FI65067C - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara sustituerade 2-(2-bensimidazolyl)-pyridiner - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara sustituerade 2-(2-bensimidazolyl)-pyridiner Download PDFInfo
- Publication number
- FI65067C FI65067C FI791219A FI791219A FI65067C FI 65067 C FI65067 C FI 65067C FI 791219 A FI791219 A FI 791219A FI 791219 A FI791219 A FI 791219A FI 65067 C FI65067 C FI 65067C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- compound
- methyl
- hydrogen
- general formula
- chg
- Prior art date
Links
- YNFBMDWHEHETJW-UHFFFAOYSA-N 2-pyridin-2-yl-1h-benzimidazole Chemical compound N1=CC=CC=C1C1=NC2=CC=CC=C2N1 YNFBMDWHEHETJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 5
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title description 3
- 235000013399 edible fruits Nutrition 0.000 title 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 154
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 79
- -1 carbomethoxy, carbethoxy Chemical group 0.000 claims description 54
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 36
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 36
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 26
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 26
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 22
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 21
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 21
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 21
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 21
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 17
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 14
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 12
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims description 2
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 claims 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 25
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 24
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 22
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 16
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 13
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 12
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 12
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 10
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 9
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 9
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 9
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 9
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 9
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 9
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 9
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 9
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 7
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 7
- 125000002861 (C1-C4) alkanoyl group Chemical group 0.000 description 6
- LULAYUGMBFYYEX-UHFFFAOYSA-N 3-chlorobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 LULAYUGMBFYYEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 6
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 6
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 6
- 125000000475 sulfinyl group Chemical group [*:2]S([*:1])=O 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000277284 Salvelinus fontinalis Species 0.000 description 5
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 239000002585 base Substances 0.000 description 5
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 5
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 5
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 5
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 5
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 5
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 5
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 5
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Chemical class OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 4
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical class OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 4
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical class OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N Magnesium oxide Chemical compound [Mg]=O CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229930195725 Mannitol Chemical class 0.000 description 4
- 229920002472 Starch Chemical class 0.000 description 4
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 4
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 4
- 238000004061 bleaching Methods 0.000 description 4
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 4
- 210000004211 gastric acid Anatomy 0.000 description 4
- 230000027119 gastric acid secretion Effects 0.000 description 4
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 4
- KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M lithium chloride Chemical compound [Li+].[Cl-] KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N manganese dioxide Chemical compound O=[Mn]=O NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000594 mannitol Chemical class 0.000 description 4
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 4
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 4
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- JPJALAQPGMAKDF-UHFFFAOYSA-N selenium dioxide Chemical compound O=[Se]=O JPJALAQPGMAKDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M sodium periodate Chemical compound [Na+].[O-]I(=O)(=O)=O JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 239000000600 sorbitol Chemical class 0.000 description 4
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 4
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- GEYOCULIXLDCMW-UHFFFAOYSA-N 1,2-phenylenediamine Chemical compound NC1=CC=CC=C1N GEYOCULIXLDCMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920000945 Amylopectin Chemical class 0.000 description 3
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- 108010079943 Pentagastrin Proteins 0.000 description 3
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 3
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 3
- ANRIQLNBZQLTFV-DZUOILHNSA-N pentagastrin Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1[C]2C=CC=CC2=NC=1)NC(=O)CCNC(=O)OC(C)(C)C)CCSC)C(N)=O)C1=CC=CC=C1 ANRIQLNBZQLTFV-DZUOILHNSA-N 0.000 description 3
- 229960000444 pentagastrin Drugs 0.000 description 3
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 239000008107 starch Chemical class 0.000 description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 3
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 3
- YHMYGUUIMTVXNW-UHFFFAOYSA-N 1,3-dihydrobenzimidazole-2-thione Chemical compound C1=CC=C2NC(S)=NC2=C1 YHMYGUUIMTVXNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KTCKCIHKYBTWLK-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)-3,5-dimethylpyridine;hydrochloride Chemical compound Cl.CC1=CN=C(CCl)C(C)=C1 KTCKCIHKYBTWLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MNCUMXDAYPMPQJ-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)-4,5-dimethylpyridine;hydrochloride Chemical compound Cl.CC1=CN=C(CCl)C=C1C MNCUMXDAYPMPQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FGUVEKFEQISNDB-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-3,5-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CN=C(Cl)C(C)=C1 FGUVEKFEQISNDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PJALJAICIIMXNO-UHFFFAOYSA-N 4,6-dimethyl-1,3-dihydrobenzimidazole-2-thione Chemical compound CC1=CC(C)=C2NC(=S)NC2=C1 PJALJAICIIMXNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HVBSAKJJOYLTQU-UHFFFAOYSA-N 4-aminobenzenesulfonic acid Chemical compound NC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 HVBSAKJJOYLTQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical class O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 2
