KR101348643B1 - 항 헬리코박터피로리 작용을 가지는 신규 피리딘 유도체 - Google Patents

항 헬리코박터피로리 작용을 가지는 신규 피리딘 유도체 Download PDF

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Abstract

항 헬리코박터피로리 작용을 가지는 우수한 의약이 제공된다. 화학식(I)의 신규 피리딘 유도체 및 그 의약상 허용되는 염은 H.pylori(헬리코박터피로리)에 대해서 강한 세균활성을 나타낸다. 당해 화합물을 함유하는 약제를 투여하는 것에 의해 예방ㆍ치료할 수 있는 질병으로서는 예를 들면 위염, 위궤양, 십이지장궤양, 위 MALT 임파종, 위 과형성 폴립 및 조기위암의 내시경 절제 후 위의 발암 등을 들 수 있다:
Figure 112008058706783-pct00020
상기 식에서, R은 탄소수 5 내지 10의 직쇄 또는 분지쇄의 하이드록시알킬기를 나타낸다.

Description

항 헬리코박터피로리 작용을 가지는 신규 피리딘 유도체{NOVEL PYRIDINE DERIVATIVE HAVING ANTI-HELICOBACTER PYLORI ACTIVITY}
본 발명은 우수한 항 헬리코박터피로리 작용을 가지는 신규 피리딘 유도체, 그 제조방법 및 당해 화합물을 포함하는 의약 조성물에 관한 것이다.
위염, 위궤양, 십이지장궤양은 스트레스, 유전적 소인, 생활습관 등의 인자가 복잡하게 얽혀서 발병하는 병이다. 최근, 그 한 요인으로서 헬리코박터피로리(H.pylori)가 주목받고 있다. 1983 년에 Warren과 Marshall이 위 생검표본으로부터 나선상의 균의 분리 배양에 성공한 이래, 위염, 위궤양, 십이지장궤양 및 위암과 본 균과의 관계에 대해서 정력적인 연구가 이루어져 왔다. 그 결과, H. pylori 감염율은 정상적인 위에서는 양성율이 약 4%인 것에 비해서, 만성위염에서는 약 83%, 위궤양에서 약 69%, 십이지장궤양에서는 약 92%, 비궤양 소화불량 증후군에서는 약 51%로 고율이다(Martin J.Blaser,: CIIn.Infectious Disease,15; 386-393,1992) . 또 H. pylori 감염은 위암의 발생율에 강한 관련성이 있어, WHO의 국제 암연구 기관에서는 1994년에 H. pylori를 인과관계가 강한 발암인자로 하고 있다.
위염, 위궤양, 십이지장궤양 등에 대한 치료는 위산의 분비를 억제하는 H2브로커, 플로톤펌프 인히비터 등의 위산의 분비를 억제하는 약 및 점막보호약 등을 사용한 대증요법이 주류이었다. 그러나, 이것들의 약으로 일시적으로 병변이 치유되어도, 치료를 중지하면 1년 이내에 약 80%가 재발을 한다고 보고되고 있다(MartinJ.Blaser,: Clin.Infectious Disease,15; 386-393,1992). 한편, H.pylori(헬리코박터피로리)를 제균(除菌)하면, 일년간의 재발율은 십이지장궤양에서 10% 이내, 위궤양에 있어서도 분명하게 저율이었다고 보고하고 있다(Graham D.Y. et.al: Ann.Intern.Med.,116; 705-708,1992). 그래서, 플로톤펌프 인히비터(PPI)에 아목시실린이나 클라리스로마이신 및 메트로니다졸 등의 항균제를 동시에, 1주간 이상에 걸쳐서 대량으로 투여하는 방법이 보급되고 있다. 그러나, 항균제의 대량투여에 의해 장관내의 유용균도 죽여버리고 만다. 그 결과 연변, 설사 및 미각이상, 설염, 구내염이나 간기능 장애, 간기능 이상, 출혈성 장염 등의 부작용, 또 메타실린 내성균(MRSA)의 출현을 조장하는 가능성이 우려된다.
이러한 배경 하에, 상용량으로 H. pylori에 대해서 충분한 항균작용을 나타내 안정성이 높은 약제의 개발 노력이 이루어져 왔다. 예를 들면 특허문헌 1∼4 및 9에 있어서 이러한 약제가 제안되고 있다.
임상에 있어서, 항생물질과 동등한 H. pylori 제균(除菌)효과를 발휘하기 위해서는, H. pylori에 대해서 임상에서 유효성을 나타내는 항생물질 등의 항H. pylori 활성과 동등 이상의 활성을 나타낼 필요가 있다. 즉 최소발육저지농도(MIC)가 0.3㎍/㎖에서 활성이 강할 것이 소망된다.
또, 특허문헌 5에 기재된 구아니디노메틸사이클로헥산카르복시산에스테르 유도체의 몇 개의 화합물은 항 H. pylori 활성은 MIC가 1㎍/㎖ 미만이다. 그러나 본 화합물은 소장, 또는 혈중에서 분해효소에 의해 매우 급속하게 분해하는 성질을 가지고 있다. 이 성질은 특허문헌 6에 기술되어 있는 「항생물질이나 합성 항균제는 투여되면, 소화관을 거쳐 장관에서 흡수되어 혈중으로 들어가는 것이나 분변과 함께 배설되는 것 등 대사 분포되는바, 약물의 장관통과에 의해 장내에 서식하고 있는 많은 균이 사멸되게 되고, 장내 세균총의 밸런스를 무너뜨리게 되므로 장기에 걸친 투여는 피하지 않으면 안 된다.」라는 생각에서, H. pylori에로의 선택성을 장, 또는 혈중에서 분해한다는 대사특성에 맞추어서 디자인된 화합물이다. 그러나 장이나 혈중의 대사효소 및 장내 세균에는 개인차나 식사에 의한 변동이 알려지고 있고, 환자배경이 다양한 환자에서 이러한 대사특성이 안정되게 보증될 가능성은 높지는 않다.
그런데, 항궤양제로서 유용한 피리딘 유도체(특허문헌 7 참조), 헬리코박터피로리에 대해서 항균작용을 나타내는 피리딘 유도체(특허문헌 2 참조) 및 위산분비 억제에 사용하는 피리딘 유도체(특허문헌 8 참조)가 알려져 있다. 또, 후술하는 비교예의 화합물 2-[{4-(2-하이드록시에톡시)-3-메틸피리딘-2-일}메틸티오]-1H-벤즈이미다졸(비교화합물 1) 및 2-[{4-(3-하이드록시프로폭시)-3-메틸피리딘-2-일}메틸티오]-1H-벤즈이미다졸(비교화합물 2)은 특허문헌 9중에서, 실시예 26 및 실시예 34에 항궤양제로서 유용하다고 기재되어 있는 화합물이지만, 그 항궤양작용에 관한 실험데이터의 기재는 없고, 또 헬리코박터피로리에 대한 작용에 관해서는 아무런 기재도 시사도 없다.
특허문헌 1: 일본 공개특허공보 H02-209809호
특허문헌 2: 일본 공개특허공보 H03-173817호
특허문헌 3: 일본 공개특허공보 H03-48680호
특허문헌 4: 일본 공개특허공보 H07-69888호
특허문헌 5: 국제공개 제96/06825호 팸플릿
특허문헌 6: 국제공개 제97/23207호 팸플릿
특허문헌 7: 일본 공개특허공보 S61-50979호
특허문헌 8: 일본 공개특허공보 S58-39622호
특허문헌 9: 일본 공개특허공보 H05-247035호
발명이 해결하려고 하는 과제
이러한 상황을 감안하여, 본 발명자들은 항 H.pylori 활성이 MIC로 0.3㎍/㎖미만으로 강하고, 또한 인간의 상재(常在) 세균에는 작용하지 않고, H.pylori에 대해서 특이적으로 항균작용을 나타내는 화합물의 탐색에 성공하고, 추가로 록시스로마이신, 오플록사신 등의 항생물질의 내성균에 대해서도 유효성을 나타내는 물질을 찾아내고 본 발명을 완성하였다.
즉, 본 발명은 H.pylori에 대해서 우수한 항균작용을 나타내는 화합물, 및 당해 화합물을 포함하는 의약 조성물을 제공하는 것을 목적으로 한다.
과제를 해결하기 위한 수단
본 발명은 하기 (1)∼(12)의 발명을 제공한다.
(1) 화학식(I)의 신규 피리딘 유도체 또는 그 의약상 허용되는 염:
Figure 112008058706783-pct00001
상기 식에서, R은 탄소수 5 내지 10의 직쇄 또는 분지쇄의 하이드록시 알킬기를 나타낸다.
(2) 화학식(II)의 화합물과 화학식(III)의 화합물을 반응시키는 것을 특징으로 하는 화학식(I)의 신규 피리딘 유도체 또는 그 의약상 허용되는 염의 제조방법:
Figure 112008058706783-pct00002
Figure 112008058706783-pct00003
Figure 112008058706783-pct00004
상기 식에서, R은 탄소수 5 내지 10의 직쇄 또는 분지쇄의 하이드록시 알킬기를 나타내고, X는 할로겐 원자 또는 설포닐옥시기를 나타낸다.
(3) 상기 (1)에 기재된 신규 피리딘 유도체 또는 그 의약상 허용되는 염을 포함하는 의약 조성물.
(4) 상기 (1)에 기재된 신규 피리딘 유도체 또는 그 의약상 허용되는 염을 포함하는 항 헬리코박터피로리제.
(5) 상기 (4)에서, 대상으로 하는 헬리코박터피로리가 매크로라이드계 항생물질 또는 뉴-퀴놀론계 항생물질에 대한 내성균인 항 헬리코박터피로리제.
(6) 상기 (4)에서, 1 종 또는 2종 이상의 덱스트린을 추가로 함유하는 항 헬리코박터피로리제.
