DE3789536T3 - Pyridin-Derivate, deren pharmazeutische Zusammenstellungen, deren Anwendung für die Herstellung von Arzneimitteln mit therapeutischem oder vorbeugendem Wert und Verfahren zu deren Herstellung. - Google Patents

Pyridin-Derivate, deren pharmazeutische Zusammenstellungen, deren Anwendung für die Herstellung von Arzneimitteln mit therapeutischem oder vorbeugendem Wert und Verfahren zu deren Herstellung.

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Hideaki Niihari-Gun Ibaraki Fujisaki
Toshihiko Sejuru Kasuga 202 Tsukuba-Gun Ibaraki Kaneko
Shuhei Toride-Shi Ibaraki Miyazawa
Manabu Rockville Maryland 20852 Murakami
Seiichiro Ushiku-Shi Ibaraki Nomoto
Kiyoshi Tsukuba-Gun Ibaraki Oketani
Makoto Tsuchiura-Shi Ibaraki Okita
Hisashi Tsuchiura-Shi Ibaraki Shibata
Naoyuki Niihari-Gun Ibaraki Shimomura
Shigeru Ushiku-Shi Ibaraki Souda
Katsuya Niihari-Gun Ibaraki Tagami
Norihiro Mezon Gakuen 205 Niihari-Gun Ibaraki Ueda
Tsuneo Mito-Shi Ibaraki Wakabayashi
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Description

  • Neue Pyridinverbindungen, die ausgezeichnete Aktivität bei der Behandlung oder Verhütung von gastrointestinalen Ulci zeigen, pharmazeutische Zusammensetzungen, die diese enthalten, und Verfahren zur medizinischen Behandlung werden beschrieben.
  • Zwölffingerdarmgeschwüre und Magengeschwüre, die kollektiv als gastrointestinale Ulci bekannt sind, sind örtlich beschränkte Erosionen der Schleimmembran des Zwölffingerdarms bzw. Magens, welche die darunterliegenden Schichten der Darmwand den Säureausscheidungen des Magens und dem proteolytischen Enzym Pepsin aussetzen. Man nimmt an, dass sie durch Autolyse erzeugt werden, welche durch ein Ungleichgewicht zwischen offensiven Faktoren, wie beispielsweise Säure oder Pepsin, und defensiven Faktoren, wie beispielsweise Beständigkeit der Schleimmembran, Mucilago-Ausscheidung, Blutstrom oder Kontrolle des Zwölffingerdarms erzeugt wird. Bildung von gastrointestinalem Ulcus ist die häufigste Krankheit des Magen-Darm-Trakts, und man nimmt an, dass etwa 10 bis 20 % der männlichen erwachsenen Bevölkerung dieses irgendwann einmal in ihrem Leben bekommt.
  • Gastrointestinale Ulci werden im Prinzip durch medizinische Behandlung geheilt oder verhindert, und es sind viele Pharmakotherapien vorgeschlagen worden, einige mit grossem Erfolg.
  • Klinisch geeignete Modalitäten umfassen H-&sub2;-Blocker, wie beispielsweise Cimetidin und Ranitidin, als Anti-Geschwürmittel. Es ist kürzlich festgestellt worden, dass Inhibitoren von H&spplus;-K&spplus;-ATPase, ein Enzym, das spezifisch in wandständigen Zellen des Magens vorhanden ist, wirksam die Ausscheidung von Magensäure in Säugern, einschliesslich des Menschen, inhibieren können, deshalb ist erwartet worden, dass eine neue Klasse von Anti-Geschwürmitteln im Hinblick auf diesen Gesichtspunkt ins Leben gerufen werden wird. Genauer ausgedrückt bedeutet dies, dass eine grosse Vielzahl von Verbindungen mit einer Benzimidazol-Struktur vorgeschlagen worden ist. Von diesen Verbindungen ist Omeprazol, das sich gegenwärtig in der aktiven Erforschung befindet, die vielversprechendste Verbindung; siehe US-PSen 4 337 257, 4 255 431 und 4 508 905. Diese Patente beschreiben Verbindungen mit einer Methoxygruppe in der 4-Position des Pyridinrings. Omeprazol mit der Formel
  • und weiterhin 2-(4-Methoxyethoxypyridin-2-yl)-methylsulfinyl-5-methyl-1H- benzimidazol in ihren Ausführungsbeispielen.
  • Verwandte benzimidazolartige Verbindungen mit Anti-Geschwüraktivitäten sind in der veröffentlichten britischen Anmeldung 2 134 523A beschrieben. Insbesondere sind Verbindungen beschrieben, in denen die 4-Position des Pyridinrings mit einer Alkoxyalkoxygruppe substituiert ist, wobei jede Alkoxygruppe 1 bis 2 Kohlenstoffe enthält. Beispiel 157 dieses Patents beschreibt 2-(3,5-Dimethyl-4-methoxyethoxypyridin-2-yl)methylsulfinyl-5- phenyl-1H-benzimidazol. Andere Substitutionen im Hinblick auf verschiedene Positionen des Benzyl- und Pyridinrings sind auch beschrieben.
  • Die in den Tabellen 4 und 5 aufgeführten biologischen Tests dieser veröffentlichten Anmeldung berichten über signifikante biologische Wirkungen auf die Magensäureausscheidung, sowohl in isolierten Zellen wie auch in Labortieren, wenn die 4-Position an dem Pyridinring durch eine Methoxygruppe substituiert ist.
  • Weitere benzimidazolartige Verbindungen, in denen der Substituent in der 4-Position an dem Pyridinring eine Benzyloxygruppe ist, sind in der europäischen Patentanmeldung 0 167 943 beschrieben.
  • Die Erfinder haben eine Klasse von neuen Verbindungen mit einer besseren Anti-Geschwüraktivität als Omeprazol, welches gegenwärtig als die bedeutsamste benzimidazolartige Verbindung mit Anti-Geschwüraktivität angesehen wird, zur Verfügung gestellt. Als Ergebnis umfangreicher Untersuchungen ist festgestellt worden, dass die durch die Formel (I) dargestellten Verbindungen wirksamer im Hinblick auf die Inhibierung von Magensäuresekretion als Omeprazol sind. Die Erfindung ist auf der Grundlage dieser Feststellung vollendet worden.
  • Die vorliegende Erfindung umfasst eine Klasse von Pyridinderivaten, die durch die allgemeine Formel:
  • dargestellt sind, wobei R¹ und R² gleich oder unterschiedlich voneinander sein können und jeweils für ein Wasserstoffatom, ein C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, C&sub1;-C&sub6;- Alkoxy, halogeniertes C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxycarbonyl- oder Carboxylgruppe oder ein Halogenatom stehen, J C&sub1;-C&sub6;-Alkyl ist; R&sup9; ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe ist; n für eine ganze Zahl von 0 bis 2 steht; m für eine ganze Zahl von 2 bis 10 steht, unter der Voraussetzung, dass, wenn R&sup9; eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe ist, m für eine ganze Zahl von 3 bis 10 steht; und ein pharmazeutisch geeignetes Salz davon.
  • Die gleichen Definitionen werden für R¹, R², n, J, R&sup9; und m in der gesamten Beschreibung, die folgt, und in den angefügten Ansprüchen verwendet.
  • Es sind auch pharmazeutische Zusammensetzungen, die diese Verbindungen als aktiven Bestandteil (aktive Bestandteile) enthalten, und die Verwendung eines Pyridinderivats gemäss der vorliegenden Erfindung für die Herstellung eines Arzneimittels für die Behandlung oder Verhütung von gastrointestinalen Ulci in Säugern, einschliesslich des Menschen, offenbart.
  • In der zuvor angegebenen Definition der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) ist die zuvor angegebene Niedrigalkylgruppe im Hinblick auf R¹, R² und J in der Verbindung (I) gemäss der vorliegenden Erfindung eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Beispiele umfassen Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, n-Butyl-, Isopropyl-, Isobutyl, 1-Methylpropyl-, tert-Butyl-, n-Pentyl-, 1-Ethylpropyl-, Isoamyl- und n-Hexylgruppen, von denen die Methyl- und Ethylgruppen am bevorzugtesten sind.
  • Die Niedrigalkoxygruppe und der Niedrigalkoxyrest der Niedrigalkoxycarbonylgruppe, die im Hinblick auf R¹ und R² wie zuvor angegeben definiert sind, können eine von der zuvor angegebenen Niedrigalkylgruppe abstammende Alkoxygruppe sein. Methoxy- und Ethoxygruppen sind am bevorzugtesten.
  • Das zuvor definierte Halogenatom umfasst Chlor, Brom, Iod oder Fluor.
  • Was R¹ und R² anbelangt, so sind Wasserstoffe für beide und dann eine Kombination aus C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, inter alia Methyl, für R¹ und Wasserstoff für R² bevorzugt. Ein bevorzugter Wert für n ist 1. J ist eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe, inter alia Methyl. Am bevorzugtesten ist J Methyl.
  • Eine bevorzugte Klasse von Verbindungen, die unter die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) fällt, wird durch die folgende Formel:
  • dargestellt (wobei R¹, R², J, m und R&sup9; die gleichen Bedeutungen wie zuvor angegeben haben). In der Formel (A) sind die bevorzugten R¹- und R²-Substituenten beide Wasserstoff, oder R¹ ist 5-C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy, 5-C&sub1;-C&sub6;-Alkyl oder 5-halogeniertes C&sub1;-C&sub6;-Alkyl und R² ist Wasserstoff. Der bevorzugte Substituent für J ist Methyl; der bevorzugte Wert für m liegt im Bereich von 3 bis 10, am bevorzugtesten 3; und der R&sup9;-Substituent ist C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, inter alia Methyl. Von diesen Möglichkeiten für die Verbindungen der Formel (A) ist die bevorzugte Kombination, wenn R¹ und R² beide Wasserstoff sind, J Methyl ist, m 3 ist und R&sup9; Methyl ist.
  • Eine bevorzugte Verbindung ist ein Pyridinderivat der strukturellen Formel:
  • Beispiele von pharmazeutisch geeigneten Salzen umfassen Salze mit anorganischen Säuren, wie beispielsweise Hydrochlorid, Hydrobromid, Sulfat und Phosphat; jene mit organischen Säuren, wie beispielsweise Acetat, Maleat, Tartrat, Methansulfonat, Benzolsulfonat und Toluolsulfonat; und jene mit Aminosäuren, wie beispielsweise Arginin, Asparaginsäure und Glutaminsäure.
  • Die Verbindungen gemäss der vorliegenden Erfindung können ein Salz mit einem Metall, wie beispielsweise Na, K, Ca oder Mg bilden. Diese Metallsalze sind auch in den pharmazeutisch geeigneten Salzen gemäss der vorliegenden Erfindung mit inbegriffen.
  • Da die erfindungsgemässen Verbindungen auch als Hydrat oder als Stereoisomer vorhanden sein können, ist es selbstverständlich, dass diese Hydrate und Stereoisomere im Umfang der vorliegenden Erfindung mit inbegriffen sind.
  • Jetzt wird die Wirkung der erfindungsgemässen Verbindungen unter Bezugnahme auf die folgenden pharmakologischen Experimente beschrieben.
    • PHARMAKOLOGISCHES EXPERIMENT Inhibierung gegenüber der H&spplus;-K&spplus;-ATPase-Aktivität: (1) Herstellung von H&spplus;-K&spplus;-ATPase:
  • Hergestellt aus den Fundusdrüsen einer frischen Schleimmembran eines Schweinemagens gemäss einem modifizierten Verfahren von Saccomani et al (siehe Biochem. and Biophys. Acta, 464, 313 (1977)).
    • (2) Messung der H&spplus;-K&spplus;-ATPase-Aktivität:
  • Die erfindungsgemässe Verbindung wurde in verschiedenen Konzentrationen in einer 40 mM Tris-HCl-Pufferlösung mit einem pH-Wert von 7,40, zusammen mit H&spplus;-K&spplus;-ATPase und 10 ug/ml eines Proteins bei 37ºC 30 Minuten inkubiert, woran sich Zugabe von 15 mM KCl anschloss. Nach 10 Minuten wurde die ATPase-Reaktion durch Zugabe von 3 mM MgCl&sub2; und ATP initiiert. Nach 10 Minuten wurde die Menge der freigesetzten anorganischen Phosphorsäure gemäss dem Verfahren von Yoda und Hokin (siehe Biochem. Biophys. Res. Com. 40, 880 (1970)) bestimmt.
  • Die Testverbindung wurde als eine Lösung in Methanol verwendet.
  • Die Inhibitorwirkung wurde bestimmt, indem die Menge der freigegebenen anorganischen Säure, die für den Fall festgestellt worden ist, dass die Lösung der Testverbindung hinzugegeben war, von derjenigen der Kontrolle, bei der nur ein Lösungsmittel hinzugefügt war, abgezogen wurde, wodurch die Differenz bestimmt wurde, und diese Differenz wurde durch die zuletzt genannte Menge geteilt und als Prozentsatz dargestellt. Die Inhibitorwirkung ist in Tabelle 1 in bezug auf IC&sub5;&sub0; dargestellt.
  • (3) Die Ergebnisse sind in Tabelle 1 aufgeführt. TABELLE 1
  • Es ist aus den Ergebnissen der Experimente ersichtlich, dass die erfindungsgemässe Verbindung eine grosse Inhibitorwirkung im Hinblick auf die Aktivität der H&spplus;-K&spplus;-ATPase ausübt und sehr sicher ist, so dass sie wirksam die Ausscheidung einer Säure inhibieren kann und deshalb wirksam bei der Therapie oder Verhütung von menschlichem oder tierischem gastrointestinalem Ulcus ist.
  • Darüber hinaus zeigt die erfindungsgemässe Verbindung ausgezeichnete Wirkung bei der Wiedererlangung der Ausscheidung einer Säure und ist deshalb in dieser Hinsicht dem Stand der Technik überlegen.
  • Es wurden Hunde mit chronischer Magenfistel verwendet. Die Testverbindung wurde intraduodenal jedem Hund in einer Menge von 4 mg/kg verabreicht. 1, 24, 48 und 72 Stunden nach dem Zeitpunkt der Verabreichung wurde Pentagastrin (6 ug/kg) intramuskulär jedem Hund injiziert. Die bestimmte Magensäuresekretion und deren Wiedererlangung wurde in bezug auf Prozent Kontrollwirkung festgelegt. Die Ergebnisse dieses Tests sind in Tabelle 3 dargestellt.
  • Aus den Ergebnissen kann bestimmt werden, dass die durch Pentagastrin stimulierte Magensäuresekretion innerhalb 1 Stunde von der intraduodenalen Verabreichung an vollständig in beiden Tests der Verbindung 4 und von Omeprazol inhibiert war. Bei dem Test betrug die Säureerzeugung bei der Verbindung 4 61,9 % und 121,5 % im Vergleich zu der Kontrollgruppe nach 24 bzw. 48 Stunden. Andererseits betrug bei dem gleichen Test unter Verwendung von Omeprazol die Magensäuresekretion nach 72 Stunden 108,4 %. Sowohl bei der Verbindung 4 wie auch bei Omeprazol waren 48 Stunden und 72 Stunden für die Zurückgewinnung der Säuresekretion erforderlich.
    • PHARMAKOLOGISCHES EXPERIMENT 2 Inhibitorwirkung auf die Magensäuresekretion:
  • Es wurden Hunde mit chronischen Magenfisteln verwendet. Die Magensäuresekretion jedes Hundes wurde durch Infusion von 100 ug/kg/Stunde Histamin stimuliert. Nach 1 Stunde Histamin-Infusion wurde jede der Testverbindungen jedem Hund intraduodenal verabreicht, und nach 1 Stunde Verabreichung wurde die Menge der Magensäuresekretion jedes Testhundes bestimmt. Die Ergebnisse wurden mit der Kontrollgruppe verglichen, der keine Testverbindung verabreicht worden war, und werden in bezug auf Prozent Inhibierung ausgedrückt.
