 1, w którym X oznacza CH lub N,
    Y oznacza S,
    Ri oznacza H,
    R2 oznacza wodór,
    R3 oznacza wodór,
    R4 oznacza wodór,
    R5 oznacza (Ci-C4)alkil,
    Rb oznacza grupę di-(Ci-C4)alkilotiokarbamoilową N-(Ci-C4)alkilo-N'-cyjanoamidynową lub podstawioną przez Rg lub R9 grupę cykliczną wybraną spośród grupy złożonej z benzenu, furanu, tiofenu, tiazolu, imidazolu, tetrazolu, pirydyny, pirymidyny,
    R7 oznacza wodór,
    Rg oznacza wodór, (Ci-C4)alkil, grupę nitro, guanidynową karboksylową (C1-C4)alkoksykarbonylową lub podstawioną przez Rio grupę (Ci-C4)alkilową
    R9 oznacza wodór lub (Ci-C4)alkil,
    Rio oznacza grupę -N(Ri i)Ri2, przy czym:
    Rh oznacza (Ci-C4)alkil,
    R12 oznacza (Ci-C4)alkil,
    181 801 m oznacza cyfrę 2-4, u oznacza cyfrę 0-3 i ich sole, przy czym wyłączone są związki o wzorze 1, w którym jednocześnie X oznacza CH, u = 0, a oznacza podstawioną przez Rg i R9 grupę cykliczną, wybraną z grupy obejmującej benzen, furan, tiofen, tiazol, imidazol, tetrazol, pirydynę i pirymidynę.
  6. 6. Związki o wzorze 1 według zastrz. 1, w którym X oznacza CH lub N,
    Y oznacza S,
    Ri oznacza H,
    R2 oznacza wodór,
    R3 oznacza wodór,
    R4 oznacza wodór,
    Rs oznacza (Ci-C4)alkil,
    Rć oznacza grupę di-(Ci-C4)alkilotiokarbamoilową lub podstawioną przez Rg lub R9 grupę cykliczną, wybraną z grupy złożonej z benzenu, furanu, tiofenu, tiazolu, imidazolu, tetrazolu, pirydyny i pirymidyny,
    R7 oznacza wodór,
    Rg oznacza wodór, grupę nitro lub podstawioną przez Rio grupę (Ci-C2)alkilową,
    R9 oznacza wodór lub (Ci-C4)alkil,
    Rio oznacza grupę -N(Rn)Ri2, przy czym:
    Rn oznacza (Ci-Ć4)alkil,
    Rn oznacza (Ci-C4)alkil, m oznacza cyfrę 2 lub 3, u oznacza cyfrę 1-3 i ich sole.
  7. 7. Związki o wzorze 1 według zastrz. 1, w którym X oznacza CH lub N,
    Y oznacza S,
    Ri oznacza H,
    R2 oznacza wodór,
    R3 oznacza wodór,
    R4 oznacza wodór,
    Rs oznacza (Ci-C4)alkil,
    R^ oznacza podstawioną przez Rg lub R9 grupę cykliczną, wybraną z grupy złożonej z benzenu, furanu, tiofenu, tiazolu, imidazolu, tetrazolu, pirydyny i pirymidyny,
    R7 oznacza wodór,
    Rg oznacza grupę nitro,
    R9 oznacza wodór lub (C]-C4)alkil, m oznacza cyfrę 2 lub 3, u oznacza cyfrę 1 -3 i ich sole.
  8. 8. Związki o wzorze 1 według zastrz. 1, w którym X oznacza CH lub N,
    Y oznacza S,
    Ri oznacza wodór,
    R2 oznacza wodór,
    R3 oznacza wodór,
    R4 oznacza wodór,
    R5 oznacza (Ci-C4)alkil,
    R$ oznacza podstawiony przez Rg lub R9 imidazol,
    R7 oznacza wodór,
    Rg oznacza grupę nitro,
    R9 oznacza wodór lub (C1 -C4)alkil, m oznacza cyfrę 2 lub 3, u oznacza cyfrę 1-3 i ich sole.
  9. 9. 2-(3-metylo-4-{3-[2-(2-metylo-5-nitro-imidazol-l-ylo)-etylotio]-propylotio}-pirydyn2-ylometylotio)-lH-benzimidazol i jego sole.
    181 801
  10. 10. Środek leczniczy do zwalczania bakterii Helicobacter, znamienny tym, że jako substancję czynną zawiera podstawione aryloalkilotioalkilotiopirydyny o wzorze 1, w którym X oznacza CH lub N,
    Y oznacza S lub O,
    Ri oznacza wodór,
    R2 oznacza wodór,
