MX2008011594A - Derivado de piridina novedoso que tiene actividad anti-helicobacter pylori. - Google Patents

Derivado de piridina novedoso que tiene actividad anti-helicobacter pylori.

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Masaichi Yamamoto
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Abstract

El objeto es proporcionar un excelente producto farmacéutico que tiene una actividad anti-Helicobacter pylori. Se da a conocer un derivado de piridina novedoso representado por la Fórmula (I): (ver fórmula (I)) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que tiene una potente actividad anti-bacteriana contra H. pylori (Helicobacter pylori): (I) en donde R representa un grupo hidroxi-alquilo lineal o ramificado que tiene de 5 a 10 átomos de carbono. Los ejemplos de las enfermedades que se pueden prevenir/tratar mediante la administración de un agente farmacéutico que comprende el compuesto incluyen gastritis, úlcera gástrica, úlcera duodenal, linfoma MALT gástrico, pólipos hiperplásicos gástricos, desarrollo de cáncer gástrico después de resección endoscópica de la etapa temprana del cáncer gástrico, y similares.

Description

DERIVADO DE PIRIDINA NOVEDOSO QUE TIENE ACTIVIDAD AHT\- HELICOBACTER PYLORI Campo Técnico La presente invención se refiere a un derivado de piridina novedoso que tiene una excelente acción anti- Helicobacter pylori, a un método para producir el compuesto, y a una composición farmacéutica que comprende el compuesto. Técnica Antecedente La gastritis, la úlcera gástrica, y la úlcera duodenal son enfermedades provocadas por una combinación complicada de factores, tales como tensión, predisposición genética, y hábitos del estilo de vida. En los años recientes, como una causa de las enfermedades, se ha puesto al frente la Helicobacter pylori (H. pylori). Debido a que Warren y Marshall tuvieron éxito en el aislamiento y cultivo de una bacteria en forma helicoidal a partir de muestras de biopsia de estómago en 1983, se ha llevado a cabo una intensa investigación sobre la relación entre la gastritis, la úlcera gástrica, la úlcera duodenal, y el cáncer gástrico, y la bacteria objeto. Como un resultado, el índice de infección de H. pylori es tal que el índice positivo es de aproximadamente el 4 por ciento en los estómagos normales, mientras que el índice positivo es tan alto como de aproximadamente el 83 por ciento en la gastritis crónica, de aproximadamente el 69 por ciento en la úlcera gástrica, de aproximadamente el 92 por ciento en la úlcera duodenal, y de aproximadamente el 51 por ciento en el síndrome de dispepsia sin úlcera (Martin J. Blaser: Clin. Infectious Disease, 15; 386-393, 1992). Adicionalmente, la infección por H. pylori es fuertemente relevante para el índice de incidencia de cáncer gástrico, y por lo tanto, la Agencia Internacional para la Investigación del Cáncer afiliada a la Organización Mundial de la Salud (OMS), decidió, en 1994, que H. pylori es un factor oncogénico fuertemente causativo. Para el tratamiento de gastritis, úlcera gástrica, úlcera duodenal, y similares, las terapias sintomáticas en donde se utilizan bloqueadores que suprimen la secreción de ácido gástrico, fármacos que suprimen la secreción de ácido gástrico, tales como los inhibidores de la bomba de protones, y fármacos protectores de la mucosa y similares, constituyen la corriente principal del tratamiento. Sin embargo, se dice que, aunque estos fármacos curan temporalmente las lesiones, cuando cesa el tratamiento, se presenta recurrencia en aproximadamente el 80 por ciento de los casos dentro de un año (Martin J. Blaser: Clin. Infectious Disease, 15; 386-393, 1992). Por otra parte, se reporta que, cuando se erradica la Helicobacter pylori (H. pylori), el índice de recurrencia en un año está dentro del 10 por ciento para úlcera duodenal, y también un índice obviamente bajo para úlcera gástrica (Graham D. Y. y colaboradores: Ann. Intern. Med., 116:705-708, 1992). Allí se han hecho populares los métodos de administración simultánea de agentes anti-bacterianos, tales como amoxicilina o claritromicina y metronidazol pára los inhibidores de la bomba de protones (PPI), durante una semana o más en grandes cantidades. Sin embargo, la administración de agentes anti-bacterianos en grandes cantidades matan a las bacterias útiles en el tracto intestinal también. Como resultado, se aprende que existe una posibilidad de promover heces blandas, diarrea, y disgeusia; efectos secundarios tales como glositis, estomatitis, mal función hepático, disfunción hepática, y enteritis hemorrágica, y la aparición de Staphylococcus aureus resistente a la meticilina (MRSA). Bajo estas circunstancias, se han hecho intentos por desarrollar un medicamento altamente seguro que exhiba una acción anti-bacteriana suficiente contra H. pylori con las dosis convencionalmente utilizadas. Por ejemplo, los Documentos de Patente 1 a 4 y 9, proponen estos medicamentos. En la práctica clínica, con el objeto de que una sustancia exhiba un efecto de erradicar la H. pylori que sea equivalente a los efectos de las sustancias antibióticas, es necesario que la sustancia muestre una actividad equivalente a, o mejor que, la actividad H. pylori de esas sustancias antibióticas que muestran efectividad clínica contra H. pylori. Es decir, es deseable que la actividad sea más fuerte que una actividad representada por una concentración inhibidora mínima (MIC) de 0.3 microgramos/mililitro. Adicionalmente, algunos compuestos de los derivados de éste del ácido guanidino-metil-ciclohexan-carboxílico descritos en el Documento de Patente 5, exhiben actividades anti- H. pylori, representadas por una concentración inhibidora mínima de menos de 1 microgramo/mililitro. Sin embargo, estos compuestos tienen una propiedad de descomponerse muy rápidamente mediante las enzimas degradantes en el intestino delgado o en la sangre. Esta propiedad está asociada con los compuestos que se han diseñado para tener selectividad por H. pylori, de acuerdo con la propiedad metabólica de degradarse en el intestino o en la sangre, con base en la idea de que "una sustancia antibiótica o un agente anti-bacteriano sintético se distribuye metabólicamente cuando se administra, de tal manera que la sustancia es absorbida desde el tracto intestinal a través del tracto digestivo para incorporarse en la sangre, o se excreta junto con las heces, y por lo tanto, muchas bacterias que se inhiben en el intestino, son aniquiladas por el fármaco que pasa a través del tracto intestinal, rompiendo de esta manera el equilibrio de la flora bacteriana intestinal. Por consiguiente, se debe evitar la administración durante un largo período de tiempo", como se describe en el Documento de Patente 6. Sin embargo, se sabe que las enzimas metabólicas en el intestino o en la sangre, y que las bacterias intestinales tienen una variación individual o fluctuaciones derivadas de la dieta. Por consiguiente, no es altamente probable que estas características metabólicas se estabilicen y se garanticen en los pacientes que tengan diversos antecedentes de pacientes. Mientras tanto, existen derivados de piridina conocidos que son útiles como agentes anti-ulcerativos (véase el Documento de Patente 7), derivados de piridina que exhiben una acción anti-bacteriana contra Helicobacter pylori (véase el Documento de Patente 2), y derivados de piridina utilizados para suprimir la secreción de ácido gástrico (véase el Documento de Patente 8). En adición, los compuestos de los Ejemplos Comparativos que se describirán posteriormente, es decir, 2-[{4-(2-hidroxi-etoxi)-3-metil-piridin-2-il}-tiometil]-1 H-bencimidazol (Compuesto Comparativo 1) y 2-[{4-(3-hidroxi-propoxi)-3-metil-piridin-2-il)-tiometil]-1 H-bencimidazol (Compuesto Comparativo 2), son compuestos que se describe que son útiles como agentes anti-ulcerativos en el Ejemplo 24 y en el Ejemplo 34 del Documento de Patente 9. Sin embargo, no se proporciona descripción alguna sobre los datos experimentos relacionados con la acción anti-ulcerativa, y no hay descripción alguna o sugerencia sobre la acción contra Helicobacter pylori. Documento de Patente 1: JP-A No.2-209809. Documento de Patente 2: JP-A No. 3-173817. Documento de Patente 3: JP-A No.3-48680. Documento de Patente 4: JP-A No.7-69888. Documento de Patente 5: WO 96/06825. Documento de Patente 6: WO 97/23207. Documento de Patente 7: JP-A No.61-50979. Documento de Patente 8: JP-A No.58-39622. Documento de Patente 9: JP-A No.5-247035. Descripción de la Invención Problemas que Van a Ser Resueltos por la Invención Bajo estas circunstancias, los inventores de la presente invención tuvieron éxito en la búsqueda de un compuesto que tiene una fuerte actividad anti-H. pylori, como está representado por una concentración inhibidora mínima de 0.3 microgramos/mililitro, no ejerce efecto alguno sobre las bacterias residentes del ser humano, y exhibe específicamente una acción anti-bacteriana contra H. pylori, y también descubrieron una sustancia que exhibe efectividad inclusive contra las bacterias que son resistentes a las sustancias antibióticas, tales como roxitromicina y ofloxacina, realizando de esta manera la presente invención. Por consiguiente, es un objeto de la presente invención proporcionar un compuesto que exhiba una excelente acción antibacteriana contra H. pylori, y una composición farmacéutica que comprenda al compuesto. Medios para Resolver los Problemas La presente invención proporciona las siguientes invenciones (1) a (12). (1) Un derivado de piridina novedoso representado por la Fórmula (I): [Fórmula Química 1] H en donde R representa un grupo hidroxi-alquilo de cadena recta ramificada que tiene de 5 a 10 átomos de carbono, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. (2) Un método para producir un derivado de piridina novedoso representado por la Fórmula (I): [Fórmula Química 4] en donde R representa un grupo hidroxi-alquilo de cadena recta o ramificada que tiene de 5 a 10 átomos de carbono, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, comprendiendo el método hacer reaccionar un compuesto representado por la Fórmula (II): [Fórmula Química 2] un compuesto representado por la Fórmula (III) [Fórmula Química 3] en donde R tiene el mismo significado que se define anteriormente; y X representa un átomo de halógeno o un grupo sulfoniloxilo. (3) Una composición farmacéutica, la cual comprende el derivado de piridina novedoso de acuerdo con (1), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. (4) Un agente anti- Helicobacter pylori, el cual comprende al derivado de piridina novedoso de acuerdo con (1), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. (5) El agente an\\-Helicobacter pylori de acuerdo con (4), en donde la Helicobacter pylori que se va a tratar es una bacteria resistente a las sustancias antibióticas basadas en macrólidos, o a las nuevas sustancias antibióticas basadas en quinolona. (6) El agente ar\\\- Helicobacter pylori de acuerdo con (4), el cual comprende además una o dos o más dextrinas. (7) El agente anti- Helicobacter pylori de acuerdo con (4), el cual además comprende uno o dos o más fármacos que suprimen la secreción de ácido gástrico. (8) Un agente profiláctico o terapéutico para una enfermedad asociada con Helicobacter pylori, comprendiendo el agente al derivado de piridina novedoso de acuerdo con (1), o una sal farmacéuticamente aceptable, como un ingrediente activo. (9) El agente profiláctico o terapéutico de acuerdo con (8), en donde la enfermedad es gastritis, úlcera gástrica, úlcera duodenal, síndrome de dispepsia sin úlcera, linfoma MALT gástrico, pólipos hiperplásicos del estómago, cáncer gástrico, cáncer del sistema