  • Die durch die Testverbindung auf die durch Histamin stimulierte Magensäuresekretion der Hunde mit chronischen Magenfisteln ausgeübte Inhibitorwirkung ist in Tabelle 2 dargestellt. Die aus der Dosierungsinhibierungskurve der Testverbindungen berechneten ID&sub5;&sub0;-Werte betragen 59,9 ug/kg für die Verbindung 4 und 112,2 ug/kg für Omeprazol, was bedeutet, dass die Verbindung 4 zweimal wirksamer als Omeprazol war. Die Verbindung 4 ist in Tabelle 1 des Experiments 1 und im nachfolgend gezeigten Ausführungsbeispiel 33 dargestellt. TABELLE 2 TABELLE 3
  • Die Ergebnisse der drei zuvor angegebenen pharmakologischen Experimente zeigen, dass die erfindungsgemässe Verbindung eine signifikante Inhibitorwirkung auf die Aktivität der H&spplus;-K&spplus;-ATPase ausübt.
  • Von diesen Verbindungen besitzt die Verbindung 4 gemäss der Erfindung unerwarteterweise eine wirksamere Inhibitorwirkung auf die Magensäuresekretion im Vergleich zu Omeprazol, welches selbst stark inhibierend im Hinblick auf die Magensäuresekretion von den Verbindungen mit einer benzimidazolartigen Struktur ist.
  • Darüber hinaus wird bemerkt, dass die erfindungsgemässe Verbindung unerwarteterweise eine schnellere Wiedergewinnung oder Wiederaufnahme der Magensäuresekretion als Omeprazol bewirkt.
  • Gegenwärtig wird angenommen, dass dieses H&spplus;-K&spplus;-ATPase-Inhibierungsmittel eine wirksamere Inhibitorwirkung gegenüber der Magensäuresekretion als eine H&sub2;-Blocker-Verbindung zeigt, und somit kann es in Zukunft das Arzneimittel der Wahl für die Behandlung von Geschwüren sein.
  • Aber während eine wirksamere Inhibitorwirkung gegenüber der Magensäuresekretion wünschenswert ist, ist eine zulange andauernde Inhibierung der Magensäuresekretion für ein Anti-Geschwürmittel nicht bevorzugt. Beispielsweise bewirkt sie einen Anstieg der Vermehrung von Enterochromaffin-artigen Zellen (ECL-Zelle) und die Bildung von Carcinoid, welches von Hypergastrinämie abstammt; siehe "Digestion", Bd. 35, Ergänzung 1, Seiten 42 bis 55 (1986); einen Anstieg der Magenbakterienflora und endogenen Produktion von N-Nitroverbindungen; siehe "Brit. Med. J.", Bd. 289, Seite 717 (1984); und Schwierigkeiten im Hinblick auf die Bestimmung des entsprechenden Dosierungsschemas.
  • Somit ist ein H&spplus;-K&spplus;-ATPase-Inhibitormittel, welches eine ausgezeichnete Wiedergewinnung von Magensäuresekretion bewirkt, am bevorzugtesten.
  • Es ist kein toxikologischer Einfluss bei der Verbindung 4, welche eine repräsentative Verbindung gemäss dieser Erfindung ist, bei Beagle-Hunden, denen sie oral in einer Dosis von 10 mg/kg/Tag während einer Woche verabreicht worden war, und bei Ratten, denen sie oral in einer Dosis von 50 mg/kg/Tag während einer Woche verabreicht worden war, beobachtet worden.
  • Somit zeigt die Verbindung 4 als Vertreter dieser Erfindung ausgezeichnete Inhibitorwirkung gegenüber der Aktivität von H&spplus;-K&spplus;-ATPase, verbunden mit der wünschenswerten Eigenschaft einer ausgezeichneten Wiedergewinnung der Magensäuresekretion.
  • Die Verbindung 4 als Vertreter der erfindungsgemässen Verbindungen wird somit als wirksam bei der Behandlung oder Prophylaxe von gastrointestinalen Ulci (Magengeschwüre und Zwölffingerdarmgeschwüre) bei Lebewesen, einschliesslich des Menschen, angesehen.
  • Die erfindungsgemässen Verbindungen werden für die Therapie oder Prophylaxe von gastrointestinalen Ulci entweder oral als Pulver, Granulat, Kapseln oder Sirup, oder parenteral als Injektion oder als äussere Präparation oder Tropfen oder als Suppositorium verabreicht. Obwohl die Dosierung bemerkenswert in Abhängigkeit von den Symptomen, Alter oder Art des Geschwürs (der Geschwüre) abhängt, kann sie etwa 0,01 bis 200 mg/kg, vorzugsweise 0,05 bis 50 mg/kg, noch bevorzugter 0,1 bis 10 mg/kg pro Tag betragen, und kann in einer Einzeldosis oder in verteilten Dosierungen, beispielsweise 2 bis 4 mal am Tag, verabreicht werden. Das Arzneimittel kann in pharmazeutische Präsentationen unter Verwendung konventioneller Formulierungsverfahren formuliert werden. Genauer ausgedrückt bedeutet dies, dass ein festes Arzneimittel für die orale Verabreichung hergestellt werden kann, indem ein aktiver Bestandteil mit Füllstoff und erforderlichenfalls Bindemittel, Auflösungsmittel, Gleitmittel, Färbemittel, Korrigens oder dergleichen, gemischt wird, und die erhaltene Mischung in eine Tablette, überzogene Tablette, Granulat, Pulver oder Kapsel gebracht wird.
  • Beispiele des Füllstoffs umfassen Lactose, Mais, Stärke, Sucrose, Glucose, Sorbit, kristalline Cellulose und Siliciumdioxid, wohingegen diejenigen des Bindemittels Polyvinylalkohol, Polyvinylether, Ethylcellulose, Methylcellulose, Akazie, Tragant, Gelatine, Schellak, Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylstärke und Polyvinylpyrrolidon umfassen. Beispiele des Desintegrationsmittels umfassen Stärke, Agar, Gelatinepulver, kristalline Cellulose, Calciumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat, Calciumcitrat, Dextrin und Pectin, während diejenigen des Gleitmittels Magnesiumstearat, Talk, Polyethylenglykol, Siliciumdioxid und gehärtete Pflanzenöle umfassen. Das Färbemittel kann ein beliebiges sein, welches Arzneimitteln hinzugefügt werden darf. Beispiele für das Korrigens umfassen Kakaopulver, Minzkraut, aromatisches Pulver, Minzöl, Borneol und gepulverten Zimt. Natürlich können diese Tabletten oder das Granulat erforderlichenfalls mit Zucker, Gelatine oder dergleichen überzogen sein.
  • Die Injektion kann hergestellt werden, indem ein aktiver Bestandteil mit einem pH-Einstellungsmittel, Puffer, Stabilisator, Löslichmacher oder dergleichen gemischt wird, und indem die erhaltene Mischung gemäss einem gebräuchlichen Verfahren unter Erhalt einer subkutanen, intramuskulären oder intravenösen Injektion behandelt wird.
    • HERSTELLUNGSVERFAHREN
  • Die erfindungsgemässe Verbindung kann mit Hilfe verschiedener Verfahren hergestellt werden, charakteristische Beispiele werden jetzt angegeben. HERSTELLUNGSVERFAHREN A
  • wobei R¹ und R² wie zuvor angegeben definiert sind
  • wobei m, R&sup9; und J wie zuvor angegeben definiert sind und Y ein Halogenatom oder eine Sulfonyloxygruppe bedeutet.
  • Das bedeutet, eine durch die allgemeine Formel (II) dargestellte Verbindung wird mit einem Halogenid oder Sulfonat, wie in der allgemeinen Formel (III) dargestellt, unter Erhalt einer durch die allgemeine Formel (I') dargestellten Verbindung, die eine Zielverbindung gemäss der vorliegenden Erfindung ist, umgesetzt.
  • Beispiele des im Hinblick auf Y definierten Halogenatoms umfassen Chlor, Brom und Iod, wohingegen diejenigen der Sulfonyloxygruppe Alkylsulfonyloxygruppen, wie beispielsweise Methylsulfonyloxy- und Ethylsulfonyloxygruppen, und aromatische Sulfonyloxygruppen, wie beispielsweise Benzolsulfonyloxy- und Tosyloxygruppen, umfassen.
  • Die zuvor angegebene Reaktion wird vorzugsweise in Gegenwart eines Säurefängers durchgeführt. Beispiele des Säurefängers umfassen Carbonate und Hydrocarbonate von Alkalimetallen, wie beispielsweise Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat und Natriumhydrogencarbonat; Alkalihydroxide, wie beispielsweise Natriumhydroxid und Kaliumhydroxid, und organische Amine, wie beispielsweise Pyridin und Triethylamin. Beispiele des bei der Reaktion zu verwendenden Lösungsmittels umfassen Alkohole, wie Methyl- und Ethylalkohole, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid und Mischungen davon mit Wasser.
  • Die Reaktionstemperatur kann im Bereich von -40ºC bis zum Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels, vorzugsweise im Bereich von 0 bis 60ºC, liegen.
  • Die erhaltene Verbindung (I') kann leicht in ihr Sulfinylderivat (I"), welches eine Zielverbindung gemäss der vorliegenden Erfindung ist, die der Verbindung der allgemeinen Formel (I) entspricht, wobei n gleich 1 ist, oxidiert werden.
  • Diese Oxidation kann gemäss einem üblichen Verfahren unter Verwendung eines Oxidationsmittels, wie beispielsweise Wasserstoffperoxid, Peressigsäure, m-Chlorperbenzoesäure, Natriumhypochlorit oder Natriumhypobromit, durchgeführt werden. Das bei der Oxidation zu verwendende Lösungsmittel wird im allgemeinen aus Dichlormethan, Chloroform, Benzol, Toluol, Methanol, Ethanol und dergleichen ausgewählt. Die Oxidationstemperatur kann im Bereich von -70ºC bis zum Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels, vorzugsweise im Bereich von -60 bis 25ºC liegen.
  • Darüber hinaus kann ein Sulfonderivat, welches eine Zielverbindung gemäss der vorliegenden Erfindung ist, das einer Verbindung der Formel (I), wobei n gleich 2 ist, entspricht, beispielsweise mit Hilfe des folgenden Verfahrens hergestellt werden. Oxidation
  • wobei R¹, R², J, m und R&sup9; wie zuvor angegeben definiert sind.
  • Das bedeutet, das durch die allgemeine Formel (I') dargestellte Thioetherderivat, welches eine Zielverbindung gemäss der vorliegenden Erfindung ist, wird in ihr durch die allgemeine Formel (I''') dargestelltes Sulfonderivat, welches eine andere Zielverbindung gemäss der vorliegenden Erfindung ist, oxidiert.
  • Genauer ausgedrückt bedeutet dies, dass das Sulfonderivat (I'''), welches eine Zielverbindung gemäss der vorliegenden Erfindung ist, hergestellt werden kann, indem die Verbindung (I') in einem Lösungsmittel, ausgewählt aus aromatischen Kohlenwasserstoffen, wie beispielsweise Benzol, Toluol und Xylol; halogenierten Kohlenwasserstoffen, wie beispielsweise Dichlormethan, Chloroform und Kohlenstofftetrachlorid, Wasser; Alkoholen, wie beispielsweise Methanol und Ethanol; Ethylacetat; Aceton; Essigsäure und dergleichen, unter Erhalt einer Lösung gelöst wird, dass mindestens die zweifache äquivalente Menge an Oxidationsmittel, ausgewählt aus Wasserstoffperoxid, Peressigsäure, m-Chlorperbenzoesäure, Natriumhypochlorit, Natrium-m-periodat und dergleichen, zu der Lösung unter Kühlen mit Eis oder bei Raumtemperatur gegeben wird, und dass die Verbindung (I') mit dem Oxidationsmittel umgesetzt wird.
  • Alternativ kann das Sulfonderivat (I''') hergestellt werden, indem das Sulfoxidderivat (I"), welches gemäss dem zuvor beschriebenen Verfahren erhalten wurde, in einem Lösungsmittel, wie beispielsweise Chloroform, gelöst wird, ein Oxidationsmittel, wie beispielsweise m-Chlorperbenzoesäure, zu der erhaltenen Lösung gegeben wird und das Sulfoxidderivat (I") mit dem Oxidationsmittel umgesetzt wird. HERSTELLUNGSVERFAHREN B Oxidation
  • wobei R¹, R², m, J und R&sup9; wie zuvor angegeben definiert sind, und Hal ein Halogenatom bedeutet.
  • Das heisst, die durch die allgemeine Formel (I) dargestellte Zielverbindung kann hergestellt werden, indem ein durch die allgemeine Formel (IV) dargestelltes Halogenid mit einem Alkohol, Thiol oder Amin, dargestellt dürch die allgemeine Formel R&sup9;O-H (V), umgesetzt wird. Diese Reaktion wird vorzugsweise in Anwesenheit eines Säurefängers durchgeführt. Beispiele des Säurefängers umfassen Carbonate und Hydrogencarbonate von Alkalimetallen, wie beispielsweise Kaliumcarbonat und Natriumcarbonat; Alkalihydroxide, wie beispielsweise Natriumhydroxid und Kaliumhydroxid, und Triethylamin. Beispiele des bei der Reaktion zu verwendenden Lösungsmittels umfassen Ether, wie beispielsweise Tetrahydrofuran und Dioxan; Ketone, wie Aceton und Methylethylketon; Benzolhomologe, wie Benzol, Toluol und Xylol; Acetonitril; Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid und Hexamethylphosphortriamid. Die Reaktion kann entweder unter Kühlen mit Eis oder bei einer Temperatur, die den Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels nicht überschreitet, durchgeführt werden.
  • Die erhaltene Verbindung (I'), welche eine Zielverbindung gemäss der vorliegenden Erfindung ist, kann in ihr durch die allgemeine Formel (I") dargestelltes Sulfinylderivat auf ähnliche Weise, wie in dem zuvor angegebenen Herstellungsverfahren A beschrieben, oxidiert werden.
    • VERFAHREN ZUR HERSTELLUNG DER AUSGANGSMATERIALIEN
  • Die in dem Herstellungsverfahren A als Ausgangsmaterial zu verwendende Verbindung, die durch die allgemeine Formel (III) dargestellt ist, kann beispielsweise mit Hilfe folgenden Verfahrens hergestellt werden: (Stufe 1) (Stufe 2) (Stufe 3) (Stufe 4)
  • wobei m, R&sup9;, J und Y wie zuvor angegeben definiert sind.
    • STUFE 1
  • Ein 4-Halogenpyridinoxidderivat (VIII) (beispielsweise 4-Chlor-2,3dimethylpyridin-1-oxid) wird mit einem durch die allgemeine Formel (IX) dargestellten Alkoholderivat in Anwesenheit einer Base unter Erhalt eines durch die allgemeine Formel (X) dargestellten Alkoxyderivats umgesetzt.
  • Beispiele der Base umfassen Alkalimetallhydride, wie beispielsweise Natriumhydrid und Kaliumhydrid; Alkalimetalle, wie metallisches Natrium; Natriumalkoholate, wie Natriummethoxid, und Alkalimetallhydroxide, wie Natriumhydroxid und Kaliumhydroxid.
  • Diese Reaktion wird entweder in Abwesenheit von einem Lösungsmittel oder in einem Lösungsmittel, ausgewählt aus Ethern, wie beispielsweise Tetrahydrofuran und Dioxan; Ketonen, wie beispielsweise Aceton und Methylethylketon; Benzolhomologen, wie beispielsweise Benzol, Toluol und Xylol; Acetonitril; Dimethylformamid; Dimethylsulfoxid; Hexamethylphosphortriamid und dergleichen, bei einer Temperatur, die derjenigen bei Kühlen mit Eis entspricht, bis zum Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels durchgeführt werden.