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- XTEGARKTQYYJKE-UHFFFAOYSA-M Chlorate Chemical compound [O-]Cl(=O)=O XTEGARKTQYYJKE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 2
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 2
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 2
- RYXPMWYHEBGTRV-UHFFFAOYSA-N Omeprazole sodium Chemical compound [Na+].N=1C2=CC(OC)=CC=C2[N-]C=1S(=O)CC1=NC=C(C)C(OC)=C1C RYXPMWYHEBGTRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N Ozone Chemical compound [O-][O+]=O CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Chemical class 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical class O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002723 alicyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005115 alkyl carbamoyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 125000004181 carboxyalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Chemical class 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Chemical class 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 125000005117 dialkylcarbamoyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 2
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 2
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- JYJVVHFRSFVEJM-UHFFFAOYSA-N iodosobenzene Chemical compound O=IC1=CC=CC=C1 JYJVVHFRSFVEJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000003253 isopropoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(O*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000004922 lacquer Substances 0.000 description 2
- 239000000395 magnesium oxide Substances 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 2
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 239000003791 organic solvent mixture Substances 0.000 description 2
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 239000013618 particulate matter Substances 0.000 description 2
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 2
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- BBEAQIROQSPTKN-UHFFFAOYSA-N pyrene Chemical compound C1=CC=C2C=CC3=CC=CC4=CC=C1C2=C43 BBEAQIROQSPTKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SHNUBALDGXWUJI-UHFFFAOYSA-N pyridin-2-ylmethanol Chemical compound OCC1=CC=CC=N1 SHNUBALDGXWUJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- SRWFBFUYENBCGF-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrochloride Chemical compound [Na+].Cl.[Cl-] SRWFBFUYENBCGF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Chemical class 0.000 description 2
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 2
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 2
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 2
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 2
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 2
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- AAWZDTNXLSGCEK-LNVDRNJUSA-N (3r,5r)-1,3,4,5-tetrahydroxycyclohexane-1-carboxylic acid Chemical compound O[C@@H]1CC(O)(C(O)=O)C[C@@H](O)C1O AAWZDTNXLSGCEK-LNVDRNJUSA-N 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- QXQAPNSHUJORMC-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-4-propylbenzene Chemical compound CCCC1=CC=C(Cl)C=C1 QXQAPNSHUJORMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FZKCAHQKNJXICB-UHFFFAOYSA-N 2,1-benzoxazole Chemical compound C1=CC=CC2=CON=C21 FZKCAHQKNJXICB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LNSCNEJNLACZPA-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydroxy-2,3-bis(2-methylphenyl)butanedioic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1C(O)(C(O)=O)C(O)(C(O)=O)C1=CC=CC=C1C LNSCNEJNLACZPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SPMLMLQATWNZEE-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)-1h-benzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC(CCl)=NC2=C1 SPMLMLQATWNZEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NJWIMFZLESWFIM-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)pyridine Chemical compound ClCC1=CC=CC=N1 NJWIMFZLESWFIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004174 2-benzimidazolyl group Chemical group [H]N1C(*)=NC2=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C12 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ALYNCZNDIQEVRV-UHFFFAOYSA-N 4-aminobenzoic acid Chemical compound NC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 ALYNCZNDIQEVRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 4-aminosalicylic acid Chemical compound NC1=CC=C(C(O)=O)C(O)=C1 WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXACTUVBBMDKRW-UHFFFAOYSA-N 4-bromobenzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=C(Br)C=C1 PXACTUVBBMDKRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940090248 4-hydroxybenzoic acid Drugs 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N Chromium Chemical compound [Cr] VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000005979 Citrus limon Nutrition 0.000 description 1
- 244000131522 Citrus pyriformis Species 0.000 description 1
- FLOFTSPJTUGEMR-UHFFFAOYSA-N ClOCCCC.C(CCC(=O)O)(=O)O Chemical compound ClOCCCC.C(CCC(=O)O)(=O)O FLOFTSPJTUGEMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AAWZDTNXLSGCEK-UHFFFAOYSA-N Cordycepinsaeure Natural products OC1CC(O)(C(O)=O)CC(O)C1O AAWZDTNXLSGCEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000742 Cotton Polymers 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen sulfide Chemical compound S RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005630 Diquat Substances 0.000 description 1
- 208000035944 Duodenal fistula Diseases 0.000 description 1
- 241000221785 Erysiphales Species 0.000 description 1
- 206010065713 Gastric Fistula Diseases 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005662 Paraffin oil Substances 0.000 description 1
- 208000008469 Peptic Ulcer Diseases 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000036848 Porzana carolina Species 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AAWZDTNXLSGCEK-ZHQZDSKASA-N Quinic acid Natural products O[C@H]1CC(O)(C(O)=O)C[C@H](O)C1O AAWZDTNXLSGCEK-ZHQZDSKASA-N 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N Tritium Chemical compound [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 235000009754 Vitis X bourquina Nutrition 0.000 description 1
- 235000012333 Vitis X labruscana Nutrition 0.000 description 1
- 240000006365 Vitis vinifera Species 0.000 description 1
- 235000014787 Vitis vinifera Nutrition 0.000 description 1
- FZNCGRZWXLXZSZ-CIQUZCHMSA-N Voglibose Chemical compound OCC(CO)N[C@H]1C[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O FZNCGRZWXLXZSZ-CIQUZCHMSA-N 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 1
- 125000005079 alkoxycarbonylmethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004909 aminosalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- RWZYAGGXGHYGMB-UHFFFAOYSA-N anthranilic acid Chemical compound NC1=CC=CC=C1C(O)=O RWZYAGGXGHYGMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000181 anti-adherent effect Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000002956 ash Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical class [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 235000013339 cereals Nutrition 0.000 description 1
- XMPZTFVPEKAKFH-UHFFFAOYSA-P ceric ammonium nitrate Chemical compound [NH4+].[NH4+].[Ce+4].[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O XMPZTFVPEKAKFH-UHFFFAOYSA-P 0.000 description 1
- BHQCQFFYRZLCQQ-OELDTZBJSA-N cholic acid Chemical group C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 BHQCQFFYRZLCQQ-OELDTZBJSA-N 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- KRVSOGSZCMJSLX-UHFFFAOYSA-L chromic acid Substances O[Cr](O)(=O)=O KRVSOGSZCMJSLX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910052804 chromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011651 chromium Substances 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- SYJFEGQWDCRVNX-UHFFFAOYSA-N diquat Chemical compound C1=CC=[N+]2CC[N+]3=CC=CC=C3C2=C1 SYJFEGQWDCRVNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000011363 dried mixture Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- GVEPBJHOBDJJJI-UHFFFAOYSA-N fluoranthrene Natural products C1=CC(C2=CC=CC=C22)=C3C2=CC=CC3=C1 GVEPBJHOBDJJJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004216 fluoromethyl group Chemical group [H]C([H])(F)* 0.000 description 1
