PT2003130E - Novo derivado de piridina possuindo actividade anti-helicobacter pylori - Google Patents

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PT2003130E
PT2003130E PT07715278T PT07715278T PT2003130E PT 2003130 E PT2003130 E PT 2003130E PT 07715278 T PT07715278 T PT 07715278T PT 07715278 T PT07715278 T PT 07715278T PT 2003130 E PT2003130 E PT 2003130E
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Masaharu Ito
Masaichi Yamamoto
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Arigen Pharmaceuticals Inc
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Description

ΕΡ 2 003 130/ΡΤ
DESCRIÇÃO "Novo derivado de piridina possuindo actividade anti-Helícobacter pylorl"
Campo Técnico A presente invenção refere-se a um novo derivado de piridina possuindo uma excelente acção anti-Helicobacter pylori, a um método para a produção do composto, e a uma composição farmacêutica compreendendo o composto.
Estado da Técnica A gastrite, a úlcera gástrica e a úlcera duodenal são doenças causadas por uma combinação complicada de factores tais como stress, predisposição genética e de estilo de vida. Nos anos recentes, por ser uma causa das doenças, a
Helicobacter pylori (H. pylori) tem sido trazida à ribalta. Desde que Warren e Marshall tiveram sucesso no isolamento e cultura de uma bactéria de forma helicoidal a partir de amostras de biópsia do estômago em 1983, tem sido empreendida uma investigação intensiva sobre a relação entre a gastrite, a úlcera gástrica, a úlcera duodenal e o cancro gástrico, e esta bactéria. Como resultado, a taxa de infecção de H. pylori foi tal que a taxa de positivos é de cerca de 4% em estômagos normais, enquanto a taxa de positivos é tão elevada quanto de cerca de 83% na gastrite crónica, cerca de 69% na úlcera gástrica, cerca de 92% na úlcera duodenal, e cerca de 51% na sindrome de dispepsia não ulcerosa (Martin J. Blaser: Clin. Infectious Disease, 15; 386-393, 1992). Adicionalmente, a infecção por H. pylori é fortemente relevante para a taxa de incidência do cancro gástrico, e por isso a International Agency for Research on Câncer, afiliada da World Health Organization (WHO) , decidiu em 1994 que a H. pylori é um factor oncogénico fortemente causativo.
Para o tratamento de gastrite, úlcera gástrica, úlcera duodenal e semelhantes, são utilizadas terapias sintomáticas em que constituem a via principal do tratamento bloqueadores H2 que suprimem a secreção de ácido gástrico, 2 ΕΡ 2 003 130/ΡΤ fármacos que suprimem a secreção de ácido gástrico, tais como inibidores da bomba de protões, e fármacos protectores da mucosa e similares. Contudo, afirma-se que embora estes fármacos curem temporariamente lesões, quando o tratamento é suspenso, ocorre recorrência em cerca de 80% dos casos no período de um ano (Martin J. Blaser: Clín. Infectious Disease, 15; 386-393, 1992). Por outro lado, está reportado que quando a Helicobacter pylori (H. pylori) foi erradicada, a taxa de recorrência no período de um ano estava em 10% para a úlcera duodenal, e também uma taxa obviamente baixa para a úlcera gástrica (Graham D.Y., et al.: Ann. Intern. Med., 116:705-708, 1992). Aí, tornaram-se populares métodos de administração simultânea de agentes antibacterianos, tais como amoxicilina ou claritromicina e metronidazole, e inibidores da bomba de protões (PPI), ao longo de uma semana ou mais, em grandes quantidades. Contudo, a administração de agentes antibacterianos em grandes quantidades mata também as bactérias úteis no tracto intestinal. Em resultado, entendeu-se que existe uma possibilidade de promover fezes moles, diarreia e disgeusia; efeitos secundários como glossite, estomatite, mal-funcionamento hepático, disfunção hepática e enterite hemorrágica, e o surgimento do Staphylococcus aureus resistente a meticilina (MRSA).
Nestas circunstâncias, houve tentativas para desenvolver um medicamento altamente seguro que exibisse uma acção antibacteriana suficiente contra H. pylori com doses convencionalmente utilizadas. Por exemplo, os Documentos de Patente 1 a 4 e 9 propõem este tipo de medicamentos.
Na prática clínica, para que uma substância exiba um efeito de erradicação de H. pylori que seja equivalente aos efeitos de substâncias antibióticas, é necessário que a substância apresente uma actividade equivalente ou superior à actividade anti-íf. pylori dessas substâncias antibióticas que apresentam eficácia clínica contra H. pylori. Ou seja, é desejável que a actividade seja mais forte do que uma actividade representada por uma concentração inibitória mínima (MIC) de 0,3 pg/ml.
Adicionalmente, alguns compostos dos derivados éster de ácido guanidinometilciclo-hexanocarboxílico descritos no 3 ΕΡ 2 003 130/ΡΤ
Documento de Patente 5 exibem actividades anti-ϋ. pylori representadas por uma MIC inferior a 1 pg/ml. Contudo, estes compostos têm a propriedade de serem decompostos muito rapidamente por enzimas degradadoras no intestino delgado ou no sangue. Esta propriedade está associada aos compostos que foram desenhados para terem selectividade para com H. pylori de acordo com a propriedade metabólica de serem degradados no intestino ou no sangue, com base na ideia de que "uma substância antibiótica ou um agente antibacteriano sintético é metabolicamente distribuído quando administrado, de modo que a substância é absorvida a partir do tracto intestinal, através do tracto digestivo, para ser incorporada no sangue, ou é excretada juntamente com as fezes, e assim, muitas bactérias que habitam no intestino são aniquiladas pelo fármaco que passa através do tracto intestinal, destruindo assim o equilíbrio da flora bacteriana intestinal. Por isso, a administração ao longo de um período longo tem que ser evitada," como descrito no Documento de Patente 6. Contudo, sabe-se que as enzimas metabólicas no intestino ou no sangue e as bactérias intestinais apresentam variação individual ou flutuações derivadas da dieta. Portanto, não é muito provável que estas características metabólicas sejam estabilizadas e asseguradas em pacientes possuindo vários historiais como pacientes.
Entretanto, existem derivados de piridina conhecidos que são úteis como agentes anti-ulcerativos (veja-se o Documento de Patente 7), derivados de piridina que exibem acção antibacteriana contra Helicobacter pylori (veja-se Documento de Patente 2), e derivados de piridina utilizados na supressão da secreção de ácido gástrico (veja-se o Documento de Patente 8) . Em adição, os compostos dos Exemplos Comparativos que serão aqui descritos adiante, ou seja, 2—[{4— (2 — hidroxietoxi)-3-metilpiridin-2-iljmetiltio]-lH-benzimidazole (Composto Comparativo 1) e 2-[{4-(3-hidroxipropoxi)-3-metilpiridin-2-iljmetiltio]-ΙΗ-benzimidazole (Composto
Comparativo 2), são compostos que são descritos como sendo úteis como agentes anti-ulcerativos no Exemplo 26 e no Exemplo 34 do Documento de Patente 9. Contudo, não é proporcionada qualquer descrição sobre dados experimentais relacionados com a acção anti-ulcerativa, e não existe 4 ΕΡ 2 003 130/ΡΤ qualquer descrição ou sugestão sobre acção contra Helicobacter pylori.
Documento de Patente 1: JP-A N. 0 2-209809 Documento de Patente 2 : JP-A N. 0 3-173817 Documento de Patente 3: JP-A N. 0 3-48680 Documento de Patente 4: JP-A N. 0 7-69888 Documento de Patente 5: WO 96/06825 Documento de Patente 6: WO 97/23207 Documento de Patente 7: JP-A N. 0 61-50979 Documento de Patente 8: JP-A N. 0 58-39622 Documento de Patente 9: JP-A N. 0 5-247035 US 2003/0036656 proporciona um método para obtenção de derivados com a fórmula (I)
onde cada um de Ri, R3 e R4, independentemente dos outros, é hidrogénio, um alquilo, alcoxi ou alcoxi fluorado de 1 a 6 átomos de carbono, e R2 é nitro, halogéneo, alcoxi ou alcoxi halogenado de 1 a 6 átomos de carbono, ou um grupo -OR-(CH2)n_ ORs, onde n é um número inteiro entre 1 e 6 e R8 representa hidrogénio ou um grupo alquilo com 1 a 6 átomos de carbono. Os compostos são úteis como intermediários na preparação de derivados [[(piridil-substituido)metil]sulfinil]benzoimidazol.
Divulgação da Invenção Problemas a Resolver pela Invenção
Nestas circunstâncias, os inventores da presente invenção tiveram sucesso na pesquisa de um composto que possui uma forte actividade anti-H.pylori representada por uma MIC inferior a 0,3 pg/ml, que não exerce efeito sobre as bactérias residentes do ser humano, e que exibe especificamente uma acção antibacteriana contra H. pylori, e também identificaram uma substância que exibe eficácia mesmo contra as bactérias ΕΡ 2 003 130/ΡΤ que são resistentes a substâncias antibióticas tais como roxitromicina e ofloxacina, e desse modo constituíram a presente invenção.
Assim, é um objecto da presente invenção proporcionar um composto que exibe uma excelente acção antibacteriana contra H. pylori, e uma composição farmacêutica compreendendo o composto.
