NL1018295C2

NL1018295C2 - Werkwijze voor de bereiding van 4-chloor-pyridine-n-oxiden.

Info

Publication number: NL1018295C2
Application number: NL1018295A
Authority: NL
Inventors: Ronus De Bode; Stan Liebregts; Wilhelmus Zwaan
Original assignee: Dsm Nv
Priority date: 2001-06-15
Filing date: 2001-06-15
Publication date: 2002-12-17
Also published as: WO2002102779A1

Description

PN 20268 - 1 -

WERKWIJZE VOOR DE BEREIDING VAN 4-CHLOOR-PYRIDINE-N-OXIDEN

5 Werkwijze voor de bereiding van een 4-chloor-pyridine-N-oxide met formule (1)

Cl

Yjf (1) o waarin R1, R2en R3 elk onafhankelijk van elkaar staan voor H, een alkyl- of een 10 alkoxygroep en R4 staat voor een alkyl- of een alkoxygroep, waarin het overeenkomstige 4-H-pyridine-N-oxide wordt onderworpen aan een behandeling met Cl2, waarbij het 4-CI-pyridine-N-oxide gevormd wordt.

4-CI-pyridine-N-oxides kunnen gebruikt worden als tussenproducten in de bereiding van belangrijke farmaceutica zoals omeprazol,

15 pantoprazol, rabeprazol en lansoprazol. Zij worden daarbij in de regel omgezet in 4-alkoxy-pyridine-N-oxides, bijvoorbeeld 4-methoxy-2,3,5-trimethyl-pyridineI

3,4-dimethoxy-2-methyl-pyridine, 4-(3-methoxy-propyloxy) of 4(2-trifluorethyl)2,3-dimethylpyridine.

In de literatuur zijn diverse processen beschreven voor de 20 chlorering van 4-H-pyridine-N-oxiden. Zo wordt bijvoorbeeld in GB-A-958877 de behandeling van 4-H-pyridine-N-oxiden met een combinatie van Cl2 en S02 beschreven. In KR-B-9106983 wordt de chlorering van 4-H-2,3,5-trimethylpyridine-N-oxide met POCI3 beschreven waarbij 4-CI-2,3,5-trimethylpyridine wordt gevormd. Het verkregen 4-CI-pyridine wordt vervolgens 25 weer geoxideerd tot het overeenkomstige pyridine-N-oxide waarna m.b.v. methanol en een base het 4-methoxy-2,3,5-trimethyl-pyridine-N-oxide wordt verkregen.

Een nadeel van de bekende werkwijzen is dat bij de chlorering het pyridine N-oxide wordt gereduceerd, waardoor voor de volgstappen naar 4-30 alkoxy of 4-aryloxy gesubstitueerde pyridines een extra oxidatiestap nodig is om weer het pyridine N-oxide te verkrijgen.

Een andere bekende route voor de bereiding van 4-CI-pyridine- 1 0 1 8 2 S 5 -2- N-oxides is beschreven in US-A-5045552. In de hier beschreven route wordt het 4-CI-pyridine-N-oxide bereid uit het overeenkomstige 4-nitno-pyridine-N-oxide met behulp van acetylchloride. Een nadeel van deze route is dat de intermediair verkregen 4-nitro-pyridine-N-oxides relatief explosief en verdacht carcinogeen 5 zijn.

Geschikte verbindingen die kunnen worden bereid met de werkwijze volgens de uitvinding, zijn bijvoorbeeld 4-chloor-pyridine-N-oxiden met formule (1) waarbij R1, R2 en R3 staan voor H, een alkylgroep met 1-3 C-atomen of een alkoxygroep met 1-3 C-atomen, en waarbij R4 staat voor een alkylgroep 10 met 1-3-C-atomen of een alkoxygroep met 1-3 C atomen. Bij voorkeur staan R3 en R4 elk onafhankelijk voor een alkylgroep of een alkoxygroep, staat R1 voor H en R2 voor H, een alkylgroep of een alkoxygroep, met de meeste voorkeur geldt R3 = R4 = CH3, R2 = H of CH3 en R1 = H, of R1 = R2 = H, R3 = OCH3 en R4 = CH3. De alkyl en of aikoxygroepen in R1, R2, R3 of R4, kunnen eventueel 15 gesubstitueerd zijn.

