MXPA05000657A - Profarmacos de los inhibidores de bomba de protones. - Google Patents

Profarmacos de los inhibidores de bomba de protones.

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Abstract

Los profarmacos inhibidores de bomba de protones de las farmulas 1 hasta 4, donde los simbolos son como se definen en la especificacion, y el grupo R incluye al menos un grupo acido o su sal tarmaceuticamente aceptable, tienen solubilidad y biodisponibilidad acuosa mejorada.

Description

PROFARMACOS DE LOS INHIBIDORES DE BOMBA DE PROTONES Campo de la Invención La presente invención se dirige a profármacos mejorados de los inhibidores de la bomba de protones que son útiles como agentes antiúlceras. Más particularmente, la presente invención se dirige a profármacos que hidrolizan lentamente para suministrar inhibidores de la bomba de protones del tipo de bencimidazol que inhiben de forma exógena o endógena la secreción de ácido gástrico, tienen una solubilidad mejorada en fluidos fisiológicos, y se pueden usar en la prevención y tratamiento de enfermedades inflamatorias gastrointestinales en mamíferos incluyendo humanos.
Antecedentes de la invención Los derivados de bencimidazol que se pretenden para inhibir la secreción de ácido gástrico se describen en las patentes de EÜA Nos. 4,045,563; 4,255,431; 4,628,098; 4,686,230; 4,758,579; 4,965,269; 5,021,433; 5,430,042; 5,708,017; 6,093,734 y 6,599,167. Generalmente hablando, los inhibidores de tipo bencimidazol de la secreción del ácido gástrico trabajan al someter una reconfiguración para formar una especie tiofílica que luego se enlaza covalentemente a la ?,?-ATPasa, gástrica, la enzima involucrada en la etapa final de la producción de protones en células parietales, y con EEF: 161046 ello inhibe la enzima. Los compuestos que inhiben la enzima gástrica ?,?-ATPasa se conocen generalmente en el campo como inhibidores de la bomba de protones (PPI) . Algunos de los compuestos de bencimidazol que pueden inhibir la enzima gástrica ?,?-ATPasa han encontrado el uso substancial, como fármacos en la medicina humana y se conocen bajo nombres tales como LANZOPRAZOL Patente de Estados Unidos No. 4,628,098), OMEPRAZOL (patente de Estados Unidos No. 4,255,431 y 5,693,818)·, PANTOPRAZOL (patente de Estados Unidos No. 4,758,579), y RABEPRAZOL (patente Estados Unidos No. 5,045,552) . Las enfermedades tratadas por los inhibidores de la bomba de protones y específicamente por los cuatro fármacos antes mencionados incluyen úlcera péptica, acidez, esofaguitis de reflujo, esofaguitis erosiva, dispepsia que no es de úlcera, infección por Helicobacter pylori, laringitis y asma entre otros . Aunque los fármacos del tipo del inhibidor de la bomba de protones representan un avance substancial en el campo de la medicina humana y veterinaria, no están totalmente sin los inconvenientes y desventajas. Los inconvenientes de los fármacos del tipo inhibidor de la bomba de protones (PPI) actualmente usados se pueden explicar mejor por una descripción más detallada del modo de su acción, las enfermedades o condiciones contra las cuales se emplean y las circunstancias de su aplicación. Así, las enfermedades relacionadas con los ácidos incluyen pero no se limitan a, esofaguitis de erosión, reflujo esofagal, úlcera duodenal y gástrica, dispepsia que no es de úlcera en infección por Helicobacter pylori. La terapia actual de todas excepto la infección por bacterias de H. pylori, involucra el tratamiento con fármacos diseñados para suprimir la secreción de ácidos, un tipo de los cuales son los inhibidores de bomba de protones antes mencionados . Los inhibidores de bomba de protones actualmente utilizados son piridil metil sulfinil bencimidazoles (o compuestos de estructura cercanamente relacionada) con un pKa declarado de 4.0 a 5.0. Su mecanismo de acción requiere la acumulación en el espacio ácido de la célula parietal (canales secretores, pH ca. 1.0) y posteriormente la conversión catalizada por el ión hidrógeno a la especie tiofílica reactiva que puede inhibir la ATPasa gástrica, enzima que resulta en una inhibición efectiva de la secreción gástrica con un índice terapéutico grande. Debido a este mecanismo, los fármacos del tipo PPI actualmente utilizados requieren de una protección gástrica especializada para que permanezcan activos para la absorción duodenal. Por esta razón, y debido a la sensibilidad a la degradación en el lugar ácido del estómago, las formulaciones orales de los fármacos PPI se recubren de forma entérica. La necesidad de un recubrimiento entérico es un inconveniente debido a que el recubrimiento entérico es costoso y sensible a la humedad.
Debido al requerimiento para la acumulación en el espacio ácido de la célula parietal, la secreción acida es necesaria para la eficacia de los fármacos del tipo PPI . Se encontró que la vida media de plasma de estos fármacos esta entre 60 a 90 minutos. Todas las bombas ácidas no están activas en algún tiempo, sino más bien solo alrededor de 75% están activas en promedio durante el tiempo que está presente el fármaco en la sangre después de la administración oral . También se encontró en la experiencia médica que en una terapia de administración oral de una vez al día actualmente usada, la inhibición máxima de la salida de ácido estimulada es de aproximadamente 66%. Esto se debe a una combinación de la vida media de plasma corta del fármaco, al número limitado de bombas ácidas activas durante la presentación del fármaco y al retorno de las bombas' ácidas. En la práctica actual a menudo no es posible controlar adecuadamente la secreción ácida durante la noche por terapia nocturna pon administración oral, debido a que el fármaco se disipa del plasma por la secreción de ácido en tiempo que se establece después de la media noche. El objetivo ideal para cicatrizar las enfermedades relacionadas con el ácido y para el tratamiento de infección de H. pylori (en conjunto con los antibióticos) , así como para el alivio de síntomas de dispepsia que no es de úlcera sería una inhibición completa de la secreción del ácido. Con los fármacos de tipo PPI actualmente usados, se logra esto solamente por infusión intravenosa, en el caso del fármaco de OMEPRAZOL, esto requiere infusión intravenosa de 8 mg por hrs . Claramente, existe una necesidad en el arte para un fármaco o fármacos que actúen a través del elemento de fármacos del tipo PPI que puede alcanzar o acercarse a una inhibición completa de la secreción ácida mediante la terapia oral . Debido a que menos de la inhibición completa de la secreción de ácido y menos de la inhibición de 24 hrs. a través de la administración oral que se alcanza por las formas de dosis actuales de los fármacos tipo PPI actualmente usados, la terapia para la cicatrización de ulceraciones gástricas y duodenales es de 4 a 8 semanas . Esto es a pesar del hecho de que el tiempo de generación de las células de superficie del esófago, estómago y duodeno es de aproximadamente de 72 hrs. Indudablemente, los tiempos de cicatrización prolongada actualmente observados con estos fármacos, se deben a la supresión ácida inadecuada y al daño relacionado con el ácido. Lo anterior acentúa la necesidad en el arte de un fármaco o fármacos que actúen mediante el mecanismo de los fármacos tipo PPI que puede lograr o acercarse a la inhibición completa de la secreción de ácido mediante terapia oral . Como un antecedente adicional pertinente para la presente invención, los solicitantes observan el concepto de prof rmacos que es bien conocido en el arte . Hablando generalmente, los profármacos son derivados de fármacos per se, los cuales después de administración se someten a la conversión en especies fisiológicamente activas. La conversión puede ser espontánea, tal como la hidrólisis en el ambiente fisiológico, o puede ser catalizada por enzima. De entre la literatura científica voluminosa dedicada a los profármacos en general, se citan los siguientes ejemplos: Design. of Prodr gs (Bundgaard H. ed.) 1985 Elsevier Science Publishers B. V. (Biomedical División) , Chapter 1; Design of Prodrugs: Bioreversible derivatives for various functional groups and chemical entities (Hans Bundgaard) ; Bundgaard et al. Int. J. of Pharmaceutics 2 (1984) 45 - 56 (Elsevier); Bundgaard et al. Int. J. of Pharmaceutics 29 (1986) 19 - 28 (Elsevier); Bundgaard et al. J. Med. Chem. 32 (1989)2503 -2507 Chem. Abstracts 93, 137935y (Bundgaard et al.); Chem. Abstracts 95, 138493f (Bundgaard et al.); Chem. Abstracts 95, 138592? (Bungaard et al.); Chem. Astracts 110, 57664p (Alminger et al.); Chem. Astracts 115, 64029s (Buur et al.); Chem. Abstracts 115, 189582y (Hansen et al.); Chem. Abstracts 117, 14347q (Bundgaard et al.); Chem. Abstracts 117, 55790x (Jensen et al.); y Chem. Astracts 123, 175593b (Thomsen et al.) . Hasta donde están conscientes los inventores actuales, no hay profármacos de los inhibidores de la bomba de protones actualmente en uso. Sin embargo, diversas patentes de Estados Unidos describen compuestos que pueden actuar como profármacos de ciertos inhibidores de la bomba de protones. Específicamente, la patente de Estados Unidos No. 4,686,230 (Rainer et al.) describe derivados de piridil metil sulfinil bencimidazoles que incluyen un grupo designado como VR5" sobre uno de los nitrógenos de bencimidasol . El grupo "R5" se espera que se desdoble bajo condición fisiológica, o bajo la influencia de una enzima para suministrar el compuesto correspondiente con un enlace libre N-H (ver la columna 3 de la patente de Estados Unidos No. 4,686,230) . Las patentes de Estados Unidos Nos. 5,021,433 (Alminger et al.), 4,045,563 (Berntsson et al.), 4,965,269 y (Brándstróm et al.) también describen piridil metil sulfinil bencimidazoles en donde uno de los nitrógenos de la porción bencimidazol soporta un substituyente que se desdobla bajo condiciones fisiológicas o enzimáticas. La patente de Estados Unidos No. 4,045,563 (Berntsson et al . ) describe derivados de N- alcoxicarbonil bencimidazol . Una publicación por Sin, et al. Journal of Medicinal Chemistry, 1991, vol . 34, pp 1049-1062, describe derivado de N-aciloxialquilo, N-alcoxicarbonil , N- (aminoetil) , y N-alcoxialquilo del sulfóxido de bencimidazol como profármacos de inhibidores de la bomba de protones. Según este artículo, estos profármacos muestran una estabilidad química mejorada en estado sólido y en soluciones acuosas, pero tuvieron una actividad similar o actividad menor que los compuestos precursores correspondientes que tienen un grupo imidazol libre N-H. Esta publicación no proporciona datos referentes a la duración de la actividad inhibidora de estos profármacos .
La patente de Estados Unidos No. 6,093,734 y la publicación PCT WO 00109498 (publicada el 24 de Febrero de 200) describe profármacos de los inhibidores de la bomba de protones que incluyen una porción substituida de arilsulfonilo unida a uno de los nitrógenos de bencimidazol de los inhibidores de la bomba de protones que tienen la estructura idéntica o relacionada con los fármacos inhibidores de la bomba de protones conocidos por los nombres LANSOPRAZOL, OMEPRAZOL, PANTOPAZOL Y RABEPRAZOL . La publicación PCT WO 02/30920 describe compuestos de bencimidazol que se dice que tienen efectos inhibidores de la secreción acida gástrica y anti H. pylori . la publicación PCT WO 02/00166 describe compuestos que se dice que son derivados liberadores del óxido nítrico (NO) de inhibidores de la bomba de protones de la estructura de bencimidazol . La presente invención representa un avance adicional en el arte, en que proporciona profármacos de los fármacos de tipo inhibidor de la bomba de protones de solubilidad mejorada en fluidos fisiológicos y penetración celular mejorada y proporciona prueba de la conveniencia de los profármacos de la invención para su uso como un profármaco de los inhibidores de la bomba de protones, con una eficacia mejorada en terapia de enfermedades relacionadas con ácidos debido a la prolongación de la presencia de inhibidores de la bomba de protones en el cuerpo.
Breve descripción de la invención La presente invención se refiere a compuestos de Fórmula 1, Fórmula 2, Fórmula 3, y Fórmula 4 Fórmula 2 y los isómeros de los compuestos de las Fórmulas 2 y 3 donde los grupos OCH3, y HF2CO, respectivamente se enlazaron a la posición 6 del anillo de bencimidazol , y en donde R representa los grupos seleccionados de las Fórmulas (i) hasta la (viii) ; la línea punteada representa el enlace conectado a el grupo R con el grupo S02, Y es un grupo alquilo de cadena recta o cadena ramificada disubstituida de 1 a 8 carbonos, o Y es N; a y R2 independientemente son H, una cadena recta o cadena ramificada di o un grupo alquilo trisubstitutido de 1 a 12 carbonos incluyendo 1 o 2 grupos R5, o un esqueleto de hidrocarburo saturado de cadena recta o ramificada con no mas de 12 carbonos incluyendo 1 o 2 grupos Rs y incluye además opcionalmente 1 a 3 grupos X en donde X es independientemente seleccionado del grupo que consiste de -O-, -S-, -NR6- , NHCO-, -CONH-, -CO HCO-, -C00-, -0C0- y un grupo fenilo disubstituido el cual puede opcionalmente ser substituido con uno o dos átomos de halógeno o con uno o dos grupos R3; o el grupo R5 es directamente enlazado sin que intervenga un grupo Ra o R2 a el anillo aromático o heteroaromático o a el grupo de las Fórmulas (i) hasta (viii) ; R3 y R independientemente son H, alquilo de 1 a 3 carbonos, fluoroalquilo de 1 a 3 carbonos, O-alquilo de 1 a 3 carbonos, 0-fluoroalquilo de 1 a 3 carbonos, S-alquilo de 1 a 3 carbonos, S-fluoroalquilo de 1 a 3 carbonos; R5 es independientemente H, COOH o una porción de tetrazol ; R6 es H o alquilo de 1 a 3 carbonos ; Con la condición de que al menos uno de los grupos Rx y R2 no son H, y al menos un Rs no es H y no más que dos grupos R5 son COOH o Por ello el compuesto incluye al menos uno pero no más de dos grupos COOH o tetrazol; Cuando Y es -N luego ninguno de los grupos ¾ y R2 es H, o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Definiciones El término alquilo se refiere y cubre cualquiera y todos los grupos que se conocen como alquilo normal, alquilo de cadena ramificada, cicloalquilo y también cicloalquilo alquilo . Se puede preparar una sal farmacéuticamente aceptable para cualquier compuesto en esta invención que tenga una funcionalidad que pueda formar una sal tal como ácido carboxílico, tetrazol o una funcionalidad básica (por ejemplo una amina) de los compuestos de la presente invención. Una sal farmacéuticamente aceptable es cualquier sal que conserva la actividad del compuesto precursor y no imparten ningún efecto perjudicial o indeseable en el sujeto al cual se administran y en el contexto en el cual se administra. Las sales farmacéuticamente aceptables se pueden derivar de bases orgánicas o inorgánicas . La sal puede ser un ion mono o polivalente. Son de interés particular los iones orgánicos, litio, sodio, potasio, calcio y magnesio. Se pueden hacer sales orgánicas con aminas, particularmente sales de amonio tales como mono-di y trialguilamina o aminas de etanol . También se pueden formar sales con cafeína trometamina y moléculas similares . El ácido clorhídrico o algunos otros ácidos farmacéuticamente aceptables pueden formar una sal con un compuesto de la invención cuando el compuesto incluye un grupo básico tal como una amina o un anillo de piridina. Alguno de los compuestos de la presente invención, pueden contener uno o más centros quirales y pueden por lo tanto existir en formas enantioméricas y diastereoméricas. El alcance de la presente invención se pretende que cubra todos los isómeros per se, mezclas de diasterómeros y mezclas racémicas de enantiómeros (isómeros ópticos) también.
Modalidades Generales La estructura química de los compuestos de la invención se muestra y describe en términos amplios en la breve descripción de la invención en conjunto con las fórmulas 1 a la 4. Como se puede observar en estas fórmulas, los compuestos de la invención son piridil metil sulfinil bencimidazoles substituidos en las porciones piridina y bencimidazol en la misma forma como en los fármacos inhibidores de la bomba de protones bien conocidos como LANSOPRAZOL (patente Estados Unidos No. 4,628,098), OMEPRAZOL (patente de los Estados Unidos Nos. 4,255,431 y 5,693,818), PANTOPRAZOL 8patene de los Estados Unidos No. 4,758,579), y RABEPRAZOL (patente de los Estados Unidos No. 5,045,552). Las especificaciones de las patentes de Estados Unidos Nos . 4,628,098, 4,255,431, 5,693,818, 4,758,579 y 5,045,552 se incorporaran expresamente en la presente como referencia. Además, como se puede ver en conjunto con las fórmulas 1 a la 4, en los compuestos de la invención, uno de los nitrógenos de bencimidazol se substituye como un grupo (designado como R en las fórmulas 1 a la 4) que desdobla gradualmente bajo condiciones fisiológicas y proporciona con ello el compuesto de piridil metil sulfinil bencimidazol que tiene una función libre NH en la porción de bencimidazol. El compuesto así obtenido por desdoblamiento del grupo R luego se somete a una reconfiguración catalizada por ácido y proporciona las especies tiofilicas que inhiben la enzima de ?,?-ATPasa involucrada en la producción de ácido gástrico. Así, los compuestos novedosos de la presente invención que soportan el grupo R, son profármacos de los compuestos inhibidores de la bomba de protones que también se pueden detallar por las fórmulas 1 a la 4, en donde sin embargo el grupo R se designaría como hidrógeno. Para una descripción adicional de los profármacos de los fármacos inhibidores de la bomba de protones del tipo piridil metil sulfinil bencimidazoles, que incluyen una porción arilsulfonilo substituida o arilsulfonilo substituida colocada a uno de los nitrógenos del bencimidazol , se hace referencia a la patente de Estados Unidos No. 6,093,734, 6,599,167 y la publicación PCT WO 00109498, las especificaciones de los cuales se incorporan expresamente en la presente . Como se demuestra por la solubilidad y los datos ¦ relacionados suministrados a continuación, los compuestos de la presente invención representan una mejora importante sobre estos compuestos del arte previo, debido a que son significativamente más solubles en medios fisiológicos y se espera por lo tanto que estén significativamente más biodisponibles . Con referencia ahora al grupo designado como R y que se muestra por las fórmulas estructurales (i) a (viii) , se prefieren compuestos en donde R representa un fenilo substituido (fórmula (i) ) , piridilo substituido (fórmula (ii) ) , naftilo substituido (fórmula (iii) ) o tienilo substituido (fórmula (vi) ) . Actualmente todavía más preferidos son los compuestos en donde R representa fenilo substituido (fórmula (i) ) . Con referencia ahora a las variables designadas R3 y R4 en las fórmulas (i) a (vii) , se prefieren actualmente compuestos de la invención en donde estas variables se seleccionan independientemente de H, metilo, etilo, iso-propilo, metoxi, etoxi, CF3, CH3O y OCF3. Preferiblemente al menos uno de estos substituyentes no es hidrógeno, y preferiblemente estos substituyentes están en el carbono o carbonos que se localizan adyacentes al carbón ligado al grupo sulfonilo. En muchos de los compuestos más actualmente preferidos de la invención en donde R es fenilo, estos carbonos están en la posición orto con relación al grupo sulfonilo. Como se reconocerá por aquellos expertos en la técnica, los substituyentes R3 y R¾ pueden tener una influencia electrónica y esotéricamente en la velocidad desde desdoblamiento o hidrólisis del grupo sulfonilo del núcleo de bencimidazol, y tener con ello influencia en la biodisponibilidad de los fármacos de la presente invención. Como cuando en diversas modalidades preferidas, los substituyentes R3 y R4 están en la posición orto (o comparables) con relación al grupo sulfonilo, luego el volumen estérico o falta del volumen estérico de estos substituyentes es especialmente importante tener influencia en la velocidad de la hidrólisis del grupo sulfonilo de la porción de bencimidazol. En varios de los compuestos actualmente preferidos de la invención R es fenilo (fórmula (i) ) y R3y ¾ son metilo ambos y ocupan las posiciones orto y orto' en el anillo de fenilo. En otros e emplos de los compuestos preferidos de la invención R es fenil, uno de los grupos R3 y R4 es H, y el otro es propil . Los substituyentes orto y orto' metil y de orto iso-propil hacen más lenta la velocidad de la hidrólisis con relación a un compuesto de estructura de otra forma comparable que carece de estos substituyentes orto y orto' . Con referencia ahora a las variables "Rx y R2 es una característica importante de los compuestos de la presente invención, que uno o ambos de estos grupos incluyan una función de ácido carboxilico (o un tetrazol similarmente ácido) . El propósito de la función de la porción de ácido carboxilico incluido en estas variables en los compuestos de la invención, es hacer a los compuestos más solubles en fluidos fisiológicos acuosos a un PH fisiológico que profármacos de los inhibidores de la bomba de protones de piridil metil sulfinil bencimidazol del arte previo. Generalmente hablando se desea dentro del alcance de la presente invención que el pKa de la porción ácido carboxilico (o tetrazol) de los compuestos de la invención este en el rango de 2 a 6, aún más preferible el pKa debe estar en el rango de 2 a 4 y todavía más preferiblemente el pKa es de aproximadamente 3. De una a dos porciones de ácido carboxilico colocadas a los substituyentes í¾. y/o hasta R2 proporcionan el pKa deseado y por lo tanto la solubilidad deseada a los compuestos de la invención. Aquellos expertos en la técnica reconocerán que la acidez de la porción de ácido carboxilico esta influenciada por los efectos electrónicos de otros grupos en su vecindad) particularmente así cuando la porción de ácido carboxilico se coloca directamente a un anillo aromático. También se reconocerá que el anillo de tetrazol puede substituir una o ambas porciones de ácido carboxilico y además que las sales fisiológicamente aceptables de los compuestos de la presente invención pueden tener una solubilidad igual o aún mejor en los fluidos fisiológicos que los ácidos libres correspondientes . El requerimiento de la presente invención de que uno o ambos de los grupos Rx y R2 incluyen al menos uno pero no más de un total de dos porciones de ácido carboxílico (o tetrazol o su sal farmacéuticamente aceptables) puede estar satisfecho con una gran variedad o combinación de grupos ¾y R2. Por ejemplo, uno de estos dos grupos puede representar H en cuyo caso otro grupo incluye uno o dos funciones de ácido carboxílico (o tetrazol) (o su sal farmacéuticamente aceptable) . Alternativamente, cada uno del Ri y R2 pueden incluir una función de ácido carboxílico (o tetrazol) o (su sal farmacéuticamente aceptable) . Las funciones ácido carboxílico (o tetrazol) , designadas R5 en conjunto con las fórmulas (i) a (viii) , se pueden colocar directamente a los anillos aromáticos o heteroaromáticos (fórmulas (i) a (vii) ) o al grupo Y (fórmula (viii) ) o uno o ambos de los grupos x y R2 pueden incluir un esqueleto o estructura de hidrocarburos que se coloca directamente a los anillos aromáticos (fórmulas (i) a (vii) ) o al grupo Y (fórmula (viii) ) . Alternativamente, el esqueleto o estructura de hidrocarburo mismo se puede colocar a los anillos aromáticos o heteroaromáticos (fórmula (i) a (vii) ) o al grupo Y (fórmula (viii)) a través de una función éter intermedio, tioéter, amino, éster o amida. Estas funciones se representan por la variable X en la descripción de los compuestos en la sección de la breve descripción de esta patente. Además, la función o funciones éter, tioéter, amino, éster o amida pueden incluirse en uno o más lugares en el esqueleto o estructura de hidrocarburos en cuyo caso la porción o porciones de ácido carboxílico (o tetrazol) se colocan o se llevan por los grupos ¾ y/o R2 que en si mismos incluyen ligaduras éter, tioéter, amino, éster o amidas. Cualquier combinación de estas ligaduras puede ser adecuada para suministrar compuestos dentro del alcance de la invención. Ademas el esqueleto o estructura misma puede ser de cadena lineal o ramificada, y la ramificación se puede deber a ligaduras de carbono a carbono o carbono al grupo X. Con el entendimiento de que los grupos ¾ y R2 se pueden seleccionar independientemente y en una forma tal de que al menos uno pero no más de 2 funciones de ácido carboxílico (o tetrazol) esta presente en los compuestos de la invención, los siguientes sirven como ejemplos para las modalidades preferidas de los grupos ¾ y R2: (1) H, (2) ((¾)«¾, (3) (CH2)raCH(R5) (CH2)m[CH(Rs)]q(CH2)0CH3, (4) X (<¾)„¾, (5) X(CH2)mCH(R5) [(CH2)nCH(R5)]q(CH2)0CH3, (6) [ (C¾)nCH (R5) ]q(CH2) 0CH3, (7) (CH2)raCH(R5) (CH2)nX[(CH2)pCH(R5)]g(CH2)oCH3, (8) (CH2)mX[(CH2)pCH(R5)] (CH2)nCH(Rs) (CH2)0CH3, O) (CH2)m[CH(R5) (CH2)n]qX(CH2)pCH(R5) (CH2)0CH3r (10) CHaJnXCHÍRs) [ (CH2)nCH (R5) ]q(CH2) 0CH3, (11) (CH2)m[CH(CH2)s(R5)] (C¾)n[CH(C¾) (¾) ] q(CH2) 0CH3, (12) X[CH(CH2)s(R5)]mRs, (13) X(C¾)m[CH(CH2)s(R5)] [CH(CH2)s(R5)]q(CH2)0CH3, 0 (14) (CH2)mX(CH2)p[CH(CH2)s(R5)] [CH(C¾) S(R5) ]q(C¾)0CH3( (15) (CH2)m[CH(CH2)s(R5)] (GH2)nX [CH (C¾) s (R5) ] q(CH2) 0CH3, (16) CH2)m [(CH2)p[CH(CH2)s(R5)]]q(CH2)n[CH(CH2)s(R5)] (CH2)0CH3, (17) (CH2)m[[CH(CH2)s(R5)] (CH2) n] g (CH2)p [CH (CH2) s (R5) ] (CH2)0CH3, (18) X(CH.2)v [CR(CR2)3(R5)] [ (CH2) n [CH (CH2) s (¾) ] ] g(CH2) 0CH3, (19) X(CH2)mC(CH3)2R5 (20) X(CH2)inX(CH2)nR5 en donde m es un entero que tiene los valores de 0 a 6; n es un entero que tiene los valores de 0 a 5; q es un entero que tiene los valores de 0 ó 1, y o es un entero que tiene los valores de 0 a 5, s es un entero que tiene los valores de 0 a 5, La suma de los enteros m, n, q, o y s no supera 12 y en donde las otras variables tienen el significado antes definido en conjunto con las fórmulas 1 a la 4, las disposiciones en conjunto con las fórmulas 1 a la 4 aplican con la disposición adicional de que el grupo R5 no se liga directamente al grupo O, S, ¾, MHCO, COMI, COO o OCO. Al utilizar el grupo fenilsulfonilo substituido y COOH (por R5) como porciones preferidas en los compuestos de la presente invención, las siguientes son fórmulas estructurales que no se muestran como una limitación sino como para propósitos de ilustración y ejemplares, los grupos preferidos Rx o R2 designados (2), (3), (4), (5), (10), (11), (12), (19) y (20) anteriores.
Los grupos R más actualmente preferidos incluidos dentro 25 de los compuestos de la. invención se muestran a continuación.
Para facilidad de referencia estos grupos preferidos s identifican con una designación R que soporta un subíndic tal como BRU, R12 etc." Los compuestos actualmente más preferidos de la invención son aquellos en donde uno de los grupos R al R34 se colocan a la porción de bencimidazol que se muestran en las fórmulas 1 a 4. Las estructuras de los ejemplos específicos de los compuestos más preferidos de la invención se proporcionan a continuación junto con la descripción experimental de la preparación de los ejemplos específicos.
Metodología sintética Hablando generalmente, se pueden preparar los compuestos de la invención por una hidrólisis catalizada por bases de esteres de fenil sulfonil-etilo substituidos o no substituidos de los ácidos mono o dicarboxílieos que constituyen los compuestos de la invención. El método general del proceso sintético actualmente preferido se muestra en el esquema de reacción 1 en donde por cuestión de simplicidad de ilustración, las porciones de piridil metil sulfonil bencimidazol que corresponden a las formules 1 a la 4 se muestran conjuntamente por la fórmula 5, las porciones de arilo, heteroarilo o alquilo de las fórmulas (i) a (viii) se ilustran por un grupo fenilo, solamente el grupo Rx (como se define arriba) y solamente un ácido monocarboxílico se muestran. Sin embargo, aquellos expertos en la técnica entenderán fácilmente que el procedimiento sintético descrito en la presente se puede aplicar a la preparación de todos los compuestos dentro del alcance de la invención, solamente con modificaciones tales que sean fácilmente evidentes para aquellos expertos en la técnica en vista de la presente descripción. Con referencia ahora específicamente a la fórmula 5 en el esquema de reacción 1, esta fórmula representa los compuestos de piridil metil sulfinil bencimidazol, conocidos como LANSOPRAZOL, OMEPRAZOL, PANTOPRAZOL y RABEPRAZOL. La variable Z representa H o tal substituyente que puede estar presente en la porción de bencimidazol en cualquiera de estos compuestos y Z' representa el substituyente o substituyentes que. están presentes en la porción de piridina de estos fármacos inhibidores de la bomba de protones . El compuesto de la fórmula 5 reacciona con un compuesto de clorosulfonilo de fórmula 6 en presencia de una base tal como hidruro de sodio, trietilamina y di (isopropil) metilamina u otra base adecuada en un solvente aprótico tal como CH2C12. El compuestos de la fórmula 6 incluye un éster de fenilsulfonilo etilo substituido o no substituido de la porción de ácido carboxílico que se incluye en los compuestos de la invención.
Formula Esquema de reacción 1 El substituyente de la porción fenilsulfonilo etilo se indica con el símbolo Z' que en muchos ejemplos preferidos es un grupo metilo en la posición para o un grupo nitro en la posición meta en el anillo de fenilo. Los métodos preferidos para sintetizar los compuestos de clorosulfonilo de fórmula 6 se ilustran en los esquemas de reacción a continuación y también se describe a detalle en conjunto con los ejemplos específicos. Todavía además y hablando generalmente, los compuestos de clorosulfonilo dentro del alcance de la fórmula 6 se pueden obtener por modificaciones tales de las reacciones que se muestran aquí .que serán fácilmente evidentes para aquellos expertos en la técnica a la luz de la literatura científica de patentes químicas ampliamente disponibles . La reacción de los compuestos de piridil metil sulfinil bencimidazol de fórmula 5 con los compuestos de clorosulfonilo de fórmula 6 resulta en la formación de intermediarios de fórmula 7. Los intermediarios de fórmula 7 se hidrolizan en presencia de una base moderada tal como NaHC03 para suministrar la sal de sodio de los compuestos de la invención. Un subproducto de esta reacción es una fenil vinil sulfona substituida o no substituida que se muestra en el esquema de reacción 1. La sal de sodio se puede convertir fácilmente a los compuestos de ácido libre de la invención que se representan (en su forma simplificada) por la fórmula 8.
Los compuestos de la invención que se detallan en las fórmulas 2 y 3 incluyen un substituyente en la porción de bencimidazol , nominalmente un grupo CH30 (fórmula 2 derivados de OMEPRAZOL) o un grupo HF2CO (fórmula 3, derivados de PANTOPRAZOL) . Por esta razón la reacción de OMEPRAZOL y PA TOPRAZOL (detallada en forma simplificada en la fórmula 5) con los compuestos de clorosulfonilo de fórmula 6 da lugar a 2 compuestos isoméricos ambos de los cuales están, generalmente hablando, dentro del alcance de la invención. Los 2 isómeros se forman usualmente pero no necesariamente aproximadamente en relación de 1 a 1 en la reacción, y se encontró de acuerdo con la invención que la actividad biológica, solubilidad y particularmente la estabilidad de los isómeros también puede diferir significativamente en algunos casos. Aunque, cuando se desea se pueden separar los isómeros uno del otro por técnicas de separación del estado del arte, tal como cromatografía liquida de alta presión (HPLC) , también se ha desarrollado una vía sintética más eficiente para sintetizar isómeros sencillos de estos compuestos. Los esquemas de reacción 1A y IB describe vías sintéticas generales para obtener los 2 isómeros sencillos de los derivados de OMEPRAZOL de la invención. Los esquemas específicos . sintéticos para hacer isómeros sencillos preferidos de los derivados de OMEPRAZOL de la invención, se muestran y describen en los ejemplos específicos Esquema de reacción 1A Fonnula 15 Esquema de reacción 1A (continuación) 25 ESQUEMA DE REACCIÓN IB Formula ESQUEMA DE REACCIÓN IB (continuación) Con referencia ahora al esquema de reacción 1A 2-nitro-4-metoxi-anilina (disponible de Aldrich) reacciona con un compuestos de clorosulfonilo de fórmula 9. Como en conjunto con el esquema de reacción 1 en los esquemas de reacción 1A y IB también, por cuestión de simplicidad de la ilustración, el reactivo de fórmula 9 ilustra las porciones de arilo, heteroarilo o alquilo de las fórmulas (i) a (viii) solamente por un grupo fenilo ejemplar, y muestra solamente el grupo ¾ (como se definen arriba) y un áster que conduce a un ácido monocarboxílico. Sin embargo, aquellos expertos en la técnica entenderán fácilmente que los procedimientos sintéticos aquí descritos se pueden aplicar a la preparación de isómeros sencillos de los derivados de OMEPRAZOL de la presente invención que tienen el alcance completo de los grupos R como ese grupo de define en conjunto con las fórmulas 1 a 4. La reacción de 2-nitro-4-metoxi-anilina con el compuesto de clorosulfonilo de fórmula 9 proporciona el derivado de clorosulfonilo-2-nitro-4-metoxi-anilina de fórmula 10. El grupo nitro del compuesto 10 se reduce en la siguiente etapa de reacción para producir derivado de clorosulfonilo-2-amino- -metoxi-anilina de fórmula 11. El derivado de clorosulfonilo-2-amino-4-metoxi-anilina de fórmula 11 luego se cierra en el anillo por tratamiento con tiocarbonildiimidazol (Im2C=S) (o por tratamiento con fenilisocianato, o tiofosgeno) para proporcionar un derivado de 2-tiobencimidazol de fórmula 12, en donde el grupo metoxi está en la posición 5 del anillo de imidazol y el grupo de clorosulfonilo se coloca al nitrógeno en la posición 1. El compuestos de fórmula 12 reacciona con 2 -clorometil-4-metoxi-3 , 5-dimetilpiridina para dar lugar al derivado de N-l-sulfonil-5-metoxi-2- [ ( -metoxi-3, 5-dimetil (2-piridil) ) metilito] -bencimidazol de fórmula 13. El reactivo de 2-clorometil-4-metoxi-3 , 5-dimetilpiridina o su sal de clorohidrato se puede obtener por tratamiento de 4-metoxi-3 , 5-dimetilpiridina-metanol con cloruro de tionilo. La ligadura de tioéter de compuesto de fórmula 13 se oxida al nivel de sulfóxido por tratamiento con ácido 3-cloroperoxibenzoico (ácido-raeta-cloroperbenzoico, m-CPBA) o con otro agente oxidante adecuado para producir el derivado N-l-sulfonil-5-metoxi-2- [ (4-metoxi-3 , 5-dimetil (2-piridil) ) metilsulfonil] -bencimidazol de fórmula 14. El tratamiento de los compuestos de fórmula 14 con una base saponifica la función éster del ácido carboxílico colocado al anillo de arilo de la porción de clorosul onilo y da lugar a los compuestos derivados de OMEPRAZOL de la invención de fórmula 15 en donde el grupo metoxi se coloca en la posición 5 de la porción de bencimidazol (isómeros de posición pura) .
El esquema de reacción IB ilustra una vía sintética para el otro isómero en donde el grupo metoxi se coloca en la posición 6 de la porción de bencimidazol. En este esquema la 3-metoxianilina (disponible de Aldrich) reacciona con el reactivo de fórmula 9 para proporcionar un derivado de clorosulfonilo-3-metoxi-anilina de fórmula 16. El derivado de clorosulfonilo-3-metoxi-anilina de fórmula 16 se trata con ácido nítrico en presencia de ácido sulfúrico para producir un derivado de clorosulfonilo-3-metoxi-6-nitro-anilina de fórmula 17. El grupo nitro de compuesto de fórmula 17 se reduce a un grupo amino y el derivado resultante de clorosulfonilo-3-metoxi-6~amino-anilina se cierra por tratamiento con tiocarbonildiimidazol para dar un derivado de 2-tiobencimidazol de fórmula 18 en donde el grupo metoxi está en la posición 6 del anillo de imidazol y el grupo clorosulfonilo se coloca el nitrógeno en la posición 1. El compuesto de fórmula 18 luego se somete a la misma secuencia de reacción como el compuesto de fórmula 12 en el esquema de reacción 1A para dar lugar a los compuestos derivados de OMEPRAZOL de la invención de fórmula 21, en donde el grupo metoxi se coloca en la posición 6 de la porción de bencimidazol (isómeros de posición puros) . Se encontró de conformidad con la presente invención que los isómeros de posición de la fórmula 21 tienden a ser menos estables que los isómeros de posición de la fórmula 15. Los esquemas de reacción 2 a 44 incorporados en la sección titulada ejemplos específicos a continuación, describen las vías sintéticas actualmente preferidas para los compuestos ejemplarmente preferidos de la invención.
ACTIVIDAD BIOLÓGICA, MODOS DE ADMINISTRACIÓN Una ventaja importante de los compuestos de la presente invención, es que pueden liberar las formas activas de los inhibidores de bomba de protones espontáneamente por hidrólisis en el cuerpo de mamíferos (incluyendo humanos) . La hidrólisis puede suceder químicamente o enzimáticamente . Debido a que los compuestos de esta invención liberan espontáneamente la forma activa de los fármacos inhibidores de la bomba de protones por una hidrólisis in vivo, pueden lograr una duración mayor de concentración efectiva de fármaco en el cuerpo. Así, los compuestos de la presente invención son profármacos que se convierten a fármacos activos por hidrólisis en el cuerpo, suministrando una duración prolongada de concentración efectiva. La duración prolongada de la actividad inhibidora por hidrólisis espontánea de los compuestos de esta invención, permite una inhibición más efectiva de la secreción de ácido gástrico lo que permite una mejor terapia de enfermedades relacionadas con ácidos antes definidas. Los compuestos de esta invención se pueden administrar para inhibir la secreción de ácido gástrico oralmente. La dosis típica diaria de los compuestos dependerá de diversos factores tal como el requerimiento individual de cada paciente. Las dosis en general orales y parenterales estarán en el rango de 5 a 300 mg por día. 7 Aquellos expertos en la técnica entenderán fácilmente que para la administración oral se mezclan los compuestos de la invención con excipientes farmacéuticamente aceptables los cuales son bien conocidos en el arte como per se. Específicamente un fármaco a administrarse sistémicamente, se puede preparar como un polvo, pildora, tableta o similares o como un jarabe o elixir adecuado para administración oral. La descripción de las sustancias normalmente usadas para preparar tabletas, polvos, pildoras, jarabes y elixir se pueden encontrar en diversos libros y tratados bien conocidos en el arte, por ejemplos en emington' s Pharmaceutical Science, Edition 17, Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania . Los compuestos de la presente invención se pueden combinar con ciertas cantidades de inhibidores conocidos de la bomba de protones, por ejemplo, LANZOPRAZOL, OMEPPRAZOL, PA TOPRAZOL, o RABEPRAZOL para suministrar una combinación de fármaco y profármaco, y la combinación administrada para la inhibición de la secreción de ácido gástrico. Así, ínicialmente, la inhibición de bomba de protones (fármaco) inhibe la secreción del ácido gástrico del paciente. Los inhibidores de la bomba de protones ampliamente usados y conocidos anteriores tienen 60-90 minutos de vida media de plasma. Cuando la concentración efectiva del inhibidor de la bomba de protones (fármaco) disminuye por metabolismo, el compuesto de la presente invención (profármaco) se somete continuamente a hidrólisis y suministra y mantiene una nueva concentración de inhibidor activa en el mamífero, incluyendo en cuerpo humano por periodos muchos mayores de tiempo que el inhibidor de la bomba de protones sin modificar. Esto resulta en una inhibición más pronta y efectiva de la secreción ácida.
Una desventaja de muchos inhibidores de la bomba de protones actualmente usados es que para la terapia por inyección en una forma liquida deben reconstituirse de un polvo liofilizado en un medio que tenga el pH alto de aproximadamente de 9.5 a 10.5. Los profármacos de la presente invención superna la desventaja de adquirir un medio de reconstitución que tenga tal pH elevado, debido a que los compuestos de la presente invención se pueden reconstituir para formar un liquido inyectable en un medio de un pH de aproximadamente de 7 a 8. Se apreciara fácilmente por aquellos expertos en la técnica que para la administración en forma liquida por inyección, el liquido que reconstituye el fármaco es una solución acuosa farmacéuticamente aceptable que se conoce per se en el arte. Tales soluciones farmacéuticamente aceptables utilizadas para la administración de fármacos en forma inyectable se describen por ejemplo en el tratado PHRAMACEUTICAL DOSAGE FORMS (Parenteral Medications, Volume 1, Edited by K. E. Avis, H. A. Lieberman and L. Lachman (1992) .