(7) 상기 (4)에서, 위산의 분비를 억제하는 약 1종 또는 2종 이상을 추가로 함유하는 항 헬리코박터피로리제.
(8) 상기 (1)에 기재된 신규 피리딘 유도체 또는 그 의약상 허용되는 염을 유효성분으로 포함하는 헬리코박터피로리가 관여하는 질환의 예방 또는 치료제.
(9) 상기 (8)에서, 상기 질환이 위염, 위궤양, 십이지장궤양, 비궤양 소화불량 증후군, 위 MALT 임파종, 위 과형성 폴립, 위암, 소화기암, 췌장염, 또는 염증성 장질환인 예방 또는 치료제.
(10) 상기 (9)에서, 상기 위암이 조기위암의 내시경 절제 후에 발생하는 위암인 예방 또는 치료제.
(11) 상기 (8) 내지 (10) 중 어느 한 항에서, 1 종 또는 2종 이상의 덱스트린을 추가로 함유하는 예방 또는 치료제.
(12) 상기 (8) 내지 (10) 중 어느 한 항에서, 위산의 분비를 억제하는 약의 1종 또는 2종 이상을 추가로 함유하는 예방 또는 치료제.
(13) 상기 (1)에 기재된 신규 피리딘 유도체 또는 그 의약상 허용되는 염을 포유류에 투여하는 것을 포함하는 포유류에 있어서의 질환의 예방 또는 치료방법.
(14) 상기 (13)에서, 1 종 또는 2종 이상의 덱스트린, 또는 위산의 분비를 억제하는 약의 1종 또는 2종 이상을 추가로 투여하는 것을 포함하는 방법.
(15) 상기 (1)에 기재된 신규 피리딘 유도체 또는 그 의약상 허용되는 염을, 헬리코박터피로리를 제균(除菌) 또는 균구제(制菌)하는데 유효한 양, 그것을 필요로 하는 포유류에 투여하는 것을 포함하는 포유류에 있어서의 헬리코박터피로리의 제균(除菌) 또는 균구제(制菌)방법.
(16) 상기 (15)에서, 1 종 또는 2종 이상의 덱스트린 또는, 위산의 분비를 억제하는 약의 1종 또는 2종 이상을 추가로 투여하는 것을 포함하는 방법.
(17) 상기 (1)에 기재된 신규 피리딘 유도체 또는 그 의약상 허용되는 염을, 헬리코박터피로리가 관여하는 질환을 예방 또는 치료하는데 유효한 양, 그것을 필요로 하는 포유류에 투여하는 것을 포함하는 포유류에 있어서의, 헬리코박터피로리가 관여하는 질환의 예방 또는 치료방법.
(18) 상기 (17)에서, 1종 또는 2종 이상의 덱스트린 또는, 위산의 분비를 억제하는 약의 1종 또는 2종 이상을 추가로 투여하는 것을 포함하는 방법.
(19) 의약의 제조를 위한 상기 (1)에 기재된 신규 피리딘 유도체 또는 그 의약상 허용되는 염의 사용.
(20) 상기 (19)에서, 상기 (1)에 기재된 신규 피리딘 유도체 또는 그 의약상 허용되는 염이, 1종 또는 2종 이상의 덱스트린 또는, 위산의 분비를 억제하는 약의 1종 또는 2종 이상과 조합시켜서 사용되는 사용.
(21) 상기 (19) 또는 (20)에서, 상기 의약이 헬리코박터피로리가 관여하는 질환의 예방 또는 치료를 위한 의약인 사용.
(22) 항 헬리코박터피로리제의 제조를 위한 상기 (1)에 기재된 신규 피리딘 유도체 또는 그 의약상 허용되는 염의 사용.
(23) 상기 (22)에서, 상기 (1)에 기재된 신규 피리딘 유도체 또는 그 의약상 허용되는 염이, 1종 또는 2종 이상의 덱스트린 또는, 위산의 분비를 억제하는 약의 1종 또는 2종 이상과 조합시켜서 사용되는 사용.
(24) 상기 (1)에 기재된 신규 피리딘 유도체 또는 그 의약상 허용되는 염과, 헬리코박터피로리를 제균(除菌) 또는 균구제(制菌)하기 위해서 사용되는 것을 기재한 설명서 또는 포장용기를 구비한 제품.
(25) 상기 (1)에 기재된 신규 피리딘 유도체 또는 그 의약상 허용되는 염과, 헬리코박터피로리가 관여하는 질환을 예방 또는 치료하기 위해서 사용되는 것을 기재한 설명서 또는 포장용기를 구비한 제품.
발명의 효과
본 발명의 신규 피리딘 유도체 및 그 의약상 허용되는 염은 H.pylori(헬리코박터피로리)에 대해서 우수한 항균작용을 나타낸다. 그리고 본 발명의 신규 피리딘 유도체 및 그 의약상 허용되는 염은 인간의 상재(常在) 세균에는 작용하지 않고, H.pylori에 대해서 특이적으로 항균작용을 나타낸다고 하는 의약으로서 매우 우수한 이점을 가지며, 또한 매크로라이드계 항생물질 또는 뉴-퀴놀론계 항균제에 대해서 내성인 H. pylori에 대해서도 우수한 항균작용을 나타낸다고 하는 이점을 가진다. 또, 본 발명의 신규 피리딘 유도체 및 그 의약상 허용되는 염을 사용하는 것에 의해서, 포유류(특히 인간)에 있어서 H.pylori를 제균(除菌)할 수 있다.
본 명세서는 본원의 우선권의 기초인 일본국 특허출원 2006-66431호의 명세서 및/또는 도면에 기재되는 내용을 포함한다.
발명을 실시하기 위한 최선의 형태
화학식(I) 또는 (III) 중의 R은 탄소수 5 내지 10의 직쇄 또는 분지쇄의 하이드록시알킬기를 나타낸다. 본 발명에 있어서 「탄소수 5 내지 10의 직쇄 또는 분지쇄의 하이드록시알킬기」는 탄소수 5 내지 10의 직쇄 또는 분지쇄의 알킬기의 적어도 1개의 수소기가 하이드록실기에 의해 치환된 기이다. 하이드록시알킬기 상의 하이드록실기의 수는 특별하게 한정되지 않지만, 1∼3개인 것이 바람직하고, 1 또는 2개인 것이 더 바람직하고, 1개인 것이 가장 바람직하다. 하이드록시알킬기에 있어서의 하이드록실기의 위치는 특별하게 한정되지 않고, 탄소쇄 상의 어느 위치에 존재할 수 있지만, 1개의 하이드록실기(복수의 하이드록실기가 존재하는 경우는 그것들 중의 적어도 1개)는 탄소쇄의 말단의 탄소 상에 존재하는 것이 바람직하다. 즉, 하이드록시알킬기 상의 적어도 1개의 하이드록실기는 탄소수 5 내지 10의 직쇄 또는 분지쇄의 알킬기의 말단의 -CH3 상의 수소기를 치환해서 형성되는 기인 것이 바람직하다. R 기의 탄소수는 5 내지 10의 범위내라면 모두 바람직하지만, 탄소수 8인 경우가 특히 바람직하다. R기의 탄소수는 항 헬리코박터피로리 활성의 강도라는 관점에서, 5 내지 10의 범위내인 경우가 바람직하고, 6에서 9의 범위내인 경우가 더 바람직하고, 탄소수 8인 경우가 특히 바람직하다. R기는 직쇄상 또는 분지쇄상의 어느 쪽일 수 있지만, 직쇄상인 것이 특히 바람직하다. R기로서 특히 바람직한 것으로서는 예를 들면 -(CH2)50H, -(CH2)6OH, -(CH2)7OH, -(CH2)8OH, -(CH2)9OH, -(CH2)10OH를 들 수 있다.
상기 화학식(III)에 있어서, X는 할로겐 원자 또는 설포닐옥시기를 나타낸다. 할로겐 원자는 불소, 염소, 브롬, 요오드 중 어느 하나를 의미한다. 설포닐옥시기로서는 각종 설포닐옥시기를 사용할 수 있고, 전형적으로는 치환기에 의해 치환될 수 있는 알킬설포닐옥시기 또는, 치환기에 의해 치환될 수 있는 아릴설포닐옥시기를 사용할 수 있다. 구체적으로는 알킬설포닐옥시기로서는 메탄설포닐옥시기, 에탄설포닐옥시기 등의 저급 알킬설포닐옥시기를 들 수 있다. 알킬설포닐옥시기에 포함되는 알킬은 추가로 할로겐 등의 치환기에 의해 치환될 수 있다. 아릴설포닐옥시기로서는 벤젠설포닐옥시기 등을 들 수 있다. 아릴설포닐옥시기에 포함되는 아릴은 추가로 치환기에 의해 치환될 수 있다.
본 발명의 목적 화합물인 피리딘 유도체(I)는 원료 화합물(II)와 (III)을 반응시키는 것에 의해 제조할 수 있다. 본 반응은 염기의 존재하에 실시하는 것이 형편이 좋다. 그 염기로서는 예를 들면 수소화나트륨, 수소화칼륨과 같은 수소화알칼리금속; t-부톡시칼륨, 프로폭시나트륨, 에톡시나트륨, 메톡시나트륨과 같은 알코올레이트; 탄산칼륨, 탄산나트륨과 같은 알칼리금속의 탄산염; 트리에틸아민과 같은 유기 아민류 등을 들 수 있다. 또 반응에 사용할 수 있는 용매로서는 예를 들면 메탄올, 에탄올과 같은 알코올류나, 디메틸설폭사이드 등을 들 수 있다. 상기 반응에 사용할 수 있는 염기의 양은 통상, 1당량보다 약간 과잉량이지만 대과잉의 염기를 사용해도 된다. 즉, 1 내지 10당량, 더욱 바람직하게는 1 내지 4당량이다. 반응온도는 통상 -40℃ 내지 사용한 용매의 비점부근까지이고, 더 바람직하게는 0℃ 내지 60℃이다. 반응시간은 약 0.2 내지 24시간, 더 바람직하게는 0.5 내지 2시간이다.