    • STUFE 2
  • Das in Stufe 1 hergestellte Alkoxyderivat der allgemeinen Formel (X) wird in Essigsäureanhydrid auf eine Temperatur von etwa 60 bis 100ºC unter Erhalt eines durch die allgemeine Formel (XI) dargestellten Acetoxymethylpyridinderivats erhitzt.
    • STUFE 3
  • Das in Stufe 2 hergestellte Acetoxymethylpyridinderivat (XI) wird in das durch die allgemeine Formel (XII) dargestellte entsprechende 2-Hydroxymethylpyridinderivat hydrolysiert.
  • Diese Hydrolyse wird im allgemeinen unter alkalischen Bedingungen durchgeführt.
    • STUFE 4
  • Das in Stufe 3 hergestellte 2-Hydroxymethylpyridinderivat (XII) wird mit beispielsweise einem Chlorierungsmittel, wie Thionylchlorid, in ein durch die allgemeine Formel (III) dargestelltes 2-Halogenmethylpyridinderivat halogeniert. Bei dieser Halogenierung wird beispielsweise Chloroform oder Dichlormethan als Lösungsmittel verwendet. Weiterhin wird das 2-Hydroxymethylpyridinderivat ((XII) mit einem aktiven Sulfonylchlorid, wie beispielsweise Methansulfonylchlorid, unter Erhalt eines durch die allgemeine Formel (III) dargestellten Sulfonyloxyderivats umgesetzt. Bei dieser Reaktion wird beispielsweise Chloroform, Dichlormethan, Ether, Tetrahydrofuran, Pyridin oder Benzol als Lösungsmittel verwendet.
  • Alternativ kann die in dem zuvor dargestellten Verfahren zu verwendende Verbindung, die durch die allgemeine Formel (X) dargestellt ist, mit Hilfe des nachfolgenden Verfahrens hergestellt werden: (Stufe 1) (Stufe 2) (Stufe 3) (Stufe 4) (Stufe 5)
    • STUFE 1
  • Eine durch die allgemeine Formel (VIII) dargestellte Verbindung, wobei Hal ein Halogenatom, wie beispielsweise Chloratom, bedeutet, wird mit einer durch die allgemeine Formel (XIII) dargestellten Verbindung gemäss einem üblichen Verfahren unter Erhalt einer durch die allgemeine Formel (XIV) dargestellten Verbindung kondensiert.
  • Diese Kondensationsreaktion wird vorzugsweise in Anwesenheit einer Base, ausgewählt aus Alkalimetallhydriden, wie Natriumhydrid und Kaliumhydrid; Alkalimetallen, wie metallischem Natrium; Alkalimetallhydroxiden, wie Natriumhydroxid und Kaliumhydroxid; und dergleichen, durchgeführt.
  • Die Kondensationsreaktion wird entweder in Abwesenheit eines Lösungsmittels oder in einem Lösungsmittel, ausgewählt aus Ethern, wie beispielsweise Tetrahydrofuran und Dioxan; Ketonen, wie Aceton und Methylethylketon; Benzolhomologen, wie Benzol, Toluol und Xylol; Acetonitril; Dimethylformamid; Dimethylsulfoxid; Hexamethylphosphortriamid und dergleichen, bei einer Temperatur durchgeführt, die geeignetermassen im Bereich von der Temperatur, die unter Kühlen mit Eis erzielt wird, bis zum Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels liegt.
    • STUFE 2
  • Das erhaltene Alkoxyderivat (XIV) wird in die Verbindung (XV) reduziert. Genauer ausgedrückt bedeutet dies, das Alkoxyderivat (XIV) wird in Anwesenheit eines 10 %-igen Palladium-Kohlenstoff-Katalysators in einer Essigsäureanhydrid-Essigsäure-Mischung unter Erhalt des Reduktionsprodukts (XV) hydriert.
    • STUFE 3
  • Die erhaltene Verbindung (XV) wird mit beispielsweise einem Chlorierungsmittel, wie Thionylchlorid, unter Erhalt eines 2-Halogenethylderivats, welches durch die allgemeinen Formel (XVI) dargestellt ist, halogeniert. Bei dieser Halogenierung wird beispielsweise Chloroform oder Dichlormethan als Lösungsmittel verwendet.
    • STUFE 4
  • Die erhaltene Verbindung (XVI) wird mit einem Alkohol, Thiol oder Amin, dargestellt durch die allgemeine Formel (V), unter Erhalt einer durch die allgemeine Formel (XVII) dargestellten Verbindung umgesetzt. Diese Reaktion wird vorzugsweise in Anwesenheit eines Säurefängers, wie bei der Reaktion des Herstellungsverfahrens B durchgeführt.
    • STUFE 5
  • Die erhaltene Verbindung (XVII) wird mit einem Oxidationsmittel, wie Wasserstoffperoxid, Peressigsäure oder m-Chlorperbenzoesäure, unter Erhalt des entsprechenden N-Oxidderivats oxidiert.
  • Alternativ kann die bei dem Herstellungsverfahren A als Ausgangsmaterial zu verwendende Verbindung, die durch die allgemeine Formel (III) dargestellt ist, mit Hilfe des folgenden Verfahrens hergestellt werden:
  • wobei Hal ein Halogenatom bedeutet und R&sup9; und m wie zuvor angegeben definiert sind.
  • Eine durch die allgemeine Formel (XII) dargestellte Verbindung wird mit beispielsweise einem Chlorierungsmittel, wie Thionylchlorid, bei einer Temperatur von 0ºC bis Raumtemperatur unter Erhalt eines Halogenmethylpyridinderivats, welches durch die allgemeine Formel (III) dargestellt ist, halogeniert. Bei dieser Halogenierung wird beispielsweise Chloroform oder Dichlormethan als Lösungsmittel verwendet.
  • Die bei dem Herstellungsverfahren B als Ausgangsmaterial zu verwendende Verbindung (IV), kann beispielsweise mit Hilfe des folgenden Verfahrens hergestellt werden: (Stufe 1) (Stufe 2) (Stufe 3) (Stufe 4)
  • wobei Hal ein Halogenatom bedeutet und die anderen Reste wie zuvor angegeben definiert sind.
    • STUFE 1
  • Eine durch die allgemeine Formel (XIV) dargestellte Verbindung wird in das entsprechende Acetylat (XVIII) mit Hilfe eines üblichen Verfahrens umgewandelt. Beispielsweise wird Essigsäureanhydrid oder Acetylchlorid bei dieser Reaktion verwendet.
    • STUFE 2
  • Das erhaltene Acetylat wird in Anwesenheit einer Säure oder Base unter Erhalt des entsprechenden Diolderivats (XIX) hydrolysiert.
    • STUFE 3
  • Das Diolderivat (XIX) wird mit beispielsweise einem Chlorierungsmittel, wie Thionylchlorid, unter Erhalt eines durch die allgemeine Formel (XX) dargestellten Dihalogenids halogeniert. Bei dieser Halogenierung wird beispielsweise Chloroform oder Dichlormethan als Lösungsmittel verwendet.
    • STUFE 4
  • Das erhaltene Dihalogenid (XX) wird mit einer durch die allgemeine Formel (II) dargestellten Verbindung unter Erhalt eines durch die allgemeine Formel (IV) dargestellten Sulfidderivats umgesetzt.
  • Diese Reaktion wird in Anwesenheit eines Säurefängers, ausgewählt aus Carbonaten und Hydrogencarbonaten von Alkalimetallen, wie Kaliumcarbonat und Natriumcarbonat, und Alkalihydroxiden, wie Natriumhydroxid und Kaliumhydroxid, durchgeführt. Beispiele des bei der Reaktion zu verwendenden Lösungsmittels umfassen Alkohole, wie Ethanol und Methanol; Tetrahydrofuran; Dioxan; Dimethylformamid; Dimethylsulfoxid; und Mischungen davon mit Wasser. Die Reaktionstemperatur kann im Bereich von 0ºC bis zum Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels, vorzugsweise im Bereich von etwa 40 bis 60ºC liegen.
  • Alternativ kann die bei dem Herstellungsverfahren B als Ausgangsmaterial zu verwendende Verbindung (IV) mit Hilfe folgenden Verfahrens hergestellt werden: Halogenierung
  • wobei Hal ein Halogenatom bedeutet, und die anderen Reste wie zuvor angegeben definiert sind.
  • Das heisst, die Verbindung (IV) kann durch Halogenieren der Verbindung (I'''''), welche eine Zielverbindung gemäss der vorliegenden Erfindung ist und mit Hilfe des Herstellungsverfahrens A hergestellt worden ist, gemäss einem üblichen Verfahren erhalten werden. Genauer ausgedrückt bedeutet dies, die durch die allgemeine Formel (I''''') dargestellte Verbindung wird mit beispielsweise einem Chlorierungsmittel, wie Thionylchlorid, unter Erhalt eines durch die allgemeine Formel (IV) dargestellten Halogenids halogeniert. Bei dieser Halogenierung wird Chloroform oder Dichlormethan vorzugsweise als Lösungsmittel verwendet, und die Reaktionstemperatur liegt im Bereich von vorzugsweise Raumtemperatur bis etwa 80ºC.
  • Beispiele der vorliegenden Erfindung werden jetzt beschrieben, und es ist an sich überflüssig, anzugeben, dass die vorliegende Erfindung nicht durch diese begrenzt ist.
  • Die nachfolgenden Herstellungsbeispiele beziehen sich auf die bei der Herstellung der Zielverbindungen gemäss der vorliegenden Erfindung zu verwendenden Rohmaterialien.
    • HERSTELLUNGSBEISPIEL 1 Synthese von 4-(2-Benzyloxyethoxy)-2,3-dimethylpyridin-N-oxid:
  • 1,82 g (79,13 Millimol) Na wurden zu 50 ml Benzyloxyethanol unter Erhalt einer Mischung gegeben. Diese Mischung wurde 2 Stunden bei 50ºC gerührt. 5,0 g (31,76 Millimol) 4-Chlor-2,3-dimethylpyridin-N-oxid wurden zu der sich ergebenden Mischung bei Raumtemperatur zugefügt. Die erhaltene Mischung wurde 1,5 Stunden bei 110ºC gerührt, auf Raumtemperatur abgekühlt und unter Entfernung unlöslichen Materials filtriert. Das Filtrat wurde auf Kieselgel mit Dichlormethan adsorbiert. Das Kieselgel wurde mit 5 bis 30 %-igem Ethylacetat in Hexan unter Eluierung von Benzyloxyethanol behandelt. Anschliessend wurde das sich ergebende Kieselgel mit 5 bis 30 %-igem Methanol in Ethylacetat unter Erhalt von 7,15 g 4-(2-Benzyloxyethoxy)-2,3- dimethylpyridin-N-oxid als Öl behandelt.
  • ¹H-NMR(CDCl3) δ: 2,20 (s, 3H), 2,47 (s, 3H), 3,8 4,0 (m, 2H), 4,1 4,25 (m, 2H), 4,6 (s, 2H), 6,65 (d, J=7,03Hz, 1H), 7,33 (s, 5H), 8,12 (d, J=7,03Hz, 1H)
    • HERSTELLUNGSBEISPIEL 2 Synthese von 4-(2-Benzyloxyethoxy)-2-hydroxymethyl-3-methylpyridin
  • Eine Mischung, die 6,5 g 4-(2-Benzyloxyethoxy)-2,3-dimethylpyridin-N- oxid und 56 ml Essigsäureanhydrid enthielt, wurde 1 Stunde bei 80 bis 90ºC gerührt und unter Entfernung von Essigsäureanhydrid destilliert. Der erhaltene Rückstand wurde mit einer wässrigen Natriumcarbonat-Lösung schwach basisch gemacht und mit Methylethylketon extrahiert. Der Extrakt wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und unter Entfernung des Methylethylketons destilliert. Auf diese Weise wurden 7,0 g 2-Acetoxymethyl-4-(2-benzyloxyethoxy)-3-methylpyridin erhalten. Diese Zwischenverbindung wurde in 90 ml Ethanol gelöst, woran sich Zugabe von 1,43 g Natriumhydroxid anschloss. Die erhaltene Mischung wurde 1 Stunde bei 40ºC gerührt, woran sich Zugabe von Wasser anschloss. Die Mischung wurde mit Methylethylketon extrahiert. Der erhaltene Extrakt wurde über Magnesiumsulfat unter Erhalt von 5,4 g 4-(2-Benzyloxyethoxy)-2-hydroxymethyl-3-methylpyridin getrocknet.
  • ¹H-NMR(CDCl&sub3;) δ:2,06 (s, 3H), 3,7 3,95 (m, 2H), 4,0 4,3 (m, 2H), 4,6 (s, 4H), 6,70 (d, J=6,7Hz, 1H), 7,33 (s, 5H) , 8,27 (d, J=6,7Hz, 1H)
    • HERSTELLUNGSBEISPIEL 3 Synthese von 4-(2-Benzyloxyethoxy)-2-chlormethyl-3-methylpyridin:
  • 5,3 g 4-(2-Benzyloxyethoxy)-2-hydroxymethyl-3-methylpyridin wurden in 60 ml Chloroform unter Erhalt einer Lösung gelöst. Eine Lösung aus 5,8 g Thionylchlorid in 40 ml Chloroform wurde tropfenweise zu der zuvor angegebenen Lösung unter Eiskühlung gegeben. Die erhaltene Mischung wurde 7 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und bei vermindertem Druck unter Erhalt eines Rückstands destilliert. 200 ml einer wässrigen 2 N Natriumcarbonat- Lösung wurden zu dem Rückstand gegeben. Die erhaltene Mischung wurde mit Chloroform extrahiert, und der Extrakt wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und unter Entfernung von Chloroform destilliert. 6,3 g der Titelverbindung wurden erhalten.
  • ¹H-NMR(CDCl&sub3;) δ: 2,27 (s, 3H), 3,5 4,25 (m, 4H), 4,56 (s, 2H), 4,66 (s, 2H) , 6,7 (d, J=5,71Hz, 1H), 7,30 (s, 5H), 8,27 (d, J=5,71Hz, 1H)
    • HERSTELLUNGSBEISPIEL 4 4-(2-Hydroxyethoxy)-2,3-dimethylpyridin-N-oxid
  • 4,60 g (0,2 Mol) metallisches Natrium wurden in 80 ml Ethylenglykol unter Eiskühlung unter Erhalt einer Lösung gelöst. Diese Lösung wurde in einer Stickstoffatmosphäre 1 Stunde bei 100ºC gerührt, woran sich Zugabe von 15,76 g (0,1 Mol) 4-Chlor-2,3-dimethylpyridin-N-oxid bei Raumtemperatur anschloss. Die erhaltene Mischung wurde 2 Stunden bei 120ºC gerührt. Nach Beendigung der Reaktion wurde die Reaktionsmischung bis zur Trockne unter Entfernung von Ethylenglykol destilliert. Der erhaltene Rückstand wurde mittels Kieselgel-Säulenchromatografie (Lösungsmittel: Chloroform/Methanol = 19:1) unter Erhalt von 13,28 g 4-(2-Hydroxyethoxy)-2,3-dimethylpyridin-N- oxid als weissem Kristall gereinigt.
  • ¹H-NMR(CD&sub3;OD) δ: 2,29 (s, 3H), 2,55 (s, 3H), 3,93 (t, 2H), 4,20 (t, 2H), 7,04 (d, H), 8,18 (d, H)
    • HERSTELLUNGSBEISPIEL 5 4-(2-Chlorethoxy)-2,3-dimethylpyridin-N-oxid:
  • 1,0 ml Thionylchlorid wurde allmählich zu einer Lösung von 0,92 g (5 Millimol) 4-(2-Hydroxyethoxy)-2,3-dimethylpyridin-N-oxid in 10 ml Chloroform unter Eiskühlung gegeben. Die erhaltene Mischung wurde 2 Stunden unter Rückfluss erhitzt, abgekühlt, indem man sie stehen liess, mit einer gesättigten wässrigen Natriumhydrogencarbonat-Lösung neutralisiert und mit 100 ml Methylethylketon zweimal extrahiert. Der Extrakt wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Das Filtrat wurde konzentriert und mittels Kieselgel-Säulenchromatografie (Lösungsmittel: Chloroform/Methanol = 19:1) unter Erhalt von 0,56 g 4-(2-Chlorethoxy)-2,3-dimethylpyridin-N- oxid als farblose Kristalle gereinigt.