Entre los beneficios del tipo de fármacos de inhibidor de bomba de pre-protones (P-PPI) de la presente invención, es su capacidad de suministrar un tratamiento más efectivo de la esofaguitis erosiva y enfermedades de reflujo menos severas también. Esto es debido a que el tratamiento efectivo de la esofaguitis erosiva (y en un menor grado de enfermedades menores del reflujo) requiere de la prevención del reflujo de los contenidos gástricos de un pH 3 o un pH todavía inferior. Los fármacos PPI actuales permiten diversas excursiones ácidas hasta un pH de < 2.0 por día, lo que resulta a menudo en una mejora de moderada a débil de los síntomas. Sin embargo la cicatrización requeriría de la elevación hasta pH > 4.0 por alrededor de 16 horas por día o mayor. Cuando como en el tratamiento usual actual por PPIs, las otras 8 horas contienen una acidez en episodios hasta pH 3.0 o menos, los pacientes tienden a continuar quejándose del dolor. Entre más efectiva y más continua es la supresión acida por los fármacos de la presente invención, es probable que resulte en un tratamiento substancialmente mejor de esta enfermedad, asi como en una cicatrización más rápida de todas las erosiones o úlceras . relacionadas con el ácido. El tipo de profármacos de inhibidor de la bomba de pre-protones (P-PPI) de la presente invención proporciona una terapia dual mejorada para la erradicación de H. pylori. Esto se debe a que los PPI hacen sinergia con los antibióticos que dependen de la división celular tales como la amoxicilina (biosintesis de la pared celular) y claritromicina (síntesis de proteina) al elevar el pH de la superficie gástrica para permitir que una fracción mayor de la población bacteriana esté en una fase de división o crecimiento durante la presentación del antibiótico al lumen gástrico. Sin embargo, su efecto en el pH intra gástrico se limita por su tiempo de residencia del plasma. El tipo de fármacos del inhibidor de la bomba de pre-protones (P-PPI) de la presente invención, puede elevar continuamente el pH intragástrico cerca de la neutralidad en una terapia común de una vez al día. Por lo tanto se espera una erradicación del 100% de las bacterias en una terapia dual con los profármacos de la invención (por ejemplo un profármco de OMEPRAZOL de acuerdo con la invención) más un antibiótico efectivo tal como amoxicilina. Aún la monoterapia de erradicación para H. pylori es probable que sea exitosa con el tipo de fármacos inhibidores de la bomba de pre-protones (P-PP) de la presente invención. Esto se debe a que en ausencia del ácido, la enzima de H. pylori de ureasa eleva el pH . ambiental hasta > 8.3 que es tóxico para el organismo. Los PPI en la formulación actual inhiben el crecimiento o presentan el organismo en el antro, debido a la elevación del pH antral cercano a la neutralidad. La elevación de 24 horas del pH a la neutralidad, como se puede lograr con los fármacos de la presente invención, es probable que resulte en una "auto erradicación" de las bacterias.
Aproximadamente 30% de los pacientes con distensión gastrointestinal aparecen con síntomas sin una enfermedad subyacente cuantitativa (dispepsia que no es de úlceras) . La causa más probable de estos síntomas es la sensibilidad del nervio aferente gastrointestinal superior al ácido gástrico. Solamente una inhibición altamente efectiva de la secreción de ácido o aún la ablación de ácido puede mejorar estos síntomas y esto se puede lograr con los fármacos de la presente invención.
SOLUBILIDAD Y ESTABILIDAD Solubilidad Una ventaja adicional importante de los profármacos inhibidores de la bomba de protones de la presente invención, con relación a los profármacos inhibidores de la bomba de protones descritos en las patentes de EUA No. 6,093,734,6,559,167 y la publicación PCT WO 00109498 y con todo el arte previo es su solubilidad mejorada. Para ilustrar esto, la solubilidad acuosa de cada uno de los compuestos del arte previo (a) hasta el (f) mostrados a continuación es menor de 0.01 µg por mililitro (<0.01 µg/mL) cuando estos compuestos del arte previo son profármacos del fármaco LANSOPRAZOL (compuestos (a) hasta el (c) y entre 5 a 8 µg por mililitro (5 a 8 g/mL) cuando estos compuestos del arte previo son profármacos del fármaco OMEPRAZOL (compuestos (d) hasta (f) . En contraste, la solubilidad del agua destilada de los ácidos carboxílicos libres de los compuestos 2 y 9 de la invención es mayor que 100 µ por mililitro (<100 µg/ml) (5 tO 8 PQtml) compuesto (f) compuesto 2 ácido libre compuesto 9 ácido libre (>100 pgfrnL) Las solubilidades de la sal de sodio de ciertos compuestos ejemplares de la presente invención en una solución amortiguadora salina amortiguada con fosfato de un pH de 7.4 (50 mM fosfato de sodio, 10 mM KCl, 0.1 M NaCl) y también en una solución amortiguadora Britton Robinson más ácida de un pH de 3 (40 mM ácido acético, 40 mM ácido fosfórico, 40 mM ácido bórico, 36 mM NaOH y 19.6 mg/ml KCl) también se evaluó. Los resultados en la solución amortiguadora de un pH 7.4 se muestran el tabla 1. Como se puede observar en la tabla 1, los compuestos probados se encontró que eran altamente solubles en la solución amortiguadora salina amortiguada de fosfato a un pH de 7.4. Los compuestos probados fueron mucho menos solubles poco en la solución amortiguadora de Britton Robinson pH 3, pero aún más solubles de los compuestos del arte previo (a) al (f) . Esto se entiende en vista del hecho de que en la solución amortiguadora de pH 7.4, los compuestos de la invención forman una sal de sodio mientras en la solución amortiguadora de pH 3 los compuestos son ácidos carboxílieos libres menos solubles. Asi, una solución de sal de sodio o de otra sal farmacéuticamente aceptable de los compuestos de invención o establecida en alguna otra forma los compuestos de la invención con un pH 7 superior son altamente solubles y por lo tanto adecuados para la administración por inyección intravenosa.
Tabla 1 Solubilidad a 37°C Conc . (mg/mL a pH 7.4) Compuesto 1 >30 Compuesto 2 >50 Compuesto 3 >50 Compuesto 5 >30 Compuesto 8 >30 Compuesto 9 >30 Compuesto 12 >50 Estabilidad en soluciones amortiguadoras La estabilidad de los compuestos 1, 2, 3, 4 y 5 de la invención en solución acuosa se investigó en las soluciones amortiguadoras de Britton Robinson de pH 3, pH 7, y pH 9, respectivamente. Una solución de concentración de 0.1 mg/mL en cada compuesto en cada solución amortiguadora se preparó y se almacenaron las soluciones a 37°C por 1 hora y luego las concentraciones de los compuestos a prueba se determinaron por CLAR. Se encontró que los compuestos de prueba son estables en solución acuosa en condiciones neutras. La vida media de la hidrólisis a un pH de 7 del profármaco para producir el fármaco inhibidor de la bomba de protones correspondiente fue de más de 50 horas. Esto demuestra que los profármacos per se son lo suficientemente estables para inyección intravenosa.
Estabilidad en plasma Los compuestos de prueba ejemplares (profármacos) de la invención se incubaron en plasma a 37°C, y la concentración de los compuestos y también de los compuestos inhibidores de la bomba de protones correspondiente (PPI) se determinaron por un método de gradiente de HPLC-UV. Los resultados se muestran en la tabla 2. Aunque las vidas medias de los compuestos de prueba en el plasma varia dependiendo de su estructura, es sin embargo evidente que en el plasma los compuestos de la invención se convierten en el inhibidor de la bomba de protones correspondiente a una velocidad mayor que la velocidad de hidrólisis del compuesto del pH neutral o casi neutral . Esto demuestra que los prof rmacos de la invención se pueden usar como profármacos en la inyección intravenosa y que libera el inhibidor de la bomba de protones activa in vivo.
Tabla 2. Vida media de compuestos ejemplares en plasma * (ND) ; la vida media no se determinó.
EFECTO IHNIBIDOR DE LOS COMPUESTOS DE LA INVENCIÓN EN IA SECRECIÓN GASTRICA DE ÁCIDOS DE RATA MACHO CONSCIENTES EN INTERVALOS MEDIDOS Administración oral Ratas macho (la sepa Sprague-Dawley ) se usaron en este experimento. Se suspendió la sal de sodio de OMEPRAZOL o la sal de sodio de LANSOPRAZOL (20 mg) en 10 mi de 0.1 N NaHC03. 40 mg de cada una de las sales de sodio de la mezcla de compuesto 1, compuesto 2, compuesto 3, compuesto 4, compuesto 6, compuesto 9, compuesto 12, del compuesto 16 y 17, mezcla (1:1) de compuesto 18 y 19, mezcla (1:1) de compuesto 20 y 21, mezcla (1:1) de compuesto 22 y 23, compuesto 27, mezcla (1:1) de compuesto 34 y 35, y compuesto 3S se disolvieron en 10 mi de solución amortiguadora de fosfato de sodio 50 mM pH 7.4. Las dosis se administraron a las ratas como sigue (µ moles por kg de peso corporal de la rata) : OMEPRAZOL (10 ANSOPRAZOL (10 compuesto 1 compuesto 2 40 compuesto 3 compuesto 4 20 compuesto 6 compuesto 9 40 compuesto 12 mezcla (1:1) de compuesto 16 y 17 40 ezcla (1:1) de compuesto 18 y 19 40 µ?-noles/kg, mezcla (1:1) de compuesto 20 y 21 sto 22 y 23 40 mezcla (1:1) de compuesto 34 y 35 40 y compuesto 36 40 µt??1?3/]¾. Estas soluciones de fármacos se administraron oralmente. 3 horas después de la administración se formó una incisión en el abdomen de la rata y se ligo el píloro bajo una anestesia ligera de éter. Se inyectaron subcutáneamente histamina (30 mg/kg) y carbacol (30 µ?/kg) para estimulación ácida. Se cerró inmediatamente el abdomen. 2 horas después se ligó el esófago y se retiró el estómago. Se recolectó el jugo gástrico y la producción de ácido se cuantificó por titulación usando de NaOH 0.1 N . Como un experimento de control, se administró oralmente 1 mL de solución amortiguadora de fosfato 50 mM (pH 7.4) sin ningún profármaco o fármaco inhibidor de la bomba de protones. Se cuantificó la salida de ácido por el mismo método como se describe arriba, mostrando una secreción de histamina máxima y de ácido gástrico estimulado por carbacol. Se calculó la inhibición en porcentaje de las respuestas en fracciones producidas por el compuesto de prueba y un experimento de control .
Tabla 3 Inhibición de la secreción del ácido gástrico entre 3 a 5 horas después de la administración de los profármacos de la invención Número de compuesto Dosis por kg de % de Inhibición peso de rata Compuesto 1 20 µp???e?^? 81.9+ 7.1 Compuesto 2 40 umoles/kg, 64.2 + 11.3 Compuesto 3 20 umoles/kg, 84.9 + 13.6 Compuesto 4 20 umoles/kg, 60.9 + 25.5 Compuesto 6 20 umoles/kg, 53.5 + 18.3 Compuesto 9 40 umoles/kg, 74.4 + 25.1 Compuesto 12 40 µmoles/kg, 82.8 + 9.6 Mezcla de compuesto 40 80.5 + 4.5 16 y 17 (1:1) Mezcla de compuesto 40 mole/kg, 94.3 + 2.7 18 y 19 (1:1) Mezcla de compuesto 40 umole/kg, 87.7 + 10.8 20 y 21 (1:1) Mezcla de compuesto 40 mole/kg, 96.4 + 0.6 22 y (1:1) Compuesto 27 40 mole/kg, 96.7 + 1.3 Mezcla de compuesto 40 mole/kg, 75.4 + 14.3 34 y 35 (1:1) Compuesto 36 40 umole/kg, 89.9 + 6.8 OMEPRAZOL 10 umole/kg, 54.6 + 10.4 LANSOPRAZOL 10 umole/kg, 67.6 + 14.7 Administración Intravenosa La inhibición de secreción de ácido gástrico después de la administración intravenosa de los compuestos de invención también se examinó. La sal de sodio de LANSOPRAZOL (20 mg) se disolvió en 40% de hidroxipropil-beta-ciclodextrina . Los compuestos de la invención usados en este experimento se disolvieron en solución salina amortiguada de fosfato de pH 7.4. Cada compuesto se inyectó de forma intravenosa a una dosis de 5 moles/kg o 10 µp??1ß3/1«3 (umoles por kg de peso corporal de la rata) como se indica en la tabla 4 a continuación. Entre las 2 a 4 horas después de la inyección se recolectó, el jugo gástrico y se determinó el porcentaje de inhibición como se describe arriba.
Tabla 4 Inhibición de la secreción de ácido gástrico entre 2 a 4 horas después de la administración i.v. Número de compuesto Dosis por kg de rata % inhibición Compuesto 1 5 umoles/kg 83.7 +_10.1 Compuesto 1 10 µmoles kg 90.6 + 2.1 Compuesto 2 5 µmoles/kg 63.1 + 31.7 Compuesto 10 5 µmoles/kg 18.3 + 11.9 Compuesto 12 5 µmoles/kg 89.2 + 6.8 Compuesto 12 10 µmoles/kg 92.6 +2.9 LANSOPRAZOL 5 pmoles/kg 91.5 + 5.0 EJEMPLOS ESPECIFICOS Compuesto 1 Intermediario 2 Esquema de reacción 2 Ester de 2- (3-nitro-bencensulfonil) etilo del ácido 3-Clorosulfonilo-benzoico (Intermediario 1) Al ácido 3 -clorosulfonilobenzoico sólido (3.2 g , 14.4 mmol) se agregó PC15 sólido (3.0 g, 14.4 mmol) a temperatura ambiente con mezcla. La mezcla se calentó a 70°C formando un liquido café que se calentó por 2 horas adicionales . El producto P0C13 se destiló al vacío por destilación y el aceite café residual se disolvió en 15 mL de CH3CN, y luego 2- (3-nitrobencensulfonilo) etanol (2.8 g, 12.t) mmol) se agregó. La mezcla se calentó a temperatura de reflujo durante 36 h. Posteriormente se agregó agua y la mezcla se extrajo con CH2C12. El aceite resultante se purificó por cromatografía en columna corta (eluyente: CH2C12 hasta 1 % eOH en CH2C12) para dar un semi-sólido café, que se convirtió en un sólido blanco por tratamiento con éter-EtOAc (rendimiento 2.75 g (53%)) . 2H RMN (DMS0-d6, 400 MHz) d 4.08 (t, 2H) , 4.58 (t, 2H) , 7.33 (t, 1H) , 7.40 (d, 1H) , 7.77 (d, 1H) , 7.84 (m, 2H) , 8.32 (d, 1H) , 8.40 (d, 1H) , 8.56 (s, 1H) . éster de 2 - (3 -nitro-bencensulfonil ) etilo del ácido 3-{2- [3 -Metil- - ( 2 , 2 , 2 - tri fluoro-etoxi ) -piridin-2-ilmetansul finil ] -bencimidazol-l-sulfonil} benzoico (Intermediario 2) A una mezcla heterogénea de 2 - [3 -met il - 4 - ( 2 , 2 , 2 -trifluoroetoxi ) ixidin-2 -ilmetansulf inil] -1H-bencimidazol (600 mg, 1.62 mmol) en CH2Cl2 (10 mL) se agregó NaH (45 mg , 1.95 mmol) a temperatura ambiente, resultando en una solución transparente. A esta mezcla transparente se agregó el cloruro de sulfonilo (Intermediario 1, 845 mg, 1.95 mmol, 1.2 eq) , en CH2C12 a temperatura ambiente, y luego la mezcla se agitó durante 2 h. Posteriormente se agregó agua y la mezcla se extrajo con CH2C12, y las capas orgánicas se secaron y se concentraron. El aceite residual se purificó por cromatografía en columna (3% MeOH en CH2C12) para dar 1.0 g (80%) de espuma amarilla. ?? RMN (CDC13, 400 MHz) d 2.33 (s, 3H) , 3.73 (m, 2H) , 4.54 (m, 2H) , 4.75 (ra, 2H) , 5.22 (dd, 2H) , 6.95 (m, 1H) , 7.43 (t, 1H) , 7.52 (t, 1H) , 7.62 (t, 1H) , 7.71 (t, 1H) , 7.80 (d, 1H) , 7. 99 (d, 1H) , 8.11 (d, 1H) , 8.25 (m, 4H) , 8.55 (s, 1H) , 8.71 (s, 1H) . ácido 3-{2- [3 -Metil -4 - ( 2 , 2 , 2 - trifluoro- etoxi ) -piridin- 2 - il metansul f inil ] -bencimidazol - 1-sulfonil}benzoico (Compuesto 1) y su sal de sodio Una solución de éster de 2-(3-nitro-bencenesulfonil ) etilo del ácido 3 - { 2 - [3 -metil-4- (2 , 2 , 2 -trifluoro- etoxi ) -piridin- 2 - ilmet ansul finil ] -bencimidazol - 1 - sulfonil } -benzoico (Intermediario 2, 900 mg, 1.17 ramol) y NaHC03 (118 mg, 1.41 ramol , 1.2 eq.) en THF -H20 (6 mL-3 mL) se calentó hasta 70°C durante 20 min. , tiempo durante el cual la mezcla heterogénea se hizo transparente. Poste iormente todos los materiales volátiles se eliminaron in vacuo, el material gomoso residual se disolvió en CH2C12, y la mezcla se filtró para retirar sólidos. El filtrado se evaporó hasta sequedad in vacuo, y la espuma amarilla residual se trató con éter-EtOAc (5:1) hasta precipitar un sólido. Este sólido se recolectó por filtración para dar 630 mg (94%) de la sal de sodio del ácido 3 - { 2 - [3 -metil -4 -(2,2,2 - trifluoro- e toxi ) -piridin-2-il met ansulf inil ] -bencimidazol -1 - sulfonil } benzoico (sal de sodio del Compuesto 1) . XH RMN (DMSO-d6, 400 MHz) d 2.23 (s, 3H) , 4.86 (m, 3H) , 5.15 (d, 1H) , 6.99 (d, 1H) , 7.30 (m, 1H) , 7.47 (t, 1H) , 7.60 (m, 2H) , 7.81 (m, 1H) , 7.93 (d, 1H) , 8.00 (d, 1H) , 8.22 (m, 1H) , 8.58 (s, 1H) . ácido 3-{2-[3-Metil-4- (2,2, 2 - 1ri f luoro - etoxi ) -piridin-2-il metansulf inil ] -bencimidazol -1 - sul fonil jbenzoico (Compuesto 1) Sal de sodio del ácido 3 - { 2 - [3 -met il - 4 - ( 2 , 2 , 2 -trifluoro-etoxi ) -piridin-2 -il metansulf inil] -bencimidazol-l-sulfonil } benzoico (100 mg) se disolvió en 10 mi de agua y acidificó hasta un pH de 3 usando solución de HCl 1N, y se extrajo con diclorometano . La capa de diclorometano se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y evaporó hasta sequedad para dar el ácido libre (Compuesto 1, 76 mg) .
Intermediario 3 OSQjH/CHjCb Compuesto 2 Intermediario 5 Esquema de reacción 3 Ester de 2- (toluen-4-sulfonil) etilo del ácido fenoxiacético (Intermediario 3 ) A una solución de cloruro de fenoxiacetilo (disponible de Aldrich 5.0 g) y trietilamina (Et3N) (3 g) en 50 mL de CH3CN se agregó una solución del 2- (p-toluilsulfonil) etanol (5.0 g) a 0°C. Posteriormente se agregó agua y la mezcla de reacción se extrajo con CH2Cl2. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con HC1 1N y con solución saturada de NaHC03, secaron sobre MgS04 anhidro, y se concentró para dar 8.0 g (97%) del éster (Intermediario 3) como un sólido amarillo claro . ¾ RMN (CDC13, 400 MHz) d 2. 41 (s, 3H) , 3.47 (t, 2H) , 4.40 (s, 2H) , 4.53 (t, 2H) , 6.83 (d, 2H) , 7.01 (m, 1H) , 7.29 (d, 2H) , 7.36 (d, 2H) , 7.81 (d, 2H) .
Ester de 2- (tolueno-4-sulfonil) etilo del ácido (4-clorosulfonilofenoxi) acético (Intermediario 4) A una mezcla enfriada con un baño de hielo de éster de 2- (tolueno-4-sulfonil) etilo del ácido fenoxiacético (Intermediario 3 , 3. 0 g) y 1 mL de CH2C12 se agregó gota a gota 3.0 mL de ácido clorosulfónico (5.2 g, 5.0 eq) . Después de que estuvo completa la adición del ácido clorosulfónico el baño de hielo se eliminó. La mezcla continuó agitándose a temperatura ambiente por 3 h. Posteriormente, la mezcla espesa en forma de jarabe se vació sobre el hielo triturado con agitación vigorosa. Precipitados blancos se recolectaron por filtración, se lavaron con metanol y benceno frío, y secaron durante la noche bajo alto vacío para dar 3.4 g (87%) del Intermediario 4 como polvo blanco. ¾ RMN (CDCI3, 400 MHz) d 2.44 (s, 3H) , 2.47 (t, 2H) , 4.59 (t, 2H) , 4.63 (s, 2H) , 7.03 (d, 2H) , 7.40 (d, 2H) , 7.80 (d, 2H) , 7.98 (d, 2K) . 7 Ester de 2- (tolueno-4-sulfonil) etilo del ácido (4-{2-[3- etil-4- (2 , 2 , 2-trifluoro-etoxi) -piridin-2-ilmetansulfinil] -bencimidazol-l-sulfonil } fenoxi) acético (Intermediario 5) A una solución heterogénea de 2 - [3 -metil-4- (2 , 2 , 2 -trifluoroetoxi) iridin-2 -ilmetansulfinil] -IH-bencimidazol (900 mg, 2.44 mmol) en 30 mi de CH2C12 se agregó 70 mg de NaH (2.92 mmol) a temperatura ambiente, tiempo durante el cual la mezcla se volvió homogénea. A esta mezcla de reacción transparente se agregó el éster de 2 - (tolueno-4-sulfonil) etilo del ácido 4 -clorosulfonilofenoxi) acético (Intermediario 4, 1.26 g, 2.92 mmol, 1.2 eq) . Alrededor de 1 g del NaHC03 sólido se agregó después de que el clorosulfonato se había disuelto sompletamente en la mezcla de reacción. (Sin 1 adición de NaHC03 la mezcla se hizo negra cuando la reacción estuvo completa.) Posteriormente el solvente se eliminó por evaporación y el aceite residual se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, CH2C12 hasta 4% MeOH en CH2C12) para dar 1.75 g (94%) del producto deseado (Intermediario 5) como una espuma blanca descolorida. XH R N (CDC13/ 400 MHz) d 2.24 (s, 3H) , 2.39 (s, 3H) , 3.46 (m, 2H) , 4.50-4.63 (m, 6H) , 5.15-5.27 (dd, 2H) , 6.97 (m, 3H) , 7.35 (d, 2H) , 7.41 (t, 1H) , 7.49 (t, 1H) , 7.76 (d, 2H) , 7.82 (d, 1H) , 7.99 (d, 1H) , 8.10 (d, 2H) , 8.37 (d, 1H) .
Sal de sodio del ácido (4-{2- [3-metil-4- (2 , 2 ,2-trifluoro-etoxi) -piridin-2-ilmetansulfinil] -bencimidazol-l-sul onil} -fenoxi) acético (Compuesto 2) Ester de 2 -( tolueno- 4 - sul fonil ) etilo del ácido (4-{2-[3-Metil-4-(2,2, 2 - ri fluoro - etoxi ) -piridin-2-i Imetansulf inil] -bencimidazol -1-sulfonil } fenoxi) acético (Intermediario 5, 400 rag , 0.54 mmol) se disolvió en 4 mi de CH3CN y 2 mi de isopropanol, y luego una solución de NaHC03 (48 mg, 0.57 mmol, 1.1 eq) en 3 mL de H20 se agregó. La mezcla se calentó a 70°C durante 2 h. Posteriormente todos los materiales volátiles se eliminaron por evaporación in vacuo y el aceite residual se volvió a disolver en EtOAc, y la mezcla resultante se filtró para eliminar sólidos no disuelto.s. El filtrado se concentró y secó bajo vacio para dar una espuma blanca descolorida. La espuma se lavó con éter de etilo para eliminar suproductos (viniltolueno sulfona) para dar 300 mg del Compuesto 2 (sal de sodio) como una espuma blanca descolorida. aH RMN (DMSO-d6, 400 MHz) d 2.18 (s, 3H) , 4.28 (s, 2H) , 4.88 (m, 3H) , 5.16 (d, 1H) , 7.01 (m, 3H) , 7.46 (m, 1H) , 7.54 (m, 1H) , 7.80 (d, 1H) , 8.00 (m, 2H) , 8.08 (d, 2H) .
Intermediario ß (1) SOC½ (2) CHaCl2 SO CHjhPH Esquema de reacción 4 Ácido 5-Clorosulfonilo-2 -metoxibenzoico (Intermediario 6) El ácido 2 -Metoxibenzoico (disponible de Aldrich, 5.0 g, 32.9 mmol) se entibió con ácido clorosulfúrico (164 mmol,- 5.0 eq., 19.1 g, 11.0 mmol) a 50°C durante 2 h. El líquido café espeso resultante se vació sobre hielo triturado con agitación vigorosa. Los precipitados blancos resultantes se filtraron, se lavaron con H20, y secaron durante la noche bajo alto vacio para dar Intermediario 6 (4.8 g, 58%) como un polvo blanco. ¾ R (DMSO-D6í 400 MHz) d 3.77 (s, 3H) , 7.03 (d, 1H) , 7.65 (dd, 1H) , 7.84 (s, 1H) . 2- (p-Toluensulfonil) etil 5-clorosulfonilo-2-metoxibenzoato (Intermediario 7) Una mezcla de ácido 5-clorosulfonilo-2-metoxibenzoico (Intermediario 6, 3.0 g, 12.0 mmol) y S0C12 (6 mL) se calentó a temperatura de reflujo durante 2 h. Luego el exceso de S0C12 se eliminó por destilación. El aceite residual resultante se disolvió en 20 mL de CH2C12 y 2- (p-toluensulfonil) etanol (disponible de Aldrich 2.0 g, 10 mmol) en 10 mL de CH2C12 se agregó a temperatura ambiente. La mezcla resultante se calentó a temperatura de reflujo durante 3h. Posteriormente, los materiales volátiles se eliminaron bajo presión reducida y el aceite residual se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, hexano: CH2Cl2=l : 1.hasta CH2C12) para dar 3.5 g (81%) de 2- (p-toluensulfonil) etil 5-clorosulfonilo-2-metoxibenzoato (Intermediario 7) como aceite espeso transparente. ¾ RMN (CDCI3 , 400 MHZ) d 2.51 (s, 3H) , " 3.76 (t, 2H) , 4.17 (s, 3H) , 4.83 (t, 2H) , 7.29 (d, 1H) , 7.46 (m, 2H) , 7.97 (m, 2H) , 8.29 (dd, 1H) , 8.42 (d, 1H) .
Ester de 2 - (tolueno-4 -sulfonil) etilo del ácido 2-metoxi-5-{ 2 - [3 -metil -4 - (2,2, 2 -trifluoro-etoxi ) piridin-2 -ilmetansulfinil] -bencimidazol-l-sulfonil}benzoico (Intermediario 8) A una solución transparente de 2- [3-metil-4- (2, 2,2-trifluoroetoxi) piridin-2 -ilmetansulfinil] -lH-bencimidazol (740 mg, 2.0 mmol) y NaH (60 mg, 2.5 mmol) en 10 mL de CH2C12 se agregó 2- (p-toluensulfonil) etil 5-clorosulfonilo-2-metoxibenzoato (Intermediario 7, 1. 0 g, 2.3 mmol) . La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1.5 h. Posteriormente se agregó agua y la mezcla se extrajo con CH2CI2. La capa de diclorometano se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y evaporó bajo presión reducida para dar un aceite espeso. El aceite se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, CH2C12 hasta 2% MeOH en C¾Cl2) para dar 1.0 g (65%) de Ester de 2- (tolueno-4-sulfonil) etilo del ácido 2-metoxi-5- {2- [3-metil-4- (2,2,2 -trifluoro-etoxi ) -piridin-2 -ilmetansulfinil] -bencimidazol-l-sulfonil } benzoico (Intermediario 8) XH R (CDCI3, 400' MHz) d 2.28 (s, 3H) , 2.31 (s, 3H) , 3.54 (m, 2H) , 3.92 (s, 3H) , 4.58 (m, 4H) , 5.22 (dd, 2H) , 6.95 (m, 1H) , 7.09 (d, 1H) , 7.22 (d, 2H) , 7.42 (t, 1H), .7.51 (t, 1H) , 7.78 (m, 3H) , 8.03 (d, 1H) , 8.30 (dd, 1H) , 8.36 (dd, 1H) , 8.52 (d, 1H) . 2 Sal de sodio del ácido 2 -metoxi - 5 - { 2 - [3 -metil- - ( 2 , 2 , 2 -trifluoro-etoxi) -piridin-2-ilmetansulfin.il] encimidazol-l-sulfonil } -benzoico (Compuesto 3) Una mezcla de Ester de 2 - (tolueno -4 - sul foni 1 ) etilo del ácido 2 -metoxi - 5 - { 2 - [ 3 -metil - - ( 2 , 2 , 2 - 1ri f luoro -etoxi) -piridin-2 -ilmetansulfinil] -bencimidazol - 1 -sulfonil }benzoico (Intermediario 8, 400 mg , 0.52 mmol) y NaHC03 (52 mg, 0.62 mmol, 1.2 eq) en CH3CN (3 mL) -H20 (2 mL) -i-PrOH (1 mL) se calentó a 70°C durante 1.5 . Luego los materiales volátiles se eliminaron por evaporación y el aceite residual se disolvió en CH2C12-MeOH, la mezcla se filtró para eliminar sólidos insolubles . El filtrado se concentró por evaporación. El jarabe residual se disolvió en H20, y la mezcla se extrajo con CH2C12 (2 veces) para eliminar el materia-l de partida, lansoprazol y toluil vinil sulfona. La solución en agua se secó por congelación para dar 200 mg (65%) Compuesto 3 en sal de sodio como un sólido amarillo claro. 1E RMN (DMSO-d6, 400 MHz) d 2.24 (s, 3H) , 3.78 (s, 3H) , 4.88 (m, 3H) , 5.14 (d, 1H) , 7.01 (d, 1H) , 7.14 (d, 1H) , 7.46 (d, 1H) , 7.55 (t, 1H) , 7.81 (d, 1H) , 7.88 (s, 1H) , 7.97 (d, 1H) , 8.02 (d, 1H) , 8.10 (d, 1H) .
Intermediario 9 C1S03H/CH2CI2 Intermediario 11 Compuesto 4 Esquema de reacción 5 Ester de 2- (p-toluensulfonil) etilo del ácido fenoxi-2-butlrico (Intermediario 9) A una mezcla de ácido fenoxi-2-butírico (disponible de Aldrich, 2.51 g, 13.8 mmol) , 2 - (p-toluensulfonil) etanol (2.8 g, 13.8 mmol), y 0.5 g de p-dimetilaminopiridina (DMAP) en 50 mL de tetrahidrofurano (THF) se agregó ?,?' -diciclohexil carbodiimida (DCC) (3.14 g, 15.2 mmol, 1.1 eq) en 15 mL de THF a 0°C. La mezcla resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente . Luego un sólido blanco se eliminó de la mezcla de reacción por filtración y el filtrado se concentró por evaporación. El aceite residual resultante se purificó por cromatografía en columna (hexano-CH2Cl2 hasta CH2C12) para dar el Intermediario 9, (4.1 g, 82%) como un aceite transparente . ¾ RMN (CDC13, 400 MHz) d 1.02 (t, 3H) , 1.86 (m, 2H) , 2.45 (s, 3H) , 3.40 (m, 2H) , 4.45 (m, 3H) , 6.82 (d, 2H) , 6.97 (t, 1H) , 7.26 (t, 2H) , 7.37 (d, 2H) , 7.77 (d, 2H) .
Ester de 2 - (p-toluenosulfonil) etilo del ácido 4-clorosulfonilofenoxi-2 -butírico (Intermediario 10) A una mezcla enfriada con un baño de hielo de Ester de 2- (p-toluenosulfonil) etilo del ácido fenoxi -2-butírico (Intermediario 9, 4.0 g, 11.0 mmol) y 1 mi de CH2C12 y Ácido clorosul fónico (3.7 mi, 6.4 g, 5.0 eq) se agregó lentamente. Después de que la adición del ácido clorosulfónico se terminó, el baño de hielo se eliminó. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. Luego la mezcla espesa en forma de jarabe se vació sobre hielo triturado con agitación vigorosa para dar un precipitado gomoso. La mezcla del precipitado, hielo y agua se extrajo con CH2C12, y las capas orgánicas se secaron sobre MgS04, y se concentró por evaporación para dar 4.1 g (81%) de Ester de 2 - (p- toluenosul foni 1 ) etilo del ácido 4 - clorosul fonilofenoxi - 2 -butírico (Intermediario 10) . XH RMN (CDCI3 , 400 MHz) d 1.06 (t, 3H) , 1.97 (m, 2H) , 2.45 (2s, 3H) , 3.41 (m, 2H) , 4.46 (m, 1H) , 4.63 (m, 2H) , 7.01 (dd, 2H) , 7.38 (d, 2H) , 7.78 (d, 2H) , 7.96 (dd, 2H) .
Ester de 2- (tolueno-4-sulfonil) etilo del ácido 2- (4-{2 - [3-Metil-4- (2,2, 2 - trifluoro- etoxi ) -piridin-2-ilmetansul fini 1 ] -bencimid zol - 1 -sulfonil } fenoxi ) butírico (Intermediario 11) A una mezcla heterogénea de 2 - [3 -metil -4 - ( 2 , 2 , 2 -trifluoroetoxi)piridin-2- i Imet ansul f inil ] - 1H-bencimidazol (500 mg, 1.36 mmol ) en CH2C12 (10 mL) se agregó NaH (35 mg, 1.45 mmol) a temperatura ambiente resultando en una solución transparente. A esta mezcla transparente se agregó Ester de 2-(p-toluenosulfonil ) etilo del ácido 4-clorosulfonilofenoxi-2 -butírico (Intermediario 10, 700 mg, 1.52 mmol, 1.12 eq) en CH2C12 a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó durante 2 h.
Posteriormente se agregó agua y la mezcla se extrajo con CH2Cl2- Las capas orgánicas se secaron y se concentró por evaporación. El aceite residual se purificó por cromatografía en columna (3% MeOH en CH2C12) para dar Intermediario 11 (1.0 g, 93%) como una espuma blanca. 1H RMN (CDC13, 400 MHz) 5 0.99 (m, 3H) , 1.89 (m, 2H) , 2.28 (s, 3H) , 2.42 (2 s, 3H) , 3.38 (m, 2H) , 4.43-4.53 (m, 5H) , 5.01 (m, 1H) , 5.14 (d, 1H) , 6.81 (m, 1H) , 6.92 (dd, 2H) , 7.33-7.50 (m, 4H) , 7.76 (m# 3H) , 8.00 (d, 1H) , 8.05 (d, 2H) , 8.29 (d, 1H) . Ácido '2 - (4 - { 2 - [3-metil-4- (2,2, 2 - trifluoro- etoxi ) -piridin-2- ilmetansul finil ] -bencimidazol - 1 -sulfonil } fenoxi ) butírico (Compuesto 4) Una solución de Ester de 2 - (tolueno - 4 -sulfonil ) etilo del ácido 2 - ( 4 - { 2 - [3 -met i 1 - 4 - ( 2 , 2 , 2 -trifluoro-etoxi) -piridin- 2 - ilmetansulfinil ] -benzoimidazol-1- sul f onil } fenoxi ) butírico (Intermediario 11, 400 mg, 0.50 mmol) y NaHC03 ' (47 mg , 0.55 mmol, 1.1 eq) en CH3CN-H20 (7 mL-3 mL) se calentó hasta 70°C durante 3 h . Luego los materiales volátiles se eliminaron por evaporación y el aceite residual gomoso se disolvió en CH3CN. La solución de CH3CN se filtró para eliminar sólidos no disueltos. El filtrado se secó y la espuma amarilla residual se trató con éter-EtOAc (5:1) para precipitar un sólido. El sólido se trató de nuevo con CH3CN, y la solución de CH3CN se filtró para dar 180 mg (58%) de sal de sodio del ácido 2-(4-{2-[3~metil-4-(2,2, 2 - trif luoro-etoxi) -piridin-2-ilmetansulfinil] -bencimidazol - 1 -sulfonil } f enoxi ) butírico (Compuesto 4 sal de sodio) .
La sal de sodio se disolvió en agua, y acidificó hasta un pH 3 por una solución de HC1 1N, y se extrajo con diclorometano . La capa de diclorometano se evaporó para dar Compuesto 4 como un ácido libre, el cual se purificó además sobre una columna corta de gel de sílice para dar 125 mg de ácido 2 - (4 - { 2 - [3 -met il -4 - (2 , 2 , 2-trifluoro - et oxi ) -piridin-2- ilmetansulf inil ] -bencimidazol - 1 - sul foni 1 } fenoxi ) butírico (Compuesto 4) .
XH MN (DMSO-ds, 400 MHz) d 0.88 (t, 3H) , 1.83 (m, 2H) , 2.20 (s, 3H) , .4.75 (m, 1H) , 4.84 (m, 3H) , 5.11 (ra, 1H) , 6.96 (d, 1H) , 7.06 (d, 2H) , 7.42 (t, 1H) , 7.51 (t, 1H) , 7.77 (d, 1H) , 7.95 (m, 2H) , 8.10 (d, 2H) .
Intermediario 12 Compuesto s Intermediario 14 Esquema de reacción 6 Ester de 2- (p-toluenosulfonil) etilo del ácido 3,5-Dimetil fenoxiacético (Intermediario 12) El ácido 3,5-dimetil fenoxiacético se preparó, siguiendo un método conocido, como sigue: 3,5-dimetil fenol (12.2 g, 0.1 mole) y ácido cloroacetico (18.9 g, 0.2 mol) se disolvió en isopropanol acuoso al 50% (300 mi), y NaOH 3-equimolar (12 g, 0.3 moles) se agregó lentamente. La mezcla de reacción se puso a reflujo durante la noche y posteriormente se concentró por destilación. El residuo se diluyó hasta 300 mi al agregar agua y se acidificó hasta un pH de 1. La mezcla se extrajo con dicloro etano (500 mi) . La capa de diclorometano se concentró bajo presión reducida para dar el producto y pequeñas cantidades de fenol sin reaccionar. Los sólidos se cristalizaron a partir de benceno-hexano para dar el prcducto puro, 15.6 g (86.6%) . Una mezcla de ácido 3,5-dimetil fenoxiacético (preparado como se describió anteriormente, 2.3 g, 12.6 mmol) , 2- (p-toluensulfonil) etanol (2.3 g, 11.5 mmol), e hidrato del ácido p-toluenosulfónico (pTsOH.¾0) (0.5 g) en 100 mL de tolueno se puso a reflujo con una trampa Dean-Stark durante 4 h. Luego se agregó agua y la mezcla se extrajo con CH2C12. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución saturada de NaHC03 (2x) , secaron sobre M3SO4, y se concentró para dar Intermediario 12 (4.4 g, 97%) como un aceite espeso amarillento. XH R N (CDCI3, 400 MHz) d 2.29 (s, 6H) , 2.42 (s, 3H) , 4.37 (s, 2H) , 4.53 (t, 2H), 6.64 (s, 1H) , 7.36 (m, 2H) , 7.81 (d, 2H) .
Ester de 2- (p-toluenosulfonil) etilo del ácido 4-clorosulfonilo-3,5dimetil fenoxiacético (Intermediario 13) A una mezcla de Ester de 2- (p-toluenosulfonil) etilo del ácido 3,5-dimetil fenoxiacético (Intermediario 12, 4.0 g, 11.0 mmol) y <¾(¾ (1.5 mL) se agregó gota a gota CISO3H con enfriamiento, y luego la mezcla se agitó vigorosamente a 0°C durante 2 h. El aceite espeso resultante se vació sobre el hielo triturado con agitación vigorosa. La mezcla se extrajo con CH2CI2. La capa orgánica se secó sobre MgS04, y se concentró por evaporación para dar un aceite espeso. Al tratarse con el dietil éter (2 ML) y hexano (2 rriL) , el aceite se solidificó. El sólido se secó bajo vacío para dar Ester de 2- (p-toluenosulfonil) etilo del ácido 4-clorosulfonilo-3, 5-dimetil fenoxiacetico (Intermediario 13, 4.7 g 94%) como un sólido blanco descolorido. ¾ RMN (CDCI3, 400 MHz) d 2.44 (s, 3H) , 2.73 (s, 6H) , 3.46 (t, 2H), 4.57 (t, 2H), 4.60 (s, 2H) , 6.80 (s, 2H) , 7. 38 (d, 2H) , 7.80 (d, 2H) .