Meios para a Resolução dos Problemas A presente invenção proporciona as seguintes invenções de (D a (12) . (1) Um novo derivado de piridina representado pela fórmula (I): [Fórmula Química I]
O—R (I) em que R representa um grupo hidroxialquilo de cadeia linear ou ramificada possuindo 5 a 10 átomos de carbono, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. (2) Um método para a produção de um novo derivado de piridina representado pela fórmula (I): [Fórmula Química 4]
O-R CHjvJs. (I)
OcV-s^hXj
H em que R representa um grupo hidroxialquilo de cadeia linear ou ramificada possuindo 5 a 10 átomos de carbono, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, o método compreendendo a reacção de um composto representado pela fórmula (II): 6 ΕΡ 2 003 130/ΡΤ [Fórmula Química 2]
(II) Η com um composto representado pela fórmula (III) : [Fórmula Química 3]
em que R possui o mesmo significado que foi definido acima; e X representa um átomo de halogéneo ou um grupo sulfoniloxi. (3) Uma composição farmacêutica compreendendo o novo derivado de piridina de acordo com (1) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. (4) Um agente anti-Helicobacter pylori compreendendo o novo derivado de piridina de acordo com (1) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. (5) 0 agente anti-Helicobacter pylori de acordo com (4), em que a Helicobacter pylori a tratar é uma bactéria resistente a substâncias antibióticas à base de macrólidos ou novas substâncias antibióticas à base de quinolona. (6) 0 agente anti-Helicobacter pylori de acordo com (4), compreendendo adicionalmente uma ou duas ou mais dextrinas. (7) O agente anti-Helicobacter pylori de acordo com (4), compreendendo adicionalmente um ou dois ou mais fármacos supressores da secreção de ácido gástrico. (8) Um agente profiláctico ou terapêutico para uma doença associada a Helicobacter pylorir o agente compreendendo o 7 ΕΡ 2 003 130/ΡΤ novo derivado de piridina de acordo com (1) ou um sal farmaceuticamente aceitável, como ingrediente activo. (9) O agente profiláctico ou terapêutico de acordo com (8), em que a doença é gastrite, úlcera gástrica, úlcera duodenal, sindrome de dispepsia não ulcerosa, linfoma gástrico do tecido linfóide associado a mucosas (MALT), pólipo hiperplásico do estômago, cancro gástrico, cancro do sistema digestivo, pancreatite ou doença inflamatória do intestino. (10) O agente profiláctico ou terapêutico de acordo com (9), em que o cancro gástrico é um cancro gástrico que se desenvolve após excisão endoscópica de cancro gástrico inicial. (11) O agente profiláctico ou terapêutico de acordo com qualquer um de (8) a (10), compreendendo adicionalmente uma ou duas ou mais dextrinas. (12) O agente profiláctico ou terapêutico de acordo com qualquer um de (8) a (10), compreendendo adicionalmente um ou dois ou mais fármacos supressores da secreção de ácido gástrico. (13) Um método para prevenção ou tratamento de uma doença num mamífero, o método compreendendo a administração do novo derivado de piridina de acordo com (1), ou um sal farmaceuticamente aceitável, ao mamífero. (14) O método de acordo com (13), compreendendo adicionalmente a administração de uma ou duas ou mais dextrinas, ou um ou dois ou mais fármacos supressores da secreção de ácido gástrico. (15) Um método para erradicação ou controlo de Helicobacter pylori num mamífero, o método compreendendo a administração ao mamífero disso necessitado, do novo derivado de piridina de acordo com (1) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, numa quantidade eficaz para a erradicação ou controlo de Helicobacter pylori. 8 ΕΡ 2 003 130/ΡΤ (16) Ο método de acordo com (15), compreendendo adicionalmente uma ou duas ou mais dextrinas, ou um ou dois ou mais fármacos supressores da secreção de ácido gástrico. (17) Um método para prevenção ou tratamento de uma doença associada a Helicobacter pylori num mamífero, o método compreendendo a administração ao mamífero disso necessitado, do novo derivado de piridina de acordo com (1), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, numa quantidade eficaz para a prevenção ou tratamento da doença associada a Helicobacter pylori. (18) O método de acordo com (17), compreendendo adicionalmente a administração de uma ou duas ou mais dextrinas, ou um ou dois ou mais fármacos supressores da secreção de ácido gástrico. (19) Utilização do novo derivado de piridina de acordo com (1), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, para o fabrico de um medicamento. (20) A utilização de acordo com (19), em que o novo derivado de piridina de acordo com (1), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, é utilizado em combinação com uma ou duas ou mais dextrinas, ou com um ou dois ou mais fármacos supressores da secreção de ácido gástrico. (21) A utilização de acordo com (19) ou (20), em que o medicamento é um medicamento para a prevenção ou tratamento de uma doença associada a Helicobacter pylori. (22) Utilização do novo derivado de piridina de acordo com (1), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, para o fabrico de um agente anti-Helicobacter pylori. (23) A utilização de acordo com (22), em que o novo derivado de piridina de acordo com (1), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, é utilizado em combinação com uma ou duas ou mais dextrinas, ou com um ou dois ou mais fármacos supressores da secreção de ácido gástrico. 9 ΕΡ 2 003 130/ΡΤ (24) Um produto compreendendo o novo derivado de piridina de acordo com (1), ou um seu sal f armaceuticamente aceitável, e uma instrução ou embalagem descrevendo que o composto é utilizado para erradicação ou controlo de Helicobacter pylori. (25) Um produto compreendendo o novo derivado de piridina de acordo com (1), ou um seu sal f armaceuticamente aceitável, e uma instrução ou embalagem descrevendo que o composto é utilizado para prevenção ou tratamento de uma doença associada a Helicobacter pylori.
Efeitos da Invenção 0 novo derivado de piridina da presente invenção, e seus sais farmaceuticamente aceitáveis, exibem uma excelente acção antibacteriana contra Helicobacter pylori (H. pylori). 0 novo derivado de piridina da presente invenção e seus sais farmaceuticamente aceitáveis, têm uma muito excelente vantagem como medicamentos pois os compostos não exercem efeito sobre as bactérias residentes do ser humano mas exibem especificamente uma acção antibacteriana contra H. pylori, e têm também a vantagem de que os compostos exibem uma excelente acção antibacteriana contra a H. pylori que é resistente a substâncias antibióticas à base de macrólidos ou aos novos agentes antibacterianos à base de quinolona. Adicionalmente, a utilização do novo derivado de piridina da presente invenção e dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis permite a erradicação da H. pylori num mamífero (particularmente, no ser humano). 0 presente fascículo inclui a matéria objecto descrita no fascículo e/ou nos desenhos do pedido de patente japonesa n.° 2006-66431, que serve de base à reivindicação de prioridade ao presente pedido de patente.
Melhor Modo de Realização da Invenção R na fórmula (I) ou (III) representa um grupo hidroxialquilo de cadeia linear ou ramificada possuindo 5 a 10 átomos de carbono. O "grupo hidroxialquilo de cadeia linear ou ramificada possuindo 5 a 10 átomos de carbono", de acordo 10 ΕΡ 2 003 130/ΡΤ com a presente invenção, é um grupo em que pelo menos um hidrogénio de um grupo alquilo de cadeia linear ou ramificada possuindo 5 a 10 átomos de carbono está substituído por um grupo hidroxilo. O número de grupos hidroxilo no grupo hidroxialquilo não está particularmente limitado, mas é preferivelmente de 1 a 3, e mais preferivelmente 1 a 2, e o mais preferivelmente, um. A posição do grupo hidroxilo no grupo hidroxialquilo não está particularmente limitada, e o grupo hidroxilo pode estar presente em qualquer posição na cadeia de carbonos. Contudo, é preferível que um grupo hidroxilo (se estiverem presentes uma pluralidade de grupos hidroxilo, pelo menos um entre eles) esteja presente num átomo de carbono numa extremidade da cadeia de carbonos. Ou seja, pelo menos um grupo hidroxilo no grupo hidroxialquilo é preferivelmente um grupo formado pela substituição de um grupo hidrogénio em -CH3 numa extremidade de um grupo alquilo de cadeia linear ou ramificada possuindo 5 a 10 átomos de carbono. 0 número de carbonos do grupo R será adequadamente qualquer número dentro da gama de 5 a 10, mas é particularmente preferido que o número de carbonos seja 8. O número de carbonos do grupo R está preferivelmente na gama de 5 a 10, mais preferivelmente na gama de 6 a 9, e em particular, é preferivelmente 8, do ponto de vista da intensidade da actividade anti-Helicobacter pylori. O grupo R pode ser qualquer, de uma cadeia linear e uma cadeia ramificada, mas é particularmente preferido que o grupo seja de cadeia linear. Os exemplos particularmente preferidos do grupo R incluem -(CH2)50H, -(ΟΗ2)βΟΗ, -(CH2)vOH, -(0¾) sOH, - (CH2) gOH e - (CH2) iqOH.
Na fórmula (III), X representa um átomo de halogéneo ou um grupo sulfoniloxi. 0 átomo de halogéneo significa qualquer de flúor, cloro, bromo e iodo. Como grupo sulfoniloxi, podem ser utilizados vários grupos sulfoniloxi, e tipicamente, pode-se utilizar um grupo alquilsulfoniloxi que pode estar substituído, ou um grupo arilsulfoniloxi que pode estar substituído. Especificamente, o grupo alquilsulfoniloxi pode ser exemplificado por um grupo alquilsulfoniloxi inferior tal como um grupo metanossulfoniloxi ou um grupo etanossulfoniloxi. O alquilo contido no grupo alquilsulfoniloxi pode estar ainda substituído com um substituinte tal como halogéneo. 0 grupo arilsulfoniloxi pode 11 ΕΡ 2 003 130/ΡΤ ser exemplificado por um grupo benzenossulfoniloxi ou similares. O arilo contido no grupo arilsulfoniloxi pode estar ainda substituído com um substituinte. O derivado de piridina (I), que é o composto alvo da presente invenção, pode ser produzido deixando que os compostos (II) e (III) de partida reajam. É favorável que a esta reacção seja realizada na presença de uma base. Os exemplos da base incluem hidretos de metais alcalinos tais como hidreto de sódio e hidreto de potássio; alcoolatos tais como t-butóxido de potássio, propóxido de sódio, etóxido de sódio e metóxido de sódio; carbonatos de metais alcalinos tais como carbonato de potássio e carbonato de sódio; aminas orgânicas tais como trietilamina; e similares. Como solvente a utilizar na reacção podem mencionar-se, por exemplo, álcoois tais como metanol e etanol, dimetilsulfóxido, e similares. A quantidade da base utilizada na reacção é usualmente uma quantidade em ligeiro excesso em relação a um equivalente, mas podem utilizar-se também grandes excessos de base. Ou seja, a quantidade é de 1 a 10 equivalentes, e preferivelmente 1 a 4 equivalentes. A temperatura reaccional é tipicamente de -40°C até uma temperatura próxima do ponto de ebulição do solvente utilizado, e preferivelmente de 0°C a 60°C. O tempo de reacção é de cerca de 0,2 a 24 horas, e preferivelmente de 0,5 a 2 horas. 0 composto alvo (I) produzido pela reacção pode ser isolado e purificado por meios convencionalmente utilizados tais como recristalização e cromatografia. O composto (I) da presente invenção pode ser convertido num sal farmacologicamente aceitável através de meios convencionalmente utilizados. Os exemplos destes sais incluem cloridrato, bromidrato, iodidrato, fosfato, nitrato, sulfato, acetato, citrato e similares. O composto de acordo com a presente invenção, ou um seu sal, podem estar na forma de hidrato, ou de um solvato com um álcool inferior ou similar. O âmbito do composto de acordo com a presente invenção, ou um seu sal, inclui igualmente as formas de hidrato ou solvato. 12 ΕΡ 2 003 130/ΡΤ
Um método para a produção do composto (III) de partida será descrito no que se segue. Método de Produção 1 [Fórmula Química 5]
0~R
Pode obter-se um derivado de cloro (VI) por reacção de um composto nitro representado pela fórmula (IV) com ácido clorídrico concentrado. Quando o derivado de cloro (VI) é feito reagir com um derivado álcool ROH (V) na presença de uma base, pode obter-se um derivado alcoxi de fórmula (VII). A base inclui, por exemplo, metais alcalinos tais como litio, sódio e potássio; hidretos de metais alcalinos tais como hidreto de sódio e hidreto de potássio; alcoolatos tais como t-butóxido de potássio, propóxido de sódio, etóxido de sódio e metóxido de sódio; carbonatos ou hidrogenocarbonatos de metais alcalinos tais como carbonato de potássio, carbonato de litio, carbonato de sódio, hidrogenocarbonato de potássio e hidrogenocarbonato de sódio; metais alcalinos tais como potássio, sódio e litio; hidróxidos alcalinos tais como hidróxido de sódio e hidróxido de potássio; e similares. Como solvente a utilizar na reacção, podem mencionar-se, em adição a álcoois inferiores representados por ROH, éteres tais como tetra-hidrofurano, dioxano e éter t-butilmetílico; cetonas tais como acetona e metiletilcetona; e hidrocarbonetos aromáticos tais como benzeno, tolueno, xileno e trimetilbenzeno. Os exemplos de outros solventes utilizáveis incluem acetonitrilo, dimetilformamida, dimetilsulfóxido, N-metilpirrolidona e similares. Quanto à temperatura 13 ΕΡ 2 003 130/ΡΤ reaccional, uma temperatura adequada é seleccionada de -70°C até uma temperatura próxima do ponto de ebulição do solvente. 0 tempo de reacção é de cerca de 1 a 48 horas.