digestivo, pancreatitis, o enfermedad inflamatoria del intestino. (10) El agente profiláctico o terapéutico de acuerdo con (9), en donde el cáncer gástrico es un cáncer gástrico que se desarrolla después de la excisión endoscópica de cáncer gástrico temprano. (11) El agente profiláctico o terapéutico o terapéutico de acuerdo con cualquiera de (8) a (10), el cual comprende además una o dos o más dextrinas. (12) El agente profiláctico o terapéutico de acuerdo con cualquiera de (8) a (10), el cual comprende además uno o dos o más fármacos que suprimen la secreción de ácido gástrico. (13) Un método para prevenir o tratar una enfermedad en un mamífero, comprendiendo el método administrar el derivado de piridina novedoso de acuerdo con (1), o una sal farmacéuticamente aceptable, al mamífero. (14) El método de acuerdo con (13), el cual comprende además administrar una o dos o más dextrinas, o uno o dos o más fármacos que supriman la secreción de ácido gástrico. (15) Un método para erradicar o controlar la Helicobacter pylori en un mamífero, comprendiendo el método administrar al mamífero que lo necesite, el derivado de piridina novedoso de acuerdo con (1), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en una cantidad efectiva para erradicar o controlar la Helicobacter pylori. (16) El método de acuerdo con (15), el cual comprende además una o dos o más dextrinas, o uno o dos o más fármacos que suprimen la secreción de ácido gástrico. (17) Un método para prevenir o tratar una enfermedad asociada con Helicobacter pylori en un mamífero, comprendiendo el método administrar al mamífero que lo necesite, el derivado de piridina novedoso de acuerdo con (1), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en una cantidad efectiva para prevenir o tratar la enfermedad asociada con Helicobacter pylori. (18) El método de acuerdo con (17), el cual comprende además administrar una o dos o más dextrinas, o uno o dos o más fármacos que supriman la secreción de ácido gástrico. (19) El uso de un derivado de piridina novedoso de acuerdo con (1), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la fabricación de un medicamento. (20) El uso de acuerdo con (19), en donde el derivado de piridina novedoso de acuerdo con (1), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se utiliza en combinación con una o dos o más dextrinas, o con uno o dos o más fármacos que suprimen la secreción de ácido gástrico. (21) El uso de acuerdo con (19) o (20), en donde el medicamento es un medicamento para prevenir o tratar una enfermedad asociada con Helicobacter pylori. (22) El uso de un derivado de piridina novedoso de acuerdo con (1), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la fabricación de un agente an\\- Helicobacter pylori. (23) El uso de acuerdo con (22), en donde el derivado de piridina novedoso de acuerdo con (1), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se utiliza en combinación con una o dos o más dextrinas, o con uno o dos o más fármacos que suprimen la secreción de ácido gástrico. (24) Un producto que comprende al derivado de piridina novedoso de acuerdo con (1), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un recipiente con instrucciones o empaque que describen que el compuesto se utiliza para erradicar o controlar la Helicobacter pylori. (25) Un producto que comprende al derivado de piridina novedoso de acuerdo con (1), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un recipiente con instrucciones o empaque que describen que el compuesto se utiliza para prevenir o tratar una enfermedad asociada con Helicobacter pylori. Efectos de la Invención El derivado de piridina novedoso de la presente invención, y las sales farmacéuticamente aceptables del mismo, exhiben una excelente acción anti-bacteriana contra Helicobacter pylori (H. pylori). El derivado de piridina novedoso de la presente invención, y las sales farmacéuticamente aceptables del mismo, tienen una excelente ventaja como un medicamento, porque los compuestos no ejercen efecto alguno sobre las bacterias residentes del ser humano, sino que exhiben específicamente una acción anti-bacteriana contra H. pylori, y también tienen la ventaja de que los compuestos exhiben una excelente acción anti-bacteriana contra H. pylori que sea resistente a las sustancias antibióticas basadas en macrólidos o a los nuevos agentes anti-bacterianos basados en quinolona.
Adicionalmente, el uso del derivado de piridina novedoso de la presente invención, y de las sales farmacéuticamente aceptables del mismo, permite la erradicación de H. pylori en un mamífero (en particular en un ser humano). La presente memoria descriptiva incluye el asunto objeto descrito en la memoria descriptiva y/o en los dibujos de la Solicitud de Patente Japonesa Número 2006-66431, la cual es la cimentación de la prioridad de la presente solicitud de patente. Mejor Modo para Llevar a cabo la Invención R en la Fórmula (I) o (III), representa un grupo hidroxi-alquilo de cadena recta o ramificada que tiene de 5 a 10 átomos de carbono. El "grupo hidroxi-alquilo de cadena recta o ramificada que tiene de 5 a 10 átomos de carbono", de acuerdo con la presente invención, es un grupo en donde cuando menos un grupo hidrógeno de un grupo alquilo de cadena recta o ramificada que tiene de 5 a 10 átomos de carbono, está sustituido por un grupo hidroxilo. El número de grupos hidroxilo sobre el grupo hidroxi-alquilo no está particularmente limitado, pero de preferencia es de 1 a 3, y más preferiblemente de 1 a 2, y de una manera muy preferible es 1. La posición del grupo hidroxilo en el grupo hidroxi-alquilo no está particularmente limitada, y el grupo hidroxilo puede estar presente en cualquier posición sobre la cadena de carbono. Sin embargo, es preferible que esté presente un grupo hidroxilo (si están presentes una pluralidad de grupos hidroxilo, cuando menos uno de entre ellos) sobre un átomo de carbono en un extremo de la cadena de carbono. Es decir, cuando menos un grupo hidroxilo sobre el grupo hidroxi-alquilo es de preferencia un grupo formado por una sustitución con un grupo hidrógeno sobre -CH3 en un extremo del grupo alquilo de cadena recta o ramificada que tiene de 5 a 10 átomos de carbono. El número de átomos de carbono del grupo R sería adecuadamente cualquier número dentro del intervalo de 5 a 10, pero es particularmente preferible que el número de átomos de carbono sea de 8. El número de átomos de carbono del grupo R está de preferencia en el intervalo de 5 a 10, más preferiblemente en el intervalo de 6 a 9, y de una manera particularmente preferible es de 8, desde el punto de vista de la intensidad de la actividad ar\{\-Helicobacter pylori. El grupo R puede ser cualquiera de una cadena recta y una cadena ramificada, pero es particularmente preferible que el grupo sea de cadena recta. Los ejemplos particularmente preferidos del grupo R incluyen -(CH2)5OH, -(CH2)6OH, -(CH2)7OH, -(CH2)8OH, -(CH2)9OH, y -(CH2)10OH. En la Fórmula (III), X representa un átomo de halógeno o un grupo sulfoniloxilo. El átomo de halógeno significa cualquiera de flúor, cloro, bromo, y yodo. Como el grupo sulfoniloxilo, se pueden utilizar diferentes grupos sulfoniloxilo, y típicamente se puede utilizar un grupo alquil-sulfoniloxilo que puede estar sustituido, o un grupo aril-sulfoniloxilo que puede estar sustituido. De una manera específica, el grupo alquil-sulfoniloxilo se puede ejemplificar por un grupo alquilo inferior-sulfoniloxilo, tal como un grupo metan-sulfoniloxilo o un grupo etan-sulfoniloxilo. El alquilo contenido en el grupo alquil-sulfonilo puede estar adicionalmente sustituido con un sustituyente tal como halógeno. El grupo aril-sulfoniloxilo se puede ejemplificar por un grupo bencen-sulfoniloxilo, o similar. El arilo contenido en el grupo aril-sulfoniloxilo puede estar adicionalmente sustituido con un sustituyente. El derivado de piridina (I), que es el compuesto objetivo de la presente invención, se puede producir permitiendo que reaccionen los compuestos de materia prima (II) y (III). Es favorable que la presente reacción se lleve a cabo en la presencia de una base. Los ejemplos de la base incluyen hidruros de metales alcalinos, tales como hidruro de sodio e hidruro de potasio; alcoholatos, tales como terbutóxido de potasio, propóxido de sodio, etóxido de sodio, y metóxido de sodio; carbonatos de metales alcalinos, tales como carbonato de potasio y carbonato de sodio; aminas orgánicas, tales como trietil-amina; y similares. Como el solvente que se debe utilizar en la reacción, se pueden mencionar, por ejemplo, alcoholes, tales como metanol y etanol, sulfóxido de dimetilo, y similares. La cantidad de la base utiliza en la reacción normalmente es una cantidad ligeramente excesiva con respecto a un equivalente, pero también se puede utilizar un mayor exceso de la base. Es decir, la cantidad es de 1 a 10 equivalentes, y de preferencia de 1 a 4 equivalentes. La temperatura de la reacción típicamente es desde -40°C hasta una temperatura cercana al punto de ebullición del solvente utilizado, y de preferencia de 0°C a 60°C. El tiempo de reacción es de aproximadamente 0.2 a 24 horas, y de preferencia de 0.5 a 2 horas.
El compuesto objetivo (I) producido mediante la reacción, se puede aislar y purificar por medios convencionalmente utilizados, tales como recristalización y cromatografía. El compuesto (I) de la presente invención se puede convertir hasta la sal farmacológicamente aceptable por medios convencionalmente utilizados. Los ejemplos de esta sal incluyen clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, fosfato, nitrato, sulfato, acetato, citrato, y similares. El compuesto de acuerdo con la presente invención o una sal del mismo puede estar en la forma de hidrato, o de un solvato con un alcohol inferior, o similares. El alcance del compuesto de acuerdo con la presente invención, o una sal del mismo, incluye también las formas de hidrato o solvato. En lo siguiente se describirá un método para producir el compuesto de materia prima (III). Método de Producción 1 [Fórmula Química 5] Se puede obtener un derivado de cloro (VI) mediante la reacción de un compuesto de nitro representado por la Fórmula (IV), con ácido clorhídrico concentrado. Cuando se hace reaccionar el derivado de cloro (VI) con un derivado de alcohol ROH (IV) en la presencia de una base, se puede obtener un derivado de alcoxilo de la Fórmula (VII). La base incluye, por ejemplo, metales alcalinos, tales como litio, sodio, y potasio; hidruros de metales alcalinos, tales como hidruro de sodio e hidruro de potasio; alcoholatos, tales como terbutóxido de potasio, propóxido de sodio, etóxido de sodio, y metóxido de sodio; carbonatos o carbonatos ácidos de metales alcalinos, tales como carbonato de potasio, carbonato de litio, carbonato de sodio, carbonato ácido de potasio, y carbonato ácido de sodio; metales alcalinos, tales como potasio, sodio, y litio; hidróxidos alcalinos, tales como hidróxido de sodio e hidróxido de potasio; y similares. Como el solvente que se debe utilizar en la reacción, se pueden mencionar, en adición a los alcoholes inferiores representados por ROH, éteres, tales como tetrahidrofurano, dioxano, y terbutil-metil-éter; cetonas, tales como acetona y metil-etil-cetona; e hidrocarburos aromáticos, tales como benceno, tolueno, xileno, y trimetil-benceno. Los ejemplos de otros solventes útiles incluyen acetonitrilo, dimetil-formamida, sulfóxido de dimetilo, N-metil-pirrolidona, y similares. Con respecto a la temperatura de reacción, se selecciona una temperatura adecuada desde -70°C hasta una temperatura cercana al punto de ebullición del solvente. El tiempo de reacción es de aproximadamente 1 a 48 horas.