Ester de 2- (tolueno-4-sulfonil) etilo del ácido (3, 5-dimetil-4-{2- [3-metil-4- (2,2,2-trifluoro-etoxi) -piridin-2-ilmetansulfinil] -bencimidazol-l-sulfonil}fenoxi acético (Intermediario 14) A una mezcla heterogénea de 2- [3-metil~4- (2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-ilmetansulfinil] -lH-bencimidazol (500 g, 1.36 mmol) en CH2C12 (10 mL) se agregó NaH (40 mg, 1.65 mmol) a temperatura ambiente resultando en una solución transparente. A esta mezcla transparente se agregó Ester de 2- (p-toluenosulfonil) etilo del ácido 4-clorosulfonilo-3, 5-dimetil fenoxiacético (Intermediario 13, 760 mg, 1.65 mmol, 1.2 eg) en CH2C12 (5 mL) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó durante 4 h. Posteriormente se agregó agua, la mezcla se extrajo con CH2C12, y las capas orgánicas se secaron y se concentró por evaporación. El aceite residual se purificó por cromatografía en columna (3% MeOH en C¾C12) para dar el éster de 2- (tolueno-4-sulfonil) etilo del ácido (3,5-dimetil-4-{2- [3-metil-4- (2,2,2-trifluoro-etoxi) -piridin-2-ilmetansulfinil] -bencimidazol-l-sulfonil}fenoxi) acético (Intermediario 14, 700 mg 65%) como una espuma blanca descolorida. ¾ RMN (CDCl3f 400 Hz) d 2.04 (s, 3H) , 2.43 (s, 3H) , 2.56 (s, 6H) , 3.44 (t, 2H) , 4.55 (m, 6H) , 4.92 (d, 1H) , 5. 04 (d, 1H) , 6.71 (s, 2H), 7.38 (m, 5H), 7.77 (m, 3H) , 7.88 (d, 1H) , 8.33 (d, 1H) .
Sal de sodio del ácido (3,5-Diroetil-4-{2- [3-metil-4- (2,2,2-trifluoro-etoxi)piridin-2-ilmetansulfinil] -bencimidazol-l-sulfonil}fenoxi) acético (Compuesto 5) Una solución de éster de 2- (tolueno-4-sulforri.l) etilo del ácido (3,5-dimetil-4-{2- [3-metil-4- (2,2,2-trifluoro-etoxi) -piridin-2-ilmetansulfinil] -bencimidazol-l-sulfonil}fenoxi) acético (Intermediario 14, 400 mg, 0.50 mmol) y NaHC03 (51 mg, 0.60 mmol, 1.2 eq) en THF-H20 (6 mL-3 rriL) se calentó hasta 70°C durante 3 h. Luego materiales volátiles se eliminaron, el aceite gomoso residual se disolvió en THF y la mezcla se filtró para eliminar sólidos no disueltos. El filtrado se secó, el solvente se eliminó por evaporación para dar una espuma amarilla, la cual se trató con éter-EtOAc (5: 1) para precipitar un sólido. El sólido se trató con CH3CN, y luego se recolectó por filtración para dar Compuesto 5 (230 mg, 72%) como un sólido amarillo claro. ¾ RMN (DMSO-dg, 400 MHz) d 2.12 (s, 3H) , 2.39 (s, 6H) , 4.20 (s, 2H) , 4.84 (m, 4H) , 6.72 (s, 2H) , 6.98 (d, 1H) , 7.46 (m, 3H) , 7.84 (d, 1H) , 8.04 (d, 1H) .
Intermediario 8 Esquema de reacción 7 Acido 6- [2- (3 , 5-Dimetil-fenoxi) acetilamino] exanoico (Intermediario 15) Una mezcla del ácido 3,5-dimetil fenoxiacético (preparado como se describió anteriormente, 9.3 g, 51.6 mmol) y S0C12 (11.3 mL, 18.5 g, 156 mmol, 3.0 eq) en 10 raL de benceno, se puso a reflujo durante 2 h. Luego los materiales volátiles se eliminaron por destilación al vacío para dar cloruro del ácido 3,5-dimetil fenoxiacético como un aceite café claro. A una solución enfriada con un baño de hielo de ácido 6-amino-n-caproico (13.5 g, 103 mmol, 2.0 eq) y NaOH (4.2 g, 105 mmol) en 100 mL de ¾0 y 130 mL de CH3CN se agregaron gota a gota a una solución del cloruro ácido (preparada en la etapa previa) en 100 mL de CH3CN y una solución de NaHC03 (6.5 g, 77.0 mmol, 1.5 eq) en 80 mi de H20. La mezcla se agitó vigorosamente durante la noche. Luego la mayoría del CH3CN se eliminó bajo presión reducida y la mezcla se acidificó hasta un pH de 2 a temperatura ambiente con HC1 concentrado. Los precipitados blancos resultantes se recolectaron por filtración, se lavó con ¾0, seguido por hexano, y posteriormente secó bajo alto vacío para dar el Intermediario 15 (14.5 g, 95%) como un sólido blanco. ¾ RM (CDCI3, 400 MHz) d 1.35 (m, 2H) , 1.56 (m, 2H) , 1.64 (m, 2H) , 2.29 (s, 6H) , 2.35 (m, 2H) , 3.34 (m, 2H) , 4.44 (s, 2H) , 6.47 (s, 2H) , 6.70 (s, 1H) .
Ester etílico del ácido 6- [2- (3 , 5-dimetil- fenoxi) acetilamino] hexanoico (Intermediario 16) Una mezcla de ácido 6- [2- (3 , 5-dimetil- fenoxi) acetilamino] hexanoico (Intermediario 15, 3.0 g, 10.2 mmol) , 2- (m-nitrobencensulfonil) etanol (disponible de Aldrich 2.3 g, 10.0 rnmol) , e hidrato del ácido p-toluenosulfónico (0.5 g) en 100 mL de tolueno se puso a reflujo durante la noche con una trampa Dean-Stark. Luego se agregó agua y la mezcla se extrajo con CH2C12. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución saturada de NaHC03 dos veces, secaron sobre MgS04 anhidro, y se concentró bajo presión reducida. El aceite residual resultante se purificó por cromatografía en columna (1% MeOH en CH2C12) para dar Intermediario 16 (4.8 g, 89%) como un aceite amarillento espeso . ¾ M (CDC13, 400 MHz) d 1.25 (m, 2H) , 1.51 (m, 4H) , 2.07 (t, 2H) , 2.27 (s, 6H) , 2.31 (m, 2H) , 3.53 (t, 2H) , 4.45 (m, 4H) , 6.53 (s, 2H) , 6.65 (s, 1H) , 7.82 (t, 1H) , 8.26 (d, 1H) , 8.52 (m, 1H) , 8.77 (s, 1H) .
Ester de 2- (3-nitro-bencensulfonil) etilo del ácido 6- [2- (4-clorosulfonilo-3 , 5-dimetil-fenoxi) acetilamino] hexanoico (Intermediario 17) A una solución enfriada de éster de 2- (3-nitro-bencensulfonil) etilo del ácido 6- [2- (3 , 5-dimetil-fenoxi) acetilamino] exanoico (Intermediario 16, 4.6 g, 9.1 mmol) en 3 mL de CH2C12 se agregó gota a gota C1S03H (3 mL, 5 eq. , 45.5 mmol)) a 0 °C. Durante la reacción se tomaron pequeñas alícuotas de la mezcla de reacción como muestras, se trataron con hielo, se extrajo con acetato de etilo, y las capas de acetato de etilo se analizaron por cromatografía de capa delgada (TLC) . El análisis TLC mostró que la reacción estaba completa después de 30 min. Luego la mezcla de reacción espesa resultante se vació enzima del hielo triturado con agitación vigorosa para dar un material amarillo gomoso mayormente en el fondo del matraz . Esta mezcla se extrajo con CH2C12, las capas orgánicas se secaron sobre gS0 anhidro, y se concentró bajo presión reducida para dar el Intermediario 17 (2.2 g, 40%) como una espuma blanca . ¾ RM (CDC13, 400 MHz) d 1.26 (m, 2H) , 1.50 (m, 4H) , 2.08 (t, 2H) , 2.73 (s, 6H) , 2.30 (m, 2H) , 3.52 (t, 2H) , 4.44 (t, 2H) , 4.63 (s, 2H) , 6.80 (s, 2H) , 7.82 (t, 1H) , 8.26 (d, 1H) , 8.52 (m, 1H) , 8.77 (s,lH) .
Ester de 2- (3-nitro-bencensulfonil)'etilo del ácido 6- [2- (3, 5-cLimetil-4- {2- [3-metil-4- (2,2,2-trifluoro-etoxi) -piridin-2-ilmetansul£inil] -bencimidazol- 1-sulf onil } f enoxi) acetilamino] hexanoico (Intermediario 18) A una mezcla heterogénea de 2- [3-metil-4- (2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-ilrrBtansulfinil] -IH-bencimidazol (500 mg, 1.35 mmol) en CH2CI2 se agregó NaH (40 mg, 1.65 mmol) a temperatura ambiente resultando en una solución transparente. A esta mezcla transparente se agregó éster de 2- (3-nitro-bencensulfonil) etilo del ácido 6- [2- (4-clorosulfonilo-3,5-dimetil-f enoxi) acetilamino] hexanoico (Intermediario 17, 1.0 g, 1.65 mmol, 1.2 eq) , en C¾C12 a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó durante 4 h. Posteriormente se agregó agua, la mezcla se extrajo con H.2C12, y las capas orgánicas se secaron y se concentró bajo presión reducida. El aceite resultante se purificó por cromatografía en columna (3% MeOH en CH2CI2) para dar Intermediario 18 (860 mg, 68%) como una espuma blanca. ¾ KMN (CDCI3, 400 MHz) d 1.24 (m, 2H) , 1.49 (m, 4H) , 2.08 (t, 2H), 2.18 (s, 3H), 2.55 (s, 6H) , 3.30 (m, 2H) , 3.53 (t, 2H) , 4.47 (m, 6H), 4.95 (dd, 2H), 6.73- (s, 2H) , 6.85 (m, 1H) , 7.40 (m, 2H) , 7.55 (m, 1H) , 7.85 (m, 2H) , 8.26 (m, 1H) , 8.35 (d, 1H) , 8.52 (d, 1H) , 8.75 (s, 1H) .
Sal de sodio del ácido 6- [2- (3,5-Dimetil-4-{2- [3-metil-4- (2,2,2-trifluoro-etoxi) -piridin-2-ilmetansulfinil] -bencimidazol-l-sulfonil}-fenoxi) acetilamino]hexanoico (Conpuesto 6) Una solución de éster de 2- (3-nitro-bencensulfonil) etilo del ácido 6- [2- (3,5-dimetil-4-{2- [3-metil-4~ (2,2,2-trifluoro-etoxi) -piridin-2-ilmetansulfinil] -bencimidazol-1-sulfoniljfenoxi) acetilamino)hexanoico (Intermediario 18, 420 mg, 0.45 mmol) y de NaHC03 (42 mg, 0.49 mmol) en THF~¾0 (6 mL-3 mL) se calentó hasta 70°C durante 1 h. Luego los materiales volátiles se eliminaron, el aceite gomoso residual se disolvió en G¾C12 y la mezcla se filtró para eliminar sólidos no disueltos. El filtrado se concentró hasta sequedad y el semisólido residual se trató con dietil éter para precipitar un sólido el cual se trató brevemente con ??3s?G. El sólido se recolectó de la suspensión de C¾CN por filtración para dar Compuesto 6 (170 mg 50%) como un sólido blanco. ¾ R N (E SO-dg, 400 HZ) 5 1.19 (m, 2H) , 1.40 (m, 4H) , 1.92 (t, 2H), 2.16 (s, 3H), 2.48 (s, 6H) , 3.05 (m, 2H) , 4.36 (s, 2H) , 4.47 (d, 1H), 4.70 (d, 1H) , 4.86 (q, 2H) , 6.50 (s, 2H) , 6.92 (m, 1H) , 7.05 (d, 1H) , 7.47 (ra, 2H) , 8.02 (m, 2H) , 8.31 (d, 1H) .
Compuesto 7 Esquema de reacción 8 Ester de 2- (3 -nitro-bencensulfonil) etilo del ácido 6- [2- (4- (2- [3-Metil-4- (2 , 2 , 2-trifluoro-etoxi) -piridin-2-ilmetansulfinil] -bencimidazol-l-sulfonilj -fenoxi) acetilamino] hexanoico (Intermediario 20) Una mezcla de ácido 6- (2 -fenoxiacetilamino) -n-liexanoico (hecha en analogía al Intermediario 15, 3.15 g, 11.9 mmol, 1.1 eq) , 2- (m-nitrobencensulfonil) etanol (2.5 g, 10.8 mmol), e hidrato del ácido p-toluenosulfónico (0.5 g) en 100 mL de benceno se puso a reflujo durante la noche con una trampa Dean-Stark. Posteriormente se agregó agua y la mezcla se extrajo con CH2C12. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución saturada de NaHC03, secaron sobre gS0 , y se concentró bajo, presión reducida. El aceite residual se purificó por cromatografía en columna (1% MeOH en CH2C12) para dar 4.6 g (89%) de éster de 2- (3-nitro-bencensulfonil) etilo del ácido 6- (2 -fenoxi-acetilamino) -n-hexanoico . A una solución enfriada de éster de 2-(3-nitro-bencensulfonil ) etilo del ácido 6- (2 -fenoxi-acetilamino) -n-hexanoico (4.5 g, 9.4 mmol) en 10 mL de CH2C12 se agregó gota a gota C1S03H (3.3 mL, 5.5 g, 5 eq. , 47.0 mmol)) a 0 °C. La reacción de clorosulfonilación estuvo completa en 30 min. La mezcla de reacción espesa se vació enzima del hielo triturado con agitación vigorosa, resultando en un material amarillo gomoso mayormente en el fondo del matraz . La mezcla se extrajo con CH2C12, las capas orgánicas se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró bajo presión reducida para dar un material en forma de jarabe, el cual se purificó por cromatografía en columna (C¾C12 a 1% MeOH en CH2C12) para dar éster de 2- (3 -nitro-bencensulfonil) etilo del ácido 6- [2- (4-clorosulfonilo-fenoxi) -acetilamino] -n-hexanoico (Intermediario 19, 3.3 g, 60%) como una espuma blanca. Éster de 2- (3 -nitro-bencensulfonil ) etilo del ácido 6- [2- (4-clorosulfonilo-fenoxi) -acetilamino] -n-hexanoico (Intermediario 19, 1.0 g, 1.73 mmol, 1.27 eq) en CH2C12 (5 mL) se agregó a una mezcla heterogénea de 2- [3-metil-4- (2, 2 , 2-trifluoroetoxi) iridin-2 -ilmetansulfinil] -IH-bencimidazol (500 mg, 1.36 mmol) en C¾C12 (10 mL) y NaH (40 mg, 1.65 mmol) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó durante 2 h. Posteriormente se agregó agua, la mezcla se extrajo con CH2C12, y las capas orgánicas se secaron y se concentró bajo presión reducida. El aceite residual se purificó por cromatografía en columna (CH2C12 hasta 3% MeOH en CH2C12) para dar éster de 2- (3-nitro-bencensulfonil) etilo del ácido 6- [2- (4-{2- [3-metil-4- (2 , 2 , 2-trifluoro-etoxi) -piridin-2-ilmetansulfinil] -bencimidazol-l-sulfonil } -fenoxi) acetilamino] hexanoico (Intermediario 20,1. 15 g, 94%) como una espuma blanca descolorida. ¾ RMN (CDC13, 400 MHz) d 1.23 (m, 2H) , 1.45 (m, 4H) , 2.05 (t, 2H) , 2.26 (s, 3H) , 3.28 (m, 2H) , 3.54 (t, 2H) , 4.43 (t, 2H) , 4.45 (s, 2H) , 4.59 (m, 2H) , 5.25 (dd, 2H) , 6.61 (m, 1H) , 7.05 (d, 2H) , 7.42 (t, 1H) , 7.50 (t, 1H) , 7.80 (m, 2H) , 7.99 (d, 1H) , 8.11 (d, 2H) , 8.45 (d, 1H) , 8.50 (d, 1H) , 8.74 (S, 1H) . Ácido 6- [2- (4- {2- [3-Metil-4- (2 , 2 , 2 -trifluoro-etoxi) -piridin- 2-ilmetansulfinil] -bencimidazol- 1-sulfonillfenoxi) acetilamino] hexanoico (Compuesto 7) Una solución de éster de 2- (3-nitro-bencensulfonil) etilo del ácido 6- [2- (4- {2- [3-metil-4- (2 , 2 , 2-trifluoro-etoxi) -piridin-2-ilmetansulfinil] -bencimidazol-l-sulfonil} -fenoxi) acetilamino] hexanoico (Intermediario 20, 450 mg, 0.50 mmol) y de NaHC03 (50 mg, 0.60 mmol, 1.2 eq) en CH3CN-H20-iPrOH (2 mL: 1 mL: ' 1 mi) se calentó hasta 70 °C durante 1.5 h. Posteriormente, los materiales volátiles se eliminaron por evaporación, el aceite gomoso residual se disolvió en CH2CI2/ y la mezcla se filtró para eliminar el sólido no disuelto. El filtrado se secó y se concentró bajo presión reducida. El aceite residual se purificó por una columna de gel de sílice para dar 150 mg de Compuesto 7 como una espuma café claro. 1H R N (DMSO-d6, 400 MHz) d 1.19 (m, 2H) , 1.40 (m, 4H) , 1.92 (t, 2H) , 2.16 (s, 3H) , 3.05 (m, 2H) , 4.36 (s, 2H) , 4.47 (d, 1H) , 4.70 (d, 1H) , 4.86 (q, 2H) , 6.50 (s, 2H) , 6.92 (m, 1H) , 7.05 (d, 1H) , 7.47 (m, 2H) , 8.02 (m, 2H) , 8.31 (d, 1H) .
H¿) Compuesto 8 Esquema de reacción 9 Ester de 2- (tolueno-4-sulfonil) etilo del ácido (4-{2-[4-(3-metoxi-propoxi) -3-metil-piridin-2-ilmetansulfinil] -bencimidazol -1-sulfonillfenoxi) acético (Intermediario 21) A una solución de sal de sodio de 2- [4- (3-metoxi-propoxi) -3-metil-piridin-2-ilmetansulfinil] -IH-bencimidazol (760 tng, 2.0 mmol) en 10 mL de CH2C12 se agregó éster de 2- (tolueno-4-sulfonil) etilo del ácido (4-clorosulfonilofenoxi) acético (Intermediario 4, 1.04 g, 2.4 mmol, 1.2 eq) . Se agregó también NaHC03 sólido (alrededor de Ig) a la mezcla de reacción. La mezcla de reacción se agitó durante 8 hr a temperatura ambiente, y el sólido WaHC03 se eliminó por filtración. La capa de diclorometano se evaporó bajo presión reducida para dar un aceite residual, el cual se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, CH2C12 hasta 3% MeOH en CH2C12) para dar Intermediario 21 (1.4 g, 92%) como una espuma blanca descolorida. ¾ RMN (CDC13, 400 MHz) d 2.09 (m, 2H) , 2.26 (s, 3H) , 2.38 (s, 3H) , 3.35 (s, 3H) , 3.43 (t, 2H) , 3.55 (t, 2H) , 4.16 (t, 2H) , 4.50 (m, 4H) , 5.13 (dd, 2H) , 6.82 (m, 1H) , 6.95 (d, 2H) , 7.34 (d, 2H) , 7.40 (t, 1H) , 7.47 (t, 1H) , 7.76 (d, 2H) , 7.81 (d, 1H) , 7.99 (d, 1H) , 8.11 (d, 2H) , 8.26 (d, 1H) .
Sal de sodio del ácido (2- [4- (3-metoxi-propoxi) -3-metil-piridin-2-ilmetansulfinil] -bencimidazol-l-sulfonill-fenoxi) -acético (Compuesto 8) Ester de 2- (tolueno-4-sulfonil) etilo del ácido (4-{2-[4-(3-metoxi-propoxi) -3-metil-piridin-2-ilmetansulfinil] -bencimidazol-1-sulfonil}fenoxi) acético (Intermediario 21, 400 mg, 0.53 mmol) se disolvió en 6 mL de acetona y una solución de NaHC03 (50 mg, 0.597 mmol, 1.1 eq) en 4 mL de ¾0 se agregó. La mezcla se calentó hasta 70°C durante 2 h. Posteriormente, los materiales volátiles se eliminaron bajo vacio, el aceite residual se disolvió en EtOAc-iPrOH (5:1) y la mezcla se filtró para eliminar material no disuelto. El filtrado se concentró y el residuo secó bajo vacío para dar una espuma blanca descolorida. La espuma se lavó con acetato de etilo para eliminar subproductos (vinil tolueno sulfona) y para dar en la sal de sodio del ácido (4-{2- [4- (3-metoxi-propoxi) -3-metil-piridin-2-ilmetansulfinil] -bencimidazol-l-sulfonil}-fenoxi) -acético (Compuesto 8, 300 mg) como un sólido blanco descolorido.
¾ RMN (DMSO-ds, 400 ??) d 1.98 (m, 2H) , 2.20 (s, 3H) , 3.24 (s, 3H) , 3.48 (t, 2H) , 4.08 (t, 2H) , 4.27 (s, 3H) , 4.86 (d, 1H) , 5.12 (d, 1H) , 6.87 (d, 1H) , 7.02 (d, 2H) , 7.45 (t, 1H) , 7.54 (t, 1H) , 7.81 (d, 1H) , 7.93 (d, 1H) , 8.02 (d, 1H) , 8.09 (d, 2H) ..
Compuesto 9 Compuesto 10 Esquema de reacción 10 Mezcla de áster de 2 -( tolueno-4 - sulfonil ) etilo del ácido { 4 - [5 -metaxi - 2 - ( 4 -metoxi -3,5- dimetil -piridin-2 -il-metansulfinil-bencimid zol-1-sulfinil] fenoxi } acético (Intermediario 22) y áster de 2 - (tolueno- - sul fonil ) etilo del ácido { 4 - [6 -metoxi - 2 - ( -metoxi -3,5 - dimet il -piridin-2-il -met ansul finil ) -bencimidazol - 1 - sulfonil] fenoxi] acético (Intermediario 23) A una solución heterogénea de 5 -metoxi - 2 - (4 -metoxi-3 , 5-dimetil -piridin-2 -ilmetansulfinil) -1H-bencimidazol (840 mg , 2.44 mmol) en 20 mL de CH2C12 se agregó 90 mg de NaH (3.75 mmol, 1.5 eq) a temperatura ambiente, resultando en una mezcla homogénea. A esta mezcla de reacción transparente se , agregó éster de 2- (tolueno -4 - sul fonil ) etilo del ácido (4-clorosulfonilofenoxi ) cético (Intermediario 4, 1.26 g, 2.92 mmol, 1.2 eg.) NaHC03 sólido (alrededor de 1 g) se agregó también a la mezcla de reacción. La mezcla de reacción se agitó durante 8 hr a temperatura ambiente, y luego el NaHC03 sólido se eliminó por filtración. La capa de diclorometano se evaporó bajo presión reducida para dar un aceite residual, el cual se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, CH2C12 a 4% MeOH en CH2C12) para dar una mezcla de Intermediario 22 y Intermediario 23 (1.6 g, 88%; relación 1:1 de un isómero 5 y 6) como una espuma blanca descolorida. RMN (CDC13, 400 Hz) d 2.23 (s, 3H) , 2.29 (s, 3H) , 2.39 (s, 3H) , 3.43 (t, 2H) , 3.76 (s, 3H) , 3.82 y 3.89 (2s, 3H, 5-OMe y 6-OMe) , 4.52 (m, 4H) , 4.90 (m, 1H) , 4.99 (m, 1H) , 6.93 (dd, 2H), 7.00 y 7.10 (2m, 1H) , 7.24 y 7.43 (2s, 1H) , 7.34 (d, 2H) , 7.67 y 7.84 (2d, 1H) , 7.75 (d, 2H) , 8.06 (t, 2H) , 8.17 (s, 1H) .
La mezcla de sal de sodio de { 4 - [5 -metoxi - 2 - ( -metoxi -3,5 -dimeti 1 -piridi -2 - ilmet ansulf i il ) -bencimidazol-1- sul fonil ] - feno i } -acético (Compuesto 9 ) y sal de sodio de ácido { 4 - [ 6 -metoxi - 2 - (4 -metoxi -" 3 , 5 -dimetil -piri din- 2 - ilmetansul f inil ) -bencimidazol -1- sulfonil] -fenoxi } -acético (Compuesto 10) Una mezcla de éster de 2 - ( toluen- 4 - sul foni 1 ) et i 1 o del ácido { 4 - [5 -metoxi - 2 - ( 4 -metoxi - 3 , 5 - dimetil -piridin-2- ilmetansul inil ) -bencimidazol - 1 -sulfonil] fenoxi } acético (Intermediario 22) y éster de 2 - (toluen-4 - sul f onil ) etilo del ácido { 4 - [ 6 -metoxi - 2 - (4-metoxi-3 , 5-dimetil-piridin-2-ilmetansulfinil) -bencimidazol-l-sulfonil] acético (Intermedia io 23) , 2.2g (2.97 mmoles) . se disolvió en 20 inL de acetonitrilo y una solución de NaHC03 (250 rtig, 2.97 mmoles) en 10 mL de H2O se agregó. La mezcla resultante se calentó hasta 60°C durante 3 hr . Posteriormente la mezcla de reacción se concentró hasta alrededor de 10 mL bajo presión reducida, luego, el concentrado se lavó con acetato de etilo para eliminar subproductos (vinil tolueno sulfona) . Si fue necesario, 1 mi de NaCl concentrado se agregó para hacer una separación clara entre las dos capas . La capa acuosa se secó bajo alto vacío para dar una espuma blanca descolorida. La espuma sólida se extrajo con cloroformo. Los extractos de cloroformo se concentraron bajo presión reducida, y. trataron con acetato de etilo, y mantuvieron a 0 °C durante 2 hr para dar precipitados. Los sólidos precipitados se recolectaron y secaron para dar en 1.37 g de una mezcla isomérica de Compuesto 9 (sal de sodio) y Compuesto 10 (sal de sodio) (relación 1:1 de isómero 5 y 6) como un sólido blanco. ½ RMN (D20, 400 MHz) d 1.77 y 1.80 (s, 3H) , 1.83 (s, 3H) , 3.33 y 3.34 (s, 3H) , 3.51 y 3.54 (2s, 3H; 5-OMe y 6-OMe) , 4.19 y 4.20 (s, 2H) , 4.54 (d, 1H) , 4.66 (d, 1H), 6.70 (m, 3H) , 6.99 (m, 1H) , 7.32 (d, 1H) , 7.68 (m, 3H) .
Intermediario 24 Compuesto 11 Intermediario 27 Esquema de reacción 11 Ácido 4- (3-Isopropilfenoxiactamido) butírico (Intermediario 24) Una mezcla de ácido 3-isopropilfenoxiacético (preparado or la reacción de 3-isopropilfenol con ácido cloroacético en a presencia de hidróxido de sodio, 5.0 g, 25.8 mmol) y SOCl2 (5.0 mL, 8.2 g, 68.8 mmol) en 10 mL de benceno se puso a reflujo durante 2h. Posteriormente, los materiales volátiles se eliminaron por destilación al vacío para dar cloruro del ácido 3 -isopropilfenoxiacetico como un aceite café claro. A una solución enfriada en un baño con hielo de ácido 4-aminobutirico (5.3 g, 51.6 mmol, 2.0 eq) y NaOH (2.0g, 51.6 mmol) en 60 mL de H20 y 80 mL de CH3CN se agregaron gota a gota el cloruro de ácido en 40 mL de CH3CN y NAHC03(3.3 g, 38.7 mmol, 1.5 eq) en 50 mL de H20. La mezcla resultante se agitó vigorosamente durante 5 h. Posteriormente, la mayoría del C¾CN se eliminó bajo presión reducida, la mezcla se acidificó a temperatura ambiente con HC1 conc . , hasta un pH de 2. Los precipitados blancos resultantes se recolectaron por filtración, se lavaron con ¾0 seguido por hexano, y secó bajo alto vacío para dar el Intermediario 24 (6.6g, 92%) como un sólido blanco . XB RMN (CDC13, 400 MHz) d 1.23 (d, 6H) , 1.88 (m, 2H) , 2.37 (t, 2H) , 2.88 (m, 1H) , 3.42 (m, 2H) , 4.49 (s, 2H) , 6.72 (dd, 1H) , 6.80 (s., 1H) , 6.89 (d, 1H) , 7.23 (m, 1H) .
Ester de 2- (3-nitrobencensulfonil) etilo del ácido 4- (3-isopropilfenoxiactamido) butírico (Intermediario 25) Una mezcla de ácido 4- (3-isopropilfenoxiactamido) butírico" (Intermediario 24, 3.1 g, 11.1 mmol, 1.1 eq) , 2- (3-nitrobencensulfonil) etanol (2.3g, 10. Ommol) , y TsOH.H20 (0.5g) en 100 mL de benceno se calentó durante la noche a temperatura de reflujo con una trampa Dean-Stark. Posteriormente, la mezcla se concentró por evaporación y el aceite residual resultante se purificó por cromatografía en columna (CH2C12 a 1% MeOH en CH2C12) para dar el Intermediario 25 (4.8g, 97%) como un aceite amarillo claro el cual solidificó al reposar. ¾ RM (CDC13, 400 MHz) d 1.22 (d, 6H) , 1.79 (m, 2H) , 2.18 (t, 2H) , 2.88 (m, 1H) , 3.33 (m, 2H) , 3.53 (m, 2H) , 4.46 (m, 4 H) , 6.73 (m, 1H) , 6.80 (m, 1H) , 6.89 (d, 1H) , 7.21 (d, 1H) , 7.82 (t, 1H) , 8.26 (dd, 1H) , 8.50 (d, 1H) , 8.78 (s, 1H) .
Ester de 2- (3 -nitrobencensulfonil) etilo del ácido 4- (4-clorosulfonilo-3 -isopropilfenoxiactamido) -butírico (Intermediario 26) A una mezcla de éster de 2- (3-nitrobencensulfonil) etilo del ácido 4- (3-isopropilfenoxiactamido) butírico (Intermediario 25, 4.8g, 9.75 mmol) y 2 mL de CH2Cl2 se agregó gota a gota C1S03H (3.3 mL, 5.8g, 50 mmol) a 0°C con agitación vigorosa. La mezcla se agitó a 0°C durante 40 min. y luego se vació sobre hielo triturado co , agitación vigorosa resultando en una masa espesa. Esta se extrajo con CH2C12. Las capas orgánicas se secaron, y se concentró bajo presión reducida. El .aceite residual se pasó a través de una columna corta de gel de sílice para eliminar material que no se movía en la CCD. El eluyente se concentró para dar el Intermediario 26 (3.3g, 57%) como una espuma café claro.
Ester de 2- (3-nitro-bencensulfonil) etilo de ácido 4- [2- (3-Isopropil-4- {2- [3 -metil-4- (2,2, 2-trifluoro-etoxi) -piridin-2 -ilmetansulfinil] -bencimidazol-1-sulfonil } fenoxi) acetilamino] butírico (Intermediario 27) A una mezcla heterogénea de 2- [3-metil-4- (2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-ilmetansulfinil] -IH-bencimidazol (500 mg, 1.36 mmol) en CHC12 (10 mL) se agregó NaH (40 mg, 1.65 mmol) a temperatura ambiente resultando en una solución transparente. A esta mezcla transparente, se agregó éster de 2- (3-nitrobencensulfonil) etilo del ácido 4- (4-clorosulfonilo-3-isopropilfenoxiactamido) -butírico (Intermediario 26, 1.0 g, 1.70 mmol, 1.25 eq) en CH2C12 (5 mL) a temperatura ambiente, y luego la mezcla se agitó durante 2 h. Posteriormente se agregó agua, la mezcla se extrajo con CH2Cl2, las capas orgánicas se secaron y se concentraron bajo presión reducida. El aceite residual se purificó por cromatografía en columna (CH2Cl2 a 3% MeOH en CH2C12) para dar el intermediario 27 (l.Og, 80%) como una espuma blanca descolorida. ¾ R N (CDCI3, 400 MHz) d 0.90 (d, 3H) , 0.98 (d, 3H) , 1.79 (m, 2H) , 2.12 (s, 3H) , 2.19 (t, 2H) , 3.33 (t, 2H) , 3.54 (t, 2H) , 3.70 (m, 1H) , 4.46 (t, 2H) , 4.55 (m, 4H) , 5.17 (d, 1H) , 5.29 (d, 1H) , 6.9-7.1 (m, 4H) , 7.43 (m, 2H) , 7.83 (m, 3H) , 8.07 (d, 1H) , 8.27 (d, 1H) , 8.41 (d, 1H) , 8.52 (d, 1H) , 8.75 (s, 1H) .
Sal del sodio del ácido 4- [2- (3-Isopropil-4- {2- [3-metil-4-(2,2, 2 -trifluoro-etoxi) -piridin-2-ilmetansulfan.il] -bencimidazol-l-sulfonil ) -fenoxi) -acetilamino] -butírico (Compuesto 11) Una solución de éster de 2- (3-nitro-bencensulfonil) etilo del ácido 4- [2- (3-isopropil-4- {2- [3-metil-4- (2 , 2 , 2-trifluoro-etoxi) -piridin-2-ilmetansulfinil] -bencimidazol-l~ ' sulfonil} fenoxi) acetilamino] butírico (Intermediario 27, l.Og, 1.08 mmol) y NaHC03 (109 mg, 1.30mmol, 1.2 eq) en THF-¾0 (6mL-3 mL) se calentó hasta 70°C durante 0.5h. Posteriormente los materiales volátiles se eliminaron por evaporación, el aceite residual se disolvió en CH2C12 y la mezcla se filtró para eliminar sólido no disuelto. El filtrado se evaporó bajo presión reducida, y el semísólido residual se trató con éter-EtOAc (10:1) para precipitar el sólido, el cual se trató brevemente con C¾CN. El sólido se recolectó de la suspensión de CH3CN por filtración para dar Compuesto 11 (550 mg,69%) como un sólido blanco descolorido. ¾ RM (CDC13, 400 MHz) d 0.80 (d, 3H) , 0.88 (d, 3H) , 1.58 (m, 2H) , 2.21 (s, 3H) , 2.28 (m, 1H) , 3.12 (m, 2H) , 4.36-4.50 (m, 6H) , 4.73 (d, 1H) , 4.89 (d, 1H) , 6.62 (d, 1H) , 6.80 (m, 1H) , 6.91 (s, 1H) , 7.39 (m, 3H) , 7.76-7.91 (m, 3H) , 8.14 (m, 1H) . 8 Intermediario 29 Compuesto 12 Intermediario 30 Bscruema de reacción 12 Ester de 2-bencensulfonil-etilo de ácido [2- (2 Bencensulfonil-etoxicarbonilmetoxi) -fenoxi] acético (Intermediario 28 ) Una mezcla de ácido 1 , 2-fenilendioxidiacético (disponible de Aldrich, 3.0g, 13.3mmol), 2- (fenilsulfonil) etanol (5.0g, 26.5mmol), y p-TsOH.¾0 (0.5 g) en 100 mL de benceno se calentó durante la noche a temperatura de reflujo con una trampa Dean-Stark. Posteriormente la mezcla se concentro por evaporación bajo presión reducida, se agregó agua y la mezcla se extrajo con CH2C12. Las capas orgánicas ' combinadas se lavaron con solución saturada de NaHC03 y agua, secó, y se concentró bajo presión reducida. El aceite residual resultante se purificó por cromatografía en columna de trayectoria corta (gel de sílice, C¾C12) para dar el Intermediario 28 (7.4g, 99%) como un aceite café claro. ¾ RM (CDC13, 400MHz) d 3.48 (t, 4H) , 4.48 (s-, 4H) , 4.53 (t, 4H) , 6.80 (t, 2H) , 6.95 (m, 2H) , 7.57 (m, 4H) , 7.64 (m, 2H) , 7.92 (m, 4H) .
Ester de 2 -bencensulfonil-etilo de ácido [2- (2- bencensulfonil-etoxicarbonilmetoxi) - -clorosulfonilo-fenoxi] - acético (Intermediario 29) A una solución de éster de 2-bencensulfonil-etilo del ácido [2- (2-bencensulfonil-etoxicarbonilmetoxi) - fenoxi] acético (Intermediario 28, 7.4 g, 13.2 mmol) en 10 mL de CH2C12 se agregó gota a gota C1S03H (5.0 mL, 8.8 g, 75.8 mmol, 5.7 eq) a 0°C con agitación vigorosa. La mezcla se agitó a 0°C durante 1.5 h. y luego se vacío sobre hielo triturado con agitación ¦ vigorosa, resultando en una masa espesa. Esta se extrajo con CH2C12. Las capas orgánicas se secaron y se concentraron bajo presión reducida. El aceite residual se secó bajo vacío durante la noche para dar Intermediario 29 (8.0g, 92%) como una espuma blanca descolorida. ¾ RMN (CDC13, 400 MHz) d 3.48 (m, 4H) , 4.57 (tn, 6H) , 4.69 (s, 2 H) , 6.96 (d, 1H) , 7.39 (s, 1H) , 7.59 (m, 4H) , 7.67 (m, 3H) , 7.92 (m, 4H) .
Ester de 2-bencensulfonil-etilo del ácido (2- (2- Bencensulfonil-etoxicarbonilmetoxi) -4- {2- [3 -metil-4- (2,2,2-trifluoro-etoxi) -piridin-2-ilmetansulfañil] -bencimidazol-1-sulfonil } fenoxi) acético (Intermediario 30) A una mezcla heterogénea de 2- [3-metil-4- (2 , 2 , 2-trifluoro-etoxi) -piridin-2-ilmetansulfinil] -bencimidazol, (LANSOPRAZOL) (500 mg, 1.35 mmol) en CH2CL2 (lOmL) se agregó MaH (40mg, 1.63mmol) a temperatura ambiente resultando en una solución transparente. A esta mezcla transparente se agregó éster de 2-bencensulfonil-etilo del ácido [2- (2-bencensulfonil-etoxicarbonilmetoxi) -4-clorosulfonilo-fenoxi] acético (Intermediario 29, 1.0 g, 1.63 mmol, 1.2 eq) en CH2C12 (5 mL) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó durante 3h. Posteriormente se agregó agua, la mezcla se extrajo con CH2C12/ y las capas orgánicas se secaron y se concentraron bajo presión reducida. El aceite residual se purificó por cromatografía en columna (CH2C12 hasta 2% MeOH en CH2C12) para dar Intermediario 30 (1.05g, 78%) como una espuma blanca descolorida. ¾ RMN (CDC13, 400 MHz) d 2.31 (s, 3H) , 3.45 (m, 4H) , 4.46-4.56 (m, 10H) , 5.03 (d, 1H) , 5.13 (d, 1H) , 6.80 (m, 1H) , 6.86 (d, 1H) , 7.40 (t, 1H) , 7.47 (t, 1H) , 7.56 (m, 4H) , 7.64 (m, 3H) , 7.78 (dd, 2H) , 7.88 (m, 4H) , 7.98 (d, 1H) , 8.28 (m, 1H) .
Sal de disodio del ácido (2-carboximetoxi-4- {2- [3-metil-4- (2 , 2 , 2-trifluoro-etoxi) -piridin-2-ilmetansulfinil] -bencimidazol-1-sulfonil) -fenoxi) -acético (Compuesto 12) Una solución de éster 2-bencensulfonil-etilo del ácido (2- (2-bencensulfonil-etoxicarbonilmetoxi) -4-{2- [3-metil-4- (2,2,2-trifluoro-etoxi) -piridin-2-ilmetansulfinil] -bencimidazol-1-sulfonil} fenoxi) acético (Intermediario 30, 500 mg, 0.50 mmol) y NaHC03 (90 mg, 1.10 mmol, 2.2 eq) en THF-H20 (6mL-3mL) se calentó hasta 70°C durante 2h. Posteriormente, los materiales volátiles se eliminaron por evaporación bajo presión reducida y el semisólido residual se trató brevemente ' con MeOH-C¾Cl2 (1:1). El sólido resultante se recolectó por filtración para dar Compuesto 12 (300 mg, 74%) como un sólido blanco descolorido . ¾ RMN (DMSO-dg, 400MHz) d 2.20 (s, 3H) , 4.14 (m, 4H) , 4.86 (m, 3H) , 5.10 (d, 1H) , 6.99 (m, 1H) , 7.05 (ra, 1H) , 7.34 (m, 1H) , 7.50 (m, 1H) , 7.61 (m, 1H) , 7.72 (m, 2H) , 8.02 (m, 2H) .