    R3 oznacza wodór,
    R4 oznacza wodór,
    R5 oznacza (Ci-C4)alkil,
    Ró oznacza grupę mono- lub di-(Ci-C4)alkilokarbamoilo- lub -tiokarbamoilową N-(Ci-C4)alkilo-N'-cyjanoamidynową lub podstawioną przez Rg i R9 grupę cykliczną lub bicykliczną, wybraną spośród grupy złożonej z benzenu, furami, tiofenu, tiazolu, imidazolu, tetrazolu, pirydyny, pirymidyny, benzimidazolu, imidazolopirydyny, benzotiazolu i benzoksazolu,
    R7 oznacza wodór,
    Rg oznacza wodór, (Ci-C4)alkil, (Ci-C4)alkoksyl, chlorowiec, grupę nitro, guanidynową karboksylową, grupę (Ci-C4)alkoksykarbonylową, przez Rio podstawioną grupę (C1-C4)alkilową
    R9 oznacza wodór lub (Ci-C4)alkil,
    Rio oznacza grupę -N(Rn)Ri2, przy czym:
    Ru oznacza wodór albo (Ci-C4)alkil, a
    R12 oznacza wodór lub (Ci-C4)alkil, m oznacza cyfrę 2-7, u oznacza cyfrę 0-4 i ich sole, przy czym wyłączone są związki o wzorze 1, w których Y oznacza S i jednocześnie X oznacza CH, u = 0, Ro oznacza podstawioną przez Rg i R9 grupę cykliczną lub bicykliczną, wybraną z grupy złożonej z benzenu, furanu, tiofenu, tiazolu, imidazolu, tetrazolu, pirydyny, pirymidyny i benzimidazolu i/lub ich farmakologicznie dopuszczalne sole.
    * * *
    Dziedzina zastosowania wynalazku.
    Wynalazek dotyczy związków, które powinny być stosowane jako substancje czynne w procesie wytwarzania leków, w przemyśle farmaceutycznym.
    Stan techniki.
    W europejskim zgłoszeniu patentowym nr 150 586 ujawniono 2-(pirydylometylotiowzględnie-sulfinylo)benzimidazole, które w pirydynowej części cząsteczki, w pozycji 4 mogą być podstawione między innymi podstawnikami alkilotio- lub arylotio.
    Opisane związki wykazują własności długotrwałego hamowania wydzielania soku żołądkowego.
    W międzynarodowym zgłoszeniu patentowym WO 89/03830 opisano, że powyższe związki, jak również dalsze strukturalnie zbliżone związki odpowiednie są do leczenia osteoporozy.
    W międzynarodowym zgłoszeniu patentowym WO 92/12976 opisano odpowiednio podstawione 2-(pirydylometylotio-względnie-sulfinylo)benzimidazole, skuteczne przeciwko bakteriom Helicobacter i ujawniono, że związki te nadają się do zapobiegania i leczenia szeregu schorzeń żołądka.
    W międzynarodowym zgłoszeniu patentowym WO 93/24480 opisano odpowiednio podstawione 2-(pirydylometylotio-względnie-sulfinylo)benzimidazole, skuteczne przeciwko bakteriom Helicobacter. Związki te mają charakterystyczne ugrupowania w pozycji 4- pierścienia pirydyny. Rodnik -S- w pozycji 4 połączony jest zawsze z podstawnikiem zawierającym atom tlenu, nie zawierającym jednak atomów siarki lub stanowi nasycony układ heterocykliczny.
    181 801
    Opis wynalazku.
PL95317613A 1994-06-10 1995-06-09 Podstawione aryloalkilotioalkilotiopirydyny do zwalczania bakterii Helicobacter oraz srodek leczniczy zawierajacy podstawione aryloalkilotioalkilotiopirydyny PL PL181801B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH184594 1994-06-10
PCT/EP1995/002237 WO1995034554A1 (de) 1994-06-10 1995-06-09 Substituierte arylalkylthioalkylthiopyridine zur bekämpfung von helicobacter-bakterien

