BRPI0708601A2 - derivado de piridina, método para produzir um derivado de piridina, composição farmacêutica, agente anti-helicobacter pylori, e, agente profilático ou terapêutico para uma doença associada com helicobacter pylori - Google Patents

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Abstract

DERIVADO DE PIRIDINA, MéTODO PARA PRODUZIR UM DERIVADO DE PIRIDINA, COMPOSIçãO FARMACêUTICA, AGENTE ANTI-HELJCOBACçrER PYL0RI, E, AGENTE PROFILáTICO OU TERAPêUTICO PARA UMA DOENçA ASSOCIADA COM HELICOBACTER PYLORI. O objetivo é fornecer um produto farmacêutico excelente tendo uma atividade anti-Helicobacter pylori. é divulgado um novo derivado de piridina representado pela fórmula geral (I) ou um sal deste farmaceuticamente aceitável, que tem uma atividade anti-bacteriana potente contra H. piroli (Helicobacter pylori) (I) em que R representa um grupo hidroxialquila linear ou ramificado tendo de 5 a 10 átomos de carbono. Os exemplos da doença que pode ser prevenida/tratada pela administração de um agente farmacêutico que compreende o composto incluem gastrite, úlcera gástrica, úlcera duodenal, linfoma MALT gástrico, pólipo hiperplástico gástrico, desenvolvimento de câncer gástrico depois da resecção endoscópica do estágio inicial de câncer gástrico e outros.

Description

DERIVADO DE PIRIDIN A, MÉTODO PARA PRODUZIR UMDERIVADO DE PIRIDINA, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, AGENTEΑΝΊΙ-HELICOBA CTER PYLORI, E, AGENTE PROFILÁTICO OUTERAPÊUTICO PARA UMA DOENÇA ASSOCIADA COMHELICOBACTER PYLORT'
Campo Técnico
A presente invenção diz respeito a um novo derivado depiridina tendo uma ação anti-Helicobacter pylori excelente, um método paraproduzir o composto, e uma composição farmacêutica que compreende ocomposto.
Fundamento da Técnica
A gastrite, úicera gástrica e úicera duodenaí são doençascausadas por uma combinação complicada de fatores tais como estresse,predisposição genética e hábitos de vida. Nos anos recentes, como uma causade doenças, Helicobaeter pylori (H. pylori) tem sido levado à atenção pública.Since Warren e Marshall foram bem sucedidos na isolação e cultura de umabactéria de forma helicoidal a partir de amostras de biópsias de estômago em1983, pesquisa intensiva tem sido realizada sobre as relações entre gastrite,úicera gástrica, úicera duodenaí e câncer gástrico, e a bactéria objeto. Comoum resultado, a taxa de infecção de H. pylori foi tal que a taxa positiva é decerca de 4% em estômagos normais, ao passo que a taxa positiva é tão altaquanto cerca de 83% na gastrite crônica, cerca de 69% na úicera gástrica,cerca de 92% na úicera duodenaí, e cerca de 51% na síndrome da dispepsianão ulcerosa (Martin J. Blaser, Clin. Infectious Disease, 15; 386-393, 1992).Além disso, a infecção por H pylori é fortemente relevante para a taxa deincidência de câncer gástrico, e assim a International Agency for Research onCâncer filiada com a World Health Organization (WHO) decidiu em 1994que a H. pylori é um fator oncogênico fortemente causativo.
Para o tratamento para gastrite, úicera gástrica, úiceraduodenal e outros, terapias sintomáticas em que bloqueadores de H2 quesuprimem a secreção do ácido gástrico, medicamentos que suprimem asecreção de ácido gástrico, tais como inibidores da bomba de próton, emedicamentos protetores de muco e outros são usados, constituem a tendênciaatual do tratamento. Entretanto, é dito que embora estes medicamentostemporariamente curem lesões, quando o tratamento é cessado, o retornoocorre em cerca de 80% dos casos dentro de um ano (Martin J. Blaser,: Clin.Infectious Disease, 15; 386-393, 1992). Por outro lado, é relatado que quandoHelicobacter pylori (H. pylorí) foi erradicado, a taxa de retorno em um anoestava dentro dos 10% para úlcera duodenal, e também uma taxa obviamentebaixa para úlcera gástrica (Graham D.Y., et al.:Ann. Intern. Med., 116; 705-708, 1992). Nesse particular, métodos de administrar simultaneamenteagentes antibacterianos tais como amoxicilina ou claritromicina emetronidazol para os inibidores da bomba de próton (BPI)5 durante umasemana ou mais em quantidades grandes, têm se tornado popular. Entretanto,a administração de agentes antibacterianos em grandes quantidades tambémmata bactérias úteis no trato intestinal. Como um resultado, é entendido queexiste uma possibilidade de promover fezes moles, diarréia e disgeusia;efeitos colaterais tais como glossite, estomatite, mal funcionamento hepático,disfunção hepática e enterite hemorrágica e o aparecimento deStaphylococcus aureus resistente à meticilina (MRSA).
Sob tais circunstâncias, tem havido tentativas de desenvolverum medicamento altamente seguro que exiba uma ação antibacterianasuficiente contra H. pylorí com as doses convencionalmente usada. Porexemplo, os Documentos de Patente 1 a 4 e 9 propõem tais medicamentos.
Na prática clínica, de modo que uma substância exiba umefeito de erradicar H. pylori que é equivalente aos efeitos de substânciasantibióticas, é necessário para a substância mostrar uma atividade equivalentea ou melhor do que a atividade anti-H. pylori destas substâncias antibióticasmostrando eficácia clínica contra H. pylori. Isto é, é desejável que a atividadeseja mais forte do que uma atividade como representada por umaconcentração inibitória mínima (MIC) de 0,3 μ§/ ml.
Além disso, alguns compostos dos derivados de éster do ácidoguanidinometilciclo hexanocarboxílico descritos no Documento de Patente 5exibem atividades anti-H. pylori como representado por um MIC de menos doque 1 μg/ml. Entretanto, estes compostos têm uma propriedade de ser muitorapidamente decomposto pelas enzimas degradantes no intestino delgado ouno sangue. Esta propriedade está associada com os compostos que foramdesignados ter seletividade para H. pylori de acordo com a propriedademetabólica de ser degradada no intestino ou no sangye, com base na idéia deque "urna substância antibiótica ou um agente antibacteriano sintético sãometabolicamente distribuídos quando administrados, tal como que asubstância é absorvida a partir do trato intestinal através do trato digestivopara ser incorporada no sangue, ou é excretada junto com as fezes, e assimmuitas bactérias que habitam no intestino ocorrem ser aniquiladas pelomedicamento que passa através do trato intestinal, rompendo deste modo oequilíbrio da flora bacteriana intestinal. Assim, a administração em umperíodo de tempo longo deve ser evitada," como descrito no Documento dePatente 6. Entretanto, é conhecido que as enzimas metabólicas no intestino ouno sangue e as bactérias intestinais têm variação ou flutuações individuaisderivadas da dieta. Portanto, não é altamente provável que tais característicasmetabólicas sejam estabilizadas e garantidas em pacientes tendo vários fundosde paciente.
Entrementes, são conhecido derivados de piridina que são úteiscomo agentes anti-ulcerativos (ver Documento de Patente 7), derivados depiridina que exibem uma ação antibacteriana contra Helicobacter pylori (ver oDocumento de Patente 2), e derivados de piridina usados na supressão dasecreção de ácido gástrico (ver o Documento de Patente 8). Além disso, oscompostos dos Exemplos Comparativos que serão descritos mais tarde, isto é,2- [ { 4-(2-hidroxi-etóxi)-3 -metilpiridin-2-il} metiltio] -1 H-benzimidazol(Composto Comparativo 1) e 2-[{4-(3-hidroxipropóxi)-3-metilpiridin-2-il} metiltio] -ΙΗ-benzimidazol (Composto Comparativo 2), são compostos quesão descritos serem úteis como agentes anti-ulcerativos no Exemplo 26 eExemplo 34 no Documento de Patente 9. Entretanto, nenhuma descrição éfornecida sobre os dados experimentais relacionados com a açãoantiulcerativa, e não existe nenhuma descrição ou sugestão sobre a açãocontra Helicobacter pylori.
Documento de Patente 1: JP-A No. 2-209809Documento de Patente 2: JP-A No. 3-173817Documento de Patente 3: JP-A No. 3-48680Documento de Patente 4: JP-A No. 7-69888Documento de Patente 5: WO 96/06825Documento de Patente 6: WO 97/23207Documento de Patente 7: JP-A No. 61-50979Documento de Patente 8: JP-A No. 58-39622Documento de Patente 9: JP-A No. 5-247035
Divulgação da Invenção
Problemas a serem Resolvidos pela Invenção
Sob tais circunstâncias, os inventores da presente invençãoforam bem sucedidos na pesquisa quanto a um composto que tem umaatividade anti-H. pylori forte como representado por um MIC de menos doque 0,3 μg/ml, não exerce nenhum efeito sobre as bactérias residentes do serhumano, e especificamente exibe uma ação antibacteriana contra H. pylori, etambém descobriram uma substância que exibe eficácia mesmo contraaquelas bactérias que são resistentes às substâncias antibióticas tais comoroxitromicina e ofloxacina, completando assim a presente invenção.
Assim, é um objetivo da presente invenção fornecer umcomposto que exibe uma excelente ação antibacteriana contra H. pylori, euma composição farmacêutica que compreenda o composto.Meios de Resolver os Problemas
A presente invenção fornece as seguintes invenções de (1) a(12).
(1) Um novo derivado de piridina representado pela fórmula
[Fórmula Química 1]
<formula>formula see original document page 6</formula>
em que R representa um grupo hidroxialquila de cadeia reta ou ramificadatendo de 5 a 10 átomos de carbono, ou um sal farmaceuticamente aceitável domesmo.
(2) Um método para produzir um novo derivado de piridinarepresentado pela fórmula (I):[Fórmula Química 4]
<formula>formula see original document page 6</formula>
em que R representa um grupo hidroxialquila de cadeia reta ou ramificadatendo de 5 a 10 átomos de carbono, ou um sal deste farmaceuticamenteaceitável, o método compreendendo reagir um composto representado pelafórmula (II):
[Fórmula Química 2]
<formula>formula see original document page 6</formula>
com um composto representado pela fórmula (III):[Fórmula Química 3]
<formula>formula see original document page 7</formula>
em que R tem o mesmo significado como definido acima; e X representa umátomo de halogênio ou um grupo sulfonilóxi.