  • ¹H-NMR(CDCl&sub3;) δ: 2,24 (s, 3H), 2,54 (s, 3H), 3,86 (t, 2H), 4,28 (t, 2H), 6,62 (d, H), 8,17 (d, H)
    • HERSTELLUNGSBEISPIEL 6 2,3-Dimethyl-4-(2-succinimidoethoxy)pyridin-N-oxid:
  • Eine Mischung, die 0,40 g (2 Millimol) 4-(2-Chlorethoxy)-2,3-dimethylpyridin-N-oxid, 0,30 g (3 Millimol) Succinimid, 0,48 g (3,5 Millimol) Kaliumcarbonat und 30 ml Methylethylketon enthielt, wurde 2 Stunden unter Rückfluss erhitzt, abgekühlt, indem man sie stehen liess, und filtriert. Das Filtrat wurde unter Entfernung von Methylethylketon zur Trockne eingedampft. Der erhaltene Rückstand wurde mittels Kieselgel-Säulenchromatografie (Lösungsmittel: CHCl&sub3;/MeOH = 19:1) unter Erhalt von 0,12 g 2,3-Dimethyl-4-(2-succinimidoethoxy)pyridin-N-oxid als weisser Kristall gereinigt.
  • ¹H-NMR(CDCl&sub3;) δ: 2,12 (s, 3H), 2,49 (s, 3H), 2,73 (s, 4H), 3,80 4,25 (m, 4H), 6,51 (d, H), 8,03 (d, H)
    • HERSTELLUNGSBEISPIEL 7 2-Chlormethyl-3-methyl-4-(2-succinimidoethoxy)pyridin:
  • 0,12 g 2,3-Dimethyl-4-(2-succinimidoethoxy)pyridin-N-oxid wurden in 5 ml Essigsäureanhydrid unter Erhalt einer Lösung gelöst. Diese Lösung wurde 0,5 Stunden bei 100ºC gerührt und abgekühlt, woran sich Zugabe von 30 ml Ethanol anschloss. Die erhaltene Mischung wurde 0,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und unter Entfernung des Lösungsmittels destilliert. Auf diese Weise wurden 0,14 g rohes 2-Acetoxymethyl-3-methyl-4-(2-succinimidoethoxy)pyridin als Öl erhalten.
  • ¹H-NMR(CDCl&sub3;) δ: 2,10 (s, 3H), 2,14 (s, 3H), 2,72 (s, 4H), 3,72 4,24 (m, 4H), 5,15 (s, 2H), 6,61 (d, H), 8,24 (d, H)
  • Dieses Acetoxymethylderivat wurde als solches in 5 ml 1 N HCl unter Erhalt einer Lösung gelöst. Diese Lösung wurde 0,5 Stunden bei 100ºC gerührt, abgekühlt, mit einer gesättigten wässrigen Natriumhydrogencarbonat- Lösung neutralisiert und mit 100 ml Chloroform zweimal extrahiert. Der erhaltene Extrakt wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Das Filtrat wurde unter Erhalt von 0,12 g rohem 2-Hydroxymethyl-3-methyl-4-(2- succinimidoethoxy)pyridin als farblose Kristalle konzentriert.
  • ¹H-NMR(CDCl&sub3;) δ: 1,93 (s, 3H), 2,68 (s, 4H), 3,80 4,22 (m, 4H), 4,56 (s, 2H), 6,59 (d, H), 8,21 (d, H)
  • Dieses rohe Hydroxymethylderivat wurde als solches in 5 ml Chloroform unter Erhalt einer Lösung gelöst. 0,11 g Thionylchlorid wurden tropfenweise zu dieser Lösung unter Eiskühlung hinzugegeben. Die erhaltene Mischung wurde 0,5 Stunden unter Rückfluss erhitzt, abgekühlt, mit einer wässrigen gesättigten Natriumhydrogencarbonat-Lösung neutralisiert und zweimal mit 100 ml Chloroform extrahiert. Der erhaltene Extrakt wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Das Filtrat wurde konzentriert und im Vakuum unter Erhalt von 0,07 g 2-Chlormethyl-3-methyl-4-(2-succinimidoethoxy)pyridin als weisse Semikristalle getrocknet.
  • ¹H-NMR(CDCl&sub3;) δ: 2,15 (s, 3H), 2,68 (s, 4H), 3,80 4,20 (m, 4H), 4,60 (s, 2H), 6,61 (d, H), 8,22 (d, H)
    • HERSTELLUNGSBEISPIEL 8 2,3-Dimethyl-4-(2-pyridylmethoxyethoxy)pyridin-N-oxid:
  • 0,39 g 60 %-iges Natriumhydrid wurden zu einer Suspension von 1,20 g (6,5 Millimol) 4-(2-Hydroxyethoxy)-2,3-dimethylpyridin-N-oxid in 40 ml Tetrahydrofuran unter Eiskühlung in einer Stickstoffatmosphäre unter Erhalt einer Mischung gegeben. Diese Mischung wurde 0,5 Stunden gerührt, woran sich Zugabe von 0,83 g (6,5 Millimol) 2-Chlormethylpyridin anschloss. Die erhaltene Mischung wurde 8 Stunden unter Rückfluss erhitzt, abgekühlt und filtriert. Das Filtrat wurde konzentriert und mittels Kieselgel-Säulenchromatografie (Lösungsmittel: Ethylacetat/n-Hexan = 4:1 CHCl&sub3;/MeOH 19:1) unter Erhalt von 0,61 g 2,3-Dimethyl-4-(2-pyridylmethoxyethoxy)pyridin-N- oxid gereinigt.
  • ¹H-NMR(CDCl&sub3;) δ:2,20 (s, 3H), 2,50 (s, 3H), 3,80 4,04 (m, 2H), 4,04 -4,28 (m, 2H), 4,70 (s, 2H), 6,60 (d, H), 7,00 7,74 (m, 3H), 8,04 (d, H), 8,45 (d, H)
    • HERSTELLUNGSBEISPIEL 9 2-Hydroxymethyl-3-methyl-4-(2-pyridylmethoxyethoxy)pyridin:
  • Eine Mischung, die 0,60 g 2,3-Dimethyl-4-(2-pyridylmethoxyethoxy)pyridin-N-oxid und Essigsäureanhydrid umfasste, wurde 0,5 Stunden bei 100ºC gerührt und abgekühlt, woran sich Zugabe von 40 ml Ethanol anschloss. Die erhaltene Mischung wurde 0,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und unter Entfernung des Lösungsmittels destilliert. Der Rückstand wurde im Vakuum unter Erhalt von 0,47 g rohem 2-Acetoxymethyl-3-methyl-4- (2-pyridylmethöxyethoxy)pyridin als Öl getrocknet.
  • Diese rohe Zwischenverbindung wurde als solche in 1 N HCl unter Erhalt einer Lösung gelöst. Diese Lösung wurde 1 Stunde bei 100ºC gerührt, abgekühlt, mit wässriger gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung neutralisiert und mit 50 ml Dichlormethan zweimal extrahiert. Der Extrakt wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Das Filtrat wurde konzentriert und mittels Kieselgel-Säulenchromatografie (Lösungsmittel: Ethylacetat) unter Erhalt von 0,40 g 2-Hydroxymethyl-3-methyl-4-(2-pyridylmethoxyethoxy)pyridin als farblose Halbkristalle gereinigt.
    • HERSTELLUNGSBEISPIEL 10 2,3-Dimethyl-4-[2-(2-pyrrolidon)ethoxy]pyridin-N-oxid:
  • 0,42 g Natriumhydrid wurden zu 30 ml N,N-Dimethylformamid bei Raumtemperatur unter Erhalt einer Mischung gegeben. Die Mischung wurde auf 0ºC abgekühlt, woran sich Zugabe von 0,74 g 2-Pyrrolidon anschloss. Die erhaltene Mischung wurde 1,5 Stunden bei 80ºC gerührt und auf Raumtemperatur abgekühlt, woran sich Zugabe von 1,17 g 4-(2-Chlorethoxy)-2,3-dimethylpyridin-N-oxid anschloss. Die erhaltene Mischung wurde 5 Stunden bei 60 bis 80ºC gerührt und abgekühlt, woran sich Zugabe von 20 ml einer wässrigen gesättigten Natriumhydrogencarbonat-Lösung anschloss. Die erhaltene Mischung wurde mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Das Filtrat wurde unter Erhalt eines Rohprodukts konzentriert. Dieses Rohprodukt wurde mittels Kieselgel-Säulenchromatografie unter Erhalt von 430 mg 2,3-Dimethyl-4-[2-(2-pyrrolidon)ethoxy]pyridin- N-oxid als gelber Kristall gereinigt.
  • ¹H-NMR(CDCl&sub3;) δ:2,2 (s, 3H), 2,54 (s, 3H), 1,9 2,5 (m, 4H), 3,57 (t, J=7Hz, 2H), 3,73 (t, J=6Hz, 2H), 4,16 (t, J=6Hz, 2H), 6,65 (d, J=7Hz, 1H), 8,15 (d, J=7Hz, 1H)
    • HERSTELLUNGSBEISPIEL 11 2-Chlormethyl-3-methyl-4-[2-(2-pyrrolidon)ethoxy]pyridin:
  • 10 ml Essigsäureanhydrid wurden zu 0,65 g 2,3-Dimethyl-4-[2-(2-pyrrolidon)ethoxy]pyridin-N-oxid bei Raumtemperatur unter Erhalt einer Mischung gegeben. Die Mischung wurde 2 Stunden bei 90ºC gerührt, woran sich Zugabe von Ethanol anschloss. Die erhaltene Mischung wurde bei vermindertem Druck unter Erhalt von 0,79 g rohem 2-Acetoxymethyl-3-methyl-4-[2-(2-pyrrolidon)ethoxy]pyridin destilliert.
  • 20 ml 1 N HCl wurden zu dieser rohen Zwischenverbindung unter Erhalt einer Mischung gegeben. Diese Mischung wurde 2 Stunden bei 100ºC gerührt, abgekühlt, mit wässriger gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung neutralisiert und mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Das Filtrat wurde bei vermindertem Druck unter Erhalt von 510 mg rohem 2-Hydroxymethyl-3-methyl-4-[2-(2-pyrrolidon)ethoxy]pyridin als ockerfarbener Kristall destilliert.
  • ¹H-NMR(CDCl&sub3;) δ: 2,04 (s, 3H), 1,9 2,6 (m, 4H), 3,58 (t, J=7Hz, 2H), 3,73 (t, J=6Hz, 2H), 4,2 (t, J=6Hz, 2H), 4,65 (s, 2H), 6,7 (d, J=7Hz, 1H), 8,3 (d, J=7Hz, 1H)
  • 500 mg dieser rohen Zwischenverbindung wurden in 10 ml Dichlormethan unter Erhalt einer Lösung gelöst. 1,19 g Thionylchlorid wurden tropfenweise zu dieser Lösung bei -20ºC gegeben. Die erhaltene Mischung wurde 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, mit einer wässrigen gesättigten Natriumhydrogencarbonat-Lösung neutralisiert und mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Das Filtrat wurde bei vermindertem Druck unter Erhalt von 0,57 mg rohem 2-Chlormethyl-3-methyl-4- [2-(2-pyrrolidon)ethoxy]pyridin als Öl destilliert.
  • ¹H-NMR(CDCl&sub3;) δ: 2,25 (s, 3H), 1,8 2,5 (m, 4H), 3,54 (t, J=7Hz, 2H), 3,68 (t, J=6Hz, 2H), 4,1 (t, J=6Hz, 2H), 6,62 (d, J=6Hz, 1H), 8,22 (d, J=6Hz, 1H)
    • HERSTELLUNGSBEISPIEL 12 2-Chlormethyl-4-(2-hydroxyethoxy)-3-methylpyridin:
  • 15 ml Essigsäureanhydrid wurden zu 25 g 4-(2-Hydroxyethoxy)-2,3-dimethylpyridin-N-oxid unter Erhalt einer Lösung gegeben. Diese Lösung wurde 2 Stunden bei 90ºC gerührt, woran sich Zugabe von Ethanol anschloss. Die erhaltene Mischung wurde bei vermindertem Druck unter Erhalt von 4-(2-Acetoxyethoxy)-2-acetoxymethyl-3-methylpyridin destilliert.
  • 20 g Natriumhydroxid, 20 ml Wasser und 50 ml Ethanol wurden zu dieser Zwischenverbindung unter Erhalt einer Mischung gegeben. Diese Mischung wurde 10 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und für die Entfernung des Ethanols destilliert, woran sich Zugabe von 50 ml wässriger gesättigter Lösung eines üblichen Salzes anschloss. Die erhaltene Mischung wurde mit 2-Butanon extrahiert. Der Extrakt wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Das Filtrat wurde bei vermindertem Druck unter Erhalt von 20 g 4-(2-Hydroxyethoxy)-2-hydroxymethyl-3-methylpyridin destilliert.
  • ¹H-NMR(CDCl&sub3;) δ: 2,02 (s, 3H), 3,9-4,2 (m, 4H), 4,50 (s, 2H), 6,63 (d, J=6Hz, 1H), 8,15 (d, J=6Hz, 1H)
  • 11,9 g des zuvor hergestellten 4-(2-Hydroxyethoxy)-2-hydroxymethyl-3- methylpyridins wurden in 200 ml Dichlormethan unter Erhalt einer Lösung gelöst. 24 ml Thionylchlorid wurden tropfenweise zu dieser Lösung bei 0ºC gegeben. Die erhaltene Mischung wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und bei vermindertem Druck unter Entfernung des Dichlormethans und überschüssigen Thionylchlorids destilliert. Eine wässrige gesättigte Natriumhydrogencarbonat-Lösung wurde zu dem Rückstand unter Erhalt einer Mischung gegeben. Diese Mischung wurde mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Das Filtrat wurde unter Erhalt von 10,9 g 2-Chlormethyl-4-(2-hydroxyethoxy)-3-methylpyridin konzentriert.
  • ¹H-NMR(CDCl&sub3;) δ: 2,3 (s, 3H), 3,9 4,2 (m, 4H), 4,69 (s, 2H), 6,73 (d, J=6Hz, 1H), 8,3 (d, J=6Hz, 1H)
    • HERSTELLUNGSBEISPIEL 13 4-(3-Methoxypropoxy)-2,3-dimethylpyridin-N-oxid:
  • 2,0 g (22 Millimol) 3-Methoxypropanol wurden in 50 ml Dimethylsulfoxid unter Erhalt einer Lösung gelöst. 2,7 g (66 Millimol) Natriumhydrid wurden zu dieser Lösung bei Raumtemperatur gegeben. Die erhaltene Mischung wurde 1 Stunde bei 60ºC gerührt und auf Raumtemperatur abgekühlt, indem man sie stehen liess, woran sich Zugabe von 3,0 g (19 Millimol) 4- Chlor-2,3-dimethylpyridin-N-oxid anschloss. Die erhaltene Mischung wurde 1 Stunde bei 40ºC gerübrt. Nach Beendigung der Reaktion wurde die Reaktionsmischung unter Entfernung des Dimethylsulfoxids destilliert. Der erhaltene Rückstand wurde mittels Kieselgel-Säulenchromatografie unter Erhalt von 760 mg 4-(3-Methoxypropoxy)-2,3-dimethyl-pyridin-N-oxid gereinigt.