- 239000010881 fly ash Substances 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- AWJWCTOOIBYHON-UHFFFAOYSA-N furo[3,4-b]pyrazine-5,7-dione Chemical compound C1=CN=C2C(=O)OC(=O)C2=N1 AWJWCTOOIBYHON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003827 glycol group Chemical group 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000037 hydrogen sulfide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000001055 magnesium Nutrition 0.000 description 1
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical class [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000000873 masking effect Effects 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 description 1
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- GQPLMRYTRLFLPF-UHFFFAOYSA-N nitrous oxide Inorganic materials [O-][N+]#N GQPLMRYTRLFLPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N olefin Natural products CCCCCCCC=C JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000010690 paraffinic oil Substances 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 208000011906 peptic ulcer disease Diseases 0.000 description 1
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical class OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002976 peresters Chemical class 0.000 description 1
- 150000004965 peroxy acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003170 phenylsulfonyl group Chemical group C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)* 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N picric acid Chemical class OC1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- JCBJVAJGLKENNC-UHFFFAOYSA-M potassium ethyl xanthate Chemical compound [K+].CCOC([S-])=S JCBJVAJGLKENNC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- PEEXCRJDFUVJRT-UHFFFAOYSA-M potassium;methoxymethanedithioate Chemical compound [K+].COC([S-])=S PEEXCRJDFUVJRT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- JZWFDVDETGFGFC-UHFFFAOYSA-N salacetamide Chemical group CC(=O)NC(=O)C1=CC=CC=C1O JZWFDVDETGFGFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 229950000244 sulfanilic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- PQLLEAYSRJFMFF-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid;hydroiodide Chemical compound I.OS(O)(=O)=O PQLLEAYSRJFMFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- OFBPGACXRPVDQW-UHFFFAOYSA-N thiirane 1,1-dioxide Chemical compound O=S1(=O)CC1 OFBPGACXRPVDQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 1
- 235000010215 titanium dioxide Nutrition 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- 239000002966 varnish Substances 0.000 description 1
- 238000010792 warming Methods 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
- 210000002268 wool Anatomy 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
155FH M mjK^LUTUSjULKAISU £ΓΠ,η l J 1 ' UTLÄeGNINGSSKR,FT ^OUO f ^ ^ (51) Kv.lkP/lnt.CL 1 C 07 D 401 /12 1 ' // C 07 D 213/34, 235/28 SUOM I —Fl N LAN D (21) ft*unttllwk#iwi· — Nt«ntara6knln| 791219 (22) Hak«ml«pllvt — Ancekningadag 12.0U.79 (23) AlkupHvft—Glltlfk«tadag 12.0U.79 (41) Tullut JulklMlal — Bllvlt offmtllg 15.10. 79
Patentti- ja rakiitarihallitw (44) NlhtMkflpiBen ja kuuMu(k&toun
Patent· och regitterstyrelaen Antekan utlagd och uti.*krtft«n publicund 30.11.83 (32)(33)(31) «*jry4*ttjr etuolkw-B^W prleriut iU. OU. 78
Ruotsi-Sverige(SE) 780U231-U
(71) Aktiebolaget Hassle, Fack, S-U31 20 Mölndal 1, Ruotsi-Sverige(SE) (72) Ulf Krister Junggren, MÖlnlycke, Sven Erik Sjöstrand, Kuagsbacka,
Ruots i-Sverige(SE) (7U) Berggren Oy Ab (5U) Menetelmä terapeuttisesti käytettävien substituoitujen 2-(2-bentsimid-atsolyyli)-pyridiinien valmistamiseksi - Förfarande för framställning av terapeutiskt användbara substituerade 2-(2-bensimidazolyl)-pyridiner
Esillä oleva keksintö koskee menetelmää terapeuttisesti käytettävien substituoitujen 2-(2-bentsimidatsolyyli)-pyridiinien tai niiden terapeuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi, joilla yhdisteillä on yleinen kaava R2 R\ 0 r5
„i>rV'r YY
I *6
H R
1 2 jossa R ja R , jotka ovat samanlaisia tai erilaisia, kukin on vety, halogeeni, C^_^-alkyyli, karbometoksi, karbetoksi, C^_^- alkoksi tai C. .-alkanoyyli missä tahansa asemassa, R^ on vety, x * 3 4 5 metyyli tai etyyli ja R , R ja R , jotka ovat samanlaisia tai erilaisia, kukin on vety, metyyli, metoksi, etoksi, metok^iöädksi 3 4 5 tai etoksietoksi, jolloin R , R ja R eivät kuitenkaan kaikki 3 4 5 voi olla vetyjä ja jolloin kolmas merkeistä R , R* ja R5 ei voi 4 5 2 olla metyyli, kun kaksi näistä merkeistä R , R ja R on vety.
2 65067 Näillä uusilla yhdisteillä on arvokkaat ominaisuudet, koska ne vaikuttavat mahahapon eritykseen imettäväisissä ihminen mukaanlukien .
Esillä olevan keksinnön päämääränä on aikaansaada sellaisia yhdisteitä, jotka vaikuttavat mahahapon erittymiseen ja jotka estävät ulkosyntyisesti tai sisäsyntyisesti stimuloidun mahahapon erittymisen. Näitä yhdisteitä voidaan käyttää peptic ulcer-sairauden käsittelyssä.
Aikaisemmin on tunnettua, että yhdisteillä, joilla on yleinen kaava I ja II
\ N
i3 k1 y*-** O di» l 1 2 joissa kaavoissa R ja R kukin on vety, alkyyli, halogeeni, syano, karboksi, karboksialkyyli, karboalkoksi, karboalkoksialkyyli, kar-bamoyyli, karbamoyyIloksi, hydroksi, alkoksi, hydroksialkyyli, tri- 3 fluorimetyyli tai asyyli missä hyvänsä asemassa, R on vety, alkyyli, asyyli, karboalkoksi, karbamoyyli, alkyylikarbamoyyli, dialkyy-likarbamoyyli, alkyylikarbonyylimetyyli, alkoksikarbonyylimetyyli 4 tai alkyylisulfonyyli, ja R on suora tai haarautunut alkyleeniryh-mä, jossa on 1-4 hiiliatomia, jolloin korkeintaan 1 metyleeniryhmä esiintyy atomin S ja pyridyyliryhmän välissä, ja jolloin pyridyyli-ryhmä voi olla edelleen substituoitu alkyylillä tai halogeenilla, on estävä vaikutus mahahapon erittymiseen.
Nyt on kuitenkin yllättäen todettu, että edellä määritellyillä kaavan III mukaisilla yhdisteillä on vielä suurempi estovaikutus kuin edellä mainituilla.
3 65067 1 2
Kaavan III mukainen alkyyli R ja R on edullisesti metyyli, etyyli, n-propyyli, isopropyyli, n-butyyli tai isobutyyli.
1 2
Halogeeni R ja R on kloori, bromi, fluori tai jodi.
1 2
Alkoksi R ja R on edullisesti metoksi, etoksi, n-propoksi tai isopropoksi.
1 2
Alkanoyyli R ja R on edullisesti formyyli, asetyyli tai propio-nyyli. Erityisen edullinen alkanoyyli on asetyyli.
Eräs yleisen kaavan III mukaisten yhdisteiden edullinen ryhmä on 1 2 sellainen, jossa R ja R , jotka ovat samanlaisia tai erilaisia, kukin on vety, C-^_^-alkyyli, karbometoksi, C^_^-alkoksi tai C^_4~ alkanoyyli, jolloin R^ ja eivät ole molemmat vety, R^ on vety 3 4 5 ja R , R ja R , jotka ovat samanlaisia tai erilaisia, kukin on 3 4 5 vety, metyyli, metoksi tai etoksi, jolloin R , R ja R eivät 3 kuitenkaan kaikki voi olla vety ja jolloin kolmas merkeistä R , 4 5 3 4
R ja R ei voi olla metyyli, kun kaksi näistä merkeistä R , R
5 ja R on vety.
Toisen yleisen kaavan III mukaisten yhdisteiden edullisen ryhmän 1 2 muodostavat sellaiset, joissa R ja R , jotka ovat samanlaisia tai erilaisia, kukin on vety, C^_^-alkyyli, halogeeni, karbometoksi, karbetoksi, C. ,--alkoksi tai C. .-alkanoyyli, R6 on vety, 133 4Χ~* 5 metyyli tai etyyli, R on metyyli, R on metoksi ja R on metyyli.
Kolmannen yleisen kaavan III mukaisten yhdisteiden edullisen ryh- 1 2 män muodostavat sellaiset, joissa R ja R , jotka ovat samanlaisia tai erilaisia, ja kukin on vety, C^_^-alkyyli, halogeeni, karbometoksi, karbetoksi, C^_^-alkoksi tai C^^-alkanoyyli, R^ on vety, metyyli tai etyyli, ja R^ on vety, R^ on metoksi ja R^ on metyyli, 3 4 5 tai R on metyyli, R on metoksi ja R on vety.