(3) Uma composição farmacêutica que compreende o novoderivado de piridina de acordo com (1) ou um sal deste farmaceuticamenteaceitável.
(4) Um agente anti-Hellicobacter pylori que compreende onovo derivado de piridina de acordo com (1) ou um sal destefarmaceuticamente aceitável.
(5) O agente anti-Helicobaeter pylori de acordo com (4), emque a Helicobaeter pylori a ser tratada é uma bactéria resistente às substânciasantibióticas com base em macrolídeo ou novas substâncias antibióticas combase em quinolona.
(6) O agente anti-Helicobaeter pylori de acordo com (4), quecompreende ainda uma ou duas ou mais dextrinas.
(7) O agente anti-Helicobaeter pylori de acordo com (4), quecompreende ainda um ou dois ou mais medicamentos que suprimem asecreção de ácido gástrico.
(8) Um agente profilático ou terapêutico para uma doençaassociada com Helicobaeter pylori, o agente compreendendo o novo derivadode piridina de acordo com (1) ou um sal farmaceuticamente aceitável, comoum ingrediente ativo.
(9) O agente profilático ou terapêutico de acordo com (8), emque a doença é gastrite, úlcera gástrica, úlcera duodenal, síndrome dadispepsia não ulcerosa, linfoma MALT gástrico, pólipo hiperplástico doestômago, câncer gástrico, câncer do sistema digestivo, pancreatite ou doençado intestino inflamatório.(10) o agente profilático ou terapêutico de acordo com (9), emque O câncer gástrico é um câncer gástrico que se desenvolve depois daexcisão endoscópica de câncer gástrico inicial.
(11) O agente profilático ou terapêutico de acordo comqualquer um de (8) a (10), que compreende ainda uma ou duas ou maisdextrinas.
(12) O agente profilático ou terapêutico de acordo comqualquer um de (8) a (10), que compreende ainda um ou dois ou maismedicamentos que suprimem a secreção de ácido gástrico.
(13) Um método para prevenir ou tratar uma doença em ummamífero, o método compreendendo administrar o novo derivado de piridinade acordo com (1) ou um sal farmaceuticamente aceitável ao mamífero.
(14) O método de acordo com (13), que compreende aindaadministrar uma ou duas ou mais dextrinas, ou um ou dois ou maismedicamentos que suprimem a secreção de ácido gástrico.
(15) Um método para erradicar ou controlar Helicobacterpylori em um mamífero, o método compreendendo administrar ao mamíferoem necessidade deste, o novo derivado de piridina de acordo com (1) ou umsal deste farmaceuticamente aceitável em uma quantidade eficaz paraerradicar ou controlar Helicobaeter pylori.
(16) O método de acordo com (15), que compreende aindauma ou duas ou mais dextrinas, ou um ou dois ou mais medicamentos quesuprimem a secreção de ácido gástrico.
(17) Um método para prevenir ou tratar uma doença associadacom Helieobacter pylori em um mamífero, o método compreendendoadministrar ao mamífero em necessidade deste, o novo derivado de piridinade acordo com (1) ou um sal deste farmaceuticamente aceitável em umaquantidade eficaz para prevenir ou tratar a doença associada comHelicobaeter pylori.(18) O método de acordo com (17), que compreende aindaadministrar uma ou duas ou mais dextrinas, ou um ou dois ou maismedicamentos que suprimem a secreção de ácido gástrico.
(19) Uso do novo derivado de piridina de acordo com (1) ouum sal deste farmaceuticamente aceitável, para a fabricação de ummedicamento.
(20) O uso de acordo com (19), em que o novo derivado depiridina de acordo com (1) ou um sal deste farmaceuticamente aceitável éusado em combinação com uma ou duas ou mais dextrinas, ou com um oudois ou mais medicamentos que suprimem a secreção de ácido gástrico.
(21) O uso de acordo com (19) ou (20), em que o medicamento© um medicamento para prevenir ou tratar uma doença associada comHelicobacter pylori.
(22) Uso do novo derivado de piridina de acordo com (1) ouum sal deste farmaceuticamente aceitável, para a fabricação de um agenteanti -Helicobaeter pylori.
(23) O uso de acordo com (22), em que o novo derivado depiridina de acordo com (1) ou um sal deste farmaceuticamente aceitável éusado em combinação com uma ou duas ou mais dextrinas, ou com um oudois ou mais medicamentos que suprimem a secreção de ácido gástrico.
(24) Um produto que compreende o novo derivado de piridinade acordo com (1) ou um sal deste farmaceuticamente aceitável, e umainstrução ou recipiente de embalagem que descreve que o composto é usadopara erradicar ou controlar Helieobacter pylori.
(25) Um produto que compreende o novo derivado de piridinade acordo com (1) ou um sal deste farmaceuticamente aceitável, e umainstrução ou recipiente de embalagem que descreve que o composto é usadopara prevenir ou tratar uma doença associada com Helicobaeter pylori.Efeitos da InvençãoO novo derivado de piridina da presente invenção e sais destefarmaceuticamente aceitáveis exibem uma ação antibacteriana excelentecontra Helicobacter pylori (H. pylori). O novo derivado de piridina dapresente invenção e sais deste farmaceuticamente aceitáveis têm umavantagem muito excelente como um medicamento que os compostos nãoexercem nenhum efeito sobre as bactérias residentes de seres humanos masespecificamente exibem uma ação antibacteriana contra H. pylori, e tambémtêm uma vantagem que os compostos exibem uma ação antibacterianaexcelente contra H. pylori que é resistente às substâncias antibióticas combase em macrolídeo ou novos agentes antibacterianos com base emquinolona. Além disso, o uso do novo derivado de piridina da presenteinvencao e sais deste farmaceuticamente aceitaveis possibilitam a erradicaode H. pylori em um mamífero (particularmente, seres humanos).
O presente relatório descritivo inclui a matéria objeto descritano relatório descritivo e/ou desenhos do Pedido de Patente Japonês N2 2006-66431, que é a fundação da prioridade do presente pedido de patente.Melhor Modo para Realizar a Invenção
R nas fórmulas (I) ou (III) representa um grupo hidroxialquilade cadeia reta ou ramificada tendo de 5 a 10 átomos de carbono. O "grupohidroxialquila de cadeia reta ou ramificada tendo de 5 a 10 átomos decarbono" de acordo com a presente invenção é um grupo em que pelo menosum grupo hidrogênio de um grupo alquila de cadeia reta ou ramificada tendode 5 a 10 átomos de carbono é substituído por um grupo hidroxila. O númerode grupos hidroxila no grupo hidroxialquila não é particularmente limitado,mas é preferivelmente de 1 a 3, e mais preferivelmente de 1 a 2, e o maispreferivelmente um. A posição do grupo hidroxila no grupo hidroxialquilanão é particularmente limitado, e o grupo hidroxila pode estar presente emqualquer posição na cadeia carbônica. Entretanto, é preferível que um grupohidroxila (se uma pluralidade de grupos hidroxila estão presentes, pelo menosum entre estes) está presente em um átomo de carbono em uma extremidadeda cadeia carbônica. Isto é, pelo menos um grupo hidroxila no grupohidroxialquila é preferivelmente um grupo formado pela substituição de umgrupo hidrogênio no -CH3 em uma extremidade de um grupo alquila de cadeiareta ou ramificada tendo de 5 a 10 átomos de carbono. O número de carbonodo grupo R seria adequadamente qualquer número dentro da faixa de 5 a 10,mas é particularmente preferível que o número de carbono seja 8. O númerode carbono do grupo R está preferivelmente na faixa de 5 a 10, maispreferivelmente na faixa de 6 a 9, e de modo particularmente preferível 8, doponto de vista da intensidade da atividade anti-Helicobacter pylori. O grupo Rpode ser qualquer um de uma cadeia reta e uma cadeia ramificada, mas é demodo particularmente preferível que o grupo seja de cadeia reta.Particularmente os exemplos preferidos do grupo R incluem -(CH2)SOH, -(CH2)6OH, -(CH2)7OH, -(CH2)8OH, -(CH2)9OH e -(CH2)10OH.
Na fórmula (III), X representa um átomo de halogênio ou umgrupo sulfonilóxi. O átomo de halogênio significa qualquer um de flúor,cloro, bromo e iodo. Como o grupo sulfonilóxi, vários grupos sulfonilóxipodem ser usados, e tipicamente um grupo alquilsulfonilóxi que pode sersubstituído, ou um grupo arilsulfonilóxi que pode ser substituído pode serusado. Especificamente, o grupo alquilsulfonilóxi pode ser exemplificado porum grupo alquila inferior sulfonilóxi tal como um grupo metanossulfonilóxiou um grupo etanossulfonilóxi. O alquila contido no grupo alquilsulfonilóxipode ser substituído ainda com um substituinte tal como halogênio. O grupoarilsulfonilóxi pode ser exemplificado por um grupo benzenossulfonilóxi ousemelhante. A arila contida no grupo arilsulfonilóxi pode ser substituída aindacom um substituinte.
O derivado de piridina (I), que é o composto alvo da presenteinvenção, pode ser produzido permitindo-se que os compostos (II) e (III) dematéria prima reajam. E favorável que a reação objeto seja realizada napresença de uma base. Os exemplos da base incluem hidretos de metalalcalino tais como hidreto de sódio e hidreto de potássio; alcoolatos tais comot-butóxido de potássio, propóxido de sódio, etóxido de sódio e metóxido desódio; carbonatos de metal alcalino tais como carbonato de potássio ecarbonato de sódio; aminas orgânicas tais como trietilamina; e outros. Como osolvente a ser usado na reação, por exemplo, álcoois tais como metanol eetanol, sulfóxido de dimetila e outros podem ser mencionados. A quantidadeda base usada na reação é usualmente uma quantidade ligeiramente emexcesso com respeito a uma equivalente mas um excesso grande de basetambém pode ser usado. Isto é, a quantidade é de 1 a 10 equivalentes, epreferivelmente de 1 a 4 equivalentes. A temperatura da reação é tipicamenteDE 40°C A UMA TEMPERATURA PROXIMA AO PONTO DE EBULICAO DO SOLVENTE USADO,e preferivelmente de O0C a 60°C. O tempo de reação é de cerca de 0,2 a 24horas e preferivelmente de 0,5 a 2 horas.
O composto alvo (I) produzido pela reação pode ser isolado epurificado pelos meios convencionalmente usados tais como recristalização ecromatografia.