  • ¹H-NMR(CDCl&sub3;) δ: 2,1 (m, 2H), 2,2 (s, 3H), 2,54 (s, 3H), 3,35 (s, 3H), 3,55 (t, J=6Hz, 2H), 4,1 (t, J=6Hz, 2H), 6,65 (d, J=7,4Hz, 1H), 8,16 (d, J=7,4Hz, 1H)
    • HERSTELLUNGSBEISPIEL 14 2-Chlormethyl-4-(3-methoxypropoxy)-3-methylpyridin:
  • 20 ml Essigsäureanhydrid wurden zu 760 mg (3,6 Millimol) 4-(3-Methoxypropoxy)-2,3-dimethylpyridin-N-oxid für die 1-stündige Durchführung der Reaktion bei 90ºC hinzugegeben. Die Reaktionsmischung wurde unter Entfernung des Essigsäureanhydrids destilliert, woran sich Zugabe einer wässrigen gesättigten Natriumhydrogencarbonat-Lösung anschloss. Die erhaltene Mischung wurde mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde unter Erhalt von 700 mg 2-Acetoxymethyl-4-(3-methoxypropoxy)-3-methylpyridin als braunes Öl konzentriert.
  • 500 mg Natriumhydroxid und 15 ml Ethanol und wurden zu dem zuvor hergestellten 2-Acetoxymethyl-4-(3-methoxypropoxy)-3-methylpyridin gegeben. Die erhaltene Mischung wurde 1 Stunde bei 50ºC gerührt. Nach Beendigung der Reaktion wurde die Reaktionsmischung unter Entfernung des Ethanols destilliert, woran sich Zugabe von Wasser anschloss. Die erhaltene Mischung wurde mit Chloroform extrahiert. Die erhaltene Chloroformphase wurde unter Erhalt von 450 mg 2-Hydroxymethyl-4-(3-methoxypropoxy)-3-methylpyridin als braunes Öl konzentriert.
  • ¹H-NMR(CDCl&sub3;) δ: 2,04 (s, 3H), 2,1 (m, 2H), 3,35 (s, 3H), 3,56 (t, J=5,7Hz, 2H), 4,12 (t, J=5,7Hz, 2H), 4,64 (5, 2H), 6,7 (d, J=7Hz, 1H), 8,24 (d, J=7Hz, 1H)
  • 450 mg des zuvor hergestellten 2-Hydroxymethyl-4-(3-methoxypropoxy)- 3-methylpyridins wurden in 20 ml Dichlormethan unter Erhalt einer Lösung gelöst. 760 mg Thionylchlorid wurden tropfenweise zu dieser Lösung bei 0ºC hinzugegeben. Die erhaltene Mischung wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach Beendigung der Reaktion wurde die Reaktionsmischung für die Entfernung des Dichlormethans und des Thionylchlorids destilliert. Eine wässrige gesättigte Natriumhydrogencarbonat-Lösung wurde zu dem erhaltenen Rückstand gegeben. Die erhaltene Mischung wurde mit Chloroform extrahiert. Die erhaltene Chloroformphase wurde unter Erhalt von 470 mg 2-Chlormethyl- 4-(3-methoxypropoxy)-3-methylpyridin als braunem Kristall konzentriert.
  • ¹H-NMR(CDCl&sub3;) δ: 2,1 (m, 2H), 2,27 (s, 3H), 3,36 (s, 3H), 3,56 (t, J=5,7Hz, 2H), 4,12 (t, J=5,7Hz, 2H), 4,69 (s, 2H), 6,71 (d, J=7Hz, 1H), 8,26 (d, J=7Hz, 1H)
    • HERSTELLUNGSBEISPIEL 15 [4-{3-(2-Methoxyethoxy)propoxy}-3-methylpyridin-2- yl]methylmethansulfonat
  • 2,24 g Triethylamin und 1,27 g Methansulfonylchlorid wurden zu einer Lösung von 1,4 g rohem 2-Hydroxy-4-{3-(2-methoxyethoxy)}-3-methylpyridin in Dichlormethan bei -30ºC unter Erhalt einer Mischung gegeben. Diese Mischung wurde auf Raumtemperatur gebracht, woran sich Zugabe einer wässrigen gesättigten Natriumhydrogencarbonat-Lösung anschloss. Die erhaltene Mischung wurde 30 Minuten gerührt und mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck unter Entfernung des Chloroforms destilliert. Es wurden 1,9 g eines roten Rohöls erhalten.
    • HERSTELLUNGSBEISPIEL 16 2-Chlormethyl-4-(4-methoxybutoxy)pyridin:
  • 5,6 g rohes 2-Hydroxymethyl-4-(4-methoxybutoxy)-pyridin wurden in 80 ml Chloroform unter Erhalt einer Lösung gelöst. Eine Lösung von 3,8 g Thionylchlorid in 10 ml Chloroform wurde tropfenweise zu dieser Lösung bei 0ºC gegeben. Die erhaltene Mischung wurde 1 Stunde bei 0ºC gerührt. Nach Beendigung der Reaktion wurde die Reaktionsmischung mit einer wässrigen gesättigten Natriumhydrogencarbonat-Lösung neutralisiert und mit 200 ml Chloroform zweimal extrahiert. Der Extrakt wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Das Filtrat wurde unter Entfernung des Lösungsmittels destilliert. Der erhaltene Rückstand wurde im Vakuum unter Erhalt von 5,09 g der Titelverbindung als Rohöl getrocknet.
  • ¹H-NMR(CDCl&sub3;) δ: 1,55 2,05 (m, 4H), 3,35 (s, 3H), 3,38 3,53 (m, 2H), 3,91 4,17 (m, 2H, 4,61 (s, 2H), 6,55 7,01 (m, 2H), 8,36 (d, J=6,2Hz, 1H)
    • HERSTELLUNGSBEISPIEL 17 2-Hydroxymethyl-4-(4-methoxybutoxy)pyridin:
  • 5,06 g (0,024 Mol) 4-(4-Methoxybutoxy)-2-methylpyridin-1-oxid wurden in 80 ml Essigsäureanhydrid unter Erhalt einer Lösung gelöst. Diese Lösung wurde 1 Stunde bei 100ºC gerührt, abgekühlt und unter Entfernung des Lösungsmittels destilliert. 150 ml 1 N Salzsäure wurden zu dem Rückstand gegeben. Die erhaltene Mischung wurde 1 Stunde bei 100ºC gerührt, abgekühlt, mit Natriumhydrogencarbonat neutralisiert und mit 200 ml Chloroform zweimal extrahiert. Der Extrakt wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Das Filtrat wurde unter Entfernung des Lösungsmittels destilliert, und der Rückstand wurde im Vakuum unter Erhalt von 5,66 g der Titelverbindung als Rohöl getrocknet.
  • ¹H-NMR(CDCl&sub3;) δ: 1,58 2,08 (m, 4H), 3,32 3,54 (m, 2H), 3,34 (s, 3H), 3,82 4,16 (m, 2H), 4,69 (s, 2H), 5,02 (s, 1H), 6,54 6,88 (m, 2H), 8,30 (d, J=6,2Hz, 1H)
    • HERSTELLUNGSBEISPIEL 18 4-(4-Methoxybutoxy)-2-methylpyridin-1-oxid:
  • 6,77 g (0,065 Mol) 4-Methoxybutanol wurden in 60 ml Dimethylsulfoxid unter Erhalt einer Lösung gelöst. 2,6 g (0,065 Mol) 60 %-iges Natriumhydrid wurden zu dieser Lösung bei Raumtemperatur in einer Stickstoffatmosphäre gegeben. Die erhaltene Mischung wurde auf 60ºC erwärmt, 1 Stunde gerührt und auf Raumtemperatur abgekühlt. Eine Lösung von 4,66 g (0,032 Mol) 4- Chlor-2-methylpyridin-1-oxid in 20 ml Dimethylsulfoxid wurde tropfenweise zu der sich ergebenden Mischung gegeben. Die erhaltene Mischung wurde 1 Stunde bei 40ºC gerübrt. Nach Beendigung der Reaktion wurden 5 ml Wasser zu der Mischung gegeben, und die erhaltene Mischung wurde unter Entfernung des Lösungsmittels zur Trockne eingedampft. 150 ml Wasser wurden zu dem Rückstand gegeben. Die erhaltene Mischung wurde mit 200 ml Chloroform viermal extrahiert. Der Extrakt wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Das Filtrat wurde unter Entfernung des Lösungsmittels destilliert. Der Rückstand wurde mittels Kieselgel-Säulenchromatografie (Ethylacetat/Methanol) unter Erhalt von 5,06 g der Titelverbindung als Öl gereinigt.
  • ¹H-NMR(CDCl&sub3;) δ: 1,54 2,07 (m, 4H), 2,52 (s, 3H), 3,36 (s, 3H), 3,44 (t, J=6,2Hz, 2H), 4,01 (t, J=6,2Hz, 2H), 6,60 6,84 (m, 2H), 8,14 (d, J=5,3Hz, 1H)
    • HERSTELLUNGSBEISPIEL 19 4-Methoxybutanol:
  • CH&sub3;OCH&sub2;CH&sub2;CH&sub2;CH&sub2;OH
  • 27,04 g (0,3 Mol) 1,4-Butandiol wurden in 150 ml Tetrahydrofuran unter Erhalt einer Lösung gelöst. 7,2 g (0,18 Mol) 60 %-iges Natriumhydrid wurden bei 0ºC in einer Stickstoffatmosphäre zu dieser Lösung gegeben. Die erhaltene Mischung wurde 1 Stunde unter Rückfluss erhitzt und auf 0ºC abgekühlt. 21,73 g (0,15 Mol) 98 %-iges Methyliodid wurden tropfenweise zu der sich ergebenden Mischung gegeben. Die erhaltene Mischung wurde 1,5 Stunden bei einer Temperatur von 30ºC oder darunter gerührt. Nach Beendigung der Reaktion wurde die Reaktionsmischung filtriert. Das Filtrat wurde unter Entfernung des Lösungsmittels destilliert. 200 ml Wasser wurden zu dem Rückstand gegeben, und die erhaltene Mischung wurde mit 200 ml n-Hexan gewaschen und mit 200 ml Chloroform viermal extrahiert. Der Extrakt wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Das Filtrat wurde unter Entfernung des Lösungsmittels destilliert. Es wurden 14,5 g der Titelverbindung erhalten.
  • ¹H-NMR(CDCl&sub3;) δ: 1,54 1,80 (m, 4H), 1,71 (s, 1H), 3,32 (s, 3H), 3,34 -3,73 (m, 4H)
    • HERSTELLUNGSBEISPIEL 20 2-Chlormethyl-4-(3-methoxypropoxy)pyridin:
  • Eine Lösung von 2,60 g (0,022 Mol) Thionylchlorid in 10 ml Chloroform wurde tropfenweise zu einer Lösung von 3,64 g (0,018 Mol) 2-Hydroxymethyl- 4-methoxypropoxypyridin in 60 ml Chloroform unter Kühlen mit Eis gegeben. Die erhaltene Nischung wurde 1 Stunde gerührt, mit einer wässrigen gesättigten Natriumhydrogencarbonat-Lösung neutralisiert und mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformphase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Das Filtrat wurde bei vermindertem Druck unter Erhalt von 3,23 g der Titelverbindung als Rohprodukt konzentriert.
  • ¹H-NMR(CDCl&sub3;) δ: 1,80 2,20 (m, 2H), 3,31 (s, 3H), 3,49 (t, J=6,2Hz, 2H), 4,07 (t, J=6,2Hz, 2H), 4,55 (s, 2H), 6,52 6,96 (m, 2H), 8,26 (d, J=5,3Hz, 1H)
    • HERSTELLUNGSBEISPIEL 21 2-Hydroxymethyl-4-(3-methoxypropoxy)pyridin:
  • 4,05 g (0,02 Mol) 4-Methoxypropoxy-2-methylpyridin-1-oxid wurden in 50 ml Essigsäureanhydrid unter Erhalt einer Lösung gelöst. Diese Lösung wurde 0,5 Stunden bei 90ºC gerührt und gekühlt, woran sich Zugabe von Ethanol anschloss. Die erhaltene Mischung wurde bei vermindertem Druck konzentriert, anschliessend wurden 150 ml 1 N Salzsäure hinzugegeben. Die erhaltene Mischung wurde 1 Stunde bei 100ºC gerührt, abgekühlt, mit Natriumhydrogencarbonat neutralisiert und mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Das Filtrat wurde unter Entfernung des Lösungsmittels destilliert. Somit wurden 3,64 g der Titelverbindung als Rohprodukt erhalten.
  • ¹H-NMR(CDCl&sub3;) δ: 1,83 2,20 (m, 2H), 3,30 (s, 3H), 3,49 (t, J=5,3Hz, 2H), 4,05 (t, J=5,3Hz, 2H), 4,64 (s, 2H), 4,70 (s, 1H), 6,48 6,86 (m, 2H), 8,21 (d, J=6,2Hz, 1H)
    • HERSTELLUNGSBEISPIEL 22 4-(3-Methoxypropoxy)-2-methylpyridin-1-oxid:
  • 5,85 g (0,065 Mol) Methoxypropanol wurden in 60 ml Dimethylsulfoxid unter Erhalt einer Lösung gelöst. 2,6 g (0,065 Mol) Natriumhydrid wurden zu dieser Lösung bei Raumtemperatur in einer Stickstoffatmosphäre gegeben. Die erhaltene Mischung wurde 0,5 Stunden bei 60ºC gerührt. Eine Lösung von 4,66 g (0,0325 Mol) 4-Chlor-2-methylpyridin-1-oxid in 20 ml Dimethylsulfoxid wurde tropfenweise zu der Mischung unter Eiskühlung gegeben. Die Mischung wurde 1 Stunde bei 40ºC gerührt. Nach Beendigung der Reaktion wurde die Reaktionsmischung bei vermindertem Druck unter Erhalt eines Feststoffs konzentriert. 200 ml Wasser wurden zu diesem Feststoff gegeben. Die erhaltene Mischung wurde mit Chloroform extrahiert, und der erhaltene Extrakt wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Das Filtrat wurde bei vermindertem Druck konzentriert und mittels Kieselgel-Säulenchromatografie (Ethylacetat/Methanol) unter Erhalt von 4,09 g der Titelverbindung gereinigt.
  • ¹H-NMR(CDCl&sub3;) δ: 1,80 2,24 (m, 2H), 2,48 (s, 3H), 3,31 (s, 3H), 3,48 (t, J=6,3Hz, 2H), 4,02 (t, J=6,3Hz, 2H), 6,50 6,78 (m, 2H), 8,04 (d, J=7,2Hz, 1H)
    • HERSTELLUNGSBEISPIEL 23 4-Chlor-2-methylpyridin-1-oxid:
  • 15,4 g 0,1 Mol) 2-Methyl-4-nitropyridin-1-oxid wurden zu 78,5 g (1 Mol) Acetylchlorid bei -10ºC gegeben. Die erhaltene Mischung wurde 0,5 Stunden unter Eiskühlung gerührt. Nach Beendigung der Reaktion wurden 300 ml Eiswasser zu der Reaktionsmischung gegeben. Die erhaltene Mischung wurde mit Natriumcarbonat neutralisiert und mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Das Filtrat wurde bei vermindertem Druck konzentriert und mittels Kieselgel-Säulenchromatografie (Ethylacetat/n-Hexan/Methanol) unter Erhalt von 4,7 g der Titelverbindung gereinigt.