Esquema de reacción 13 Ácido N- (3 , 5-dimetilfenoxiacetil) -L-glutámico (Intermediario 31) A una solución de ácido 3,5-dimetil fenoxiacético (9.0g, 50mmole) en benceno (100 mL) se agregó cloruro de tionilo (10.89mL). La mezcla resultante se puso a reflujo durante 2 hr., luego el benceno se eliminó por destilación. El material residual se secó in vacuo para dar 3,5-dimetil cloruro de fenoxiacetilo, el cual se disolvió en 20 mi de acetonitrilo y se usó in situ. El ácido L-glutámico (8.8g, 60 mmoles) se disolvió en una solución de carbonato de sodio (12.72 g, 150 mL, ¦ 120 mmoles) y el cloruro de 3 , 5-dimetilfenoxiacetilo en la solución de acetonitrilo se agregó lentamente mientras se ajustó el pH a 8 de vez en cuando al agregar solución de carbonato de sodio. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 hr., y se acidificó hasta un pH de 2 para dar un precipitado sólido. El precipitado sólido se recolectó por filtración, trató con benceno caliente, se filtró nuevamente, y lavó de nuevo con benceno para dar el Intermediario 31 (9.2 g). ¾ RM (DMSO-dg, 400 MHz) d 1.81 (m, 1H) , 2.01 (m, 1H) , 2.19 (m, 8H) , 4.26 (m, 1H) , 4.43 (dd, 2H) , 6.54 (m, 3H) , 8.22 (d, 1H, NH) .
Ester de bis [2- (3-nitrofenilsulfonil) etilo del ácido bis 3,5-dimetilfenoxiacetil glutámico (Intermediario 32) Una mezcla del ácido N- (3 , 5-dimetilfenoxiacetil) -1-glutámico (Intermediario 31, 3.0 g, 10.0 mmol) , 2- (3-nitrofenilsulfonil) etanol (4.6 g, 20.0 mmol), y P-TsOH.¾0 (0.5g) en 100 mL de benceno se calentó durante la noche a temperatura de reflujo con una trampa Dean-Stark. Posteriormente la mezcla se concentró por evaporación, se agregó agua y la mezcla se extrajo con CH2C12. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución saturada de NaHC03 y agua, secó, y se concentró por evaporación bajo presión reducida. El aceite residual se purificó por cromatografía en columna de trayectoria corta (gel de sílice, CH2C12) para dar el Intermediario 32 (4.6g, 62%) como un aceite café claro. ¾ RMN (CDC13, 400 MHz) d 1.82 (m, 1H) , 2.05 (m, 1H) , 2.18 (m, 2H) , 2.28 (s, 6H) , 3.54 (m, 4H) , 4.48 (m, 7H) , 6.55 (s, 2H) , 6.66 (s, 1H) , 7.10 (d, 1H, NH) , 7.82 (m, 2H) , 8.27 (d, 2H) , 8.52 (m, 2H) , 8.76 (s, 2H) .
Ester bis- [2- (3 -nitro-bencensulfonil) -etil] del ácido 2- [2- (4-Clorosulfonilo-3 , 5-dimetil-fenoxi) -acetilamino] -pentanodioico (Intermediario 33) A una mezcla de éster bis- [2- (3-nitrofenilsulfonil) -etil] del ácido 3,5-dimetil fenoxiacetil glutámico (Intermediario 32, 4.4 g, 5.99 mmol) y 10 mL de CH2C12 se agregó gota a gota ClS03H (2.0 mL, 3.5 g, 29.9 mmol, 5.0 eq) a 0 °C con agitación vigorosa. La mezcla se agitó a 0 °C durante 1 h. y luego se vació sobre hielo triturado con agitación vigorosa, resultando en una masa espesa. Esto se extrajo con CH2C12. Las capas orgánicas se secaron y se concentró bajo presión reducida. El aceite residual se secó bajo vacío durante la noche para dar Intermediario 33 (2.5 g, 44%) como una espuma blanca descolorid . ¾ RMN (CDC13, 400 MHz) d 1.87 (m, 1H) , 2.09 (m, 1H) , 2.23 (m, 2H) , 2.72 (s, 6H) , 3.55 (m, 4H) , 4.46-4.64 (m, 7H) , 6.79 (s, 2H) , 7.20 (d, 1H, NH) , 7.84 (m, 2 H) , 8.27 (m, 2H) , 8.52 (m, 2 H) , 8.77 (m, 2 H) .
Ester de bis- [2- (3-nitro-bencensulfonil) -etil] del ácido 2- [2- (3,5-Dimetil-4-{2- [3-metil-4- (2,2,2-trifluoro-etoxi) -piridin-2-ilmetansulfinil] -bencirnidazol-l-sulfonil}-fenoxi) -acetilamino] -pentanodioico (Intermediario 34) A una mezcla heterogénea de 2- [3-metil-4- (2,2,2-trifluoro-etoxi) -piridin-2-ilmetansulfinil] -bencimidazol (LANSOPRAZOL) (550 mg, 1.49 mmol) en CH2C12 (10 ML) se agregó NaH (43 mg, 1.80 mmol) a temperatura ambiente resultando en una solución transparente. A esta mezcla transparente se agregó éster bis- [2- (3-nitro-bencensulfonil) -etil] del ácido 2- [2- (4-clorosulfonilo-3, 5-dimetil-fenoxi) -acetilamino] -pentanodioico (Intermediario 33, 1.5 g, 1.80 mmol, 1.2 eq) en CH2C12 (5 mi) a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó durante 4 h. Posteriormente se agregó agua, la mezcla se extrajo con CH2C12, las capas orgánicas se secaron y se concentró por evaporación bajo presión reducida. El aceite se purificó por cromatografía en columna (CH2C12 hasta 2% MeOH en CH2C12) para dar Intermediario 34 (900 mg, 52%) como una espuma café clara.
?? RMN (CDCI3, 400 ???) d 1. 85 (m, 1?) , 2.00 (m, 1?) , 2.21 (m, 5H) , 2.52 (s, 3H) , 2.79 (s, 3H) , 3.53 (m, 4H) , 4.15 (m, 1H) , 4.42 (m, 8H) , 4.95 (m, 2H) , 6.60 (m, 1H) , 6.77 (s, 1H) , 6.84 (s, 1H) , 7.26 (ra, 1H) , 7.38 (m, 2H) , 7.58 (m, 1H) , 7.82 (m, 3H) , 8.25 (m, 3H) , 8.48 (m, 2H) , 8.73 (m, 2H) .
Sal de sodio del ácido .2- [2- (3, 5-dimetil-4- (2- [3-metil-4- (2,2,2-trifluoro-etoxi) -piridin-2-ilmetansulfinil] -bencimidazol-l-sulfonil}-fenoxi) -acetilami.no] -pentanodioico (Compuesto 13) Una solución de éster de bis- [2- (3-nitro-bencensulfonil) -etil] del ácido 2- [2- (3, 5-dimetil-4-{2- [3-metil-4- (2, 2,2-trifluoro-etoxi) -piridin-2-ilmetansulfinil] -bencimidazol-l-sulfonil}-fenoxi) -acetilamino] -pentanodioico (Intermediario 34, 800 g, 0.69 mol) y NaHCX¾ (120 mg, 1.41 mol, 2.05 eq) en THF-H20 (6 mL-3 mL) se calentó hasta 70°C durante 3 h. Posteriormente, los materiales volátiles se eliminaron por evaporación bajo presión reducida, el semisólido residual se trató con EtOAc, y la mezcla se filtró para eliminar materiales no disueltos. El filtrado se concentró hasta un volumen total de alrededor de 3 mi, y luego dietil éter se agregó a la mezcla. Se formó un precipitado sólido y se recolectó por filtración para dar Compuesto 13 (400 mg, 73 %) como un sólido blanco descolorido. ¾ RMN (DMSO-ds, 400 ??) d 1.81 (m, 1H) , 2.01 (m, 1H) , 2.16 (m + s, 5H), 2.47 (s, 6H), 4.40 (m, 1H) , 4.47 (d, 1H) , 4.75 (m, 2H) , 4.85 (m, 3H), 6.62 (m, 1H) , 6.92 (m, 2H) , 7.04 (m, 2H) , 7.46 (m, 3H) , 8.31 (d, 1H) .
NaHCOg/ CH3CN-HaO Compuesto 14 Compuesto 15 Esquema de reacción 14 La mezcla de éster de 2- (tolueno-4-sulfonil) etil del ácido 2-Metoxi-5- [5-metoxi-2- (4-metoxi-3 , 5-dimetil-piridin-2-ilmetans lfinil) -bencimidazol-l-sulfonil] -benzoico (Intermediario 35) y éster de 2- (tolueno-4-sulfonil) etil del ácido 2-Metoxi-5- [6-metoxi-2- (4-metoxi-3 , 5-dimetil-piridin-2-ilmetansulfinil) -bencimidazol-l-sulfonil] -benzoico (Intermediario 36) El 2-Metoxi-5- [5-metoxi-2- (4-metoxi-3 , 5-dimetil-piridin-2-il metansulfinil) -bencimidazol (1.5 g, 4.35 mmoles) y 2-(p-toluensulfonil) etil 5-clorosulfonilo-2-metoxibenzoato (Intermediario 7, 2.2 g, 5.09 mmoles) se disolvieron en di (isopropil) metilamina (4 mL) y diclorometano (20 mL) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 6 hr. Se agregó diclorometano (100 mL) y la mezcla se lavó con agua. La capa de diclorometano se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró bajo presión reducida para dar un jarabe, el cual se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: 2% MeOH en diclorometano) . La mezcla isomérica de éster de 2- (tolueno-4-sulfonil) etilo del ácido 2-metoxi-5- [5-metoxi-2- (4-metoxi-3 , 5-dimetil-piridin-2-ilmetansulfinil) -bencimidazol-1] -benzoico (Intermediario 35) y éster de 2- (tolueno-4-sulfonil) etil del ácido 2-metoxi-5- [6-metoxi-2- (4-metoxi-3 , 5-dimetil-piridin-2-ilmetansulfinil) -bencimidazol-l-sulfonil] -benzoico (Intermediario 36), 2.96 g (92%), se obtuvo como una espuma blanca. ¾ RMN (CDC13, 400 MHz) d 2.21 (s, 3H) , 2.28 (s, 3H) , 2.32 (s, 3H) , 3.54 (m, 2H) , 3.74 (s, 3H) , 3.81 y 3.91 (2s, 6H) , 4.58 (m, 2H) , 4.83 (d, 1H) , 4.97 (d, 1H) , 7.02 (m, 1H) , 7.17-7.30 (m, 2H) , 7.66-7.89 (m, 2H) , 8.25 (m, 1H) , 8.15 y 8.45 (2s, 1H) .
Sal de sodio del ácido 2-Metoxi-5- [5-metoxi-2- (4-Tnetoxi-3,5-dimetil-piridin-2-ilmetansulfinil) -bencimidazol-l-sulfonil] enzoico (Compuesto 14) y sal de sodio del ácido 2-metoxi-5- [6-metoxi-2- (4-metoxi-3,5-dimetil-piridin-2-ilmetansulfinil) -bencinddazol-l-sulfonil] -benzoico (Compuesto 15) La mezcla, de éster de 2- (tolueno-4-sulfonil) etil del ácido 2-metoxi-5- [5-metoxi-2- (4-metoxi-3, 5-ó.metil-pirióan-2-ilmetansulfinil) -bencimidazol-l-sulfonil] -benzoico (Intermediario 35) y éster de 2- (tolueno-4-sulfonil) etilo del ácido 2-metoxi-5- [6-rr toxi-2- (4-metoxi-3 ,5-diraetil-piridin-2-ilmetansulfinil) -bencitnidazol-l-sulfonil] -benzoico (Intermediario 36), (2.8 g, 3.78 inmoles) , se disolvió en acetonitrilo (28 rriL) y se agregó una solución acuosa de bicarbonato de sodio (350 mg, 4.15 rrmoles, 1.1 eg.) en agua (14 rriL) . La mezcla de reacción se agitó a 60 °C durante 2 hr, luego se concentró hasta alrededor de 14 rriL bajo presión reducida. El concentrado se extrajo con acetato de etilo (25 mL) , y la capa acuosa se liofilizó in vacuo. El material residual se disolvió en diclorometano y filtró. El filtrado se concentró· hasta alrededor de 5 rriL, luego, acetato de etilo (50 mL) se agregó. La mezcla se mantuvo a -20 °C durante 2 hr, tiempo en el cual, los precipitados blancos se recolectaron por filtración. Una mezcla (1:1) de sal de sodio de 2-metoxi-5- [5-metoxi-2- (4-metoxi-3, 5-dimetil-piridin-2-ilmetansulfinil) -bencimidazol-l-sulfonil] -benzoico (Compuesto 14) y sal de sodio de ácido 2-metoxi-5- [6-metoxi-2- (4-metoxi-3,5-dirnetil-piridin-2-ilmetansulfinil) -bencimidazol-l-sulfonil] -benzoico (Compuesto 15), 1.6 g (72%), se obtuvo. La segunda recolección del producto, 0.15 g, se obtuvo a partir del filtrado después de concentración y cristalización. ¾ RMN (D20, 400 MHz) 8 1.89 (m, 6H) , 3.43 (2s, 3H) , 3.55-3.67 (4s, 6H), 4.63 (m, 1H) , 4.73 (m, 1H) , 6.84-7.06 (m, 3H) , 7.34 y 7.51 (d, 1H) , 7.74 (m, 2H) , 7.94 (d, 1H) .
Compuesto 16 Compuesto 17 Esquema de reacción 15 Ester de 2- (tolueno-4 -Bulfonil) etilo del ácido {2- [2- (tolueno- -sulfonil) -etoxicarbonilmetoxi] -fenoxi) -acético (Intermediario 37) El ácido 1,2-fenilendioxidiacético (disponible de Aldrich, 5 g, 22.1 mmoles) y 2- (p-toluilsulfonil) etanol (disponible de Aldrich, 8.8 g, 44.2 mmoles) se agregaron al tolueno (100 mL) . Se agregaron cantidades catalíticas del hidrato del ácido p-toluenosulfónico (0.5 g) y la mezcla de reacción se puso a reflujo con eliminación de agua, usando una trampa Dean-Stark. Después de 6 hr de reflujo, el tolueno se destiló completamente. El material residual se disolvió en diclorometano (250 ML) y se lavó con agua (200 mL) , y solución 6N de bicarbonato de sodio (150 mL) . La capa de diclorometano se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se concentró bajo presión reducida para dar 13 g (99%) de éster de 2- (tolueno-4-sulfonil) etilo del ácido {2- [2- (tolueno-4-sulfonil) -etoxicarbonilmetoxi] -fenoxi} -acético (Intermediario 37) ¾ RM (CDC13, 400 MHz) d 2.46 (s, 6H) , 3.46 (t, 4H) , 4.52 (m, 8H) , 6.80 (m, 2H) , 6.94 (m, 2H) , 7.35 (d, 4H) , 7.78 (d, 4H) . Éster de 2- (tolueno-4-sulfonil) etilo del ácido {4- clorosulfonilo-2- [2- (tolueno-4-sulfonil) - etoxicarbonilmetoxi] -fenoxi} -acético (Intermediario 38) El éster de 2- (tolueno-4-sulfonil) etilo del ácido {2- [2-(tolueno-4-sulfonil) -etoxicarbonilmetoxi] -fenoxi } -acético (Intermediario 37) (13 g, 22 mmoles) se agregó a diclorometano (30 mL) , y se enfrió en un baño de hielo. Se agregó ácido clorosulfónico (10 mL) lentamente, y la mezcla se agitó a 0°C durante 2 hr., luego a temperatura ambiente durante 1 hr. Posteriormente se vació en hielo triturado (200 g) con agitación. Los precipitados se extrajeron con diclorometano. La capa de diclorometano se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró, el residuo se secó in vacuo para dar 17.3 g de éster de 2- (tolueno-4-sulfonil) etilo del ácido {4-clorosulfonilo-2- [2- (tolueno-4-sulfonil) -etoxicarbonilmetoxi] -fenoxi} -acético (Intermediario 38). ¾ R N (CDC13/ 400 MHZ) d 2.43 (2 s, 6H) , 3.46 (m, 4H) , 4. 56 (m, 4H) , 4.59 (s, 2H) , 4.71 (s, 2H) , 6.97 (d, 1H) , 7.41 (m, 5H) , 7.67 (d, 1H) , 7.79 (m, 4H) .
Una mezcla de éster de 2- (tolueno- -sulfonil) etilo del ácido {4- [5-metoxi-2- (4-metoxi-3 , 5 -dimetil -piridin-2 -ilmetansulfinil) -bencimidazol-l-sulfonil] -2- [2- (tolueno-4-sulfonil) -etoxicarbonilmetoxil-fenoxi-acético (Intermediario 39) y éster de , 2- (tolueno-4- sulfonil) etilo del ácido{4-[6-metoxi-2- (4-metoxi-3 , 5-dimetil-piridin-2-ilmetansulfinil-bencimidazol-1- sulfonil] -2- [2- (tolueno- -sulfonil-etoxicarbonilmetoxi] -fenoxi} -acético (Intermediario 40) El éster de 2- (tolueno-4-sulfonil) etil del ácido {4-clorosulfonilo-2 - [2- (tolueno- -sulfonil) -etoxicarbonilmetoxi] -fenoxi} -acético (Intermediario 38) (7.6 g, 11 mmoles) y 5-metoxi-2- (4-metoxi~3 , 5-dimetil-piridin-2-ilmetansulfinil) -bencimidazol (3.5 g, 10 mmoles) se agregaron a una solución compuesta de diclorometano (50 mL) y trietil amina (6 mL) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 6 hr. Se agregó diclorometano (200 mL) y la capa de diclorometano se lavó con agua (200 mL) . La capa de diclorometano se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se concentró bajo presión reducida. El concentrado se purificó por cromatografía sobre una columna de gel de sílice para dar 6.7 g de una mezcla de éster de 2- (tolueno-4-sulfonil) etilo del ácido {4- [5-metoxi-2- (4-metoxi-3 , 5-dimetil-piridin-2-ilmetansulfinil) -bencimidazol -1-sulfonil] -2- [ (tolueno-4-sulfonil) -etoxicarbonilmetoxi] -fenoxi } -acético (Intermediario 39) y éster de 2- (tolueno- -sulfonil) etilo del ácido {4- [6-metoxi-2- (4-metoxi-3, 5-dimetil-piridin-2 -ilmetansulfinil) -bencimidazol- 1-sulfonill-2- [2- (tolueno-4-sulfonil) -etoxicarbonilmetoxi] -fenoxi } -acético (Intermediario 40) . XH RMN (CDC13/ 400 MHz) d 2.27 (s, 3H) , 2.29 (s, 3H) , 2.39 (s, 6H) , 3.44 (m, 4H) , 3.76-3.91 (3S, 6H) , 4.48 (m, 4H) , 4.58 (m, 4H) , 5.03 (d, 1H) , 5.09 (d, 1H) , 6.85 (m, 1H) , 7.01-7.09 (m, 1H) , 7.33 (m, 5H) , 7.63-7.79 (m, 7H) , 8.20 (s, 1H) .
Sal de disodio del ácido {2-Carboximetoxl-4- [5-metoxi-2- (4-metoxi-3,5-dimetil-piridin-2-iliietansul£inil) -bencinúdazol-l-sulfonil] -fenoxi}-acético (Compuesto 16) y sal de disodio del ácido {2-Carboximetoxi-4-[6-metoxi-2- (4-matoxi-3 , 5-dimetil-piridin-2-iln^tansulfinil) -bencimidazol-1-sulfonil] fenoxi}-acético (Compuesto 17) Una mezcla de áster de 2- (tolueno-4-sulfonil) etilo del ácido {4- [5-metoxi-2- (4~metoxi-3, 5-dimetil-piridin-2- ilmetansulfinil) -bencimidazol-l-sulfonil] -2- [2- (tolueno-4-sulfonil) -etoxicarbonilmstoxi] -fenoxi) -acético (Intermediario 39) y éster de 2- (tolueno-4-sulfonil) etilo del ácido {4- [e-metoxi-2- (4-metoxi-3,5-dimetil-piridin-2-ilmetansulfinil) -bencimidazol-l-sulfonil] -2- [2- (tolueno-4-sulfonil) -etoxicarbonilmetoxi] -fenoxi} -acético (Intermediario 40) (6.5 g, 6.5 mmoles) se disolvió en acetonitrilo (50 mL) , y una solución de bicarbonato de sodio (1.15 g, 13.7 mmoles) en agua (30 ML) se agregó. La mezcla de reacción se agitó a 60 °C durante 5 hr. La mezcla de reacción se concentró hasta alrededor de 30 ML bajo presión reducida, y se lavó con acetato de etilo. La capa acuosa se liofilizó y el residuo se extrajo con cloroformo (200 mL) . Los extractos de cloroformo se filtraron y se concentró hasta alrededor de 7 mL. Acetato de etilo se agregó al concentrado para dar precipitados blancos. La suspensión se mantuvo a 0 °C durante 3 hr, y el sólido se recolectó por filtración. Una mezcla 1:1 de sal de disodio del ácido {2-carboximetoxi-4- [5-metoxi-2- (4-tnetoxi-3, 5-dimetil-piridin-2-ilmetansulfinil) -bencimidazol-1- sulfonil-fenoxi} -acético (Compuesto 16) y sal de disodio de ácido {2-carboximetoxi-4- [6-metoxi-2- (4-metoxi- 3,5-(±ÍTtetil-piridin-2-ilmetarisulfiiiil) -bencitinidazol-l-sulfonil] - fenoxi} -acético (Conpuesto 17), 3.1 g, se obtuvo. ¾ RMN (D20, 400 ??) d 1.92 (3 s, 6H) , 3.48 (2 S, 3H) , 3.64 y 3.73 (2 s, 3H; 5-C e y 6-OMe) , 4.32 (m, 4H) , 4.62 (d, 1H) , 4.74 (d, 1H), 6.74-6.84 (m, 2H) , 6.97 (m, 1H) , 7.17 (s, 1H) , 7.30-7.60 (m, 2H) , 7.71 (s, 1H) .
Intermediario 41 Intermediario 42 NaHCCV CH3CN-H2O Compuesto 18 Compuesto 19 Esquema de reacción 16 La mezcla de éster de 2- (tolueno-4-sulfonil) etilo del ácido 4- [5 - di fluorometoxi - 2 - { (3 , 4-dimetoxi-piridin-2 -il ) -metansulfin.il ) -bencimidazol - 1 -sulfonil] fenoxiacético (Intermediario 41) y éster de 2- (tolueno-4 -sulfonil ) etil del ácido 4 -[ 6 - difluorometoxi -2 - { (3,4 -dimetoxi -piridin- 2 - il ) -metansul f inil } -bencimidazol -1-sulfonil] fenoxiacético (Intermediario 42) A una solución heterogénea de sal de sodio de 5-difluorometoxi - 2 - [(3,4 -dimetoxi -piridin- 2 - il) -metansulf inil] - IH-bencimidazol (4.3 g, 10.0 mmol) y 6 rtiL de Et3 en 50 mL de CH2C12 se agregó el éster de clorosulfonilo (Intermediario 4, 5.0 g, 11.5 mmol, 1.15 eq) . Alrededor de 2 g de NaHC03 sólido se agregó después de que el éster de clorosulfonilo se había disuelto completamente en la mezcla de reacción. (Sin adición de NaHC03 la mezcla se volvió negra cuando la reacción se terminó.) Posteriormente el solvente se eliminó por evaporación y el aceite residual se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, CH2C12 hasta 2% MeOH en CH2C12) para dar 7.8 g (99%) de una mezcla de éster de 2- (tolueno-4-sulfonil) etilo del ácido 4- [5-dif luorometoxi - 2 - { ( 3 , 4 -dimetoxi -piridin- 2 -il) -metansulf inil } -bencimidazol -1-sulfonil ] fenoxiacético y éster de 2 - ( tolueno - 4 -sulfonil ) etilo del ácido 4- [6-difluorometoxi-2- { (3,4-dimetoxi -piridin- 2 - il ) -metansulfin.il } -bencimidazol - 1 -sulfonil] fenoxiacét ico (Intermediarios 41 y 42; relación 1:1) como una espuma blanca descolorida. 1H RMN ( CDC13 , 400 MHz) d 2.40 (s, 3H) , 3.43 (m, 2H) , 3.90 (s, 3H) , 3.93 (s, 3H) , 4.52 (m, 4H) , 4.95 (dd, 2H) , 6.55 (t; J = 73.4, 5-OCHF2 ó 6-OCHF2, 1/2 H) , 6.59 (t, J = 73.4, 5-0CHF2 ó 6-OCHF2, 1/2 H) , 6.78 (m, 1 H) , 6.95 (dd, 2 H) , 7.20-7.70 (m, 4 H) , 7.77 (m, 3H) , 7.92-8.20 (m, 3H) .
La mezcla de sal de sodio de ácido 4 - [ 5 - di fluorometoxi - (3 , -dimetoxi -piridin- 2 -il) -metansulf inil -bencimidazol -1-sulfonil] fenoxiacét ico (Compuesto 18) y sal de sodio del ácido 4 - [ 6 -difluorometoxi - 2 - { ( 3 , -dimetoxi -piridin- 2 - il ) -metansulf inil }-bencimidazol-l-sulfonil] fenoxiacét ico (Compuesto 19) A una solución de una mezcla de éster de 2- (tolueno- -sulfonil ) etil del ácido 4- [5-difluorometoxi-2- { (3 , 4-dimetoxi-piridin-2 -il) -metansulfinil } -bencimidazol- 1-sulfonil] fenoxiacét ico y éster de 2- (tolueno-4-sulfonil) etil del ácido 4- te-difluorometoxi-2 - { (3 , 4-dimetoxi-piridin-2-il) -metansulfinil } -bencimidazol - 1 - sul fonil ] fenoxiacético (Intermediarios 41 y 42, 7.7 g, 9.9 mmol) en 70 mL de CH3CN se agregó una solución de NaHC03 (0.94 g, 11.1 mmol , 1.2 eq) en 35 mL de H20. La mezcla se calentó hasta 65°C durante 5 h. Posteriormente todos los materiales volátiles se eliminaron ba o vacío, la mezcla se lavó con EtOAc, y luego la capa acuosa se liofilizó durante la noche. El sólido se disolvió en CH2C12/ y luego la mezcla se filtró para eliminar el material insoluble . El filtrado se concentró y el aceite resultante se disolvió en 20 mL de EtOAc . Se agregó Dietil éter a la mezcla para precipitar un sólido blanco. . El precipitado se recolectó por filtración, se lavó con éter, y secó bajo vacio para dar en 4.5 g (73%) de una mezcla de sal de sodio del ácido 4- [5 -dif luorometoxi - 2 - { (3 , 4 -dimetoxi -piridin- 2 -il) -metansulfini 1 } -bencimidazol - 1 -sulfonil] fenoxiacético y sal de sodio del ácido 4- fe-diflúorornetoxi - 2 - { (3 , 4 -dimetoxi -piridin- 2 - il) -metansulfinil} -bencimidazol - 1 - sul fonil] fenoxiacético (relación 1:1) como un sólido blanco descolorido. XH RMN (DMS0-de, 400 MHz) d 3.42 y 3.43 (2 s, 3H) , 3.57 (s, 3H) , 4.24 (s, 2H) , 4.66 (m, 2H) , 6.55 y 6.65 (t, J = 73.4, 5-OCHF2 ó 6-OCHF2, 1/2H) , 6.69 (t, J = 73.4, 5-0CHF2 ó 6-ÓCHF2, 1/2H), 6.75 (m, 3H) , 6.93 (m, 1H) , 7.19 y 7.37 (2s, 1H) , 7.43 y 7.58 (2d, 1H) , 7.70 (t , 2H) , 7.83 (d, 1H) .
Intermediario 44 Intermediario 45 NaHCOs CHjCN-fV) Compuesto 21 Compuesto 20 Esquema de reacción 17 Ester de 2- (tolueno-4-sulfonil) etilo ácido 3clorosulfonilo-benzoico (Intermediario 43) Una mezcla heterogénea de ácido 3-clorosulfonil benzoico (11.0 g, 50.0 mmol) en 18 mL de S0C12 se puso reflujo durante 3 h. Posteriormente el exceso de ¦ S0C12 se eliminó, el aceite café residual se disolvió en 60 mL de CH3CN, y luego 2- (p-toluilsulfonil) etanol (9.4 g, 47.0 mmol, 0.95 eq.) se agregó. La mezcla se calentó a temperatura de reflujo durante 20 h. Posteriormente la mayoría del C¾CN se eliminó, el aceite resultante se purificó por cromatografía en columna corta (gel de sílice, CH2C12) para dar aceite café claro, el cual se secó además bajo vacío pára dar 19.1 g (95%) de un sólido café claro. ¾ RM (CDC13, 400 MHz) d 2.34 (s, 3H) , 3.61 (t, 2H) , 4.73 (t, 2H) , 7.29 (d, 2H) , 7.68 (t, 1H) , ' 7.81 (d, 2H) , 8.19 (m, 2H) , 8.43 (s, 1H) .
Una mezcla de éster de 2- (tolueno- -sulfonil) etilo del ácido 3- [5-metoxi-2- (4-metoxi-3 , 5-dimetil-piridin-2-il-metansulfinil) -bencimidazol-l-sulfonil] -benzoico (Intermediario 44) y éster de 2- (tolueno- -sulfonil) etilo del ácido 3- [6-metoxi-2- (4-metoxi-3 , 5-dimetil-piridin-2 -il-metansulfinil) -bencimidazol-l-sulfonil] -benzoico (Intermediario 45) A una mezcla heterogénea de 5-metoxi-2 - (4-metoxi-3 , 5-dimetil-piridin-2-il-metansulfinil) - lH-bencimidazol (OMEPRAZOL, 1.0 g, 2.90 mmol), 5 mL de Et3N, y alrededor de lg de NaHC03 en CH2C12 (20 mL) se agregó el cloruro de sulfonilo (Intermediario 43, 1.4 g, 3.48 mmol, ?.2 eq) en CH2C12 a temperatura ambiente, y luego la mezcla se agitó durante 2 h. Posteriormente se agregó agua, la mezcla se extrajo con CH2C12, y las capas orgánicas se secaron, y se concentró. El aceite se purificó por cromatografía en columna (CH2C12 hasta 1% MeOH en CH2C12) para dar 1.67 g (81 %) de una mezcla de éster de 2- (tolueno-4-sulfonil) etilo del ácido 3- [5-metoxi-2- (4-metoxi-3 , 5-dimetil-piridin-2 -ilmetansulfinil ) -bencimidazol - 1 -sulfonil] -benzoico (Intermediario 44) y éster de 2-(tolueno-4-sulfonil) etilo del ácido 3- [6-metoxi-2- (4-raetoxi-3 , 5-dimetil-piridin-2-ilmetansul inil) -bencimidazol-l-sulfonil] -benzoico (Intermediario 45) como una espuma blanca descolorida (relación 1:1 entre el isómero 5 y 6) . ¾ RMN (CDCI3 , 400 MHz) d 2.25 (s, 3H) , 2.27 (s, 3H) , 2.33 y 2.43 (s, 3H, 5 y 6 isómeros), 3.81 y 3.93 (s, 6H, 5 y 6 isómeros), 4.66 (m, 2H) , 5.07 (m, 2H) , 7.0-8.6 (m, 12H, 5 y 6 isómeros) .
La mezcla de sal de sodio del ácido 3- [5-metoxi-2-4-metoxi-3 , 5-dimetil-piridin-2-il-metansulfinl) -bencimidazol-1-sulfonil] -benzoico (Compuesto 20) y sal de sodio del ácido.3- [6-metoxi-2- (4-metoxi-3 , 5-dimetil-piridin-2-ilmetansulfinil) -bencimidazol-l-sulfonil] -benzoico (Compuesto 21) A la solución una mezcla de ' éster de 2- (tolueno-4-sulfonil) etilo del ácido 3- [5-metoxi-2- (4-metoxi-3 , 5-dimetil-piridin-2-ilmetansulfinil) -bencimidazol-l-sulfonil] -benzoico (Intermediario 44) y éster de 2- (tolueno-4-sulfonil) etilo del ácido 3- [5-metoxi-2- (4-metoxi-3 , 5-dimetil-piridin-2-ilmetansulfinil) -bencimidazol-l-sulfonil] -benzoico (Intermediario 45) (1.6 g, 2.25 mmol) en 15 mL de CH3CN se agregó una solución de NaHC03 (225 mg, 2.7 mmol, 1.2 eg) en 8 mL de H20 a temperatura ambiente, y luego la mezcla se calentó hasta 65°C durante 2 h. Posteriormente, la mayoría del C¾CN se eliminó, la mezcla se extrajo con EtOAc, y luego la capa acuosa se liofilizó durante la noche. El sólido resultante se disolvió en CH2C12, y luego la mezcla se filtró para eliminar sólidos insolubles . El filtrado se concentró casi hasta sequedad. El aceite residual resultante se disolvió en alrededor de 2 mL de CH2C12, y EtOAc se agregó a la mezcla para precipitar un sólido blanco. El precipitado blanco se recolectó por filtración, se lavó con EtOAc-éter (3: 1), y secó bajo vacío para dar 900 mg (72%) de mezcla de sal de sodio de ácido 3- [5-metoxi-2- (4-metoxi-3 , 5-dimetil-piridin-2-ilmetansulfinil) -bencimidazol-l-sulfonil] -benzoico (Compuesto 20) y sal de sodio del ácido 3- [6-metoxi-2~ (4-metoxi-3 , 5-dimetil-piridin-2-ilmetansulfinil) -bencimidazol-1-sulfonil] -benzoico (Compuesto '21) como un sólido blanco (relación 1:1 entre el isómero 5 y 6) .
½ R (D20, 400 MHz) d 77 (m, 6H, isómeros 5 y 6) , 3.54 (m, 6H, isómeros 5 6), 4.57 (d, 1H) , 4.76 (m, 6.6-8.3 ;(m, 8H, isómeros y 6) .
Intermediario 43 EtaN / CHaCfe Intermediario 47 Intermediario 46 aHC03 CH¿CN-H20 Compuesto 22 Compuesto 23 Esquema de reacción 18 La mezcla de éster de 2- (tolueno-4-sulfonil) etilo del ácido 3- [5-difluorometoxi-2- { (3 , 4-dimetoxi-piridin-2-il) -metansulfinil } -bencimidazol-l-sulfonil] benzoico (Intermediario 46) y éster de 2- (tolueno-4-sulfonil) etilo del ácido 3- [6 -difluorometoxi-2- { (3 , 4-dimetoxi-piridin-2-il) -metansulfinil ) -bencimidazol-l-sulfonil] benzoico (Intermediario 47) A una mezcla heterogénea de sal de sodio de 5-difluorometoxi - 2 - { (3 , 4 -dimetoxi -piridin- 2 - il ) -metansulfinil } - lH-bencimidazol (PANTAPRAZOL sal de sodio, 1.0 g, 2.3 mmol) , 5 mL de Et3N, y alrededor de lg de NaHC03 en CH2C12 (15 mL) se agregó el cloruro de sulfonilo (Intermediario 43, 1.12 g, 2.77 mmol, 1.2 eq) en CH2C12 a temperatura ambiente, y luego la mezcla se agitó durante 1.5 h. Posteriormente se agregó agua, la mezcla se extrajo con CH2CI2, y las capas orgánicas se secaron, y se concent aron. El aceite residual resultante se purificó por cromatografía en columna (CH2C12 a 1% MeOH en CH2C12) para dar 1.0 g (58%) de una mezcla de éster de 2- (tolueno-4-sulfonil) etilo del ácido 3 - [5 -difluorometoxi - 2 - { ( 3 , -dimetoxi -piridin-2 - il) -metansulf inil } -bencimidazol-l-sulfonil] benzoico (Intermediario 46) y éster de 2 - (tolueno-4 - sulfonil ) etilo del ácido 3 - [6-difluorometoxi-2 -{ (3 , 4 -dimetoxi-piridin-2-il ) -metansulfinil } -bencimidazol - 1 -sulfonil] benzoico (Intermediario 47) como una espuma blanca descolorida (relación 1:1 entre el isómero 5 y 6) . ¾ RMN (CDC13, 400 MHz) 5 2.27 y 2.29 (2s, 3H) , 3.57 (m, 2H) , 3.93 (s, 6H) , 4.66 (m, 2H) , 5.03 (dd, 2H) , 6.53 (t, J = 73.4, 5-OCHF2 ó 6-OCHF2/ 1/2H) , 6.63 (t, J = 73.4, 5-OCHF2 ó 6-OCHF2, 1/2 H) , 6.86 (m, 1H) , 7.25 (m, 3H) , 7.59 (m, 1.5H), 7.77 (m, 3H) , 8.05 (m, 1.5H) , 8.12 (d, 1H) , 8.32 (m, 1H) , 8.58 (2s, 1H) .
La mezcla de la sal de sodio del ácido 3- [5-difluorometoxi-2- { (3 , 4-dimetoxi-piridin-2-il) -raetansulfinil } -bencimida ol - 1 - sulfonil] benzoico (Compuesto 22) y sal de sodio del ácido 3- [6-difluorometoxi-2 - { (3 , 4 -dimetoxi- iridin- 2 - il ) -metansulfinil ) -bencimidazol - 1 - sulfonil ] benzoico (Compuesto 23) A la solución de mezcla de éster de 2- (tolueno-4-sulfonil) etilo del ácido 3 - [5 -difluorometoxi - 2 - { ( 3 , 4 -dimetoxi -piridin- 2 - il ) -metansulfinil } -bencimidazol-1-sulfonil] benzoico (Intermediario 46) y éster de 2- (tolueno-4-sulfonil) etilo del ácido 3 - [6-difluorometoxi-2-{ (3 , 4-dimetoxi-piridin-2-il) -metansulfinil } -bencimidazol-l-sulfonil] benzoico (Intermediario 47) (1.0 g, 1. 33 mmol) en 10 mL de CH3CN se agregó una solución de NaHC03 (125 mg, 1.47 mmol, 1.2 eq) en 5 mL de H20 a temperatura ambiente, y luego la mezcla se calentó hasta 65 °C durante 2.5 h. Posteriormente, la mayoría del CH3CN se eliminó, la mezcla se extrajo con EtOAc, y la capa acuosa se liofilizó durante la noche. El sólido se disolvió en CH2C12, y luego la mezcla se filtró para eliminar sólidos insolubles. El filtrado se concentró casi hasta sequedad para dar un aceite. El aceite se disolvió en alrededor de 2 mL de CH2C12 y EtOAc-éter (2 : 1) se agregó a la mezcla para precipitar un sólido blanco. El precipitado se recolectó por filtración, se lavó con EtOAc-éter (2:1) , y secó bajo vacío para dar 560 mg (71%) de mezcla de sal de sodio de ácido 3- [5-difluorometoxi -2 - { (3 , 4- dimetoxi -piridin-2 -il) -metansulfinil } -bencimidazol -1-sulfonil] benzoico (Compuesto 22) y sal de sodio de ácido 3- te-diflúorornetoxi- 2 - { ( 3 , 4 -dimetoxi -piridin-2 - il ) -metansulfinil } -bencimidazol -1-sulfonil] benzoico (Compuesto 23) como un sólido blanco (relación 1:1 entre el isómero 5 y 6) . XH RMN (D20, 400 MHz) d 3.52 (s, 3H) , 3.66 (s, 3H) , 4.75 (dd, 2H) , 6.61 (t, J = 73.4, 5-OCHF2 ó 6-OCHF2, 1/2H) , 6.71 (t, J = 73.4, 5-OCHF2 y 6-0CHF2, 1/2H; isómeros 5 y 6) , 6.79-8.36 (m, 9 H) . "5 Intermediario 48 Esquema de reacción 19 Éster de 2- (tolueno-4-sulfonil) etilo del ácido 3-{2-[4-(3-5 metoxi-propoxi) -3-metil-piridin-2-il-metansulfin.il] - bencimidazol- 1 - sul onil }benzoico (Intermediario 48) A una solución de sal de sodio del ácido 2- [4- (3-metoxi-propoxi) - 3-metil-piridin-2-il-metansulfinil] -lH-bencimidazol (RABEPRAZOL sal de sodio, 1.0 g, 2.62 trmol) , 5 mL de Et^S, y alrededor de 1 g de NaHC03 en 0 ?¾(¾ (15 mL) se agregó el cloruro de sulfonilo (Intermediario 43, 1.27 g, 3.15 mmol, 1.2 eq) en CH2C12 a temperatura ambiente, y luego la mezcla se agitó durante 1.5 h. Posteriormente se agregó agua, la mezcla se extrajo con CH2C12, y las capas orgánicas se secaron, y se concentró. El aceite residual resultante se purificó por cromatografía en columna 5 (CH2C12 1% MeOH en C¾C12) para dar 1.5 g (76%) de éster de 2- (tolueno-4-sulfonil) etilo del ácido 3- {2- [4- (3-raetoxi-propoxi) -3-metil-piridin- 2-il-metansulfinil] -bencimidazol-l-sulfonil} enzoico (Intermediéario 48) como una espuma blanca descolorida. ¾ RMSJ (CDC13, 400 MHz) d 2.09 (m, 2H) , 2.24(s, 3H) , 2.29 (s, 3H) , 3.34 (s, 3H) , 3.57 (m, 4H) , 4.13 (t, 2H) , 4.65 (m, 2H) , 5.05 (dd, 2H) , 6.75 (d, 1H) , 7.20 (d, 2H) , 7.41 (t, 1H) , 7.50 (t, 1H) , 7.58 (t, 1H) , 7.77 (m, 3H), 8.01 (t, 2H) , 8.19 (d, 1H) , 8.37 (d, 1H) , 8.60 (s, 1H) .