상기 반응에 의해 생성된 목적 화합물(I)은 재결정, 크로마토그래피 등의 관용의 수단에 의해 분리, 정제할 수 있다.
본 발명의 화합물(I)은, 통상 사용할 수 있는 수단에 의해 약리학적으로 허용되는 염으로 하여도 좋다. 그 염으로서는 예를 들면 염산염, 브롬산염, 요오드산염, 인산염, 질산염, 황산염, 아세트산염, 시트르산염 등을 들 수 있다.
본 발명에 따른 화합물 또는 그 염은 수화물이나, 저급 알코올 등과의 용매화물의 형태일 수 있다. 본 발명에 따른 화합물 또는 그 염의 범위 내에는 그것들의 수화물 또는 용매화물의 형태도 포함된다.
다음에 원료 화합물(III)의 제법에 대해서 설명한다.
제법 1
Figure 112008058706783-pct00005
화학식(IV)의 니트로 화합물에 농염산을 반응시켜 클로르 유도체(VI)를 얻을 수 있다. 클로르 유도체(VI)에 염기의 존재하, 알코올 유도체 R-OH(V)를 반응시키는 것에 의해, 화학식(VI)의 알콕시 유도체를 얻을 수 있다. 염기로서는 예를 들면 리튬, 나트륨, 칼륨과 같은 알칼리금속; 수소화나트륨, 수소화칼륨과 같은 수소화알칼리금속; t-부톡시칼륨, 프로폭시나트륨, 에톡시나트륨, 메톡시나트륨과 같은 알코올레이트; 탄산칼륨, 탄산리튬, 탄산나트륨, 탄산수소칼륨, 탄산수소나트륨과 같은 알칼리금속의 탄산염 또는 탄산수소염; 칼륨, 나트륨, 리튬과 같은 알칼리금속; 수산화나트륨, 수산화칼륨과 같은 수산화알칼리 등을 들 수 있다. 반응에 사용할 수 있는 용매로서는 ROH으로 나타내어지는 저급 알코올 이외에, 테트라하이드로푸란, 디옥산, t-부틸메틸에테르 등의 에테르류, 아세톤, 메틸에틸케톤 등의 케톤류, 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 트리메틸벤젠 등의 방향족 탄화수소류를 들 수 있다. 또한 기타 사용 가능한 용매로서는 아세토니트릴, 디메틸포름아미드, 디메틸설폭사이드, N-메틸피롤리돈 등을 들 수 있다. 반응온도는 -70℃ 내지 용매의 비점부근까지의 적당한 온도가 선택된다. 반응시간은 약 1 내지 48시간이다.
이렇게 하여 수득된 화합물(VII)을 무수아세트산 단독 혹은, 아세트산나트륨, 아세트산칼륨 등의 알칼리금속의 아세트산염 또는, 황산, 과염소산 등의 광산의 존재하에 가열(약 80 내지 120℃)하는 것에 의해 화학식(VIII)의 2-아세톡시메틸피리딘 유도체가 수득된다. 반응시간은 통상 약 0.1 내지 10시간이다.
이어서, 화합물(VIII)을 알칼리 가수분해하는 것에 의해 화학식(IX)의 2-하이드록시메틸피리딘 유도체를 제조할 수 있다. 그 알칼리로서는 예를 들면 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산칼륨, 탄산나트륨 등을 들 수 있다. 사용할 수 있는 용매로서는 예를 들면 메탄올, 에탄올, 물 등을 들 수 있다. 반응시간은 약 0.1 내지 2시간이다.
또, 화합물(IX)을 염화티오닐와 같은 염소화제, 브롬화제 또는 요오드화제로 할로겐화하는 것에 의해 화학식(III)의 2-할로게노메틸피리딘 유도체를 제조할 수 있다. 또는, 각종 설포닐옥시화제 예를 들면 메탄설포닐클로라이드, 에탄설포닐클로라이드 등의 알킬설포닐옥시화제, 또는 벤젠설포닐클로라이드 등의 방향족 설포닐옥시화제로 설포닐옥시화하는 것에 의해 화학식(III)의 2-설포닐옥시메틸피리딘 유도체를 제조할 수 있다. 사용할 수 있는 용매로서는 예를 들면, 클로로포름, 디클로르메탄, 테트라클로로에탄, 벤젠, 톨루엔, 테트라하이드로푸란, 디옥산, 메틸t-부틸에테르, 디옥산, 디메틸포름아미드, 디메틸설폭사이드, N-메틸피롤리돈 등을 들 수 있다. 반응온도는 통상 -70℃ 내지 용매의 비점부근까지의 적당한 온도가 선택된다. 반응시간은 약 0.1 내지 2시간이다.
본 발명의 화합물 또는 그 염은 포유류에 속하는 동물(전형적으로는 인간)의 체내에 있어서, 헬리코박터피로리를 제균(除菌) 또는 균구제(制菌)할 수 있다. 즉, 본 발명의 화합물 또는 그 염은 항 헬리코박터피로리제로서 유효하다.
본 발명은 또한 포유류에 있어서 헬리코박터피로리를 제균(除菌) 또는 균구제(制菌)하기 위한 방법으로, 본 발명의 화합물 또는 그 염의 유효량을 당해 방법을 필요로 하는 포유류에 투여하는 것을 포함하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 항 헬리코박터피로리제의 제조에 있어서의 본 발명의 화합물 또는 그 염의 사용을 제공한다.
본 발명의 화합물 또는 그 염을 함유하는 약제는 헬리코박터피로리가 관여하는 질환을 예방 또는 치료하기 위해서 유효하다. 본 발명에 있어서 「헬리코박터피로리가 관여하는 질환」은 생체 내에 있어서의 헬리코박터피로리의 감염, 생존 또는 증식에 의해 야기 또는 악화되는 질환을 가리킨다. 바꾸어 말하면, 「헬리코박터피로리가 관여하는 질환」은 헬리코박터피로리를 제거하는 것에 의해 증상이 개선될 수 있는 질환이다. 이러한 질환으로서는 예를 들면 위염, 위궤양, 십이지장궤양, 비궤양 소화불량 증후군, 위 MALT 임파종, 위 과형성 폴립, 위암(특히, 조기위암의 내시경 절제 후에 발생하는 위암)등을 들 수 있다. 「헬리코박터피로리가 관여하는 질환」의 다른 예로서는 헬리코박터피로리에 의한 소화기암이나, 췌장염을 들 수 있다. 본 발명의 화합물 또는 그 염은 헬리코박터피로리에 의한 소화기암의 진행을 지연 또는 저지시킬 수 있다. 「헬리코박터피로리가 관여하는 질환」의 다른 예로서는 헬리코박터피로리에 기인하는 염증성 장질환을 들 수 있다.
본 발명의 화합물을 의약으로서 사용하는데 있어서는 예방 또는 치료 목적에 따라서 각종 투여형태를 채용할 수 있다. 예를 들면 투여제형으로서는 산제, 세립제, 과립제, 정제, 캡슐제, 드라이시럽제, 시럽제, 주사제 등을 들 수 있다. 본 발명의 화합물을 함유하는 의약 조성물은 의약상 허용되는 담체 또는 부형제 또는 다른 첨가물을 포함할 수 있다.
경구용 고형제제를 조제하는 경우에는 본 발명의 화합물에 부형제, 필요에 따라서 결합제, 붕해제, 활택제, 착색제, 교미(矯味)ㆍ교취제 등을 첨가한 후, 통상의 방법에 의해 정제, 피복정제, 과립제, 산제, 캡슐제 등을 제조할 수 있다. 그러한 첨가제로서는 당해 분야에서 일반적으로 사용되는 것일 수 있다. 예를 들면 부형제로서는 콘스타치, 락토스, 백당, 염화나트륨, 만니톨, 소르비트, 포도당, 전분, 탄산칼슘, 카올린, 미결정 셀룰로오스, 규산 등을 사용할 수 있다. 결합제로서는 물, 에탄올, 아라비아 고무, 트래거캔스 고무, 프로판올, 단(單)시럽, 포도당액, 전분액, 젤라틴액, 카르복시메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 젤라틴, 하이드록시프로필전분, 메틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 셀라크 인산칼슘, 폴리비닐알코올, 폴리비닐에테르, 폴리비닐피롤리돈 등을 사용할 수 있다. 붕해제로서는 젤라틴분말, 결정셀룰로오스, 건조전분, 알긴산나트륨, 펙틴, 한천분말, 카르복시메틸셀룰로오스, 탄산수소나트륨, 탄산칼슘, 시트르산칼슘, 라우릴황산나트륨, 스테아린산모노글리세라이드, 락토오스 등을 사용할 수 있다. 활택제로서는 실리카, 정제탈크, 스테아린산염, 붕사, 폴리에틸렌글리콜 등을 사용할 수 있다. 착색제로서는 산화티탄, 산화철 등의 첨가를 인정하고 있는 것을 사용할 수 있다. 교미(矯味)ㆍ교취제로서는 백당, 등피, 시트르산, 주석산 등을 사용할 수 있다.
경구용 액체제제를 조제하는 경우에는 본 발명의 화합물에 교미제, 완충제, 안정화제, 교취제 등을 첨가하고 통상의 방법에 의해 내복 액제, 시럽제, 엘릭시르제 등을 제조할 수 있다. 이 경우 교미(矯味)ㆍ교취제로서는 상기한 것일 수 있다. 완충제로서는 시트르산나트륨 등을 들 수 있다. 안정제로서는 트래거캔스 고무, 아라비아 고무, 젤라틴 등을 들 수 있다.