O composto (I) da presente invenção pode ser convertido a umsal farmacologicamente aceitável pelos meios convencionalmente usados. Osexemplos de tais sais incluem cloridreto, bromidreto, iodidreto, fosfato,nitrato, sulfato, acetato, citrato e outros.
O composto de acordo com a presente invenção ou um saldeste podem estar na forma de hidrato, ou um solvato com um álcool inferiorou semelhante. O escopo do composto de acordo com a presente invenção oude um sal deste inclui também estas formas de hidrato ou solvato.
Um método para produzir o composto de matéria prima (III)será descrito no seguinte.Método de Produção 1
[Fórmula Química 5]<formula>formula see original document page 13</formula>
Um derivado de cloro (VI) pode ser obtido reagindo-se umcomposto nitro representado pela fórmula (IV) com ácido clorídricoconcentrado. Ouando o derivado de cloro (VI) é reagido com um derivado deálcool ROH (IV) na presença de uma base, um derivado de alcóxi da fórmula(VII) pode ser obtido. A base inclui, por exemplo, metais alcalinos tais comolítio, sódio e potássio; hidretos de metal alcalino tais como hidreto de sódio ehidreto de potássio; alcoolatos tais como t-butóxido de potássio, propóxido desódio, etóxido de sódio e metóxido de sódio; carbonatos ou hidrogenocarbonatos de metais alcalinos tais como carbonato de potássio, carbonato delítio, carbonato de sódio, hidrogeno carbonato de potássio e hidrogenocarbonato de sódio; metais alcalinos tais como potássio, sódio e lítio;hidróxidos alcalinos tais como hidróxido de sódio e hidróxido de potássio; eoutros. Como o solvente a ser usado na reação, além dos álcoois inferioresrepresentados por ROH, éteres tais como tetraidrofurano, dioxano e éter t-butil metílico; cetonas tais como acetona e metil etil cetona; e hidrocarbonetosaromáticos tais como benzeno, tolueno, xileno e trimetilbenzeno, podem sermencionados. Os exemplos de outros solventes utilizáveis incluemacetonitrila, dimetilformamida, sulfóxido de dimetila, N-metilpirrolidona eoutros. Como para a temperatura de reação, uma temperatura adequada éselecionada de -70°C a uma temperatura próxima do ponto de ebulição dosolvente. O tempo de reação é de cerca de 1 a 48 horas.
Quando o composto (VII) assim obtido é aquecido (a cerca de80 a 120°C) na presença de anidrido acético sozinho ou um acetato de ummetal alcalino, tal como acetato de sódio ou acetato de potássio, ou napresença de um ácido mineral tal como ácido sulfurico ou ácido perclórico,um derivado de 2-acetoximetilpiridina representado pela fórmula (VIII) éobtido. O tempo de reação é tipicamente de cerca de 0,1 a 10 horas.
Subseqüentemente, um derivado de 2-hidroximetilpiridinarepresentado pela fórmula (IX) pode ser produzido submetendo-se ocomposto (VIII) à hidrólise alcalina. Os exemplos do álcali incluem hidróxidode sódio, hidróxido de potássio, carbonato de potássio, carbonato de sódio eoutros. Como o solvente a ser usado, por exemplo, metanoi, etanoi, água eoutros podem ser mencionados. O tempo de reação é de cerca de 0,1 a 2horas.
Depois, um derivado de 2-halogenometilpiridina representadopela fórmula (III) pode ser produzido pela halogenação do composto (IX)com um agente de cloração tal como cloreto de tionila, um agente debromação ou um agente de iodação. Alternativamente, um derivado de 2-sulfoniloximetilpiridina representado pela fórmula (III) pode ser produzidorealizando-se a sulfoniloxilação com vários agentes de sulfoniloxilação, porexemplo, um agente de alquilsulfoniloxilação tal como cloreto demetanossulfonila ou cloreto de etanossulfonila, ou um agente desulfoniloxilação aromático tal como cloreto de benzenossulfonila. Como osolvente a ser usado, por exemplo, clorofórmio, diclorometano,tetracloroetano, benzeno, tolueno, tetraidrofurano, dioxano, éter metil t-butílico, dioxano, dimetilformamida, sulfóxido de dimetila, N-metilpirrolidona e outros podem ser mencionados. Como para a temperaturade reação, uma temperatura adequada é selecionada tipicamente de -70°C auma temperatura próxima do ponto de ebulição do solvente. O tempo dereação é de cerca de 0,1 a 2 horas.
O composto da presente invenção ou um sal deste podemerradicar ou controlar Helicobacter pylori no corpo de um animal pertencenteaos mamíferos (tipicamente, ser humano). Isto é, o composto da presenteinvenção ou um sal deste é eficaz como um agente anti-Helieobacter pylori.
A presente invenção também fornece um método paraerradicar ou controlar Helicobaeter pylori em um mamífero, o métodocompreendendo administrar uma quantidade eficaz do composto da presenteinvenção ou de um sal deste a um mamífero em necessidade do método.
A presente invenção também fornece um uso do composto dapresente invenção ou de um sal deste, para a fabricação de um agente anti-Helicobaeter pylori.
Um medicamento contendo o composto da presente invençãoou um sal deste é eficaz para prevenir ou tratar uma doença associada comHelicobaeter pylori. A "doença associada com Helicobaeter pylorF de acordocom a presente invenção refere-se a uma doença que é causada ou exacerbadapela infecção, sobrevivência ou propagação de Helicobaeter pylori no corpovivo. Em outras palavras, a "doença associada com Helicobaeter pylorF éuma doença em que os sintomas podem ser melhorados pela remoção daHelicobaeter pylori. Os exemplos de tais doenças incluem gastrite, úlceragástrica, úlcera duodenal, síndrome da dispepsia não ulcerosa, linfoma MALTgástrico, pólipo hiperplástico do estômago, câncer gástrico (particularmente,câncer gástrico que se desenvolve depois da excisão endoscópica de câncergástrico inicial) e outras. Outros exemplos da "doença associada comHelicobaeter pylorF incluem câncer do sistema digestivo e pancreatitecausados pelos Helieobacter pylori. O composto da presente invenção ou umsal deste can retardar ou impedir o progresso de câncer do sistema digestivocausado pela Helicobaeter pylori. Como um outro exemplo da "doençaassociada com Helicobaeter pylori," a doença do intestino inflamatóriocausada pela Helicobacter pylori pode ser mencionada.
No uso do composto da presente invenção como ummedicamento, várias formas de dosagem podem ser utilizadas de acordo como propósito de prevenção ou tratamento, e exemplos da formaçãoadministrável incluem pós, grânulos finos, grânulos, tabletes, cápsulas,xaropes secos, xaropes, injeções e outros. Uma composição farmacêuticacontendo o composto da presente invenção pode incluir um carreador ouexcipiente farmaceuticamente aceitáveis ou outros aditivos.
No caso de preparar uma preparação sólida oral, umexcipiente, e se necessário, um agente de ligação, um desintegrante, umagente glidante, um corante, um agente de sabor ou flavorizante e outrospodem ser adicionados ao composto da presente invenção, e depois tabletes,tabletes revestidos, grânulos, pós, cápsulas e outros podem ser produzidospelos métodos convencionais. Como para tais aditivos, aqueles no geralusados na técnica relacionada podem ser usados. Por exemplo, como oexcipiente, amido de milho, lactose, sacarose, cloreto de sódio, manitol,sorbite, glicose, amido, carbonato de cálcio, caulim, celulose microcristalina,ácido silícico e outros podem ser usados. Como o agente de ligação, água,etanol, goma arábica, tragacanto, propanol, xarope simples, solução deglicose, solução de amido, solução de gelatina, carboximetilcelulose,hidroxipropilcelulose, gelatina, amido hidroxipropílico, metilcelulose,etilcelulose, goma laca, fosfato de cálcio, álcool polivinílico, éter polivinílico,polivinilpirrolidona e outros podem ser usados. Como o desintegrante,gelatina em pó, celulose cristalina, amido seco, alginato de sódio, pectina,ágar em pó, carboximetilcelulose, hidrogeno carbonato de sódio, carbonato decálcio, citrato de cálcio, lauril sulfato de sódio, monoglicerídeo de ácidoesteárico, lactose e outros podem ser usados. Como o agente glidante, sílica,talco purificado, sais do ácido esteárico, bórax, polietileno glicol e outrospodem ser usados. Como o corante, aqueles tendo sido aprovados para aadição, tais como óxido de titânio e óxido de ferro, podem ser usados. Comoo agente de sabor ou aromatizante, sacarose, casca de laranja, ácido cítrico,ácido tartárico e outros podem ser usados.
No caso de preparar uma preparação líquida oral, um agente desabor, um agente de tamponação, um estabilizador, um agente flavorizante eoutros podem ser adicionados ao composto da presente invenção, e depoispreparações líquidas para uso interno, xarope, elixires e outros podem serproduzidos pelos métodos convencionais. Neste caso, como o agente de saborou flavorizante, aqueles mencionados acima podem ser usados. Como oagente de tamponação, citrato de sódio e outros podem ser mencionados.Como o estabilizante, tragacanto, goma arábica, gelatina e outros podem sermencionados.
No caso de preparar uma preparação injetável, um agenteajustador de pH, um agente de tamponação, um estabilizante, um agenteisotônico, um anestésico local e outros podem ser adicionados ao composto dapresente invenção, e depois preparações injetáveis para os usos subcutâneos,intramusculares e intravenosos podem ser produzidos pelos métodosconvencionais. Como o agente ajustador de pH e agente de tamponação nestecaso, citrato de sódio, acetato de sódio, fosfato de sódio e outros podem sermencionados. Como o estabilizante, pirossulfito de sódio, EDTA, ácidotioglicólico, ácido tiolático e outros podem ser mencionados. Como oanestésico local, cloridreto de procaína, cloridreto de lidocaína e outrospodem ser mencionados. Como o agente isotônico, cloreto de sódio, glicose eoutros podem ser mencionados como exemplos.
A composição farmacêutica e o agente profilático outerapêutico da presente invenção descritos nas reivindicações podem conterainda uma ou duas ou mais dextrinas, além do novo derivado de piridinarepresentado pela fórmula (I) ou um sal deste farmaceuticamente aceitável.
Os exemplos da dextrina que pode ser usada na presente invenção incluem a-dextrina, β-dextrina, γ-dextrina, α-ciclodextrina, β-ciclodextrina, γ-ciclodextrina e outros, mas não são limitados a estas.