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL317613A1 PL317613A1 (en) 1997-04-14
PL181801B1 true PL181801B1 (pl) 2001-09-28

Family

ID=4219963

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL95317613A PL181801B1 (pl) 1994-06-10 1995-06-09 Podstawione aryloalkilotioalkilotiopirydyny do zwalczania bakterii Helicobacter oraz srodek leczniczy zawierajacy podstawione aryloalkilotioalkilotiopirydyny PL

Country Status (20)

Country Link
US (1) US5859030A (pl)
EP (1) EP0764161A1 (pl)
JP (1) JPH10501254A (pl)
CN (1) CN1070488C (pl)
AU (1) AU697572B2 (pl)
BG (1) BG63502B1 (pl)
CA (1) CA2192202A1 (pl)
CZ (1) CZ288079B6 (pl)
EE (1) EE03312B1 (pl)
FI (1) FI964909A0 (pl)
HK (1) HK1001957A1 (pl)
HU (1) HU220062B (pl)
MX (1) MX9606300A (pl)
NO (1) NO311618B1 (pl)
NZ (1) NZ288609A (pl)
PL (1) PL181801B1 (pl)
RO (1) RO117792B1 (pl)
RU (1) RU2139286C1 (pl)
SK (1) SK281465B6 (pl)
WO (1) WO1995034554A1 (pl)

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0914040A1 (en) * 1995-11-28 1999-05-12 Michael D. Wider Antimicrobial composition and methods of use therefor
JP2002516323A (ja) 1998-05-23 2002-06-04 ビイク グルデン ロンベルク ヒエーミツシエ フアブリーク ゲゼルシヤフト ミツト ベシユレンクテル ハフツング 抗ヘリコバクター活性を有するキノリン−アミノメチル−ピリジル誘導体
CA2362930C (en) * 1999-02-26 2010-10-05 Nitromed, Inc. Nitrosated and nitrosylated proton pump inhibitors, compositions and methods of use
US6312723B1 (en) 1999-08-26 2001-11-06 Robert R. Whittle Pharmaceutical unit dosage form
US6262086B1 (en) 1999-08-26 2001-07-17 Robert R. Whittle Pharmaceutical unit dosage form
US6316020B1 (en) 1999-08-26 2001-11-13 Robert R. Whittle Pharmaceutical formulations
US6262085B1 (en) 1999-08-26 2001-07-17 Robert R. Whittle Alkoxy substituted Benzimidazole compounds, pharmaceutical preparations containing the same, and methods of using the same
US6326384B1 (en) 1999-08-26 2001-12-04 Robert R. Whittle Dry blend pharmaceutical unit dosage form
US6369087B1 (en) * 1999-08-26 2002-04-09 Robert R. Whittle Alkoxy substituted benzimidazole compounds, pharmaceutical preparations containing the same, and methods of using the same
US6780880B1 (en) 1999-08-26 2004-08-24 Robert R. Whittle FT-Raman spectroscopic measurement
US6312712B1 (en) 1999-08-26 2001-11-06 Robert R. Whittle Method of improving bioavailability
US6268385B1 (en) 1999-08-26 2001-07-31 Robert R. Whittle Dry blend pharmaceutical formulations
KR100788778B1 (ko) * 2002-07-19 2007-12-27 윈스턴 파마슈티컬즈, 엘엘씨 벤즈이미다졸 유도체 및 이들의 프로톤 펌프 억제제의프로드럭으로서의 이용
US20100317689A1 (en) * 2006-09-19 2010-12-16 Garst Michael E Prodrugs of proton pump inhibitors including the 1h-imidazo[4,5-b] pyridine moiety
RU2449805C1 (ru) 2011-01-27 2012-05-10 Общество С Ограниченной Ответственностью "Гармония" Пептидная фармацевтическая композиция, средство на ее основе для лечения гастродуоденальных заболеваний, вызываемых helicobacter pylori, и способ его использования
CN110294751B (zh) * 2018-03-21 2020-11-20 湖南化工研究院有限公司 具生物活性的咪唑[4,5-b]并吡啶类化合物及其制备方法和应用
CN110156752B (zh) * 2019-05-28 2021-03-19 沈阳药科大学 2-[(吡啶-2-基甲基)硫基]-1h-苯并咪唑类化合物及应用