Sal de sodio de ácido 3- [2- [4- (3-metoxi-propoxi) -3-metil-piridin-2-il- etansulfinil-bencimidazol-1-sulfonil] benzoico (Compuesto 24) A la solución de éster de 2- (tolueno-4-sulfonil) etilo del ácido 3- [2- [4- (3-metoxi-propoxi) -3-metil-piridin-2-il-netarisulfinil] -bencimidazol-l-sulfonil] benzoico (Intermecüario 48, 1.5 g, 2.0 tmol) en 15 L de CH3CN se agregó una solución de NaHC03 (200 mg, 2.4 ranol, 1.2 eq) en 7 mL de H20 a temperatura ambiente, y luego la mezcla se calentó hasta 65°C durante 2.5 h. Posteriormente, la mayoría de C¾CN se eliminó, la mezcla se extrajo con EtOAc, y la capa acuosa se liofilizó durante la noche. El sólido se disolvió en CH2C12, y luego la mezcla se filtró para eliminar sólidos insoluoles. El filtrado se concentró casi hasta sequedad. El aceite residual se disolvió en alrededor de 2 mL de CH2CI2 y EtOAc-éter (1:1) se agregó para precipitar un sólido blanco. El precipitado se recolectó por filtración, se lavó con EtOAc-éter (1 : 1) , y secó bajo vacío para dar 700 mg (60%) de sal de sodio de ácido 3- [2- [4- (3-metoxi-propoxi) -3-metil-piridin-2-il-metansulfinil] -bencimidazol-1-sulfonil] benzoico (Conpuesto 24) como un sólido blanco.
¾ RMN (D20, 400 MHz) d 1.66 (m, 2H) , 1.72 (s, 3H) , 3.02 (s, 3H) , (t, 2H), 3.70 (m, 2H) , 4.56 (d, 1H) , 4.78 (d, 1H) , 6.44 (d, 1H) , (t, 1H), 7.19 (t, 1H), 7.32 (t, 1H) , 7.43 (d, 1H) , 7.62 (d, 1H) , (m, 2H), 7.93 (d, 1H) , 8.29 (s, 1H) .
Compuesto 25 Compuesto 26 Esquema de reacción, 20 Ester de 2- (p-toluilsulfonil) etilo del ácido 3clorosul onilo- 4-metil benzoico (Intermediario 49) Una mezcla heterogénea de ácido 3-clorosulfonilo-4 -metilbenzoico (11.7 g, 50.0 mmol) en 18 mL de SOCl2 se puso a reflujo durante 3 h. Después de que el exceso de S0C12 se eliminó, el aceite café residual se disolvió en 50 mL de CH3CN, y luego se agregó 2- (p-toluilsulfonil) etanol (9.4 g, 47.0 mmol, 0.95 eg.) . La mezcla se calentó a temperatura de reflujo durante 24 h. Posteriormente, la mayoría de CH3CN se eliminó, el aceite resultante se purificó por cromatografía en columna corta (CH2C12 a 1 % MeOH en CH2C12) para dar un aceite café claro, el cual solidificó al reposar. El sólido se secó adicionalmente bajo vacío para dar 19.5 g (99%) de éster de 2- (p-toluilsulfonil) etilo del ácido 3-clorosulfonilo-4 -metil benzoico, (Intermediario 49) . ¾ RMN (CDCI3 , 400 MHz) d 2.33 (s, 3H) , 2.84 (s, 3H) , 3.50 (t, 2H) , 4.70 (t, 2H) , 7.29 (d, 2 H) , 7.46 (d, 1H) , 7.79 (d, 2H) , 8.03 (d, 1H) , 8.42 (s, 1H) .
La mezcla de éster de 2- (tolueno- -sulfonil) etilo del ácido 3- [5-metoxi-2- (4-metoxi-3, 5-dimetil-piridin-2-il-metansulfinil) -bencimidazol-l-sulfonil] -4-metilbenzoico (Intermediario 50) y éster de 2- (tolueno-4-sulfonil) etilo del ácido 3- [6-metoxi-2- (4-metoxi-3, 5-dimetil-piridin-2-il-metansulfinil) -bencimidazol-1-sulfonil] -4-metilbenzoico (Intermediario 51) 1 5 A una mezcla heterogénea de 5-metoxi-2- (4-metoxi-3 , 5-dimetil-piridin-2 -il-metansulfinil ) -IH-bencimidazol (OMEP AZOL, 1.0 g, 2.90 mmol), 5 mL de Et3N, y alrededor de 1 g de NaHC03 en CH2C12 (15 mL) se agregó el cloruro de sulfonilo (Intermediario 49, 1.45 g, 3.48 mmol, 1.2 .eq) en CH2CI2 (5 mL) a temperatura ambiente, y luego la mezcla se agitó durante 0.5 h. Posteriormente se agregó agua, la mezcla se extrajo con CH2C12, y las capas orgánicas se secaron, y se concentró. El aceite se purificó por cromatografía en columna (CH2C12 a 1% de MeOH en CH2C12) para dar 1.5 g (71%) de mezcla de éster de 2- (tolueno-4-sulfonil) etilo del ácido 3- [5-metoxi-2- (4-metoxi~3 , 5-dimetil-piridin-2 -il-metansulfinil) -bencimidazol-1-sulfonil] -4 -metilbenzoico (Intermediario 50) y éster de 2- (tolueno-4-sulfonil) etilo del ácido 3- [6-metoxi-2- (4-metoxi-3 , 5-dimetil-piridin-2-il-metansulfinil) -bencimidazol-l-sulfonil] -4-metilbenzoico (Intermediario 51) (relación 1:1 entre el isómero 5 y 6) como una espuma café claro . ½ RMN (CDC13/ 400 MHz) d 2.25 y 2.26 (s, 3H, isómeros 5 y 6), 2.31 y 2.33 (s, 3H, isómeros 5 y 6) , 2.56 y 2.59 (s, 3H, isómeros 5 y 6),. 3.57 (m, 2H) , 3.78 (s, 3H) , 3.83 (s, 3H) , 4.66 (m, 2H) , 4.99 (dd, 2H) , 7.02 (m, 1H) , 7.26 (m, 5H) , 7.61 y 7.71 (d, 1H, isómeros 5 y 6) , 7.78 (d, 2H) , 7.92 (m, 1H) , 8.13 (s, 1H) , 8.62 (s, 1H) . 26 La mezcla de sal de sodio del ácido 3- [5-metoxi-2- (4-metoxi- 3 , 5-dimetil-piridin-2-il-metansul inil) -bencimidazol-l-sulfonil] -4-metil benzoico (Compuesto 25) y sal de sodio del ácido 3- [6-metoxi-2- (4-metoxi-3 , 5-dimetil-piridin-2-il-metansulfinil) -bencimidazol-l-sulfonil] -4-metilbenzoico (Compuesto 26) A una solución de la mezcla de éster de 2- (tolueno-4-sulfonil) etilo del ácido 3- [5-metoxi-2 - (4-metoxi-3 , 5-dimetil-piridin-2-il-metansulfinil) -bencimidazol-l-sulfonil] -4-metilbenzoico (Intermediario 50) y éster de 2- (tolueno-4-sulfonil) etilo del ácido 3- [6-metoxi-2- (4-metoxi-3 , 5-dimetil-piridin-2-il-metansulfinil) -bencimidazol-l-sulfonil] -4-metilbenzoico (Intermediario 51), 1.5 g (2.0 mmol) , en 15 mide C¾CN se agregó una solución de NaHC03 (210 rag, 2.40 mmol, 1.2 eq) en 7 mL de H20 a temperatura ambiente, y luego la mezcla se calentó hasta 65°C durante 2.5 h. Posteriormente la mayoría del C¾CN se eliminó, la mezcla se extrajo con EtOAc, y luego la capa acuosa se liofilizó durante la noche. El sólido se disolvió en CH2C12, y luego la mezcla se filtró para eliminar sólidos insolubles . El filtrado se concentró casi hasta sequedad. El aceite residual se disolvió en alrededor de 2 mL . de CH2C12 y EtOAc se agregó a la mezcla para precipitar un sólido blanco. El precipitado se recolectó por filtración, se lavó con EtOAc, y secó bajo vacio para dar 840 mg (74%)· de mezcla de sal de sodio del ácido 3- [5-metoxi-2- (4-metoxi-3 , 5-dimetil-piridin-2-il-metansulfinil) -bencimidazol-l-sulfonil] -4-metil benzoico (Compuesto 25) y de sal de sodio del ácido 3- [6-metoxi~2- (4-metoxi-3 , 5-dimetil-piridin-2-il-metansulfinil) -bencimidazol-l-sulfonil] -4-metil benzoico (Compuesto 26) (relación 1:1 radio entre el isómero 5 y 6) como un sólido blanco. ¾ MN (D20, 400' MHz) d 1.82 (m, 6H) , 2.02 (s, 3H) , 3.36 (s, 3H) , 3.49 y 3.53 (s, 3H) , isómeros 5 y 6) , 4.66 (dd, 2H) , 6.49 (m, 1H) , 6.77 (s, 1H) , 7.00 (m, 1H) , 7.25-7.41 (d, 1H, isómeros 5 y 6) , 7.57 (d, 1H) , 7.82 (m, 1H) , 8.34 y 8.40 (s, 1H, isómeros 5 y 6) .
Esquema de reacción 21 28 Ester de 2- (tolueno-4-Bulfor.il) etilo del ácido 3-{2- [3-metil-4- (2 , 2 , 2-trifluoro-etoxi) -piridin-2-il-metansulfinil] -bencimidazol-l-sul onil} -4-metilbenzoico (Intermediario 52) A una mezcla heterogénea de 2 - [3-metil-4- (2 , 2 , 2-trifluoroetoxi) piridin-2-il-raetansulfinil) -lH-bencimidazol (LANSOPRAZOLE, 700 mg, 1.89 mmol) , 3 mL de Et3N, y alrededor de 1 g de NaHC03 en CH2C12 (15 mL) se agregó el cloruro de sulfonilo (Intermediario 49, 1.03 g, 2.47 mmol, 1.3 eq) en CH2C12 (5 mL) a temperatura ambiente, y luego la mezcla se agitó durante 2 h. Posteriormente se agregó agua, la mezcla se extrajo con CH2C12, y las capas orgánicas se secaron, y se concentraron. El aceite residual resultante se purificó por cromatografía en columna (CH2C12 hasta 1% MeOH en CH2C12) para dar 1.1 g (78%) de éster de 2- (tolueno-4-sulfonil) etilo del ácido 3 - {2- [3-metil-4- (2 , 2 , 2-trifluoro-etoxi) -piridin~2-il-metansulfinil] -bencimidazol-l-sulfonil } -4-metilbenzoico (Intermediario 52) como una espuma amarilla. ¾ R N (CDC13, 400 MHz) d 2.31 (s, 3H) , 2.33 (s, 3H) , 2.58 (s, 3H), 3.57 (m, 2H) , 4.38 (q, 2H) , 4.67 (t, 2H) , 4.80 (d, 1H) , 4.97 (d, 1H) , 6.61 (m, 1H) , 7.31 (m, 3H) , 7.42 (m, 2H) , 7.50 (m, 1H) , 7.79 (d, 2H), 7.83 (m, 1H) , 7.93 (m, 1H) , 8.17 (m, 1H) , 8.65 (s, 1H) .
Sal de sodio del ácido 3- {2 - [3-Metil-4- (2 , 2 , 2-trifluoro-etoxi) -piridin-2-il-metansulfinil] -bencimidazol-l-sulfonil } -4-metilbenzoico (Compuesto 27) A la solución de éster de 2 - ( tolueno- -sulfonil) etilo del ácido 3 - { 2 - [3 -metil -4 - (2 , 2 , 2 -trifluoro-etoxi) -piridin-2-il-metansulfinil] -bencimidazol - 1 -sulfonil } -4 -met ilbenzoico (Intermediario 52, 1.1 g, 1.46 mmol) en 8 mL de CH3CN se agregó una solución de NaHCC>3 (160 mg, 1.91 mmol, 1.3 eg) en 4 mL de H20 a temperatura ambiente, y luego la mezcla se calentó hasta 65°C durante 2 h. Posteriormente la mayoría del CH3CN se eliminó, la mezcla se extrajo con EtOAc, y luego la capa acuosa se liofilizó durante la noche. El sólido se disolvió en CH2C12, y luego la mezcla se filtró para eliminar los sólidos insolubles. El filtrado se concentró casi hasta sequedad. El aceite residual se disolvió en alrededor de 2 mL de CH2C12 y se agregó EtOAc a la mezcla para precipitar un sólido blanco. El precipitado se recolectó por filtración, se lavó con EtOAc, y secó bajo vacío para dar 540 mg (62%) de sal de sodio del ácido 3 - { 2 - [3 -met il - - ( 2 , 2 , 2 -trifluoro-etoxi) -piridin-2 -il-metansulf inil] -bencimidazol - 1 -sulfonil } -4 -metilbenzoico (Compuesto 27) como un sólido café claro. ¾ R N (D2O,400 MHz) d 1.68 (s, 3H) , 1.94 (s, 3H) , 4.21 (m, 2H) , 4.45 (d, 1H) , 4.73 (d, 1H), 6.48 (d, 1H) , 6.90 (d, 1H) , 7.05 (m, 2H) , 7.31 (m, 1H) , 7.48 (m, 1H) , 7.75 (m, 2H) , 8.26 (s, 1H) .
Esquema de reacción 22 Ester de 2- (tolueno-4-sulfonil) etilo del ácido 3-{2-[4-(3-metoxi-propoxi) -3-metil-piridin-2-il-metansulfin.il] -bencimidazol-l-sulfonilt-4-metilbenzoico (Intermediario 53) A una solución de la sal de sodio de 2- [4- (3-metoxi-propoxi) -3-metil-piridin-2-il-metansulfinil] -lH-bencimidazol (RABEPRAZOL sal de sodio, 1.0 g, 2.62 mmol), 5 mL de Et3N, y alrededor de 1 g de NaHC03 en CH2C12 (15 mL) se agregó el cloruro de sulfonilo (Intermediario 49, 1.30 g, 3.15 mmol, 1.2 eq) en CH2C12 (5 mL) a temperatura ambiente, y luego la mezcla se agitó durante 0.5 h. Posteriormente se agregó agua, la mezcla se extrajo con CH2C12, y las capas orgánicas se secaron, y se concentraron. El aceite residual se purificó por cromatografía en columna (C¾C12 hasta 1% MeOH en CH2C12) para dar 1.6 1 g (80%) de éster de 2- (tol eno-4-sulfonil) etilo del cido 3- (2- [4- (3-metoxi-propoxi) -3-metil-piridin-2-il-metansulfinil] -bencimidazol-1-sulfonil} -4-metilbenzoico (Intermediario 53) como una espuma blanca descolorida. XH RMN (CDC13, 400 Hz) d 2.07 (t, 2H) , 2.22 (s, 3H) , 2.32 (s, 3H) , 2.58 (s, 3H) , 3.34 (s, 3H) , 3.57 (m, 4H) , 4.13 (t, 2H) , 4.67 (t, 2H) , 5.01 (dd, 2H), 6.74 (d, 1H) , 7.30 (m, 3H) , 7.40 (m, 2H) , 7.79 (m, 5H) , 8.19 (d, 1H) , 8.64 (s, 1H) .
Sal de sodio del ácido 3- (2- [4- (3-Metoxi-propoxi) -3-metil-piridin-2-il-metansulfinil] -bencimidazol-l-sulfonil} -4-metilbenzoico (Compuesto 28) A la solución de éster 2- (tolueno-4-sulfonil) etilo del ácido 3- {2- [4- (3-metoxi-propoxi) -3-metil-piridin-2-il-metansulfinil] -bencimidazol-l-sulfonil}-4-metil benzoico (Intermediario 53, 1.5 g, 1.97 mmol) en 15 mL de C¾CN se agregó una solución de NaHC03 (200 mg, 2.36 mmol, 1.2 eq) en 7 mL de H20 a temperatura ambiente, y luego la mezcla se calentó hasta 65°C durante 2 h. Posteriormente la mayoría del CH3C se eliminó, la mezcla se extrajo con EtOAc, y la capa acuosa se liofilizó durante la noche. El sólido se disolvió en CH2C12, y luego la mezcla se filtró para eliminar sólidos insolubles. El filtrado se concentró casi hasta sequedad. El aceite residual se disolvió en alrededor de 2 ML de CH2C12 y EtOAc-hexano (7:1) se agregó para precipitar un sólido blanco. El precipitado se recolectó por filtración, se lavó con EtOAc-hexano (7:1), y secó bajo vacío 2 para dar 950 tng (80%) de la sal de sodio del ácido 3- {2- [4- (3-metoxi- propoxi) -3-metil-piridin-2-il-metansulfinil] -bencimidazol-1- sulfonil}-4-metilbenzoico (Compuesto 28) como un sólido blanco. ¾ RMN (D20, 400 Hz) d 1.50 (s, 3H) , 1.72 (t, 2H) , 2.00 (s, 3H) , 3.08 (s, 3H) , 3.27 (t,- 2H) , 3.74 (m, 2H) , 4.56 (d, 1H) , 4.75 (d, 1H) , 6.46 (d, 1H) , 7.01 (d, 1H) , 7.18 (m, 2H) , 7.40 (m, 1H) , 7.59 (m, 1H), 7.69 (d, 1H) , 7.81 (d, 1H) , 8.38 (s; 1H) .
Compuesto 29 Compuesto 30 Esquema de reacción 23 La mezcla de áster de 2- (tolueno-4 -sulfonil) etilo del ácido 3- [5-difluorometoxi-2- { (3 , 4-dimetoxi-piridin-2-il) -metansulfinil } -bencimidazol-l-Sulfonill-4-metilbenzoico (Intermediario 54) y áster de 2- (tolueno-4 -sulfonil) etilo del ácido 3- [6-difluorometoxi-2- { (3 , 4-dimetoxi-piridin-2-il) -metansulfinil} -bencimidazol-l-sulfonil] -4-metilo (Intermediario 55) A una mezcla heterogénea de sal de sodio de 5-difluorometoxi-2- { (3 , 4-dimetoxi-piridin-2-il) -metansulfinil} -IH-bencimidazol (LANSOPRAZOLE sal de sodio, 1.0 g, 2.30 mmol), 2 mL de Et3N, y alrededor de 1 g de NaHC03 en CH2C12 (15 mL) se agregó el cloruro de sulfonilo (Intermediario 49, 1.15 g, 2.76 mmol, 1.2 eq) en CH2C12 (5 mL) a temperatura ambiente, y luego la mezcla se agitó durante 2 h. Posteriormente se agregó agua, la mezcla se extrajo con CH2CI2, y las capas orgánicas se secaron, y se concentraron. El aceite se purificó por cromatografía en columna (CH2C12 hasta 1% MeOH en CH2C12) para dar 1.5 g (85%) de la mezcla de áster de 2- (tolueno-4-sulfonil) etilo del ácido 3- [5-difluorometoxi-2- { (3 , 4-dimetoxi-piridin-2-il) -metansulfinil}-bencimidazol-l-sulfonil] -4-metilbenzoico (Intermediario 54) y áster de 2- (tolueno-4-sulfonil) etilo del ácido 3- [6-difluorometoxi-2- { (3 , 4-dimetoxi-piridin-2-il) -metansulfinil } -bencimidazol-l-sulfonil] -4-metilbenzoico (Intermediario 55) como una espuma amarilla ligera (1:1 radio entre el isómero 5 y 6) .
XH RMN (CDCI3, 400 Hz) d 2.33 y 2.35 (3H) , 2.58 (s, 3H) , 3.58 (t, 2H) , 3.90 (s, 3H) , 3.91 (s, 3H) , 4.68 (m, 2H) , 4.89 (dd, 2H) , 6.53 (t, J = 73.4, 5-OCHF2 ó 6-OCHF2, 1/2 H) , 6.54 (t, J = 73.4, 5-OCHF2 ó 6-OCHF2, 1/2H) , 6.77 (d, 1H) , 7.30 (m, 34H) , 7.55 y 7.62 (s, 1H, isómeros 5 y 6), 7.81 (m, 3H) , 7.97 (t, 1H) , 7.06 (d, 1H) , 8.61 y 8.68 (s, 1H) , isómeros 5 y 6) .
La mezcla de la sal de sodio del ácido 3-[5-difluorometoxi -2-{3,4-dimetoxi-piridin-2-il) -metansul fanil } -bencimidazol -1-sulfonil] - 4 -metilbenzoico (Compuesto 29) y sal de sodio del ácido 3 - [6 -difluorometoxi -2 - { (3,4-dimetoxi-piridi -2-il) -metansul f inil } -bencimidazol -1-sulfonil] -4 -metil benzoico (Compuesto 30) A la solución de la mezcla de éster de 2- (tolueno-4-sulfonil) etilo del ácido 3- [5-difluorometoxi - 2 - ( (3 , 4 - dimetoxi -piridin- 2 -il) -metansulf inil} -bencimidazol - 1- su! fonil] -4-metil benzoico (Intermediario 54) y éster de 2 - ( tolueno - 4 -sulfonil ) etilo del ácido 3 - [ 6 - di fluorometoxi - 2 - { ( 3 , -dimetoxi -piridin- 2 -il)-metansulfinil}-bencimidazol-l-sulfonil ] - 4 -met i lbenzoico (Intermediario 55) , 1.5 g (1.96 mmol) , en 10 mL de CH3CN se agregó una solución de NaHC03 (200 mg, 2.36 mmol, 1.2 eq) en 5 mL de H20 a temperatura ambiente, y luego la mezcla se calentó hasta 65°C durante 2 h. Posteriormente la mayoría del CH3CN se eliminó, la mezcla se extrajo con EtOAc, y luego la capa acuosa se liofilizó durante la noche. El sólido se disolvió en CH2C12, y luego la mezcla se filtró para eliminar sólidos insolubles. El filtrado se concentró casi hasta sequedad. El aceite residual se disolvió en alrededor de 2 mL de CH2C12 y EtOAc-éter (1: 1) se agregó a la mezcla para precipitar un sólido blanco. El precipitado se recolectó por filtración, se lavó con EtOAc-éter (1:1) y secó bajo vacío para dar 850 mg (72%) de mezcla de sal de sodio del ácido 3 - [5 -difluorometoxi - 2 - { ( 3 , 4 - dimetoxi -piridin-2 -il ) -met ansulf inil } -bencimidazol - 1 -sulfonil] -4 -met ilbenzoico (Compuesta 29) y sal de sodio del ácido 3 - [6-difluoromet oxi - 2 - { (3 , -dimetoxi-piridin-2-il) -metansulfinil } -bencimidazol - 1 -sulfonil] -4-metilbenzoico (Compuesto 30) como un sólido blanco (1:1 radio entre el isómero 5 y 6) . 1H RMN (D20, 400 MHz) d 2.51 (s, 3H) , 3.74 (s, 3H) , 3.83 (s, 3H) , 4.50 (d, 1H) , 4.67 (d, 1H) , 6.93 (m) , 7.07 (d) , 7.12 (m) , 7.33 (m) , 7.55 (d) , 7.70 (m) , 8.90 (m) , 8.13 (m) , 8.28 y 8.40 (s, isómeros 5 y 6) .
Intermediario 56 Intermediario 57 NaHC03 / CHsCN- l¾0 Compuesto 31 Compuesto 32 Esquema de reacción 24 La mezcla de sal de sodio del ácido 3,5-dittietil-4- [5-metoxl-2- (4-metoxi-3 ,5-dimetil-piridin-2-il-metansulfinil) -bencimidazol-1-sulfonil] fenoxiacético (Compuesto 31) y sal de sodio del ácido 3,5-ditnetil-4- [6-metoxi-2- (4-metoxi-3,5-dimetil-piridin-2-il-metansulfinil) -bencittddazol-l-Sulfori.il] fenoxiacético (Compuesto 32) A una solución heterogénea de 5-metoxi-2- (4-metoxi-3,5-dimetil-piridin-2-ilmetansulfinil) -lH-bencimidazol (OMEPRAZOL 4.0 g, 11.6 ttmol) y 15 mL de Et ¡ en 80 mL de CH2C12 se agregó el éster de clorosulfonilo (Intermediario 13, 6.94 g, 15.0 ttmol, 1.3 eq) . Se agregó alrededor de 2 g del sólido NaHC(¾ después de que el éster de clorosulfonilo se había disuelto completamente en la mezcla de reacción. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. Posteriormente el solvente se eliminó por evaporación y el aceite residual was passed a través de una columna corta (gel de sílice, CH2C12) para eliminar la impureza y para dar una mezcla de Intermediarios 56 y 57 como un aceite café. El aceite (Intermediarios 56 y 57,9. 5 g) se disolvió en 65 mL de C¾C y se agregó una solución de NaHC03 (1.07 g, 12.7 mol, 1.1 eq) en 35 mL de H20. La mezcla se calentó hasta 65°C durante 2 h. Posteriormente todos los materiales volátiles se eliminaron bajo vacío, la mezcla se lavó con EtOAc (2x) , y luego la capa acuosa se liofilizó durante la noche. El sólido se disolvió en 150 mL de C¾C12, y luego la mezcla se filtró para eliminar material insoluble. El filtrado se concentró y el aceite resultante se disolvió en 10 mL de CH2C12. EtOAc se agregó a la mezcla para precipitar un sólido blanco. El precipitado se filtró, se lavó con EtOAc, y se secó bajo vacío para dar 5.1 g (72%) de la mezcla de la sal de scdio del ácido 3, 5-dinnetil-4- [5-tnetoxi-2- (4-metoxi-3,5-dimetil-piridin-2-il-rrtetansulfinil) -bencimidazol-1-sulfonil] fenoxiacético (Compuesto 31) y sal de sodio del ácido 3,5-ditnetil-4- [6-metoxi-2- (4-metoxi-3 , 5-dimetil-piridin-2-il-metansulfinil) -bencimidazol-1-sulfonil] fenoxiacético (Compuesto 32) como un sólido blanco (1:1 radio entre el isómero 5 y 6) . ¾ EMN (1¾0, 400 MHz) d 1.76 y 1.77 (s, 3H) , 1.87 y 1.92 (s, 3H) , 2.10 y 2.11 (s, 6H) , 3.36 (s, 3H) , 3.43 y 3.54 (s, 3H) , 4.23 y 4.26 (s, 2H), 4.48 (d, 1H), 4.70 (d, 1H) , 6.45-6.80 (m, 4H) , 7.08 (m, 1H) , 7.46 Intermediario 58 Compuesto 33 Esquema de reacción 25 Ester 2- (tolueno-4-sulfonil) etilo del ácido 3 , 5-Dimetil-4-{2- [2- [4- (3 -metoxi-propoxi) -3-metil-piridin-2-il-metansulfinil] -bencimidazol-l-sulfonil } fenoxiacético (Intermediario 58) A una solución heterogénea de la sal de sodio 2- [4- (3-metoxi-propoxi) -3-metil-piridin-2-il-metansulfinil] -1H-bencimidazol (RABEPRAZOLE sal de sodio, 1.0 g, 2.62 mmol) y 5 mL de Et3N en 20 mL de CH2C12 se agregó el éster de clorosulfonilo (Intermediario 13, 1.57 g, 3.41 mmol, 1.3 eq) . Se agregó alrededor de 1 g del sólido NaHC03 después de que el éster de clorosulfonilo se había disuelto completamente en la mezcla de reacción. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. Posteriormente el solvente se eliminó por evaporación y el aceite residual se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, CH2C12 hasta 1% MeOH en C¾C12) para dar 1.7 g (77%) de éster de 2 - (tolueno-4-sulfonil) etilo del ácido 3, 5-dimetil-4-{2- [4- (3-metoxi-propoxi) -3-metil-piridin-2-il-metansulfinil] -bencimidazol-l-sulfonil} fenoxiacético (Intermediario 58) como una espuma blanca . ¾ RMN (CDC13, 400 MHz) d 2.05 (m, 2H) , 2.21 (s, 3H) , 2.37 (s, 3H) , 2.55 (s, 6H) , 3,34 (s, 3H) , 3.43 (t, 2H) , 3.53 (m, 2H) , 4.07 (t, 2H) , 4.53 (m, 4H) , 4.73 (dd, 2H) , 6.66 (m, 2H) , 7.36 (m, 4H) , 7.57 (d, 1H) , 7.75 (d, 2H) , 7.89 (d, 1H) , 7.99 (m, 1H) , 8.18 (d, 1H) .
Sal de sodio del ácido 3 , 5 -Dimet i 1 - 4 - { 2 - [4 - ( 3 -metoxi -propoxi) -3 -metil -piridin-2 -il-tttetansulfinil] -bencimidazol - 1 - sulfonil } fenoxiacét ico (Compuesto 33) A una solución de éster 2- (tolueno-4-sulfonil) etilo del ácido 3 , 5-dimetil-4- {2 - [4- (3 -metoxi -propoxi) -3 -metil -piridin-2 -il-metansulfinil] -bencimidazol- 1-sulfonil } fenoxiacético (Intermediario 58, 1.6 g, 1.90 mmol) en 10 mL de CH3CN se agregó una solución de NaHC03 (208 mg, 2.47 mmol, 1.3 eq) en 5 mL de H20. La mezcla se calentó hasta 65 °C durante 3 h. Posteriormente todos los materiales volátiles se eliminaron bajo vacío, la mezcla se lavó con EtOAc (2x) , y luego la capa acuosa se liofilizó durante la noche. El sólido se disolvió en 80 mL de CH2C12, y luego la mezcla se filtró para eliminar material insoluble. El filtrado se concentró y el aceite residual se disolvió en 5 mL de CH2C12. Se agregó EtOAc a la mezcla para precipitar un sólido blanco. El precipitado se recolectó por filtración, se lavó con EtOAc, y se secó bajo vacío para dar 800 mg (62%) de la sal de sodio del ácido 3 , 5-dimetil-4- {2- [4- (3-metoxi-propoxi) -3 -metil -piridin-2 -il-metansulfinil] - bencimidazol-l-sulfonil } fenoxiacético (Compuesto 33) como un sólido blanco. XH RMN (D20, 400 Hz) d 1.69 (m, 5H) , 2.10 (s, 6H) , 3.01 (s, 3H) , 3.21 (m, 2H) , 3.73 (m, 2H) , 4.21 (s, 2H) , 2H) , 6.45 (s, 2H) , 6.59 (m, 1H) , 7.06-7.23 (ra, (ra, 1H) , 7.84 (m, 1H) .
Intermediario 59 Intermediario 60 Intermediario 61 Intermediario 62 NaHC03/ CH3CN.H2O Compuesto 34 Compuesto 35 Esquema de reacción 26 Ester de 2- (tolueno-4 -sulfonil) etilo del ácido 3- (2-metoxifenil) propiónico (Intermediario 59) Una mezcla del ácido 3- (2 -Metoxifenil) ropiónico (5.0 g, 27.8 mmol) , 2- (p-toluensulfonil) etanol (5.5 g, 27.8 mmol) , y hidrato del ácido p-toluensulfónico (p-TsOH.H20) (0.5 g) en 100 mL de tolueno se puso a reflujo con una trampa Dean-Stark durante 5 h. Luego se agregó agua y la mezcla se extrajo con CH2C12. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con una solución de NaHC03 saturado (2x) , secaron sobre MgS0 , y se concentraron para dar éster 2- (tolueno-4-sulfonil) etilo del ácido 3- (2 -metoxifenil) ropiónico (Intermediario 59, 5.5 g, 88%) como un líquido café ligero. % RMN (CDC13, 400 MHz) d 2.39 (m, 5H) , 2.79 (t, 2H) , 3.40 (t, 2H) , 3.81 (s, 3H) , 4.37 (t, 2H) , 6.87 (m, 2H) , 7.07 (m, 1H) , 7.17-7.35 (m, 3H) , 7.78 (d, 2H) . Éster 2- (tolieno-4-sulfonil) etilo del ácido 3- (5- Clorosulfonilo-2 -metoxifenil) propiónico (Intermediario 60) A una mezcla de éster de 2- (tolueno-4-sulfonil) etilo del ácido 3- (2 -metoxifenil) propiónico (Intermediario 59, 5.0 g, 13.8 mmol) y 5 mL de CH2CI2 se agregó gota a gota ácido clorosulfónico (8.0 g, 69.0 mmol, 5.0 EQ) con un enfriamiento de baño de hielo. La mezcla se agitó a 0°C durante 30 min. El aceite espeso resultante se vació sobre hielo triturado con agitación vigorosa. La mezcla se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se secó sobre MgS04, y se concentró por evaporación para dar un aceite espeso, el cual se purificó por cromatografía en columna (C¾C12) para dar éster 2- (tolueno-4-sulfonil) etilo del · ácido 3- (5-clorosulfonilo-2-metoxifenil) propiónico (Intermediario 60, 4.7 g, 74%) como un aceite café claro. ¾ RMN (CDC13, 400 MHz) 5 2.40 (s, 3H) , 2.47 (t, 2H) , 2.89 (t, 2H) , 3.42 (t, 2H) , 3.94 (s, 3H) , 4.40 (t, 2H) , 6.98 (d, 1H) , 7.36 (d, 2H) , 7.75 (d, 1H) , 7.80 (d, 2H) , 7.91 (m, 1H) .
La mezcla de éster de 2- (tolueno-4-sulfonil) etilo del ácido 3- [2-metoxi-5- {5-metoxi-2- (4-metoxi-3 , 5-dimetil-piridin-2-il-metansulfinil) -bencimidazol-l-sulfonil } fenil] propiónico (Intermediario 61) y éster de 2- (tolueno-4-sulfonil) etilo del ácido 3- [2-metoxi-5- { 6-metoxi-2 - (4-metoxi-3 , 5-dimetil-piridin-2 -il-metansulfinil) -bencimidazol-l-sulfonil } fenil] propiónico (Intermediario 62) A una solución heterogénea de 5-metoxi-2- (4-metoxi-3 , 5-dimetil-piridin-2 -il-metansulfinil) -lH-bencimidazol (OMEPRAZOL, 1.7 g, 4.93 mmol) y 6 mL de Et3N en 20 mL de CH2C12 se agregó el éster de clorosulfonilo (Intermediario 60, 2.8 g, 6.0 mmol, 1.3 eg) . Se agregó alrededor de 1 g del sólido NaHC03 después del éster de clorosulfonilo se había disuelto completamente en la mezcla de reacción. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. Posteriormente el 4 solvente se eliminó por evaporación y el aceite residual se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, CH2CI2 hasta 2% MeOH en CH2C12) para dar una mezcla de éster 2-(tolueno-4-sulfonil) etilo del ácido 3- [2-metoxi-5- {5-metoxi-2- (4-metoxi-3 , 5-dimetil-piridin-2-il-metansulfinil) -bencimidazol-l-sulfonil}fenil] propiónico (Intermediario 61) y éster de 2- (tolueno-4-sulfonil) etilo del ácido 3- [2-metoxi-5-{6-metoxi-2- (4-metoxi-3 , 5-dimetil-piridin-2-il-metansulfinil) -bencimidazol-l-sulfonil } fenil] propiónico (Intermediario 62) (1.88 g, 50%) como una espuma blanca descolorida (1:1 radio entre el isómero 5 y S) . ¾ RMN (CDCI3 , 400 MHz) d 2.25 (s, 3H) , 2.28 (m, 3H) , 2.35 (m, 5H) , 2.77 (m, 2H) , 2.39 (m, 2H) , 3.77-3.93 (m, 9H) , 4.30 (m, 2H) , 4.96 (m, 2H) , 6.90 (t, 1HH) , 7.00 (ra, 1H) , 7.25-7.50 (m, 3H) , 7.64-7.86 (m, 3H) , 8.01 (m, 1H) , 8.20 (s, 1H) .
La mezcla de la sal de sodio del ácido 3- [2-metoxi-5- { 5-metoxi-2- (4-metoxi-3 , 5-dimetil-piridin-2-il-metansulfinil) -bencimidazol-l-sulfonil } fenil] propiónico (Compuesto 34) y sal de sodio del ácido 3- [2-metoxi-5- {6-metoxi-2- (4-metoxi-3 , 5-dimetil-piridin-2 -il-metansulfin) -bencimidazol-l-sulfonillfenil] propiónico (Compuesto 35) A una solución de una mezcla de éster 2- (tolueno-4-sulfonil) etilo del ácido 3- [2-metoxi-5- {5-metoxi-2- (4-metoxi-3 , 5-dimetil-piridin-2-il-metansulfinil) -bencimidazol-1-sulfonil}fenil] ropiónico (Intermediario 61) y éster de 2-(tolueno-4-sulfonil) etilo del ácido 3- (2-metoxi-5-{6-metoxi-2-(4-metoxi-3, 5-dimetil-piridin-2-il -metansulfinil) -bencimidazol-l-sulfonil} fenil] propiónico (Intermediario 62), 1.7 g (2.21 mmol) , en 17 mL de CH3CN se agregó la solución de MaHC03 (205 mg, 2.43 mmol, 1.1 eq) en 8 mL de ¾0. La mezcla se calentó hasta 65 °C durante 2 h. Posteriormente todos los materiales volátiles se eliminaron bajo vacío, la mezcla se lavó con EtOAc (2x) , y luego la capa acuosa se liofilizó durante la noche. El sólido se disolvió en 70 mL de C¾C12, y luego la mezcla se filtró para eliminar material insoluble. El filtrado se concentró y el aceite residual se disolvió en 3 mL de CH2C12. EtOAc se agregó a la mezcla para precipitar un sólido blanco. El precipitado se filtró, se lavó con EtOAc, y secó bajo vacío para dar 1.0 g (75%) de la mezcla de la sal de sodio del ácido 3- [2-metoxi-5-5-metoxi-2- (4-metoxi-3 , 5-dimetil-piridin-2-il-metansulfinil) -bencimidazol-l-sulfonil} fenil] propiónico (Compuesto 34) y sal de sodio del ácido 3- [2-metoxi-5- {6-metoxi-2- (4-metoxi-3 , 5-dimetil-piridin-2-il-metansulfinil) -bencimidazol-l-sulfonil}fenil] propiónico (Compuesto 35) como un sólido blanco (1:1 radio entre el isómero 5 y 6) . ¾ RMN (D20, 400 MHz) 5.1.53 (s, GE), 2.08 (m, 2H) , 2.52 (m, 2H) , 3.35 (s, 3H) , 3.42 (s, 3H) , 3.49 y 3.62 (s, 3H, 5- OMe y 6-OMe) , 4.60 (dd, 2 H) , 6.30 (m, 1H) , 7.70 (m, 1H) , 7.94 (m, 1H) . 7.08-7.80 (m, 4H) . 46 Compuesto 36 Esquema de reacción 27 Éster 2- (tolueno-4-sulf onil) etilo del ácido 3- [2-Metoxi-5- {2- (3-metil-4- (2,2 , 2-trif luoroetoxi) piridin-2-il-metansulf inil) - bencimidazol-l-sulf oniljf enil] ropiónico (Intermediario 63) A una solución heterogénea de 2- [3-metil-4- (2,2,2- trif luoroetoxi) piridin-2-il-metansulf inil] -IH-bencimidazol (LANSOPRAZOL, 800 mg, 2.17 ramol) y 3 mL de E jN en 20 mi de CH2C12 se agregó el éster de clorosulfonilo (Intermediario 60, 1.2 g, 2.60 mmol, 1.2 eq) . Se agregó alrededor de 1 g del NaHC03 sólido después de que el éster de clorosulfonilo se había disuelto conpletamente en la mezcla de reacción. La mezcla se agitó a temperatura ambiente 1 h. Posteriormente el solvente se eliminó por evaporación y el aceite residual se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, CH2C12 hasta 1% MeCH en CH2CI2) para dar el Intermediario 63 (1.2 g, 70%) como una espuma blanca descolorida. ¾ RMN (CDCI3, 400 MHz) d 2.32 (s, 3H) , 2.39 (m, 5H) , 2.78 (t, 2H) , 3.39 (t, 2H) , 3.85 (s, 3H) , 4.32 (m, 2H) , 4.40 (m, 2H) , 4.90 (d, 1H) , 5.03 (d, 1H) , 6.68 (d, 1H) , 6.89 (d, 1H) , 7.35 (m, 4H) , 7.80 (m, 4H), 7.99 (m, 2H) , 8.27 (d, 1H) .
Sal de sodio del ácido 3- [2-Metoxi-5-{2- (3-metil-4- (2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-il-metansulfinil) -bencimidazol-1-sulfonil}fenil] ropiónico (Compuesto 36) A una solución del éster 2- (tolueno-4-sulfonil) etilo del ácido 3- [2-metoxi-5-{2- (3~metil-4- (2, 2, 2-trifluoroetoxi)piridin-2-il-metansulfinil) -bencimidazol-l-sulfonil}fenil] propiónico (Intenrediario 63, 1.0 g, 1.26 mmol) en 10 mL de CH3CKF se agregó la solución de ?T??¼ (127 mg, 1.51 mmol, 1.2 eq) en 5 mL de H20. La mezcla se calentó hasta 65°C durante 4 h. Posteriormente todos los materiales volátiles se eliminaron bajo vacío, la mezcla se lavó con Et20-ET0AC (10:1)), y luego la capa acuosa se liofilizó durante la noche. El sólido se disolvió en 100 mL de C¾C12, y luego la mezcla se filtró para eliminar material insoluole. El filtrado se concentró y el aceite residual se disolvió en 5 mL de C¾Cl2. Se agregó Et20 a la mezcla para precipitar un sólido blanco. El precipitado se filtró, se lavó con Et20, y secó bajo vacío para dar 730 mg (91%) de la sal de sodio del ácido 3- [2-metoxi-5-{2- (3-metil-4- (2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-il-mtansulfinil) - encimidazol-l-sulfonil}fenil] ropiónico (Compuesto 36) como un sólido blanco. XH RMW (D20, 400 MHz) d 1.72 (s, 3H) , 2.06 (t, 2H) , 2.46 (t, 2H) , 3.34 (s, 3H), 4.23 (m, 2H) , 4.66 (d, IH) , 4.71 (d, IH) , 6.17 (m, IH) , 6.55 (d, IH), 7.06 (m, IH) , 7.17 (m, IH) , 7.33 (m, IH) , 7.41 (m, IH) , 7.49 (m, IH) , 7.62 (m, IH) , 7.89 (m, IH) .