주사제를 조제하는 경우에는 본 발명의 화합물에 pH조절제, 완충제, 안정화제, 등장화제, 국소마취제 등을 첨가하고, 통상의 방법에 의해 피하, 근육내 및 정맥내용 주사제를 제조할 수 있다. 이 경우의 pH조절제 및 완충제로서는 시트르산나트륨, 아세트산나트륨, 인산나트륨 등을 들 수 있다. 안정화제로서는 피로아황산나트륨, EDTA, 티오글리콜산, 티오락트산 등을 들 수 있다. 국소마취제로서는 염산프로카인, 염산리도카인 등을 들 수 있다. 등장화제로서는 염화나트륨, 포도당 등을 예시할 수 있다.
청구범위에 기재된 본 발명의 의약 조성물 및 예방 또는 치료제는 상기 화학식(I)의 신규 피리딘 유도체 또는 그 의약상 허용되는 염에 첨가하고, 1종 또는 2종 이상의 덱스트린을 추가로 함유할 수 있다. 본 발명에 있어서 사용할 수 있는 덱스트린으로서는 예를 들면 α-덱스트린, β-덱스트린, γ-덱스트린, α-사이클로덱스트린, β-사이클로덱스트린, γ-사이클로덱스트린 등을 들 수 있지만, 이것들에 한정되지 않는다.
또, 청구범위에 기재된 본 발명의 의약 조성물 및 예방 또는 치료제는 상기 화학식(I)의 신규 피리딘 유도체 또는 그 의약상 허용되는 염에 첨가하고, 위산의 분비를 억제하는 약의 1종 또는 2종 이상을 추가로 함유할 수 있다. 위산의 분비를 억제하는 약으로서는 H2브로커, 플로톤펌프인히비터 등을 들 수 있다. 본 발명에 있어서 사용할 수 있는 H2브로커로서는 예를 들면 파모티딘, 라니티딘 등을, 본 발명에 있어서 사용할 수 있는 플로톤펌프인히비터로서는 예를 들면 란소프라졸, 오메프라졸, 라베프라졸, 판토프라졸 등을 각각 들 수 있지만, 이것들에 한정되지 않는다.
상기와 같은 조합제제에 의하면, 본 발명의 효과가 더욱 높아지는 것이 기대된다.
상기의 각 투여 단위형태 중에 배합되어야 하는 본 발명의 화합물의 양은, 이것을 적용하게 될 환자의 증상에 의해, 또는 그 제형 등에 의해 일정하지는 않지만, 일반적으로 투여단위형태당, 경구제에서는 약 1∼1200㎎, 주사제에서는 약 0.1∼500㎎로 하는 것이 바람직하다. 또한 상기 투여형태를 가지는 약제의 1일당의 투여량은 환자의 증상, 체중연령, 성별 등에 의해 서로 달라 일률적으로는 결정할 수 없지만, 통상 성인 1일당 약 0.1∼5000㎎, 바람직하게는 1∼1200㎎로 하면 되고, 이것을 1일 1회 또는 2∼4회 정도로 나누어서 투여하는 것이 바람직하다.
다음에, 본 발명에 사용할 수 있는 원료 화합물, 비교화합물 및 본 발명의 화합물의 제조방법을, 각각 합성예 및 실시예에 의해 더욱 구체적으로 설명한다. 또, HPLC 분석은 이하의 조건으로 실시하였다.
칼럼 Inertsil 0DS-3150㎜ ×4.6㎜ID
용리액 0.05MKH2PO4/아세토니트릴=50/50(v/v)
유속 1.0㎖/min.
칼럼온도 40℃
주입량 2㎕
검출파장 254㎚
합성예 1: 4-(5- 하이드록시펜틸옥시 )-2,3-디메틸피리딘-N- 옥사이드
질소기류하, 실리콘 오일배쓰 상에서 1,5-펜탄디올 140㎖을 주입하고 교반하면서, 금속Na 4.6g(0.2mol, 2.0eq.)를 첨가하였다. 이어서, 실리콘 오일배쓰를 가열하고 100℃에서 1시간 반응시켰다. 수득된 반응액에, 4-클로르-2,3-디메틸피리딘-N-옥사이드 15.8g(0.1mol, 1.0eq.)를 첨가 후, 120℃까지 승온하고 2시간 반응시켰다. 반응액을 냉각후, 감압농축 건고(乾固)하는 것에 의해 수득된 농축잔사 53.3g을 실리카겔칼럼 정제하는 것에 의해, 4-(5-하이드록시펜틸옥시)-2,3-디메틸피리딘-N-옥사이드 25.0g을 얻었다.
합성예 2: 4-(5- 하이드록시펜틸옥시 )-2- 아세톡시메틸 -3- 메틸피리딘
4-(5-하이드록시펜틸옥시)-2,3-디메틸피리딘-N-옥사이드 24.5g(0.1mol, 1.0eq.)에 무수아세트산 153.1g(1.5mol, 15eq.)를 첨가하고 100℃에서 5시간 반응시켰다. 무수아세트산을 증류제거 후 수득된 농축잔사를 실리카겔칼럼 정제하는 것에 의해 4-(5-하이드록시펜틸옥시)-2-아세톡시메틸-3-메틸피리딘 12.1g을 얻었다(수율 39.2%).
합성예 3: 4-(5- 하이드록시펜틸옥시 )-2- 하이드록시메틸 -3- 메틸피리딘
4-(5-하이드록시펜틸옥시)-2-아세톡시메틸-3-메틸피리딘 11.8g(0.038mol, 1.0eq.)을 20% 수산화나트륨 수용액 30.4g(0.152mol, 4.0eq.)에 적하하고, 실온하에서 1시간 반응한 후, 클로로포름 150㎖로 추출하고, 황산마그네슘으로 건조후 농축건고(乾固)하는 것에 의해, 4-(5-하이드록시펜틸옥시)-2-하이드록시메틸-3-메틸피리딘 6.8g을 담황색 결정으로 얻었다(수율 79.1%).
합성예 4: 4-(6- 하이드록시헥실옥시 )-2,3-디메틸피리딘-N- 옥사이드
질소기류하, 실리콘 오일배쓰 상에서 1,6-헥산디올 47.3g(0.4mol, 4.0eq.)과 톨루엔 100㎖을 주입하고 교반하면서, 55℃에서 용해후, 금속Na 4.6g(0.2mol, 2.0eq.)을 2 시간에 걸쳐서 소량씩 첨가해 갔다. 온도는 79℃에서 91℃까지 상승하였다. 이어서, 실리콘 오일배쓰를 가열하고 100℃에서 1시간 반응시켰다. 수득된 반응액에, 4-클로르-2,3-디메틸피리딘-N-옥사이드 15.8g(0.1mol, 1.0eq.)를 첨가후, 110℃까지 승온시키고 2시간 반응시켰다. 반응액을 하룻밤 방치 냉각후, 분리한 톨루엔층을 디캔테이션에 의해 제거한 잔사에, 메탄올 100㎖을 첨가하고 교반하 였다. 불용물을 여과하여 제거후 수득된 여과액을 감압농축 건고(乾固)하는 것에 의해 4-(6-하이드록시헥실옥시)-2,3-디메틸피리딘-N-옥사이드 69.2g을 얻었다.
합성예 5: 4-(6- 하이드록시헥실옥시 )-2- 아세톡시메틸 -3- 메틸피리딘
4-(6-하이드록시헥실옥시)-2,3-디메틸피리딘-N-옥사이드 68.2g(0.1mol, 1.0eq.)에 무수아세트산 153.1g(1.5mol, 15eq.)를 첨가하고 100℃에서 4시간 반응시켰다. 무수아세트산을 증류제거후 수득된 농축잔사 96.3g을 실리카겔칼럼 정제(클로로포름:메탄올=40:1)하는 것에 의해 4-(6-하이드록시헥실옥시)-2-아세톡시메틸-3-메틸피리딘 30.7g을 주황색 유상물로서 얻었다(수율 95.0%).
합성예 6: 4-(6- 하이드록시헥실옥시 )-2- 하이드록시메틸 -3- 메틸피리딘
4-(6-하이드록시헥실옥시)-2-아세톡시메틸-3-메틸-4-피리딘 29.7g(0.092mol, 1.0eq.)을 20% 수산화나트륨 수용액 147g(0.736mol, 8.0eq.)에 적하하고, 실온하에서 1시간 반응후, 클로로포름 200㎖로 추출하고, 황산마그네슘으로 건조후, 농축 건고(乾固)하는 것에 의해, 등갈색 유상물 22.7g을 얻었다. 가수분해 되어 있지 않은 출발원료가 확인되었기 때문에, 20% 수산화나트륨 수용액(12.0eq.) 중에서 추가로 실온하에서 3시간 반응후, 클로로포름 150㎖로 추출하고, 감압농축후에 수득된 갈색 유상물 19.0g을 실리카겔칼럼 정제(클로로포름)하는 것에 의해, 4-(6-하이드록시헥실옥시)-2-하이드록시메틸-3-메틸피리딘 7.1g을 유상물로서 얻었다(수율 58.2%).
합성예 7: 4-(7- 하이드록시헵틸옥시 )-2,3-디메틸피리딘-N- 옥사이드
질소기류하, 실리콘 오일배쓰 상에서 1,7-헵탄디올 24.8g(0.188mol, 2.2eq.)과 톨루엔 100㎖을 주입하고 교반하면서, 60℃에서 용해후, 금속Na 3.1g(0.136mol, 1.6eq)을 첨가하였다. 이어서, 실리콘 오일배쓰를 가열하여 100℃에서 1시간 반응시켰다. 수득된 반응액에, 4-클로르-2,3-디메틸피리딘-N-옥사이드 13.4g(0.085mol, 1.0eq.)를 첨가후, 100℃까지 승온시키고 2시간 반응시켰다. 반응액을 하룻밤 방치 냉각후, 분리한 톨루엔층을 디캔테이션에 의해 제거한 잔사에, 메탄올 100㎖을 첨가하고 교반하였다. 불용물을 여과하여 제거후 수득된 여과액을 감압농축 건고(乾固)하는 것에 의해 4-(7-하이드록시헵틸옥시)-2,3-디메틸피리딘-N-옥사이드 45.5g을 얻었다.