A composição farmacêutica e agente profilático ou terapêuticoda presente invenção descritos nas reivindicações podem conter ainda um ou dois ou mais medicamentos que suprimam a secreção de ácido gástrico, alémdo novo derivado de piridina representado pela fórmula (I) ou um sal destefarmaceuticamente aceitável. Como o medicamento que suprime a secreçãode ácido gástrico, bloqueadores de H2, inibidores da bomba de próton eoutros podem ser mencionados. Os exemplos do bloqueador de H2 que pode10 ser usado na presente invenção incluem famotidina, ranitidina e outros,enquanto que os exemplos do inibidor da bomba de próton que podem serusados na presente invenção incluem iansoprazol, omeprazol, rabeprazoi,pantoprazol e outros, mas os exemplos não são limitados a estes.
Pelo uso de uma preparação combinada como descrita acima,os efeitos da presente invenção são esperados ser mais realçados.
A quantidade do composto da presente invenção a serincorporada em cada uma das formas de dosagem unitária podem variardependendo dos sintomas do paciente em necessidade de aplicação docomposto, ou da formulação, mas no geral, é desejado ajustar a quantidadeem cada forma de dosagem unitária a cerca de 1 a 1200 mg para aspreparações orais, e cerca de 0,1 a 500 mg para as preparações injetáveis.Além disso, a quantidade de administração diária de um medicamento queestá na forma de dosagem descrita acima, varia com os sintomas, pesocorporal, idade, gênero e outros do paciente, e assim não pode serdeterminada como um valor fixo; entretanto, a quantidade pode serusualmente de cerca de 0,1 a 5000 mg, e preferivelmente de 1 a 1200 mg, pordia para um adulto, e é preferível que esta quantidade seja administrada umavez ou em cerca de 2 a 4 porções divididas em um dia.
EXEMPLOSNo seguinte, os compostos de matéria prima usados napresente invenção, Compostos Comparativos, e o método para produzir ocomposto da presente invenção serão descritos em detalhes com referênciaaos Exemplos de Síntese e Exemplos. Além disso, a análise de HPLC foirealizada sob as seguintes condições.
Coluna: Inertsil ODS-3 150 mm χ 4,6 mm DIEluente: 0,05 M de KH2PO4Zacetonitrila = 50/50 (v/v)Vazão: 1,0 ml/minTemperatura da coluna: 40°CQuantidade de injeção: 2 μΐ,
Comprimento de onda de detecção: 254 nmExemplo de Síntese 1:
4-(5-hidroxipentilóxi) -2,3-dimetilpiridina-N-óxido
Sob uma corrente de nitrogênio e em um banho de óleo desilicona, 140 ml de 1,5-pentanodiol foram introduzidos, e durante a agitação,4,6 g (0,2 mol, 2,0 eq.) de sódio metálico (Na) foram adicionados.Subseqüentemente, o banho de óleo de silicona foi aquecido, e a mistura foideixada reagir a IOO0C por 1 hora. Ao líquido de reação obtido, 15,8 g (1,0mol, 1,0 eq.) de 4-cloro-2,3-dimetilpiridien-N-óxido foram adicionados, edepois a mistura foi deixada reagir em uma temperatura elevada de 120°C por2 horas. A reação líquida foi esfriada, e depois concentrada sob pressãoreduzida e secada até sólido, para obter 53,3 g de resíduo concentrado, e oresíduo concentrado foi purificado usando uma coluna de gel de sílica paraobter 25,0 g de 4-(5-hidroxipentilóxi)-2,3-dimetilpiridino-N-óxido.
Exemplo de Síntese 2:
4-(5-hidroxipentilóxi)-2-acetoximetil-3-metilpiridina
A 24,5 g (0,1 mol, 1,0 eq.) de 4-(5-hidroxipentilóxi)-2,3-dimetilpiridina-N-óxido, 153,1 g (1,5 mol, 15 eq.) de anidrido acético foramadicionados, e a mistura foi deixada reagir a IOO0C por 5 horas. O anidridoacético foi separado por destilação, e depois o resíduo concentrado obtido foipurificado usando uma coluna de gel de sílica, para obter 12,1 g de 4-(5-hidroxipentilóxi)-2-acetoximetil-3-metilpiridina (rendimento 39,2%).
Exemplo de Síntese 3:
4-(5-hidroxipentilóxi)-2-hidroximetil-3-metilpirídina
11,8 g (0,038 mol, 1,0 eq.) de 4-(5-hidroxipentilóxi)-2-acetóxi-metil-3-metilpiridina foram adicionados às gotas a 24,4 g (0,152 mol,4,0 eq.) de uma solução aquosa a 20% de hidróxido de sódio, e a mistura foideixada reagir na temperatura ambiente por 1 hora. Depois, a mistura dereação foi extraída com 150 ml de clorofórmio, secada em sulfato demagnésio, e depois concentrada e secada até um sólido, para obter 6,8 g de 4-(54ridroxipentilóxi)-2-hidroximedl-3-metiipiridina como cristais amareloclaro (rendimento 79,1%).
Exemplo de Síntese 4:
4-(6-hidroxiexilóxi)-2,3-dimetilpiridina-N-óxido
Sob uma corrente de nitrogênio e em um banho de óleo desilicona, 47,3 g (0,4 mol, 4,0 eq.) de 1,6-hexanediol e 100 ml de toluenoforam introduzidos, e durante a agitação, a mistura foi dissolvida a 55°C.
Depois, 4,6 g (0,2 mol, 2,0 eq.) de Na metálico foi adicionado em pequenasporções em 2 horas. A temperatura aumentou de 79°C até 91°C.
Subseqüentemente, o banho de óleo de silicona foi aquecido, e a mistura foideixada reagir a IOO0C por 1 hora. Ao líquido de reação obtido, 15,8 g (0,1mol, 1,0 eq.) de 4-cloro-2,3-dimetilpiridina-N-óxido foram adicionados,depois a temperatura foi elevada até 110°C, e a mistura foi deixada reagir por2 horas. A reação líquida foi esfriada pelo repouso durante a noite, e depois acamada de tolueno separada foi removida pela decantação. Ao resíduoresultante, 100 ml de metanol foram adicionados, e a mistura foi agitada. Oinsolúvel foi removido pela filtração, e depois o filtrado obtido foiconcentrado sob pressão reduzida e secado até um sólido, para obter 69,2 g de4-(6-hidroxiexilóxi)-2,3-dimetilpiridina-N-óxido.Exemplo de Síntese 5:
4-(6-hidroxiexilóxi)-2-acetoximetil-3-metilpiridina
A 68,2 g (0,1 mol, 1,0 eq.) de 4-(6-hidroxiexilóxi)-2,3-dimetilpiridina-N-óxido, 153,1 g (1,5 mol, 15 eq.) de anidrido acético foramadicionados, e a mistura foi deixada reagir a IOO0C por 4 horas. O anidridoacético foi separado por destilação, e depois 96,3 g do resíduo concentradoresultante foram purificados usando uma coluna de gel de sílica(clorofórmio:metanol = 40:1), para obter 30,7 g de 4-(6-hidróxi-exilóxi)-2-acetoximetil-3-metilpiridina como uma matéria oleosa de cor laranja(rendimento 95,0%).
Exemplo de Síntese 6:
4-(6-hidroxiexilóxi)-2-hidroximetil-3-metilpiridina29,7 g (0,092 mol, 1,0 eq.) de 4-(6-hidroxiexilóxi)-2-acetoximetil-3-metil-4-piridina foram adicionados às gotas a 147 g (0,736mol, 8,0 eq.) de uma solução aquosa a 20% de hidróxido de sódio, e a misturafoi deixada reagir na temperatura ambiente por 1 hora. Depois, a mistura dereação foi extraída com 200 ml de clorofórmio, secada em sulfato demagnésio, e depois concentrada e secada até um sólido, para obter 22,7 g de uma matéria oleosa marrom alaranjada. Visto que foi confirmado quealgumas das matérias primas de partida não sofreram a hidrólise, o produtofoi ainda deixado reagir por 3 horas na temperatura ambiente em uma soluçãoaquosa a 20% de hidróxido de sódio (12,0 eq.), e depois o líquido de reaçãofoi extraído com 150 ml de clorofórmio, e concentrado sob pressão reduzida.
Depois, 19,0 g da matéria oleosa marrom resultante foram purificados usandouma coluna de gel de sílica (clorofórmio), para obter 7,1 g de 4-(6-hidroxiexilóxi)-2-hidroximetil-3-metilpiridina como uma matéria oleosa(rendimento 58,2%).
Exemplo de Síntese 7:4-(7-hidroxieptilóxi)-2,3-dimetilpiridina-N-óxido
Sob uma corrente de nitrogênio e em um banho de óleo desilicona, 24,8 g (0,188 mol, 2,2 eq.) de 1,7-heptanodiol e 100 ml de toluenoforam introduzidos, e durante a agitação, a mistura foi dissolvida a 60°C.
Depois, 3,1 g (0,136 mol, 1,6 eq.) de Na metálico foram adicionados.Subseqüentemente, o banho de óleo de silicona foi aquecido, e a mistura foideixada reagir a IOO0C por 1 hora. Ao líquido de reação obtido, 13,4 g (0,085mol, 1,0 eq.) de 4-cloro-2,3-dimetil-piridina-N-óxido foram adicionados,depois a temperatura foi elevada até 100°C, e a mistura foi deixada reagir por2 horas. A reação líquida foi esfriada pelo repouso durante a noite, e a camadade tolueno separada foi removida pela decantação. Ao resíduo resultante, 100rnl dc nictanol foram adicionados, e a mistura foi agitada. O insolúvcl foiremovido pela filtração, e depois o filtrado obtido foi concentrado sob pressãoreduzida e secado até um sólido, para obter 45,5 g de 4-(7-hidroxieptilóxi)-2,3-dimetilpiridina-N-óxido.
Exemplo de Síntese 8:
4-(7-hidroxieptilóxi)-2-acetoximetil-3-metilpiridina
A 44,5 g (0,085 mol, 1,0 eq.) de 4-(7-hidroxieptilóxi)- 2,3-dimetilpiridina-N-óxido, 130,2 g (1,275 mol, 15 eq.) de anidrido acéticoforam adicionados, e a mistura foi deixada reagir a IOO0C por 4 horas. Oanidrido acético foi separado por destilação, e depois 61,7 g do resíduoconcentrado resultante foi purificado usando uma coluna de gel de sílica(clorofórmiormetanol = 40: 1), para obter 26,3 g de 4-(7-hidróxi-eptilóxi)-2-acetoximetil-3-metilpiridina como uma matéria oleosa (rendimento 91,6%).