Quando o composto (VII) assim obtido é aquecido (cerca de 80 a 120°C) na presença de anidrido acético sozinho ou de um acetato de um metal alcalino, tal como acetato de sódio ou acetato de potássio, ou na presença de um ácido inorqânico tal como ácido sulfúrico ou ácido perclórico, obtém-se um derivado 2-acetoximetilpiridina representado pela fórmula (VIII). 0 tempo de reacção é tipicamente de cerca de 0,1 a 10 horas.
Subsequentemente, pode produzir-se um derivado 2-hidroximetilpiridina representado pela fórmula (IX) submetendo o composto (VIII) a hidrólise alcalina. Os exemplos do álcali incluem hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, carbonato de potássio, carbonato de sódio e similares. Como solvente a utilizar, podem mencionar-se, por exemplo, metanol, etanol, água e similares. O tempo de reacção é de cerca de 0,1 a 2 horas.
Então, pode produzir-se um derivado 2-halogeno-metilpiridina representado pela fórmula (III) por halogenação do composto (IX) com um agente de cloração tal como cloreto de tionilo, um agente de bromação ou um agente de iodação. Alternativamente, pode produzir-se um derivado 2-sulfoniloximetilpiridina representado pela fórmula (III) realizando a sulfoniloxilação com vários agentes de sulfoniloxilação, por exemplo, um agente de alquilsulfoniloxilação tal como cloreto de metanossulfonilo ou cloreto de etanossulfonilo, ou um agente de sulfoniloxilação aromático tal como cloreto de benzenossulfonilo. Como solvente a utilizar, podem mencionar-se, por exemplo, clorofórmio, diclorometano, tetracloroetano, benzeno, tolueno, tetra-hidrofurano, dioxano, éter t-butilmetílico, dioxano, dimetilformamida, dimetilsulfóxido, N-metilpirrolidona e similares. Quanto à temperatura reaccional, uma temperatura adequada é seleccionada tipicamente de -70°C até uma temperatura próxima do ponto de ebulição do solvente. 0 tempo de reacção é de cerca de 0,1 a 2 horas. 14 ΕΡ 2 003 130/ΡΤ Ο composto da presente invenção, ou um seu sal, podem erradicar ou controlar a Helicobacter pylori no corpo de um animal pertencente aos mamíferos (tipicamente, um ser humano). Ou seja, o composto da presente invenção, ou um seu sal, é eficaz como agente anti-Helicobacter pylori. A presente invenção proporciona também um método para erradicação ou controlo de Helicobacter pylori num mamífero, o método compreendendo a administração de uma quantidade eficaz do composto da presente invenção, ou de um seu sal, a um mamífero necessitado do método. A presente invenção proporciona também uma utilização do composto da presente invenção, ou de um seu sal, para o fabrico de um agente anti-Helicobacter pylori.
Um medicamento contendo o composto da presente invenção, ou um seu sal, é eficaz para a prevenção ou tratamento de uma doença associada a Helicobacter pylori. A "doença associada a Helicobacter pylori" de acordo com a presente invenção refere-se a uma doença que é causada ou exacerbada pela infecção, sobrevivência ou propagação de Helicobacter pylori no corpo vivo. Por outras palavras, a "doença associada a Helicobacter pylori" é uma doença em que os sintomas podem ser melhorados por remoção da Helicobacter pylori. Os exemplos desta doença incluem gastrite, úlcera gástrica, úlcera duodenal, síndrome de dispepsia não ulcerosa, linfoma gástrico do tecido linfóide associado a mucosas (MALT, do inglês "mucosa-associated lymphoid tissue"), pólipo hiperplásico do estômago, cancro gástrico (particularmente, cancro gástrico que se desenvolve após excisão endoscópica de cancro gástrico inicial) e similares. Outros exemplos da "doença associada a Helicobacter pylori" incluem cancro do sistema digestivo e pancreatite causados por Helicobacter pylori. O composto da presente invenção, ou um seu sal, podem retardar ou impedir a progressão de cancro do sistema digestivo causado por Helicobacter pylori. Como outro exemplo da "doença associada a Helicobacter pylori" pode mencionar-se a doença inflamatória do intestino causada por Helicobacter pylori.
Na utilização do composto da presente invenção como medicamento podem empregar-se várias formas de dosagem de 15 ΕΡ 2 003 130/ΡΤ acordo com ο propósito de prevenção ou tratamento, e os exemplos da formação administrável incluem pós, grânulos finos, grânulos, comprimidos, cápsulas, xaropes secos, xaropes, injecções e similares. Uma composição farmacêutica contendo o composto da presente invenção pode incluir um transportador ou excipiente, ou outros aditivos, farmaceuticamente aceitáveis.
No caso da preparação de uma preparação sólida oral, pode adicionar-se, ao composto da presente invenção, um excipiente, e se necessário, um agente de ligação, um desintegrante, um agente deslizante, um corante, um agente saborizante ou aromatizante e similares, e depois podem ser produzidos comprimidos, comprimidos revestidos, grânulos, pós, cápsulas e similares, através de métodos convencionais. Quanto aos aditivos, podem utilizar-se aqueles que são geralmente utilizados na técnica relacionada. Por exemplo, quanto ao excipiente, podem utilizar-se amido de milho, lactose, sacarose, cloreto de sódio, manitol, sorbite, glucose, amido, carbonato de cálcio, caulino, celulose microcristalina, ácido silicico e similares. Como agente de ligação, podem utilizar-se água, etanol, goma-arábica, goma adragante, propanol, xarope simples, solução de glucose, solução de amido, solução de gelatina, carboximetilcelulose, hidroxipropilcelulose, gelatina, hidroxipropil-amido, metilcelulose, etilcelulose, goma-laca, fosfato de cálcio, poli(álcool vinilico), poliéter vinilico, polivinilpirrolidona e similares. Como desintegrante, podem utilizar-se gelatina em pó, celulose cristalina, amido seco, alginato de sódio, pectina, ágar em pó, carboximetilcelulose, hidrogenocarbonato de sódio, carbonato de cálcio, citrato de cálcio, laurilsulfato de sódio, monoglicérido de ácido esteárico, lactose e similares. Como agente deslizante, podem utilizar-se sílica, talco purificado, sais de ácido esteárico, bórax, polietilenoglicol e similares. Como corante, podem utilizar-se aqueles que foram aprovados para adição, tais como óxido de titânio e óxido de ferro. Como agente saborizante ou aromatizante, podem utilizar-se sacarose, casca de laranja, ácido cítrico, ácido tartárico e similares.
No caso da preparação de uma preparação líquida oral, podem adicionar-se ao composto da presente invenção, um agente 16 ΕΡ 2 003 130/ΡΤ saborizante, um agente tamponante, um estabilizante, um agente aromatizante e similares, e depois podem produzir-se preparações liquidas para uso interno, xaropes, elixires e similares, através de métodos convencionais. Neste caso, como agente saborizante ou aromatizante, podem utilizar-se os acima mencionados. Como agente tamponante, pode mencionar-se o citrato de sódio e similares. Como estabilizante, pode mencionar-se a goma adragante, goma-arábica, gelatina e similares.
No caso da preparação de uma preparação injectável, podem adicionar-se ao composto da presente invenção, um agente de ajuste do pH, um agente tamponante, um estabilizante, um agente isotónico, um anestésico local e similares, e depois podem produzir-se preparações injectáveis para uso subcutâneo, intramuscular e intravenoso, através de métodos convencionais. Como agente de ajuste do pH e agente tamponante neste caso, podem mencionar-se citrato de sódio, acetato de sódio, fosfato de sódio e similares. Como estabilizante, podem mencionar-se pirosulfito de sódio, EDTA, ácido tioglicólico, ácido tioláctico e similares. Como anestésico local, podem mencionar-se cloridrato de procaina, cloridrato de lidocaina e similares. Como agente isotónico, podem mencionar-se como exemplos cloreto de sódio, glucose e similares. A composição farmacêutica e o agente profiláctico ou terapêutico da presente invenção descritos nas reivindicações podem ainda conter uma ou duas ou mais dextrinas, em adição ao novo derivado de piridina representado pela fórmula (I) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. Os exemplos da dextrina que pode ser utilizada na presente invenção incluem a-dextrina, β-dextrina, γ-dextrina, a-ciclodextrina, β-ciclodextrina, γ-ciclodextrina e similares, mas não se lhes limitam. A composição farmacêutica e o agente profiláctico ou terapêutico da presente invenção descritos nas reivindicações podem ainda conter um ou dois ou mais fármacos supressores da secreção de ácido gástrico, em adição ao novo derivado de piridina representado pela fórmula (I) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. Como fármaco supressor da secreção de ácido gástrico, podem mencionar-se 17 ΕΡ 2 003 130/ΡΤ bloqueadores Η2, inibidores da bomba de protões e similares. Os exemplos dos bloqueadores H2 que podem ser utilizados na presente invenção incluem famotidina, ranitidina e similares, enquanto os exemplos dos inibidores da bomba de protões que podem ser utilizados na presente invenção incluem lansoprazole, omeprazole, rabeprazole, pantoprazole e similares, mas os exemplos não se lhes limitam.
Por utilização de uma preparação combinada como acima descrito, espera-se que os efeitos da presente invenção sejam adicionalmente melhorados. A quantidade do composto da presente invenção a incorporar em cada uma das formas de dosagem unitária pode variar dependendo dos sintomas do paciente necessitado da aplicação do composto, ou da formulação, mas em geral, é desejável estabelecer a quantidade em cada forma de dosagem unitária em cerca de 1 a 1200 mg para preparações orais, e em cerca de 0,1 a 500 mg para preparações injectáveis.
Adicionalmente, a quantidade de administração diária de um medicamento na forma de dosagem acima descrita, varia com os sintomas, peso corporal, idade, género e similares, relativos ao paciente, e portanto não pode ser determinada como um valor fixo; contudo, a quantidade pode ser usualmente de cerca de 0,1 a 5000 mg, e preferivelmente 1 a 1200 mg, por dia para um adulto, e é preferível que esta quantidade seja administrada uma vez ou em cerca de 2 a 4 porções divididas num dia.
EXEMPLOS
No que se segue, os compostos de partida utilizados na presente invenção, os compostos comparativos, e o método para produção do composto da presente invenção, serão descritos em detalhe com referência aos Exemplos de Síntese e Exemplos. Em adição, a análise por HPLC foi realizada sob as seguintes condições.
Coluna: Inertsil ODS-3 150 mm χ 4,6 mm de Dl Eluente: KH2PO4 0,05 M/acetonitrilo = 50/50 (v/v)
Caudal: 1,0 mL/min Temperatura da coluna: 40°C Quantidade de injecção: 2 pL Comprimento de onda de detecção: 254 nm 18 ΕΡ 2 003 130/ΡΤ
Exemplo de Síntese 1; 4-(5-hidroxipentiloxi)-2,3-dimetilpiridino-N-óxido
Sob uma corrente de azoto e num banho de óleo de silicone, introduziram-se 140 mL de 1,5-pentanodiol, e enquanto agitando, adicionaram-se 4,6 g (0,2 mol, 2,0 eq.) de sódio metálico (Na) . Subsequentemente, aqueceu-se o banho de óleo de silicone, e deixou-se reagir a mistura a 100°C durante 1 hora. Ao liquido reaccional obtido, adicionaram-se 15,8 g (0,1 mol, 1,0 eq.) de 4-cloro-2,3-dimetilpiridien-N-óxido, e depois deixou-se reagir a mistura a uma temperatura elevada de 120°C durante 2 horas. Arrefeceu-se o liquido reaccional, e depois concentrou-se sob pressão reduzida e secou-se obtendo-se um sólido, para obter 53,3 g de resíduo concentrado, e purificou-se o resíduo concentrado utilizando uma coluna de sílica-gel para obter 25,0 g de 4 —(5— hidroxipentiloxi)-2,3-dimetilpiridino-N-óxido.