  • ¹H-NMR(CDCl&sub3;) δ: 2,48 (s, 3H), 6,94 7,30 (m, 2H), 8,09 (d, J=7,2Hz, 1H)
    • HERSTELLUNGSBEISPIEL 24 4-(3-Methoxypropoxy)-2,3,5-trimethylpyridin-1-oxid:
  • 4,5 g (0,05 Mol) Methoxypropanol wurden in 45 ml Dimethylsulfoxid unter Erhalt einer Lösung gelöst. 2,0 g 60 %-iges Natriumbydrid wurden zu dieser Lösung bei Raumtemperatur in einer Stickstoffatmosphäre gegeben. Die erhaltene Mischung wurde auf 60ºC erwärmt und 1 Stunde gerührt. Nach Beendigung der Reaktion wurde eine Lösung von 4,3 g (0,025 Mol) 4-Chlor-2,3,5- trimethylpyridin-1-oxid in 15 ml Dimethylsulfoxid tropfenweise zu der Reaktionsmischung bei Raumtemperatur gegeben. Die erhaltene Mischung wurde 5 Stunden bei 60ºC gerührt, abgekühlt und unter Entfernung des Lösungsmittels zur Trockne destilliert. 200 ml Wasser wurden zu dem erhaltenen Rückstand gegeben. Die erbaltene Mischung wurde mit 150 ml Chloroform fünfmal extrahiert. Der Extrakt wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Das Filtrat wurde unter Entfernung des Lösungsmittels destilliert. Der Rückstand wurde mittels Kieselgel-Säulenchromatografie (Ethylacetat/n-Hexan) unter Erhalt von 4,27 g der Titelverbindung als Öl gereinigt.
    • HERSTELLUNGSBEISPIEL 25 2-Hydroxymethyl-4-(3-methoxypropoxy)-3,4-dimethylpyridin:
  • 4,25 g (0,019 Mol) 4-(3-Methoxypropoxy)-2,3,5-trimethylpyridin-1-oxid wurden in 40 ml Essigsäureanhydrid unter Erhalt einer Lösung gelöst. Diese Lösung wurde 30 Minuten bei 100ºC gerührt, abgekühlt und unter Entfernung des Lösungsmittels destilliert. Es wurde auf diese Weise ein Öl erhalten. 50 ml 1 N Salzsäure wurden zu dem Öl gegeben. Die erhaltene Mischung wurde 1 Stunde bei 100ºC gerührt, abgekühlt, mit Natriumhydrogencarbonat neutralisiert und mit 150 ml Chloroform dreimal extrahiert. Der Extrakt wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Das Filtrat wurde unter Entfernung des Lösungsmittels destilliert. Der erhaltene Rückstand wurde im Vakuum unter Erhalt von 4,70 g der Titelverbindung als Rohöl getrocknet.
  • ¹H-NMR(CDCl&sub3;) δ: 1,80 2,28 (m, 2H), 2,08 (s, 3H), 2,23 (s, 3H), 3,34 (s, 3H), 3,58 (t, J=6,2Hz, 2H), 3,87 (t, J=6,2Hz, 2H), 4,57 (s, 2H), 8,10 (s, 1H)
    • HERSTELLUNGSBEISPIEL 26 2-Chlormethyl-4-(3-methoxypropoxy)-3,5-dimethylpyridin:
  • 4,70 g rohes 2-Hydroxymethyl-4-(3-methoxypropoxy)-3,5-dimethylpyridin wurden in 50 ml Chloroform unter Erhalt einer Lösung gelöst. Eine Lösung von 2,7 g Thionylchlorid in 10 ml Chloroform wurde tropfenweise zu der zuvor angegebenen Lösung bei 0ºC gegeben, und die erhaltene Mischung wurde 1 Stunde bei 0ºC gerührt. Nach Beendigung der Reaktion wurde die Reaktionsmischung mit einer wässrigen gesättigten Natriumhydrogencarbonat-Lösung neutralisiert und mit 150 ml Chloroform zweimal extrahiert. Der Extrakt wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Das Filtrat wurde unter Entfernung des Lösungsmittels destilliert. Der erhaltene Rückstand wurde im Vakuum unter Erhalt von 4,52 g der Titelverbindung als Rohöl getrocknet.
  • ¹H-NMR(CDCl&sub3;) δ: 1,70 2,20 (m, 2H), 2,26 (s, 3H), 2,34 (s, 3H), 3,38 (s, 3H), 3,61 (t, J=6,2Hz, 2H), 3,91 (t, J=6,2Hz, 2H), 4,67 (s, 2H), 8,18 (s, 1H)
    • HERSTELLUNGSBEISPIEL 27 4-(2-Fluormethoxy)ethoxy-2,3-dimethylpyridin-N-oxid:
  • 0,49 g Natriumhydrid wurden allmählich zu einer Lösung von 1,0 g 4-(2- Hydroxyethoxy)-2,3-dimethylpyridin-N-oxid in 40 ml Dimethylformamid in einer Stickstoffatmosphäre bei Raumtemperatur gegeben. Nach Beendigung des Schäumens wurde 1 ml Bromfluormethan zu der erhaltenen Mischung bei -50ºC gegeben. Die sich ergebende Mischung wurde allmählich erwärmt und 3 Stunden bei 15 bis 20ºC gerührt. Ethanol wurde zu der sich ergebenden Mischung un ter Verbrauch von überschüssigem Natriumhydrid gegeben. 5 ml wässrige 1 N Salzsäure wurden zu der Mischung gegeben, und gasförmiger Stickstoff wurde durch die erhaltene Mischung geleitet, wodurch überschüssiges Bromfluormethan ausgetrieben wurde. Wasser wurde zu der sich ergebenden Mischung gegeben. Die erhaltene Mischung wurde mit Chloroform extrahiert, und der Extrakt wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck unter Entfernung des Lösungsmittels destilliert. Der Rückstand wurde über einer Kieselgelsäule chromatografiert und mit Chloroform, welches 1 bis 5 % Methanol enthielt, unter Erhalt von 0,6 g der Titelverbindung eluiert.
  • ¹H-NMR(CDCl&sub3;) δ: 2,24 (s, 3H), 2,56 (s, 3H), 4,24 (m, 5H), 5,3 (d, J=55,8Hz, 2H), 6,54 (d, J=6,2Hz, 1H), 8,12 (d, J=6,2Hz, 1H)
    • HERSTELLUNGSBEISPIEL 28 4-(2-Fluormethoxy)ethoxy-2-hydroxymethyl-3-methylpyridin:
  • Eine Mischung, die rohes 4-(2-Fluormethoxy)ethoxy-2,3-dimethylpyridin-N-oxid, welches aus 6,0 g rohem 4-(2-Hydroxyethoxy)-2,3-dimethylpyridin-N-oxid hergestellt war, und 40 ml Essigsäureanhydrid enthielt, wurde unter 40-minütigem Erhitzen bei 90 bis 100ºC gerührt und bei vermindertem Druck unter Entfernung des Essigsäureanhydrids destilliert. Der Rückstand wurde mit einer wässrigen 2 N Natriumcarbonat-Lösung schwach basisch gemacht und mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck unter Entfernung des Lösungsmittels destilliert. Der erhaltene Rückstand wurde in 30 ml Ethanol gelöst, woran sich Zugabe von 0,38 g Natriumhydroxid anschloss. Die erhaltene Mischung wurde 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, mit einer wässrigen gesättigten Ammoniumchlorid-Lösung schwach basisch gemacht und mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck unter Entfernung des Lösungsmittels destilliert. Der Rückstand wurde über einer Kieselgelsäule chromatografiert und mit Ethylacetat/n-Hexan unter Erhalt von 1,2 g der Titelverbindung als Kristall eluiert.
  • ¹H-NMR(CDCl&sub3;) δ: 2,06 (s, 3H), 4,17 (m, 4H), 4,64 (s, 2H), 5,35 (d, J=56,3Hz, 2H), 6,71 (d, J=5,7Hz, 1H), 8,30 (d, J=5,7Hz, 1H)
    • HERSTELLUNGSBEISPIEL 29 {4-(2-Fluormethoxy)ethoxy-3-methylpyridin-2-yl}methylmethansulfonat:
  • 160 mg Methansulfonylchlorid wurden tropfenweise zu einer Lösung von 0,2 g 4-(2-Fluormethoxy)ethoxy-2-hydroxymethyl-3-methylpyridin und 143 mg Triethylamin in 10 ml Chloroform unter Entziehung von Feuchtigkeit bei -50ºC gegeben. Die erhaltene Mischung wurde allmählich auf Raumtemperatur erwärmt, mit einer wässrigen gesättigten Natriumhydrogencarbonat-Lösung basisch gemacht und mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und unter Entfernung des Lösungsmittels destilliert. 0,38 g der Titelverbindung wurden als Rohöl erhalten.
  • ¹H-NMR(CDCl&sub3;) δ: 2,30 (s, 3H), 3,08 (s, 3H), 4,2 (m, 4H), 5,4 (d, J=55,8Hz, 2H), 5,38 (s, 2H), 6,84 (d, J=6Hz, 1H), 8,36 (d, J=6Hz, 1H)
    • BEISPIEL 1 2-[{4-(2-Benzyloxyethoxy)-3-methylpyridin-2-yl}methylsulfinyl]benzimidazol:
  • 0,98 g des zuvor hergestellten Thioethers wurden in 40 ml Dichlormethan unter Erhalt einer Lösung gelöst. 521 mg m-Chlorperbenzoesäure wurden in Portionen zu der Lösung bei einer Temperatur von -30 bis -40ºC gegeben, woran sich Zugabe von 461 mg Triethylamin anschloss. Die erhaltene Mischung wurde auf 0ºC erhitzt, woran sich Zugabe von 20 ml einer wässrigen 1 N Natriumcarbonat-Lösung anschloss. Die erhaltene Mischung wurde 30 Minuten gerührt und mit Dichlormethan extrahiert. Der Extrakt wurde mit einer wässrigen gesättigten Lösung eines üblichen Salzes gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter Entfernung des Dichlormethans destilliert. Der erhaltene Rückstand wurde aus einer Dichlormethan/Ether-Mischung unter Erhalt von 0,78 g der Titelverbindung als Kristall kristallisiert.
  • M&spplus;¹ (bestimmt gemäss FAB-Massenspektrometrie: das gleiche gilt im nachfolgenden): 422
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 2,2 (s, 3H), 3,65 3,98 (m, 2H), 4,04 4,28 (m, 2H), 4,59 (s, 2H), 4,78 (s, 2H), 6,98 (d, J=4,6Hz, 1H), 7,05 7,8 (m, 9H), 8,22 (d, J=4,6Hz, 1H), 13,6 (bs, 1H)
    • BEISPIEL 2 2-[4-(2-Hydroxyethoxy)-3-methylpyridin-2-yl]methylthio-5-methoxy-1H- benzimidazol:
  • 60 ml Ethanol wurden zu einer Mischung, die 0,7 g 2-Chlormethyl-4-(2hydroxyethoxy) -3-methylpyridin, 0,63 g 2-Mercapto-5-methoxy-lH-benzimidazol und 0,16 g Natriumhydroxid enthielt, unter Erhalt einer Mischung gegeben. Diese Mischung wurde 1 Stunde bei 60ºC gerührt, konzentriert und mittels Kieselgel-Säulenchromatografie unter Erhalt von 1,08 g der Titelverbindung gereinigt.
  • ¹H-NMR(DMSO-d&sub6;) δ: 2,2 (s, 3H), 3,72 (s, 3H), 3,6 4,1 (m, 4H), 4,6 (s, 2H), 6,6 7,35 (m, 4H), 8,14 (d, J=6Hz, 1H)
    • BEISPIEL 3 2-[4-(2-Hydroxyethoxy)-3-methylpyridin-2-yl]methylthio-1H-benzimidazol:
  • Die Titelverbindung wurde auf ähnliche Weise wie diejenige des Beispiels 2 hergestellt.
  • ¹H-NMR(DMSO-d&sub6;) δ: 2,24 (s, 3H), 3,6 4,18 (m, 4H), 4,7 (s, 2H), 6,93 (d, J=6Hz, 1H), 7,0 7,6 (m, 4H), 8,25 (d, J=6Hz, 1H)
    • BEISPIEL 4 2-[4-(2-Hydroxyethoxy)-3-methylpyridin-2-yl]methylthio-5-trifluormethyl-1H-benzimidazol:
  • Die Titelverbindung wurde auf ähnliche Weise wie die in Beispiel 2 beschriebene hergestellt.
  • ¹H-NMR(DMSO-d&sub6;) δ: 2,25 (s, 3H), 3,6 4,2 (m, 4H), 4,75 (s, 2H), 6,96 (d, J=6Hz, 1H), 7,3 7,9 (m, 3H), 8,25 (d, J=6Hz, 1H)
    • BEISPIEL 5 2-[4-(2-Hydroxyethoxy)-3-methylpyridin-2-yl]methylsulfinyl-5-methoxy- 1H-benzimidazol:
  • 0,9 g 2-[4-(2-Hydroxyethoxy)-3-methylpyridin-2-yl]methylthio-5-methoxy-1H- benzimidazol wurden in einer Mischung, die 5 ml Methanol und 80 ml Dichlormethan enthielt, unter Erhalt einer Lösung gelöst. 0,51 g m-Chlorperbenzoesäure wurden zu dieser Lösung bei -60ºC gegeben. Die erhaltene Mischung wurde 4,5 Stunden bei -50 bis -40ºC gerührt, woran sich Zugabe von 0,38 g Triethylamin anschloss. Eine wässrige gesättigte Natriumhydrogencarbonat-Lösung wurde zu der erhaltenen Mischung gegeben, und die sich ergebende Mischung wurde mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Das Filtrat wurde bei vermindertem Druck unter Erhalt eines Rohprodukts destilliert. Dieses Rohprodukt wurde aus Dichlormethan/Isopropylether unter Erhalt von 0,58 g der Titelverbindung kristallisiert.
  • ¹H-NMR(DMSO-d&sub6;) δ: 2,17 (s, 3H), 3,8 (s, 3H), 3,6 4,18 (m, 4H), 4,73 (ABq, J=14Hz, Δν=8Hz, 2H), 6,8 7,6 (m, 4H), 8,21 (d, J=6Hz, 1H)
    • BEISPIEL 6 2-[4-(2-Hydroxyethoxy)-3-methylpyridin-2-yl]methylsulfinyl-1H-benzimidazol:
  • Die Titelverbindung wurde auf ähnliche Weise wie die in Beispiel 5 beschriebene hergestellt.
  • M&spplus;¹: 332
  • ¹H-NMR(DMSO-d&sub6;) δ: 2,17 (s, 3H), 3,6 4,2 (m, 4H), 4,74 (s, 2H), 6,95 (d, J=6Hz, 1H), 7,18 7,77 (m, 4H), 8,22 (d, J=6Hz, 2H)
    • BEISPIEL 7 2-[4-(2-Hydroxyethoxy)-3-methylpyridin-2-yl]methylsulfinyl-5-trifluormethyl-1H-benzimidazol:
  • Die Titelverbindung wurde auf ähnliche Weise, wie die in Beispiel 5 beschriebene, hergestellt.
    • BEISPIEL 8 2-[{4-(3-Methoxypropoxy)-3-methylpyridin-2-yl}methylthio]-1H-benzimidazol:
  • 20 ml Ethanol wurden zu einer Mischung, welche 280 mg (1,8 Millimol) 2-Mercapto-1H-benzimidazol, 470 mg (2 Millimol) 2-Chlormethyl-4-(3-methoxypropoxy)-3-methylpyridin und 100 mg (2,4 Millimol) Natriumhydroxid enthielt, gegeben. Die erhaltene Mischung wurde 3 Stunden bei 50ºC gerührt. Nach Beendigung der Reaktion wurde die Reaktionsmischung unter Entfernung des Ethanols destilliert. Der erhaltene Rückstand wurde mittels Kieselgel- Säulenchromatografie unter Erhalt von 590 mg 2-[{4-(3-Methoxypropoxy)-3-methylpyridin-2-yl}methylthio]-1H-benzimidazol als schwach gelber Kristall gereinigt.