Exemplo de Síntese 9:
4-f7-hidroxieptilóxi)-2-hidroximetil-3-metilpiridina
25,3 g (0,075 mol, 1,0 eq.) de 4-(7-hidroxieptilóxi)-2-acetoximetil-3-metilpiridina foram adicionados às gotas a 120 g (0,6 mol, 8,0eq.) de uma solução aquosa a 20% de hidróxido de sódio, e a mistura foideixada reagir na temperatura ambiente por 1,5 hora. Depois, o líquido dereação foi extraído com 200 ml, de clorofórmio, secado em sulfato demagnésio, e depois concentrado e secado até um sólido, para obter 14,6 g de4-(7-hidroxieptilóxi)-2-hidroximetil-3-metilpiridina como uma matéria oleosamarrom clara (rendimento 76,8%).
Exemplo de Síntese 10:
4-(8-hidroxioctilóxi)-2,3-dimeti lpiri dina-N-óxido
Sob uma corrente de nitrogênio e em um banho de óleo desilicona, 47,4 g (0,324 mol, 3,6 eq.) de 1,8-octanodiol e 100 ml de toluenoforam introduzidos, e durante a agitação, a mistura foi dissolvida a 60°C.Depois, 4,1 g (0,18 mol, 2,0 eq.) de Na metálico foram adicionados.Subseqüentemente, o banho de óleo de silicona foi aquecido, e a mistura foideixada reagir a IOO0C por 1 hora. Ao líquido de reação obtido, 14,2 g (0,09mol, 1,0 eq.) de 4-cloro-2,3-dimetil-piridina-N-óxido foram adicionados,depois a temperatura foi elevada até 110°C, e a mistura foi deixada reagir por2 horas. A reação líquida foi esfriada pelo repouso durante a noite, e a camadade tolueno separada foi removida pela decantação. Ao resíduo resultante, 150ml de metanol foram adicionados, e a mistura foi agitada. O insolúvel foiremovido pela filtração, e depois o filtrado obtido foi concentrado sob pressãoreduzida e secado até um sólido, para obter 68,1 g de 4-(8-hidroxioctilóxi)-2,3-dimetilpiridina-N-óxido.
Exemplo de Síntese 11:
4-(8-hidroxioctilóxi)-2-acetoximetil-3-metilpiridina
A 67,1 g (0,09 mol, 1,0 eq.) de 4-(8-hidroxioctilóxi)-2,3-dimetilpiridina-N-óxido, 137,8 g (1,35 mol, 15 eq.) de anidrido acético foramadicionados, e a mistura foi deixada reagir até IOO0C por 4 horas. O anidridoacético foi separado por destilação, e depois 98,5 g do resíduo concentradoresultante foram purificados usando uma coluna de gel de sílica(clorofórmio:metanol = 40:1), para obter 41,6 g de 4-(8-hidróxi-octilóxi)-2-acetoximetil-3-metilpiridina como uma matéria oleosa.Exemplo de Síntese 12:
4-(8-hidroxioctilóxi)-2-hidroximetil-3-metilpiridina40,6g (0,09 mol, 1,0 eq.) de 4-(8-hidroxioctilóxi)-2-acetóxi-metil-3-metilpiridina foram adicionados às gotas a 144 g (0,72 mol, 8,0 eq.)de uma solução aquosa a 20% de hidróxido de sódio, e a mistura foi deixadareagir na temperatura ambiente por 1 hora. Depois, o líquido de reação foiextraído com 200 ml de clorofórmio, secado em sulfato de magnésio, e depoisconcentrado e secado até um sólido, para obter 28,0 g de 4-(8-hidroxioctilóxi)-2-hidroximetil-3-metilpiridina como uma matéria oleosamarrom alaranjada.
Exemplo de Sintese 13:4-(9-hidroxinonilóxi)-2,3-dimetilpiridina-N-óxido
Sob uma corrente de nitrogênio e em um banho de óleo desilicona, 50,0 g (0,312 mol, 4,0 eq.) de 1,9-nonanodiol e 86,7 ml de toluenoforam introduzidos, e durante a agitação sob uma corrente de nitrogênio, amistura foi aquecida até 67°C. Depois, 3,6 g (0,156 mol, 2,0 eq.) de Nametálico foram adicionados. Subseqüentemente, o banho de óleo de siliconafoi aquecido, e a mistura foi deixada reagir a IOO0C por 1 hora. Ao líquido dereação obtido, 12,3 g (0,078 mol, 1,0 eq.) de 4-cloro-2,3-dimetilpiridina-N-óxido foram adicionados, depois a temperatura foi elevada até 109°C, e amistura foi deixada reagir por 5 horas. A reação líquida foi esfriada pelorepouso durante a noite, e a camada de tolueno separada foi removida peladecantação. Ao resíduo resultante, 130 ml de metanol foram adicionados, e amistura foi agitada. O insolúvel foi removido pela filtração, e depois o filtradoobtido foi concentrado sob pressão reduzida e secado até um sólido, paraobter 56,4 g de 4-(9-hidroxinonilóxi)-2,3-dimetilpiridina-N-óxido como umamatéria oleosa.
Exemplo de Síntese 14:4-(9-hidroxinonilóxi)-2-acetoximetil-3-metilpiridina
A 56,4 g (0,078 mol, 1,0 eq.) de 4-(9-hidroxinonilóxi)- 2,3-dimetilpiridina-N-óxido, 119,3 g (1,169 mol, 15 eq.) de anidrido acéticoforam adicionados, e a mistura foi deixada reagir até 100°C por 5 horas. Oanidrido acético foi separado por destilação, e depois 91,7 g do resíduoconcentrado resultante foram purificados usando uma coluna de gel de sílica(clorofórmio:metanol = 40: 1), para obter 34,7 g de 4-(9-hidróxi-nonilóxi)-2-acetoximetil-3-metilpiridina como uma matéria oleosa.
Exemplo de Síntese 15:
4-(9-hidroxinonilóxi)-2-hidroximetil-3-metilpiridina
34,7 g (0,078 mol, 1,0 eq.) de 4-(9-hidroxinonilóxi)-2-acetGximetil-3-metilpiridina foram adicionados às gotas a 125 g (0, 625 mol,8,0 eq.) de uma solução aquosa a 20% de hidróxido de sódio, e a mistura foideixada reagir na temperatura ambiente por 1 hora. Depois, o líquido dereação foi extraído com 173 de clorofórmio, secado em sulfato de magnésio, edepois concentrado e secado até um sólido, para obter 28,4 g de 4-(9-hidroxinonilóxi)-2-hidroximetil-3-metilpiridina como matéria oleosa marrom.
Exemplo de Síntese 16:
4-(10-hidroxidecilóxi)-2,3-dimetilpiridino-N-óxido
Sob uma corrente de nitrogênio e em um banho de óleo desilicona, 50,0 g (0,287 mol, 4,0 eq.) de 1,10-decanodiol e 79,7 ml de toluenoforam introduzidos, e durante a agitação sob uma corrente de nitrogênio, amistura foi aquecida até 67°C. Depois, 3,3 g (0,143 mol, 2,0 eq.) de Nametálico foram adicionados. Subseqüentemente, o banho de óleo de siliconafoi aquecido, e a mistura foi deixada reagir até 100°C por 1 hora. Ao líquidode reação obtido, 11,3 g (0,072 mol, 1,0 eq.) de 4-cloro-2,3-dimetilpiridina-N-óxido foram adicionados, depois a temperatura foi elevada até 109°C, e amistura foi deixada reagir por 3 horas. A reação líquida foi esfriada pelorepouso durante a noite, e a camada de tolueno separada foi removida peladecantação. Ao resíduo resultante, 120 ml de metanol foram adicionados, e amistura foi agitada. O insolúvel foi removido pela filtração, e depois o filtradoobtido foi concentrado sob pressão reduzida e secado até um sólido, paraobter 72,9g de 4-(10-hidroxidecilóxi)-2,3-dimetilpiridina-N-óxido comomatéria oleosa marrom.
Exemplo de Síntese 17:
4-(10-hidroxidecilóxi)-2-acetoximetil-3-metilpirídina
A 72,9 g (0,072 mol, 1,0 eq.) de 4-(10-hidroxidecilóxi)-2,3-dimetilpiridina-N-óxido, 109,7 g (1,075 mol, 15 eq.) de anidrido acéticoforam adicionados, e a mistura foi deixada reagir até IOO0C por 4 horas. Oanidrido acético foi separado por destilação, e depois 93,5 g do resíduoconcentrado resultante foram purificados usando uma coluna de gel de sílica(clorofórmio:metanol 40:1), para obter 18,5 g de 4-(10-hidroxidecilóxi)-2-acetoximetil-3-metilpiridina como uma mistura contendo matérias primas nãoreagidas, como uma matéria oleosa marrom alaranjada. A 18,5 g de matériaoleosa marrom alaranjada, 100,0 g (1,021 mol, 15 eq.) de anidrido acéticoforam adicionados, e a mistura foi deixada reagir até 100°C por 3 horas. Olíquido de reação foi concentrado sob pressão reduzida e secado até umsólido, para obter 20,4 g de 4-(10-hidroxidecilóxi)-2-acetoximetil-3-metilpiridina.
Exemplo de Síntese 18:
4-(10-hidroxidecilóxi)-2-hidroximetil-3-metilpiridina
14,0 g (0,037 mol, 1,0 eq.) de 4-(10-hidroxidecilóxi)-2-acetoximetil-3-metilpiridina foram adicionados às gotas to 59 g (0,296 mol,8,0 eq.) de uma solução aquosa a 20% de hidróxido de sódio, e a mistura foideixada reagir durante a noite na temperatura ambiente. Depois, o líquido dereação foi extraído com 100 ml de clorofórmio, secado em sulfato demagnésio, e depois concentrado e secado até um sólido, para obter 12,0 g de4-(10-hidroxidecilóxi)-2-hidroximetil-3-metilpiridina como uma matériaoleosa marrom alaranjada.