Cuando el compuesto (VII) así obtenido se calienta (de aproximadamente 80°C a 120°C) en la presencia de anhídrido acético solo, o de un acetato de un metal alcalino, tal como acetato de sodio o acetato de potasio, o en la presencia de un ácido mineral, tal como ácido sulfúrico o ácido perclórico, se obtiene un derivado de 2-acetoxi-metil-piridina representado por la Fórmula (VIII). El tiempo de reacción es típicamente de aproximadamente 0.1 a 10 horas. Subsiguientemente, se puede producir un derivado de 2-hidroxi-metil-piridina representado por la Fórmula (IX), sometiendo el compuesto (VIII) a hidrólisis alcalina. Los ejemplos del álcali incluyen hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, carbonato de potasio, carbonato de sodio, y similares. Como el solvente que se debe utilizar, se pueden mencionar, por ejemplo, metanol, etanol, agua, y similares. El tiempo de reacción es de aproximadamente 0.1 a 2 horas. Entonces, se puede producir un derivado de 2-halo-metil-piridina representado por la Fórmula (III), mediante la halogenación del compuesto (IX) con un agente dorador, tal como cloruro de tionilo, un agente bromador, o un agente yodador. De una manera alternativa, se puede producir un derivado de 2-sulfoniloxi-metil-piridina representado por la Fórmula (III), llevando a cabo la sulfoniloxilación con diferentes agentes sulfoniloxilantes, por ejemplo un agente alquil-sulfoniloxilante tal como cloruro de metan-sulfonilo o cloruro de etan-sulfonilo, o un agente sulfoniloxilante aromático tal como cloruro de bencen-sulfonilo. Como el solvente que se debe utilizar, se pueden mencionar, por ejemplo, cloroformo, dicloro-metano, tetracloro-etano, benceno, tolueno, tetrahidrofurano, dioxano, metil-terbutil-éter, dioxano, dimetil-formamida, sulfóxido de dimetilo, N-metil-pirrolidona, y similares. Con respecto a la temperatura de reacción, se selecciona una temperatura adecuada típicamente desde -70°C hasta una temperatura cercana al punto de ebullición del solvente. El tiempo de reacción es de aproximadamente 0.1 a 2 horas. El compuesto de la presente invención, o una sal del mismo, puede erradicar o controlar la Helicobacter pylori en el cuerpo de un animal perteneciente a un mamífero (típicamente un ser humano). Es decir, el compuesto de la presente invención, o una sal del mismo, es efectivo como un agente anti- Helicobacter pylori. La presente invención también proporciona un método para erradicar o controlar la Helicobacter pylori en un mamífero, comprendiendo el método administrar una cantidad efectiva del compuesto de la presente invención, o una sal del mismo, a un mamífero que necesite el método. La presente invención también proporciona el uso del compuesto de la presente invención, o una sal del mismo, para la fabricación de un agente ant -Helicobacter pylori. Un medicamento que contenga al compuesto de la presente invención, o una sal del mismo, es efectivo para prevenir o tratar una enfermedad asociada con Helicobacter pylori. La "enfermedad asociada con Helicobacter pylorT, de acuerdo con la presente invención, se refiere a una enfermedad que es causada o exacerbada por la infección, sobrevivencia, o propagación de Helicobacter pylori en el cuerpo vivo. En otras palabras, la "enfermedad asociada con Helicobacter pylori es una enfermedad en donde se pueden mejorar los síntomas removiendo la Helicobacter pylori. Los ejemplos de estas enfermedades incluyen gastritis, úlcera gástrica, úlcera duodenal, síndrome de dispepsia sin úlcera, linfoma MALT gástrico, pólipos hiperplásicos del estómago, cáncer gástrico (en particular, cáncer gástrico que se desarrolla después de excisión endoscópica del cáncer gástrico temprano), y similares. Otros ejemplos de la "enfermedad asociada con Helicobacter pylori" incluyen cáncer del sistema digestivo, y pancreatitis causada por Helicobacter pylori. El compuesto de la presente invención, o una sal del mismo, puede demorar o impedir el progreso del cáncer del sistema digestivo causado por Helicobacter pylori. Como otro ejemplo de la "enfermedad asociada con Helicobacter pylori", se puede mencionar la enfermedad inflamatoria del intestino causada por Helicobacter pylori. Al utilizar el compuesto de la presente invención como un medicamento, se pueden emplear diferentes formas de dosificación de acuerdo con el propósito de la prevención o el tratamiento, y los ejemplos de las formas administrables incluyen polvos, gránulos finos, gránulos, tabletas, cápsulas, jarabes secos, jarabes, inyecciones, y similares. Una composición farmacéutica que contenga al compuesto de la presente invención puede incluir un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable, u otros aditivos.
En el caso de preparar una preparación sólida oral, se puede agregar un excipiente, y si es necesario, un agente aglutinante, un desintegrante, un agente derrapante, un colorante, un agente saborizante, y similares, al compuesto de la presente invención, y luego se pueden producir tabletas, tabletas recubiertas, gránulos, polvos, cápsulas, y similares mediante métodos convencionales. Con respecto a estos aditivos, se pueden utilizar aquéllos generalmente utilizados en la técnica relacionada. Por ejemplo, como el excipiente, se pueden utilizar almidón de maíz, lactosa, sacarosa, cloruro de sodio, manitol, sorbitol, glucosa, almidón, carbonato de calcio, caolín, celulosa microcristalina, ácido silícico, y similares. Como el agente aglutinante, se pueden utilizar agua, etanol, goma arábiga, tragacanto, propanol, jarabe simple, solución de glucosa, solución de almidón, solución de gelatina, carboxi-celulosa, hidroxi-propil-celulosa, gelatina, almidón de hidroxi-propilo, metil-celulosa, etil-celulosa, shellac, fosfato de calcio, poli-alcohol vinílico, poli-vinil-éter, polivinil-pirrolidona, y similares. Como el desintegrante, se pueden utilizar gelatina en polvo, celulosa cristalina, almidón seco, alginato de sodio, pectina, ágar en polvo, carboxi-metil-celulosa, carbonato ácido de sodio, carbonato de calcio, citrato de calcio, lauril-sulfato de sodio, monoglicérido de ácido esteárico, lactosa, y similares. Como el agente derrapante, se pueden utilizar sílice, talco purificado, sales de ácido esteárico, bórax, polietilenglicol, y similares. Como el colorante, se pueden utilizar aquéllos que hayan sido aprobados para su adición, tales como óxido de titanio y óxido de hierro. Como el agente saborizante, se pueden utilizar sacarosa, cáscara de naranja, ácido cítrico, ácido tartárico, y similares. En el caso de preparar una preparación líquida oral, se puede agregar un agente saborizante, un agente regulador del pH, un estabilizante, un agente edulcorante, y similares, al compuesto de la presente invención, y entonces se pueden producir preparaciones líquidas para uso interno, jarabes, elíxires, y similares, mediante métodos convencionales. En este caso, como el agente edulcorante o saborizante, se pueden utilizar aquéllos mencionados anteriormente. Como el agente regulador del pH, se pueden mencionar citrato de sodio y similares. Como el estabilizante, se pueden mencionar tragacanto, goma arábiga, gelatina, y similares. En el caso de preparar una preparación inyectable, se puede agregar un agente de ajuste del pH, un agente regulador, un estabilizante, un agente isotónico, un anestésico local, y similares, al compuesto de la presente invención, y entonces se pueden producir preparaciones inyectables para usos subcutáneo, intramuscular, e intravenoso, mediante métodos convencionales. Como el agente de ajuste del pH y el agente regulador en este caso, se pueden mencionar citrato de sodio, acetato de sodio, fosfato de sodio, y similares. Como el estabilizante, se pueden mencionar pirosulfito de sodio, EDTA, ácido tioglicólico, ácido tioláctico, y similares. Como el anestésico local, se pueden mencionar clorhidrato de procaína, clorhidrato de lidocaína, y similares. Como el agente isotónico, se pueden mencionar cloruro de sodio, glucosa, y similares como ejemplos. La composición farmacéutica y el agente profiláctico o terapéutico de la presente invención, descritos en las reivindicaciones, pueden contener además una o dos o más dextrinas, en adición al derivado de piridina novedoso representado por la Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Los ejemplos de la dextrina que se puede utilizar en la presente invención incluyen a-dextrina, ß-dextrina, ?-dextrina, a-ciclodextrina, ß-ciclodextrina, ?-ciclodextrina, y similares, pero no se limitan a las mismas. La composición farmacéutica y el agente profiláctico o terapéutico de la presente invención, descritos en las reivindicaciones, pueden contener además uno o dos o más fármacos que supriman la secreción de ácido gástrico, en adición al derivado de piridina novedoso representado por la Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Como el fármaco que suprime la secreción de ácido gástrico, se pueden mencionar los bloqueadores de H2, los inhibidores de la bomba de protones, y similares. Los ejemplos del bloqueador de H2 que se pueden utilizar en la presente invención incluyen famotidina, ranitidina, y similares, mientras que los ejemplos del inhibidor de la bomba de protones que se pueden utilizar en la presente invención incluyen lansoprazol, omeprazol, rabeprazol, pantoprazol, y similares, pero los ejemplos no se van a limitar a los mismos.
Mediante el uso de una preparación combinada como se describe anteriormente, se espera que se mejoren adicionalmente los efectos de la presente invención. La cantidad del compuesto de la presente invención que se debe incorporar en cada una de las formas de dosificación unitaria puede variar dependiendo de los síntomas del paciente que necesite la aplicación del compuesto, o de la formulación, pero en general, es deseable establecer la cantidad en cada forma de dosificación unitaria en de aproximadamente 1 a 1,200 miligramos para las preparaciones orales, y en de aproximadamente 0.1 a 500 miligramos para las preparaciones inyectables. Adicionalmente, la cantidad de administración diaria de un medicamento que esté en la forma de dosificación anteriormente descrita, varía con los síntomas, el peso corporal, la edad, el género, y similares, del paciente, y por lo tanto, no se puede determinar como un valor fijo; sin embargo, la cantidad puede ser usualmente de aproximadamente 0.1a 5,000 miligramos, y de preferencia de 1 a 1,200 miligramos al día para un adulto, y es preferible que esta cantidad se administre una vez o en aproximadamente 2 a 4 porciones divididas en un día. EJEMPLOS En lo siguiente, se describirán con detalle los compuestos de materia prima utilizados en la presente invención, los compuestos comparativos, y el método para producir el compuesto de la presente invención, con referencia a los Ejemplos de Síntesis y a los Ejemplos. En adición, el análisis de HPLC se llevó a cabo bajo las siguientes condiciones: Columna: Inertsil ODS-3150 milímetros x 4.6 milímetros ID. Eluyente: KH2P040.05M/acetonitrilo = 50/50 (volumen/volumen). Velocidad de flujo: 1.0 mililitros/minuto. Temperatura de la columna: 40°C. Cantidad de inyección: 2 microlitros. Longitud de onda de detección: 254 nanómetros.