Intermediarlo 66 Intermediario 67 I N'tHCOj/ .CHjCti.H-O Compuesto 37 Compuesto 38 Esquema de reacción 28 Ester 2- (tolueno-4 -sulfonil) etilo del ácido 3 -isopropil-5-metilfenoxiacético (Intermediario 64) El ácido 3 -isopropil-5-metilfenoxiacético se preparó, siguiendo un método conocido, como sigue: El 3 -isopropil-5-metilfenol (44.0 g, 0.29 mol) y sal de sodio del ácido cloroacético (35.0 g, 0.3 mol) se disolvieron en 180 mL de H20, y luego se agregó KOH (36%, 20 g, 0.3 mol) lentamente. La mezcla de reacción se puso a reflujo durante la noche y posteriormente se concentró por destilación. Después de enfriarse, la mezcla se acidificó hasta un pH de 1, y luego se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó H20, se secó sobre MgSO , y se concentró. El sólido se re-cristalizó en 5% de isopropanol en hexano para dar el ácido 3-isopropil-5-metil fenoxiacético puro (38 g, 63%) como cristales blancos. Una mezcla del ácido 3-isopropil-5-metil fenoxiacético (se preparó arriba, 6.0 g, 28.8 mmol) , 2- (p-toluensulfonil) etanol (5.77 g, 28.8 mmol), y hidrato del ácido p-toluenosulfónico (p-TsOH.H20) (0.5 g) en 100 mL de tolueno se puso a reflujo con una trampa Dean-Stark durante 3 h. Luego se agregó agua y la mezcla se extrajo con CH2C12. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución saturada de NaHC03 (2x) , secaron sobre MgS04/ y se concentraron para dar éster 2- (tolueno-4-sulfonil) etilo del ácido 3-isopropil-5-metil fenoxiacético (Intermediario 64, 11.0 g, 98%) como un aceite café claro.
¾ RMN (CDCI3, 400 MHz) d 1.21 (d( J = 6.9 Hz, 6H) , 2.30 (s, 3H) , 2.41 (s, 3H) , 2.83 (h, J = 6.9 Hz, 1H) , 3.47 (t, J = 6.1 Hz, 2H) , 4.38 (s, 3H) , 4.53 (t, J = 6.1 Hz, 2H) , 6.46 (s, 1H) , 6.56 (s, 1H) , 6.69 (s, 1H) , 7.35 (d, J = 8.0 Hz, 2H) , 7.80 (d, ' J = 8.0 Hz, 2H) .
Ester de 2- (tolueno-4-sulfonil) etilo del ácido 4-clorosulfonilo- 3-isopropil-5-metilfenoxiacético (Intermediario 65) A una mezcla de éster 2- (tolueno-4-sulfonil) etilo del ácido 3-isopropil-5-metilfenoxiacético (Intermediario 64, 5.5 g, 14.0 mmol) y 4 mL de CH2Cl2 se agregó gota a gota ácido clorosulfónico (8.2 g, 70.0 mmol, 5.0 eq) con baño de enfriamiento en hielo. La mezcla se agitó a 0°C durante 3 h. El aceite espeso resultante se vació sobre hielo triturado con agitación vigorosa. La mezcla se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con una solución NaHC03 1W, secaron sobre MgS04, y se concentraron por evaporación para dar el producto éster 2- (tolueno-4-sulfonil) etilo del ácido 4-clorosulfonilo-3-isopropil-5-metilfenoxiacético crudo (Intermediario 65, 6.0 g, 87%) como un aceite pegajoso café ligero, el cual se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice. ¾ RMN (CDCI3, 400 MHz) d 1.15 (d, J = 6.9 Hz, 6 H) , 2.21 (s, 3H) , 2.42 (s, 3H) , 2.83 (h, J = 6.9 Hz, 1H) , 3.14 (t, J = 6.1 Hz, 2H) , 3.82 (s, 3H) , 4.20 (t, J = 6.1 Hz, 2H) , 6.60 (s, 1H) , 6.82 (s, 1H) , 7.31 (d, J = 8.0 Hz, 2H) , 7.70 (d, J = 8.0 HZ, 2H) .
La. mezcla de áster de 2 - (tolueno- -sulfonil) etilo del ácido 3 -isopropil-4- {5-metoxi-2- (4 -metoxi -3 ,5-dimetil-piridin-2 -il-metansulfinil ) -bencimidazol-l-sulfonil } -5 -metilfenoxi (Intermediario 66) y éster de 2 - (tolueno- -sulfonil ) etilo del ácido 3 -isopropil - 4 - { 6 -metoxi -2 - (4 -metoxi-3 , 5 -dimetil -piridin- 2 -il -metansulfinil ) -bencimidazol -1 - sulfonil - 5 -metilfenoxi (Intermediario 67) A una solución heterogénea de 5 -metoxi -2 - (4 -metoxi -3 , 5 -dimetil -piridin- 2 -il-metansulfinil) -IH-bencimidazol (OMEPRAZOD 2.9 g, 8.4 mmol) y 10 mL de Et3N en 60 mL de CH2C12 se agregó éster de 2- (tolueno-4 - sulfonil) etilo del ácido 4 - clorosulfonilo-3 - isopropil - 5 -metilfenoxiacético (Intermediario 65, 5.5 g, 11.3 mmol, 1.3 eq) . Se agregó alrededor de 2 g de NaHC03 sólido después de que el éster de clorosulfonilo se había disuelto completamente en la mezcla de reacción. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. Posteriormente el solvente se eliminó por evaporación y el aceite residual se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, CH2C12 hasta 2% MeOH en CH2Cl2) para dar una mezcla de éster de 2 -( tolueno-4 - sulfonil ) etilo del ácido 3-isopropil-4- (5 -metoxi- 2- (4 -metoxi-3 , 5 -dimeti1 -piridin-2 -il-metansulfinil ) -bencimidazol -1-sulfonil } -5-metilfenoxi (intermediario 66) y éster de2 - (tolueno-4-sulfonil) etilo del ácido 3 - isopropil-4- { 6 -metoxi - 2 - ( -metoxi -3 , 5 -dimetil -piridin- 2 -il -met nsulfinil ) -bencimidazol- 1-sulfonil } -5-metilfenoxi (Intermediario 67), 4.1 g (61%), como una espuma blanca descolorida (1:1 radio entre el isómero 5 y 6) . aH MN (CDC13, 400 MHz) d 1.14 (m, 6H) , 2.22 (s, 3H) , 2.25 (s, 3H) , 2.43 (s, 3H) , 2.83 (m, 4H) , 3.15 (m, 2H) , 3.72 (s, 3H) , 3.82 y 3.84 (s, 3H) , 4.19 (m, 2H) , 4.44 (dd, 2H) , 4.76 (m, 2H) , 6.42 (s, 1H) , 6.82 (s, 1H) , 6.99 (m, 1H) , 7.28 (d, 1H) , 7.32 (d, 2H) , 7.56 (d, 1H) , 7.69 (d, 2H) , 8.16 (s, 1H) .
La mezcla de la sal de sodio del ácido 3 - isopropil -4 -{ 5 -metoxi-2- (4-metoxi-3 , 5 -dimetil -pi idin-2 - il -metansulfinil) -bencimidazol - 1-sulfonil } - 5-metilfenoxi (Compuesto 37) y sal de sodio del ácido 3 - isopropil -4 -{ -metoxi-2- (4-metoxi-3 , 5 - dimetil -piridin-2 - il -metansulfinil ) -bencimidazol -1-sulfonil } - 5 -metilfenoxi (Compuesto 38) A una solución de una mezcla de éster 2 - ( tolueno-4 -sulfonil ) etilo del ácido 3-isopropil-4- { 5-metoxi-2- (4-metoxi-3 , 5 -dimetil -piridin- 2 - il -metansulfinil ) -bencimidazol-l-sulfonil } -5-metilfenoxi (Intermediario 66) y éster 2- (tolueno-4-sulfonil) etilo del ácido 3-isopropil - - { 6-metoxi - 2 - (4 -metoxi - 3 , 5 -dimetil -piridin- 2 -il-tnetansulfinil) -bencimidazol - 1- sulfonil }- 5-metilfenoxi (Intermediario 67), 4.0 g (5.02 mmol), en 40 mL de CH3CN se agregó la solución de NaHC03 (500 mg, 6.02 mmol, 1.2 eq) en 20 mL de ¾0. La mezcla se calentó hasta 65°C durante 4 h. Posteriormente todos los materiales volátiles se eliminaron bajo vacío, la mezcla se lavó con éter (2x) , y luego la capa acuosa se liofilizó durante la noche. El sólido se disolvió en 80 mL de EtOAc, y luego la mezcla se filtró para eliminar material insoluble. El filtrado se concentró y el aceite residual se disolvió en 10 mL de EtOAc. Se agregó dietil éter seguido por hexano a la mezcla para precipitar un sólido blanco. El precipitado se filtró, se lavó con EtOAc, y secó bajo vacío para dar 2.8 g (87%) de la mezcla de la sal de sodio del ácido 3-isopropil-4- {5-metoxi-2- (4-metoxi-3 , 5 -dimetil -piridin-2 -il -metansulfinil ) -bencimidazol-l-sulfonil } - 5 -me ilfenoxi (Compuesto 37) y sal de sodio del ácido 3 - isopropil -4 - { 6 -metoxi-2 - ( -metoxi -3 , 5 -dimetil -piridin-2 - il -metansulfinil ) -bencimidazol-l-sulfonil } -5-metilfenoxi (Compuesto 38) como un sólido blanco (1:1 radio entre el isómero 5 y 6) . ?? RMN (D20, 400 MHz) d 0.76 (m, 6H) , 1.76 (m, 3H) , 1.87 (s, 3H) , 2.42 (m, 4H) , 3.34-3.45 (m, 6H) , 3.60-4.10 (m, 2H) , 4.52 (m, 2H) , 6.32 (s, 1H) , 6.46 (d, 1H) , 6.68 (m, 1H) , 7.05 (m, 1H) , 7.46 (d, 1H) , 7.78 (s, 1H) .
Intermediario 68 Compuesto 39 ESQUEMA DE REACCIÓN 29 Ester 2- (tolueno-4-sulfonil) etilo del ácido 4- [2- (3-Metil-4-(2,2, 2-trifluoroetoxi) iridin-2 -il-metansulfinil} -bencimidazol-l-sulfonil] -3 -isopropil -5-metilfenoxiacético (Intermediario 68) A una solución heterogénea de 2 - [3 -metil -4 - (2 , 2 , 2 -trifluoroetoxi ) iridin-2-il-metansulf nil] -1H-bencimidazol (LANSOP AZOL 1.0 g, 2.71 mmol) y 2 mL de Et3N en 20 mL de CH2C12 se agregó éster 2- (tolueno-4-sulfonil) etilo del ácido 4-clorosulfonilo-3 -isopropil-5-metilfenoxiacético (Intermediario 65, 1.6 g, 3.25 mmol, 1.2 eq) . Alrededor 1 g de sólido NaHC03 se agregó después del éster clorosulfonilo se habla disuelto complet mente en la mezcla de reacción. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas . Posteriormente el solvente se eliminó por evaporación y el aceite residual se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, CH2C12 hasta 1 % MeOH en CH2C12) para dar éster 2 - ( tolueno - 4 - sulfonil ) etilo del ácido 4- [2-{3-metil-4- (2 , 2 , 2 - trifluoroetoxi ) piridin- 2 - il -metansulfinil } -bencimidazol - 1 - sulfonil] - 3 - isopropil - 5 -metilfenoxiacético (Intermediario 68, 1.76 g, 79%) como una espuma blanca. XH RMN (CDC13, 400 MHz) d 1.13 (d, 6H) , 2.26 (s, 3H) , 2.42 (s, 3H) , 2.78 (m, 1H) , 2.86 (s, 3H) , 3.08 (t, 2H) , 4.14 (t, 2H) , 4.35-4.51 (m, 4H) , 4.82 (q, J = 16.0 Hz, 2H) , 6.43 (s, 1H) , 6.64 (d, 1H) , 6.84 (s, 1H) , 7.35 (m, 4H) , 7.68 (m, 3H) , 7.78 (m, 1H) , 8.27 (d, 1H) .
Sal de sodio del ácido 4 - [2 - { 3 -Metil -4 - ( 2 , 2 , 2 -trifluoroetoxi) iridin-2 - il -metansul finí } -bencimidazol -1- sulfonil] -3 -isopropil -5 -metilfenoxiacético (Compuesto 39) A una solución de éster 2 - ( tolueno-4 - sulfonil ) etilo del ácido 4 - [2 - { 3 -metil - 4 - (2 , 2 , 2 -trifluoroetoxi ) piridin- 2 - il -metansulfinil } -bencimidazol-l-sulfonil] -3 - isopropil - 5 -metilfenoxiacét ico (Intermediario 68, 1.6 g, 1.95 mnvol) en 15 mL de CH3CN se agregó la solución la solución de NaHC03 (200 mg, 2.34 mmol, 1.2 eq) en 8 mL de H20. La mezcla se calentó hasta 65°C durante 1.5 horas. Posteriormente todos los materiales volátiles se eliminaron bajo vacío, la mezcla se lavó con éter (2x) , y luego la capa acuosa se liofilizó durante la noche. El sólido se disolvió en 110 mL de éter-EtOAc (10:1), y luego la mezcla se filtró para eliminar material insoluble. El filtrado se concentró y el aceite residual se disolvió en 10 mL de éter-EtOAc (10:1) . Hexano se agregó a la mezcla para precipitar un sólido blanco. El precipitado se filtró, se lavó con hexano, y secó bajo vacío para resultar 1.0 g (77%) de la sal de sodio del ácido 4 - [2 - { 3 -metil -4 - ( 2 , 2 , 2 -trifluoroetoxi )piridin-2 - il -metansulf inil } -bencimidazol - 1 - sulfonil ] -3 - isopropil - 5 -metilfenoxiacético (Compuesto 39) como un sólido blanco . XH RMN (D20, 400 MHz) d 0.72 (m, 6H) , 1.66 (s, 3H) , 2.36 (s, 3H) , 3.95 (q, J = 19.7 Hz, 2H) , 4.20 (s, 2H) , 4.45 (dd, 2H) , 6.25 (s, 1H) , 6.40 (s, 1H) , 6.53 (m, 1H) , 6.89 (m, 1H) , 7.04 (m, 1H) , 7.17 (m, 1H) , 7.55 (d, 1H) , 7.90 (d, 1H) , 7.90 (d, 1H) .
Intermediario 70 ESQUEMA DE REACCIÓN 30 Ester 2- (tolueno-4-sulfonil) - etilo del ácido 5-Clorosulfonilo-2- [2- (tolueno-4-sulfonil) -etoxicarbonilmetoxi] -benzoico (Intermediario 69) Ácido de 2- (carboximetoxi) -5-clorosulfonilo-benzoico se sintetizó por la reacción de 2 -carboximetoxi benzoico con ácido clorosulfónico usando un método similar al de la síntesis de Intermediario 6.
Una mezcla de ácido de 2- (carboximetoxi) -Sclorosulfonilo-benzoico (4.0 g, 13.5 mmol) y cloruro de tionilo (10 mL) se calentó a temperatura de reflujo durante 2 horas, y luego el exceso de cloruro de tionilo se destiló por completo . El aceite residual se disolvió en 15 mL de CH3CN y se agregó 2- (toluilsulfonil) etanol (5.0 g, 25.0 mmol) . La mezcla se calentó a temperatura de reflujo durante 40 horas, luego se permitió enfriar y se agregó agua. La mezcla se extrajo con EtOAc y la capa orgánica se lavó con NaHC03 1N, se secó, y se concentró para resultar 7.7 g (93%) de una espuma café. XH RM (DMSO-d*, 400 MHz) d 2.44 (m, 6H) , 3.46 (t, 2H) , 3.59 (t, 2H) , 4.57 (t, 2H) , 4.64 (t, 2H) , 4.76 (s, 2H) , 7.30 (d, 1H) , 8.07 (d, 1H) , 8.28 (s, 1H) .
Sal de disodio del ácido de 2- (Carboximetoxi) -5- {2- [3-metil- 4- (2 , 2 , 2 , -trifluoroetoxi) piridin-2 -il-metansulfinil] -bencimidazol-l-sulfonil} -benzoico (Compuesto 40) A una solución heterogénea de 2- [3-metil-4- (2 , 2 , 2-trifluoroetoxi) piridin-2 -il-metansulfinil] -lH-bencimidazol (LA SOPRAZOL, 3.0 g, 8.13 mmol) y 6 mL de Et3N en 70 mL de CH2C12 se agregó éster 2- (tolueno-4-sulfonil) -etilo del ácido 5-clorosulfonilo-2 - [2- (tolueno-4-sulfonil) -etoxicarbonilmetoxi] -benzoico (Intermediario 69, 7.0 g, 10.6 mmol, 1.3 eq) . Alrededor de 3 g de sólido NaHC03 se agregó después de que el éster clorosulfonilo se habla disuelto completamente en la mezcla de reacción. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas . Posteriormente el solvente se eliminó por evaporación y el aceite residual se pasó a través de una columna corta (gel de sílice, CH2C12 hasta 1% MeOH en CH2CI2) para eliminar la impureza coloreada y Et3N. La concentración del eluyente da el Intermediario 70 (alrededor 9.0 g) como una espuma blanca descolorida. A una solución de éster [bis{2- (tolueno-4-sulfonil) }] etilo del ácido 2- (carboximetoxi) -5- {2- [3 -metil-4- (2,2,2-trifluoroetoxi) iridin-2-il-metansulfinil] -bencimidazol-1-sulfonil} -benzoico (Intermediario 70, 9.0 g, 8.13 mmol) en 80 mL de C¾CN se . agregó la solución de NaHC03 (1.70 g, 20.3 mmol, 2.5 eq) en 40 mL de H20. La mezcla se calentó hasta 65°C durante 5 horas. Posteriormente todos los materiales volátiles se eliminaron bajo vacío, la mezcla se lavó con EtOAc (2x) , y luego la capa acuosa se liofilizó durante la noche. El sólido se disolvió en 200 mL de CH2C12, y luego la mezcla se filtró para eliminar material insoluble. El filtrado se concentró y el aceite residual se disolvió en 20 mL de CH2C12. EtOAc-Éter (1:1) se agregó a la mezcla para precipitar un sólido blanco. El precipitado se recolectó por filtración, se lavó con dietil éter, y secó bajo vacío para resultar 4.5 g (82%) de sal de disodio del ácido 2- (carboximetoxi) -5- {2 - [3-metil-4- (2,2,2-trifluoroetoxi) piridin-2-il-me ansulfinil] -bencimidazol-1-sulfonil } -benzoico ( Compuesto 40 ) como un sólido café claro.
XH RMN (D20, 400 MHz) d 1.96 (s, 3H) , 4.48 (m, 4H) , 4.70 (d, 1H) , 4.87 (d, 1H) , 6.68 (d, 1H) , 6.80 (d, 1H) , 7.25 (t, 1H) , 7.32 (t, 1H) , 7.53 (df 1H) , 7.63 (d, 1H) , 7.83 (m, 2H) , 7.97 (s, 1H) .
Compuesto 41 Compuesto 42 ESQUEMA DE REACCIÓN 31 Mezcla de sal de disodio del ácido 2- (carboximetoxi) -5- { 5-metoxi-2- (4-metoxi-3 , 5-dimetil-piridin-2-il-metansulfinil) -bencimidazol-l-sulfonil -benzoico (Compuesto 41) y sal de disodio del ácido 2- (carboximetoxi) -5- {6-metoxi-2- (4-metoxi-3 , 5-dimetil-piridin-2-il-metansulfinil) -bencimidazol-l-sulfonil } -benzoico (Compuesto 42) A una solución heterogénea de 5-metoxi-2- (4-metoxi-3 , 5-dimetil-piridin-2-il-metansulfinil) -IH-bencimidazol (OMEPRAZOL, 1.0 g, 3.03 mmol) y 4 mL de Et3N en 20 mL de CH2C12 se agregó el éster de clorosulfonilo (Intermediario 69, 2.6 g, 3.95 mmol, 1.3 eg) . Alrededor de 1 g de sólido NaHC03 se agregó después de que el éster de clorosulfonilo se había disuelto completamente en la mezcla de reacción. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Posteriormente se agregó agua y la mezcla se extrajo con EtOAc (2x) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, se secó, y se concentró para dar una mezcla de Intermediarios 71 y 72 (alrededor 2.9 g) como espuma blanca descolorida, el cual se usó sin purificación adicional. A una solución de la mezcla de Intermediarios 71 y 72 (alrededor 2.9 g) en 30 mL de C¾CN se agregó la solución de NaHC03 (520 mg, 6.19 mmol, 2.2 eq) en 15 mL de H20. La mezcla se calentó hasta 65°C durante 3 horas. Posteriormente todos los materiales volátiles se eliminaron bajo vacío, la mezcla se lavó con EtOAc (2x) , y la capa acuosa se liofilizó durante la noche. El sólido se disolvió en 150 mL de CH2CI2, y luego la mezcla se filtró para eliminar material insoluble. El filtrado se concentró y el aceite residual se disolvió en 5 mL de CH2C12. EtOAc se agregó a la mezcla para precipitar un sólido blanco. El precipitado se recolectó por filtración, se lavó con éter, Y secó bajo vacío para resultar 1.86 g (95%) de mezcla de sal de disodio del ácido 2- (carboximetoxi) -5- {5-metoxi-2- (4-metoxi-3 , 5-dimetil-piridin-2-il-metansulf inil) -bencimidazol-l-sulfonil } -benzoico (Compuesto 41) y sal de disodio del ácido 2- (carboximetoxi) -5- {6-metoxi-2- (4-metoxi-3 , 5-dimetil-piridin-2-il-metansulfinil) -bencimidazol-l-sulfonil} -benzoico (Compuesto 42) como un sólido café claro (1:1 ratio entre el isómero 5 y 6) . 2? RMN (D20, 400 MHz) d 1.77 (m, 6H) , 3.34 (m, 3H) , 3.46 y 3,54 (s, 3H, 5- y 6-OMe isómero) , 4.45 (m, 2H) , 4.58 (d, 1H) , 4.74 (d, 1H) , 6.6-8.3 (m, 7H) . En los siguientes esquemas de reacción y ejemplos, como en la descripción completa, a menos que se señale expresamente de otra forma, los reactivos y/o materiales de partida están ya sea disponibles comercialmente o se pueden preparar de acuerdo con la literatura científica y de patentes fácilmente disponible para aquellos de experiencia ordinaria en la técnica.
ESQUEMA DE REACCIÓN 32 Metil (4-clorosulfonilo-3 , 5-dimetilfenoxi) acetato (Intermediario Al) Metil (3 , 5-dimetilfenoxi) acetato (19.4 g, 0.10 mol) se agregó gota a gota durante ca. 30 minutos a un ácido clorosulfónico agitado rápidamente (58 g, 0.50 mol) que se enfrió en un baño a -20°C. Después de 20 minutos adicionales, la mezcla se permitió calentar lentamente temperatura ambiente. Después de 2 horas, la mezcla se vació lentamente en 400 mL de hielo/agua. Esta suspensión se extrajo con 400 mL de diclorometano, y la capa orgánica se lavó con agua y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice (hexanos-? diclorometano) para resultar 7.6 g (27%) del compuesto del título.
Metil [4- (4-metoxi-2-nitrofenil) aminosulfonil-3 , 5-dimetilfenoxi] acetato (Intermediario A2) Una mezcla de metil (4-clorosulfonilo-3 , 5-dimetilfenoxi) acetato (Intermediario Al, 7.6 g, 0.026 mol), 4-metoxí-2-ni.troanilina (4.0 g, 0.024 mol), y piridina (50 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas, en un baño a 90 °C durante 5 horas, y en un baño a 130 °C durante 30 min. La mezcla se enfrió y se agitó con tolueno durante 10 min. La suspensión resultante se filtró, y el filtrado se concentró, se diluyó con 150 mL tolueno y 100 mL acetato de etilo, se lavó con 1 M ácido clorhídrico y agua, y se concentró a alrededor, de 50 mL. La mezcla se dejó durante la noche en un congelador. El sólido se recolectó y se lavó con varias porciones de tolueno frío. Después de secar, pesó 8.2 g (74%). Otra porción 0.45 g del compuesto del título se recubrió de la extracción de fases acuosas y cristalización de una segunda recolección del tolueno filtrado.
Metil [4- (2-amino-4-metoxifenil) aminosulfonil-3 , 5-dimetil fenoxi] acetato (Intermediario A3) Metil [4- ( -metoxi-2 -nitrofenil ) aminosulfonil -3 , 5-dimetilfenoxi] acetato (Intermediario A2 , 8.1 g, 0.019 mol) en 200 mL acetato de etilo se agitó con níquel Raney (0.75 g) durante 30 minutos y se filtró a través de una almohadilla de celite con la ayuda de 100 mL adicionales *'de acetato de etilo. El filtrado se mezcló con óxido de platino (0.40 g, 0. 0018 mol) y se hidrogenó para dar 7.8 g (100%) del compuesto del título.
Metil 4- [ (2-mercapto-5-metoxibencimidazolil) sulfonil] -3,5-dimetilfenoxi } acetato (Intermediario A4) Metil [4 - (2 - amino- -metoxifenil ) aminosul fonil -3 , 5 -dimetilfenoxi] acetato (Intermediario A3 , 7.5 g, 0.019 mol), tiocarbonildiimidazol (5.1 g, 0.029 mol), y piridina (100 mL) se mezclaron y agitaron durante 3 horas. La mezcla de reacción se vació en 1 L de agua en agitación rápida. Después de 2 horas, el sólido resultante se recolectó, se lavó con varias porciones de agua, y se secó al aire para dar 8.9 g (110%) del compuesto deseado del título contaminado con algo de piridina. El producto impuro se usó en la etapa de alquilación.
Clorohidrato de 2-Clorometil-3 , 5-dimetil-4-metoxipiridina A una solución de 4-metoxi-3 , 5-dimetilpiridinametanol (25.1 g, 0.15 mol) en diclorometano (400 mL) se agregó una solución de. cloruro de tionilo (18.8 g, 0.158 mol) en diclorometano (100 mL) durante 30 minutos a temperatura ambiente bajo argón. Después de 30 minutos adicionales de agitación a temperatura ambiente, el solvente se eliminó bajo presión reducida. El residuo sólido se suspendió en hexanos (200 mL) y se filtró. El sólido se lavó con hexanos (50 mL) y se secó al aire para dar 33.3 g (100%) del compuesto del título como un sólido blanco.
Metil {4- [ (5-metoxi-2{ [4-metoxi , 3 , 5-dimetil (2-piridil) metil] tiojbencimidazolil) sulfonil] -3 , 5-dimetilfenoxi } Acetato (Intermediario A5) Clorohidrato de 2 -Cloromet il -3 , 5-dimetil -4 -metoxipiridiña (4.4 g, 0.020 mol) se agregó a una mezcla de metil { 4 - [ ( 2 -mercapto- 5 -me oxibencimidazolil ) sulfonil] -3 , 5 -dimetilfenoxi } acetato (Intermediario A4 , 8.2 g, 0.019 mol), carbonato de potasio (5.7 g, 0.041 mol), y dimet ilformamida (80 mL) . La mezcla se agitó durante 1.5 horas y luego se vació en 150 mL de agitación rápida de hielo y agua que contiene 40 mL de ácido clorhídrico 1.2 M. El sólido resultante se recolectó y se lavó con varias porciones 1 7 de agua. Después de secarse parcialmente al aire, los 10 g del sólido se disolvió en 100 mL de diclorometano . Esta solución se lavó con bicarbonato de sodio acuoso saturado, se filtró a través de papel 1PS, y se concentró. El residuo se mezcló con metanol al punto de ebullición y se recolectó, proporcionando 8.9 g (80%) del compuesto del título. { 4 - [ (5 -metoxi-2 - { [4 -metoxi , 3 , 5-dimetil (2 -piridil) metil] sulfinil jbencimidazolil) sulfonil] -3,5-dimetilfenoxi } acetato de metilo (Intermediario A6) Las- soluciones de {4- [ (5 -metoxi-2 { [ -metoxi , 3 , 5-dimetil (2-piridil) metil] tio}bencimidazolil) sulfonil] -3 , 5-dimetilfenoxi } acetato de metilo (Intermediario A5, 7.1 g, 0.12 mol) en 100 mL de tetrahidrofurano y ácido 3-cloroperoxibenzoico (2.6 g, 0. 15 mol) en 20 mL del mismo solvente se enfrió en un congelador durante 1 hora y luego se mezcló. La solución se dejó en el congelador durante alrededor de 16 horas, se diluyó con acetato de etilo, y se lavó con varias porciones cada una de metabisulfito de sodio al 5%, 5% bicarbonato de sodio, y cloruro de sodio saturado. La fase orgánica se concentró y luego se purificó en gel de sílice instantáneo (hexanos->acetato de etilo->l% metanol en acetato de etilo) . El compuesto del título recuperado pesó 3.3 g (46%) .
Sal de sodio del ácido 2 - { [ (5-metoxi-2- { [ (4-metoxi-3 , 5-dimetil (2-piridil) metil] sulfinil jbencimidazolil) sulfon.il] - 3 , 5-dimetilfenoxi ) acético (Compuesto 31, isoméricamente puro) Una solución de {4- [ (5-metoxi-2 { [4-metoxi , 3 , 5-dimetil (2-piridil) metil] sulfinil }bencimidazolil) sulfonil] -3,5-dimetilfenoxi} acetato de metilo (Intermediario A6, 2.96 g, 0.493 mol) en 250mL de dimetoxietano se agitó rápidamente 49 mL de 0.100 N hidróxido de sodio acuoso se agregó. La mezcla se concentró a la presión del aspirador (baño de temperatura <22°C) . El residuo se concentró de 200 mL de dimetoxietano, se dejó brevemente a alto vacío, y se dividió entre acetato de etilo y agua. La capa acuosa se lavó con varias porciones de acetato de etilo y luego se concentró a alto vacío. El residuo se dividió entre acetato de etilo y agua a un pH 3. La capa acuosa se extrajo con una porción adicional' de acetato de etilo, y las capas orgánicas combinadas se reducen en volumen y diluyen con hexanos . El sólido resultante se recolectó y combinó con un segundo cuerpo recuperado del filtrado . Este material se lavó con 10:1 dietil éter: tetrahidrofurano, se disolvió en dimetoxietano, neutralizado con hidróxido de sodio 0.0100 N, y se lavó con acetato de etilo. El producto, el compuesto del título pesó 0.925 g (31%) . RMN (300 MHz) (D20) d 7.9 (s, 1H) ; 7.2-6.6 (complejo, 5H) ; 4.9-4.6 (AB, 2H) ; 4.4 (s, 2H) ; 3.7 (s, 3H) ; 3.5 (s, 3H) ; 2.2 (s, 6H) ; 2.0 (s, 3H) ; 1.9 (s, 3H) .
Compuesto 43 ESQUEMA DE REACCIÓN 33 Metil 2 , 2 -dimetil-3 - (4-tolilsulfoniloxi) propionato (Intermediario A7) Una mezcla de metil 2 , 2 -dimetil-3 -hidroxipropionato (100 g, 0.76 mol), cloruro de 4-toluensulfonilo (151 g, 0.80 mol), 4-dimetilaminopiridina (4.6 g, 0.038 mol), y piridina . (200 mL) se agitó durante 20 horas y luego se diluyó con 200 mL tolueno, se agitó durante 30 minutos y filtró. El filtrado se concentró a 250 mL a la presión del aspirador, se diluyó con 100 mL tolueno, se filtró, y se concentró. El residuo se suspendió en 200 mL hexanos, y el solvente se eliminó a la presión del aspirador para resultar el compuesto del título (235 g, 100%) se contaminó por un rastro de cloruro de toluensulfonilo .
Metil 3- (3 , -dimetilfeniloxi) -2 , 2-dimetilpropionato (Intermediario A8) Un recipiente de reacción se cargó con metil 2,2-dimetil-3-tosiloxipropionato (Intermediario A7 , 100 g, 0.35 mol), 3 , 5-dimetilfenol (45 g, 0.37 mol), carbonato de potasio (73 g, 0,53 mol), y dimetilacetamida (300 mL) . La mezcla se calentó en un baño a vapor durante 16 horas y en un baño a 170°C durante 6 horas. La mezcla de reacción enfriada se diluyó con 1 L agua y se extrajo con 2 X 200 mL porciones de acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, 0.5 M hidróxido de sodio (2 veces), agua, y cloruro de sodio acuoso saturado. El solvente se eliminó a la presión del aspirador y alto vacío . El residuo se tomó en diclorometano y se lavó con varias porciones de hidróxido de sodio 1M, agua, y cloruro de sodio saturado. La solución se concentró, y el residuo se destiló en 2 torr para resultar 43.5 g (52%) del compuesto del título.
Metil 3- (4-clorosulfonilo-3 , 5-dimetilfeniloxi) -2,2-dimetilpropionato (Intermediario A9) Metil 3- (3 , 4-dimetilfeniloxi) -2 , 2-dimetilpropionato (Intermediario A8, 23.6 g, 0.100 mol) se agregó gota a gota durante 30 minutos para agitar rápidamente el ácido clorosulfónico (46.6 g, 0.400 mol) mientras la temperatura de la reacción se mantuvo a -2°C. La mezcla de reacción luego se vació en una mezcla agitada de 300 g de hielo y 300 mL de diclorometano. La fase acuosa se extrajo con diclorometano adicional , y las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, bicarbonato de sodio 0.5 M (2X) , y agua. El solvente se eliminó a la presión del aspirador y el residuo se purificó por varios pasos de cromatografía instantánea (gel de sílice: hexanos-> 2% acetato de etilo en hexanos) para resultar 9.6 g (29%) del compuesto del título.
Metil 3-4- [4-metoxi-2-nitrofenilaminosulfonil-3 , 5-dimetilfenoxi] -2 , 2-dimetilpropionato Metil 3- (4-clorosulfonilo-3 , 5-dimetilfeniloxi) -2 , 2-dimetilpropionato (Intermediario A9, 8.3 g, 0.025 mol), 3-metoxi-2-nitroaninilina (3.9 g, 0.023 mol), y piridina (40 ML) se mezclaron y se agitaron mientras se sumergió en un baño a 100 °C durante 1.5 horas y durante 4 días a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con 150 mL tolueno y filtró. El filtrado se concentró a la presión del aspirador, y el residuo se dividió entre ácido clorhídrico 1.2 M y acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y se concentró. El residuo espumoso se agitó con 50 mL 2:1 hexanos : acetato de etilo. El sólido resultante se recolectó y se lavó con varias porciones de igual solvente. Después de secar el producto, compuesto del título, pesó 9.1 g (85%) Ácido de 3- {4- [4-Metoxi-2-nitrofenil] aminosulfonil) -3 , 5-dimetil enoxi] -2 , 2-dimetilpropiónico (Intermediario A10) Una porción 54 mL (0.054 mol) de 0.100 M hidróxido de sodio se agregó a una solución dimetoxietano de metil 3-({4- [4-metoxi-2-ni rofenil] aminosulfonil } -3 , 5-dimetilfenoxi) -2,2-dimetilpropionato (8.5 g, 0.018 mol) . Después de calentarse 20 horas, la mezcla se diluyó con 60 mL de ácido clorhídrico 1.2 M y 100 g hielo. La suspensión resultante se extrajo con varias porciones de acetato de etilo, y las capas orgánicas combinadas se lavaron con cloruro de sodio acuoso saturado y se ' concentró . El residuo se agitó con hexanos durante 1 hora y luego se colectó con ayuda de hexano adicional para resultar 8.2 g (100%) del compuesto del titulo. 2- (4-Tolisulfonil) etil 3-{4- [4-metoxi-2-nitrofenilaminosulfonil } -3 , 5-dimetilfenoxi] -2,2-dimetilpropionato (Intermediario All) Una mezcla de ácido 3- {4- [4-metoxi-2-nitrofenilaminosulfonil } -3 , 5-dimetilfenoxi] -2,2-dimetilpropiónico (Intermediario A10, 24.2 g, 0.054 mol) y carbonildiimidazol (9.5 g, 0.059 mol) se diluyó con 45 mL diclorometano y se calentó en un baño a 36°C durante 15 min. Luego, ' 4-toluilsulfoniletanol se agregó, el baño de temperatura se enjuagó a 55°C, y el solvente se apagó en una corriente de nitrógeno. Después de 1.5 horas, la corriente se detuvo, y después de 2.5 horas, la mezcla de reacción enfriada se dividió entre acetato de etilo y ácido clorhídrico 1.2 M. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo adicional, y las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y cloruro de sodio saturado, se concentró a la presión del aspirador y alto vacío. El producto, compuesto del título, (34 g, 99%) se portó sin purificación adicional. 2- (4-Tolilsulfonil) etil 3- (4- [2-amino-4-metoxi-fenil] aminosulfonil } -3 , 5-dimetilfenoxi) -2 , 2 -dimetilpropionato (Intermediario A12) 2- (4-Toluilsulfonil) etil 3- {4- [4-metoxi-2-nitrofenilaminosulfonil } -3 , 5-dimetilfenoxi] -2,2-dimetilpropionato (Intermediario All, 34 g, 0.54 mol) se hidrogenó en acetato de etilo usando óxido de platino (1.7 g, 0.0075 mol) como catalizador. El producto, compuesto del título, se tomó sin purificación adicional. 2- (4-Tolilsulfonil) etil 3- (4- [ {2-mercapto-S-metoxibencimidazolil } sulfonil] -3 , 5-dimetilfenoxi) -2,2-dimetilpropionato (Intermediario A13) 2- (4-Tolilsulfonil) etil 3- ( {4- [2-amino-4-metoxi-fenil] aminosulfonil} -3 , 5-dimetilfenoxi) -2 , 2 -dimetilpropionato (Intermediario A12, 4.1 g, 0.0068 mol) y tiocarbonildiimidazol (1.8 g, 0.010 mol) se disolvieron en piridina (40 mL) . Después de ca. 16 horas, la mezcla se vació en 400 mL de agua. La suspensión se extrajo con varias porciones de acetato de etilo, y las capas orgánicas combinadas se lavaron con 2 porciones de ácido clorhídrico 1.2 M y se concentró. El residuo se reconcentró de diclorometano para resultar 4.3 g (98%) del compuesto del título. 2- (4-Tolilsulfonil) etil 3- (4- [ (5-metoxi-2 - { [ (4-metoxi-3 ,5-dimetil (2-piridil) metiltio}bencimidazolil) sulfonil] -3,5- dimetilfenoxi} -2 , 2 -dimetilpropionato 2- (4-Tolilsulfonil) etil 3- (4- [ { 2 -mercapto- 5-metoxibencimidazol il } sulfonil ] -3,5- dimetil fenoxi ) -2,2-dimetilpropionato (Intermediario A13, 4.2 g, 0.0065 mol) y carbonato de potasio (1.97 g, 0.014 mol) se mezcló en dimet ilformamida (41 mL) . Luego, se agregó clorohidrato de 2 - ( clorometil ) - 4 -metoxi - 3 , 5 -dimet ilpiridinio (1.5 g, 0.0068 mol) en una porción sencilla. Después de 90 minutos, la mezcla de reacción se vació en una mezcla rápidamente en agitación de 16 mL' de ácido clorhídrico 1.2 M y 45 g de hielo. El aceite resultante y suspensión comenzaron a cristalizar con un extenso raspado con una varilla de vidrio. Luego se agitó varios días. El producto, compuesto del título, se recolectó por filtración y se lavó con varias porciones de agua. Después de secarse, esto peso 4.8 g (93%) . 2- (4-Tolilsulfonil ) etil 3-{4-[ (5-metoxi-2- { [ (4 -metoxi -3 , 5 -dimet il ( 2 -piridil ))metilsulfinil}bencimidazolil) sulfonil] -3,5-dimetilf enoxi } -2 , 2 - dimet i lpropionato (Intermediario A14) 2- (4-tolilsulfonil) etil 3-{4-[ (5-metoxi-2- { [ (4-metoxi -3,5- dimetil ( 2 -piridil)) metiltiojbencimidazolil) sulfonil] -3,5- 6 dimetilfenoxi } -2 , 2 -dimet ilpropionato (4.63 g, 0.00582 mol) y 70% de ácido 3 -cloroperoxibenzoico (1.8 g, 0.00728 mol) se separaron disolviéndose en 30 mL de tetrahidrofurano y se enfrió en un congelador durante 40 minutos. La solución se combinó y se dejó en un congelador durante 16 horas. La mezcla de reacción luego se vació en una mezcla de acetato de etilo y metabisulf ito de sodio al 5%. La capa orgánica se lavó con una porción adicional de solución de bisulfito, con varias porciones de solución de bicarbonato de sodio al 5%, y con cloruro de sodio saturado. Después de que el solvente se había eliminado in vacuo, el residuo se separó por cromatografía instantánea (gel de sílice: 1:1 hexanos : acetato de etilo-> 0.5% metanol en acetato de etilo) para resultar 1.4 g (30%) del compuesto del título.