De temperatuur waarbij de chlorering plaatsvindt is niet bijzonder kritisch en ligt bijvoorbeeld tussen -20 en 100 °C, bij voorkeur tussen 10 en 50 °C. De druk waarbij de reactie wordt uitgevoerd kan in de praktijk bijvoorbeeld liggen tussen 0,1 en 10 MPa. Om praktische redenen zal waar 20 mogelijk vaak voor atmosferische druk worden gekozen. Hogere drukken zijn gunstig om Cl2-gas in oplossing te houden.

De chlorerings reactie kan desgewenst worden uitgevoerd in een oplosmiddel. Als oplosmiddel komen in principe in aanmerking alle oplosmiddelen waarin de reactanten in acceptabele mate oplossen en die inert 25 zijn onder de reactie omstandigheden. Geschikte oplosmiddelen zijn bijvoorbeeld gehalogeneerde koolwaterstoffen, in het bijzonder dichloormethaan of dichloorbenzeen en alkaancarbonzuren met bijvoorbeeld 1-10 C-atomen, in het bijzonder azijnzuur.

De hoeveelheid chloorgas die wordt toegepast is bij voorkeur 30 groter dan 0,5 equivalent berekend ten opzichte van de hoeveelheid 4-H-pyridine-N-oxide. Wanneer minder dan 1 equivalent chloorgas wordt toegepast wordt het niet omgezette 4-H-pyridine-N-oxide bij voorkeur gerecycled. Om optimale conversie te verkrijgen wordt bij voorkeur meer dan 1 equivalent chloorgas berekend ten opzichte van de hoeveelheid 4-H-pyridine-N-oxide toegepast. De 35 optimale overmaat hangt bijvoorbeeld af van de hoeveelheid dichloorpyridine-N-oxide die gevormd kan worden, bijvoorbeeld wanneer R1, R2 en/of R3 waterstof 101 8295 1 -3- voorstellen. Dit optimum kan eenvoudig door de vakman voor zijn specifieke situatie worden bepaald.

Bij voorkeur wordt de reactie met chloorgas uitgevoerd in aanwezigheid van een base. Hierdoor wordt een hogere conversie bereikt.

5 Geschikte basen die kunnen worden toegepast zijn bijvoorbeeld (aard)alkali- metaalhydroxiden, of - carbonaten en alkalimetaalzouten, in het bijzonder Na of K van carbonzuren, in het bijzonder natriumacetaat. De hoeveelheid toe te passen base ligt bij voorkeur tussen 0,5 en 10 equivalent berekend ten opzichte van de hoeveelheid 4-H-pyridine-N-oxide, in het bijzonder tussen 1 en 3 equivalent.

10 Bij voorkeur wordt de chloreringsreactie uitgevoerd in aanwezig heid van water. De hoeveelheid water ligt bij voorkeur tussen 0 en 10 equivalent berekend ten opzichte van de hoeveelheid 4-H-pyridine-N-oxide. Naarmate meer water aanwezig is in het reactiemengsel kan meer chloorbleekloog worden gevormd, hetgeen nadelig kan werken op de reactie.

15 Na de chlorerings reactie kan het verkregen 4-CI-pyridine-N- oxide, desgewenst na winning, worden ingezet in de bereiding van het overeenkomstige N-alkoxy- of N-aryloxy-pyridine. Hierbij wordt het 4-CI-pyridine-N-oxide in contact gebracht met het met de alkoxy- of aryloxygroep overeenkomende alcohol, bijvoorbeeld methanol, methoxypropanol of 20 2-trifluorethanol, in aanwezigheid van een base. Deze reactie kan desgewenst worden uitgevoerd in een oplosmiddel. Geschikte basen die kunnen worden toegepast in de bereiding van het 4-alkoxy-pyridine-N-oxide zijn bijvoorbeeld alkalimetalen, alkalimetaalhydroxides, -hydrides of-alcoholaten, waarbij alkalimetaal meestal staat voor Na of K. Geschikte oplosmiddelen die desgewenst 25 kunnen worden toegepast zijn bijvoorbeeld aromatische koolwaterstoffen, in het bijzonder tolueen of xyleen; ethers, bijvoorbeeld tetrahydrofuraan (THF); dimethylformamide (DMF) of dimethylsulfoxide (DMSO). De temperatuur waarbij de reactie wordt uitgevoerd is niet kritisch en ligt bijvoorbeeld tussen -20 °C en het kookpunt van het gekozen oplosmiddel, bij voorkeur tussen 0 en 140 °C.