Exemplo 1:
2-r(4-(5-hidroxipentilóxiV3-metilpiridin-2-iUmetiltio1-lH-benzimidazol
Em uma atmosfera de nitrogênio, 6,5 g (0,029 mol, 1,0 eq.) de4-(5-hidroxipentilóxi)-2-hidroximetil-3-metilpiridina foram dissolvidos em100 ml de clorofórmio, e enquanto se conduz o esfriamento em sal-gelo, asolução foi adicionada a uma solução preparada pela dissolução 10,4 g (0,087mol, 3 eq.) de cloreto de tionila em 90 ml de clorofórmio. A mistura foideixada reagir a -IO0C por 3 horas. O líquido de reação foi ajustado até o pH9 usando uma solução aquosa padrão de carbonato de sódio, e depois oresultante foi extraído com 90 ml de clorofórmio, secado em sulfato demagnásio, depois concentrado e secado até um sólido, para obter 7,8 g de 4-(5-hidroxipentilóxi)-2-clorometil-3-metilpiridina. A uma solução preparadapela adição de 7,5 g (0,029 mol, 1,0 eq.) de 4-(5-hidroxipentilóxi)-2-clorometil-3-metil-piridina e 3,5 g (0,023 mol, 0,8 eq.) de 2-mercaptobenzimidazol com esfriamento em água gelada e agitada, umsolução de 1,4 g (0,035 mol, 1,2 eq.) de NaOH em 60 ml de etanol foiadicionado em 1,5 hora. Subseqüentemente, a temperatura foi elevada até50°C, e a mistura foi deixada reagir por 15 minutos, e depois concentrada sobpressão reduzida, para obter 12,8 g de uma matéria oleosa de cor laranja. Oresíduo concentrado foi purificado usando uma coluna de gel de sílica(clorofórmioimetanol = 40:1), para obter 4,8 g de uma matéria oleosa de corlaranja. A matéria oleosa foi recristalizada a partir de acetato de etila:metanol= 20:1 (21 vol), para obter 2,8 g de cristais incolores de 2-[{4-(5-hidroxipentilóxi)-3-metilpiridin-2-il}metiltio]-lH-benzimidazol (HPLC:99,4% em área, rendimento 26,90).
1H-RMN (400 MHz, CDC1) δ: 1,47 - 1,73 (7H, m), 2,25 (3H, s), 3,70 (2H, t J= 6 Hz), 4,03 (2H, t J - 6 Hz), 4,37 (2H, s), 6,72 (1H, d J = 6 Hz), 7,08 - 7,24(2H, m), 7,33 - 7,85 (2H, m), 8,33 (1H, d J = 6 Hz), 12,52 - 13,43 (1H, bs)MS m/z: 357 (M+)Exemplo 2:
2-1" (4-(6-hidroxiexiIóxi)-3 -metilpiridin-2-il) metiltio] -1 H-benzimidazol
Em uma atmosfera de nitrogênio, 6,9 g (0,029 mol, 1,0 eq.) de4-(6-hidroxiexilóxi)-2-hidroximetil-3-metilpiridina foram dissolvidos em 120ml de diclorometano, e uma solução preparada pela dissolução de 10,4 g(0,087 mol, 3 eq.) de cloreto de tionila em 60 ml de diclorometano foiadicionada a este. A mistura foi deixada reagir a -IO0C por 1,5 hora. O líquidode reação foi ajustado até o pH 8 usando uma solução aquosa padrão decarbonato de sódio, e depois a camada de diclorometano foi secada em sulfatode magnésio, depois concentrada e secada até um sólido, para obter 6,7 g de4-(6-hydroxiexiloxi)-2-clorometil-3-metil piridina como uma materia oleosade cor laranja (rendimento 89,3%). A uma solução preparada pela adição 6,5g (0,025 mol, 1,0 eq.) de 4-(6-hidroxiexilóxi)-2-clorometil-3-metilpiridina e3,5 g (0,023 mol, 0,8 eq.) de 2-mercaptobenzimidazol com esfriamento emágua gelada e agitação, uma solução de 1,4 g (0,035 mol, 1,2 eq.) de NaOHem 60 ml de etanol foram adicionados em 1,5 hora. Subseqüentemente, atemperatura foi elevada até 50°C, e a mistura foi deixada reagir por 15minutos, e depois concentrada sob pressão reduzida, para obter 12,8 g de umamatéria oleosa de cor laranja. O resíduo concentrado foi purificado usandouma coluna de gel de sílica (clorofórmio:metanol = 40:1), para obter 4,8 g deuma matéria oleosa de cor laranja. A matéria oleosa foi recristalizada a partirde acetato de etila:metanol = 20:1 (21 vol) para obter 2,8 g de cristaisincolores de 2- [ {4-(5 -hidroxiexilóxi)-3 -metilpiridin-2-il} metiltio] -1H-benzimidazol (HPLC: 99,4% em área, rendimento 26,9%).
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 1,34 - 1,99 (9H, m), 2,26 (3H, s), 3,67 (2H, t J= 6 Hz), 4,03 (2H, t J = 6 Hz), 4,37 (2H, s), 6,73 (1H, d J = 6 Hz), 7,11 - 7,24(2H, m), 7,33 - 7,77 (2H, m), 8,34 (1H, d J = 6 Hz), 12,69 - 13,34 (1H, bs)MS m/z: 371 (M+)Exemplo 3:
2-1" ( 4-(7-hidroxieptilóxi)-3 -metilpiridin-2-il} metiltiol -1 H-benzimidazol
8,1 g (0,032 mol, 1,0 eq.) de 4-(7-hidroxieptilóxi)-2-hidroximetil-3-metilpiridina foram dissolvidos em 120 ml de diclorometano, e11,4 g (0,096 mol, 3,0 eq.) de cloreto de tionila foram adicionados. A misturafoi deixada reagir a -IO0C por 2 horas. O líquido de reação foi ajustado até opH 8 usando uma solução aquosa padrão de carbonato de sódio, e depois acamada de diclorometano foi secada em sulfato de magnésio, depoisconcentrada e secada até um sólido, para obter 8,7 g de 4-(7-hidroxieptilóxi)-2-clorometil-3-metilpiridina como uma matéria oleosa marrom alaranjada.
A uma solução preparada pela dissolução e agitação 3,6 g(0,024 mol, 088 eq.) de 2-mercaptobenzimidazol e 6,9 g (0,036 mol, 1,2 eq.)de metóxido de sódio a 28% em 100 ml de metanol, a solução preparada peladissolução de 8,2 g de 4-(7-hidroxieptilóxi)-2-clorometil-3-metilpiridina em100 de metanol foi adicionada a 27°C. Subseqüentemente, a mistura foiaquecida até o refluxo por 30 minutos, esfriada e depois concentrada sobpressão reduzida, para obter 9,0 g de uma matéria oleosa de cor laranja. 200ml de acetato de etila e 12 g de metanol foram adicionados para dissolver oresíduo concentrado, depois 150 ml de água foram adicionados, e a camadaorgânica foi lavada com água. A camada aquosa foi extraída com 50 ml deacetato de etila, e depois a camada orgânica foi combinada. 27 g de gel desílica foram adicionados à camada orgânica combinada, a mistura foi agitadapor 30 minutos, e depois o gel de sílica foi removido pela filtração. O filtradofoi concentrado sob pressão reduzida, para obter 8,4 g de cristais brancoalaranjados. Os cristais foram colocados em suspensão em 126 g (15 vol) deacetato de etila, e a suspensão foi aquecida até 57°C. Depois, 2,0 g de metanolforam adicionadas para dissolver os cristais completamente. Os cristais foramprecipitados repousando-se a solução até esfriar. Depois de envelhecer a 20°Cpor 30 minutos, os cristais foram coletados pela filtração, e depois os cristaisforam secados sob pressão reduzida, para obter 4,0 de cristais incolores de 2-[ { 4-(7-hidroxieptilóxi)-3 -metil-piridin-2-il} metiltio-1 H-benzimidazol (purezapela HPLC: 98,2% em área, rendimento 34,5%).
1-H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 1,30 - 1,99 (11H, m), 2,25 (3H, s), 3,66 (2H,t J = 6 Hz), 4,02 (2H, t J = 6 Hz), 4,37 (2H, s), 6,72 (1H, d J = 6 Hz), 7,10 -7,25 (2H, m), 7,31 - 7,81 (2H, m), 8,33 (1H, d J - 6 Hz), 12,61 - 13,45 (1H, bs)
MS m/z: 385 (M+)
Exemplo 4:
2- [(4-(8-hidroxioctilóxi) 3 -metilpiridin-2-il metiltiol 1 H-benzimidazol
27,0 g (0,09 mol, 1,0 eq.) de 4-(8-hidroxioctilóxi)-2-hidroximetil=3=rnetilpiridina foram dissolvidos em 140 ml de dicioro-metano,e 21,4 g (0,18 mol, 2,0 eq.) de cloreto de tionila foram adicionados. A misturafoi deixada reagir a -IO0C por 3,5 horas. O líquido de reação foi ajustado até opH 8 usando 300 g de uma solução aquosa padrão de carbonato de sódio, edepois a camada de diclorometano foi secada em sulfato de magnésio, depoisconcentrada e secada até um sólido, para obter 25,2 g de 4-(8-hidroxioctilóxi)-2-clorometil-3-metilpiridina como uma matéria oleosamarrom alaranjada (rendimento 98,1%).