Neljännen yleisen kaavan III mukaisten yhdisteiden edullisen ryh- 1 2 män muodostavat sellaiset, joissa R ja R , jotka ovat samanlaisia tai erilaisia, kukin on vety, C._7-alkyyli, halogeeni, karbo-metoksi, karbetoksi, C._,--alkoksi tai C. .-alkanoyyli, R on vety, 31-3 5 1-4 4 metyyli tai etyyli, R ja R ovat vety ja R on metoksi.
4 650 67
Viidennen yleisen kaavan III mukaisten yhdisteiden edullisen 1 2 ryhmän muodostavat sellaiset, joissa R ja R , jotka ovat samanlaisia tai erilaisia, kukin on vety, C^^-alkyyli, halogeeni, karbometoksi, karbetoksi, C <-“alkoksi tai C, .-alkanoyyli, R^ on I-S3 5 4 4 vety, metyyli tai etyyli, ja R ja R ovat metyyli ja R on vety.
Kuudennen yleisen kaavan III mukaisten yhdisteiden edullisen 1 2 ryhmän muodostavat sellaiset, joissa R ja R , jotka ovat samanlaisia tai erilaisia, kukin on vety, Cj^-alkyyli, halogeeni, karbometoksi, karbetoksi, C. --alkoksi tai C. .-alkanoyyli, R^ i“->3 5 4 on vety, metyyli tai etyyli, R ja R ovat vety ja R on etoksi, metoksietoksi tai etoksietoksi.
Seitsemännen yleisen kaavan III mukaisten yhdisteiden edullisen 1 2 ryhmän muodostavat sellaiset, joissa R ja R , jotka ovat samanlaisia tai erilaisia, kukin on vety, C^_^-alkyyli, halogeeni, karbometoksi, C-^_g-alkoksi tai C1_4~alkanoyyli, on vety, metyyli tai etyyli, R3, R4 ja ovat kaikki metyyli.
Kaavan III mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa seuraavilla menetelmillä: a) hapettamalla yhdiste, jolla on kaava iv R4 r2 3 5
RW
R^ —p— |T (IV)
H
5 65067 jossa kaavassa R1, R2, R6, R3, R4 ja R~* tarkoittavat samaa tain edellä niin, että muodostuu kaavan III mukainen yhdiste; tai b) saattamalla kaavan V mukainen yhdiste
Jrr\j R—f- I >-S-CH-M (V)
H
12 6
jossa kaavassa R , R ja R tarkoittavat samaa kuin edellä ja M on metalli, joka on valittu ryhmästä, jonka muodostavat K, Na ja Li, reagoimaan sellaisen yhdisteen kanssa, jolla on kaava VI
R4 #3\Jv«5
.XX
3 4 c jossa kaavassa R , R ja R3 tarkoittavat samaa kuin edellä, Z on reaktiokykyinen esteröity hydroksiryhmä niin, että saadaan kaavan III mukainen yhdiste; tai
c) saattamalla yhdiste» jolla on kaava VII
R1—(- JT ^—-Z1 (VII) Γ
H
1.5 1
jossa kaavassa R ja R^ tarkoittavat samaa kuin edellä ja Z on SH tai reaktiokykyinen esteröity hydroksiryhmä, reagoimaan sellaisen yhdisteen kanssa, jolla on kaava VIII
R4 r5 2 _L u (νιιι> Z -CH R6 65067 jossa kaavassa / R4 ja R^ tarkoittavat samaa hiin edellä ja Z2 on reaktiokykyinen esteröity hydroksiryhmä tai SH niin, että muodostuu kaavan IV mukainen välituote, joka hapetetaan sitten niin, että saadaan kaavan III mukainen yhdiste? tai d) saattamalla kaavan IX mukainen yhdiste 4τ- 1 2
jossa kaavassa R ja R tarkoittavat samaa kuin edellä, reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava X
R4 HOOC-S-CH—^ (3t) >6 * R6 6 3 4 5 jossa kaavassa R , R , R4 ja R3 tarkoittavat samaa kuin edellä niin, että muodostuu kaavan IV mukainen välituote, joka hapetetaan niin, että saadaan kaavan III mukainen yhdiste, joka yhdiste voidaan muuttaa terapeuttisesti sopiviksi suoloiksi niin haluttaessa.
Edellä mainituissa reaktioissa voivat Z, Z^ ja Z^ olla reaktiokykyi-siä esteröityjä hydroksiryhmiä eli sellaisia hydroksiryhmiä, jotka on esteröity voimakkaan epäorgaanisen tai orgaanisen hapon avulla, jolloin edullisesti käytetään halogeenivetyhappoa, kuten kloorivety-happoa, bromivetyhappoa tai jodivetyhappoa, tai myös rikkihappoa tai jotain voimakasta orgaanista sulfonihappoa, kuten voimakasta aromaattista happoa, esimerkiksi bentseenisulfonihappoa, 4-bromibentsee-nisulfonihappoa tai 4-tolueenisulfonihappoa.
Rikkiatomin hapettaminen edellä mainituissa ketjuissa sulfinyyliksi (S—*0) tapahtuu sellaisen hapetusaineen läsnäollessa, joka on valittu ryhmästä, jonka muodostavat typpihappo, vetyperoksidi, perhapot, peresterit, otsoni, dityppitetraoksidi, jodosobentseeni, N-halogeeni-meripihkahappoimidi, 1-klooribentsotriatsoli, t-butyylihypokloriitti, diatsobisyklo-/2.2.27-oktaani-bromikompleksi, natriummetaperjodaat-ti, seleenidioksidi, mangaanidioksidi, kromihappo, keriumammonium- 7 6 5 0 6 7 nitraatti, bromi, kloori ja sulfuryylikloridi. Hapetus tapahtuu tavallisesti liuottimessa, jossa hapetusainetta on määrätyssä ylimäärässä hapetettavaan tuotteeseen verrattuna.
Riippuen käsittelyolosuhteista ja lähtöaineista saadaan lopputuote joko vapaana emäksenä tai happoadditiosuolana, jotka molemmat kuuluvat keksinnön piiriin. Täten voidaan saada emäksisiä neutraaleja tai sekoitettuja suoloja samoin kuin hemi-, mono-, seskvi- tai polyhydraatteja. Näiden uusien yhdisteiden happoadditiosuolat voidaan muuttaa sinänsä tunnetulla tavalla vapaaksi emäkseksi käyttäen emäksisiä aineita, kuten alkalia, tai ioninvaihtoa. Toiselta puolen voivat saadut vapaat emäkset muodostaa suoloja orgaanisten tai epäorgaanisten happojen kanssa. Valmistettaessa happoadditiosuoloja käytetään edullisesti sellaisia happoja, jotka muodostavat sopivia terapeuttisesti käyttökelpoisia suoloja. Tällaisia happoja ovat mm. halogeenivetyhapot, sulfoni-, fosfori-, typpi- ja perkloorihapot, alifaattiset, alisykliset, aromaattiset, heterosykliset, karboksi-ja sulfonihapot, kuten muurahais-, etikka-, propioni-, meripihka-, glykoli-, maito-, omena-, viini-, sitruuna-, askorbiini-, maleiini-, hydroksimaleiini-, palorypäle-, fenyylietikka-, bentsoe-, p-amino-bentsoe-, antraniili-, p-hydroksibentsoe-, salisyyli- ja p-amino-salisyylihappo, emboni-, metaanisulfoni-, etaanisulföni-, hydroksietaa-nisulfoni-, etyleenisulfoni-, halogeenibentseenisulfoni-, tolueeni-sulfoni-, naftyylisulfoni- tai sulfaniliinihappo, metioniini, tryptofaani, lysiini ja arginiini.