  • ¹H-NMR(CDCl&sub3;) δ: 2,09 (t, J=6,1Hz, 2H), 2,26 (s, 3H), 3,35 (s, 3H), 3,56 (t, J=6,1Hz, 2H), 4,13 (t, J=6,1Hz, 2H), 4,37 (s, 2H), 6,76 (d, J=6,1Hz, 1H), 7,1 7,25 (m, 2H), 7,5 (br, s, 2H), 8,33 (d, J=6,1Hz, 1H)
    • BEISPIEL 9 2-{4-(3-Methoxypropoxy)-3-methylpyridin-2-yl}methylsulfinyl-1H-benzimidazol:
  • 5 g 2-[{4-(3-Methoxypropoxy)-3-methylpyridin-2-yl}methylthiol-1H- benzimidazol wurden in einer Mischung, die 100 ml Dichlormethan und 25 ml Diethylether enthielt, unter Erhalt einer Lösung gelöst. 2,83 g 85 %-ige m-Chlorperbenzoesäure wurden zu dieser Lösung in Portionen bei -45ºC gegeben. Nach Beendigung der Reaktion wurden 2 g Triethylamin zu der Reaktionsmischung gegeben, und die erhaltene Mischung wurde auf -10ºC erwärmt, woran sich Zugabe von 50 ml 1 N Natriumhydroxid anschloss. Die erhaltene Mischung wurde 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Die erhaltene wässrige Phase wurde mit 20 ml Dichlormethan zweimal gewaschen und mit einer wässrigen 2 M Ammoniumacetat-Lösung auf einen pH-Wert von 11 eingestellt. Die wässrige Phase wurde dreimal mit 50 ml Dichlormethan extrahiert. Die erhaltene Dichlormethanphase wurde mit 50 ml einer wässrigen gesättigten Natriumhydrogencarbonat-Lösung zweimal gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter Entfernung von Dichlormethan destilliert. Das erhaltene ölige Produkt wurde aus Dichlormethan/Ether unter Erhalt von 4,17 g der Titelverbindung als weisser Kristall auskristallisiert
  • Schmelzpunkt: 99 bis 100ºC (Zersetzung)
  • ¹H-NMR(CDCl&sub3;) δ: 1,83-2,09 (m, 2H), 2,13 (s, 3H), 3,34 (s, 3H), 3,52 (t, J=6,2Hz, 2H), 4,05 (t, J=6,2Hz, 2H), 4,79 (s, 2H), 6,70 (d, J=5,7Hz, 7,07 7,30 (m, 2H), 7,30 7,60 (br, s, 2H), 8,27 (d, J=5,7Hz, 1H)
    • BEISPIEL 10 Natriumsalz von 2-[{4-(3-Methoxypropoxy)-3-methylpyridin-2-yl}methylsulfinyl]-1H-benzimidazol
  • 500 mg (1,46 Millimol) 2-[{4-(3-Methoxypropoxy)-3-methylpyridin-2- yl}methylthio]-1H-benzimidazol wurden in 20 ml Dichlormethan unter Erhalt einer Lösung gelöst. 320 mg 85 %-ige m-Chlorperbenzoesäure wurden zu dieser Lösung bei -45ºC in Portionen gegeben. Nach Beendigung der Reaktion wurden 370 mg Triethylamin zu der Reaktionsmischung gegeben. Die erhaltene Mischung wurde auf -10ºC erwärmt, woran sich Zugabe von 30 ml einer wässrigen gesättigten Natriumcarbonat-Lösung anschloss. Die erhaltene Mischung wurde 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und mit Dichlormethan extrahiert. Der Extrakt wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und unter Entfernung von Dichlormethan destilliert. So wurde ein Rohprodukt erhalten. Dieses Rohprodukt wurde in 14,6 ml einer wässrigen 0,1 N Natriumhydroxid-Lösung unter Erhalt einer Lösung gelöst. Diese Lösung wurde zusammen mit 30 ml Ethanol dreimal unter Entfernung von Wasser als azeotrope Mischung mit Ethanol destilliert und im Vakuum getrocknet. Ether wurde zu dem erhaltenen Rückstand unter Fällung eines weissen Kristalls gegeben. Dieser Kristall wurde mit Ether dreimal mittels Dekantation gewaschen und im Vakuum unter Erhalt von 530 mg Natriumsalz von 2-[{4-(3-Methoxypropoxy)-3-methylpyridin-2- yl}methylsulfinyl]-1H-benzimidazol getrocknet.
  • Schmelzpunkt: 140 bis 141ºC (Zersetzung)
  • M&spplus;¹:382
  • ¹H-NMR(DMSO-d&sub6;) δ: 1,99 (t, J=6,1Hz, 2H), 2,17 (s, 3H), 3,25 (s, 3H), 3,49 (t, J=6,1Hz, 2H), 4,09 (t, J=6,1Hz, 2H), 4,56 (ABq, J=14,1Hz, Δν =21,3Hz, 2H), 6,8 6,9 (m, 3H), 7,4 7,5 (m, 2H), 8,27 (d, J=5,7Hz, 1H)
    • BEISPIEL 11 2-[{4-(3-Hydroxypropoxy)-3-methylpyridin-2-yl}methylthio]-1H-benzimidazol:
  • 80 ml Ethanol wurden zu einer Mischung, die 1,39 g (9,27 Millimol) 2-Mercaptobenzimidazol, 2,0 g (9,27 Millimol) 2-Chlormethyl-4-(3-hydroxypropoxy)-3-methylpyridin und 0,44 g (11,1 Millimol) Natriumhydroxid enthielt, gegeben. Die erhaltene Mischung wurde 1 Stunden bei 50ºC gerührt. Nach Beendigung der Reaktion wurde die Reaktionsmischung konzentriert. Der erhaltene Rückstand wurde mittels Kieselgel-Säulenchromatografie unter Erhalt von 1,7 g der Titelverbindung gereinigt (56 %)
  • M&spplus;¹: 368
  • ¹H-NMR(DMSO-d&sub6;) δ: 1,8 2,1 (m, 2H), 2,24 (s, 3H), 3,6 (t, J=6Hz, 2H), 4,2 (t, J=6Hz, 2H), 4,7 (s, 2H), 7,0 7,38 (m, 3H), 7,38-7,6 (m, 2H), 8,35 (d, J=6Hz, 1H)
    • BEISPIEL 12 Natriumsalz von 2-[{4-(3-Hydroxypropoxy)-3-methylpyridin-2- yl}methylsulfinyl]-1H-benzimidazol:
  • 1,0 g (3,04 Millimol) 2-[{4-(3-Hydroxypropoxy)-3-methylpyridin-2- yl}methylthio]-1H-benzimidazol wurden in 100 ml Dichlormethan unter Erhalt einer Lösung gelöst. 580 mg 90 %-ige m-Chlorperbenzoesäure wurden zu dieser Lösung bei -45ºC gegeben. Die erhaltene Mischung wurde 2 Stunden gerührt. Nach Beendigung der Reaktion wurden 470 mg Triethylamin zu der Reaktionsmischung gegeben. Die erhaltene Mischung wurde auf -20ºC erwärmt, woran sich Zugabe von 30 ml einer wässrigen gesättigten Natriumhydrogencarbonat-Lösung anschloss. Die erhaltene Mischung wurde 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und mit Chloroform extrahiert. Die erhaltene Chloroformphase wurde unter Erhalt eines Rohprodukts konzentriert. Dieses Rohprodukt wurde aus Dichlormethan/Ether unter Erhalt von 830 mg 2-[{4-(3-Hydroxypropoxy)-3-methylpyridin-2-yl}methylsulfinyl]-1H-benzimidazol auskristallisiert. Dieses Produkt wurde in 24 ml wässrigem 0,1 N Natriumhydroxid gelöst. Die erhaltene Lösung wurde zusammen mit Ethanol unter Entfernung des Wassers als azeotrope Mischung mit Ethanol destilliert und unter Vakuumbildung mit einer Vakuumpumpe getrocknet. Ether wurde zu dem erhaltenen Rückstand unter Fällung eines farblosen Kristalls gegeben. Dieser Kristall wurde mittels Filtration abgetrennt. Auf diese Weise wurden 860 mg der Titelverbindung erhalten (77 %).
  • ¹H-NMR(DMSO-d&sub6;) δ: 1,7 2,1 (m, 2H), 2,16 (s, 3H), 3,58 (t, J=6Hz, 2H), 4,12 (t, J=6Hz, 2H), 4,55 (ABq, J=13Hz, Δν=20Hz, 2H), 6,7 7,0 (m, 3H), 7,3 7,6 (m, 2H), 8,27 (d, J=6Hz, 1H)
    • BEISPIEL 13 2-[{4-(3-Ethoxy)propoxy-3-methylpyridin-2-yl}methylthio]-1H-benzimidazol:
  • Eine Mischung, die 4,2 g {4-(3-Ethoxypropoxy)-3-methylpyridin-2- yl}methylmethansulfonat, 1,87 g 2-Mercaptobenzimidazol und 30 ml Ethanol enthielt, wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt und unter Entfernung des Ethanols destilliert. Der erhaltene Rückstand wurde mittels Kieselgel- Säulenchromatografie unter Erhalt von 0,88 g der Titelverbindung und 5,1 g des Methansulfonats der Titelverbindung gereinigt.
  • ¹H-NMR(CDCl&sub3;) δ: 1,19 (t, J=7,0Hz, 3H), 1,9 2,1 (m, 2H), 2,24 (s, 3H), 3,48 (q, J=7,0Hz, 2H), 3,58 (t, J=6,2Hz, 2H), 4,11 (t, J=6,2Hz, 2H), 4,38 (s, 2H), 6,73 (d, J=5,7Hz, 1H), 6,97 7,20 (m, 2H), 7,32 7,55 (m, 2H), 8,31 (d, J=5,7Hz, 1H)
    • BEISPIEL 14 Natriumsalz von 2-[{4-(3-Ethoxypropoxy)-3-methylpyridin-2- yl}methylsulfinyl]-1H-benzimidazol:
  • 0,6 g 2-[{4-(3-Ethoxypropoxy)-3-methylpyridin-2-yl}methylthio]-1H- benzimidazol wurden in 30 ml Dichlormethan unter Erhalt einer Lösung gelöst. 0,37 g 85 %-ige m-Chlorperbenzöesäure wurden bei -45ºC zu dieser Lösung gegeben. Nach 2 Stunden wurden 0,43 g Triethylamin zu der erhaltenen Mischung gegeben, woran sich die Zugabe von 30 ml einer wässrigen gesättigten Natriumhydrogencarbonat-Lösung anschloss. Die erhaltene Mischung wurde 1 Stunde heftig bei Raumtemperatur gerührt und mit Dichlormethan extrahiert. Der Extrakt wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Das Filtrat wurde unter Erhalt eines Rückstands konzentriert. Dieser Rückstand wurde in 16 ml wässrigem 0,1 N Natriumhydroxid gelöst, und die erhaltene Lösung wurde unter Entfernung des Wassers destilliert. Der Rückstand wurde bei vermindertem Druck getrocknet und aus Ether unter Erhalt von 0,54 g der Titelverbindung auskristallisiert.
  • ¹H-NMR(DMSO-d&sub6;) δ: 1,11 (t, J=7,0Hz, 3H), 1,7-2,1 (m, 2H), 2,15 (s, 3H), 3,2 3,6 (m, 4H), 3,65 (s, 3H), 4,09 (t, J=6,2Hz, 2H), 4,49 (ABq, J=11,8Hz, Δν=17,0Hz, 2H), 6,65 7,0 (m, 3H), 7,2 7,6 (m, 2H), 8,2 (d, J=5,6Hz, 1H)
    • BEISPIEL 15 2-[{4-(4-Methoxybutoxy)-3-methylpyridin-2-yl}methylthio]-1H-benzimidazol:
  • 611 mg Triethylamin und 686 mg Methansulfonylchlorid wurden zu einer Lösung von 0,84 g rohem 2-Hydroxy-4-(4-methoxybutoxy)-3-methylpyridin in 30 ml Dichlormethan bei -20ºC unter Rühren und Entziehen von Feuchtigkeit unter Erhalt einer Mischung gegeben. Diese Mischung wurde allmählich auf Raumtemperatur gebracht, woran sich die Zugabe einer wässrigen gesättigten Natriumhydrogencarbonat-Lösung anschloss. Die erhaltene Mischung wurde 30 Minuten gerührt und mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck unter Entfernung des Chloroforms destilliert. So wurde ein rotes Öl erhalten. 560 mg 2-Mercapto- 1H-benzimidazol und 30 ml Ethanol wurden zu diesem Öl gegeben. Die erhaltene Mischung wurde 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, mit einer wässrigen 2 N Natriumcarbonat-Lösung basisch gemacht und mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck unter Entfernung des Chloroforms destilliert. Der erhaltene Rückstand wurde über einer Kieselgelsäule chromatografiert und mit Ethylacetat/n-Hexan unter Erhalt von 0,42 g eines Öls eluiert.
  • ¹H-NMR(CDCl&sub3;) δ: 1,4 2,16 (m, 4H), 2,26 (s, 3H), 3,35 (s, 3H), 3,45 (t, J=5,72Hz, 2H), 4,06 (t, J=5,72Hz, 2H), 4,37 (s, 2H), 6,74 (d, J=5,71Hz, 1H), 7,1 7,25 (m, 2H), 7,48 7,56 (m, 2H), 8,33 (d, J=5,72Hz, 1H)
    • BEISPIEL 16 Natriumsalzvon2-[{4-(4-Methoxybutoxy)-3-methylpyridin-2- yl}methylsulfinyl]-1H-benzimidazol:
  • 0,4 g 2-[{4-(4-Methoxybutoxy)-3-methylpyridin-2-yl}methylthio]-1H- benzimidazol wurden in 40 ml Dichlormethan unter Entziehen von Feuchtigkeit unter Erhalt einer Lösung gelöst. 227 mg m-Chlorperbenzoesäure wurden in Portionen zu dieser Lösung bei -40ºC gegeben. Die erhaltene Mischung wurde 30 Minuten gerührt, woran sich Zugabe von 160 mg Triethylamin anschloss. Die erhaltene Mischung wurde auf -20ºC erwärmt, woran sich Zugabe von 30 ml einer wässrigen 2 N Natriumcarbonat-Lösung anschloss. Die erhaltene Mischung wurde 40 Minuten gerührt und mit Dichlormethan extrahiert. Der Extrakt wurde mit wässriger gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck unter Entfernung des Dichlormethans destilliert. Auf diese Weise wurden 0,43 g eines öligen Produkts erhalten. Dieses Produkt wurde in einer Mischung, die 11,2 ml wässriges 0,1 N Natriumhydroxid und 30 ml Ethanol enthielt, gelöst, und die erhaltene Lösung wurde bei vermindertem Druck unter Entfernung des Lösungsmittels destilliert. Ethanol wurde zu dem erhaltenen Rückstand gegeben, und die erhaltene Mischung wurde bei vermindertem Druck unter Entfernung des Lösungsmittels destilliert. Der Rückstand wurde aus Ethanol/Ether unter Erhalt von 0,37 g der Titelverbindung als Kristall auskristallisiert.
  • ¹H-NMR(DMSO-d&sub6;) δ: 1,84 (m, 4H), 2,16 (s, 3H), 3,24 (s, 3H), 3,38 (t, J=6,2Hz, 2H), 4,06 (t, J=6,2Hz, 2H), 4,55 (ABq, J=13,2Hz, Δν=18,1Hz, 2H), 6,8 6,98 (m, 3H), 7,4 7,6 (m, 2H), 8,27 (d, J=5,3Hz, 1H)
  • Die folgenden Verbindungen wurden auf ähnliche Weise wie die zuvor beschriebenen hergestellt.