A uma solução preparada pela dissolução e agitação de 4,8 g(0,032 mol, 0,8 eq.) de 2-mercaptobenzimidazol e 9,3 g (0,048 mol, 1,2 eq.)de metóxido de sódio a 28% em 100 ml de metanol, a solução preparada peladissolução de 11,4 g de 4-(8-hidroxioctilóxi)-2-clorometil-3-metilpiridina em60 ml de metanol foi adicionada a 27°C. Subseqüentemente, a mistura foiaquecida até o refluxo por 30 minutos, esfriada e depois concentrada sobpressão reduzida, para obter 22,8 g de uma matéria oleosa de cor laranja. Oresíduo concentrado foi dissolvido em 250 ml de acetato de etila, e depois acamada orgânica foi lavada com 200 ml de água. A camada orgânica foideixada repousar durante a noite, e depois os cristais foram precipitados.Assim, 20 ml de metanol foram adicionados, e a mistura foi aquecida até42°C para dissolver. Depois, 27,6 g de gel de sílica foram adicionados, amistura foi agitada por 30 minutos, e depois o gel de sílica foi removido pelafiltração. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, para obter 9,0 g decristais branco alaranjados. Os cristais foram colocados em suspensão em 135g (15 vol) de acetato de etila, a suspensão foi aquecida até 51°C, e depois 12,8g de metanol foram adicionados para dissolver os cristais completamente. Oscristais foram precipitados repousando-se a solução até esfriar. Depois deenvelhecer a 20°C por 1 hora, os cristais foram coletados pela filtração. Oscristais foram secados sob pressão reduzida, para obter 3,7 g de cristaisincolores de 2-[(4-(8-hidroxioctilóxi)-3-metilpiridin-2-il)metiltio]-lH-benzímidazol (pureza pela HPLC: 98,4% em área, rendimento 23,1%).1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 1,10 - 1,95 (13H, m), 2,26 (3H, s), 3,65 (2H, tJ = 6 Hz), 4,02 (2H, t J = 6 Hz), 4,37 (2H, s), 6,73 (1H, d J = 6 Hz), 7,11 -7,24 (2H, m), 7,44 - 7,64 (2H, m), 8,33 (1H, d J = 6 Hz), 12,26 - 13,84 (1H, bs)
MS m/z: 399 (M+)
Exemplo 5:
2-1" { 4-(9-hidroxinonilóxi)-3 -metilpiridin-2-il} metiltio] - 1 H-benzimidazol
28,4 g (0,078 mol, 1,0 eq.) de 4-(9-hidroxinonilóxi)-2-hidroximetil-3-metilpiridina foram dissolvidos em 121 ml de diclorometano, eum solução de 18,5 g (0,155 mol, 2,0 eq.) de cloreto de tionila em 69 ml desolução dissolvida de diclorometano foi adicionado. A mistura foi deixadareagir a -17°C por 3 horas. O líquido de reação foi ajustado até o pH 9 usandouma solução aquosa padrão de carbonato de sódio, e depois a camada dediclorometano extraída foi secada em sulfato de magnésio, depoisconcentrada e secada até um sólido, para obter 17,2 g de 4-(9-hidroxinonilóxi)-2-clorometil-3-metilpiridina (rendimento 74,1%).
A uma solução preparada pela dissolução e agitação 7,2 g(0,048 mol, 0,6 eq.) de 2-mercaptobenzimidazol e 14,0 g (0,073 mol, 0,93eq.) de metóxido de sódio a 28% em 181 ml de metanol, 17,2 g (0,057 mol,1,0 eq.) de 4-(9-hidroxinonilóxi)-2-clorometil-3-metil-piridina foramadicionados a 27°C. Subseqüentemente, a mistura foi aquecida até o refluxopor 30 minutos, esfriada e depois concentrada sob pressão reduzida, paraobter uma matéria oleosa de cor laranja. O resíduo concentrado foi dissolvidoem 377 ml de acetato de etila, e depois a camada orgânica foi lavada com 302ml de água. Visto que a camada orgânica teve cristais precipitados, 30 ml demetanol foram adicionados, e a mistura foi aquecida a 35°C para dissolver.Depois, 41,6 g de gel de sílica foram adicionados, a mistura foi agitada por 30minutos, e depois o gel de sílica foi removido pela filtração. O filtrado foiconcentrado sob pressão reduzida, para obter 13,9 g de uma matéria oleosa decor laranja. A matéria oleosa foi aquecida em 208,5 g (15 vol) de acetato deetila para dissolver, e depois os cristais foram precipitados repousando-se asolução até esfriar. Depois de envelhecer a 20°C por 1 hora, os cristais foramcoletados pela filtração. Os cristais foram secados sob pressão reduzida, paraobter 4,3 g de cristais amarelo claro de 2-[{4-(9-hidroxinonilóxi)-3-metilpiridin-2-il}metiltio]-lH-benzimidazol (pureza pela HPLC: 96,4% emárea, rendimento 17,7%).
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 1,19 - 1,90 (15H, m), 2,26 (3H, s), 3,64 (2H, tJ = 6 Hz), 4,02 (2H, t J = 6 Hz), 4,37 (2H, s), 6,73 (1H, d J = 6 Hz), 7,11 -7,24 (2H, m), 7,36 - 7,66 (2H, m), 8,33 (1H, d J = 6 Hz), 12,40 - 13,60 (1H,bs)
MS m/z: 413 (M+)Exemplo 6:
2-[(4-fl0-hidroxidecilóxi)-3-metilpiridin-2-inmetiltiol-lH-benzimidazol
11,5 g (0,035 mol, 1,0 eq.) de 4-(10-hidroxidecilóxi)-2-hidroximetil-3-metilpiridina foram dissolvidos em 120 ml de diclorometano, eum solução de 12,5 g (0,105 mol, 3,0 eq.) de cloreto de tionila em 60 ml desolução dissolvida de diclorometano foi adicionada. A mistura foi deixadareagir a -17 até -12°C por 3 horas. O líquido de reação foi ajustado até o pH 8usando uma solução aquosa padrão de carbonato de sódio, e depois a camadade diclorometano extraída foi secada em sulfato de magnésio, depoisconcentrada e secada até um sólido, para obter 10,6 g de 4-(10-hidroxidecilóxi)-2-clorometil-3-metil- piridina (rendimento 96,4%).
A uma solução preparada pela dissolução 4,3 g (0,029 mol, 0,9eq.) de 2-mercaptobenzimidazol e 4,3 g (0,029 mol, 0,9 eq.) de 4-(10-hidroxidecilóxi)-2-clorometil-3-metilpiridina e 200 ml de metanol, 6,8 g(0,035 mol, 1,1 eq.) de metóxido de sódio a 26% foram adicionados a 22°C.Subseqüentemente, a mistura foi aquecida até o refluxo por 30 minutos,esfriada e depois concentrada sob pressão reduzida, para obter 18,0 g de umamatéria oleosa de cor laranja. O resíduo concentrado foi dissolvido em umamistura líquida de 250 ml de acetato de etila e 2 ml de metanol, e depois acamada orgânica foi lavada com 200 ml de água. 18,0 de gel de sílica foramadicionados a camada orgânica, a mistura foi agitada por 30 minutos, e depoiso gel de sílica foi removido pela filtração. O filtrado foi concentrado sobpressão reduzida, para obter 13,4 g de cristais branco amarelado. Os cristaisforam colocados em suspensão em 201 g (15 vol) de acetato de etila, asuspensão foi aquecida até 55°C, e depois 17,5 g de metanol foramadicionados para dissolver os cristais completamente. Os cristais foramprecipitados repousando-se a solução até esfriar. Depois de envelhecer de 10 a15°C por 30 minutos, 6,5 g de cristais foram coletados pela filtração. 280 g(quantidade de 43 vezes) de metanol foram adicionados aos cristais, e amistura foi aquecida com agitação. O insolúvel foi removido pela filtração, edepois o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e secado, para obter 6,7g de cristais amarelo claro. Os cristais foram dissolvidos em 134 g(quantidade de 20 vezes) de acetato de etila e 6,7 g de metanol peloaquecimento a 60°C, e depois a solução foi esfriada pela agitação. Depois deagitar durante a noite a 201°C, os cristais foram coletados pela filtração, esecados sob pressão reduzida, para obter 5,0 g de cristais incolores de 2-[{4-(10-hidroxidecilóxi)-3 -metilpiridin-2-il} metiltio] -1 H-benzimidazol (purezapela HPLC: 96,3% em área, rendimento 36,5%).
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 1,10 - 1,95 (17H, m), 2,26 (3H, s), 3,64 (2H, tJ = 6 Hz), 4,02 (2H, t J = 6 Hz), 4,37 (2H, s), 6,73 (1H, d J = 6 Hz), 7,11 -7,24 (2H, m), 7,44 - 7,64 (2H, m), 8,33 (1H, d J = 6 Hz), 12,30 - 13,68 (1H, bs)
MS m/z: 427 (M+)
Exemplo de Teste Farmacológico 1
Teste do Pó Antibacteriano
(Metodo)
Um teste in vitro foi realizado em um meio de ágar Columbiausando uma cepa padrão de H. pylori, ATCC 43504. A cepa foi cultivada emum meio de ágar Columbia a 37°C e pH 7,0 por 3 dias, e no 4o dia, aconcentração inibitória mínima (MIC, μg/ml) foi determinada. Cada um dosobjetos de teste foi dissolvido em uma solução a 1% de DMSO. Além disso,como medicamentos de controle antibióticos, ampicilina da família dapenicilina (medicamento de controle 1) gentamicina da família doaminoglicosídeo (medicamento de controle 2), tetraciclina da família datetraciclina (medicamento de controle 3), e ofloxacina da nova família dequinolona (medicamento de controle 4) foram usados.(Resultados)
Os resultados como a atividade anti-Helicobacter in vitro (MIC ^g/ml)) sãoapresentados na Tabela 1.
[Tabela 1]
Atividade anti-Helicobaeter pylori in vitro dos novos derivados de piridina
<table>table see original document page 34</column></row><table><table>table see original document page 35</column></row><table>
Como um resultado do presente teste, os compostos dapresente invenção (Exemplos de 1 a 6) foram reconhecidos terem efeitosantibacterianos fortes contra H. pylori, tão equivalentemente forte quanto osvários agentes antibacterianos (medicamentos de controle de 1 a 4).
Como para a atividade anti-Helicobacter pylori (MIC ^g/ml),foi descoberto que os compostos da presente invenção apresentaramatividades anti-Helicobaeter pylori que foram claramente 10 vezes ou maisfortes do que as atividades dos dois compostos similares existentes(Composto Comparativos 1 e 2). Além disso, os compostos dos ExemplosComparativos são o 2-[{4-(2-hidroxietóxi)-3-metilpiridin-2-il}metiltio]-lH-benzimidazol (Composto Comparativo 1) e 2-[{4-(3-hidroxipropóxi)-3-metilpiridin-2-il}metiltio]-lH-benzimidazol (Composto Comparativo 2).Exemplo de Teste Farmacológico 2(Método)
Um teste in vitro foi realizado em um meio de ágar Columbiausando cepas padrão de H. pylori, NCTC 11637 e 11916, isolados clínicosPT# 1045482, PT# 1045483 e PT# 1045484, e isolados clínicos resistentes aofloxacina e roxitromicina, TY2, 4 e 5. Cada um dos objetos de teste foidissolvido em uma solução a 1% de DMSO. Além disso, como medicamentosde controle antibióticos, roxitromicina da família dos macrolídeos eofloxacina da nova família da quinolona foram usados. As cepas foramcultivadas a 37°C e pH 7,0 por 3 dias, e no 4o dia, as concentrações inibitóriasmínimas (MIC, μg/ml) foram determinadas.(Resultados)Os resultados como o efeito (MIC ^g/ml)) sobre as bactérias resistentes deHelicobacter pylori in vitro são apresentados na Tabela 2.[Tabela 2]
Efeito dos novos derivados de piridina sobre as bactérias resistentes deHelicobaeter pylori
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Na Tabela 2, os vários valores numéricos representam aconcentração inibitória mínima (MIC, μ§/ιη1) de vários objetos de teste contravárias espécies bacterianas, RXM representa roxitromicina e OFLXrepresenta ofloxacina.