Nämä ja muut näiden uusien yhdisteiden suolat, kuten pikraatit, voivat toimia saatujen vapaiden emästen puhdistusaineina. Voidaan myös muodostaa emästen suoloja, erottaa ne liuoksesta ja tämän jälkeen vapaa emäs voidaan ottaa talteen suolaliuoksesta puhtaammassa tilassa. Johtuen näiden uusien yhdisteden välisestä suhteesta vapaan emäksen muodossa ja suolan muodossa on ymmärrettävää, että myös vastaavat suolat kuuluvat keksinnön piiriin.
Määrätyt näistä uusista yhdisteistä voivat, riippuen lähtöaineiden ja menetelmien valinnasta, esiintyä optisten isomeerien tai rase-maattien muodossa, tai mikäli ne sisältävät ainakin kaksi asymmetristä hiiliatomia, isomeeriseoksen muodossa (rasemaattiseos).
Saadut isomeeriseokset (rasemaattiseokset) voidaan erottaa kahdeksi stereoisomeerisesti (diastereoisomeerisesti) puhtaaksi rasemaatiksi δ 65067 kromatograafisesti tai käyttäen fraktiokiteytystä.
Saadut rasemaatit voidaan erottaa tunnetuilla menetelmillä, esimerkiksi uudelleenkiteyttämällä, optisesti aktiivisesta liuottimesta, käyttämällä mikro-organismeja, reaktioiden avulla optisesti aktiivisten happojen kanssa, jotka muodostavat sellaisia suoloja, jotka voidaan erottaa, erottamalla diastereomeerien erilaisten liukoisuuksien perusteella. Sopivia optisesti aktiivisia happoja ovat viinihapon L- ja D-muodot, di-o-tolyyli-viinihappo, omenahappo, mantelihappo, kamferisulfonihappo ja kiniinihappo. Edullisesti erotetaan näiden kahden antipodin aktiivisempi muoto.
Lähtöaineet ovat tunnettuja tai mikäli ne ovat uusia niitä voidaan saada tunnetuilla menetelmillä.
Kliinisessä käytössä annostellaan keksinnön mukaisia yhdisteitä oraalisesti, rektaalisesti tai injektoimalla sellaisen farmaseuttisen preparaatin muodossa, joka sisältää aktiivisen aineosan joko vapaana emäksenä tai farmaseuttisesti sopivana myrkyttömänä happoaddi-tiosuolana, kuten hydrokloridina, laktaattina, asetaattina, sulfa-maattina, yhdessä farmaseuttisesti sopivan kantajan kanssa. Tämä kantaja voi olla kiinteän, puolikiinteän tai nestemäisen laimennus-aineen tai kapselin muodossa. Nämä farmaseuttiset preparaatit muodostavat keksinnön erään toteuttamismuodon. Aktiivisen yhdisteen määrä on tavallisesti 0,1-95 paino-% valmisteesta ja injektoitavissa preparaateissa 0,5-20 paino-% ja oraaliseen annosteluun tarkoitetuissa preparaateissa 2-50 paino-%.
Valmistettaessa sellaisia farmaseuttisia preparaatteja, jotka sisältävät keksinnön mukaista yhdistettä annosyksikön muodossa oraalista annostelua varten, voidaan valittu yhdiste sekoittaa kiinteän,jauhemaisen kantajan, kuten laktoosin, sakkaroosin, sorbitolin, mannitolin, tärkkelyksen, amylopektiinin, selluloosajohdannaisten tai gelatiinin kanssa, sekä voiteluaineen, kuten magnesiumstearaatin, kalsiumstearaa-tin ja polyetyleeniglykolivahojen kanssa. Seos puristetaan sitten tableteiksi. Päällystettyjä tabletteja valmistettaessa voidaan edellä mainittu sydänosa päällystää väkevällä sokeriliuoksella, joka voi sisältää arabikumia, gelatiinia, talkkia, titaanidioksidia, tai lakalla, joka on liuotettu haihtuvaan orgaaniseen liuottimeen tai liuo-tinseokseen. Tähän päällysteeseen voidaan lisätä erilaisia väri- 9 65067 aineita tarkoituksella erottaa toisistaan tabletit, joissa on erilai sia aktiivisia yhdisteitä tai erilaisia aktiivisen yhdisteen määriä.
Voidaan myös valmistaa pehmeitä gelatiinikapseleita, jotka sisältävät keksinnön mukaisen aktiivisen yhdisteen tai keksinnön mukaisten aktiivisten yhdisteiden seoksen kasvisöljyn kanssa. Kovat gelatiini-kapselit voivat sisältää aktiivisen yhdisteen rakeita yhdessä kiinteän jauhemaisen kantajan, kuten laktoosin, sakkaroosin, sorbitolin, mannitolin, perunatärkkelyksen, viljatärkkelyksen, amylopektiinin, selluloosajohdannaisten tai gelatiinin kanssa.
Annosyksikköjä rektaalista annostelua varten voidaan valmistaa peräpuikkojen muodossa, jotka sisältävät aktiivisen aineen seoksena neutraalin rasvaperusaineen kanssa, tai ne voidaan valmistaa gelatiini-rektaalikapselien muotoon, jotka sisältävät aktiivisen aineen seoksena kasvisöljyn tai parafiiniöljyn kanssa.
Oraaliseen annosteluun tarkoitettuja nestemäisiä preparaatteja voidaan valmistaa siirappien tai suspensioiden muodossa, esimerkiksi liuoksina, jotka sisältävät 0,2-20 paino-% aktiivista aineosaa, jäljellä olevan osan ollessa sokeria ja etanolin, veden, glyserolin ja propyleeniglykolin seosta. Haluttaessa voivat tällaiset nestemäiset valmisteet sisältää väriaineita, makuaineita, sakkariinia ja karboksimetyyliselluloosaa sakeuttamisaineena.
Liuoksia, jotka ovat tarkoitetut parenteraalista annostelua varten injektoimalla, voidaan valmistaa keksinnön mukaisen yhdisteen vesiliukoisen farmaseuttisesti sopivan suolan vesiliuoksena edullisesti väkevyydessä 0,5-10 paino-%. Tällaiset liuokset voivat sisältää stabiloimisaineita ja/tai puskuriaineita ja ne voidaan valmistaa erilaisen annosyksikön suuruisiin ampulleihin.