Exemplo de Síntese 2: 4-(5-hidroxipentiloxi)-2-acetoximetil-3-metilpiridina A 24,5 g (0,1 mol, 1,0 eq.) de 4-(5-hidroxipentiloxi)-2,3-dimetilpiridino-N-óxido, adicionaram-se 153,1 g (1,5 mol, 15 eq.) de anidrido acético, e deixou-se reagir a mistura a 100°C durante 5 horas. Removeu-se o anidrido acético por destilação, e depois purificou-se o resíduo concentrado obtido utilizando uma coluna de sílica-gel, para obter 12,1 g de 4-(5-hidroxipentiloxi)-2-acetoximetil-3-metilpiridina (rendimento de 39,2 %).
Exemplo de Síntese 3: 4-(5-hidroxipentiloxi)-2-hidroximetil-3-metilpiridina
Adicionaram-se 11,8 g (0, 038 mol, 1,0 eq.) de 4 — (5 — hidroxipentiloxi)-2-acetoximetil-3-metilpiridina, gota a gota, a 30,4 g (0,152 mol, 4,0 eq.) de uma solução aquosa a 20% de hidróxido de sódio, e deixou-se reagir a mistura à temperatura ambiente durante 1 hora. Depois, extractou-se a mistura reaccional com 150 mL de clorofórmio, secou-se sobre sulfato de magnésio, e depois concentrou-se e secou-se obtendo-se um sólido, para obter 6,8 g de 4-(5-hidroxipentiloxi)-2-hidroximetil-3-metilpiridina na forma de cristais amarelo pálido (rendimento de 79,1%). 19 ΕΡ 2 003 130/ΡΤ
Exemplo de Síntese 4: 4-(6-hidroxi-hexiloxi)-2,3-dimetilpiridino-N-óxido
Sob uma corrente de azoto e num banho de óleo de silicone, introduziram-se 47,3 g (0,4 mol, 4,0 eq.) de 1,6-hexanodiol e 100 mL de tolueno, e enquanto agitando, dissolveu-se a mistura a 55°C. Depois, adicionaram-se 4,6 g (0,2 mol, 2,0 eq.) de Na metálico em pequenas porções ao longo de 2 horas. A temperatura aumentou de 79°C para 91°C. Subsequentemente, aqueceu-se o banho de óleo de silicone, e deixou-se reagir a mistura a 100°C durante 1 hora. Ao liquido reaccional obtido, adicionaram-se 15,8 g (0,1 mol, 1,0 eq.) de 4-cloro-2,3-dimetilpiridino-N-óxido, depois elevou-se a temperatura para 110°C, e deixou-se a mistura reagir durante 2 horas. Arrefeceu-se o liquido reaccional por repouso durante a noite, e depois removeu-se a camada de tolueno separada por decantação. Ao resíduo resultante, adicionaram-se 100 mL de metanol, e agitou-se a mistura. Removeu-se a parte insolúvel por filtração, e depois concentrou-se o filtrado obtido sob pressão reduzida e secou-se obtendo-se um sólido, para obter 69,2 g de 4-(6-hidroxi-hexiloxi)-2,3-dimetilpiridino-N-óxido.
Exemplo de Síntese 5: 4-(6-hidroxi-hexiloxi)-2-acetoximetil-3-metilpiridina A 68,2g (0,1 mol, 1,0 eq.) de 4-(6-hidroxi-hexiloxi)-2,3-dimetilpiridino-N-óxido, adicionaram-se 153,1 g (1,5 mol, 15 eq.) de anidrido acético, e deixou-se reagir a mistura a 100°C durante 4 horas. Removeu-se o anidrido acético por destilação, e depois purificaram-se 96,3 g do resíduo concentrado resultante utilizando uma coluna de sílica-gel (clorofórmio rmetanol = 40:1), para obter 30,7 g de 4 — (6— hidroxi-hexiloxi)-2-acetoximetil-3-metilpiridina na forma de um material oleoso cor de laranja (rendimento de 95,0%).
Exemplo de Síntese 6: 4-(6-hidroxi-hexiloxi)-2-hidroximetil-3-metilpiridina
Adicionaram-se 29,7 g (0, 092 mol, 1,0 eq.) de 4 — (6— hidroxi-hexiloxi)-2-acetoximetil-3-metil-4-piridina, gota a gota, a 147 g (0,736 mol, 8,0 eq.) de uma solução aquosa a 20% de hidróxido de sódio, e deixou-se reagir a mistura à 20 ΕΡ 2 003 130/ΡΤ temperatura ambiente durante 1 hora. Depois, extractou-se a mistura reaccional com 200 mL de clorofórmio, secou-se sobre sulfato de magnésio, e depois concentrou-se e secou-se obtendo-se um sólido, para obter 22,7 g de um material oleoso castanho alaranjado. Como se confirmou que alguns dos materiais de partida não sofreram hidrólise, deixou-se o produto reagir mais 3 horas à temperatura ambiente numa solução aquosa a 20% de hidróxido de sódio (12,0 eq.), e depois extractou-se o liquido reaccional com 150 mL de clorofórmio, e concentrou-se sob pressão reduzida. Depois, purificaram-se 19,0 g do material oleoso castanho resultante utilizando uma coluna de silica-gel (clorofórmio), para obter 7,1 g de 4-(6-hidroxi-hexiloxi)-2-hidroximetil-3-metilpiridina na forma de um material oleoso (rendimento de 58,2%).
Exemplo de Síntese 7: 4-(7-hidroxi-heptiloxi)-2,3-dimetilpiridino-N-óxido
Sob uma corrente de azoto e num banho de óleo de silicone, introduziram-se 24,8 g (0,188 mol, 2,2 eq.) de 1,7-heptanodiol e 100 mL de tolueno, e enquanto agitando, dissolveu-se a mistura a 60°C. Depois, adicionaram-se 3,1 g (0,136 mol, 1,6 eq.) de Na metálico. Subsequentemente, aqueceu-se o banho de óleo de silicone, e deixou-se reagir a mistura a 100°C durante 1 hora. Ao liquido reaccional obtido, adicionaram-se 13,4 g (0, 085 mol, 1,0 eq.) de 4-cloro-2,3-dimetilpiridino-N-óxido, depois elevou-se a temperatura para 100°C, e deixou-se a mistura reagir durante 2 horas.
Arrefeceu-se o liquido reaccional por repouso durante a noite, e removeu-se a camada de tolueno separada por decantação. Ao resíduo resultante, adicionaram-se 100 mL de metanol, e agitou-se a mistura. Removeu-se a parte insolúvel por filtração, e depois concentrou-se o filtrado obtido sob pressão reduzida e secou-se obtendo-se um sólido, para obter 45,5 g de 4-(7-hidroxi-heptiloxi)-2,3-dimetilpiridino-N-óxido.
Exemplo de Síntese 8: 4-(7-hidroxi-heptiloxi)-2-acetoximetil-3-metilpiridina A 44,5 g (0,085 mol, 1,0 eq.) de 4-(7-hidroxi-heptiloxi)-2,3-dimetilpiridino-N-óxido, adicionaram-se 130,2 g (1,275 mol, 15 eq.) de anidrido acético, e deixou-se reagir a mistura a 100°C durante 4 horas. Removeu-se o anidrido acético por 21 ΕΡ 2 003 130/ΡΤ destilação, e depois purificaram-se 61,7 g do resíduo concentrado resultante utilizando uma coluna de sílica-gel (clorofórmio:metanol =40:1), para obter 26,3 g de 4 —(7 — hidroxi-heptiloxi)-2-acetoximetil-3-metilpiridina na forma de um material oleoso (rendimento de 91,6%).
Exemplo de Síntese 9: 4-(7-hidroxi-heptiloxi)-2-hidroximetil-3-metilpiridina
Adicionaram-se 25,3 g (0, 075 mol, 1,0 eq.) de 4 —(7 — hidroxi-heptiloxi)-2-acetoximetil-3-metilpiridina, gota a gota, a 120 g (0,6 mol, 8,0 eq.) de uma solução aquosa a 20% de hidróxido de sódio, e deixou-se reagir a mistura à temperatura ambiente durante 1,5 horas. Depois, extractou-se o líquido reaccional com 200 mL de clorofórmio, secou-se sobre sulfato de magnésio, e depois concentrou-se e secou-se obtendo-se um sólido, para obter 14,6 g de 4-(7-hidroxi-heptiloxi)-2-hidroximetil-3-metilpiridina na forma de um material oleoso castanho claro (rendimento de 76,8%).
Exemplo de Síntese 10: 4-(8-hidroxi-octiloxi)-2,3-dimetilpiridino-N-óxido
Sob uma corrente de azoto e num banho de óleo de silicone, introduziram-se 47,4 g (0,324 mol, 3,6 eq.) de 1,8-octanodiol e 100 mL de tolueno, e enquanto agitando, dissolveu-se a mistura a 60°C. Depois, adicionaram-se 4,1 g (0,18 mol, 2,0 eq.) de Na metálico. Subsequentemente, aqueceu-se o banho de óleo de silicone, e deixou-se reagir a mistura a 100°C durante 1 hora. Ao líquido reaccional obtido, adicionaram-se 14,2 g (0,09 mol, 1,0 eq.) de 4-cloro-2,3-dimetilpiridino-N-óxido, depois elevou-se a temperatura para 110°C, e deixou-se a mistura reagir durante 2 horas. Arrefeceu-se o líquido reaccional por repouso durante a noite, e removeu-se a camada de tolueno separada por decantação. Ao resíduo resultante, adicionaram-se 150 mL de metanol, e agitou-se a mistura. Removeu-se a parte insolúvel por filtração, e depois concentrou-se o filtrado obtido sob pressão reduzida e secou-se obtendo-se um sólido, para obter 68,1 g de 4-(8-hidroxi-octiloxi)-2,3-dimetilpiridino-N-óxido. 22 ΕΡ 2 003 130/ΡΤ
Exemplo de Síntese 11: 4-(8-hidroxi-octiloxi)-2-acetoximetil-3-metilpiridina A 67,1 g (0,09 mol, 1,0 eq.) de 4-(8-hidroxi-octiloxi)-2,3-dimetilpiridino-N-óxido, adicionaram-se 137,8 g (1,35 mol, 15 eq.) de anidrido acético, e deixou-se reagir a mistura a 100°C durante 4 horas. Removeu-se o anidrido acético por destilação, e depois purificaram-se 98,5 g do resíduo concentrado resultante utilizando uma coluna de sílica-gel (clorofórmio :metanol = 40:1), para obter 41,6 g de 4-(8- hidroxi-octiloxi)-2-acetoximetil-3-metilpiridina na forma de um material oleoso.