    • BEISPIEL 17 2-[{4-(2-Methoxy)propoxy-3-methylpyridin-2-yl}methylsulfonyl]-1H- benzimidazol
  • ¹H-NMR(DMSO-d&sub6;) δ: 2,0 (t, J=7,5Hz, 2H), 2,2 (s, 3H), 3,28 (s, 3H), 3,5 (t, J=7,5Hz, 2H), 4,09 (t, J=7,5Hz, 2H), 5,06 (s, 2H), 6,92 (d, J=5,4Hz, 1H), 7,35 7,52 (m, 2H), 7,64 7,8 (m, 2H), 8,03 (d, J=5,4Hz, 1H)
    • BEISPIEL 18 5-Methoxy-2-{4-(3-methoxypropoxy)-3-methylpyridin-2-yl}methylthio-1H- benzimidazol:
  • ¹H-NMR(CDCl&sub3;) δ: 1,92 2,18 (m, 2H), 2,22 (s, 3H), 3,31 (s, 3H), 3,52 (t, J=6,1Hz, 2H), 3,80 (s, 3H), 4,09 (t, J=6,1Hz, 2H), 4,30 (s, 2H), 6,64 -6,81 (m, 2H), 6,97 (d, J=2,2Hz, 1H), 7,33 (d, J=8,5Hz), 8,25 (d, J=5,7Hz, 1H)
    • BEISPIEL 19 5-Methyl-2-(4-(3-methoxypropoxy)-3-methylpyridin-2-yl}methylthio-1H- benzimidazol:
  • ¹H-NMR(CDCl&sub3;) δ: 1,94 2,19 (m, 2H), 2,22 (s, 3H), 2,42 (s, 3H), 3,31 (s, 3H), 3,52 (t, J=6,1Hz, 2H), 4,08 (t, J=6,1Hz, 2H), 4,31 (s, 2H), 6,67 (d, J=5,7Hz, 1H), 6,80 7,00 (m, 1H), 7,15 7,40 (m, 2H), 8,23 (d, J=5,7Hz, 1H)
    • BEISPIEL 20 5,6-Dimethyl-2-{4-(3-methoxypropoxy)-3-methylpyridin-2-yl}methylthio- 1H-benzimidazol
  • ¹H-NMR(CDCl&sub3;) δ: 1,95 2,17 (m, 2H), 2,24 (s, 3H), 2,34 (s, 6H), 3,35 (s, 3H), 3,55 (t, J=6,2Hz, 2H), 4,12 (t, J=6,2Hz, 2H), 4,35 (s, 2H), 6,74 (d, J=5,7Hz), 7,29 (s, 2H), 8,32 (d, J=5,7Hz)
    • BEISPIEL 21 5-Chlor-2-{4-(3-methoxypropoxy)-3-methylpyridin-2-yl}methylthio-1H- benzimidazol:
  • ¹H-NMR(CDCl&sub3;) δ: 1,93 2,18 (m, 2H), 2,25 (s, 3H), 3,35 (s, 3H), 3,56 (t, J=6,2Hz, 2H), 4,13 (t, J=6,2Hz, 2H), 4,36 (s, 2H), 6,76 (d, J=5,7Hz, 1H), 7,10 (dd, J=8,8Hz, 2,2Hz, 1H), 7,42 (d, J=8,8Hz, 1H), 7,50 (d, J=2,2Hz, 1H), 8,31 (d, J=5,7Hz, 1H)
    • BEISPIEL 22 2-[4-(3-Methoxypropoxy)-3-methylpyridin-2-yl}methylthio-5-trifluormethyl-1H-benzimidazol:
  • ¹H-NMR(CDCl&sub3;) δ: 1,92 2,19 (m, 2H), 2,27 (s, 3H), 3,36 (s, 3H), 3,56 (t, J=5,9Hz, 2H), 4,15 (t, J=6,1Hhz, 2H), 4,38 (s, 2H), 6,79 (d, J=5,7Hz, 1H), 7,23 7,60 (m, 2H), 7,71 (s, 1H), 8,35 (d, J=5,7Hz, 1H)
    • BEISPIEL 23 Natriumsalz von 5-Methoxy-2-[4-(3-methoxypropoxy)-3-methylpyridin-2- yl}methylsulfinyl-1H-benzimidazol:
  • ¹H-NMR(DMSO-d&sub6;) δ: 1,84 2,06 (m, 2H), 2,14 (s, 3H), 3,25 (s, 3H), 3,49 (t, J=6,2Hz, 2H), 3,72 (s, 3H), 4,09 (t, J=6,2Hz, 2H), 4,53 (ABq, J=12,7Hz, Δν=18,0Hz, 2H), 6,54 (dd, J=8,8Hz, 2,6Hz, 1H), 6,91 (d, J=5,7Hz, 1H), 7,00 (d, J=2,6Hz, 1H), 7,34 (d, J=8,8Hz, 1H), 8,27 (d, J=5,7Hz, 1H)
    • BEISPIEL 24 Natriumsalz von 5-Methyl-2-{4-(3-methoxypropoxy)-3-methylpyridin-2- yl}methylsulfinyl-1H-benzimidazol:
  • ¹H-NMR(DMSO-d&sub6;) δ: 1,84 2,05 (m, 2H), 2,14 (s, 3H), 2,37 (s, 3H), 3,25 (s, 3H), 3,48 (t, J=6,2Hz, 2H), 4,09 (t, J=6,2Hz, 2H), 4,53 (ABq, J=12,8Hz, Δν=17,3Hz, 2H), 6,71 (dd, J=7,9Hz, 1,5Hz, 1H), 6,91 (d, J=5,7Hz, 1H), 7,26 (s, 1H), 7,35 (d, J=7,9Hz, 1H), 8,27 (d, J=5,7Hz, 1H)
    • BEISPIEL 25 Natriumsalz von 5,6-Dimethyl-2-{4-(3-methoxypropoxy)-3-methylpyridin- 2-yl}methylsulfinyl-1H-benzimidazol:
  • ¹H-NMR(DMSO-d&sub6;) δ: 1,82 2,08 (m, 2H), 2,13 (s, 3H), 2,27 (s, 6H), 3,24 (s, 3H), 3,47 (t, J=6,6Hz, 2H), 4,08 (t, J=6,7Hz, 2H), 4,54 (ABq, J=13,0Hz, Δν=19,8Hz, 2H), 6,90 (d, J=5,7Hz, 1H), 7,25 (s, 2H), 8,26 (d, J=5,7Hz, 1H)
    • BEISPIEL 26 Natriumsalz von 5-Chlor-2-{4-(3-methoxypropoxy)-3-methylpyridin-2- yl}methylsulfinyl-1H-benzimidazol:
  • ¹H-NMR(DMSO-d&sub6;) δ: 1,80 2,06 (m, 2H), 2,13 (s, 3H), 3,25 (s, 3H), 3,48 (t, J=6,2Hz, 2H), 4,09 (t, J=6,2Hz, 2H), 4,54 (ABq, J=12,9Hz, Δν =15,3Hz, 2H), 6,65 6,92 (m, 2H), 7,25 7,50 (m, 2H), 8,27 (d, J=5,3Hz)
    • BEISPIEL 27 Natriumsalz von 2-{4-(3-Methoxypropoxy)-3-methylpyridin-2- yl}methylsulfinyl-5-trifluormethyl-1H-benzimidazol:
  • ¹H-NMR(DMSO-d&sub6;) δ: 1,84 2,06 (m, 2H), 2,14 (s, 3H), 3,25 (s, 3H), 3,48 (t, J=6,2Hz, 2H), 4,09 (t, J=6,1Hz, 2H), 4,56 (ABq, J=13,2Hz, Δν =13,5Hz, 2H), 6,92 (d, J=5,3Hz, 1H), 7,01 7,22 (m, 1H), 7,45 7,82 (m, 2H), 8,21 (d, J=5,3Hz, 1H)

Claims (29)

1. Pyridinderivat, welches durch die allgemeine Formel:
dargestellt ist, wobei R¹ und R² gleich oder unterschiedlich sein können und jeweils ein Wasserstoffatom, eine C&sub1;-C&sub6;-Alkyl-, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy-, halogenierte C&sub1;-C&sub6;-Alkyl-, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxycarbonyl- oder Carboxylgruppe oder ein Halogenatom bedeuten; J ein C&sub1;-C&sub6;-Alkyl ist; R&sup9; ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe ist; n eine ganze Zahl von 0 bis 2 ist, m eine ganze Zahl von 2 bis 10 ist, unter der Voraussetzung, dass, wenn R&sup9; eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe ist, m eine ganze Zahl von 3 bis 10 bedeutet, und ein pharmazeutisch geeignetes Salz davon.
2. Pyridinderivat nach Anspruch 1, wobei R¹ Wasserstoff oder C&sub1;-C&sub6;- Alkyl ist, und R² Wasserstoff ist.
3. Pyridinderivat nach Anspruch 1 oder 2, wobei n 1 ist, R¹ und R² beide Wasserstoff bedeuten, oder R¹ 5-(C&sub1;-C&sub6;)-Alkyl, 5-halogeniertes (C&sub1;-C&sub6;)-Alkyl oder 5-(C&sub1;-C&sub6;)-Alkoxy ist und R² Wasserstoff ist, J Methyl ist und m 3 bis 10 ist, und R&sup9; C&sub1;-C&sub6;-Alkyl ist.
4. Pyridinderivat nach Anspruch 3, wobei R¹ und R² beide Wasserstoff bedeuten, J Methyl ist, m 3 ist und R&sup9; Methyl ist.
5. Pyridinderivat nach Anspruch 1, welches durch die Formel
dargestellt ist, in der R¹ und R² , welche gleich oder unterschiedlich voneinander sein können, Wasserstoff, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy, halogeniertes C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxycarbonyl oder Carboxylgruppe oder ein Halogenatom bedeuten; n eine ganze Zahl von 0 bis 2 ist; J eine C&sub1;-C&sub6;- Alkylgruppe ist; m eine ganze Zahl von 3 bis 10 ist; und R&sup9; eine C&sub1;-C&sub6;- Alkylgruppe ist; oder ein pharmazeutisch geeignetes Salz davon.
6. Pyridinderivat nach Anspruch 1
wobei R¹ und R² , welche gleich oder unterschiedlich voneinander sein können, Wasserstoff, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy, halogeniertes C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxycarbonyl oder Carboxylgruppe oder ein Halogenatom bedeuten; m die ganze Zahl 3 ist; und R&sup9; C&sub1;-C&sub6;-Alkyl ist; oder ein pharmazeutisch geeignetes Salz davon.
7. Pyridinderivat nach Anspruch 1, welches durch die Formel
dargestellt ist.
8. Pharmazeutisch geeignetes Salz des Pyridinderivats nach Anspruch 1, welches durch die Formel
dargestellt ist.
9. Pyridinderivat nach Anspruch 1, welches durch die Formel
dargestellt ist.
10. Pharmazeutisch geeignetes Salz des Pyridinderivats nach Anspruch 1, welches durch die Formel
dargestellt ist.
11. Pyridinderivat der Strukturformel
oder ein pharmazeutisch geeignetes Salz davon.
12. Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine pharmakologisch wirksame Menge eines Pyridinderivats nach einem der Ansprüche 1 bis 11, worin n 1 ist, oder ein pharmakologisch geeignetes Salz davon und einen pharmakologisch geeigneten Träger.
13. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 12, umfassend 0,1 bis 100 g des Pyridinderivats oder eines pharmakologisch geeigneten Salzes davon pro Einheitsdosis.
14. Verwendung eines Pyridinderivats nach einem der Ansprüche 1 bis 11, worin n 1 ist, für die Herstellung eines Arzneimittels für die Behandlung oder Prophylaxe von gastrointestinalen Ulci.
15. Verfahren zum Herstellen einer Verbindung der allgemeinen Formel (I')
wobei R¹, R² , m, R&sup9; und J wie in Anspruch 1 definiert sind, oder eines pharmazeutisch geeigneten Salzes davon, umfassend die Stufen: Umsetzen der Verbindung der Formel (II)
wobei R¹ und R² wie zuvor angegeben definiert sind, mit der Verbindung der Formel (III)
wobei J, m und R&sup9; wie zuvor angegeben definiert sind, und Y ein Halogenatom oder eine Sulfonyloxygruppe darstellt, und gewünschtenfalls Umwandeln des Produkts in ein Salz.
16. Verfahren nach Anspruch 15, wobei Y Chlor, Brom oder Iod darstellt.
17. Verfahren nach Anspruch 15, wobei Y eine Alkylsulfonyloxygruppe darstellt.
18. Verfahren nach Anspruch 17, wobei die Alkylsulfonyloxygruppe eine Methylsulfonyloxygruppe oder eine Ethylsulfonyloxygruppe ist.
19. Verfahren nach Anspruch 15, wobei die Sulfonyloxygruppe eine aromatische Sulfonyloxygruppe ist.
20. Verfahren nach Anspruch 19, wobei die aromatische Sulfonyloxygruppe eine Benzolsulfonyloxygruppe oder eine Tosyloxygruppe ist.
21. Verfahren nach einem der Ansprüche 15 bis 20, wobei die Reaktion in Anwesenheit eines Säurefängers durchgeführt wird.
22. Verfahren zum Herstellen einer Verbindung der Formel (I")
wobei R¹, R² , J, m und R&sup9; wie in Anspruch 1 definiert sind, oder eines pharmazeutisch geeigneten Salzes davon, umfassend die Stufen: Umsetzen der Verbindung der Formel (I') gemäss Anspruch 15, mit einer entsprechenden äquimolaren Menge eines Oxidationsmittels, und gewünschtenfalls Umwandeln des Produkts in ein Salz.
23. Verfahren nach Anspruch 22, wobei das Oxidationsmittel aus Wasserstoffperoxid, Peressigsäure, m-Chlorperbenzoesäure, Natriumhypochlorit oder Natriumhypobromit ausgewählt wird.
24. Verfahren zum Herstellen einer Verbindung der Formel (I''')
wobei R¹, R², J, R&sup9; und m wie in Anspruch 1 angegeben definiert sind, oder eines pharmazeutisch geeigneten Salzes davon, umfassend die Stufe: Umsetzen der Verbindung der Formel (I') gemäss Anspruch 15 mit mindestens zwei molaräquivalenten Mengen eines Oxidationsmittels, und gewünschtenfalls Umwandeln des Produkts in ein Salz.
25. Verfahren gemäss Anspruch 24, wobei das Oxidationsmittel aus Wasserstoffperoxid, Peressigsäure, m-Chlorperbenzoesäure, Natriumhypochlorit oder Natrium-m-periodat ausgewählt wird.
26. Verfahren zum Herstellen der Verbindung der Formel (I''')
wobei R¹, R² , J, R&sup9; und m wie in Anspruch 1 definiert sind, oder eines pharmazeutisch geeigneten Salzes davon, umfassend die Stufe: Umsetzen eines Oxidationsmittels mit der Verbindung der Formel (I")
wobei R¹, R² , J, R&sup9; und m wie zuvor angegeben definiert sind, und gewünschtenfalls Umwandeln des Produkts in ein Salz.
27. Verfahren zum Herstellen einer Verbindung der allgemeinen Formel (I')
wobei R¹, R² , J, m und R&sup9; wie in Anspruch 1 definiert sind, oder eines pharmazeutisch geeigneten Salzes davon, umfassend die Stufen: Umsetzen einer Verbindung der Formel (IV)
wobei R¹, R² , J und m wie zuvor angegeben definiert sind, und Hal ein Halogenatom darstellt, mit einer Verbindung der Formel R&sup9;OH, wobei R&sup9; wie zuvor angegeben definiert ist, und gewünschtenfalls Umwandeln des Produkts in ein Salz.
28. Verfahren gemäss Anspruch 27, wobei die Reaktion in Gegenwart eines Säurefängers durchgeführt wird.
29. Verwendung eines Pyridinderivats gemäss einem der Ansprüche 1 bis 11, worin n 1 ist, für die Herstellung eines Arzneimittels für die Inhibierung der Magensäuresekretion.
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