합성예 8: 4-(7- 하이드록시헵틸옥시 )-2- 아세톡시메틸 -3- 메틸피리딘
4-(7-하이드록시헵틸옥시)-2,3-디메틸피리딘-N-옥사이드 44.5g(0.085mol, 1.0eq)에 무수아세트산 130.2g(1.275mol, 15eq.)를 첨가하고 100℃에서 4시간 반응시켰다. 무수아세트산을 증류제거후 수득된 농축잔사 61.7g을 실리카겔칼럼 정제(클로로포름:메탄올=40:1)하는 것에 의해, 4-(7-하이드록시헵틸옥시)-2-아세톡시메틸-3-메틸피리딘 26.3g을 유상물로서 얻었다(수율 91.6%).
합성예 9: 4-(7- 하이드록시헵틸옥시 )-2- 하이드록시메틸 -3- 메틸피리딘
4-(7-하이드록시헵틸옥시)-2-아세톡시메틸-3-메틸피리딘 25.3g(0.075mol, 1.0eq.)를 20% 수산화나트륨 수용액 120g(0.6mol, 8.0eq.)에 적하하고, 실온하 1.5시간 반응후 클로로포름 200㎖로 추출하고, 황산마그네슘으로 건조후, 농축건고(乾固)하는 것에 의해, 4-(7-하이드록시헵틸옥시)-2-하이드록시메틸-3-메틸피리딘 14.6g을 담갈색 유상물로서 얻었다(수율 76.8%).
합성예 10: 4-(8- 하이드록시옥틸옥시 )-2,3-디메틸피리딘-N- 옥사이드
질소기류하, 실리콘 오일배쓰 상에서 1,8-옥탄디올 47.4g(0.324mol, 3.6eq.)과 톨루엔 100㎖을 주입하고 교반하면서, 60℃에서 용해후, 금속Na 4.1g(0.18mol, 2.0eq)을 첨가하였다. 이어서, 실리콘 오일배쓰를 가열하고 100℃에서 1시간 반응시켰다. 수득된 반응액에, 4-클로르-2,3-디메틸피리딘-N-옥사이드 14.2g(0.09mol, 1.0eq.)를 첨가후, 110℃까지 승온시키고 2시간 반응시켰다. 반응액을 하룻밤 방치 냉각후, 분리한 톨루엔층을 디캔테이션에 의해 제거한 잔사에, 메탄올150㎖을 첨가하고 교반하였다. 불용물을 여과하여 제거후 수득된 여과액을 감압농축 건고(乾固)하는 것에 의해 4-(8-하이드록시옥틸옥시)-2,3-디메틸피리딘-N-옥사이드 68.1g을 얻었다.
합성예 11: 4-(8- 하이드록시옥틸옥시 )-2- 아세톡시메틸 -3- 메틸피리딘
4-(8-하이드록시옥틸옥시)-2,3-디메틸피리딘-N-옥사이드 67.1g(0.09mol, 1.0eq.)에 무수아세트산 137.8g(1.35mol, 15eq.)를 첨가하고 100℃에서 4시간 반응 시켰다. 무수아세트산을 증류 제거후 수득된 농축잔사 98.5g을 실리카겔칼럼 정제(클로로포름:메탄올=40:1)하는 것에 의해 4-(8-하이드록시옥틸옥시)-2-아세톡시메틸-3-메틸피리딘 41.6g을 유상물로서 얻었다.
합성예 12: 4-(8- 하이드록시옥틸옥시 )-2- 하이드록시메틸 -3- 메틸피리딘
4-(8-하이드록시옥틸옥시)-2-아세톡시메틸-3-메틸피리딘 40.6g(0.09mol, 1.0eq)을 20% 수산화나트륨 수용액 144g(0.72mol, 8.0eq.)에 적하하고, 실온하 1시간 반응후, 클로로포름 200㎖로 추출하고, 황산마그네슘으로 건조후, 농축건고(乾固)하는 것에 의해, 4-(8-하이드록시옥틸옥시)-2-하이드록시메틸-3-메틸피리딘 28.0g을 등갈색 유상물로서 얻었다.
합성예 13: 4-(9- 하이드록시노닐옥시 )-2,3-디메틸피리딘-N- 옥사이드
질소기류하, 실리콘 오일배쓰 상에서 1,9-노난디올 50.0g(0.312mol, 4.0eq.)과 톨루엔 86.7㎖을 주입하고 질소기류하에서 교반하면서, 67℃까지 가온후, 금속Na 3.6g(0.156mol, 2.0eq.)를 첨가하였다. 이어서, 실리콘 오일배쓰를 가열하고 100℃에서 1시간 반응시켰다. 수득된 반응액에, 4-클로르-2,3-디메틸피리딘-N-옥사이드 12.3g(0.078mol, 1.0eq.)를 첨가후, 109℃까지 승온시키고 5시간 반응시켰다. 반응액을 하룻밤 방치 냉각후, 분리한 톨루엔층을 디캔테이션에 의해 제거한 잔사에, 메탄올 130㎖을 첨가하고 교반하였다. 불용물을 여과하여 제거후 수득된 여과액을 감압농축 건고(乾固)하는 것에 의해 4-(9-하이드록시노닐옥시)-2,3-디메틸피 리딘-N-옥사이드 56.4g을 유상물로서 얻었다.
합성예 14: 4-(9- 하이드록시노닐옥시 )-2- 아세톡시메틸 -3- 메틸피리딘
4-(9-하이드록시노닐옥시)-2,3-디메틸피리딘-N-옥사이드 56.4g(0.078mol, 1.0eq.)에 무수아세트산 119.3g(1.169mol, 15eq.)를 첨가하고 100℃에서 5시간 반응시켰다. 무수아세트산을 증류제거후 수득된 농축잔사 91.7g을 실리카겔칼럼 정제(클로로포름:메탄올=40:1)하는 것에 의해 4-(9-하이드록시노닐옥시)-2-아세톡시메틸-3-메틸피리딘 34.7g을 유상물로서 얻었다.
합성예 15: 4-(9- 하이드록시노닐옥시 )-2- 하이드록시메틸 -3- 메틸피리딘
4-(9-하이드록시노닐옥시)-2-아세톡시메틸-3-메틸피리딘 34.7g(0.078mol, 1.0eq)을 20% 수산화나트륨 수용액 125g(0.625mol, 8.0eq.)에 적하하고, 실온하 1시간 반응후, 클로로포름 173㎖로 추출하고, 황산마그네슘으로 건조후, 농축건고(乾固)하는 것에 의해, 4-(9-하이드록시노닐옥시)-2-하이드록시메틸-3-메틸피리딘 28.4g을 다색 유상물로서 얻었다.
합성예 16: 4-(10- 하이드록시데실옥시 )-2,3-디메틸피리딘-N- 옥사이드
질소기류하, 실리콘 오일배쓰 상에서 1,10-데칸디올 50.0g(0.287mol, 4.0eq.)과 톨루엔 79.7㎖을 주입하고 질소기류하에서 교반하면서, 67℃까지 가온후, 금속Na 3.3g(0.143mol, 2.0eq.)를 첨가하였다. 이어서, 실리콘 오일배쓰를 가 열하고 100℃에서 1시간 반응시켰다. 수득된 반응액에, 4-클로르-2,3-디메틸피리딘-N-옥사이드 11.3g(0.072mol, 1.0eq.)를 첨가후, 109℃까지 승온시키고 3시간 반응시켰다. 반응액을 하룻밤 방치 냉각후, 분리한 톨루엔층을 디캔테이션에 의해 제거한 잔사에, 메탄올 120㎖을 첨가하고 교반하였다. 불용물을 여과하여 제거후 수득된 여과액을 감압농축 건고(乾固)하는 것에 의해 4-(10-하이드록시데실옥시)-2,3-디메틸피리딘-N-옥사이드 72.9g을 갈색 유상물로서 얻었다.
합성예 17: 4-(10- 하이드록시데실옥시 )-2- 아세톡시메틸 -3- 메틸피리딘
4-(10-하이드록시데실옥시)-2,3-디메틸피리딘-N-옥사이드 72.9g(0.072mol, 1.0eq)에 무수아세트산 109.7g(1.075mol, 15eq.)를 첨가하고 100℃에서 4시간 반응시켰다. 무수아세트산을 증류제거후 수득된 농축잔사 93.5g을 실리카겔칼럼 정제(클로로포름:메탄올=40:1)하는 것에 의해 미반응 원료를 포함하는 혼합물로서 4-(10-하이드록시데실옥시)-2-아세톡시메틸-3-메틸피리딘 18.5g의 등갈색 유상물을 얻었다. 등갈색 유상물 18.5g에 무수아세트산 100.0g(1.021mol, 15eq.)를 추가하고, 100℃에서 3시간 반응시켰다. 반응액을 감압농축 건고(乾固)하는 것에 의해, 4-(10-하이드록시데실옥시)-2-아세톡시메틸-3-메틸피리딘 20.4g을 얻었다.
합성예 18: 4-(10- 하이드록시데실옥시 )-2- 하이드록시메틸 -3- 메틸피리딘
4-(10-하이드록시데실옥시)-2-아세톡시메틸-3-메틸피리딘 14.0g(0.037mol, 1.0eq)을 20% 수산화나트륨 수용액 59g(0.296mol, 8.0eq.)에 적하하고, 실온하에서 철야 반응후, 클로로포름 100㎖로 추출하고, 황산마그네슘으로 건조후, 농축건고(乾固)하는 것에 의해, 4-(10-하이드록시데실옥시)-2-하이드록시메틸-3-메틸피리딘 12.0g을 등갈색 유상물로서 얻었다.