Exemplo de Síntese 12: 4-(8-hidroxi-octiloxi)-2-hidroximetil-3-metilpiridina
Adicionaram-se 40,6 g (0,09 mol, 1,0 eq.) de 4 — (8 — hidroxi-octiloxi)-2-acetoximetil-3-metilpiridina, gota a gota, a 144 g (0,72 mol, 8,0 eq.) de uma solução aquosa a 20% de hidróxido de sódio, e deixou-se reagir a mistura à temperatura ambiente durante 1 hora. Depois, extractou-se o líquido reaccional com 200 mL de clorofórmio, secou-se sobre sulfato de magnésio, e depois concentrou-se e secou-se obtendo-se um sólido, para obter 28,0 g de 4-(8-hidroxi-octiloxi)-2-hidroximetil-3-metilpiridina na forma de um material oleoso castanho alaranjado.
Exemplo de Síntese 13: 4-(9-hidroxinoniloxi)-2,3-dimetilpiridino-N-óxido
Sob uma corrente de azoto e num banho de óleo de silicone, introduziram-se 50,0 g (0,312 mol, 4,0 eq.) de 1,9-nonanodiol e 86,7 mL de tolueno, e enquanto agitando sob uma corrente de azoto, aqueceu-se a mistura a 67°C. Depois, adicionaram-se 3,6 g (0,156 mol, 2,0 eq.) de Na metálico. Subsequentemente, aqueceu-se o banho de óleo de silicone, e deixou-se reagir a mistura a 100°C durante 1 hora. Ao líquido reaccional obtido, adicionaram-se 12,3 g (0,078 mol, 1,0 eq.) de 4-cloro-2,3-dimetilpiridino-N-óxido, depois elevou-se a temperatura para 109°C, e deixou-se a mistura reagir durante 5 horas. Arrefeceu-se o líquido reaccional por repouso durante 23 ΕΡ 2 003 130/ΡΤ a noite, e removeu-se a camada de tolueno separada por decantação. Ao resíduo resultante, adicionaram-se 130 mL de metanol, e agitou-se a mistura. Removeu-se a parte insolúvel por filtração, e depois concentrou-se o filtrado obtido sob pressão reduzida e secou-se obtendo-se um sólido, para obter 56,4 g de 4-(9-hidroxinoniloxi)-2,3-dimetilpiridino-N-óxido na forma de um material oleoso.
Exemplo de Síntese 14: 4-(9-hidroxinoniloxi)-2-acetoximetil-3-metilpiridina A 56,4 g (0, 078 mol, 1,0 eq.) de 4-(9-hidroxinoniloxi)-2,3-dimetilpiridino-N-óxido, adicionaram-se 119,3 g (1,169 mol, 15 eq.) de anidrido acético, e deixou-se reagir a mistura a 100°C durante 5 horas. Removeu-se o anidrido acético por destilação, e depois purificaram-se 91,7 g do resíduo concentrado resultante utilizando uma coluna de sílica-gel (clorofórmio :metanol = 40:1), para obter 34,7 g de 4— (9— hidroxinoniloxi)-2-acetoximetil-3-metilpiridina na forma de um material oleoso.
Exemplo de Síntese 15: 4-(9-hidroxinoniloxi)-2-hidroximetil-3-metilpiridina
Adicionaram-se 34,7 g (0, 078 mol, 1,0 eq.) de 4 — (9— hidroxinoniloxi)-2-acetoximetil-3-metilpiridina, gota a gota, a 125 g (0, 625mol, 8,0eq.) de uma solução aquosa a 20% de hidróxido de sódio, e deixou-se reagir a mistura à temperatura ambiente durante 1 hora. Depois, extractou-se o líquido reaccional com 173 mL de clorofórmio, secou-se sobre sulfato de magnésio, e depois concentrou-se e secou-se obtendo-se um sólido, para obter 28,4 g de 4-(9-hidroxinoniloxi)-2-hidroximetil-3-metilpiridina na forma de um material oleoso castanho.
Exemplo de Síntese 16: 4-(10-hidroxideciloxi)-2,3-dimetilpiridino-N-óxido
Sob uma corrente de azoto e num banho de óleo de silicone, introduziram-se 50,0 g (0,287 mol, 4,0 eq.) de 1,10-decanodiol e 79,7 mL de tolueno, e enquanto agitando sob uma 24 ΕΡ 2 003 130/ΡΤ corrente de azoto, aqueceu-se a mistura a 67°C. Depois, adicionaram-se 3,3 g (0,143 mol, 2,0 eq.) de Na metálico. Subsequentemente, aqueceu-se o banho de óleo de silicone, e deixou-se reagir a mistura a 100°C durante 1 hora. Ao liquido reaccional obtido, adicionaram-se 11,3 g (0,072 mol, 1,0 eq.) de 4-cloro-2,3-dimetilpiridino-N-óxido, depois elevou-se a temperatura para 109°C, e deixou-se a mistura reagir durante 3 horas. Arrefeceu-se o liquido reaccional por repouso durante a noite, e removeu-se a camada de tolueno separada por decantação. Ao resíduo resultante, adicionaram-se 120 mL de metanol, e agitou-se a mistura. Removeu-se a parte insolúvel por filtração, e depois concentrou-se o filtrado obtido sob pressão reduzida e secou-se obtendo-se um sólido, para obter 72,9 g de 4-(10-hidroxideciloxi)-2,3-dimetilpiridino-N-óxido na forma de um material oleoso castanho.
Exemplo de Síntese 17: 4-(10-hidroxideciloxi)-2-acetoximetil-3-metilpiridina A 72,9 g (0, 072 mol, 1,0 eq.) de 4-(10-hidroxideciloxi)-2,3-dimetilpiridino-N-óxido, adicionaram-se 109,7 g (1,075 mol, 15 eq.) de anidrido acético, e deixou-se reagir a mistura a 100°C durante 4 horas. Removeu-se o anidrido acético por destilação, e depois purificaram-se 93,5 g do resíduo concentrado resultante utilizando uma coluna de sílica-gel (clorofórmio:metanol = 40:1), para obter 18,5 g de 4-(10- hidroxideciloxi ) -2-acetoximetil-3-metilpiridina, numa mistura contendo materiais de partida que não reagiram, na forma de um material oleoso castanho alaranjado. A 18,5 g do material oleoso castanho alaranjado, adicionaram-se 100,0 g (1,021 mol, 15 eq.) de anidrido acético, e deixou-se reagir a mistura a 100°C durante 3 horas. Concentrou-se o líquido reaccional sob pressão reduzida e secou-se obtendo-se um sólido, para obter 20,4 g de 4-(10-hidroxideciloxi)-2-acetoximetil-3-metilpiridina.
Exemplo de Síntese 18: 4-(10-hidroxideciloxi)-2-hidroximetil-3-metilpiridina
Adicionaram-se 14,0 g (0, 037 mol, 1,0 eq.) de 4-(10-hidroxideciloxi )-2-acetoximetil-3-metilpiridina, gota a gota, a 59 g (0,296 mol, 8,0 eq.) de uma solução aquosa a 20% de hidróxido de sódio, e deixou-se a mistura reagir durante a 25 ΕΡ 2 003 130/ΡΤ noite à temperatura ambiente. Depois, extractou-se o liquido reaccional com 100 mL de clorofórmio, secou-se sobre sulfato de magnésio, e depois concentrou-se e secou-se obtendo-se um sólido, para obter 12,0 g de 4-(10-hidroxideciloxi)-2-hidroximetil-3-metilpiridina na forma de um material oleoso castanho alaranjado.
Exemplo 1: 2-[{4-(5-hidroxipentiloxi)-3-metilpiridin-2-il}metiltio]-1H-benzimidazole
Numa atmosfera de azoto, dissolveram-se 6,5 g (0,029 mol, 1.0 eq.) de 4-(5-hidroxipentiloxi)-2-hidroximetil-3- metilpiridina em 100 mL de clorofórmio, e enquanto arrefecendo em sal-gelo, adicionou-se a solução a uma solução preparada por dissolução de 10,4 g (0, 087 mol, 3 eq.) de cloreto de tionilo em 90 mL de clorofórmio. Deixou-se reagir a mistura a — 10°C durante 3 horas. Ajustou-se o liquido reaccional a pH 9 utilizando uma solução aquosa saturada de carbonato de sódio, e depois extractou-se o material resultante com 90 mL de clorofórmio, secou-se sobre sulfato de magnésio, depois concentrou-se e secou-se obtendo-se um sólido, para obter 7,8 g de 4-(5-hidroxipentiloxi)-2-clorometil-3-metilpiridina. A uma solução preparada por adição de 7,5 g (0, 02 9 mol, 1.0 eq.) de 4-(5-hidroxipentiloxi)-2-clorometil-3-metilpiridina e 3,5 g (0, 023 mol, 0,8 eq.) de 2-mercaptobenzimidazole com arrefecimento em água gelada e agitação, adicionou-se uma solução de 1,4 g (0, 035 mol, 1,2 eq.) de NaOH em 60 mL de etanol, ao longo de 1,5 horas. Subsequentemente, elevou-se a temperatura para 50°C, e deixou-se a mistura reagir durante 15 minutos, e depois concentrou-se sob pressão reduzida, para obter 12,8 g de um material oleoso cor de laranja. Purificou-se o resíduo concentrado utilizando uma coluna de sílica-gel (clorofórmio:metanol =40:1), para obter 4,8 g de um material oleoso cor de laranja. Recristalizou-se o material oleoso a partir de acetato de etilo: metanol = 20:1 (21 vol), para obter 2,8 g de cristais incolores de 2 —[{4 —(5— hidroxipentiloxi)-3-metilpiridin-2-il}metiltio]-lH-benzimidazole (HPLC: área de 99,4%, rendimento de 26,9%). 1H-RMN (400 MHz, CDC13) δ: 1, 47-1,73 (7H, m) , 2,25 (3H, s), 3,70 (2H, t J=6 Hz), 4,03 (2H, t J=6 Hz), 4,37 (2H, s), 6,72 26 ΕΡ 2 003 130/ΡΤ (1Η, d J=6 Hz), 7, 08-7,24 (2H, m) , 7,33-7,85 (2H, m) , 8,33 (1H, d J=6 Hz), 12,52-13,43 (1H, lg). MS m/z: 357 (M+)
Exemplo 2: 2-[{4- (6-hidroxi-hexiloxi)-3-metilpiridin-2-il}metiltio]-1H-benzimidazole