Oraaliseen käyttöön tarkoitetut farmaseuttiset tabletit valmistetaan seuraavasti: Kiinteät aineet jauhetaan tai seulotaan määrättyyn osaskokoon ja sideaine homogenoidaan ja suspendoidaan sopivaan liuottimeen. Terapeuttisesti aktiiviset yhdisteet ja apuaineet sekoitetaan sideaineliuoksen kanssa. Saatu seos kostutetaan niin, että muodostuu tasainen suspensio, jolla on kostean lumen konsis-tenssi. Kosteutus saattaa osaset aggregoitumaan jossain määrin ja saatu massa puristetaan ruostumatonta terästä olevan seulan lävitse, 10 65067 jonka silmukkasuuruus on suunnilleen 1 mm. Seoksen kerrokset kuivataan huolellisesti säädetyissä kuivauskammioissa noin 10 tunnin ajan niin, että saadaan haluttu osasten koko ja konsistenssi. Kuivatun seoksen osaset seulotaan jauhemaisten osien poistamiseksi. Tähän seokseen lisätään desintegroimls-, voitelu- ja tarttumista estäviä aineita. Seos puristetaan lopuksi tableteiksi käyttäen sellaista muottia, että saadaan haluttu tablettikoko. Käytetty paine vaikuttaa tabletin kokoon, sen lujuuteen ja kykyyn liueta vedessä. Käytetyn puristuspaineen tulee olla alueella 0,5-5 tonnia. Tabletteja valmistetaan nopeudella 20 000 - 200 000 per tunti. Tabletit, erikoisesti sellaiset, jotka ovat karkeita tai kitkeriä, voidaan päällystää sokerikerroksella tai jollain muulla hyvänmakuisella aineella. Ne pakataan sitten koneissa, joissa on elektroniset laskentalait-teet. Erityyppiset pakkaukset käsittävät lasia tai muovia olevat purkit, rasiat, putket ja erikoiset annostelupakkaukset.
Aktiivisen aineen tyypillinen päivittäinen annos vaihtelee riippuen yksilöllisistä tarpeista ja annostustavasta. Yleensä oraalinen annostusalue on 100-400 mg/vuorokausi aktiivista ainetta ja intra-venööttinen annostusalue 5-20 mg/vrk.
Seuraavassa kuvataan keksinnön eräs edullinen toteuttamismuoto, johon keksintö ei kuitenkaan ole rajoitettu. Lämpötilat on esitetty Celsius-asteina.
Alla olevissa esimerkeissä käytetyt lähtöaineet valmistettiin seuraa-villa menetelmillä: 1) 1,2-diamino-yhdiste, kuten o-fenyleenidiamiini, saatettiin reagoimaan kaliumetyyliksantaatin kanssa (Org. Synth. Voi. 30 p. 56) niin, että muodostui 2-merkaptobentsimidatsoli, 2) 2-kloorimetyylipyridiini-yhdiste valmistettiin saattamalla 2-hydroksimetyylipyridiini reagoimaan tionyylikloridin kanssa (Arch. Pharm. Voi. 26, s. 448-451 (1956)), 3) 2-kloorimetyylibentsimidatsoli-yhdiste valmistettiin kondensoi-malla o-fenyleenidiamiinikloorietikkahapon kanssa.
11 65067
Esimerkki 1 28,9 g 2-/2-(4,5-dimetyyli)pyridyylimetyylitio/-(5-asetyyli-6-metyyli) bentsimidatsolia liuotettiin 160 ml:aan CHC13, tähän lisättiin annoksittain 24,4 g m-klooribentsoehappoa samalla sekoittaen ja jäähdyttäen lämpötilaan 5°C. 10 minuutin kuluttua erotettiin saostunut m-klooribentsoehappo suodattamalla. Suodos laimennettiin CH2Cl2:lla, pestiin Na2C03-liuoksella, kuivattiin Na2S04:llä ja haihdutettiin tyhjössä. Jäännös kiteytyi kun se laimennettiin CH^CNjllä ja 2-/2-(4,5-dimetyyli)pyridyylimetyylisulfinyybi/-(5-asetyyli-6-metyyli) bentsimidatsoli kiteytettiin uudelleen CH^CNistä. Saanto 22,3 g, sp. 158°C.
Esimerkit 2-30
Kaavan III mukaisten yhdisteiden valmistus, joita on merkitty numeroilla 2-26, suoritettiin edellä esitetyn esimerkin 1 mukaisesti. Valmistetut yhdisteet on esitetty taulukossa 1, jossa on esitetty näiden yhdisteiden substituentit.
Esimerkki 31 (menetelmä c) 0,1 moolia 4,6-dimetyyli-2-merkaptobentsimidatsolia liuotettiin 20 ml:aan vettä ja 200 ml:aan etanolia, joka sisälsi 0,2 moolia nat-riumhydroksidia. Sitten lisättiin 0,1 moolia 2-kloorimetyyli-(3,5-dimetyyli)pyridiini-hydrokloridia ja seosta kuumennettiin palautus-jäähdyttäen 2 tuntia. Muodostunut natriumkloridi erotettiin suodattamalla ja liuos haihdutettiin tyhjössä. Jäännös liuotettiin asetoniin ja sitä käsiteltiin aktiivihiilellä. Sitten lisättiin ekvivalent-tinen määrä väkevää kloorivetyhappoa, jonka jälkeen 2-/2-(3,5-dimetyyli) -pyridyylimetyylitio7-(4,6-dimetyyli)bentsimidatsolin mono-hydrokloridi erotettiin. Saanto 0,05 moolia.
Tämä yhdiste hapetettiin sitten esimerkin 1 mukaisesti, jolloin saatiin vastaava sulfinyyliyhdiste, sp. 50-55°C.
Esimerkki 32 (menetelmä b) 0,1 moolia 2-(Li-metyylisulfinyyli)-(5-asetyyli-6-metyyli)-bentsimidatsolia liuotettiin 150 ml:aan bentseeniä. Tähän lisättiin 0,1 moolia 2-kloori-(3,5-dimetyyli)pyridiiniä ja seosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen 2 tuntia. Muodostunut litiumkloridi erotettiin suodattamalla ja liuos haihdutettiin tyhjössä. Jäännös kiteytettiin CH3CN:stä ja kiteytettiin uudelleen samasta liuottimesta. Saanto 12 65067 0,82 moolia 2-/2-(3,5-dimetyyli)pyridyylimetyylisulfinyyli/-(5-asetyyli-6-metyyli)bentsimidatsolia, sp. 171°C.