실시예 1: 2-[{4-(5- 하이드록시펜틸옥시 )-3- 메틸피리딘 -2-일} 메틸티오 ]-1H-벤즈이미다졸
질소분위기하, 4-(5-하이드록시펜틸옥시)-2-하이드록시메틸-3-메틸피리딘 6.5g(0.029mol, 1.0eq.)을 클로로포름 100㎖에 용해하고, 얼음염 냉각하면서 염화티오닐 10.4g(0.087mol, 3eq.)를 클로로포름 90㎖에 용해한 액에 첨가하고 -10℃에서 3시간 반응하였다. 반응액은 포화탄산나트륨 수용액에 의해 pH9로 조정후, 클로로포름 90㎖로 추출하고, 황산마그네슘으로 건조후, 농축건고(乾固)하는 것에 의해, 4-(5-하이드록시펜틸옥시)-2-클로로메틸-3-메틸피리딘 7.8g을 얻었다. 4-(5-하이드록시펜틸옥시)-2-클로로메틸-3-메틸피리딘 7.5g(0.029mol, 1.0eq.)과 2-머캅토벤즈이미다졸 3.5g(0.023mol, 0.8eq.)를 얼음물 냉각 교반한 액에, NaOH 14g(0.035mol, 1.2eq.)의 에탄올 60㎖ 용해액을 1.5시간 에 걸쳐서 첨가하였다. 이어서, 50℃로 승온하고 15분간 반응후, 감압농축하는 것에 의해 주황색 유상물 12.8g을 얻었다. 농축잔사를 실리카겔칼럼 정제(클로로포름:메탄올=40:1)하는 것에 의해 주황색 유상물 4.8g을 얻었다. 유상물을 에틸아세테이트:메탄올=20:1(21vol)에 의해 재결정하는 것에 의해, 2-[{4-(5-하이드록시펜틸옥시)-3-메틸피리딘-2-일}메틸티오]-1H-벤즈이미다졸 무색결정 2.8g을 얻었다(HPLC: 99.4Area%, 수율 26.9%).
Figure 112008058706783-pct00006
실시예 2: 2-[{4-(6-하이드록시헥실옥시)-3-메틸피리딘-2-일}메틸티오]-1H-벤즈이미다졸
질소분위기하, 4-(6-하이드록시헥실옥시)-2-하이드록시메틸-3-메틸피리딘 6.9g(0.029mol, 1.0eq.)을 디클로로메탄 120㎖에 용해하고, 염화티오닐 10.4g(0.087mol, 3eq.)의 디클로로메탄 60㎖ 용액을 첨가하고, -10℃에서 1.5시간 반응하였다. 반응액은 포화탄산나트륨 수용액에 의해 pH8로 조정후, 디클로로메탄층을 황산마그네슘으로 건조후, 농축건고(乾固)하는 것에 의해 주황색 유상물로서 4-(6-하이드록시헥실옥시)-2-클로로메틸-3-메틸피리딘 6.7g을 얻었다(수율 89.3%). 4-(6-하이드록시헥실옥시)-2-클로로메틸-3-메틸피리딘 6.5g(0.025mol, 1.0eq.)과 2-머캅토벤즈이미다졸 3.5g(0.023mol, 0.8eq.)을 얼음물 냉각 교반한 액에, NaOH 1.4g(0.035mol, 1.2eq.)의 에탄올 60㎖ 용해액을 1.5시간에 걸쳐서 첨가하였다. 이어서, 50℃로 승온하고 15분간 반응후, 감압농축하는 것에 의해 주황색 유상물 12.8g을 얻었다. 농축잔사를 실리카겔칼럼 정제(클로로포름:메탄올=40:1)하는 것에 의해 주황 색유상물 4.8g을 얻었다. 유상물을 에틸아세테이트:메탄올=20:1(21vol)에 의해 재결정하는 것에 의해 2-[{4-(6-하이드록시헥실옥시)-3-메틸피리딘-2-일}메틸티오]-1H-벤즈이미다졸 무색결정 2.8g을 얻었다(HPLC: 99.4Area%, 수율 26.9%).
Figure 112008058706783-pct00007
실시예 3: 2-[{4-(7- 하이드록시헵틸옥시 )-3- 메틸피리딘 -2-일} 메틸티오 ]-1H-벤즈이미다졸
4-(7-하이드록시헵틸옥시)-2-하이드록시메틸-3-메틸피리딘 8.1g(0.032mol, 1.0eq)을 디클로로메탄 120㎖에 용해하고, 염화티오닐 11.4g(0.096mol, 3.0eq.)를 첨가하고, -10℃에서 2시간 반응하였다. 반응액은 포화탄산나트륨 수용액에 의해 pH8로 조정후, 디클로로메탄층을 황산마그네슘으로 건조후, 농축건고(乾固)하는 것에 의해 등갈색 유상물로서 4-(7-하이드록시헵틸옥시)-2-클로로메틸-3-메틸피리딘 8.7g을 얻었다.
2-머캅토벤즈이미다졸 3.6g(0.024mol, 0.8eq.)과 28% 나트륨메톡사이드 6.9g(0.036mol, 1.2eq.)를 메탄올 100㎖에 용해 교반한 액에, 4-(7-하이드록시헵틸옥시)-2-클로로메틸-3-메틸피리딘 8.2g을 메탄올 100㎖에 용해한 액을, 27℃에서 첨가하였다. 이어서, 30분간 가열환류하고, 냉각후 감압농축하는 것에 의해 주황색 유상물 9.0g을 얻었다. 농축잔사는 에틸아세테이트 200㎖과 메탄올 12g을 첨가하고 용해후, 물 15O㎖을 첨가하고 유기층을 수세하였다. 수층을 에틸아세테이트 50㎖로 추출후, 유기층을 모았다. 모은 유기층에 실리카겔 27g을 첨가하고 30분간 교반후, 실리카겔을 여과하여 제거하였다. 여과액을 감압농축하는 것에 의해, 등백색 결정 8.4g을 얻었다. 결정을 에틸아세테이트 126g(15vol)에 현탁하고, 57℃까지 가열후 메탄올 2.0g을 첨가하고 완전하게 용해시켰다. 방냉에 의해 결정을 석출하였다. 20℃에서 30분간 숙성후 결정을 여과후, 결정을 감압건조하는 것에 의해 2-[{4-(7-하이드록시헵틸옥시)-3-메틸피리딘-2-일}메틸티오]-1H-벤즈이미다졸의 무색결정 4.0g을 얻었다(HPLC purity: 98.2Area%, 수율 34.5%).
Figure 112008058706783-pct00008
실시예 4: 2-[{4-(8- 하이드록시옥틸옥시 )-3- 메틸피리딘 -2-일} 메틸티오 ]-1H-벤즈이미다졸
4-(8-하이드록시옥틸옥시)-2-하이드록시메틸-3-메틸피리딘 27.0g(0.09mol, 1.0eq)을 디클로로메탄 140㎖에 용해하고, 염화티오닐 21.4g(0.18mol, 2.0eq.)를 첨가하고, -10℃에서 3.5시간 반응하였다. 반응액은 포화탄산나트륨 수용액 300g에 의해 pH8로 조정후, 디클로로메탄층을 황산마그네슘으로 건조후, 농축건고(乾固)하는 것에 의해 등갈색 유상물로서 4-(8-하이드록시옥틸옥시)-2-클로로 메틸-3-메틸 피리딘 25.2g을 얻었다(수율 98.1%).
2-머캅토벤즈이미다졸 4.8g(0.032mol, 0.8eq.)과 28% 나트륨메톡사이드 9.3g(0.048mol, 1.2eq.)을 메탄올 100㎖에 용해 교반한 액에, 4-(8-하이드록시옥틸옥시)-2-클로로메틸-3-메틸피리딘 11.4g(0.04mol, 1.0eq.)을 메탄올 60㎖에 용해한 액을 27℃에서 첨가하였다. 이어서, 30분간 가열 환류하고, 냉각후 감압농축하는 것에 의해 주황색 유상물 22.8g을 얻었다. 농축잔사는 에틸아세테이트 250㎖에 용해후, 물 20O㎖에 의해 유기층을 수세하였다. 유기층은 하룻밤 방치후 결정이 석출하고 있었으므로, 메탄올 20㎖을 첨가하고 42℃로 가온 용해후, 실리카겔 27.6g을 첨가하고 30분간 교반후, 실리카겔을 여과하여 제거하였다. 여과액을 감압농축하는 것에 의해 등백색결정 9.0g을 얻었다. 결정을 에틸아세테이트 135g(15vol)에 현탁하고, 57℃까지 가열후 메탄올 12.8g을 첨가하고 완전하게 용해시켰다. 방냉에 의해 결정을 석출하였다. 20℃에서 1시간 숙성후 결정을 여과에 의해 모았다. 결정을 감압건조하는 것에 의해 2-[{4-(8-하이드록시옥틸옥시)-3-메틸피리딘-2-일}메틸티오]-1H-벤즈이미다졸의 무색결정 3.7g을 얻었다(HPLC purity: 98.4Area%, 수율 23.1%).
Figure 112008058706783-pct00009
실시예 5: 2-[{4-(9- 하이드록시노닐옥시 )-3- 메틸피리딘 -2-일} 메틸티오 ]-1H- 벤즈이미다졸
4-(9-하이드록시노닐옥시)-2-하이드록시메틸-3-메틸피리딘 28.4g(0.078mol, 1.0eq.)을 디클로로메탄 121㎖에 용해하고, 염화티오닐 18.5g(0.155mol, 2.0eq.)의 디클로로메탄 69㎖ 용해액을 첨가하고, -17℃에서 3시간 반응하였다. 반응액은 포화탄산나트륨 수용액에 의해 pH9로 조정후, 추출한 디클로로메탄층을 황산마그네슘으로 건조후, 농축건고(乾固)하는 것에 의해 4-(9-하이드록시노닐옥시)-2-클로로메틸-3-메틸피리딘 17.2g을 얻었다(수율 74.1%).