Numa atmosfera de azoto, dissolveram-se 6,9 g (0,029 mol, 1,0 eq.) de 4-(6-hidroxi-hexiloxi)-2-hidroximetil-3-metilpiridina em 120 mL de diclorometano, e adicionou-se-lhe uma solução preparada por dissolução de 10,4 g (0, 087 mol, 3 eq.) de cloreto de tionilo em 60 mL de diclorometano. Deixou-se reagir a mistura a -10°C durante 1,5 horas. Ajustou-se o liquido reaccional a pH 8 utilizando uma solução aquosa saturada de carbonato de sódio, e depois secou-se a camada de diclorometano sobre sulfato de magnésio, depois concentrou-se e secou-se obtendo-se um sólido, para obter 6,7 g de 4—(6— hidroxi-hexiloxi)-2-clorometil-3-metilpiridina na forma de um material oleoso cor de laranja (rendimento de 89,3%). A uma solução preparada por adição de 6,5 g (0,025 mol, 1,0 eq.) de 4-(6-hidroxi-hexiloxi)-2-clorometil-3-metilpiridina e 3,5 g (0,023 mol, 0,8 eq.) de 2-mercaptobenzimidazole com arrefecimento em água gelada e agitação, adicionou-se uma solução de 1,4 g (0, 035 mol, 1,2 eq.) de NaOH em 60 mL de etanol ao longo de 1,5 horas. Subsequentemente, elevou-se a temperatura para 50°C, e deixou-se a mistura reagir durante 15 minutos, e depois concentrou-se sob pressão reduzida, para obter 12,8 g de um material oleoso cor de laranja. Purificou-se o resíduo concentrado utilizando uma coluna de sílica-gel (clorofórmio:metanol = 40:1), para obter 4,8 g de um material oleoso cor de laranja. Recristalizou-se o material oleoso a partir de acetato de etilormetanol =20:1 (21 vol) , para obter 2,8 g de cristais incolores de 2-[{4-(6-hidroxi-hexiloxi) -3-metilpiridin-2-il)metiltio]-lH-benzimidazole (HPLC: área de 99,4%, rendimento de 26,9%). 1H-RMN (400 MHz, CDC13) δ: 1,34-1,99 (9H, m) , 2,26 (3H, s), 3,67 (2H, t J=6 Hz), 4,03 (2H, t J=6 Hz), 4,37 (2H, s), 6,73 (1H, d J=6 Hz), 7,11-7,24 (2H, m) , 7,33-7,77 (2H, m) , 8,34 (1H, d J=6 Hz), 12,69-13,34 (1H, lg) MS m/z: 371 (M+) 27 ΕΡ 2 003 130/ΡΤ
Exemplo 3; 2-[{4-(7-hidroxi-heptiloxi)-3-metilpiridin-2-il}metiltio]-1H-benzimidazole
Dissolveram-se 8,1 g (0, 032 mol, 1,0 eq.) de 4 —(7 — hidroxi-heptiloxi)-2-hidroximetil-3-metilpiridina em 120 mL de diclorometano, e adicionaram-se 11,4 g (0,096 mol, 3,0 eq.) de cloreto de tionilo. Deixou-se reagir a mistura a -10°C durante 2 horas. Ajustou-se o liquido reaccional a pH 8 utilizando uma solução aquosa saturada de carbonato de sódio, e depois secou-se a camada de diclorometano sobre sulfato de magnésio, depois concentrou-se e secou-se obtendo-se um sólido, para obter 8,7 g de 4- (7-hidroxi-heptiloxi)-2-clorometil-3-metilpiridina na forma de um material oleoso castanho alaranj ado. A uma solução preparada por dissolução e agitação de 3,6 g (0,024 mol, 0,8 eq.) de 2-mercaptobenzimidazole e 6,9 g (0,036 mol, 1,2 eq.) de metóxido de sódio a 28% em 100 mL de metanol, adicionou-se uma solução preparada por dissolução de 8,2 g de 4-(7-hidroxi-heptiloxi)-2-clorometil-3-metilpiridina em 100 mL de metanol, a 27°C. Subsequentemente, aqueceu-se a mistura em refluxo durante 30 minutos, arrefeceu-se e depois concentrou-se sob pressão reduzida, para obter 9,0 g de um material oleoso cor de laranja. Adicionaram-se 200 mL de acetato de etilo e 12 g de metanol para dissolver o resíduo concentrado, depois adicionaram-se 150 mL de água, e lavou-se a camada orgânica com água. Extractou-se a camada aquosa com 50 mL de acetato de etilo, e depois combinou-se a camada orgânica. Adicionaram-se 27 g de sílica-gel à camada orgânica combinada, agitou-se a mistura durante 30 minutos, e depois removeu-se a sílica-gel por filtração. Concentrou-se o filtrado sob pressão reduzida, para obter 8,4 g de cristais brancos alaranjados. Suspenderam-se os cristais em 126 g (15 vol) de acetato de etilo, e aqueceu-se a suspensão a 57°C. Depois, adicionaram-se 2,0 g de metanol para dissolver completamente os cristais. Precipitaram-se os cristais deixando a solução arrefecer em repouso. Após envelhecimento a 20°C durante 30 minutos, recolheram-se os cristais por filtração, e depois secaram-se os cristais sob pressão reduzida, para obter 4,0 de cristais incolores de 2— [ (4—(7 — hidroxi-heptiloxi)-3-metilpiridin-2-il}metiltio]-1H- 28 ΕΡ 2 003 130/ΡΤ benzimidazole (pureza em HPLC: área de 98,2%, rendimento de 34,5%). 1H-RMN (400 MHz, i—1 o P o 3) δ: 1,30- -1,99 (11H, m) , 2,25 (3H, s) , 3,66 (2H, t J=6 Hz) , 4, 02 (2H, t J=6 Hz), 4,37 (2H, s) , 6, 72 (1H, d J=6 Hz) , 7,10 -7,25 (2H, m) , 7,31-7,81 (2H, m) , 8,33 (1H, d J=6 Hz), 12,61- 13, 45 (1H, ig) . MS m/z: 385 (M+)
Exemplo 4: 2-[{4-(8-hidroxi-octiloxi)-3-metilpiridin-2-il}metiltio]-1H-benzimidazole
Dissolveram-se 27,0 g (0,09 mol, 1,0 eq.) de 4—(8— hidroxi-octiloxi)-2-hidroximetil-3-metilpiridina em 140 mL de diclorometano, e adicionaram-se 21,4 g (0,18 mol, 2,0 eq.) de cloreto de tionilo. Deixou-se reagir a mistura a -10°C durante 3,5 horas. Ajustou-se o liquido reaccional a pH 8 utilizando 300 g de uma solução aquosa saturada de carbonato de sódio, e depois secou-se a camada de diclorometano sobre sulfato de magnésio, depois concentrou-se e secou-se obtendo-se um sólido, para obter 25,2 g de 4-(8-hidroxi-octiloxi)-2-clorometil-3-metilpiridina na forma de um material oleoso castanho alaranjado (rendimento de 98,1%). A uma solução preparada por dissolução e agitação de 4,8 g (0,032 mol, 0,8 eq.) de 2-mercaptobenzimidazole e 9,3 g (0,048 mol, 1,2 eq.) de metóxido de sódio a 28% em 100 mL de metanol, adicionou-se uma solução preparada por dissolução de 11,4 g de 4-(8-hidroxi-octiloxi)-2-clorometil-3-metilpiridina em 60 mL de metanol, a 27°C. Subsequentemente, aqueceu-se a mistura em refluxo durante 30 minutos, arrefeceu-se e depois concentrou-se sob pressão reduzida, para obter 22,8 g de um material oleoso cor de laranja. Dissolveu-se o resíduo concentrado em 250 mL de acetato de etilo, e depois lavou-se a camada orgânica com 200 mL de água. Deixou-se a camada orgânica em repouso durante a noite, e depois precipitaram-se os cristais. Assim, adicionaram-se 20 mL de metanol, e aqueceu-se a mistura a 42°C para dissolver. Depois, adicionaram-se 27,6 g de sílica-gel, agitou-se a mistura durante 30 minutos, e depois removeu-se a sílica-gel por filtração. Concentrou-se o filtrado sob pressão reduzida, para obter 9,0 g de cristais brancos alaranjados. Suspenderam-se os 29 ΕΡ 2 003 130/ΡΤ cristais em 135 g (15 vol) de acetato de etilo, aqueceu-se a suspensão a 57°C, e depois adicionaram-se 12,8 g de metanol para dissolver completamente os cristais. Precipitaram-se os cristais deixando a solução arrefecer em repouso. Após envelhecimento a 20°C durante 1 hora, recolheram-se os cristais por filtração. Secaram-se os cristais sob pressão reduzida, para obter 3,7 g de cristais incolores de 2— [ {4—(8 — hidroxi-octiloxi)-3-metilpiridin-2-il}metiltio]-lH-benzimidazole (pureza em HPLC: área de 98,4%, rendimento de 23,1%) . (3H, s), s) , 6,73 m) , 8,33 1H-RMN (400 MHz, CDC13) δ: 1,10-1,95 (13H, m) , 2,26 3,65 (2H, t J=6 Hz), 4,02 (2H, t J=6 Hz), 4,37 (2H, (1H, d J=6 Hz), 7,11-7,24 (2H, m) , 7,44-7, 64 (2H, (1H, d J=6 Hz), 12,26-13,84 (1H, lg). MS m/z: 399 (M+)
Exemplo 5: 2-[{4-(9-hidroxinoniloxi)-3-metilpiridin-2-il}metiltio]-1H-benzimidazole