A partir dos resultados do presente teste, os compostos dapresente invenção (Exemplos de 1 a 6) mostraram atividades antibacterianasequivalentes ou mais fortes do que a roxitromicina ou ofloxacina comparadoscom as cepas padrão e isolados clínicos. Além disso, os compostos tambémexibiram atividades antibacterianas fortes contra os isolados clínicosresistentes à roxitromicina ou ofloxacina. Isto é, os compostos foramreconhecidos exibir atividades antibacterianas fortes mesmo para as cepas quesão resistentes à roxitromicina da família dos macrolídeos e ofloxacina danova família da quinolona.
A Tabela 3 seguinte mostra a concentração inibitória mínima(MIC, μ g/ml) contra as cepas padrão NCTCl 1637 e NCTCl 1916 doscompostos ((a) a (f)) tendo as estruturas que são similares à estrutura docomposto da presente invenção. Estes são dados descritos na Tabela 6 da JP-A N2 7-69888.[Tabela 3]Efeitos de derivados de piridina existentes sobre Helicobacter pylori
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Na Tabela 3, (a) é 5-metóxi-2-(4-metóxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metilsulfinil-lH-benzimidazol, (b) é 5-metóxi-2-(4-metóxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metiltio-l H-benzimidazol, (c) é 2-[3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetóxi)piridina-2-il]metilsulfinil-1H-benzimidazol, (d) é 2-[3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetóxi)piridina-2-il]metiltio-lH-benzimidazol, (e) é sal sódicode 2-[4-(3-metoxipropóxi)-3-metilpiridin-2-il]metilsulfinil-1 H-benzimidazol,(f) é 2-[4-(3-metoxipropóxi)-3-metilpiridin-2-il]metil-tio-lH-benzimidazol, eRXM é roxitromicina. Vários valores numéricos representam a concentraçãoinibitória mínima (MIC, μ^ηύ) de vários objetos de teste contra váriasespécies bacterianas.
A partir de uma comparação dos dados da Tabela 2 e Tabela 3,pode ser observado que os compostos da presente invenção (Exemplos de 1 a6) têm atividades contra a cepa padrão NCTCl 1637 que são cerca de 2,7vezes a 1,667 vezes, e atividades contra a cepa NCTCl 1916 que são cerca de5,2 vezes a 1,667 vezes, comparadas com as atividades dos compostos damesma classe ((a) a (f)). Em particular, o Exemplo 4 foi descoberto ter aatividade mais forte entre os compostos da mesma classe, e ter uma atividadetão forte quanto 26,6 vezes contra a cepa padrão NCTCl 1637 e 52 vezescontra a cepa padrão NCTCl 1916, comparadas com as atividades doscompostos (e) e (f).
Exemplo de Teste farmacológico 3(Método)
Um teste antibacteriano in vitro para os compostos dosExemplos de 1 a 6 contra várias bactérias foi realizado. Como bactérias gram-negativas, Eseheriehia eoli (ATCC 10536, ATCC 25922), Klebsiellapneumonia (ATCC 10031), Proteus vulgaris (ATCC 13315), Pseudomonasaeruginosa (ATCC 9027), Salmonella typhimurium (ATCC 13311), e comobactérias gram-positivas, Staphilococcus aureus, MRSA (ATCC 33591),Staphilococcus epidermidis (ATCC 12228), Streptoeoeeus pneumonia(ATCC 6301), Myeobaeterium ranae (ATCC 110) e Enteroeoeeus faeealis(VRE, ATCC 51575) foram usadas. As várias bactérias foram cultivadas a37°C por 20 a 48 horas pelos métodos convencionais, e as concentraçõesinibitórias mínimas (MIC, μ§/πι1) foram determinadas. Cada um destesobjetos de teste foram dissolvidos em uma solução a 1% de DMSO. Alémdisso, como um medicamento de controle antibiótico, gentamicina (GEM) dafamília do aminoglicosídeo foi usada.
(Resultados)
Os resultados como os efeitos (MIC ^g/ml)) dos compostossobre as várias bactérias in vitro são apresentadas na Tabela 4.[Tabela 4]
Efeitos ^g/ml) dos novos derivados de piridina sobre as bactérias gram-negativas e bactérias gram-positivas
<table>table see original document page 38</column></row><table>Como um resultado do teste, qualquer um dos compostos dosExemplos de 1 a 6 não foram reconhecidos ter uma ação antibacteriana contravárias bactérias gram-negativas e bactérias gram-positivas. Por outro lado, agentamicina da família do aminoglicosídeo exibiu uma ação antibacterianaforte contra várias bactérias gram-negativas e bactérias gram-positivas. Apartir disto, foi sugerido que os compostos da presente invenção não tem sobqualquer condição influência sobre as bactérias intestinais.
Exemplo de Preparação 1 Tabletes
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Tabletes cada um pesando 145,2 mg foram preparados nas proporções demistura acima de acordo com um método convencional.
<table>table see original document page 39</column></row><table>
Uma preparação granular pesando 1000 mg por embalagem foipreparada nas proporções de mistura acima de acordo com um métodoconvencional.Exemplo de Preparação 3 Cápsulas
<table>table see original document page 40</column></row><table>
Cápsulas cada uma pesando 96,5 mg foram produzidas nasproporções de mistura acima de acordo com um método convencional.
Exemplo de Preparação 4 Injeção
<table>table see original document page 40</column></row><table>
Uma preparação injetável foi preparada nas proporções demistura acima de acordo com um método convencional.
Exemplo de Preparação 5 Xarope
<table>table see original document page 40</column></row><table>
Uma preparação de xarope foi preparada nas proporções demistura acima de acordo com um método convencional.
Exemplo de Preparação 6 Tabletes
<table>table see original document page 40</column></row><table>Celulose microcristalinaHidroxipropilcelulose
5 mg5 mg2 mg2 mg
Talco
Estearato de magnésio
Tabletes cada um pesando 110 mg foram preparados nasproporções de mistura acima de acordo com um método convencional.
Aplicabilidade Industrial
O novo derivado de piridina da presente invenção e sais destefarmaceuticamente aceitáveis são medicamentos clinicamente muitopromissores, visto que os compostos não têm nenhum efeito sobre as bactériasresidentes do ser humano, exibem ação antibacteriana específica contra H.pylori, e também exibem atividades antibacterianas fortes contra cepas quesão resistentes aos agentes antibacterianos.
presente relatório descritivo foram diretamente incorporadas no presenterelatório descritivo como referência.
Todas as publicações, patentes e pedidos de patente citadas no

Claims (12)

1. Derivado de piridina, caracterizado pelo fato de que érepresentado pela fórmula (I):[Fórmula Química 1]<formula>formula see original document page 42</formula>em que R representa um grupo hidroxialquila de cadeia reta ou ramificadatendo de 5 a 10 átomos de carbono, ou um sal deste farmaceuticamenteaceitável.em que R representa um grupo hidroxialquila de cadeia reta ou ramificadatendo de 5 a 10 átomos de carbono, ou um sal deste farmaceuticamenteaceitável, o método caracterizado pelo fato de que compreende reagir umcomposto representado pela fórmula (II):[Fórmula Química 2]<formula>formula see original document page 42</formula>pela fórmula (I):[Fórmula Química 4]
2. em que R tem o mesmo significado como definido acima; e X representa umátomo de halogênio ou um grupo sulfonilóxi.
3. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de quecompreende o derivado de piridina como definido na reivindicação 1 ou umsal deste farmaceuticamente aceitável.
4. Agente anti-Helicobacter pylori, caracterizado pelo fato deque compreende o derivado de piridina como definido na reivindicação 1 ouum sal deste farmaceuticamente aceitável.
5. Agente anti-Helicobaeter pylori de acordo com areivindicação 4, caracterizado pelo fato de que a Helieobaeter pylori objeto éuma bactéria que é resistente às substâncias antibióticas com base emmacrolídeo ou novas substâncias antibióticas com base em quinolona.
6. Agente anti-Helicobacter pylori de acordo com areivindicação 4, caracterizado pelo fato de que compreende ainda uma ouduas ou mais dextrinas.
7. Agente anti-Helicobaeter pylori de acordo com areivindicação 4, caracterizado pelo fato de que compreende ainda um ou doisou mais medicamentos que suprimem a secreção de ácido gástrico.
8. Agente profilático ou terapêutico para uma doençaassociada com Helicobaeter pylori, caracterizado pelo fato de quecompreende o derivado de piridina como definido na reivindicação 1 ou umsal deste farmaceuticamente aceitável como um ingrediente ativo.
9. Agente profilático ou terapêutico de acordo com areivindicação 8, caracterizado pelo fato de que a doença é gastrite, úlceragástrica, úlcera duodenal, síndrome da dispepsia não ulcerosa, linfoma MALTgástrico, pólipo hiperplástico do estômago, câncer gástrico, câncer do sistemadigestivo, pancreatite ou doença do intestino inflamatório.
10. Agente profilático ou terapêutico de acordo com areivindicação 9, caracterizado pelo fato de que o câncer gástrico é um câncergástrico que se desenvolve depois da excisão endoscópica de câncer gástricoinicial.
11. Agente profilático ou terapêutico de acordo com qualqueruma das reivindicações de 8 a 10, caracterizado pelo fato de que compreendeainda uma ou duas ou mais dextrinas.
12. Agente profilático ou terapêutico de acordo com qualqueruma das reivindicações de 8 a 10, caracterizado pelo fato de que compreendeainda um ou dois ou mais medicamentos que suprimem a secreção de ácidogástrico.
BRPI0708601-6A 2006-03-10 2007-03-07 derivado de piridina, método para produzir um derivado de piridina, composição farmacêutica, agente anti-helicobacter pylori, e, agente profilático ou terapêutico para uma doença associada com helicobacter pylori BRPI0708601A2 (pt)

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