Esimerkki 33 (menetelmä d) 23,4 g 2-/2-(3,4,5-trimetyyli)pyridyylimetyylitio7-muurahaishappoa ja 16,6 g o-(5-asetyyli-6-metyyli)fenyleenidiamiinia keitettiin 40 minuuttia 100 ml:ssa 4N HC1. Seos jäähdytettiin ja neutraloitiin ammoniakilla. Neutraali liuos uutettiin sitten etyyliasetaatilla. Orgaaninen faasi käsiteltiin aktiivihiilellä ja haihdutettiin tyhjössä. Jäännös liuotettiin asetoniin, jonka jälkeen lisättiin ekvivalenttinen määrä väkevää HCl:ää. Saostunut hydrokloridi erotettiin suodattamalla jäähdyttämisen jälkeen ja suola kiteytettiin uudelleen absoluuttisesta etanolista ja vähäisestä määrästä eetteriä. 2-/2-(3,4,5-trimetyylipyridyyli)metyylitio7-(5-asetyyli- 6-metyyli)bentsimidatsolin saanto oli 6,5 g.
Tämä yhdiste hapetettiin sitten esimerkin 1 mukaisesti, jolloin saatiin vastaava sulfinyylijohdannainen, sp. 190°C.
Esimerkki 34 (menetelmä c) 22,0 g 2-merkapto-(5-asetyyli-6-metyyli)bentsimidatsolia ja 19,5 g kloorimetyyli(4,5-dimetyyli)pyridiini-hydrokloridia liuotettiin 200 mitään 95 %:sta etanolia. Sitten lisättiin 8 g natriumhydrok-sidia 20 ml:ssa vettä, jonka jälkeen liuosta kuumennettiin palautus-jäähdyttäen 2 tuntia. Muodostunut natriumkloridi erotettiin suodattamalla ja liuos haihdutettiin tyhjössä. Jäännös, 2-/2-(4,5-dimetyyli)pyridyylimetyylitio/-(5-asetyyli-6-metyyli)bentsimidatso-li, kiteytettiin uudelleen 70 %:sta etanolia. Saanto 10,6 g.
Tämä yhdiste hapetettiin esimerkin 1 mukaisesti, jolloin saatiin vastaava sulfinyylijohdannainen, sp. 158°C.
Taulukko 1 l/1 65067
n m .. i V I I
R1- - | V S-fH-k'N..J
H
HBJsa. R1 R2 R6 R3 r'1 R5 M. μ.
___________°C
1 5-CDCH3 6-CH3 H H CH3 CH^ 15Θ 2 5-COOCI-L G-CH, H H CM* ’ CH* 163 3 5-C00CH3 H H II CH3 CH3 141 4 5-COCH3 6-CH3 H CH3 CH3 H ' 160 5 5-C00CH„ 6-CH_ H CHQ CH0 H 163 6 4-CH- 6 - CH- H CIL H CH, 50-55 3 3 3 3 7 5-C0CH3 G-CH3 H Ciy H CH3 171 Q 5- COCH 6-CH, H GIL· CH- CH_ 190 3 3 3 3 3 9 G-COCH, G-CH, H H 0011., H 165 ’ 10 4 - ch3 G-CH3 H H 0CH3 H 122 11 5-C0GH3 G-CH3 H CH3 OCH3 CH3 156 ; 12 5-C00CH3 6-CH3 H CH3 H CHg 144 13 5-CC0CH3 6 -C H 3 H CH3 CHg CHg 1Θ5 14 5-C00CH3 6-CH3 H H OCH3 H 169 15 5-COOCH, 6-CH, H H OCJL H 1*8 3 3 /3 16 5-C00CH3 6-GH3 H CH3 OCiy H 175 17 5-G00CH3 6-CH3 H CH3 OCHg CH3 155 in 5-COOCH, 6-CH- H H OCII, CH, 158 3 3 3 3 19 5 - G O O C H 3 II H CM3 H CH3 14 1 20 5-C00CH3 H II CH3 OCH3 CH3 142 21 5-C0CH3 H H CH3 0CH3 CH3 162 22 5-0CH3 H H H OCH3 CH3 178 23 5-0CH3 H H Cll3 0CH3 Ciy 166 24 G-CH3 II H ' CH3 OCH3 CH^ 181 25 H II H CH3 0GH3 CH3 165 26 5-C1 H H CH3 OCiy CH3 185 27 5-CH3 M H H O C: ^ H ^ O C113 H 119 28 5-C00C~.ll, Il H CH, OCII, CH- 150-5 / 3 3 3 3 29 5 - G 00 GIG II Cl U Cll_ Il CH, 130 J 3 3 3 30 5-CII3 I! GH3 CH3 II CHg 152 _j 14 65067
Biologinen vaikutus
Keksinnön mukaisilla yhdisteillä on arvokkaita terapeuttisia ominaisuuksia mahahapon erittymistä estävinä aineina kuten seuraavista kokeista ilmenee. Mahahapon erittymisen esto-ominaisuuksien määräämiseksi suoritettiin kokeita valveilla olevilla koirilla,joihin oli sovitettu tavanomaista lajia oleva mahafisteli ja pöhjukaissuoli-fisteli, ja viimemainittuja käytettiin intraduodenaalisen koeyh-disteen annostelun aikaansaamiseksi. 18 tunnin pituisen paastoamisen ja myös ilman vettä olemisen jälkeen annettiin koirille pentagastriiniä (1-4 nmoolia/kg h) subkutaanisena infuusiona 6-7 tunnin kuluessa. Mahahappo otettiin talteen 30 minuutin väliajoin. Kunkin näytteen määrätty osa titrattiin 0,1 N NaOH:lla pH-arvoon 7,0 käyttäen automaattista titrauslaitetta ja pH-mittaria (Radiometer, Kööpenhamina, Tanska). Hapon erittyminen laskettiin yksikössä mmoolia H+/60 minuuttia. Estoprosentti verrattuna vertailukokeisiin laskettiin kullekin yhdisteelle ja estovaikutuksen huippu on esitetty jäljempänä taulukossa 2. Koeyhdisteitä suspendoituina 0,5 %:iin tuotetta Methocei^ (metyyliselluloosa) annettiin intraduodenaalises-ti annoksina 4-20 ^,umoolia/kg kun eritysherkkyys pentagastriinin suhteen oli saavuttanut vakiotason.
Kokeessa verrattiin aikaisemmin tunnettuja yhdisteitä keksinnön mukaisten yhdisteiden kanssa kuten taulukosta 2 ilmenee.
Seuraavat mahahapon estoarvot saatiin joukolle yhdisteitä, joita kokeiltiin kuvatulla menetelmällä.