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1234058A (pl) * 1968-10-21 1971-06-03
JPS604826B2 (ja) * 1978-09-12 1985-02-06 藤沢薬品工業株式会社 インダゾ−ル酢酸類の製造法
US4387225A (en) * 1981-01-15 1983-06-07 William H. Rorer, Inc. Heterocyclic alkylene triazinones
JPS57200386A (en) * 1981-06-04 1982-12-08 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd Novel 1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic ester derivative and its salts
IL71665A (en) * 1983-05-03 1988-05-31 Byk Gulden Lomberg Chem Fab Fluoro-(2-pyridyl-methylthio)-dioxolo-(and dioxino-)benzimidazoles,processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing the same
JP2563619B2 (ja) * 1989-11-28 1996-12-11 株式会社東芝 ダクト用換気扇
US5504082A (en) * 1992-06-01 1996-04-02 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Pyridine compound and pharmaceutical compostions
KR950701921A (ko) * 1992-06-01 1995-05-17 고야 다다시 피리딘 화합물 및 이의 제약학적 용도(pyridine compound and medicinal use thereof)
CA2156258A1 (en) * 1993-02-17 1994-09-01 Bernhard Kohl Substituted heteroarylalkylthiopyridines for controlling helicobacter bacteria
SK280159B6 (sk) * 1993-06-29 1999-09-10 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Substituované aryltioalkyltiopyridíny, spôsob ich
SK281823B6 (sk) * 1993-12-01 2001-08-06 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Substituované aminoalkylaminopyridíny, spôsob ich výroby, a farmaceutické prostriedky s ich obsahom a ich použitie

Also Published As

Publication number Publication date
US5859030A (en) 1999-01-12
EE03312B1 (et) 2000-12-15
CZ288079B6 (cs) 2001-04-11
NO311618B1 (no) 2001-12-17
PL317613A1 (en) 1997-04-14
CN1159803A (zh) 1997-09-17
CZ362496A3 (en) 1997-08-13
RU2139286C1 (ru) 1999-10-10
SK157696A3 (en) 1997-06-04
CN1070488C (zh) 2001-09-05
FI964909A (fi) 1996-12-09
NO965162L (no) 1997-02-05
HU220062B (hu) 2001-10-28
NO965162D0 (no) 1996-12-03
HUT75516A (en) 1997-05-28
AU697572B2 (en) 1998-10-08
NZ288609A (en) 1998-12-23
EP0764161A1 (de) 1997-03-26
BG101002A (en) 1997-08-29
HU9603339D0 (en) 1997-01-28
WO1995034554A1 (de) 1995-12-21
JPH10501254A (ja) 1998-02-03
AU2790195A (en) 1996-01-05
RO117792B1 (ro) 2002-07-30
SK281465B6 (sk) 2001-04-09
BG63502B1 (bg) 2002-03-29
FI964909A0 (fi) 1996-12-09
CA2192202A1 (en) 1995-12-21
HK1001957A1 (en) 1998-07-24
MX9606300A (es) 1998-06-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL181801B1 (pl) Podstawione aryloalkilotioalkilotiopirydyny do zwalczania bakterii Helicobacter oraz srodek leczniczy zawierajacy podstawione aryloalkilotioalkilotiopirydyny PL
CZ288524B6 (cs) Thiopyridylové sloučeniny pro potírání bakterií Helicobacter
NO312729B1 (no) Imidazopyridaziner
EP0683776B1 (de) Substituierte heteroarylalkylthiopyridine zur bekämpfung von helicobacter bakterien
US6107312A (en) Thiopyridines for use in the control of helicobacter bacteria
RU2154062C2 (ru) Замещенные арилтиоалкилтиопиридины, способ их получения, лекарственное средство на их основе и способ получения лекарственного средства.
US5922720A (en) Piperazinothiopyridines for the control of Helicobacter bacteria
US20040158066A1 (en) Novel pyridylmethylaminopyrimidines
MXPA97000524A (en) Compounds of piridiltium to combat bacteriasde helicobac