2-머캅토벤즈이미다졸 7.2g(0.048mol, 0.6eq.)과 28% 나트륨메톡사이드 14.0g(0.073mol, 0.93eq.)를 메탄올 181㎖에 용해 교반한 액에, 4-(9-하이드록시노닐옥시)-2-클로로메틸-3-메틸피리딘 17.2g(0.057mol, 1.0eq.)을 27℃에서 첨가하였다. 이어서, 30분간 가열 환류하고, 냉각후 감압농축하는 것에 의해 주황색 유상물을 얻었다. 농축잔사는 에틸아세테이트 377㎖에 용해후, 물 302㎖에 의해 유기층을 수세하였다. 유기층은 결정이 석출하고 있었으므로, 메탄올 30㎖을 첨가하고 35℃로 가온 용해후, 실리카겔 41.6g을 첨가하고 30분간 교반후, 실리카겔을 여과하여 제거하였다. 여과액을 감압농축하는 것에 의해, 주황색 유상물 13.9g을 얻었다. 에틸아세테이트 208.5g(15vol)로 가열 용해후, 방냉에 의해 결정이 석출하였다. 20℃에서 1시간 숙성후 결정을 여과에 의해 모았다. 결정을 감압건조하는 것에 의해 2-[{4-(9-하이드록시노닐옥시)-3-메틸피리딘-2-일}메틸티오]-1H-벤즈이미다졸의 담황색 결정 4.3g을 얻었다(HPLC purity: 96.4Area%, 수율 17.7%).
Figure 112008058706783-pct00010
실시예 6: 2-[{4-(10- 하이드록시데실옥시 )-3- 메틸피리딘 -2-일} 메틸티오 ]-1H-벤즈이미다졸
4-(10-하이드록시데실옥시)-2-하이드록시메틸-3-메틸피리딘 11.5g(0.035mol, 1.0eq)을 디클로로메탄 120㎖에 용해하고, 염화티오닐 12.5g(0.105mol, 3.0eq.)의 디클로로메탄 60㎖ 용해액을 첨가하고, -17∼-12℃에서 3시간 반응하였다. 반응액은 포화탄산나트륨 수용액에 의해 pH8로 조정후, 추출한 디클로로메탄층을 황산마그네슘으로 건조후, 농축건고(乾固)하는 것에 의해 4-(10-하이드록시데실옥시)-2-클로로메틸-3-메틸피리딘 10.6g을 얻었다(수율 96.4%).
2-머캅토벤즈이미다졸 4.3g(0.029mol, 0.9eq.)과 4-(10-하이드록시데실옥시)-2-클로로메틸-3-메틸피리딘 4.3g(0.029mol, 0.9eq.)및 메탄올 20O㎖의 용해액에 28% 나트륨메톡사이드 6.8g(0.035mol, 1.1eq.)에 22℃에서 첨가하였다. 이어서, 30분간 가열 환류하고, 냉각후 감압농축하는 것에 의해 주황색 유상물 18.0g을 얻었다. 농축잔사는 에틸아세테이트 250㎖과 메탄올 2㎖의 혼합액에 용해후, 물 200㎖에 의해 유기층을 수세하였다. 유기층은 실리카겔 18.0g을 첨가하고 30분간 교반후, 실리카겔을 여과하여 제거하였다. 여과액을 감압농축하는 것에 의해, 황백색 결정 13.4g을 얻었다. 결정을 에틸아세테이트 201g(15vol)에 현탁하고, 55℃까지 가열후, 메탄올 17.5g을 첨가하고 완전하게 용해시켰다. 방냉에 의해 결정이 석출하였다. 10∼15℃에서 30분간 숙성후, 결정 6.5g을 여과에 의해 모았다. 결정을 메탄올 280g(43배량)을 첨가하고 가온 교반하였다. 불용물을 여과하여 제거후, 감압농축 건조하는 것에 의해 담황색 결정 6.7g을 얻었다. 결정을 에틸아세테이트 134g(20배량)과 메탄올 6.7g으로 60℃에 의해 가열용해하고 방냉하였다. 201℃에서 철야 교반후 결정을 여과에 의해 모으고 감압건조하는 것에 의해 2-[{4-(10-하이드록시데실옥시)-3-메틸피리딘-2-일}메틸티오]-1H-벤즈이미다졸의 무색결정 5.0g을 얻었다(HPLC purity: 96.3Area%, 수율 36.5%).
Figure 112008058706783-pct00011
약리 시험예 1
항균력시험
(방법)
H.pylori는 표준균주인 ATCC 43504를 사용해서 콜롬비아 한천배지에서, in vitro시험을 실시하였다. 배양에는 콜롬비아 한천배지를 사용하고, 37℃ pH 7.0으로 3일간 배양하고, 4일째에 최소발육저지농도(MIC, ㎍/㎖)를 구하였다. 각각의 검 체는 1% DMSO액에 용해하였다. 또, 항생물질의 대조약으로서 페니실린계의 암피실린(대조약 1), 아미노글리코사이드계의 겐타마이신(대조약 2), 테트라사이클린계의 테트라사이클린(대조약 3), 뉴-퀴놀론계의 오플록사신(대조약 4)을 사용하였다.
(결과)
in vitro 에서의 항 헬리코박터피로리 활성(MIC(㎍/㎖))로서 결과를 표 1에 나타냈다.
Figure 112008058706783-pct00012
본 시험의 결과, 본 발명의 화합물(실시예 1내지 6)은 각종 항균제(대조약 1 내지 4)와 동등하게, H.pylori에 대한 강한 살균효과가 인정되었다.
또, 항 헬리코박터피로리 활성(MIC(㎍/㎖))은 기존의 유사의 2화합물(비교화합물1 내지 2)에 비해서, 10배 이상의 분명하게 강한 항 헬리코박터피로리 활성을 나타내는 것을 알았다. 또, 비교예의 화합물은 전술한 2-[{4-(2-하이드록시에톡시)-3-메틸피리딘-2-일}메틸티오]-1H-벤즈이미다졸(비교화합물 1) 및 2-[{4-(3-하이드록시프로폭시)-3-메틸피리딘-2-일}메틸티오]-1H-벤즈이미다졸(비교화합물 2)이다.
약리 시험예 2
(방법)
H. pylori는 표준균주인 NCTC 11637, 11916, 임상분리주인 PT#1045482, PT#1045483, PT#1045484 및 오플록사신, 록시스로마이신 내성의 임상분리주 TY2, 4, 5을 사용해서 콜롬비아 한천배지에서, in vitro시험을 실시하였다. 각각의 검체는 1% DMSO액에 용해하였다. 또, 항생물질의 대조약으로서 매크로라이드계의 록시스로마이신, 뉴-퀴놀론계의 오플록사신을 사용하였다. 37℃, pH 7.0으로 3일간 배양하고, 4일째에 최소발육저지농도(MIC, ㎍/㎖)을 구하였다.
(결과)
in vitro 에서의 헬리코박터피로리 내성균등에 대한 효과(MIC(㎍/㎖))로서, 결과를 표 2에 나타냈다.
Figure 112008058706783-pct00013
표 2중, 각 수치는 각 균종에 대한 각 검체의 최소발육저지농도(MIC, ㎍/㎖)이고, RXM은 록시스로마이신을 나타내고, OFLX는 오플록사신을 나타낸다.
본 시험의 결과에서, 본 발명의 화합물(실시예 1 내지 6)은 표준주 및 임상분리주에 대해서 록시스로마이신이나 오플록사신과 동등 또는 보다 강한 항균활성을 나타냈다. 또한 록시스로마이신이나 오플록사신 내성의 임상분리주에 대해서도 강한 항균활성을 나타냈다. 즉 매크로라이드계의 록시스로마이신 및 뉴-퀴놀론계의 오플록사신의 내성주에 대해서도 강한 항균활성을 나타내는 것이 밝혀졌다.
이하의 표 3에, 본 발명의 화합물과 유사한 구조를 가지는 화합물((a) 내지 (f))의 표준균주 NCTC11637 및 NCTC11916에 대한 최소발육저지농도(MIC, ㎍/㎖)를 나타낸다. 이것들은 일본 공개특허공보 H07-69888호의 표 6에 기재되어 있는 데이터이다.
Figure 112008058706783-pct00014
표 3중, (a)는 5-메톡시-2-(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸설피닐-1H-벤즈이미다졸, (b)는 5-메톡시-2-(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸티오-1H-벤즈이미다졸, (c)는 2-[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-2-일]메틸설피닐-1H-벤즈이미다졸, (d)는 2-[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-2-일]메틸티오-1H-벤즈이미다졸, (e)는 2-[4-(3-메톡시프로폭시)-3-메틸피리딘-2-일]메틸설피닐-1H-벤즈이미다졸 나트륨염, (f)는 2-[4-(3-메톡시프로폭시)-3-메틸피리딘-2-일]메틸티오-1H-벤즈이미다졸, RXM은 록시스로마이신이며, 각 수치는 각 균종에 대한 각 검체의 최소발육저지농도(MIC, ㎍/㎖)이다.
표 2와 표 3의 데이터의 비교에서, 본 발명의 화합물(실시예 1 내지 6)은 동계통의 화합물((a) 내지 (f)에 비해서, 표준균주 NCTC11637에 대해서는 약 2.7∼1,667배의 활성을 가지고 있고, 그리고 NCTC11916에 대해서는 약 5.2∼1,667배의 활성을 가지고 있는 것임을 알 수 있다. 특히 실시예 4는 동계통의 화합물 중에서 가장 활성이 강한 (e)(f)에 비해서 표준주 NCTC11637에서 26.6배, 표준주 NCTC11916에서 52배의 강한 활성을 나타내는 것임이 판명되었다.