Dissolveram-se 28,4 g (0, 078 mol, 1,0 eq.) de 4— (9— hidroxinoniloxi)-2-hidroximetil-3-metilpiridina em 121 mL de diclorometano, e adicionou-se uma solução de 18,5 g (0,155 mol, 2,0 eq.) de cloreto de tionilo em 69 mL de solução dissolvida de diclorometano. Deixou-se reagir a mistura a -17°C durante 3 horas. Ajustou-se o liquido reaccional a pH 9 utilizando uma solução aquosa saturada de carbonato de sódio, e depois secou-se a camada de diclorometano extractada, sobre sulfato de magnésio, e depois concentrou-se e secou-se obtendo-se um sólido, para obter 17,2 g de 4 —(9— hidroxinoniloxi)-2-clorometil-3-metilpiridina (rendimento de 74,1%) . A uma solução preparada por dissolução e agitação de 7,2 g (0,048 mol, 0,6 eq.) de 2-mercaptobenzimidazole e 14,0 g (0,073 mol, 0,93 eq.) de metóxido de sódio a 28% em 181 mL de metanol, adicionaram-se 17,2 g (0, 057 mol, 1,0 eq.) de 4 — (9 — hidroxinoniloxi)-2-clorometil-3-metilpiridina a 27°C. Subsequentemente, aqueceu-se a mistura em refluxo durante 30 minutos, arrefeceu-se e depois concentrou-se sob pressão reduzida, para obter um material oleoso cor de laranja. Dissolveu-se o residuo concentrado em 377 mL de acetato de 30 ΕΡ 2 003 130/ΡΤ etilo, e depois lavou-se a camada orgânica com 302 mL de água. Como a camada orgânica tinha cristais precipitados, adicionaram-se 30 mL de metanol, e aqueceu-se a mistura a 35°C para dissolver. Depois, adicionaram-se 41,6 g de silica-gel, agitou-se a mistura durante 30 minutos, e depois removeu-se a silica-gel por filtração. Concentrou-se o filtrado sob pressão reduzida, para obter 13, 9 g de um material oleoso cor de laranja. Aqueceu-se o material oleoso em 208,5 g (15 vol) de acetato de etilo para dissolver, e depois precipitaram-se os cristais deixando a solução arrefecer em repouso. Após envelhecimento a 20°C durante 1 hora, recolheram-se os cristais por filtração. Secaram-se os cristais sob pressão reduzida, para obter 4,3 g de cristais amarelo pálido de 2-[{4-(9-hidroxinoniloxi)-3-metilpiridin-2-ilJmetiltio]-1H-benzimidazole (pureza em HPLC: área de 96,4%, rendimento de 17,7%) . (3H, s), s) , 6,73 m) , 8,33 1H-RMN (400 MHz, CDC13) δ: 1,19-1,90 (15H, m) , 2,26 3,64 (2H, t J=6 Hz), 4,02 (2H, t J=6 Hz), 4,37 (2H, (1H, d J=6 Hz), 7,11-7,24 (2H, m) , 7,36-7, 66 (2H, (1H, d J=6 Hz), 12,40-13,60 (1H, lg). MS m/z: 413 (M+)
Exemplo 6: 2-[{4-(10-hidroxideciloxi)-3-metilpiridin-2-il}metiltio]-1H-benzimidazole
Dissolveram-se 11,5 g (0, 035 mol, 1,0 eq.) de 4- (10-hidroxideciloxi )-2-hidroximetil-3-metilpiridina em 120 mL de diclorometano, e adicionou-se uma solução de 12,5 g (0,105 mol, 3,0 eq.) de cloreto de tionilo em 60 mL de solução dissolvida de diclorometano. Deixou-se reagir a mistura à temperatura de -17 a -12°C durante 3 horas. Ajustou-se o liquido reaccional a pH 8 utilizando uma solução aquosa saturada de carbonato de sódio, e depois secou-se a camada de diclorometano extractada sobre sulfato de magnésio, depois concentrou-se e secou-se obtendo-se um sólido, para obter 10,6 g de 4-(10-hidroxideciloxi)-2-clorometil-3-metilpiridina (rendimento de 96,4%). A uma solução preparada por dissolução de 4,3 g (0,029 mol, 0,9 eq.) de 2-mercaptobenzimidazole e 4,3 g (0,029 mol, 0,9 eq.) de 4-(10-hidroxideciloxi)-2-clorometil-3- 31 ΕΡ 2 003 130/ΡΤ metilpiridina e 200 mL de metanol, adicionaram-se 6,8 g (0,035 mol, 1,1 eq.) de metóxido de sódio a 28%, a 22°C. Subsequentemente, aqueceu-se a mistura em refluxo durante 30 minutos, arrefeceu-se e depois concentrou-se sob pressão reduzida, para obter 18,0 g de um material oleoso cor de laranja. Dissolveu-se o resíduo concentrado numa mistura líquida de 250 mL de acetato de etilo e 2 mL de metanol, e depois lavou-se a camada orgânica com 200 mL de água. Adicionaram-se 18,0 g de sílica-gel à camada orgânica, agitou-se a mistura durante 30 minutos, e depois removeu-se a sílica-gel por filtração. Concentrou-se o filtrado sob pressão reduzida, para obter 13,4 g de cristais brancos amarelados. Suspenderam-se os cristais em 201 g (15 vol) de acetato de etilo, aqueceu-se a suspensão a 55°C, e depois adicionaram-se 17,5 g de metanol para dissolver completamente os cristais. Precipitaram-se os cristais deixando a solução arrefecer em repouso. Após envelhecimento à temperatura de 10 a 15°C durante 30 minutos, recolheram-se 6,5 g de cristais por filtração. Adicionaram-se 280 g (quantidade de 43 vezes) de metanol aos cristais, e aqueceu-se a mistura com agitação. Removeu-se a parte insolúvel por filtração, e depois concentrou-se o filtrado sob pressão reduzida e secou-se, para obter 6,7 g de cristais amarelo pálido. Dissolveram-se os cristais em 134 g (quantidade de 20 vezes) de acetato de etilo e 6,7 g de metanol por aquecimento a 60°C, e depois arrefeceu-se a solução por repouso. Após agitação durante a noite a 201°C, recolheram-se os cristais por filtração, e secaram-se sob pressão reduzida, para obter 5,0 g de cristais incolores de 2-[{4-(10-hidroxideciloxi)-3-metilpiridin-2-il}metiltio]-lH-benzimidazole (pureza em HPLC: área de 96,3%, rendimento de 36,5%). 1H-RMN (400 MHz, CDC13) δ: 1,10-1,95 (17H, m) , 2,26 (3H, s) , 3,64 (2H, t J=6 Hz), 4,02 (2H, t J=6 Hz), 4,37 (2H, s), 6,73 (1H, d J=6 Hz), 7,11-7,24 (2H, m) , 7,44-7, 64 (2H, m) , 8,33 (1H, d J=6 Hz), 12,30-13,68 (1H, lg). MS m/z: 427 (M+) 32 ΕΡ 2 003 130/ΡΤ
Exemplo de Teste Farmacológico 1 Teste de Potência Antibacteriana (Método)
Realizou-se um teste in vitro num meio de ágar Columbia utilizando uma estirpe padrão de H. pylorl, ATCC 43504. Cultivou-se a estirpe num meio de ágar Columbia a 37 °C e pH 7,0 durante 3 dias, e no 4o dia determinou-se a concentração mínima inibitória (MIC, pg/ml). Dissolveu-se cada um dos objectos de teste numa solução a 1% em DMSO. Adicionalmente, como fármacos antibióticos de controlo, utilizaram-se ampicilina da família das penicilinas (fármaco de controlo 1), gentamicina da família dos aminoglicósidos (fármaco de controlo 2), tetraciclina da família das tetraciclinas (fármaco de controlo 3), e ofloxacina da nova família das quinolonas (fármaco de controlo 4). (Resultados)
Os resultados quanto à actividade anti-Helicobacter pylori in vitro (MIC (pg/ml)) estão apresentados na Tabela 1.
[Tabela 1]
Actividade anti-Helicobacter pylori in vitro de novos derivados de piridina Objecto de teste MIC (pg/ml) Exemplo 1 0, 3 Exemplo 2 0,1 Exemplo 3 0,1 Exemplo 4 0, 03 Exemplo 5 0,1 Exemplo 6 0, 3 Composto Comparativo 1 10, 0 Composto Comparativo 2 3, 0 Fármaco de controlo 1 (Ampicilina) 0,1 Fármaco de controlo 2 (Gentamicina) 0, 3 Fármaco de controlo 3 (Tetraciclina) 0,3 Fármaco de controlo 4 (Ofloxacina) 1,0 33 ΕΡ 2 003 130/ΡΤ
Como resultado do presente teste, os compostos da presente invenção (Exemplos 1 a 6) foram reconhecidos como possuindo fortes efeitos antibacterianos contra H. pylori, tão equivalentemente fortes quanto os vários agentes antibacterianos (fármacos de controlo 1 a 4).
Quanto à actividade anti-Helicobacter pylori (MIC (pg/ml)), verificou-se que os compostos da presente invenção apresentavam actividades anti-Helicobacter pylori que eram claramente 10 vezes, ou mais, mais forte do que a actividade dos dois compostos similares existentes (compostos comparativos 1 e 2) . Em adição, os compostos dos Exemplos Comparativos são os acima mencionados 2-[{4-(2-hidroxietoxi)-3-metilpiridin-2-iljmetiltio]-lH-benzimidazole (composto comparativo 1) e 2-[{4-(3-hidroxipropoxi)-3-metilpiridin-2-iljmetiltio]-ΙΗ-benzimidazole (composto comparativo 2).
Exemplo de Teste Farmacológico 2 (Método)
Realizou-se um teste in vítro num meio de ágar Columbia utilizando estirpes padrão de H. pylorir NCTC 11637 e 11916, isolados clínicos PT#1045482, PT#1045483 e PT#1045484, e isolados clínicos resistentes a ofloxacina e roxitromicina TY2, 4 e 5. Dissolveu-se cada um dos objectos de teste numa solução a 1% em DMSO. Adicionalmente, como fármacos antibióticos de controlo, utilizaram-se roxitromicina da família dos macrólidos e ofloxacina da nova família das quinolonas. As estirpes foram cultivadas a 37°C e pH 7,0 durante 3 dias, e no 4o dia determinaram-se as concentrações mínimas inibitórias (MIC, pg/ml). (Resultados)
Os resultados quanto ao efeito (MIC (pg/ml)) sobre as bactérias resistentes de Helicobacter pylori in vitro estão apresentados na Tabela 2. 34 ΕΡ 2 003 130/ΡΤ [Tabela 2]
Efeito de novos derivados de piridina sobre bactérias Helicobacter pylori resistentes
Espécie Exemplo Exemplo Exemplo Exemplo Exemplo Exemplo RXM OFLX bacteriana 1 2 3 4 5 6 Estirpe NCTC 11637 0,3 0,1 0,1 0,03 0,1 0,3 0,2 0,8 padrão NCTC 11916 0,3 0,1 0,1 0,03 0,1 0,2 0,1 0,8 Isolado PT#1045482 0,2 0,1 0,1 0,03 0,2 0,3 0,4 0,8 clínico PT#1045483 0,3 0,1 0,1 0,03 0,1 0,3 0,2 0,8 PT#1045484 0,3 0,3 0,1 0,03 0,1 0,3 0,2 0,4 Estirpe TY2 0,2 0,3 0,1 0,03 0,1 0,3 >100 2,5 resistente TY4 0,3 0,1 0,1 0,1 0,3 0,3 >100 25 TY5 0,3 0,1 0,1 0,03 0,2 0,3 3,5 2,5
Na Tabela 2, os vários valores numéricos representam a concentração mínima inibitória (MIC, pg/ml) de vários objectos de teste contra várias espécies bacterianas, RXM representa roxitromicina, e OFLX representa ofloxacina.