Ejemplo de Síntesis 1: N-óxido de 4-(5-hidroxi-pentiloxi)-2,3-dimetil-piridina Bajo una corriente de nitrógeno, y en un baño de aceite de silicona, se introdujeron 140 mililitros de 1 ,5-pentanodiol, y, con agitación, se agregaron 4.6 gramos (0.2 moles, 2.0 equivalentes) de sodio metálico (Na). Subsiguientemente, se calentó el baño de aceite de silicona, y se permitió que la mezcla reaccionara a 100°C durante 1 hora. Al licor de reacción obtenido, se le agregaron 15.8 gramos (1.0 moles, 1.0 equivalentes) del N-óxido de 4-cloro-2,3-dimetil-piridina, y entonces la mezcla se dejó reaccionar a una temperatura elevada de 120°C durante 2 horas. El licor de la reacción se enfrió, y luego se concentró bajo presión reducida, y se secó hasta obtener un sólido, para obtener 53.3 gramos del residuo concentrado, y el residuo concentrado se purificó utilizando una columna de gel de sílice para obtener 25.0 gramos del N-óxido de 4-(5-hidroxi- pentiloxi)-2,3-dimetil-piridina. Ejemplo de Síntesis 2: 4-(5-hidroxi-pentiloxi)-2-acetoxi-metil-3-metil-piridina A 24.5 gramos (0.1 moles, 1.0 equivalentes) del N-óxido de 4-(5- idroxi-pentiloxi)-2,3-dimetil-piridina, se les agregaron 153.1 gramos (1.5 moles, 15 equivalentes) de anhídrido acético, y la mezcla se dejó reaccionar a 100°C durante 5 horas. El anhídrido acético se destiló, y entonces, el residuo concentrado obtenido se purificó utilizando una columna de gel de sílice, para obtener 12.1 gramos de la 4-(5-hidroxi-pentiloxi)-2-acetoxi-metil-3-metil-piridina (rendimiento: 39.2 por ciento). Ejemplo de Síntesis 3: 4-(5-hidroxi-pentiloxi)-2-hidroxi-metil-3-metil-piridina Se agregaron por goteo 11.8 gramos (0.038 moles, 1.0 equivalentes) de la 4-(5-hidroxi-pentiloxi)-2-acetoxi-metil-3-metil-piridina a 24.4 gramos (0.152 moles, 4.0 equivalentes) de una solución acuosa al 20 por ciento de hidróxido de sodio, y la mezcla se dejó reaccionar a temperatura ambiente durante 1 hora. Entonces, la mezcla de reacción se extrajo con 150 mililitros de cloroformo, se secó sobre sulfato de magnesio, y luego se concentró y se secó hasta un sólido, para obtener 6.8 gramos de la 4-(5-hidroxi-pentiloxi)-2-hidroxi-metil-3-metil-piridina como cristales color amarillo pálido (rendimiento: 79.1 por ciento). Ejemplo de Síntesis 4: N-óxido de 4-(6-hidroxi-hexiloxi)-2,3-dimetil-piridina Bajo una corriente de nitrógeno, y en un baño de aceite de silicona, se introdujeron 47.3 gramos (0.4 moles, 4.0 equivalentes) de 1 ,6-hexanodiol y 100 mililitros de tolueno, y, con agitación, la mezcla se disolvió a 55°C. Entonces se agregaron 4.6 gramos (0.2 moles, 2.0 equivalentes) de Na metálico en pequeñas porciones durante 2 horas. La temperatura se aumentó desde 79°C hasta 91°C. Subsiguientemente, se calentó el baño de aceite de silicona, y la mezcla se dejó reaccionar a 100°C durante 1 hora. Al licor de reacción obtenido, se le agregaron 15.8 gramos (0.1 moles, 1.0 equivalentes) de N-óxido de 4-cloro-2,3-dimetil-piridina, entonces la temperatura se elevó hasta 110°C, y la mezcla se dejó reaccionar durante 2 horas. El licor de la reacción se enfrió dejando reposar durante la noche, y luego se removió la capa de tolueno separada mediante decantación. Al residuo resultante, se le agregaron 100 mililitros de metanol, y la mezcla se agitó. El material insoluble se removió mediante filtración, y luego el filtrado obtenido se concentró bajo presión reducida y se secó hasta un sólido, para obtener 79.2 gramos del N-óxido de 4-(6-hidroxi-hexiloxi)-2,3-dimetil-piridina. Ejemplo de Síntesis 5: 4-(6-hidroxi-hexiloxi)-2-acetoxi-metil-3-metil-piridina A 68.2 gramos (0.1 moles, 1.0 equivalentes) del N-óxido de 4-(6-hidroxi-hexiloxi)-2,3-dimetil-piridina, se le agregaron 153.1 gramos (1.5 moles, 15 equivalentes) de anhídrido acético, y la mezcla se dejó reaccionar a 100°C durante 4 horas. El anhídrido acético se destiló, y luego se purificaron 96.3 gramos del residuo concentrado resultante utilizando una columna de gel de sílice (cloroformo:metanol = 40.1), para obtener 30.7 gramos de la 4-(6-hidroxi-hexiloxi)-2-acetoxi-metil-3-metil-piridina como una materia oleosa color naranja (rendimiento: 95.0 por ciento). Ejemplo de Síntesis 6: 4-(6-hidroxi-hexiloxi)-2-hidroxi-metil-3-metil-piridina Se agregaron por goteo 29.7 gramos (0.092 moles, 1.0 equivalentes) de la 4-(6-hidroxi-hexiloxi)-2-acetoxi-metil-3-metil-piridina, a 147 gramos (0.736 moles, 8.0 equivalentes)de una solución acuosa al 20 por ciento de hidroxido de sodio, y la mezcla se dejó reaccionar a temperatura ambiente durante 1 hora. Entonces la mezcla de reacción se extrajo con 200 mililitros de cloroformo, se secó sobre sulfato de magnesio, y luego se concentró y se secó hasta un sólido, para obtener 22.7 gramos de una materia oleosa color naranja-café. Debido a que se confirmó que algunas materias primas de partida no sufrieron hidrólisis, el producto se dejó reaccionar adicionalmente durante 3 horas a temperatura ambiente en una solución acuosa al 20 por ciento de hidroxido de sodio (12.0 equivalentes), y luego el licor de la reacción se extrajo con 150 mililitros de cloroformo, y se concentró bajo presión reducida. Entonces, se purificaron 19.0 gramos de la materia oleosa color café resultante utilizando una columna de gel de sílice (cloroformo), para obtener 15.1 gramos de la 4-(6-hidroxi-hexiloxi)-2-hidroxi-metil-3-metil-piridina como una materia oleosa (rendimiento: 58.2 por ciento).
Ejemplo de Síntesis 7: N-óxido de 4-(7-hidroxi-heptiloxi)-2,3-dimetil-piridina Bajo una corriente de nitrógeno y en un baño de aceite de silicona, se introdujeron 24.8 gramos (0.188 moles, 2.2 equivalentes) de 1 ,7-heptanodiol y 100 mililitros de tolueno, y, con agitación, la mezcla se disolvió a 60°C. Entonces se agregaron 3.1gramos (0.136 moles, 1.6 equivalentes) de Na metálico. Subsiguientemente, se calentó el baño de aceite de silicona, y la mezcla se dejó reaccionar a 100°C durante 1 hora. Al licor de reacción obtenido, se le agregaron 13.4 gramos (0.085 moles, 1.0 equivalentes) de N-óxido de 4-cloro-2,3-dimetil-piridina, luego la temperatura se elevó a 100°C, y la mezcla se dejó reaccionar durante 2 horas. El licor de la reacción se enfrió dejando reposar durante la noche, y la capa de tolueno separada se removió mediante decantación. Al residuo resultante, se le agregaron 100 mililitros de metanol, y la mezcla se agitó. El material insoluble se removió mediante filtración, y luego el filtrado obtenido se concentró bajo presión reducida y se secó hasta un sólido, para obtener 45.5 gramos del N-óxido de 4-(7-hidrox¡-heptiloxi)-2,3-dimetil-piridina. Ejemplo de Síntesis 8: 4-(7-hidroxi-heptiloxi)-2-acetoxi-metil-3-metil-piridina A 44.5 gramos (0.085 moles, 1.0 equivalentes) de N-óxido de 4-(7-hidroxi-heptiloxi)-2,3-dimétil-piridina, se les agregaron 130.2 gramos (1.275 moles, 15 equivalentes) de anhídrido acético, y la mezcla se dejó reaccionar a 100°C durante 4 horas. El anhídrido acético se destiló, y luego se purificaron 61.7 gramos del residuo concentrado resultante, utilizando una columna de gel de sílice (cloroformo:metanol = 40:1), para obtener 26.3 gramos de la 4-(7-hidroxi-heptiloxi)-2-acetoxi-metil-3-metil-piridina como una materia oleosa (rendimiento: 91.6 por ciento). Ejemplo de Síntesis 9: 4-(7-hidroxi-heptiloxi)-2-hidroxi-metil-3-metil-piridina 25.3 gramos (0.075 moles, 1.0 equivalentes) de la 4-(7-hidroxi-heptiloxi)-2-acetoxi-metil-3-metil-piridina se agregaron por goteo a 120 gramos (0.6 moles, 8.0 equivalentes) de una solución acuosa al 20 por ciento de hidróxido de sodio, y la mezcla se dejó reaccionar a temperatura ambiente durante 1.5 horas. Entonces, el licor de la reacción se extrajo con 200 mililitros de cloroformo, se secó sobre sulfato de magnesio, y luego se concentró y se secó hasta un sólido, para obtener 14.6 gramos de la 4-(7-hidroxi-heptiloxi)-2-hidroxi-metil-3-metil-piridina como un material oleoso color café pálido (rendimiento: 76.8 por ciento). Ejemplo