약리 시험예 3
(방법)
실시예 1 내지 6의 화합물에 대해서 각종 세균에 대한 in vitro 항균시험을 실시하였다. 그램음성균으로서는 E.coli(ATCC 10536, ATCC 25922), Klebsiella pneumonia(ATCC 10031), Proteus vulgaris(ATCC 13315), Pseudomonas aeruginosa(ATCC 9027), Salmonella typhimurium(ATCC 13311), 그램양성균으로서는 Staphylococcus aureus, MRSA(ATCC 33591), Staphylococcus epidermidis(ATCC 12228), Streptococcus pneumonia(ATCC 6301), Mycobacterium ranae(ATCC 110), Enterococcus faecalis(VRE, ATCC 51575)을 사용하였다. 각종 세균은 통상의 방법에 의해 37℃, 20∼48시간 배양하고, 최소발육저지농도(MIC, ㎍/㎖)를 구하였다. 각각의 검체는 1% DMSO액에 용해하였다. 또한, 항생물질의 대조약으로서 아미노 글리코사이드계의 겐타마이신(GEM)을 사용하였다.
(결과)
in vitro에서의 각종 세균에 대한 효과(MIC(㎍/㎖))로서, 결과를 표 4에 나타냈다.
Figure 112008058706783-pct00015
시험의 결과, 실시예 1 내지 6의 화합물은 모두 각종 그램음성균 및 그램양성균에는 항균작용은 인정되지 않았다. 한편, 아미노글리코사이드계의 겐타마이신은 각종 그램음성균 및 그램양성균에 대해서 강한 항균작용을 나타냈다. 이것으로부터, 본 발명의 화합물은 장내균에는 전혀 영향을 미치지 않고 있음이 시사되었다.
제제예 1: 정제
실시예 3의 화합물 50.0㎎
만니톨 65.5㎎
하이드록시프로필셀룰로오스 2.5㎎
결정 셀룰로오스 10.0㎎
콘스타치 10.0㎎
카르복시메틸셀룰로오스ㆍ칼슘 5.0㎎
탈크 2.0㎎
스테아린산마그네슘 0.2㎎
상기 배합비율로 통상의 방법에 따라, 1정당 145.2㎎의 정제를 조제하였다.
제제예 2: 과립제
실시예 4의 화합물 300㎎
락토스 540㎎
옥수수전분 100㎎
하이드록시프로필셀룰로오스 50㎎
탈크 10㎎
상기배합 비율로 통상의 방법에 따라, 1포당 000㎎의 과립제를 조제하였다.
제제예 3: 캡슐제
실시예 5의 화합물 50㎎
락토스 15㎎
옥수수전분 25㎎
미결정 셀룰로오스 5㎎
스테아린산마그네슘 1.5㎎
상기 배합비율로 통상의 방법에 따라, 1 캡슐당 96.5㎎의 캡슐제를 조제하였다.
제제예 4: 주사제
실시예 5의 화합물 100㎎
염화나트륨 3.5㎎
주사용 증류수 적당량
(1 ampule당 2㎖)
상기 배합비율로 통상의 방법에 따라, 주사제를 조제하였다.
제제예 5: 시럽제
실시예5의 화합물 200㎎
정제백당 60g
파라하이드록시벤조산에틸 5㎎
파라하이드록시벤조산부틸 5㎎
향료 적당량
착색료 적당량
정제수 적당량
상기 배합비율로 통상의 방법에 따라, 시럽제를 조제하였다.
제제예 6: 정제
실시예 5의 화합물 50㎎
파모티딘 20㎎
사이클로덱스트린 26㎎
미결정 셀룰로오스 5㎎
하이드록시프로필셀룰로오스 5㎎
탈크 2㎎
스테아린산마그네슘 2㎎　
상기 배합비율로 통상의 방법에 따라, 1정당 110㎎의 정제를 조제하였다.
본 발명의 신규 피리딘 유도체 및 그 의약상 허용되는 염은, 인간의 상재(常 在)세균에는 작용하지 않고, H.pylori에 대해서 특이적으로 항균작용을 나타낼 뿐만 아니라, 항균제 내성주에 대해서도 강한 항균활성을 나타내기 때문에, 임상상 매우 유망한 의약이다.
본 명세서에서 인용한 모든 간행물, 특허 및 특허출원은 그대로 참고로서 본 명세서에 포함되는 것으로 한다.

Claims (24)

  1. 항 헬리코박터피로리 활성을 가지는 화학식(I)의 신규 피리딘 유도체 또는 그 의약상 허용되는 염:
    Figure 112013067061637-pct00021
    상기 식에서, R은 탄소수 5 내지 10의 직쇄의 하이드록시알킬기를 나타낸다.
  2. 화학식(II)의 화합물과 화학식(III)의 화합물을 반응시키는 것을 특징으로 하는 화학식(I)의 신규 피리딘 유도체 또는 그 의약상 허용되는 염의 제조방법:
    Figure 112008058725942-pct00022
    Figure 112008058725942-pct00023
    Figure 112008058725942-pct00024
    상기 식에서,
    R은 탄소수 5 내지 10의 직쇄의 하이드록시 알킬기를 나타내고,
    X는 할로겐 원자 또는 설포닐옥시기를 나타낸다.
  3. 제 1 항에 기재된 신규 피리딘 유도체 또는 그 의약상 허용되는 염을 포함하는, 헬리코박터피로리를 제균(除菌) 또는 균구제(制菌)하기 위한 의약 조성물.
  4. 제 1 항에 기재된 신규 피리딘 유도체 또는 그 의약상 허용되는 염을 포함하는 항 헬리코박터피로리제.
  5. 제 4 항에 있어서, 대상으로 하는 헬리코박터피로리가 매크로라이드계 항생물질 또는 뉴-퀴놀론계 항생물질에 대한 내성균인 항 헬리코박터피로리제.
  6. 제 4 항에 있어서, 적어도 1종의 덱스트린을 추가로 함유하는 항 헬리코박터피로리제.
  7. 제 4 항에 있어서, H2브로커 및 플로톤펌프 인히비터에서 선택되는 위산의 분비를 억제하는 약의 적어도 1종을 추가로 함유하는 항 헬리코박터피로리제.
  8. 제 1 항에 기재된 신규 피리딘 유도체 또는 그 의약상 허용되는 염을 유효성분으로 포함하는, 위염, 위궤양, 십이지장궤양, 비궤양 소화불량 증후군, 위 MALT 임파종, 위 과형성 폴립, 위암, 소화기암, 췌장염 또는 염증성 장질환으로 구성된 군으로부터 선택되는 질환의 예방 또는 치료제.
  9. 제 8 항에 있어서, 위암이 조기위암의 내시경 절제 후에 발생하는 위암인 예방 또는 치료제.
  10. 제 8 항 또는 제 9 항에 있어서, 적어도 1종의 덱스트린을 추가로 함유하는 예방 또는 치료제.
  11. 제 8 항 또는 제 9 항에 있어서, H2브로커 및 플로톤펌프 인히비터에서 선택되는 위산의 분비를 억제하는 약의 적어도 1종을 추가로 함유하는 예방 또는 치료제.
  12. 제 1 항에 있어서, R이 탄소쇄의 말단이 하이드록실기에 의해 치환된 탄소수 5 내지 10의 직쇄의 하이드록시알킬기를 나타내는 신규 피리딘 유도체 또는 그 의약상 허용되는 염.
  13. 제 2 항에 있어서, R이 탄소쇄의 말단이 하이드록실기에 의해 치환된 탄소수 5 내지 10의 직쇄의 하이드록시알킬기를 나타내는 방법.
  14. 제 12 항에 기재된 신규 피리딘 유도체 또는 그 의약상 허용되는 염을 포함하는, 헬리코박터피로리를 제균(除菌) 또는 균구제(制菌)하기 위한 의약 조성물.
  15. 제 12 항에 기재된 신규 피리딘 유도체 또는 그 의약상 허용되는 염을 포함하는 항 헬리코박터피로리제.
  16. 제 15 항에 있어서, 대상으로 하는 헬리코박터피로리가 매크로라이드계 항생물질 또는 뉴-퀴놀론계 항생물질에 대한 내성균인 항 헬리코박터피로리제.
  17. 제 15 항에 있어서, 적어도 1종의 덱스트린을 추가로 함유하는 항 헬리코박터피로리제.
  18. 제 15 항에 있어서, H2브로커 및 플로톤펌프 인히비터에서 선택되는 위산의 분비를 억제하는 약의 적어도 1종을 추가로 함유하는 항 헬리코박터피로리제.
  19. 제 12 항에 기재된 신규 피리딘 유도체 또는 그 의약상 허용되는 염을 유효성분으로 포함하는, 위염, 위궤양, 십이지장궤양, 비궤양 소화불량 증후군, 위 MALT 임파종, 위 과형성 폴립, 위암, 소화기암, 췌장염 또는 염증성 장질환으로 구성된 군으로부터 선택되는 질환의 예방 또는 치료제.
  20. 제 19 항에 있어서, 위암이 조기위암의 내시경 절제 후에 발생하는 위암인 예방 또는 치료제.
  21. 제 19 항 또는 제 20 항에 있어서, 적어도 1종의 덱스트린을 추가로 함유하는 예방 또는 치료제.
  22. 제 19 항 또는 제 20 항에 있어서, H2브로커 및 플로톤펌프 인히비터에서 선택되는 위산의 분비를 억제하는 약의 적어도 1종을 추가로 함유하는 예방 또는 치료제.
  23. 삭제
  24. 삭제
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