Dos resultados do presente teste, os compostos da presente invenção (Exemplos 1 a 6) apresentaram actividades antibacterianas equivalentes ou mais fortes que a roxitromicina ou a ofloxacina, comparadas em estirpes padrão e isolados clínicos. Adicionalmente, os compostos também exibiram fortes actividades antibacterianas contra os isolados clínicos resistentes a roxitromicina ou a ofloxacina. Ou seja, os compostos foram reconhecidos como exibindo fortes actividades antibacterianas mesmo para as estirpes que são resistentes a roxitromicina da família dos macrólidos e a ofloxacina da nova família das quinolonas. A Tabela 3 que se segue mostra a concentração mínima inibitória (MIC, pg/ml) contra as estirpes padrão NCTC11637 e NCTC11916, dos compostos ((a) a (f) ) possuindo estruturas que são semelhantes à estrutura do composto da presente invenção. Estes são dados descritos na Tabela 6 de JP-A N.° 7-69888. 35 ΕΡ 2 003 130/ΡΤ [Tabela 3]
Efeitos de derivados de piridina existentes sobre a Helicobacter pylori Objecto de teste Espécie bacteriana (a) (b) (c) (d) (e) (f) RXM NCTC11637 50 12,5 6, 25 1,56 0, 8 0, 8 0,2 NCTC11916 50 12,5 12,5 1,56 1,56 1,56 0,1
Na Tabela 3, (a) é 5-metoxi-2-(4-metoxi-3,5-dimetilpiridin- 2-il)metilsulfinil-lH-benzimidazole, (b) é 5-metoxi-2-(4-metoxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metiltio-lH-benzimidazole, (c) é 2-[3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridino-2-il]metilsulfinil-lH-benzimidazole, (d) é 2-[3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-piridin-2-il]metiltio-lH-benzimidazole, (e) é sal de sódio de 2-[4-(3-metoxipropoxi)-3-metilpiridin-2-il]metilsulfinil-lH-benzimidazole, (f) é 2-[4-(3-metoxipropoxi)-3-metilpiridin-2-il]metiltio-lH-benzimidazole, e RXM é roxitromicina. Os vários valores numéricos representam a concentração mínima inibitória (MIC, pg/ml) de vários objectos de teste contra várias espécies bacterianas. A partir de uma comparação dos dados da Tabela 2 e da Tabela 3, pode observar-se que os compostos da presente invenção (Exemplos 1 a 6) possuem actividades contra a estirpe padrão NCTC11637 que são de cerca de 2,7 vezes a 1,667 vezes, e actividades contra a estirpe NCTC11916 que são de cerca de 5,2 vezes a 1,667 vezes, comparativamente com as actividades dos compostos da mesma classe ((a) a (f)) . Em particular, verificou-se que o Exemplo 4 possui a mais forte actividade entre os compostos da mesma classe, e possui uma actividade tão forte quanto 26,6 vezes contra a estirpe padrão NCTC11637 e 52 vezes contra a estirpe padrão NCTC11916, comparativamente com as actividades dos compostos (e) e (f). 36 ΕΡ 2 003 130/ΡΤ
Exemplo de Teste Farmacológico 3 (Método)
Realizou-se um teste antibacteriano ín vitro para os compostos dos Exemplos 1 a 6 contra várias bactérias. Utilizaram-se, como bactérias Gram-negativas, Escherichia coli (ATCC 10536, ATCC 25922), Klebsiella pneumonia (ATCC 10031), Proteus vulgaris (ATCC 13315), Pseudomonas aeruginosa (ATCC 9027), Salmonella typhimurium (ATCC 13311), e como bactérias Gram-positivas, Staphylococcus aureus, MRSA (ATCC 33591),
Staphylococcus epidermidis (ATCC 12228), Streptococcus pneumonia (ATCC 6301), Mycobacterium ranae (ATCC 110) e Enterococcus faecalis (VRE, ATCC 51575). As várias bactérias foram cultivadas a 37 °C durante 20 a 48 horas por métodos convencionais, e foram determinadas as concentrações mínimas inibitórias (MIC, pg/ml). Dissolveram-se cada um dos objectos de teste numa solução a 1% em DMSO. Adicionalmente, como fármaco antibiótico de controlo, utilizou-se gentamicina (GEM) da família dos aminoglicósidos. (Resultados)
Os resultados quanto aos efeitos (MIC (pg/ml)) dos compostos sobre várias bactérias in vitro estão apresentados na Tabela 4. 37 ΕΡ 2 003 130/ΡΤ [Tabela 4]
Efeitos (pg/ml) de novos derivados de piridina sobre bactérias Gram-negativas e bactérias Gram-positivas
Espécie bacteriana Exemplo 1 Exemplo 2 Exemplo 3 Exemplo 4 Exemplo 5 Exemplo 6 GEM Bactérias Gram- negativas Escherichia coli (ATCC 10536) 100< 100< 100< 100< 100< 100< 0, 3 Escherichia coli (ATCC 25922) 100< 100< 100< 100< 100< 100< 1,0 Klebsiella pneumonia (ATCC 10031) 100< 100< 100< 100< 100< 100< 1,0 Proteus vulgarís (ATCC 13315) 100< 100< 100< 100< 100< 100< 0, 3 Pseudomonas aerugionosa (ATCC 9027) 100< 100< 100< 100< 100< 100< 0,3 Salmonella typhimurium (ATCC 13311) 100< 100< 100< 100< 100< 100< 1,0 Bactérias Gram- positivas Staphylococcus aureus, MRSA (ATCC 33591) 100< 100< 100< 100< 100< 100< 1,0 Staphylococcus epidermidis (ATCC 12228) 100< 100< 100< 100< 100< 100< 0,1 Streptococcus pneumonia (ATCC 6301) 100< 100< 100< 100< 100< 100< Mycobacterium ranae (ATCC 110) 100< 100< 100< 100< 100< 100< 0, 3 Enterococcus faecalís (VRE, ATCC 51575) 100< 100< 100< 100< 100< 100<
Em resultado do teste, nenhum dos compostos dos Exemplos 1 a 6 foi reconhecido como possuindo acção antibacteriana contra várias bactérias Gram-negativas e Gram-positivas. Por outro lado, a gentamicina, da família dos 38 ΕΡ 2 003 130/ΡΤ aminoglicósidos, exibiu uma forte acção antibacteriana contra várias bactérias Gram-negativas e bactérias Gram-positivas. A partir disto, foi sugerido que os compostos da presente invenção não têm influência nenhuma sobre as bactérias intestinais.
Exemplo de Preparação 1 - Comprimidos
Composto de Exemplo 3 50,0 mg Manitol 65,5 mg Hidroxipropilcelulose 2,5 mg Celulose cristalina 10,0 mg Amido de milho 10,0 mg Carboximetilcelulose de cálcio 5,0 mg Talco 2,0 mg Estearato de magnésio 0,2 mg
Prepararam-se comprimidos pesando, cada um, 145,2 mg, nas proporções de mistura acima, de acordo com um método convencional.
Exemplo de Preparação 2 - Grânulos
Composto de Exemplo 4 300 mg Lactose 54 0 mg Amido de milho 100 mg Hidroxipropilcelulose 50 mg Talco 10 mg
Preparou-se uma preparação granular pesando 1000 mg por embalagem, nas proporções de mistura acima, de acordo com um método convencional. 39 ΕΡ 2 003 130/ΡΤ
Exemplo de Preparação 3 - Cápsulas
Composto de Exemplo 5 50 mg Lactose 15 mg Amido de milho 2 5 mg Celulose microcristalina 5 mg Estearato de magnésio 1,5 mg
Produziram-se cápsulas pesando, cada uma, 96,5 mg, nas proporções de mistura acima, de acordo com um método convencional.
Exemplo 4 de Preparação de Injecgão
Composto de Exemplo 5 100 mg Cloreto de sódio 3,5 mg Água destilada para injecção quantidade adequada (2 ml para uma ampola)
Preparou-se uma preparação injectável, nas proporções de mistura acima, de acordo com um método convencional.
Exemplo 5 de Preparação de Xarope
Composto de Exemplo 5 2 00 mg Sacarose purificada 60 g Para-hidroxibenzoato de etilo 5 mg Para-hidroxibenzoato de butilo 5 mg Aroma Quantidade adequada Corante Quantidade adequada Água purificada Quantidade adequada
Preparou-se uma preparação de xarope, nas proporções de mistura acima, de acordo com um método convencional. 40 ΕΡ 2 003 130/ΡΤ
Exemplo 6 de Preparação de Comprimidos
Composto de Exemplo 5 50 mg Famotidina 2 0 mg Ciclodextrina 2 6 mg Celulose microcristalina 5 mg Hidroxipropilcelulose 5 mg Talco 2 mg Estearato de magnésio 2 mg
Prepararam-se comprimidos pesando, cada um, 110 mg, nas proporções de mistura acima, de acordo com um método convencional.
Aplicabilidade Industrial O novo derivado de piridina da presente invenção, e seus sais farmaceuticamente aceitáveis, são medicamentos muito promissores clinicamente, uma vez que os compostos não têm efeitos sobre as bactérias residentes do ser humano, e exibem uma acção antibacteriana específica contra H. pylori, e também exibem fortes actividades antibacterianas contra estirpes que são resistentes a agentes antibacterianos.
Todas as publicações, patentes e pedidos de patente citados no presente fascículo foram directamente incorporados no presente fascículo como referência.
Lisboa, 2011-12-22

Claims (15)

  1. ΕΡ 2 003 130/ΡΤ 1/3 REIVINDICAÇÕES 1. Derivado de piridina de fórmula (I): O—R CH3
    s—ch2- N (D em que R é um grupo hidroxialquilo de cadeia linear possuindo 5 a 10 átomos de carbono, ou um seu sal f armaceut icamente aceitável.
  2. 2. Derivado de acordo com a reivindicação 1 em que R possui um grupo hidroxilo terminal, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
  3. 3. Derivado de piridina de acordo com a reivindicação 1 ou a reivindicação 2 e seleccionado entre 2— [ {4—(5— hidroxipentiloxi)-3-metilpiridin-2-iljmetiltio]-lH-benzimidazole, 2-[{4-(6-hidroxi-hexiloxi)-3-metilpiridin-2-iljmetiltio]-1H-benzimidazole, 2-[{4-(7-hidroxi-heptiloxi)-3-metilpiridin-2-il}metiltio]-lH-benzimidazole, 2-[{4-(8-hidroxi-octiloxi)-3-metilpiridin-2-iljmetiltio]-lH-benzimidazole, 2-[{4-(9-hidroxi-noniloxi)-3-metilpiridin-2-iljmetiltio]-lH-benzimidazole, 2-[{4-(10-hidroxideciloxi)-3-metilpiridin-2-iljmetiltio]-1H-benzimidazole, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
  4. 4. Sal farmaceuticamente aceitável de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, em que o sal é um sal cloridrato, bromidrato, iodidrato, fosfato, nitrato, sulfato, acetato ou citrato.
  5. 5. Derivado de piridina de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3 ou um sal farmaceuticamente aceitável de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, na forma de um hidrato ou um solvato.
  6. 6. Processo de produção de um derivado de piridina de fórmula (I) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável como ΕΡ 2 003 130/ΡΤ 2/3 definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 5, processo este que compreende a reacção do composto de fórmula (II):
    (Π) H com um composto de fórmula (III) : O—R
    em que R é como definido acima; e X é um átomo de halogéneo ou um grupo sulfoniloxi.
  7. 7. Composição farmacêutica compreendendo um derivado de piridina ou um sal farmaceuticamente aceitável de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5 e um transportador, excipiente ou aditivo farmaceuticamente aceitáveis.
  8. 8. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 7 compreendendo adicionalmente uma ou duas ou mais dextrinas.
  9. 9. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 7 ou a reivindicação 8, compreendendo adicionalmente um ou dois ou mais fármacos para supressão da secreção de ácido gástrico.
  10. 10. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 8 ou a reivindicação 9 compreendendo pelo menos uma dextrina seleccionada entre a-dextrina, β-dextrina, γ-dextrina, a-ciclodextrina, β-ciclodextrina e γ-ciclodextrina e/ou pelo menos um fármaco para supressão da secreção de ácidos gástricos seleccionado entre famotidina, ranitidina, lansoprazole, omeprazole, rabeprazole e pantoprazole.
  11. 11. Derivado ou seu sal farmaceuticamente aceitável, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, ou ΕΡ 2 003 130/ΡΤ 3/3 composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 7 a 10, para utilização num método de tratamento ou diagnóstico praticado no corpo humano ou animal.
  12. 12. Derivado ou seu sal farmaceuticamente aceitável, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, ou composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 7 a 10, para utilização em tratamento profiláctico ou terapêutico de uma doença associada a Helicobacter pylori.
  13. 13. Derivado ou seu sal farmaceuticamente aceitável, ou composição farmacêutica para utilização de acordo com a reivindicação 12, em que a doença está associada a uma bactéria Helicobacter pylori que é resistente a substâncias antibióticas à base de macrólidos ou substâncias antibióticas à base de quinolonas.
  14. 14. Derivado ou seu sal farmaceuticamente aceitável, ou composição farmacêutica para utilização de acordo com as reivindicações 12 ou 13, em que a doença é gastrite, úlcera gástrica, úlcera duodenal, sindrome de dispepsia não ulcerosa, linfoma gástrico do tecido linfóide associado a mucosas (MALT), pólipo hiperplásico do estômago, cancro gástrico, cancro do sistema digestivo, pancreatite ou doença inflamatória do intestino.
  15. 15. Derivado ou seu sal farmaceuticamente aceitável ou composição farmacêutica para utilização de acordo com as reivindicações 12 ou 13, em que a doença é um cancro gástrico que se desenvolve após excisão endoscópica de cancro gástrico inicial. Lisboa, 2011-12-22
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