de Síntesis 10: N-óxido de 4-(8-hidroxi-octiloxi)-2,3-dimetil-piridina Bajo una atmósfera de nitrógeno y en un baño de aceite de silicona, se introdujeron 47.4 gramos (0.324 moles, 3.6 equivalentes) de 1 ,8-octanodiol y 100 mililitros de tolueno, y, con agitación, la mezcla se disolvió a 60°C. Entonces se agregaron 4.1 gramos (0.18 moles, 2.0 equivalentes) de Na metálico. Subsiguientemente, se calentó el baño de aceite de silicona, y la mezcla se dejó reaccionar a 100°C durante 1 hora. Al licor de reacción obtenido, se le agregaron 14.2 gramos (0.09 moles, 1.0 equivalentes) del N-óxido de 4-cloro-2,3-dimetil-piridina, luego la temperatura se elevó a 110°C, y la mezcla se dejó reaccionar durante 2 horas. El licor de la reacción se enfrió dejando reposar durante la noche, y la capa de tolueno separada se removió mediante decantación. Al residuo resultante se le agregaron 150 mililitros de metanol, y la mezcla se agitó. El material insoluble se removió mediante filtración, y entonces el filtrado obtenido se concentró bajo presión reducida y se secó hasta un sólido, para obtener 68.1 gramos del N-óxido de 4-(8-hidroxi-octiloxi)-2,3-dimetil-piridina. Ejemplo de Síntesis 11: 4-(8-hidroxi-octiloxi)-2-acetoxi-metil-3-metil-piridina A 67.1 gramos (0.09 moles, 1.0 equivalentes) de N-óxido de 4-(8-hidroxi-octiloxi)-2,3-dimetil-piridina, se les agregaron 137.8 gramos (1.35 moles, 15 equivalentes) de anhídrido acético, y la mezcla se dejó reaccionar a 100°C durante 4 horas. El anhídrido acético se destiló, y entonces se purificaron 98.5 gramos del residuo concentrado resultante utilizando una columna de gel de sílice (cloroformo:metanol = 40:1), para obtener 41.6 gramos de la 4-(8-hidroxi-octiloxi)-2-acetoxi-metil-3-metil-piridina como un material oleoso. Ejemplo de Síntesis 12: 4-(8-hidroxi-octiloxi)-2-hidroxi-metil-3-metil-piridina 40.6 gramos (0.09 moles, 1.0 equivalentes) de la 4-(8-hidroxi- octiloxi)-2-acetoxi-metil-3-metil-piridina se agregaron por goteo 144 gramos (0.72 moles, 8.0 equivalentes) de una solución acuosa al 20 por ciento de hidróxido de sodio, y la mezcla se dejó reaccionar a temperatura ambiente durante 1 hora. Entonces, el licor de la reacción se extrajo con 200 mililitros de cloroformo, se secó sobre sulfato de magnesio, y luego se concentró y se secó hasta un sólido, para obtener 28.0 gramos de la 4-(8-hidroxi-octiloxi)-2-hidroxi-metil-3-metil-piridina como un material oleoso color naranja-café. Ejemplo de Síntesis 13: N-óxido de 4-(9-hidroxi-noniloxi)-2.3-dimetil-piridina Bajo una corriente de nitrógeno y en un baño de aceite de silicona, se introdujeron 50.0 gramos (0.312 moles, 4.0 equivalentes) de 1 ,9-nonanodiol , y 86.7 mililitros de tolueno, y, con agitación bajo una corriente de nitrógeno, la mezcla se calentó a 67°C. Entonces se agregaron 3.6 gramos (0.156 moles, 2.0 equivalentes) de Na metálico. Subsiguientemente, se calentó el baño de aceite de silicona, y la mezcla se dejó reaccionar a 100°C durante 1 hora. Al licor de reacción obtenido se le agregaron 12.3 gramos (0.078 moles, 1.0 equivalentes) del N-óxido de 4-cloro-2,3-dimetil-piridina, luego la temperatura se elevó a 109°C, y la mezcla se dejó reaccionar durante 5 horas. El licor de la reacción se enfrió dejando reposar durante la noche, y la capa de tolueno separada se removió mediante decantación. Al residuo resultante se le agregaron 130 mililitros de metanol, y la mezcla se agitó. El material insoluble se removió mediante filtración, y luego el filtrado obtenido se concentró bajo presión reducida y se secó hasta un sólido, para obtener 56.4 gramos del N-óxido de 4-(9-hidroxi-noniloxi)-2,3-dimetil-piridina como un material oleoso. Ejemplo de Síntesis 14: 4-(9-hidrox¡-noniloxi)-2-acetoxi-metil-3-metil-piridina A 56.4 gramos (0.078 moles, 1.0 equivalentes) del N-óxido de 4-(9-hidroxi-noniloxi)-2,3-dimetil-piridina, se les agregaron 119.3 gramos (1.169 moles, 15 equivalentes) de anhídrido acético, y la mezcla se dejó reaccionar a 100°C durante 5 horas. El anhídrido acético se destiló, y luego se purificaron 91.7 gramos del residuo concentrado resultante utilizando una columna de gel de sílice (cloroformo:metanol = 40:1), para obtener 34.7 gramos de la 4-(9-hidroxi-noniloxi)-2-acetoxi-metil-3-metil-piridina como un material oleoso. Ejemplo de Síntesis 15: 4-(9-hidroxi-noniloxi)-2-hidroxi-metil-3-metil-piridina 34.7 gramos (0.078 moles, 1.0 equivalentes) de la 4-(9-hidroxi-noniloxi)-2-acetoxi-metil-3-metil-piridina se agregaron por goteo a 125 gramos (0.625 moles, 8.0 equivalentes) de una solución acuosa al 12 por ciento de hidróxido de sodio, y la mezcla se dejó reaccionar a temperatura ambiente durante 1 hora. Entonces, el licor de la reacción se extrajo con 173 mililitros de cloroformo, se secó sobre sulfato de magnesio, y luego se concentró y se secó hasta un sólido, para obtener 28.4 gramos de la 4-(9-hidroxi-noniloxi)-2-hidroxi-metil-3-metil-piridina como un material oleoso color café.
Ejemplo de Síntesis 16: N-óxido de 4-(10-hidroxi-deciloxi)-2,3-dimetil-piridina Bajo una corriente de nitrógeno y en un baño de aceite de silicona, se introdujeron 50.0 gramos (0.287 moles, 4.0 equivalentes) de 1 ,10-decanodiol y 79.7 mililitros de tolueno, y, con agitación bajo una corriente de nitrógeno, la mezcla se calentó a 67°C. Entonces se agregaron 3.3 gramos (0.143 moles, 2.0 equivalentes) de Na metálico. Subsiguientemente, se calentó el baño de aceite de silicona, y la mezcla se dejó reaccionar a 100°C durante 1 hora. Al licor de reacción obtenido se le agregaron 11.3 gramos (0.072 moles, 1.0 equivalentes) del N-óxido de 4-cloro-2,3-dimetil-piridina, luego la temperatura se elevó a 109°C, y la mezcla se dejó reaccionar durante 3 horas. El licor de la reacción se enfrió dejando reposar durante la noche, y la capa de tolueno separada se removió mediante decantación. Al residuo resultante se le agregaron 120 mililitros de metanol, y la mezcla se agitó. El material insoluble se removió mediante filtración, y entonces el filtrado obtenido se concentró bajo presión reducida y se secó hasta un sólido, para obtener 72.9 gramos del N-óxido de 4-(10-hidroxi-deciloxi)-2,3-dimetil-piridina como un material oleoso color café. Ejemplo de Síntesis 17: 4-(10-hidroxi-deciloxi)-2-acetoxi-metil-3-metil-piridina A 72.9 gramos (0.072 moles, 1.0 equivalentes) del N-óxido de 4-(10-hidroxi-deciloxi)-2,3-dimetil-piridina, se les agregaron 109.7 gramos (1.075 moles, 15 equivalentes) de anhídrido acético, y la mezcla se dejó reaccionar a 100°C durante 4 horas. El anhídrido acético se destiló, y luego se purificaron 93.5 gramos del residuo concentrado resultante utilizando una columna de gel de sílice (cloroformo:metanol = 40.1), para obtener 18.5 gramos de la 4-(10-hidroxi-deciloxi)-2-acetoxi-metil-3-metil-piridina como una mezcla conteniendo la materia prima sin reaccionar, como un material oleoso color naranja-café. A 18.5 gramos del material oleoso color naranja-café, se les agregaron 100.0 gramos (1.021 moles, 15 equivalentes) de anhídrido acético, y la mezcla se dejó reaccionar a 100°C durante 3 horas. El licor de la reacción se concentró bajo presión reducida y se secó hasta un sólido, para obtener 20.4 gramos de la 4-(10-hidroxi-deciloxi)-2-acetoxi-metil-3-metil-piridina. Ejemplo de Síntesis 18: 4-(10-hidroxi-deciloxi)-2-hidroxi-metil-3-metil-piridina 14.0 gramos (0.037 moles, 1.0 equivalentes) de la 4-(10-hidroxi-deciloxi)-2-acetoxi-metil-3-metil-piridina se agregaron por goteo a 59 gramos (0.296 moles, 8.0 equivalentes) de una solución acuosa al 20 por ciento de hidróxido de sodio, y la mezcla se dejó reaccionar durante la noche a temperatura ambiente. Entonces, el licor de la reacción se extrajo con 100 mililitros de cloroformo, se secó sobre sulfato de magnesio, y luego se concentró y se secó hasta un sólido, para obtener 12.0 gramos de la 4-(10-hidroxi-deciloxi)-2-hidroxi-metil-3-metil-piridina como un material oleoso color naranja-café.