Sal de sodio del ácido 3 - {4- [ (5-metoxi-2- { [ (4-metoxi-3 , 5-dimetil (2 -piridil) ) meti 1 sulfonil }bencimidazolil) sulfonil] -3,5-dimetilfenoxi ) -2 , 2 -dimetilpropi nico (Compues o 43) 2- (4 -Tol i1 sulfonil) etil 3-{4-[ (5-metoxi-2- { [ (4-metoxi-3 ,5-dimetil (2 -piridil) ) metil] sulfinil }bencimidazolil) sulfonil] -3,5-dimetilfenoxi } -2 , 2 -dimetilpropionato (Intermediario 77 A14 , 1.4 g, 0.0017 mol), se disolvió en acetonitrilo O mL) , se mezcló con isopropanol (3 mL) y 3 mL de agua que contienen bicarbonato de sodio (0.17 g, 0.0020 mol) . La mezcla se calentó en un baño a 70°C durante alrededor de 6 horas y luego se concentró a la presión del aspirador y luego alto vacío. El residuo se lavó con acetato de etilo, luego se precipitó de una solución de diclorometano/isopropanol con acetato de etilo, y finalmente se concentró de agua a presión reducida. El residuo se redisolvió en agua y acetato de etilo. El pH se ajustó a 4, y la capa orgánica se filtró a través de un tapón de sulfato de sodio y se concentró. Después de que esto se secó durante varios días a alto vacío, este ácido se disolvió en dimetoxiet ano y se neutralizó por la adición de una cantidad es toiquiometrica de 0.100 N hidróxido de sodio. Los solventes se eliminaron a la presión del aspirador y finalmente alto vacío, y el residuo se recolectó con a ayuda de dietil éter. Después de que esto se secó, el producto, compuesto del título, pesó 0.71 g (64%) . RMN (300MHz) (D20) d 7.9 (s, 1H) ; 7.2-6.5 (complejo, 5 H) ; 4.9-4.5 (AB, 2H) ; 3.9 (m, 2H) ; 3.7 (s, 3H) ; 3.5 (s, 3H) , 2.2 (s, 6H) ; 2.0 (s, 3H) ; 1.9 (s , 3H) ; 1.0 (d, 6H) .
ESQUEMA DE REACCION 34 Ácido 2 -carboximetoxi-4-clorosulfonifenoxiacético (Intermediario A15) Ácido 2-carboximetoxifenoxiacético (15.3 g, 0.0675 mol) se agregó en porciones durante 30 minutos se agitó ácido clorosulfónico (59.0 g, 0.506 mol) que se enfrió en un baño de hielo/metanol . La mezcla se permitió calentar a temperatura ambiente durante 2.5 horas y luego se vació lentamente en hielo agitado en agua. El sólido resultante se recolectó por filtración, se lavó con agua, y se secó a alto vacío sobre hidróxido de sodio. El producto, compuesto del título, pesó 6.54 g (30%) . 2 (4-Tolilsulfonil) etil 4-clorosulfonilo-2- (2- [4-tolilsulfonil] etoxicarbonilmetoxifenoxiacetato (Intermediario A16, también conocido como en el Intermediario 36) Ácido 2-carboximetoxi-4-clorosulfonilofenoxiacético (Intermediario A15, 6.54 g, 0.0202 mol) se calentó a reflujo con 15 mL (0.202 mol) de cloruro de tionilo. Después de 1 hora, la mezcla se diluyó con 20 mL tolueno y se concentró hasta sequedad a la presión del aspirador y alto vacío. El residuo cristalino se disolvió en 300 mL diclorometano y se mezcló con 2- (4-tolilsulfonil) etanol (8.89 g, 0.044 mol). Piridina (3.6 mL, 0.044 mol) en 100 mL diclorometano luego se agregó gota a gota durante 15 min. Después de 1.75 horas adicionales, la mezcla de reacción se lavó con ácido sulfúrico 1M, secaron sobre sulfato de magnesio, y se concentró. El residuo se purificó en gel de sílice instantáneo (diclorometano->7.5% acetato de etilo en diclorometano) para resultar 9.74 g (70%) del compuesto del título. 2 (4 -Tolilsulfonil) etil 4- (4-metox.i-2-nitro-fenil) aminosulfonil-2- (2 -4-toluilsulfonil] etoxicarbonilmetoxi) fenoxiacetato (Intermediario A17) 4- etoxi-2-nitroanilina (2.3 g, 0.014 mol) y 2- (4-tolilsulfonil) etil 4-clorosulfonilo-2- (2- [4-tolilsulfonil] etoxicarbonilmetoxi) fenoxiacetato (Intermediario A16, 9.6 g, 0.014 mol) se disolvieron en 40 mide píridina y se agitó bajo presión positiva de nitrógeno. Después de ca. 16 horas, la mezcla se diluyó con 50 mL de tolueno y 20 mL de diclorometano y se concentró a la presión del aspirador. El residuo se purificó en una columna instantánea de gel de sílice (diclorometano->5 : 1 diclorometano: acetato de etilo) para resultar 6.7 g (58%) del compuesto del título. 2 (4-Tolisulfonil) etil 4- (2-amino-4-metoxi-fenil) aminosulfonil-2- (2- [4-tolilsulfonil] etoxicarbonilmetoxi) fenoxacetato (Intermediario Al8) 2 (4-Tolilsulfonil) etil 4- (4-metoxi-2-nitro-fenil) aminosulfonil-2- (2- [4-tolilsulfonil] etoxicarbonilmetoxi) fenoxiacetato (Intermediario A17, 6.6 g, 0.0080 mol) se hidrogenó usando óxido de platino como catalizador. La mezcla se filtró y se concentró. Después de secar a alto vacío, el producto residual, compuesto del titulo, pesó 5.9 g (93%). 2- (4-Tolilsulfonil) etil 4- [ (2-mercapto-5-metoxibencimidazolil) sulfonil] -2- (2- [4-tolilsulfonil] etoxicarbonilmetoxi) fenoxiacetato (Intermediario A19) Una mezcla dé 2- (4-tolilsulfonil) etil 4- (2-amino-4-metoxi-fenil) aminosulfonil-2- (2- [4-tolilsulfonil] etoxicarbonilmetoxi) fenoxiacetato (Intermediario A18, 5.9 g, 0.0075 mol) y tiocarbonildiimidazol (2.0 g, 0.011 mol) en 35 mL de piridina se agitó bajo nitrógeno durante 4 horas. La mezcla luego se vació en 400 mL de agua en agitación rápida. Esta suspensión se agitó durante ca. 16 horas, y luego se extrajo con tolueno, dietil éter, diclorometano (2 porciones) y 1:1 diclorometano: metanol (3 porciones). El extracto se lavó, se combinó, y se concentró para resultar 5.9g (96%) del compuesto del título. 2- (4-Tolilsulfonil) etil 4- [ (5-metoxi- ( [4-metoxi-3 , 5-dimetil (2-piridil) ] [metiltio) -bencimidazolil} sulfonil] -2- (2- [4-tolilsulfonil] etoxicarbonilmetoxi) fenoxiacetato (Intermediario A20) 2- (4-tolilsulfonil) etil 4- [ (2-mercapto-5-metoxibencimidazolil) sulfonil] -2- (2- [4-tolilsulfonil] etoxicarbonilmetoxi) fenoxiacetato (Intermediario A19, 5.9g, 0.0072 mol)' se disolvió en 50 mL de dimetilformamida y luego se mezcló con carbonato de potasio (2.2 g, 0.016 mol) (N2 atmósfera). Luego clorohidrato de 2 - (clorometil) -4-metoxi-3 , 5-dimetilpiridinio (1.7 g, 0.0076 mol) se agregó en 1 porción. Después de alrededor de 2.5 horas, el volumen de la mezcla se redujo a ca. 20 mL a alto vacío (baño de temperatura <22°C) . La solución residual se vació en una mezcla rápidamente en agitación de 10 mL de ácido clorhídrico 1.2 M en 200 mL de agua y hielo. La suspensión se agitó hasta que el precipitado se granuló. El sólido luego se recolectó y se lavó con agua y se permitió secar al aire. El sólido luego se agitó durante 14 horas con 1:1 isopropanol : agua. El sobrenadante se decantó lejos, y el residuo se tomó en diclorometano y se concentró hasta sequedad. El residuo se purificó en una columna instantánea de gel de sílice (4% acetato de etilo en diclorometano->acetato de etilo) proporcionando 4.8 g (75%) del compuesto del título. 2- (4-Tolilsulfonil) etil 4- [ (5-metoxi- ( [4-metoxi-3 , 5-dimetil (2-piridil) ] metilsulfinil) bencimidazolilsul onl] -2- (2- [4-tolilsulfonil] etoxicarbonilmetoxi) fenoxiacetato (Intermediario A21) 2- ( -Tolilsulfonil) etil 4- [ { 5 -metoxi - ( [4-metoxi-3 , 5-dimetil (2 -piridil) ] metil io) bencimidazoll } sulfonil] -2-(2- [4-tolilsulfonil] etoxicarbonilmetoxi) fenoxiacetato (Intermediario A20, 4.8 g, 0.0054 mol) se disolvió en 20 mL de tetrahidrofurano , y la solución se dejó en un congelador durante 40 min. Una solución de ácido 3-cloroperoxibenzoico (1.3 g, 0.0075 mol) en 6 mL de tetrahidrofurano se enfrió durante 30 min. Los dos se combinaron y se dejó en el congelador durante 16 horas. La mezcla luego se vació en una mezcla rápidamente en agitación de 5% metabisulfito de sodio acuoso y acetato de etilo. Las capas se separaron, y la capa orgánica se lavó con 2 porciones de 2.5% bicarbonato de sodio acuoso y con cloruro de sodio acuoso saturado. La solución se filtró a través de papel 1PS y se concentró a la presión del aspirador. El residuo se separó en una columna de gel de sílice instantáneo (2:1 acetato de etilo: hexanos->acetato de etilo) para resultar 2.0 g (41%) del compuesto del titulo.
Sal de disodio del ácido 2 -Carboximetoxi-4- [ (5-metoxi-2- { [ (4 -metoxi -3 , 5- dimetil (2-piridil) ) metilsulfiniljbencimidazolil) sulfonil] fenoxi } acético (Compuesto 14) 2- (4 -Tolilsulfonil) etil 4- [{5-metoxi- ( [4 -metoxi -3 , 5-dimetil (2-piridil) metilsulfinil) bencimidazolil } sulfonil] -2- (2- [4-toluilsulfonil] etoxicarbonilmetoxi) fenoxiacetato (Intermediario A21 2.0 g, 0.0033 mol) se disolvió en 15 mL acetonitrilo y 5 mL isopropanol . Esta solución se mezcló con bicarbonato de sodio (0.61 g, 0.0072 mol) en 10 mL de agua y se calentó, con agitación, en un baño a 70 °C durante 75 minutos. Los solventes se eliminaron a la presión del aspirador (baño temperatura <22°C) , y el residuo se dejó durante la noche bajo alto vacío. Esto luego se trituró con 2 porciones de dietil éter y 2 porciones de acetato de etilo. El residuo se disolvió en agua y se lavó con 3 porciones de acetato de etilo. La solución acuosa luego se extrajo con acetato de etilo a pH 5, 4, 3, y finalmente a pH 3 con incremento en las cantidades de cloruro de sodio. Los extractos orgánicos combinados se concentraron, y el producto se recolectó con la ayuda de 1:1 diclorometano : acetato de etilo. El filtrado se combinó con derivados del mismo material y se tomó a través del mismo procedimiento de extracción neutral y ácido. Un total de 1.1 g (49% rendimiento combinado) del compuesto del título se obtuvo. RMN (300 MHz) (D20) d 7.7-6.8 (complejo, 7 H) ; 4.7 (AB, 2 H) , 4.4 (s, 2H) ; 4.3 (s, 2H) ; 3.9 (S, 3H) ; 3.8 (s, 3H) ; 2.0 (s, 6H) .
Intermediario A24 somércamente puro ESQUEMA DE REACCIÓN 35 Metil 2- [4- (Clorosulfonilo) fenoxi] acetato (Intermediario A22) Metil fenoxiacetato (99.9 g, 0.6 mol) se agregó gota a gota a ácido clorosulfónico (279.6 g, 159.5 mL, 2.4 mol) a -5°C a una relación tal como para mantener la temperatura interna entre 0 a -5°G (la adición tomó alrededor de 60 minutos) . El mismo sólido se formó durante esta adición. El baño de enfriamiento se eliminó y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1.5 horas adicionales. La mezcla de reacción se vació en una mezcla de agitación vigorosa de diclorometano (900 mL) y metanol (100 mL) a 0°C. Después de 15 minutos el baño de enfriamiento se eliminó y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla resultante se lavó con ice cold agua (2 X 250 mL) . Las capas acuosas combinadas se volvieron a extraer con diclorometano (1 X 250 mL) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (1 X 200 mL) , secaron sobre sulfato de magnesio anhidro (15 g) y se concentró bajo presión reducida para dar 132 g (83%) del compuesto del título como un sólido blanco. ¾ RMN (60Mhz) (CDCl3) d 8.2-7.2 (AB, 4H) , 4.95 (s, 2H) , 3.95 (s, 3H) .
Metil 2- (3- ( [4-metoxi-2-nitrofenil) amino] sulfonil) fenoxi) Acetato (Intermediario A23) 7 El sólido metil 2- [4- (clorosulfonilo) fenoxi] acetato (Intermediario A22, 63.5 g, 0.24 mol) se agregó a una solución de 4-metoxi-2-nitroanilina (33.6 g, 0.2 mol) en piridina (1 L) a temperatura ambiente bajo argón. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche . La mezcla de reacción luego se concentró bajo presión reducida. El residuo se dividió entre 1.5 ácido clorhídrico (1000 mL) y acetato de etilo (500 mL) . La capa acuosa se separó y se extrajo con acetato de etilo (2 X 250 mL) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (1 X 200 mL) , secaron sobre sulfato de magnesio anhidro (15 g) y se concentró bajo presión reducida para dar un sólido naranja. El sólido se disolvió en acetato de etilo en punto de ebullición (500 mL) , se colocó a temperatura ambiente durante 1 hora y en un congelador durante 4 horas. Los cristales amarillos se recolectaron y se secaron con aire para proporcionar 64.2 g (81%) del compuesto del título. ¾ RMN (60Mhz) (CDC13) d 9.4 (s, 1H) , 7.0-8.0 (m, 7H) , 4.8 (s, 2H) , 4.0 (s, 3H) , 3.95 (s, 3H) .
Metil 2- (3- ( [2-amino-4-metoxifenil) amino] sulfonil) fenoxi) Acetato (Intermediario A24) Una solución de metil 2- (3- ( [4-metoxi-2-nitrofenil) amino] sulfonil) fenoxi) acetato (Intermediario A23, 22.57 g, 0.057 mol) en acetato de etilo (500 mL) se agitó con aney níquel (3 g) , se filtró, y luego hidrogenado sobre platino (IV) oxido (0.5 g) hasta que la toma de hidrógeno ceso. Durante el termino de la mezcla de reacción se contamino el mismo producto sólido.. El sólido se recolectó y se secó con aire para dar 15.6 g del producto crudo con 0.5 g del catalizador en este. El filtrado se concentró bajo presión reducida para dar un 3.1 g del producto adicional. El peso total del producto, el compuesto del título es 18.2 g (87%) .
¾ RMN (60Mhz) (d6-DMS0) d 6-8.2 (m, 9H) , 5.2 (br. s, 3H) , 3.9 (s, 3H) , 3.7 (s, 3H) .
Metil 2-{4- [ (5-metoxi-2-sulfanilbencimidazolil) sulfonil) Acetato (Intermediario A25) El metil 2- (3- ( [2-amino-4-metoxifenil) amino] sulfonil) fenoxi) acetato crudo (Intermediario A24, 17.93 g, ca. 0.05 mol) se disolvió en piridina (200 mL) y se filtró a través de papel filtro de fibra de vidrio para eliminar el catalizador de las preparaciones previas. Esta solución se cargó con 1, 1' -tiocarbonildiimidazol (13.1 g, 0.0735 mol) y se agitó a temperatura ambiente durante la noche bajo argón. Agua (2.5 L) luego se agregó a la mezcla de reacción y se agitó continuamente durante 1.5 hora adicional. El sólido resultante se recolectó, se lavó con 2 L agua y secó con aire para dar 20 g (100%) del compuesto del título. ¾ RMN (60Mhz) (d6-DMS0) d 7.0-8.8 (m, 8H) , 5.1 (s, 2H) , 3.9 (s, 3H) , 3.8 (s, 3H) .
Metil 2- [4- ( {5-metoxi-2- [ (4-metoxi-3 , 5-dimetil (2-piridil) metiltio]bencimidazolil} sulfonil) fenoxi] acetato (Intermediario A26) El carbonato de potasio anhidro (14.88 g, 0.108 mol) se agrupó en un mortero y se molió y se agregó a una solución de metil 2- {4- [ (5-metoxi-2-sulfanilbencimidazolil) sulfonil} acetato (Intermediario A25, 19.99 g, 0.049 mol) en ?,?-dimetilformamida (150 mL) . Luego clorohidrato de 2-clorometil-3 , 5-dimetil-4-metoxipiridina (11.42 g, 0.051 moles) se agregó a la mezcla y agitó vigorosamente bajo argón a temperatura ambiente. Después de 2 horas, el análisis CIAR mostró que la reacción se completó. Una mezcla de CH2C12/IPA (75:25) (800 mL) se agregó a la mezcla de reacción, seguido por agua (400 mL) . Después de agitar durante 10 min, la capa orgánica se separó, se lavó con agua (400 mL) luego con salmuera (400 mL) y se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro . El solvente se eliminó en un evaporador rotatorio bajo presión aspirador y finalmente bajo alto vacío para dar un sólido café. Este sólido café se trituró en una mezcla de 35% de acetato de etilo en hexano (250 mL) y se agitó durante 1 hora. El sólido se recolectó, se lavó con una mezcla de 35% acetato de etilo en hexano (100 mL) y secó con aire para dar 21 g (77%) del compuesto del título. ¾ RMM (60Mhz) (CDC13) d 7.7-8.4 (m, 4H) , 6.8-7.3 (m, 4H) , 4.85 (s, 2H) , 4.8 (s, 2H) , 3.9 (s, 3H) , 3.85 (s, 6H) , 2.4 (s, 3H) , 2.3 (s, 3H) .
Metil 2- {4- [ (5-metoxi-2- { [ (4-metoxi-3 , 5-dimetil (2-piridil) )metil] sulfinil }bencimidazolil) sulfonil] fenoxi}acetato (Intermediario A27) Una solución de ácido 3-cloroperoxibenzoico (12.64 g de 70%, 0.051 mol) en THF (150 mL) se agregó a una solución fría de sulfuro (Intermediario A26, 22.84 g, 0.041 mol) en THF (500 mL) . La mezcla resultante se mantuvo en un congelador durante la noche (19 hr) . El análisis CLAR mostró 58% de éster de sulfóxido de metilo, 6% de sulfuro de partida no reactivo, y otras . dos impurezas no identificadas (8% y 24%). La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (750 mL) y se lavó con: metabisulfito de sodio al 5% (2 X 200 mL) , 5% de bicarbonato de sodio (2 X 200 mL) , y salmuera (2 X 200 mL) . La solución resultante se filtró a través de un papel filtro 1PS y se concentró bajo presión reducida para dar 26 g de una espuma. La espuma se purificó por cromatografía instantánea (gel de sílice, acetato de etilo a 1% MeOH/Acetato de etilo) para dar 16.2 g del producto crudo como una espuma. Esta espuma se trituró con acetato de etilo/ exano al 10% (100 mL) . El sólido blanco se recolectó y secó con aire para dar 15.25 g (65%) del compuesto del titulo. XH RMN (60Mhz) (CDC13) d 8.0-8.7 (m, 4H) , 7.7-7.3 (m, 4H) , 5.2 (sin resolver d, 4H) , 3.95 (s, 3H) , 3.8 (s, 3H) , 3.75 (s, 3H) , 2.4 (s, 3H) , 2.2 (s, 3H) .
Acido 2- {4- [ (5-metoxi-2- { [ (4-metoxi-3 , 5-dimetil (2-piridil) )metil] sulfonil jbencimidazolil) sulfonil] fenoxi} (Compuesto 9) Un matraz; de 3L equipado de 3 cuellos con un agitador mecánico se cargó con 2 - { - [ ( 5 -metoxi -2 - { [ (4 -metoxi-3 , 5-dimetil (2-piridil) )metil] sulfonil }bencimidazol il ) sulfonil] fenoxi} acetato de metilo (Intermediario A27, 13.75 g, 0^024 mol) en . glima (1200 mL) . A esta solución agitada vigorosamente se agregó una solución de NaOH 0.1 N (300 mL) . La mezcla resultante se concentró bajo presión reducida a 47°C. El residuo se trituró con acetato de etilo fresco (100 mL) por un total de 4 veces. El residuo sé colocó bajo alto vacio durante 1 hora para dar 17 g de un sólido gomoso. En un matraz de un 1L equipado con 3 cuellos con un agitador mecánico se colocó 16 g de este sólido (equivalente a 13.3 g sal de sodio, 0.0226 mol) en agua (250 mL) . La solución se lavó por agitación con acetato de etilo (250 mL) durante 1 hora y luego las capas se separaron. El análisis CLAR de la capa de acetato de etilo mostró 64% de omeprazol y 33% de éster de sulfóxido sin reaccionar. 250 mL de acetato de etilo fresco se agregó a la capa acuosa. La mezcla resultante se agitó y se acidificó hasta un pH de 3-4 con ca . 40 mL de ácido clorhídrico 0.5 N. La capa de acetato de etilo se separó rápidamente, debido a que el producto comenzó a cristalizarse, y se colocó en un congelador durante la noche. El cristal se colectó y se secó con aire para dar 6.7 g (53%) del 2 - { 4 - [ ( 5 -metoxi - 2 - { [ (4 -metoxi -3 , 5 -dimetil (2 -piridil) ) metil] sulfoniljbencimidazolil) sulfonil] fenoxi } acetato de metilo.
Sal de sodio del ácido 2 - { 4 - [ ( 5 -metoxi - 2 - { [ ( 4 -metoxi -3 , 5 -dimetil (2 -piridil) ) metil] sulfoniljbencimidazolil) sulfonil] fenoxi } acético (Compuesto 9) El ácido sulfóxido (4.81 g, 0.0086 mol) se suspendió en glyme (500 mL) . La mezcla resultante se agitó con una barra de agitación magnética y se agregó hidróxido de sodio 1 N (8.6 mL, 0.0086 mol) durante 20 minutos. Se filtró el material insoluble y el filtrado concentró in vacuo para dar un sólido color marrón. Este sólido se suspendió en acetato de etilo (100 mL) y se agitó durante 1 hora. El sólido se recolectó y secó con aire para dar 4.1 g del compuesto del titulo. ?? RMN (60Mhz) (CDC13, d6-DMS0) d 6.9-8.2 (m, 8H) , 4.7-5.1 (dd, 2H) , 4.3 (s, 2H) , 3.8 (s, 3H) , 3.7 (S, 3H) , 2.25 (s, 3H) , 2.15 (s, 3H) .
ESQUEMA DE REACCIÓN 36 Ácido 3- (Cloros lfonilo) -4-metoxibenzoico (Intermediario A28) El sólido ácido 4-metoxi benzoico (45.6 g, 0.3 mol), en porciones, se agregó a un ácido clorosulfónico (139.8 g, 80 niL, 1.2 mol) a temperatura ambiente. Después de que la mayoría del burbujeo ha cesado, la mezcla de reacción se calentó a 80°C durante 1 hora. La mezcla de reacción luego se vació en hielo molido agitado vigorosamente (500 g) y luego se agregó agua (500 mL) . Después de 30 minutos, el sólido blanco se recolectó, se lavó con agua (2 L) y se secó para dar 50 g (66%) del compuesto del titulo.
Ester 2- (tolueno-4-sulfonil) etilo del ácido 3 -clorosulfonilo-4-metoxi-benzoico (Intermediario A29) Una mezcla de ácido 3- (clorosulfonilo) -4-metoxibenzoico (Intermediario A28, 13.78 g, 0.055 mol) y cloruro de tionilo (39.27 g, 25 mL, 0.33 mol) se puso a reflujo durante 1 hora. El exceso de cloruro de tionilo se destiló por completo a presión atmosférica y finalmente a presión reducida para dar 15 g de cloruro ácido como un sólido café claro. A una mezcla de cloruro ácido (15 g) y 2- (p-tolilsulfonil) etanol (10.46 g, 0.0522 mol) en diclorometano (100 mL) se agregó trietilamina (5.56 g, 0.055 mol) a temperatura ambiente. TLC (acetato de etilo) mostró la mezcla de reacción se completó después de 1 hora. La mezcla de reacción se lavó con agua (2 X 100 mL) y salmuera (1 X 100 mL) , filtrado a través de un papel filtro ed IPS y se concentró bajo presión reducida para dar un aceite. El aceite se trituró con 15% acetato de etilo en hexano (100 mL) y sólido se recolectó y se secó para dar 19.4 g, (81 %) del compuesto del título, éster de cloruro de sulfonilo como un sólido blanco.
Ester 2- (Tolueno-4-sulfonil) etilo del ácido 4-metoxi-3- (4-metoxi-2 -nitro-fenilsulfamoil) -benzoico (Intermediario A30) El cloruro de sulfonilo (Intermediario A29, 18.17 g, 0.042 mol), 3-metoxi-2~nitroaninilina (7.06 g, 0.042 mol), y piridina (100 mL) son mezclado y agitados a temperatura ambiente durante la noche bajo argón. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida. El residuo se disolvió en acetato de etilo (250 mL) , se lavó con ácido clorhídrico 3 M (3 X 100 mL) y salmuera (1 X 100 mL) , se filtró a través de papel filtro IPS y se concentró bajo presión reducida para dar un aceite naranja-rojo. El aceite se purificó por cromatografía instantánea (gel de sílice, 20% acetato de etilo en hexano a 50% acetato de etilo en hexano) para dar 13.8 g (57%) del compuesto del título, nitro sulfonamida como una espuma . Éster 2- (tolueno-4-sulfonil) etilo del ácido 3- (2-Amino-4-metoxi-fenilsulfamoil) -4-metoxi-benzoico (Intermediario A31) Una solución de nitro sulfonamida (Intermediario A30, 13.54 g, 0.024 mol) en acetato de etilo (400 mL) se agitó durante 15 minutos con níquel Raney (3 g) , filtrado a través de una almohadilla de celite, e hidrogenado sobre óxido de platino (IV) (1 g) durante la noche. La mezcla de reacción se filtró a través de papel filtro de fibra de vidrio y se concentró bajo presión reducida para dar 11.8 g (92%) del compuesto del titulo, amina como una espuma.
Ester 2- (tolueno4-sulfonil) etilo del ácido 4- (2-Mercapto-5-metoxi-bencimidazol-1-sulfonil) -3 -metoxi-benzoico (Intermediario A32) A una solución del amino Compuesto (Intermediario A31, 11.75 g, 0.022 mol) en piridina (150 mL) se agregó 1,1'-tiocarbonildiimidazol (5.88 g, 0.033 mol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas y luego se agregó agua (600 mL) . Después de agitar durante 1.5 hora, el sólido se recolectó, se lavó con agua (1 L) , y se secó para dar 10.4 g (82%) del compuesto del título, bencimidazol tiol .
Ester 2 - (tolueno-4-sulfonil) etilo del ácido 4-metoxi-3- [5-metoxi-2- (4-metoxi-3 , 5-dimetil-piridin-2-ilmetilsulfañil) -bencimidazol-l-sulfonil] -benzoico (Intermediario A33) El carbonato de potasio anhidro (5.38 g, 0.039 mol) se molió en un mortero y vasija y se agregó a una solución del bencimidazoltiol (Intermediario A32, 10.2 g, 0.0177 mol) en ?,?-dimetilformamida (100 ral) . A esta mezcla clorohidrato de 2-clorometil-3 , 5-dimetil-4-metoxipiridina (4.13 g, 0.186 mol) se agregó. Después de 2 horas 150 mL de alcohol isopropílico al 25% en diclorometano se agregó a la reacción. La reacción se lavó con agua (2 X 75 mL) y salmuera (1 X 75 mL) , filtrada a través de un papel filtró 1PS y se concentró bajo presión reducida para dar un aceite café . El aceite se purificó por cromatografía instantánea (gel de sílice, 40% acetato de etilo en hexano a acetato de etilo) para dar 11 g (96%) del compuesto del título, sulfida como una espuma.
Ester 2- (tolueno-4- sulfonil) etilo del ácido 4-metoxi-3- [5-metoxi-2- (4-metoxi-3 , 5-dimetil-piridin-2-ilmetansulfinil) -bencimidazol-1-sulfonil] -benzoico (Intermediario A34) El sulfuro (Intermediario A33, 10.77 g, 0.0166 mol) se disolvió en tetrahidrofurano (200 mL) , y almacenó en un congelador durante 1 hora. Siguiendo la adición de una solución fria de ácido m-cloroperoxibenzoico (5.1 g de 70%, 0.0207 mol) en tetrahidrofurano (100 mL) , la mezcla de reacción se regreso a el congelador y se almacenó durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (300 mL) y se lavó con: metabisulfito de sodio al 5% (3 x 100 mL) , bicarbonato de sodio saturado (2 x 100 mL) y salmuera (1 X 100 mL) . La fase orgánica se filtró a través de un papel filtro 1PS, y se concentró bajo presión reducida. El concentrado se purificó por cromatografía instantánea (gel de sílice, 50% acetato de etilo en hexano a 4% metanol en acetato de etilo), para dar 5.7 g (52%) del compuesto del título, sulfóxido como una espuma.
Sal de sodio del ácido 4-Metoxi-3- [ (5-metoxi-2 - { [ (4-metoxi-3 , 5-dimetil (2-piridil) ) metil] sulfinil jbencimidazolil) sulfonil] benzoico (Compuesto 44) A una solución del sulfóxido (Intermediario A34, 5.52 g, 0.0083 mol) en una mezcla de acetonitrilo (45 mL) , isopropil alcohol (15 mL) , agua (30 mL) se agregó bicarbonato de sodio (0.837 g, 0.00996 mol). La mezcla resultante se calentó a 78°C durante 45 min. La mezcla resultante se concentró bajo presión reducida para dar una espuma. La espuma se trituró con 2% metanol en diclorometano y da 4.5 g de un sólido. El sólido se disolvió en agua (150 mL) , una mezcla de 4% metanol en cloroformo (100 mL) luego se agregó y se acidificó con ácido clorhídrico 3M (3 mL) . La capa acuosa se extrajo con 4% metanol en cloroformo (2 X 100 mL) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (1 X 100 mL) y se concentró bajo presión reducida a un peso constante para dar 3.6 g de un espuma. La espuma se disolvió en glymé (100 mL) y 0.2 N hidróxido de sodio (7.45 mL) se agregó. La mezcla resultante se concentró bajo presión reducida y trituró con éter (50 mL) para dar 2.45 g de a sólido después de secar. El sólido se disolvió en 9 diclorometano caliente, se filtró caliente y se concentró bajo presión reducida para dar 1.8 g (43%) del compuesto del título. ¾ RMN (300 Hz) d 9.15 (s, 1H) , 8.55 (s, 1H) , 8.25 (dd, 1H) , 7.45-7.25 (m, 2H) , 6.9 (m, 2H) , 5.05 (q, 2H) , 3.9 (s, 3H) , 3.85 (s, 3H) , 3.8 (s, 3H) , 2.45 (s, 3H) , 2.35 (s, 3H) . 25 ESQUEMA DE REACCIÓN 37 Metil 2 , 2 -dimetil-3- (4-tolilsulfoniloxi) propionato (Intermediario A35) Una mezcla de metil 2 , 2-dimetil-3-hidroxipropionato (100 g, 0.76 mol), cloruro de 4-toluensulfonilo (151 g, 0.80 mol), 4-dimetil aminopiridina (4.6 g, 0.038 mol), y piridina (200 mL) se agitó durante 20 horas y luego se diluyó con 200 mL tolueno, se agitó durante 30 minutos, y filtró. El filtrado se concentró a 250 mL bajo presión reducida, diluyó con 100 mL tolueno, filtró, y se concentró. El residuo se suspendió en 200 mL hexanos , y el solvente se eliminó' bajo presión reducida para resultar el compuesto del título, producto deseado (235 g, 100%) contaminado por un rastro de cloruro de -toluensulfonilo .
Metil 2 , 2-dimetil-3 -fenoxipropioniato (Intermediario A36) Una mezcla de metil 2 , 2-dimetil-3- (4-toluensulfoniloxi) propionato (Intermediario A35, 80 g, 0.28 mol), fenol (28 g, 0.029 mol), carbonato de potasio (58 g, 0.42 mol), y 250 mL de N, N-dimetilacetamida se agitó y calentó a reflujo durante 4 horas. La mezcla de reacción se enfrió, diluyó con acetato de etilo, y se vació en agua. La fase orgánica se lavó con agua y se concentró bajo presión reducida. El residuo se disolvió en hexanos y se lavó con agua, 1 M hidróxido de sodio, y una segunda porción de agua. La solución se concentró se destilo a 15 torr (34-37°C) para resultar 25 g (42%) del metil 2, 2-dimetil-3-fenoxipropioniato.
Ester metilo ácido de 3- (4-Clorosulfonilo-fenoxi) -2 , 2-dimetil-propiónico (Intermediario A37) El metil 2,2-dimetil-3-fenoxipropioniato (Intermediario A36, 36 g, 0.17 mol) se agregó gota a gota durante 60 minutos a agitación rápida de ácido clorosulfónico que se mantuvo a 5°C. La mezcla se calentó a temperatura ambiente, se agitó durante 90 minutos adicionales, y se vació fría, se agitó rápidamente la mezcla de diclorometano (250 mL) y metanol (30 mL) . La mezcla se agitó durante 30 minutos mientras se enfrió y luego durante 60 minutos a temperatura ambiente. Esto luego se lavó con varias porciones de hielo-agua. Las capas acuosas combinadas se extrajeron con una porción pequeña de diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con cloruro de sodio acuoso saturado y secaron sobre sulfato de sodio. El solvente se destiló por completo bajo presión reducida, y el residuo se agitó con hexanos y se colectó por filtración para resultar 19 g (36%) del compuesto del titulo, cloruro de sulfonilo.
Ester metilo del ácido 3- [4-4-metoxi-2-nitro-fenilsulfamoil) -fenoxi] -2 , 2-dimetil-propiónico (Intermediario A38) El compuesto clorosulfonilo (Intermediario A37, 18.4 g, 0.06 mol), 3-metoxi-2-nitroaninilina (8.4 g, 0.05 mol), y piridina (500 mL) se mezclaron y agitaron a temperatura ambiente durante la noche bajo argón. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida, y el residuo se dividió entre ácido clorhídrico 1.5 M (300 mL) y acetato de etilo (300 mL) . La capa acuosa se separó y se extrajo con acetato de etilo (2 X 150 mL) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (2 X 150 mL) , secaron sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró bajo presión reducida para dar un residuo aceitoso naranja. El aceite se purificó por cromatografía instantánea (gel de sílice, hexano hasta 35% acetato de etilo en hexano) para dar 20.8 g (95%) del compuesto del título, nitro-sulfonamida como un aceite cremoso.
Ester metilo del ácido 3- [2-amino-4-metofenilsulfamoil) -fenoxi] -2 , 2-dimetil-propiónico (Intermediario A39) Una solución de nitro sulfonamida (Intermediario A38 20.6 g, 0.047 mol) en acetato de etilo (300 mL) se agitó durante 15 minutos con níquel Raney (1.5 g) , filtrado a través de una almohadilla de celite, e hidrogenado sobre óxido de platino (IV) (0.5 g) durante la noche. La mezcla de reacción se filtró a través de papel filtro de fibra de vidrio y se concentró bajo presión reducida para dar 16.3 g (85%) del compuesto del título, amina como una espuma.
Ester metilo del ácido 3- [4- (2-Mercapto-5-metoxi-bencimidazol-l-sul onil) -fenoxi] -2 , 2-dimetil-propiónico (Intermediario A40) A una solución de áster metil del ácido 3-[4-(2-mercapto-5-metoxi-bencimidazol-l-sulfonil) -fenoxi] -2,2-dimetil-propiónico (Intermediario A39, 16.1 g, 0.0395 mol) en piridina (200 mL) se agregó 1 , 1' -tiocarbonildiimidazol (10.56 g, 0.0592 mol) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche y luego se agregó agua (2.5 L) . Después de agitar durante 1 hora, el sólido se recolectó, se lavó con agua (3 L) , y se secó para dar 16.5 g (93%) del compuesto del título, bencimidazoltiol como un sólido marrón.
Ester metilo del ácido 3- (4- [5-metoxi-2- (4-metoxi-3 , 5-dimetil-piridin-2-ilmetilsulfanil) -bencimidazol-l-sulfonil] -fenoxi } -2 , 2-dimetil -propiónico (Intermediario A41) A una solución de bencimidazoltiol (Intermediario A40, 16.2 g, 0.036 mol) en N, N-dimetilformamida (150 mL) se agregó carbonato de potasio (10.93 g, 0.079 mol). El Sólido clorohidrato de 2-clorometil-3 , 5-dimetil-4-metoxipiridina (8.39 g, 0.0378 mol) se agregó a esta mezcla. Después de 1 hora una mezcla de 800 mL de alcohol isopropílico al 25% en diclorometano se agregó a la reacción. La reacción luego se lavó con agua (2 X 400 ML) . Las capas acuosas combinadas volvieron a extraer con 100 L de alcohol isopropílico al 25% en diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (1 X 400 mL) , secaron sobre sulfato de magnesio anhidro (20 g) y se concentró bajo presión reducida para dar un aceite. El aceite se solidifico durante el reposo y se trituró con 25% acetato de etilo en hexano (200 mL) . El producto, el compuesto del titulo (sulfuro) se recolectó y se secó hasta (20.2 g (93%) ) .
Sal de litio del ácido 3-4- [5-metoxi-2- (4-metoxi-3 , 5-dimetil-piridin-2-ilmetilsulfanil) -bencimidazol-l-sulfonil] -fenoxi }-2 , 2-dimetil-propiónico (Intermediario A42) A una solución de sulfuro (Intermediario A41, 9.58 g, 0.016 mol) en glyme (800 mL) se agregó solución 1 N de hidróxido de sodio (240 mL) durante 30 minutos. Después de 3.5 hr, el ácido acético (28.8 g) se agregó para obtener un pH de alrededor de 6.5. La mayoría de la glyme se eliminó bajo presión reducida. Agua (250 mL) se agregó al residuo y la mezcla se extrajo con diclorometano (2 X 125 mL) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (1 X 100 mL) y salmuera (1 X 100 mL) , se filtraron a través de un papel filtró 1PS y se concentró bajo presión reducida. A una solución de residuo (10 g) en diclorometano se agregó solución 0.5 M de hidróxido de litio (100 mL) seguido por la adición de salmuera (100 mL) . La mezcla resultante se agitó durante 30 minutos y sólido se recolectó, se lavó con agua (50 mL) y se secó para dar 4.1 g (43%) sal de litio del compuesto del título, sulfuro. Ácido 3- {4- [5-Metoxi-2- (4-metoxi-3 , 5-dimetil-piridin-2-ilmetansulfinil) -bencimidazol~l-sulfonil] -fenoxi) -2 , 2-dimetil-propiónico (Intermediario A43) La sal de litio de sulfuro (Intermediario A42, 4.02 g, 0.0068 mol) se disolvió en tetrahidrofurano (250 mL) y enfrió en un congelador durante 1 hora. Ácido 3-cloroperoxibenzoico (5.03 g, 0.0204 mol) se agregó y la mezcla resultante se volvió al congelador y almacenó durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (600 mL) , se lavó con metabisulfito de sodio al 5% (3 X 150 mL) , agua (2 X 150 mL) , salmuera (2 X 150 mL) , se filtró a través de papel filtro IPS y se concentró bajo presión reducida paira dar un residuo sólido. El sólido se purificó por cromatografía instantánea (gel de sílice, acetato de etilo) para dar 1.3 g (29%) del compuesto del título, sulfóxido como una espuma.
Sal de sodio del ácido 3-{4- [5-Metoxi-2- (4-metoxi-3, 5-dimetil-piridin-2-ilmetansulfinil) -bencimidazol-l-sulfonil] -fenoxi} -22-dimetil-propiónico (Compuesto 45) Se agregó hidróxido de sodio 1N (2 mL) a una solución de sulfóxido (Intermediario A43, 1.2 g, 0.002 mol) en glyme (25 mL) . La mezcla resultante se concentró bajo presión reducida para dar un residuo sólido. El residuo sólido se trituró con acetato de etilo (25 mL) . El producto se recolectó y se secó para dar 1.05 g (85%) del compuesto del título como un sólido completamente blanco.