30 Bij de chlorering wordt in een aantal gevallen een mengsel van met name overeenkomstige 4-CI-pyridine-N-oxide en 2-CI-pyridine-N-oxide gevormd. Deze producten kunnen desgewenst worden gescheiden, bijvoorbeeld door kristallisatie of chromotografie.

De uitvinding wordt nu toegelicht aan de hand van de 35 voorbeelden, zonder evenwel daardoor te worden beperkt.

1 0 'i 849 5Ί -4-

Voorbeeld

Bereiding van 4-chloor-2.3-lutidine-N-oxide (4-chloor-2,3-dimethvl-pyridine-N-oxide)

In een oplossing van 2,3-lutidine-N-oxide (396,4 g; 3,22 mol) in 5 dichloormethaan (1200 ml) werd onder roeren en koelen (25-30 °C) chloorgas (114 g; 1,61 mol) geleid gedurende 2-3 uur. Bij een conversie van ca. 50% werd het inleiden gestopt en werd onder koelen (< 30 °C) in 1 uur 50% natriumhydroxide oplossing (257,6 g; 3,22 mol) gedoseerd. Vervolgens werd opnieuw chloorgas (114 g; 1,61 mol) ingeleid gedurende 3-4 uur bij 25-30 °C tot 10 volledige omzetting. De opbrengst aan 4-chloor-2,3-lutidine-N-oxide was ongeveer 70%.

Aan het reactiemengsel werd water (500 ml) toegevoegd en onder roeren werden de aanwezige zouten opgelost. De fasen werden gescheiden en de waterfase werd twee maal geextraheerd met dichloormethaan 15 (100 ml). De gezamenlijke organische fasen werden onder verminderde druk ingedampt en het residu werd behandeld met tetrahydrofuraan (500 ml), waarbij 4-chloor-2,3-lutidine-N-oxide werd gewonnen in een opbrengst van 30%.

101 82C8*

Claims

1. Werkwijze voor de bereiding van een 4-chloor-pyridine-N-oxide met formule (1) Vx' t waarin R1, R2 en R3 elk onafhankelijk van elkaar staan voor H, een alkyl-of een alkoxygroep en R4 staat voor een alkyl- of een alkoxygroep, 10 waarin het overeenkomstige 4-H-pyridine-N-oxide wordt onderworpen aan een behandeling met Cl2l waarbij 4-CI-pyridine-N-oxide gevormd wordt.

2. Werkwijze volgens conclusie 1 waarin R3 en R4 elk onafhankelijk staan voor een alkyl- of een alkoxygroep, R1 staat voor H en R2 staat voor H, 15 een alkyl of een alkoxygroep.

3. Werkwijze volgens conclusie 2 waarin R2 staat voor H of methyl, en R3 en R4 beide staan voor CH3.

4-H-pyridine-N-oxide.

4. Werkwijze volgens conclusie 2 waarin R2 staat voor H, R3 voor methoxy en R4 voor methyl.

5. Werkwijze volgens een der conclusies 1-4, waarin de chlorering wordt uitgevoerd in aanwezigheid van een base.

6. Werkwijze volgens conclusie 5 waarin als base een (aard)alkalimetaal-hydroxide of - carbonaat wordt toegepast.

7. Werkwijze volgens conclusie 5 of 6, waarin de hoeveelheid toegepaste 25 base ligt tussen 1 en 3 equivalent berekend ten opzichte van de hoeveelheid 4-H-pyridine-N-oxide.

8. Werkwijze volgens een der conclusies 1-7, waarin de chloreringsreactie wordt uitgevoerd in aanwezigheid van water.

9. Werkwijze volgens een der conclusies 1-8, waarin de hoeveelheid water 30 ligt tussen 0 en 10 equivalent berekend ten opzichte van de hoeveelheid 1 01 8295 ’ -6-

10. Werkwijze volgens conclusie 1 of 2, waarbij het verkregen 4-CI-pyridine-N-oxide wordt onderworpen aan een behandeling met een al dan niet gesubstitueerde alcohol in aanwezigheid van een base.

11. Toepassing van de verbindingen verkregen in de werkwijze volgens een der conclusies 1-10, in de bereiding van farmaceutica, bijvoorbeeld omeprazol, pantoprazol, rabeprazol en lansoprasol. 1018235’