Ejemplo 1 : 2-r(4-(5-hidroxi-pentiloxi)-3-metil-piridin-2-il)-tiometill-1 H-bencimidazol En una atmósfera de nitrógeno, 6.5 gramos (0.029 moles, 1.0 equivalentes) de la 4-(5-hidroxi-pentiloxi)-2-hidroxi-metil-3-metil-piridina se disolvieron en 100 mililitros de cloroformo, y, mientras se conducía el enfriamiento con hielo-sal, la solución se agregó a una solución preparada mediante la disolución de 10.4 gramos (0.087 moles, 3 equivalentes) de cloruro de tionilo en 90 mililitros de cloroformo. La mezcla se dejó reaccionar a -10°C durante 3 horas. El licor de la reacción se ajustó a un pH de 9 utilizando una solución acuosa saturada de carbonato de sodio, y luego el producto resultante se extrajo con 90 mililitros de cloroformo, se secó sobre sulfato de magnesio, entonces se concentró y se secó hasta un sólido, para obtener 7.8 gramos de la 4-(5-hidroxi-pentiloxi)-2-cloro-metil-3-metil-piridina. A una solución preparada mediante la adición de 7.5 gramos (0.029 moles, 1.0 equivalentes) de la 4-(5-hidrox¡-pentiloxi)-2-cloro-metil-3-metil-piridina y 3.5 gramos (0.023 moles, 0.8 equivalentes) de 2-mercapto-bencimidazol, con enfriamiento en agua helada y agitación, se le agregó una solución de 1.4 gramos (0.035 moles, 1.2 equivalentes) de NaOH en 60 mililitros de etanol durante 1.5 horas. Subsiguientemente, la temperatura se elevó a 50°C, y la mezcla se dejó reaccionar durante 15 minutos, y entonces se concentró bajo presión reducida, para obtener 12.8 gramos de un material oleoso color naranja. El residuo concentrado se purificó utilizando una columna de gel de sílice (cloroformo:metanol = 40.1), para obtener 4.8 gramos de un material oleoso color naranja. El material oleoso se recristalizó a partir de acetato de etilo:metanol = 20:1 (21 volúmenes), para obtener 2.8 gramos de cristales incoloros del 2-[{4-(5-hidroxi-pentiloxi)-3-metil-piridin-2-il}-tiometil]-1 H-bencimidazol. (HPLC: 99.4 por ciento de área, rendimiento: 26.9 por ciento). 1 H-RMN (400 MHz, CDCI3) d: 1.47-1.73 (7H, m), 2.25 (3H, s), 3.70 (2H, t J = 6 Hz), 4.03 (2H, t J=6 Hz), 4.37 (2H, s), 6.72 (1H, d J = 6 Hz), 7.08-7.24 (2H, m), 7.33-7.85 (2H, m), 8.33 (1H, d J=6 Hz), 12.52-13.43 (1H, bs). MS m/z: 357 (M+). Ejemplo 2: 2-rf4-(6-hidroxi-hexiloxi)-3-metil-piridin-2-il>-tiomet¡n-1 H-bencimidazol En una atmósfera de nitrógeno, 6.9 gramos (0.029 moles, 1.0 equivalentes) de la 4-(6-hidroxi-hexiloxi)-2-hidroxi-metil-3-metil-piridina se disolvieron en 120 mililitros de dicloro-metano, y se agregó a la misma una solución preparada mediante la disolución de 10.4 gramos (0.087 moles, 3 equivalentes) de cloruro de tionilo en 60 mililitros de dicloro-metano. La mezcla se dejó reaccionar a -10°C durante 1.5 horas. El licor de la reacción se ajustó a un pH de 8 utilizando una solución acuosa saturada de carbonato de sodio, y luego la capa de dicloro-metano se secó sobre sulfato de magnesio, entonces se concentró y se secó hasta un sólido, para obtener 6.7 gramos de la 4-(6-h¡droxi-hexiloxi)-2-cloro-met¡l-3-metil-p¡r¡d¡na como un material oleoso color naranja (rendimiento: 89.3 por ciento). A una solución preparada mediante la adición de 6.5 gramos (0.025 moles, 1.0 equivalente) de la 4-(6-hidroxi-hexiloxi)-2-cloro-metil-3-metil-piridina y 3.5 gramos (0.023 moles, 0.8 equivalentes) de 2-mercapto-bencimidazol, con enfriamiento en agua helada y agitación, se agregó una solución de 1.4 gramos (0.035 moles, 1.2 equivalentes) de NaOH en 60 mililitros de etanol durante 1.5 horas. Subsiguientemente, la temperatura se elevó a 50°C, y la mezcla se dejó reaccionar durante 15 minutos, y entonces se concentró bajo presión reducida, para obtener 12.8 gramos de un material oleoso color naranja. El residuo concentrado se purificó utilizando una columna de gel de sílice (cloroformo:metanol = 40:1), para obtener 4.8 gramos de un material oleoso color naranja. El material oleoso se recristalizó a partir de acetato de etilo:metanol = 20:1 (21 volúmenes), para obtener 2.8 gramos de cristales incoloros del 2-[{4-(5-hidroxi-hexiloxi)-3-metil-piridin-2-il}-tiometil]-1H-bencimidazol. (HPLC: 99.4 por ciento de área, rendimiento: 26.9 por ciento). 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) d: 1.34-1.99 (9H, m), 2.26 (3H, s),3.67 (2H, t J=6Hz), 4.03 (2H, t J=6 Hz), 4.37 (2H, s), 6.73 (1H, d J=6 Hz), 7.11-7.24 (2H, m), 7.33-7.77 (2H, m), 8.34 (1H, d J=6 Hz), 12.69-13.34 (1H, bs). MS m/z: 371 (M+). Ejemplo 3: 2-rf4-(7-hidrox¡-heptiloxi)-3-metil-pir¡din-2-il)-tiometil1-1 H- bencimidazol 8.1 gramos (0.032 moles, 1.0 equivalentes) de la 4-(7-hidroxi-heptiloxi)-2-hidroxi-metil-3-metil-piridina se disolvieron en 120 mililitros de dicloro-metano, y se agregaron 11.4 gramos (0.096 moles, 3.0 equivalentes) de cloruro de tionilo. La mezcla se dejó reaccionar a -10°C durante 2 horas. El licor de la reacción se ajustó a un pH de 8 utilizando una solución acuosa saturada de carbonato de sodio, y luego la capa de dicloro-metano se secó sobre sulfato de magnesio, y entonces se concentró y se secó hasta un sólido, para obtener 8.7 gramos de la 4-(7-hidroxi-heptiloxi)-2-cloro-metil-3-metil-piridina como un material oleoso color naranja-café. A una solución preparada mediante la disolución y agitación de 2.6 gramos (0.024 moles, 0.8 equivalentes) de 2-mercapto-bencimidazol y 6.9 gramos (0.036 moles, 1.2 equivalentes) de metóxido de sodio al 28 por ciento en 100 mililitros de metanol, se le agregó una solución preparada mediante la disolución de 8.2 gramos de la 4-(7-hidroxi-heptiloxi)-2-cloro-metil-3-metil-piridina en 100 mililitros de metanol a 27°C. Subsiguientemente, la mezcla se calentó a reflujo durante 30 minutos, se enfrió y luego se concentró bajo presión reducida, para obtener 9.0 gramos de un material oleoso color naranja. Se agregaron 200 mililitros de acetato de etilo y 12 gramos de metanol para disolver el residuo concentrado, luego se agregaron 150 mililitros de agua, y la capa orgánica se lavó con agua. La capa acuosa se extrajo con 50 mililitros de acetato de etilo, y entonces la capa orgánica se combinó. Se agregaron 27 gramos de gel de sílice a la capa orgánica combinada, la mezcla se agitó durante 30 minutos, y entonces se removió el gel de sílice mediante filtración. El filtrado se concentró bajo presión reducida para obtener 8.4 gramos de cristales color naranja-blanco. Los cristales se suspendieron en 126 gramos (15 volúmenes) de acetato de etilo, y la suspensión se calentó a 57°C. Luego se agregaron 2.0 gramos de metanol para disolver completamente los cristales. Los cristales se precipitaron dejando reposar la solución para enfriarse. Después de añejar a 20°C durante 30 minutos, los cristales se recolectaron mediante filtración, y entonces los cristales se secaron bajo presión reducida, para obtener 4.0 gramos de cristales incoloros del 2-[{4-(7-hidroxi-heptiloxi)-3-metil-piridin-2-il}-tiometil]-1 H-bencimidazol. (Pureza en HPLC: 98.2 por ciento de área, rendimiento: 34.5 por ciento). 1 H-RMN (400 MHz, CDCI3) d: 1.30-1.99 (11 H, m), 2.25 (3H, s), 3.66 (2H, t J=6 Hz), 4.02 (2H, t J = 6 Hz), 4.37 (2H, s), 6.72 (1H, d J=6 Hz), 7.10-7.25 (2H, m), 7.31-7.81 (2H, m), 8.33 (1H, d J = 6 Hz), 12.61-13.45 (1 H, bs). MS m/z: 385 (M+). Ejemplo 4: 2-(r4-(8-hidroxi-octiloxi)-3-metil-piridin-2-il>-tiometill-1 H-bencimidazol 27.0 gramos (0.09 moles, 1.0 equivalentes) de la 4-(8-hidroxi-octiloxi)-2-hidroxi-metil-3-metil-piridina se disolvieron en 140 mililitros de dicloro-metano, y se agregaron 21.4 gramos (0.18 moles, 2.0 equivalentes) de cloruro de tionilo. La mezcla se dejó reaccionar a -10°C durante 3.5 horas. El licor de la reacción se ajustó a un pH de 8 utilizando 300 gramos de una solución acuosa saturada de carbonato de sodio, y entonces la capa de dicloro-metano se secó sobre sulfato de magnesio, y luego se concentró y se secó hasta un sólido, para obtener 25.2 gramos de la 4-(8-hidroxi-octiloxi)-2-cloro-metil-3-metil-piridina como un material oleoso color naranja-café (rendimiento: 98.1 por ciento). A una solución preparada mediante la disolución y agitación de 4.8 gramos (0.032 moles, 0.8 equivalentes) de 2-mercapto-bencimidazol y 9.3 gramos (0.048 moles, 1.2 equivalentes) de metóxido de sodio al 28 por ciento en 100 mililitros de metanol, se le agregó una solución preparada mediante la disolución de 11.4 gramos de la 4-(8-hidroxi-octiloxi)-2-cloro-metil-3-metil-piridina en 60 mililitros de metanol a 27°C. Subsiguientemente, la mezcla se calentó a reflujo durante 30 minutos, se enfrió, y luego se concentró bajo presión reducida, para obtener 22.8 gramos de un material oleoso color naranja. El residuo concentrado se disolvió en 250 mililitros de acetato de etilo, y entonces la capa orgánica se lavó con 200 mililitros de agua. La capa orgánica se dejó reposar durante la noche, y luego se precipitaron los cristales. Por consiguiente, se agregaron 20 mililitros de metanol, y la mezcla se calentó a 42°C para disolverlo. Entonces, se agregaron 27.6 gramos de gel de sílice, la mezcla se agitó durante 30 minutos, y luego se removió el gel de sílice mediante filtración. El filtrado se concentró bajo presión reducida, para obtener 9.0 gramos de cristales color naranja-blanco. Los cristales se suspendieron en 135 gramos (15 volúmenes) de acetato de etilo, la suspensión se calentó a 57°C, y luego se agregaron 12.8 gramos de metanol para disolver completamente los cristales. Los cristales se precipitaron dejando reposar la solución para enfriarse. Después de añejar a 20°C durante 1 hora, los cristales se recolectaron mediante filtración. Los cristales se secaron bajo presión reducida para obtener 3.7 gramos de cristales incoloros del 2-[{4-(8-hidroxi-octiloxi)-3-metil-piridin-2-il}-tiometil]-1 H-bencimidazol. (Pureza en HPLC: 98.4 por ciento de área, rendimiento: 23.1 por ciento). 1 H-RMN (400 MHz, CDCI3) d: 1.10-1.95 (13H, m), 2.26 (3H, s), 3.65 (2H, t J=6 Hz), 4.02 (2H, t J=6 Hz), 4.37 (2H, s), 6.73 (1H, d J=6 Hz), 7.11-7.24 (2H, m), 7.44-7.64 (2H, m), 8.33 (1H, d J=6 Hz), 12.26-13.84 (1H, bs). MS m/z: 399 (M+). Ejemplo 5: 2-r{4-(9-hidrox¡-non¡loxi)-3-metil-piridin-2-il)-t¡omet¡n-1 H-bencimidazol 28.4 gramos (0.078 moles, 1.0 equivalentes) de la 4-(9-hidroxi-noniloxi)-2-hidroxi-metil-3-metil-piridina se disolvieron en 121 mililitros de dicloro-metano, y se agregó una solución de 18.5 gramos (0.155 moles, 2.0 equivalentes) de cloruro de tionilo en 69 mililitros de una solución disuelta de dicloro-metano. La mezcla se dejó reaccionar a -17°C durante 3 horas. El licor de la reacción se ajustó a un pH de 9 utilizando una solución acuosa saturada de carbonato de sodio, y luego la capa de dicloro-metano extraída se secó sobre sulfato de magnesio, y entonces se concentró y se secó hasta un sólido, para obtener 17.2 gramos de la 4-(9-hidroxi-noniloxi)-2-cloro-metil-3-metil-piridina (rendimiento: 74.1 por ciento).