¾ RMN (300 MHz) (dg-DMSO) d 8.1-7.9 (i¾B, 4H) , 7. 35 (d, 1 H) , .25 (3d, 3H), 5.1-4.8 (AB, 2H) , 3.9 (s, 2H) , 3.8 (s, 3H) , 3.7 (s, H) , 2.25 (s, 3H) , 2.15 (s, 3H) , 1.1 (s, 6H) .
Intermediario A50 Compuesto 46 isoméricamente puro ESQUEMA DE REACCION 38 Procedimiento 1 para hacer nitro sulfonamida Intermediario A45: Ester metilo del ácido (4-sulfamoil-fenoxi) -acético (Intermediario A44) En un matraz de 2L equipado con 3 cuellos con un agitador mecánico y un termómetro se coloco cloruro de sulfonilo (Intermediario A22, 68.77 g, 0.26 mol) en metanol (650 mL) y se calentó a 30°C para obtener la solución. A esta solución se agregó amoniaco metanólico (159 mL de 4.9 M) . La reacción se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente y luego se almacenó en un refrigerador durante 4 horas. El sólido se recolectó, se lavó con metanol (100 mL) , hexano (300 mL) , y se secó para dar 55 g (86%) del compuesto del título, sulfonamida como un sólido blanco. 3 -Fluoro-4-nitroanisol Una solución de 3 - f luoro-4 -nitrof enol (75 g, 0.48 mol) en acetona (700 mL) se enfrió en un baño de hielo-agua. 1 , 8 -Diazabiciclo [5,4,0] undec-7-eno (145 g, 0.96 mol) luego se agregó durante ca. 5 minutos. Finalmente, se agregó yodometano (135 g, 0.96 mol) durante 10 min. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. Adicionalmente , 1,8-diazabiciclo [5,4,0] undec-7-eno (73 g, 0.48 mol) y se agregó yodometano (68 g, 0.48 mol) , y la mezcla se calentó a 50°C durante 1 hora. Después de un sólido se eliminó por filtración, el concentrado filtrado se mezcló con acetato de etilo y ácido clorhídrico 1M . La capa orgánica se lavó con ácido clorhídrico adicional y bicarbonato de sodio acuoso, se concentró y se agitó en 1% de acetato de etilo en hexanos . El sólido resultante se recolectó y se secó para dar 72 g (88%) del compuesto del título.
Ester metilo del ácido [4- ( 5 -metoxi - 2 -nitro -fenilsulf amoil ) -fenoxi] -acético (Intermediario A45) La sulfonamida (Intermediario A44, 44.6 g, 0.18 mol) , carbonato de potasio (41.4 g, 0.3. mol) , 3-fluoro - -nitroani sol (25.65 g, 0.15 mol) y N,N-dimetil acetamida (250 mL) se calentaron a reflujo durante 2.5 horas. La mezcla de reacción se vació en una mezcla de hielo molido (800 g) y agua (400 mL) . La mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo (3 X 500 mL) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (1 X 200 mL) , se filtró a través de papel filtro 1PS y se concentró bajo presión reducida para dar un aceite. El aceite se purificó por cromatografía instantánea (gel de sílice, hexano hasta 50% acetato de etilo en hexano) para dar 9.4 g (16%) del compuesto del título, nitro sulfonamida como un sólido amarillo.
Procedimiento 2 para realizar nitro sulfonamida Intermediario A45: Ester de metilo del ácido [4- (3 -metoxi-fenilsulfamol) -fenoxi] -acético (Intermediario A46) El sólido cloruro de sulfonilo (Intermediario A22, 29.1 g, 0.11 mol) en varias porciones se agregó a una solución de m-anisidina (12.3 g, 0.1 mol) en piridina (250 mL) . La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche bajo argón. La mezcla de reacción se vació en una solución fría de ácido clorhídrico 3M (1 L) y se agitó durante 30 min. El sólido rosa se recolectó, se lavó con agua y se secó para dar 33 g (94%) de la sulfonamida.
Ester metilo del ácido [4- ( 5 -metoxi - 2 -nitro -fenilsulfamoil ) -fenoxi] -acético (Intermediario A45) Una mezcla fría de ácido nítrico (90 mL de 70%) y ácido acético (140 mL) se agregó a una solución de sulfonamida (Intermediario A46, 31.59 g, 0.09 mol) en diclorometano (750 mL) a 10°C durante 15 minutos. Después de 3.5 horas, agua (1 L) se agregó a la mezcla de reacción. La capa orgánica se separó, se lavó con agua (1 X 300 mL) , bicarbonato de sodio saturado (1 X 300 mL) , salmuera (1 X 300 mL) , se filtró a través de papel filtro 1PS y se concentró bajo presión reducida para dar 40 g de un aceite café oscuro. El aceite se purificó por cromatografía instantánea (gel de sílice, 30% acetato de etilo en hexano hasta acetato de etilo) para dar 19.2 g de un residuo el cual después de la trituración con acetato de etilo proporcionó 7.5 g (21%) del compuesto del título, nitro sulfonamida.
Ester de metilo del ácido [4 - (2 -amino-5-metoxi-fenilsulfamoil ) -fenoxi] -acético (Intermediario A47) Una solución de nitro sulfonamida (Intermediario A45, 17.5 g, 0.0044 mol) en etrahidrofurano (700 mL) se trató con níquel Raney (2 g) durante 15 minutos, se filtró a través de una almohadilla de celite, e hidrogenado sobre óxido de platino (IV) (1.5 g) hasta que la absorción de hidrógeno cesó. La mezcla de reacción se filtró a través de papel filtro de fibra de vidrio y se concentró bajo presión reducida para dar 16.2 g (100%) del compuesto del título, amina como un tan sólido.
Ester metilo del ácido [4- (2 -Mercapto- 6 -metoxi -benci idazol - 1 - sulfonil ) -fenoxi] -acético (Intermediario A48) La amina (Intermediario- A47, 16 g, 0.0437 mol) se disolvió en piridina (200 mL) . A esta solución se agregó 1 , 1 ' - tiocarbonildiimidazol (11.68 g, 0.0. 655 mol) y se agitó a temperatura ambiente durante la noche bajo argón. A la mezcla de reacción se agregó agua (400 mL) y se agitó durante 1 hora. El sólido resultante se recolectó, se lavó con agua (600 mL) y se secó para dar 16.9 g (95%) del compuesto del título, bencimidazoltiol ..
Ester metilo del ácido { 4 - [ 6 -Metoxi - 2 - ( 4 -metoxi - 3 , 5 -dimetil -piridin-2 - ilmet il sulfañil ) -bencimidazol - 1 -sulfonil] -fenoxi } -acético (Intermediario A49) El carbonato de potasio anhidro (12.45 g, 0.09 mol) se molió en un mortero y vasija y se agregó a una solución de tiol (Intermedia io A48, 16.7 g, 0.041 mol) en N, N-dimetilformamida (275 mL) . Clorohidrato de 2-Clorometil-3 , 5 -dimetil - -metoxipiridina (9.56 g, 0.043 mole) se agregó a la mezcla de reacción. Después de 1 hora, agua (1 L) se agregó y se agitó a temperatura ambiente por 15 minutos adicionales. El sólido se recolectó, se lavó con agua (1 L) , y se secó para dar 20.3 g (89%) del compuesto del título, sulfuro.
Ester de metilo del ácido { 4 - [ 6 -Metoxi - 2 - (4 -metoxi - 3 , 5 -dimet il -piridin- 2 -ilmetansulf inil ) -bencimidazol -1- sulfonil] -fenoxi -acético (Intermediario A50) El sulfuro (Intermediario A49, 20.05 g, 0.036 mol) se disolvió en t etrahidrofurano (350 mL) , y almacenó en un congelador durante 1 hora. Siguiendo la adición de una solución fría de ácido m- cloroperoxibenzoico (11.6 g de 70%, 0.047 mol) en tetrahidrofurano (150 mL) , la mezcla de reacción se volvió al congelador y se almacenó durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (750 mL) , se lavó con metabisulfito de sodio al 5% (2 x 200 mL) , se lavó con bicarbonato de sodio saturado (2 x 200 mL) y salmuera (2 X 200 mL) , se filtró a través de papel filtro 1PS , y se concentró bajo presión reducida. El concentrado se purificó por cromatografía instantánea (gel de sílice, hexano hasta acetato de etilo) , para dar 14.5 g de una espuma. La espuma se trituró con 35% de acetato de etilo en hexano y dio 13 g (63%) del compuesto del título, sulfóxido como un sólido blanco.
Sal de sodio del ácido 2 - { 4 - [ ( 6 -metoxi -2 - { [ ( 4 -metoxi - 3 , 5 -dimetil- (2 -¦ piridil ) metil] sulfinil }bencimidazolil ) suífonil] fenoxi . acético (Compuesto 46) Una solución de hidróxido de sodio 0.1N (2 mL) se agregó a una solución de sulfóxido (Intermediario A50, 11.46 g, 0.02 mol) en glyme (750 mL) . La mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo (2 X 400 mL) . Las capas orgánicas combinadas se volvieron a extraer con agua-salmuera, 1:1 (200 mL) . Las capas acuosas combinadas se acidificaron con ácido clorhídrico 3M (20 mL) . Después de agregar salmuera (200 mL) , la solución resultante se extrajo con acetato de etilo (5 X 250 mL) . Las capas orgánicas combinadas se filtraron a través de papel filtro 1PS y se concentraron bajo presión reducida para dar un residuo sólido. El residuo sólido se trituró con acetato de etilo (100 mL) . El producto se colectó y se secó para dar 4.5 g (40%) de 2 - {4- [ (6-metoxi-2 - { [ (4-metoxi-3 , 5-· dimetil (2-piridil) ) metil] sulfinil }bencimidazolil) sulfonil] fenoxi}acético ácido (ácido sulfóxido) . A una suspensión del ácido sulfóxido (4.47 g, 0.008 mol) en glyme (75 mL) se agregó una solución de bicarbonato de sodio (0.672 g, 0.008 mol) en agua (50 mL) . La mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo (4 X 50 mL) . Las capas orgánicas combinadas se volvieron a extraer con agua (2 X 25 mL) . Las capas acuosas combinadas se liofilizaron para dar 4.1 g (88%) del compuesto del título. 1H RMN (300Mhz). (D20) d 7.65 (t, 3H) , 7.25 (d, 1H) , 6.95 (d, 1H) , 6.7 (m, 3H) , 4.7-4.5, (AB, 2H) , 4.65 (agua de cristalización), 4.15 (s, 2H) , 3.5 (s, 3H) , 3.35 (s, 3H) , 1.5 (s, 3H) , 1.75 (s, 3H) .
ESQUEMA DE REACCIÓN 39 Ácido de 3- [4- (clorosulfonilo) fenillpropiónico (Intermediario A51) El sólido ácido 3 -fenilpropiónico (45 g, 0.3 mol), en porciones, se agregó a un ácido clorosulfónico (174.75 g, 100 mL, 1.5 mol) a -5°C hasta 0°C durante 45 minutos. Después de 1 hora, la mezcla de reacción se vació en hielo molido agitado vigorosamente (500 g) . Después de 30 minutos, el sólido blanco se recolectó, se lavó con agua (1.5 L) y se secó para dar 12 g de dos isómeros. El isómero deseado se separó por cromatografía instantánea (gel de sílice, 50% acetato de etilo en hexano hasta 1% metanol en acetato de etilo) para dar 9 g (12%) del compuesto del título.
Ester 2- (tolueno-4-sulfonil) etilo del ácido de 3- (4-clorosulfonilo-fenil) -propionico (Intermediario A52) Una mezcla de ácido 3- [4- (clorosulfonilo) fenil] ropionico (Intermediario A51, 8.2 g, 0.033 mol) y cloruro de tionilo (23.56 g, 0.198 mol) se puso a reflujo durante 1 hora. El exceso de cloruro de tionilo se destiló por completo a presión atmosférica y finalmente a presión reducida para dar 9 g de cloruro ácido como un aceite. A una mezcla de cloruro ácido (9 g) y 2- (p-tolilsulfonil) etanol (6.28 g, 0.0313 mol) en diclorometano (25 mL) se agregó , trietil amina (3.33 g, 0.033 mol) a temperatura ambiente. EL CCD (acetato de etilo) mostró que la reacción se completo de después de 1 hora. La mezcla de reacción se lavó con agua (2 X 50 mL) y salmuera (1 X 50 mL) , se filtró a través de papel filtro 1PS y se concentró bajo presión reducida para dar un aceite. El aceite se purificó por cromatografía instantánea (gel de sílice, hexano hasta 50% acetato de etilo en hexano) para dar 7.5 g, (56%) del compuesto del título, cloruro de sulfonilo éster como un sólido blanco.
Ester 2- (tolueno-4-sulfonil) etilo del ácido 3- [4- (4-metoxi-2 -nitro-fenilsulfamoil) -fenil] -propiónico (Intermediario A53) Cloruro de sulfonilo (Intermediario A52, 7.75 g, 0.018 mol), 3-metoxi-2-nitroaninilina (3.02 g, 0.018 mol), y piridina (60 mL) se mezclaron y agitaron a temperatura ambiente durante la noche bajo argón. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida. El residuo se disolvió en acetato de etilo (100 mL) , se lavó con ácido clorhídrico 3M (2 X 75 mL) y salmuera (1 X 100 mL) , se filtró a través de un papel filtro 1PS y se concentró bajo presión reducida para dar a aceite rojo. El aceite se purificó por cromatografía instantánea (gel de sílice, 15% acetato de etilo en hexano hasta acetato de etilo) para dar 7.7 g (76%) del compuesto del título, nitro sulfonamida como un aceite viscoso rojo. Éster 2- (tolueno-4-sul onil) etilo del ácido 3- [4- (2-amino-4-metoxi-fenilsulfamoil) -fenil] -propiónico (Intermediario A54) Una solución de nitro sulfonamida (Intermediario A53, 7.47 g, 0.0133 mol) en acetato de etilo (100 mL) se agitó durante 15 minutos con níquel Raney (3 g) , se filtró a través de una almohadilla de celite, e hidrogenado sobre platino (IV) oxide (0.25 g) durante la noche. La mezcla de reacción se filtró a través de papel filtro de fibra de vidrio y se concentró bajo presión reducida para dar 6.85 g (97%) del compuesto del título, amina como una espuma amarilla clara.
Ester 2- (tolueno- -sulfonil) etilo del ácido 3- [4- (2-mercapto-5-metoxi-bencimidazol-l-sulfonil) -fenil] -propiónico (Intermediario A55) A una solución de la amina (Intermediario A54, 6.7 g, 0.0126 mol) en piridina (100 mL) se agregó 1,1'-tiocarbonildiimidazol (3.37 g, 0.0189 mol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas . La mezcla de reacción se diluyó con agua (150 mL) y se extrajo con 3:1 diclorometano/isopropil alcohol (2 X 100 mL) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (1 X 100 mL) , se filtró a través de papel filtro 1PS y se concentró · bajo presión reducida para dar 8 g de un aceite viscoso. El aceite se purificó por cromatografía instantánea (gel de sílice, 20% acetato de etilo en hexano hasta 75% acetato de etilo en hexano) para dar 5.8 g (80%) del compuesto del título, bencímidazoltiol como una espuma amarilla clara. 18 Ester 2- (tolueno-4-sulfonil) -etilo del ácido 3- {4- [5-metoxi- 2- (4-metoxi-3 , 5-dimetil-piridin-2-ilmetilsul añil) -bencimidazol-l-sulfonil] -fenil } -propiónico (Intermediario A56) El carbonato de potasio anhidro (3.04 g, 0.022 mol) se molió en un mortero y vasija y se agregó a una solución de tiol (Intermediario A55, 5.74 g, 0.01 mol) en N,N-dimetilformamida (50 mL) . El clorhidrato de 2-clorometil-3 , 5-dimetil-4-metoxipiridina (2.33 g, 0.0. 105 mol) se agregó. Después de 2 horas, 100 mi de alcohol isopropílico al 25% en diclorometano se agregó a la mezcla de reacción. La reacción luego se lavó con agua (2 X 50 mL) y salmuera (1 X 50 mL) , se filtró a través de papel filtro 1PS y se concentró bajo presión reducida para dar a aceite café claro. El aceite se purificó por cromatografía instantánea (gel de sílice, 20% acetato de etilo en hexano hasta 75% acetato de etilo) para dar 6.47 g (100%) del compuesto del título, sulfuro como una espuma .
Ester 2- (tolueno-4-sulfonil) etilo del ácido 3- {4- [5-metoxi-2- (4-metoxi-3 , 5-dimetil-piridin-2-ilmetansulfinil) -bencitnidazol-1-sulfonil] - enil1-propiónico (Intermediario A57) El sulfuro (Intermediario A56, 6.47 g, 0.01 mol) se disolvió en tetrahidrofurano (100 mL) , y se almacenó en un congelador durante 1 hora. Siguiendo la adición de una solución fría de ácido m-cloroperoxibenzoico (3.08 g de 70%, 0.0125 mol) en tetrahidrofurano (50 mL) , la mezcla de reacción se -volvió al congelador y se almacenó durante la noche. La mezcla de reacción luego se diluyó con acetato de etilo (250 mL) y se lavó con: metabisulfito de sodio al 5% (2 x 100 mL) , bicarbonato de sodio saturado (2 x 100 mL) y salmuera (1 X 100 mL) . La capa orgánica se filtró a través de Papel filtro 1PS, y se concentró bajo presión reducida. El concentrado se purificó por cromatografía instantánea (gel de sílice, 25% acetato de etilo en hexano hasta 1% metanol en acetato de etilo), para dar 3.8 g (57%) del compuesto del título, sulfóxido como una espuma blanca.
Sal de sodio del ácido 3- {4-5-metoxi-2- {4-metoxi-3 , 5-dimetil (2-piridil) )metilj sulfinil)bencimidazolil) sulfonil] feniljpropanoico (Compuesto 47) A una solución del sulfóxido (Intermediario A57, 3.71 g, 0.005 mol) en acetonitrilo (30 mL) , isopropil alcohol (10 L) , agua (20 mL) se agregó bicarbonato de sodio (0.5 g, 0.006 mol). La mezcla resultante se calentó a 78°C durante 60 minutos. La mezcla resultante se concentró bajo presión reducida para dar un sólido cristalino. El producto se disolvió en 2% metanol en diclorometano (75 mL) , se filtró para eliminar material insoluble, y se concentró bajo presión reducida para dar 34.5 g de una espuma tan. Esta espuma se disolvió en agua (25 mL) y se extrajo con acetato de etilo (2 X 25 mL) . La capa acuosa se concentró bajo presión reducida para dar 1.35 g (54%) del compuesto del título como un sólido tan. ¾ RM (300 MHz) (D20) d 7.75-7.5 (m, 4H) , 7.15 (d, 2H) , 6.9-6.75 (m, 2 H) , 4.8-4.6 (dd, 2H) , 4.7 (s, agua de cristalización), 3.6 (s, 3H) , 3.4 (s, 3H) , 2.65 (t, 2H) , 2.2 (t, 2H) , 1.9 (s, 3H) , 1.85 (s, 3H) .
Intermediario ESQUEMA DE REACCION 40 21 Ácido de 3 - (clorosulfonilo) benzoico (Intermediario 73) El ácido benzoico sólido (50 g, 0.41 mol) en porciones se agregó a un ácido clorosulfónico (348.7 g, 200 mL, 3 mol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se calentó a 125-130°C durante 2 horas y luego se vació en hielo molido agitado vigorosamente (1000 g) . Después de 30 minutos, el sólido blanco se recolectó, se lavó con agua (1 L) y secó con aire para dar 72.5 g (80%) del compuesto del título. ¾ RMN (CDCI3 : d4-MeOH 4:1, 60 MHz) d 5.0 (s, 1H) , 8.0-9.1 (m, 4H) . 2- [ (4-metifenil) sulfonil] etil 3- (clorosulfonilo) benzoato (Intermediario 43) Una mezcla de ácido 3 - (clorosulfonilo) enzoico (Intermediario 73, 5.51 g, 0.025 mol) y cloruro de tionilo (17.85 g, 11 mL, 0.15 mol) se puso a reflujo durante 1 hora. El exceso de cloruro de tionilo se destiló por completo a presión atmosférica y finalmente a presión reducida para dar el cloruro ácido crudo. A una mezcla de cloruro ácido crudo y 2- (p-tolilsulfonil) etanol (4.8 g, 0.024 mol) en diclorometano (50 mL) se agregó trietilamina (2.52 g, 0.025 mol) a temperatura ambiente. El CCD mostró que la mezcla de reacción se completo después de 1 hora. La mezcla de reacción se lavó con agua (2 X 25 mL) , se filtró a través de papel filtro IPS y se concentró bajo presión reducida para dar 10 g de un aceite viscoso. El aceite se purificó por cromatografía instantánea (gel de sílice, 25 a 50% acetato de etilo en hexano) para dar 6.1 g (63%) del compuesto del título como un sólido blanco. ¾ RMN ( CDCI3 , 60 MHz) d 2.4 (s, 3H) , 3.7 (t, 2H, J = 6 Hz) , 4.8 (t, 2H, J = 6 Hz), 7.3-8.6 (m, 8H) . 2- [ (4-Metilfenil) sulfonil] etil 3- { [2- ( { [2 -metil -4 - (2 , 2 , 2 , -trifluoroetoxi ) (2-piridil ) ] metil } sulfinil ) bencimidazolil ] sulfonil jbenzoato (Intermediario 74) A un suspensión de LANSOPRAZOL (4.62 g, 0.0125 mol) y 2- [ (4-metilfenil) sulfonil] etil 3 - (clorosulfonilo) benzoato (Intermediario 43, 6.04 g, 0.015 mol) en diclorometano , (50 ML) se agregó trietilamina (3.03 g, .0.03 mol) . La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La reacción se lavó con agua (2 X 25 mL) y salmuera (1 X 25 mL) , se filtró a través de un papel filtro IPS y se concentró bajo presión reducida para dar 12 g de una espuma amarilla. La espuma se purificó por cromatografía instantánea (gel de sílice, acetato de etilo) para dar 8 g (87%) del compuesto del título como una espuma amarilla. 23 XE RMW ( CDCI3 , 60 ???) d 2.3 (s, 3?) , 2.4 (s, 3?) , 3.6 (t, 2?, J = 6 ??) , 4.8-5.1 (complejo, 6?) , 6.7-8.7 (m, 13H) .
Sal de sodio del ácido 3 - { [2 - ( { [3 -metil-4 - (2 , 2 , 2 -trifluoroetoxi) -2-piridil] metil } sulfinil ) bencimidazolil] sulfonilbenzoico (compuesto 48) ? una solución del éster (Intermediario 74, 4.78 g, 0.0065 mol) en una mezcla de acetonitrilo (30 mL) , alcohol de isopropilo (10 mL) , agua (20 mL) , se agregó bicarbonato de sodio (0.655 g, 0.0078 mol) . Después de calentarse a 70°C durante 2 horas la reacción se concentró bajo presión reducida para dar un sólido color marrón. Se agregó acetato de etilo (50 mL) a este sólido color marrón y se agitó durante 15 mi . La mezcla resultante se filtró para eliminar material insoluble y el filtrado se extrajo con agua (2 X 10 mL) . Las capas acuosas combinadas se volvieron a lavar con acetato de etilo (1 X .10 mL) y se concentró ba o presión reducida para dar 2 g (53%) del compuesto del título como un sólido color marrón. XH RMN (300 MHz) (d6-DMSO) d 8.6 (s, 1H) , 8.3-7.4 (m, 8H) , 7.0 (d, 1H) , 5.2 (d, 2H) , 4.9 (m, 2H) , 2.2 (s, 3H) .
Compuesto 49 ESQUEMA DE REACCIÓN 41 Sal de sodio del ácido ( 3 - 1 sopropil - - { 2 - [3 -met il - 4 -(2,2, 2-trifluoro-etoxi) -piridin- 2 - ilmetansul finil ] -bencimidazol-l-sulfonil} - fenoxi ) -acético (Compuesto 49) Compuesto 49 se preparó como se muestra en el esquema de reacción 41. RMN (d6-DMSO) d 8.1 (m, 2H) , 7.85 (m, 1H) , 7.65 (m, 1H) , 7.5 (m, 2H) , 7.0 (m, 2H) , 6.9 (m, 2H) , 4.9 (m, 4H) , 4.4 (m, 2H) , 3.6 (m, 1H) , 2.2 (s, 3H) , 1.0 (s, 3H) . Espectro de masa (ión negativo) m/z para C27H25F3N3Na07S2 Calculado 647.62. Encontrado 624 (M+ minus Na) .
THF, plndina Lansoprazo! I DiPEA /(>¼<¾ Compuesto 50 ESQUEMA DE REACCION 42 Sal de sodio del ácido 4-Metoxi-3 - (2- [3-metil-4- (2,2, 2-trifluoro-etoxi) -piridin-2-ilmetansulfinil] -benzoico (Compuesto 50) El Compuesto 50 se preparó como se muestra en el esquema de reacción 42. RMN (d6-DMSO) d 8.7 (M, 1H) , 8.2 (m, 1H) , 7.8 (m, 1H) , 7.65 (m, 1H) , 7.25 (m, 1H) , 7.0 (m, 1H) , 4.8 (m, 4H) , 3.75 (m, 3H) , 2.2 (s, 3H) . Espectro de · masa (ión negativo) m/z para C24H19F3N3Na07S2 Calculado 605. Encontrado 582 (M+ minus Na) .
Compuesto 51 ESQUEMA DE REACCIÓN 43 Sal de sodio del ácido 3 - (4 - { 2 - { 3 -Met il -4 - (2 , 2 , 2 -trifluoro-etoxi) -piridin- 2 - i Imetansulfonil ] -bencimidazol- 1- sulfonil ) - fenil ) -propiónico (Compuesto 51) El Compuesto 51 se preparó como se muestra en el esquema de reacción 43. MM (d6-DMS0) d 7.8 (m, 4H) , 7.5 (m, 4H) , 7.0 (m, 4H) , 5.0 (m, 4H) , 1.8-2.8 (m, 7H) . Espectro de masa (ión negativo) m/z para C25H21F3N3Na06S2 Calculado 623. Encontrado 580 (M+ menos Na) .
Compuesto 52 ESQUEMA DE REACCIÓN 44 Sal de sodio del ácido 2,2-Dimetil-3- (4-{2- [3-metil-4- (2,2,2-trifluoro-etoxi) piridin-2-ilmetansulfinil] -bencimidazol-1-sulfonil } -fenoxi) -propiónico (Compuesto 52) El compuesto 52 se preparó como se muestra en el esquema de reacción 44.
RMN (d6-DMSO) d 8.2 (m, 2H) , 8.0 (m, 2H) , 7.8 (m, 1H) , 7.5 (m, 2H) , 7.2 (m, 2H) , 7.0 (m, 1H) , 5.0 (m, 4H) , 4.0 (m, 2H) , 2.4 (s, 3H) , 1.2 (m, 6H) . Espectro de masa (ión negativo) m/z para C27H25F3N3Na07S2 Calculado 647.62. Encontrado 648 (M+) , 625 (M+ menos Na) . Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones . 1. Un compuesto de la Fórmula 1, Fórmula 2, Fórmula 3, o Fórmula 4 o los isómeros de los compuestos de las Fórmulas 2 y 3 caracterizado porque los grupos OCH3/ y HF2CO, respectivamente están enlazados a la posición 6 del anillo de bencimidazol , y en donde R representa los grupos seleccionados de las Fórmulas (i) hasta la (viii) ; la línea punteada representa el enlace conectado al grupo R con el grupo S02, Y es un grupo alquilo de cadena recta o cadena ramificada disubstituida de 1 a 8 carbonos, o Y es N; Ri y R2 independientemente son H, un grupo alquilo de cadena recta o cadena ramificada di o trisubstitutido de 1 a 12 carbonos incluyendo 1 o dos grupos R5, o un esqueleto de hidrocarburo de cadena recta o cadena ramificada saturada que tiene no más de 12 carbonos incluyendo 1 o dos grupos R5 e incluye además opcionalmente uno a tres grupos X en donde X es independientemente seleccionado del grupo que consiste de -O-, -S-, -NR6-, - HCO-, -CO H-, -CO HCO-, -COO-, -OCO- y un grupo fenilo disubstituido el cual puede opcionalmente ser substituido con uno o dos átomos de halógeno o con uno o dos grupos R3; o el grupo R5 es directamente enlazado sin que intervenga un grupo Rx o R2 al anillo aromático o heteroaromático o al grupo Y de las Fórmulas (i) hasta (viii) R3 y R4 independientemente son H, alquilo de 1 a 3 carbonos, fluoroalquilo de 1 a 3 carbonos, O-alquilo de 1 a 3 carbonos, O-fluoroalquilo de 1 a 3 carbonos, S-alquilo de 1 a 3 carbonos, S-fluoroalquilo de 1 a 3 carbonos; R5 es independientemente H, COOH o una porción de tetrazol ,- R6 es H o alquilo de 1 a 3 carbonos; con la condición de que al menos uno de los grupos Rx y R2 no son H, y al menos un R5 no es H y no más que dos grupos R5 son COOH o tetrazol, por ello Un compuesto incluye al menos uno pero no más de dos grupos COOH o tetrazol ; cuando Y es -N luego ninguno de los grupos Rx y R2 es H, o una sal farmacéuticamente aceptable dUn compuesto. 2. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque tiene la estructura de conformidad con la fórmula 1. 3. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque tiene la estructura de conformidad con la fórmula 2. 4. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque tiene la estructura de conformidad con la fórmula 3. 5. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque tiene la estructura de conformidad con la fórmula 4. 6. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R5 es independientemente seleccionado de H y COOH, o una sal farmacéuticamente aceptable dUn compuesto. 7. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la fórmula incluye al menos un grupo X. 8. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque al menos una X es 0. 9. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque al menos un X es CO H. 10. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque tiene dos grupos R5 los cuales representan COOH, o una sal farmacéuticamente aceptable dUn compuesto. 11. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R representa la fórmula (i) - 12. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la fórmula 1 tiene la estructura de la fórmula la, la fórmula 2 tiene la estructura de la fórmula 2a, la fórmula 3 tiene la estructura de la fórmula 3a y la fórmula 4 tiene la estructura de la fórmula 4a. o los isómeros de los compuestos de las Fórmulas 2a y 3a donde los grupos OCH3í y HF2CO, respectivamente se enlazan a la posición 6 del anillo de bencimidazol , Ri y R2 independientemente son H, una cadena recta o cadena ramificada di o un grupo alquilo trisubstitutido de 1 a 12 carbonos incluyendo 1 o 2 grupos R5, o un esqueleto de hidrocarburo de cadena recta o cadena ramificada saturada con no mas de 12 carbonos incluyendo 1 o 2 grupos R5 y además incluye opcionalmente 1 a 3 grupos X donde X es independientemente seleccionado del grupo que consiste de -O-, -S-, -NR6- , - HCO-, -CO H-, -CO HC0-, -COO-, -OCO- y un grupo fenilo disubstituido el cual puede opcionalmente ser substituido con uno o dos átomos de halógeno o con uno o dos grupos R3; o el grupo R5 es directamente enlazado sin que intervenga un grupo Rx o R2 al anillo aromático; R5 es independientemente H o COOH; con la condición de que al menos uno de los grupos i y R2 no son H, y al menos un R5 no es H y no más que dos grupos R5 son COOH por ello Un compuesto incluye al menos uno pero no más de dos grupos COOH; o una sal farmacéuticamente aceptable dUn compuesto. 13. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado porque tiene la fórmula la. 14. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado porque tiene la fórmula 2a. 15. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado porque el grupo C¾0 está en la posición 5 de la porción bencimidazol . 16. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado porque tiene la fórmula 3a. 17. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado porque el grupo HF2C0 está en la posición 5 de la porción de bencimidazol . 18. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado porque tiene la fórmula 4a. 19. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado porque incluye sólo un grupo COOH, o su sal farmacéuticamente aceptable . 20. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado porque incluye sólo dos grupos COOH, o su sal farmacéuticamente aceptable . 21. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 11, caracterizado porque R2, R3 y R4 son hidrógeno y Rx es OC¾COOH enlazado en la posición 4 en el anillo de fenilo con relación al grupo sulfonilo, o su sal farmacéuticamente aceptable . 22. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la fórmula 1, fórmula 2, fórmula 3 ó de la fórmula 4 se definen además como se muestra a continuación. o isómeros de los compuestos de las Fórmulas 2 y 3 donde los grupos 0C¾, y HF2CO, respectivamente están enlazados a la posición 6 del anillo de bencimidazol, y en donde R representa los grupos seleccionados de las fórmulas (a) hasta (s) , la línea punteada representa el enlace que conecta el grupo R con el grupo S02, o una sal farmacéuticamente aceptable dUn compuesto. 23. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 22, caracterizado porque es de la fórmula 1. 2 . Un compuesto de conformidad con la reivindicación 22, caracterizado porque es de la fórmula 2. 25. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 24, caracterizado porque el grupo CH30 está en la posición 5 de la porción de bencimidazol . 26. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 22, caracterizado porque es de la fórmula 3. 27. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 26, caracterizado porque el grupo HF20 está en la posición 5 de la porción de bencimidazol . 28. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 22, caracterizado porque es de la fórmula 4. 29. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 22, caracterizado porque tiene la fórmula una sal farmacéuticamente aceptable dUn compuesto 30. Un compuesto de conformidad con la reivindicación caracterizado porque tiene la fórmula o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 31. Una composición farmacéutica caracterizada porque comprende un excipiente farmacéuticamente aceptable y Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1. 32. Una composición farmacéutica caracterizada porque comprende un excipiente farmacéuticamente aceptable y Un compuesto de conformidad con la reivindicación 12. 33. Una composición farmacéutica caracterizada porque comprende un excipiente farmacéuticamente aceptable y Un compuesto de conformidad con la reivindicación 22. 34. Una composición farmacéutica caracterizada porque comprende un excipiente farmacéuticamente aceptable y Un compuesto de conformidad con la reivindicación 29. 35. Una composición farmacéutica caracterizada porque comprende un excipiente farmacéuticamente aceptable y Un compuesto de conformidad con la reivindicación 29. 36. Una composición farmacéutica caracterizada porque comprende un excipiente farmacéuticamente aceptable y Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, 12, 22, 29 ó 30 y un fármaco inhibidor de bomba de protones seleccionado de los grupos que consisten de las fórmulas (w) , (x) , (y) y (z) . Fórmula (y)
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Families Citing this family (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6852739B1 (en) * 1999-02-26 2005-02-08 Nitromed Inc. Methods using proton pump inhibitors and nitric oxide donors
CA2493618A1 (en) * 2002-08-01 2004-02-12 Nitromed, Inc. Nitrosated proton pump inhibitors, compositions and methods of use
BRPI0412590A (pt) * 2003-07-15 2006-09-19 Allergan Inc processo para preparação de pró-drogas isomericamente puras de inibidores de bomba de próton
US20050075371A1 (en) * 2003-10-03 2005-04-07 Allergan, Inc. Methods and compositions for the oral administration of prodrugs of proton pump inhibitors
US20060241037A1 (en) * 2003-10-03 2006-10-26 Allergan Inc. Compositions comprising trefoil factor family peptides and/or mucoadhesives and proton pump ihhibitor prodrugs
EP1715861A2 (en) * 2004-02-18 2006-11-02 Allergan, Inc. Compositions comprising prodrugs of proton pump inhibitors
US20070161679A1 (en) * 2004-02-18 2007-07-12 Allergan, Inc. Method and compositions for the intravenous administration of compounds related to proton pump inhibitors
BRPI0507796A (pt) * 2004-03-11 2007-07-17 Allergan Inc métodos e composições para o tratamento de condições relacionadas com a secreção de ácido gástrico
DK1740571T3 (da) 2004-04-28 2009-11-02 Hetero Drugs Ltd Fremgangsmåde til fremstilling af pyridinylmethyl-1H-benzimidazolforbindelser i enantiomerisk beriget form eller som enkelte enantiomerer
WO2007073301A1 (en) * 2005-12-23 2007-06-28 Astrazeneca Ab Benzoimidazole derivatives as prodrugs of proton pump inhibitors
WO2007081871A1 (en) * 2006-01-10 2007-07-19 Allergan, Inc. Therapeutic salt compositions of sulfonyl ester prodrugs of proton pump inhibitors and methods for their preparation
NZ572007A (en) * 2006-05-09 2010-12-24 Astrazeneca Ab Parenteral formulation comprising proton pump inhibitor sterilized in its final container by ionizing radiation
US20070293543A1 (en) * 2006-06-19 2007-12-20 Edward Lee THRESHOLD BLOOD OMEPRAZOLE CONCENTRATION IS 50 NG/ML FOR THE MAINTENANCE OF INTRAGASTRIC pH OF AT LEAST 4.0 AFTER ORAL DOSING WITH CMA-OMEPRAZOLE, AGN 201904-Z
US20100317689A1 (en) * 2006-09-19 2010-12-16 Garst Michael E Prodrugs of proton pump inhibitors including the 1h-imidazo[4,5-b] pyridine moiety
US20100113524A1 (en) * 2006-09-19 2010-05-06 Garst Michael E Prodrugs of proton pump inhibitors including the (1h-pyrrol-1-yl)-1h-benzimidazole moiety
WO2009044976A1 (en) * 2007-10-05 2009-04-09 Lg Electronics Inc. Plasma display device
KR20090035195A (ko) * 2007-10-05 2009-04-09 엘지전자 주식회사 플라즈마 디스플레이 장치
KR100895333B1 (ko) * 2007-11-01 2009-05-07 엘지전자 주식회사 플라즈마 디스플레이 패널의 구동 방법 및 그를 이용한플라즈마 디스플레이 장치
EP2627178B1 (en) 2010-10-11 2018-05-02 Merck Sharp & Dohme Corp. Quinazolinone-type compounds as crth2 antagonists
AU2011349524B2 (en) 2010-12-23 2016-06-02 Merck Sharp & Dohme Corp. Quinoxalines and aza-quinoxalines as CRTH2 receptor modulators
EP2661265B1 (en) 2010-12-23 2017-03-08 Merck Sharp & Dohme Corp. Quinolines and aza-quinolines as crth2 receptor modulators
CN107405338A (zh) * 2015-01-09 2017-11-28 加州大学评议会 用于治疗胃肠道感染的组合物和方法
CN108997177A (zh) * 2018-09-04 2018-12-14 邵阳学院 一种微波促进n-苯磺酰基硝基苯胺类化合物合成的方法

Family Cites Families (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US430042A (en) * 1890-06-10 Valve
SE416649B (sv) * 1974-05-16 1981-01-26 Haessle Ab Forfarande for framstellning av foreningar som paverkar magsyrasekretionen
SE7804231L (sv) * 1978-04-14 1979-10-15 Haessle Ab Magsyrasekretionsmedel
JPS6150978A (ja) * 1984-08-16 1986-03-13 Takeda Chem Ind Ltd ピリジン誘導体およびその製造法
IL76839A (en) * 1984-10-31 1988-08-31 Byk Gulden Lomberg Chem Fab Picoline derivatives,processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing the same
SE8505112D0 (sv) * 1985-10-29 1985-10-29 Haessle Ab Novel pharmacological compounds
US4758597A (en) * 1987-05-15 1988-07-19 University Patents, Inc. Carenadiol and derivatives
US4965269A (en) * 1989-12-20 1990-10-23 Ab Hassle Therapeutically active chloro substituted benzimidazoles
US5045522A (en) * 1990-03-27 1991-09-03 Phillips Petroleum Company Absorption composition comprising zinc titanate for removal of hydrogen sulfide from fluid streams
ES2140391T3 (es) * 1990-06-20 2000-03-01 Astra Ab Derivados de dialcoxi-piridinil-bencimidazol, procedimiento para su preparacion y su uso farmaceutico.
SE9301830D0 (sv) * 1993-05-28 1993-05-28 Ab Astra New compounds
PL181801B1 (pl) * 1994-06-10 2001-09-28 Byk Gulden Lomberg Chem Fab Podstawione aryloalkilotioalkilotiopirydyny do zwalczania bakterii Helicobacter oraz srodek leczniczy zawierajacy podstawione aryloalkilotioalkilotiopirydyny PL
US5708017A (en) * 1995-04-04 1998-01-13 Merck & Co., Inc. Stable, ready-to-use pharmaceutical paste composition containing proton pump inhibitors
US6093734A (en) * 1998-08-10 2000-07-25 Partnership Of Michael E. Garst, George Sachs, And Jai Moo Shin Prodrugs of proton pump inhibitors
ES2192394T3 (es) * 1998-08-10 2003-10-01 Winston Pharmateuticals Llc Profarmacos de inhibidores de la bomba de protones.
ES2232169T3 (es) * 1998-08-12 2005-05-16 Gilead Sciences, Inc. Procedimiento de fabricacion de nucleosidos de 1,3-oxatiolano.
SE0002476D0 (sv) 2000-06-30 2000-06-30 Astrazeneca Ab New compounds
US6599167B2 (en) * 2000-09-27 2003-07-29 Glenn Waltz Game call holder and amplifying device
WO2002030920A1 (fr) * 2000-10-12 2002-04-18 Takeda Chemical Industries, Ltd. Composes derives de benzimidazole, leur procede de production et leur utilisation

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