A una solución preparada mediante la disolución y agitación de 7.2 gramos (0.048 moles, 0.6 equivalentes) de 2-mercapto-bencimidazol y 14.0 gramos (0.073 moles, 0.93 equivalentes) de metóxido de sodio al 28 por ciento en 181 mililitros de metanol, se le agregaron 17.2 gramos (0.057 moles, 1.0 equivalentes) de la 4-(9-hidroxi-noniloxi)-2-cloro-metil-3-metil-piridina a 27°C. Subsiguientemente, la mezcla se calentó a reflujo durante 30 minutos, se enfrió, y luego se concentró bajo presión reducida, para obtener un material oleoso color naranja. El residuo concentrado se disolvió en 377 mililitros de acetato de etilo, y entonces la capa orgánica se lavó con 302 mililitros de agua. Debido a que la capa orgánica tenía cristales precipitados, se agregaron 30 mililitros de metanol, y la mezcla se calentó a 35°C para disolverlos. Entonces, se agregaron 41.6 gramos de gel de sílice, la mezcla se agitó durante 30 minutos, y luego se removió el gel de sílice mediante filtración. El filtrado se concentró bajo presión reducida para obtener 13.9 gramos de un material oleoso color naranja. El material oleoso se calentó en 208.5 gramos (15 volúmenes) de acetato de etilo para disolverse, y luego se precipitaron los cristales dejando reposar la solución hasta enfriarse.
Después de añejar a 20°C durante 1 hora, los cristales se recolectaron mediante filtración. Los cristales se secaron bajo presión reducida, para obtener 4.3 gramos de cristales color amarillo pálido del 2-[{4-(9-hidroxi-noniloxi)-3-metil-piridin-2-il}-tiometil]-1 H-bencimidazol. (Pureza en HPLC: 96.4 por ciento de área, rendimiento: 17.7 por ciento) . 1 H-RMN (400 MHz, CDCI3) d: 1.19-1.90 (15H, m), 2.26 (3H, s), 3.64 (2H, t J=6 Hz), 4.02 (2H, t J = 6 Hz), 4.37 (2H, s), 6.73 (1H, d J=6 Hz), 7.11-7.24 (2H, m), 7.36-7.66 (2H, m), 8.33 (1H, d J=6 Hz), 12.40-13.60 (1H, bs). MS m/z: 413 (M+). Ejemplo 6: 2-G(4-(10-hidroxi-deciloxi)-3-metil-piridin-2-il)-tiometin-1 H-bencimidazol 11.5 gramos (0.035 moles, 1.0 equivalentes) de la 4-(10-hidroxi-deciloxi)-2-hidroxi-metil-3-metil-piridina se disolvieron en 120 mililitros de dicloro-metano, y se agregó una solución de 12.5 gramos (0.105 moles, 3.0 equivalentes) de cloruro de tionilo en 60 mililitros de la solución disuelta en dicloro-metano. La mezcla se dejó reaccionar de -17°C a -12°C durante 3 horas. El licor de la reacción se ajustó a un pH de 8 utilizando una solución acuosa saturada de carbonato de sodio, y luego la capa de dicloro-metano extraída se secó sobre sulfato de magnesio, y entonces se concentró y se secó hasta un sólido, para obtener 10.6 gramos de la 4-(10- hidroxi-dec¡loxi)-2-cloro-metil-3-met¡l-p¡r¡d¡na (rendimiento: 96.4 por ciento) . A una solución preparada mediante la disolución de 4.3 gramos (0.029 moles, 0.9 equivalentes) del 2-mercapto-bencimidazol y 4.3 gramos (0.029 moles, 0.9 equivalentes) de la 4-(10-hidroxi-deciloxi)-2-cloro-metil-3-metil-piridina y 200 mililitros de metanol, se le agregaron 6.8 gramos (0.035 moles, 1.1 equivalentes) de metóxido de sodio al 28 por ciento a 22°C. Subsiguientemente, la mezcla se calentó a reflujo durante 30 minutos, se enfrió, y luego se concentró bajo presión reducida, para obtener 18.0 gramos de un material oleoso color naranja. El residuo concentrado se disolvió en una mezcla líquida de 250 mililitros de acetato de etilo y 2 mililitros de metanol, y entonces la capa orgánica se lavó con 200 mililitros de agua. Se agregaron 18.0 gramos de gel de sílice a la capa orgánica, la mezcla se agitó durante 30 minutos, y luego se removió el gel de sílice mediante filtración. El filtrado se concentró bajo presión reducida para obtener 13.4 gramos de cristales color amarillo-blanco. Los cristales se suspendieron en 201 gramos (15 volúmenes) de acetato de etilo, la suspensión se calentó a 55°C, y luego se agregaron 17.5 gramos de metanol para disolver completamente los cristales. Los cristales se precipitaron dejando reposarla solución hasta enfriarse. Después de añejar de 10°C a 15°C durante 30 minutos, se recolectaron 6.5 gramos de los cristales mediante filtración. Se agregaron 280 gramos (43 veces la cantidad) de metanol a los cristales, y la mezcla se calentó con agitación. El material insoluble se removió mediante filtración, y entonces el filtrado se concentró bajo presión reducida, y se secó, para obtener 6.7 gramos de cristales color amarillo pálido. Los cristales se disolvieron en 134 gramos (20 veces la cantidad) de acetato de etilo y 6.7 gramos de metanol, calentando a 60°C, y entonces la solución se enfrió dejándola reposar. Después de agitar durante la noche a 201°C, los cristales se recolectaron mediante filtración, y se secaron bajo presión reducida, para obtener 5.0 gramos de cristales incoloros del 2-[{4-(10-hidroxi-deciloxi)-3-metil-piridin-2-il}-tiometil]-1H-bencimidazol. (Pureza en HPLC: 96.3 por ciento de área, rendimiento: 36.5 por ciento). H-RMN (400 MHz, CDCI3) d: 1.10-1.95 (17H, m), 2.26 (3H, s), 3.64 (2H, t J=6 Hz), 4.02 (2H, t J=6 Hz), 4.37 (2H, s), 6.73 (1H, d J=6 Hz), 7.11-7.24 (2H, m), 7.44-7.64 (2H, m), 8.33 (1H, d J = 6 Hz), 12.30-13.68 (1 H, bs). MS m/z: 427 (M+). Ejemplo de Prueba Farmacológica 1 Prueba de Potencia Anti-bacteriana (Método) Se llevó a cabo una prueba in vitro en un medio de ágar Columbia utilizando una cepa estándar de H. pylori, ATCC 43504. La cepa se cultivó en un medio de ágar Columbia a 37°C y a un pH de 7.0 durante 3 días, y al cuatro día, se determinó la concentración inhibidora mínima (MIC, microgramos/mililitro) . Cada uno de los objetos de prueba se disolvió en una solución de sulfóxido de dimetilo al 1 por ciento. Adicionalmente, como fármacos de control antibiótico, se utilizaron ampicilina de la familia de penicilina (fármaco de control 1), gentamicina de la familia de aminoglicósido (fármaco de control 2), tetraciclina de la familia de tetraciclina (fármaco de control 3), y ofioxacina de la nueva familia de quinolona (fármaco de control 4). (Resultados) Los resultados con respecto a la actividad an\\-Hel¡cobacter pylori in vitro (MIC (microgramos/mililitro)) se presentan en la Tabla 1. [Tabla 1] Actividad ant -[Helicobacter pylori in vitro de los derivados de piridina novedosos Como un resultado de la presente prueba, se reconoció que los compuestos de la presente invención (Ejemplos 1 a 6) tienen fuertes efectos anti-bacterianos contra H. pylori, tan equivalentemente fuertes como los diferentes agentes anti-bacterianos (fármacos de control 1 a 4). Con respecto a la actividad pylori (MIC (microgramos/mililitro)), se encontró que los compuestos de la presente invención mostraban actividades anti- Helicobacter pylori que eran claramente diez veces más fuertes o más que las actividades de los dos compuestos similares existentes (compuestos comparativos 1 y 2). En adición, los compuestos de los Ejemplos Comparativos son el 2-[{4-(2-hidroxi-etoxi)-3-metil-p¡r¡din-2-il}-tiometil]- 1 H-bencimidazol (Compuesto Comparativo 1) y el 2-[{4-(3-hidroxi-propo i)-3-metil-piridin-2-il}-tiometil]-1 H-bencimidazol (Compuesto Comparativo 2) anteriormente mencionados. Ejemplo de Prueba Farmacológica 2 (Método) Se llevó a cabo una prueba in vitro en un medio de ágar Columbia utilizando las cepas estándar de H. pylori, NCTC 11637 y 11916, los aislados clínicos PT#1045482, PT#1045483, y PT#1045484, y los aislados clínicos TY2, 4 y 5, resistentes a ofloxacina y roxitromicina. Cada uno de estos objetos de prueba se disolvió en una solución de sulfóxido de dimetilo al 1 por ciento. Adicionalmente, como los fármacos de control antibiótico, se utilizaron roxitromicina de la familia de macrólido, y ofloxacina de la nueva familia de quinolona. Las cepas se cultivaron a 37°C y a un pH de 7.0 durante 3 días, y al cuarto día, se determinaron las concentraciones inhibidoras mínimas (MIC, microgramos/mililitro). (Resultados) Los resultados con respecto al efecto (MIC (microgramos/mililitro)) sobre la bacteria resistente de Helicobacter pylori in vitro se presentan en la Tabla 2. [Tabla 2] Efecto de los novedosos derivados de piridina sobre las bacterias resistentes de Helicobacter pylori En la Tabla 2, los diferentes valores numéricos representan la concentración inhibidora mínima (MIC, microgramos/mililitro) de diferentes objetos de prueba contra diferentes especies bacterianas; RXM representa roxitromicina, y OFLX representa ofloxacina. A partir de los resultados de la presente prueba, los compuestos de la presente invención (Ejemplos 1 a 6) mostraron actividades anti-bacterianas equivalentes o más fuertes que la roxitromicina o la ofloxacina, comparándose con las cepas estándar y los aislados clínicos. Adicionalmente, los compuestos también exhibieron fuertes actividades anti-bacterianas contra los aislados clínicos resistentes a roxitromicina u ofloxacina. Es decir, se reconoció que los compuestos exhiben fuertes actividades antibacterianas, inclusive para las cepas que son resistentes a la roxitromicina de la familia de macrólido, y a la ofloxacina de la nueva familia de quinolona.
La siguiente Tabla 3 muestra la concentración inhibidora mínima (MIC, microgramos/mililitro) contra las cepas estándar NCTC11637 y NCTC11916 de los compuestos ((a) a (f)), que tienen estructuras similares de la estructura del compuesto de la presente invención. Estos datos se describen en la Tabla 6 de la Patente Japonesa Número JP-A-7-69888. [Tabla 3] Efectos de los derivados de piridina existentes sobre Helicobacter pylori En la Tabla 3, (a) es 5-metoxi-2-(4-metoxi-3,5-dimetil-piridin-2-il)-metil-sulfinil-1 H-bencimidazol, (b) es 5-metoxi-2-(4-metox¡-3,5-dimetil-piridin-2-il)-tiometil-1 H-bencimidazol, (c) es 2-[3-metil-4-(2, 2, 2-trifluoro-etoxi)-piridin-2-il]-metil-sulfinil-1 H-bencimidazol, (d) es 2-[3-metil-4-(2,2,2-trifluoro-metoxi)-piridin-2-il]-tiometil-1 H-bencimidazol, (e) es la sal sódica de 2-[4-(3-metoxi-propoxi)-3-metil-piridin-2-il]-metil-sulfinil-1 H-bencimidazol, (f) es 2-[4-(2-metoxi-propoxi)-3-metil-piridin-2-il]-tiometil-1 H-bencimidazol, y RXM es roxitromicina. Los diferentes valores numéricos representan la concentración inhibidora mínima (MIC, microgramos/mililitro) de diferentes objetos de prueba contra las diferentes especies bacterianas. A partir de una comparación de los datos de la Tabla 2 y la Tabla 3, se puede ver que los compuestos de la presente invención (Ejemplos 1 a 6) tienen actividades contra la cepa estándar NCTC11637, que son de aproximadamente 2.7 veces a 1,667 veces, y actividades contra la cepa NCTC11916 que son de aproximadamente 5.2 veces a 1,667 veces, comparándose con las actividades de los compuestos de la misma clase ((a) a (f)). En particular, se encontró que el Ejemplo 4 tiene la actividad más fuerte entre los compuestos de la misma clase, y que tiene una actividad tan fuerte como de 26.6 veces contra la cepa estándar NCTC11637, de 52 veces contra la cepa estándar NCTC11916, comparándose con las actividades de los compuestos (e) y (f).
Ejemplo de Prueba Farmacológica 3 (Método) Se llevó a cabo una prueba anti-bacteriana in vitro para los compuestos de los Ejemplos 1 a 6 contra diferentes bacterias. Como las bacterias gram-negativas, se utilizaron Escherichia coli (ATCC 10536, ATCC 25922), Klebsiella pneumonía (ATCC 10031), Proteus vulgaris (ATCC 13315), Pseudomonas aeruginosa (ATCC 9027), Salmonella typhimurium (ATCC 13311), y como las bacterias gram-positivas se utilizaron Staphylococcus aureus, MRSA (ATCC 33591), Staphylococcus epidermidis (ATCC 12228), Streptococcus pneumonía (ATCC 6301), Mycobacterium ranae (ATCC 110), y Enterococcus faecallis (VRE, ATCC 51575). Las diferentes bacterias se cultivaron a 37°C durante 20a 48 horas mediante métodos convencionales, y se determinaron las concentraciones inhibidoras mínimas (MIC, microgramos/mililitro). Cada uno de los objetos de prueba se disolvió en una solución de sulfóxido de dimetilo al 1 por ciento. Adicionalmente, como un fármaco de control antibiótico, se utilizó gentamicina (GEM) de la familia de amino-glicósido. (Resultados) Los resultados con respecto a los efectos (MIC (microgramos/mililitro)) de los compuestos sobre las diferentes bacterias in vitro, se presentan en la Tabla 4. [Tabla 4] Efectos (microgramos/mililitro) de los novedosos derivados de piridina sobre las bacterias gram-negativas y sobre las bacterias gram-positivas Como un resultado de la prueba, no se reconoció que cualquiera de los compuestos de los Ejemplos 1 a 6 tuviera una acción anti-bacteriana contra diferentes bacterias gram-negativas y bacterias gram-positivas. Por otra parte, la gentamicina de la familia de aminoglicósido exhibió una acción anti-bacteriana fuerte contra diferentes bacterias gram-negativas y bacterias gram-positivas. A partir de esto, se sugirió que los compuestos de la presente invención no tienen influencia sobre las bacterias intestinales. Ejemplo de Preparación 1 - Tabletas Estearato de magnesio 0.2 miligramos Se prepararon tabletas, cada una pesando 145.2 miligramos, en las proporciones de mezcla anteriores, de acuerdo con un método convencional. Ejemplo de Preparación 2 - Gránulos Se preparó una preparación granular con un peso de 1,000 miligramos por paquete en las proporciones de mezcla anteriores, de acuerdo con un método convencional. Ejemplo de Preparación 3 - Cápsulas Estearato de magnesio 1.5 miligramos Se produjeron cápsulas, cada una pesando 96.5 miligramos, en las proporciones de mezcla anteriores, de acuerdo con un método convencional. Ejemplo de Preparación 4 - Invección Se preparó una preparación inyectable en las proporciones de mezcla anteriores, de acuerdo con un método convencional. Ejemplo de Preparación 5 - Jarabe Agua purificada Cantidad adecuada Se preparó una preparación de jarabe en las proporciones de mezcla anteriores, de acuerdo con un método convencional. Ejemplo de Preparación 6 - Tabletas Se prepararon tabletas, cada una pesando 110 miligramos, en las proporciones de mezcla anteriores, de acuerdo con un método convencional.
Aplicabilidad industrial El novedoso derivado de piridina de la presente invención, y las sales farmacéuticamente aceptables del mismo, son medicamentos clínicamente muy prometedores, debido a que los compuestos no tienen efectos sobre las bacterias residentes del ser humano, exhiben una acción anti-bacteriana específica contra H. pylori, y también exhiben fuertes actividades anti-bacterianas contra las cepas que son resistentes a los agentes anti-bacterianos. Todas las publicaciones, patentes, y solicitudes de patente citadas en la presente memoria descriptiva se han incorporado directamente en la presente memoria descriptiva como referencia.

Claims (24)

REIVINDICACIONES
1. Un derivado de piridina novedoso representado por la Fórmula (I): [Fórmula Química 1] en donde R representa un grupo hidroxi-alquilo de cadena recta que tiene de 5 a 10 átomos de carbono, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 2. Un método para producir un derivado de piridina novedoso representado por la Fórmula (I): [Fórmula Química 4] en donde R representa un grupo hidroxi-alquilo de cadena recta que tiene de 5 a 10 átomos de carbono, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, comprendiendo el método hacer reaccionar un compuesto representado por la Fórmula (II):
[Fórmula Química 2]
H con un compuesto representado por la Fórmula (III): [Fórmula Química 3] en donde R tiene el mismo significado que se define anteriormente; y X representa un átomo de halógeno o un grupo sulfoniloxilo. 3. Una composición farmacéutica, la cual comprende el derivado de piridina novedoso de acuerdo con la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
4. Un agente anti- Helicobacter pylori, el cual comprende al derivado de piridina novedoso de acuerdo con la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
5. El agente anti- Helicobacter pylori de acuerdo con la reivindicación 4, en donde la Helicobacter pylori objeto es una bacteria que es resistente a las sustancias antibióticas basadas en macrólido, o a las nuevas sustancias antibióticas basadas en quinolona.
6. El agente pylori de acuerdo con la reivindicación 4, el cual comprende además una o dos o más dextrinas.
7. El agente pylori de acuerdo con la reivindicación 4, el cual además comprende uno o dos o más fármacos que suprimen la secreción de ácido gástrico.
8. Un agente profiláctico o terapéutico para una enfermedad asociada con Helicobacter pylori, el cual comprende el derivado de piridina novedoso de acuerdo con la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable, como un ingrediente activo.
9. El agente profiláctico o terapéutico de acuerdo con la reivindicación 8, en donde la enfermedad es gastritis, úlcera gástrica, úlcera duodenal, síndrome de dispepsia sin úlcera, linfoma MALT gástrico, pólipos hiperplásicos del estómago, cáncer gástrico, cáncer del sistema digestivo, pancreatitis, o enfermedad inflamatoria del intestino.
10. El agente profiláctico o terapéutico de acuerdo con la reivindicación 9, en donde el cáncer gástrico es un cáncer gástrico que se desarrolla después de la excisión endoscopica de cáncer gástrico temprano.
11. El agente profiláctico o terapéutico o terapéutico de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 8 a 10, el cual comprende además una o dos o más dextrinas.
12. El agente profiláctico o terapéutico de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 8 a 10, el cual comprende además uno o dos o más fármacos que suprimen la secreción de ácido gástrico.
13. El derivado de piridina novedoso, o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con la reivindicación 1, en donde R representa un grupo hidroxi-alquilo de cadena recta que tiene de 5 a 10 átomos de carbono, el cual está sustituido con un grupo hidroxilo en un extremo de la cadena de carbono.
14. El método de acuerdo con la reivindicación 2, en donde R representa un grupo hidroxi-alquilo de cadena recta que tiene de 5 a 10 átomos de carbono, el cual está sustituido con un grupo hidroxilo en un extremo de la cadena de carbono.
15. Una composición farmacéutica, la cual comprende al derivado de piridina novedoso de acuerdo con la reivindicación 13, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
16. Un agente anti- Helicobacter pylori, el cual comprende al derivado de piridina novedoso de acuerdo con la reivindicación 13, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
17. El agente anti-Helicobacter pylori de acuerdo con la reivindicación 16, en donde la Helicobacter pylori objeto es una bacteria que es resistente a las sustancias antibióticas basadas en macrólido o a las nuevas sustancias antibióticas basadas en quinolona.
18. El agente anti- Helicobacter pylori de acuerdo con la reivindicación 16, el cual comprende además una o dos o más dextrinas.
19. El agente anti-Helicobacter pylori de acuerdo con la reivindicación 16, el cual comprende uno o dos o más fármacos que suprimen la secreción de ácido gástrico.
20. Un agente profiláctico o terapéutico para una enfermedad asociada con Helicobacter pylori, el cual comprende al novedoso derivado de piridina de acuerdo con la reivindicación 13, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como un ingrediente activo.
21. El agente profiláctico o terapéutico de acuerdo con la reivindicación 20, en donde la enfermedad es gastritis, úlcera gástrica, úlcera duodenal, síndrome de dispepsia sin úlcera, linfoma MALT gástrico, pólipos hiperplásicos del estómago, cáncer gástrico, cáncer del sistema digestivo, pancreatitis, o enfermedad inflamatoria del intestino.
22. El agente profiláctico o terapéutico de acuerdo con la reivindicación 21, en donde el cáncer gástrico es un cáncer gástrico que se desarrolla después de la excisión endoscópica del cáncer gástrico temprano.
23. El agente profiláctico o terapéutico de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 20 a 22, el cual comprende además una o dos o más dextrinas.
24. El agente profiláctico o terapéutico de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 20 a 22, el cual comprende además uno o dos o más fármacos que suprimen la secreción de ácido gástrico.
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