15 65067
Taulukko 2 - R* R3 1 R5
H
Esim. R1 R2 RG R3 R^ Rij Annos Tehokkuus y\xnol/kg esto-% -------------*- 1 5-CQCtl3 6-CHg H H CH3 CH3 ~ 2 90
4 5-C0CH3 6-CH3 H CHg CH3 H 1 BO
7 5-COCIU 6-CII- H CH- H CU- 2 100
j 3 .1 J
0 5-C0CH3 6-CH3 H CH3 CHg CH3 4 100 9 5-C0CH3 G-CH3 H H 0CH3 H 2 95 11 5-COCH3 6-CHg H CHg OCHg CH3 0.5 70 x 5-C0CH3 G-CH3 H H CH3 H 20 30 x 5-COCH- 6-CH_ H H H CH_ 6 60 J 3 3
2 5-C00CH3 6-CH3 H H CHg CH3 2 BO
5 5-C00CH3 6-CHg H Cll3 CHg H 2 90 12 5-C00CH3 6-CHg H CHg H CHg 2 70 13 5-COOCHg 6-CHg H CHg CHg CHg 4 60 14 5-COOCHg 6-CHg H H OCHg H ? 100 15 5-COOCHg 6-CHg H H 0C?H5 H 4 75 16 5-C00CH3 6-CHg H CHg OCHg H 0.5 65 17 5-COOCHg 6-CHg H CHg OCHg CHg 0.5 90 18 5-COOCHg 6-CHg H H OCHg CHg x 5-COOCHg 6-CHg H H H CHg 4 50
x 5-COOCHg 6-CHg H Br H H 4 O
6 4-CHg 6 — CHg H CHg H , CHg 4 40 10 4-CHg 6-CHg H H OCHg'H 2 40 x 4-CHg 6-CHg H H H H 4 30 x 4-CHg 6-CHg HUH CHg 12 50 i 16 β c O 6 7
Taulukko 2 (jatkuu) υ ^
Esim. ^ R^ R^ R 5 R^ Annos Tehokkuus { j yumol/kg esto-% ! .
j3 5-COOCH-, Il H H CH3 UI 4 100 Ϊ19 5-C00CIL· Il H CII., H (ill, 2 G0 | 3 3 3
20 5-C00CH3 H M CH3 0CII3 CM, 0.5 G G
jx 5-CD0CH3 Μ H H II Γ. 113 20 00 |x 5-C00CH3 H H H H II 20 50
|21 5-C0CH3 H H CH3 OCIIg Ul3 0.5 BO
x 5-COCH^ Il H H M (' llr 20 AO
22 5-OCH3 H H II 0C.H3 CM, 23 5-0CH„ H H CIO, 0CH„ CIL· 0.5 G5 3 3 3 3 x 5-0CH3 H H H CH3 li 20 10 24 5-CH3 H H CH3 0CH3 Cll3 0.5 50 x 5-CH3 H H H II Cl i3 4 50
25 H H H CH3 0CH3 CH3 0.5 GO
x M H H H H H 4 50 2B 5-COOC2H5 H H CH3 0CH3 CH,, 0.5 50 26 5-C1 H H CM,. OChL· Cl-U 0.5 25 3 3 3 27 5-CH-, H H H OC-H.OCI l0 H 0.5 30 3 2 4 3 29 5-C00CH3 H CM3 CH3 H CHg 0.5 40 *tarkoittaa aikaisemmin tunnettua yhdistettä. 1 i \ 17 65067 Föreliggande uppfinning avser ett förfarande för framställning av terapeutiskt användbara substituerade 2-(2-bensimidazolyl)-pyridiner eller terapeutiskt acceptabla salter därav, vilka föreningar har den allmänna formeln I k6
H
i 2 väri R och R , vilka är lika eller olika, envar är väte, halogen, C^_^-alkyl, karbometoxi, karboetoxi,C^_g-alkoxi eller _4~alkanoyl i vilken som heist ställning, R6 är väte, metyl eller etyl och R^, 4 5 R och R , vilka är lika eller olika, envar är väte, metyl, metoxi, 3 4 5 etoxi, metoxietoxi eller etoxietoxi, varvid R , R och R dock icke alla kan vara väte och varvid den tredje av symbolerna R^, 4 5 3 4
R och R icke kan vara metyl, dä tvä av dessa symboler R , R
5 och R är väte.
Dessa nya föreningar har värdefulla egenskaper i det att de pä-verkar magsyrasekretion i däggdjur inklusive människa.
Ändamälet med föreliggande uppfinning är att ästadkomma föreningar vilka päverkar magsyrasekretion, och vilka inhiberar exogent eller endogent stimulerad magsyrasekretion. Dessa föreningar kan användas för behandling av magsärssjukdom.
Det är tidigare känt att föreningar med de allmänna formlerna I och II
!· 18 65067 ._j*YVL.-0 ϊ3
R
i 2 väri R och R är vardera väte, alkyl, halogen, cyano, karboxi, karboxialkyl, karboalkoxi, karboalkoxialkyl,karbamoyl,karbamoyloxi, hydroxi, alkoxi, hydroxialkyl, trifluormetyl, eller acyl i varje position, R"* är väte, alkyl, acyl, karboalkoxi, karbamoyl, alkyl-karbamoyl, dialkylkarbamoyl, alkylkarbonylmetyl, alkoxikarbonyl- 4 metyl eller alkylsulfonyl, och R är en rak eller grenad alkylen-grupp med 1-4 kolatomer, varvid högst en metylengrupp föreligger mellan S och pyridylgruppen, och varvid pyridylgruppen kan vara ytterligare substituerad med alkyl eller halogen, äger inhiberande effekt pä magsyrasekretionen.
Det har emellertid överraskande visat sig att de ovan definierade föreningarna enligt formeln III äger ännu större inhiberande effekt än de ovan givna.
i 2
Alkyl R och R enligt formel III är företrädesvis metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl eller isobutyl.
1 2
Halogen R och R är klor, brom, fluor eller jod.
1 2
Alkoxi R och R är företrädesvis metoxi, etoxi, n-propoxi eller isopropoxl.
1 2
Alkanoyl R och R är företrädesvis formyl, acetyl eller propio-nyl. En speciellt föredragen alkanoyl är acetyl.
En föredragen grupp av föreningar enligt den allmänna formeln 1 2 III är den väri R och R , vilka är lika eller olika,är vardera väte, C1 --alkyl, karbometoxi, C1_t-~alkoxi, eller C. ,-alkanoyl, varvid R och Rz inte bäda är väte, R° är väte, och R , R och 5 R , vilka är lika eller olika, är vardera väte, metyl, metoxi 3 4 5 eller etoxi, varvid R , R och R inte alla är väte, och varvid 19 65067 3 4 5 3 4 5
dä tvä av R , R och R är väte den tredje av R , R och R
inte är metyl.
En andra föredragen grupp av föreningar enligt den allmänna 1 2 formeln III är den väri R och R , vilka är lika eller olika är vardera väte, C^_^-alkyl, halogen, karbometoxi, karboetoxi, C1 ς-alkoxi, eller C1 .-alkanoyl, R^ är väte, metyl eller etyl, 3 5 4 5 R är metyl, R är metoxi och R är metyl.
En tredje föredragen grupp av föreningar enligt den allmänna 1 2 formeln III är den väri R och R , vilka är lika eller olika, är vardera väte, C^_^-alkyl, halogen, karbometoxi, karboetoxi, C. _-alkoxi eller C. .-alkanoyl, R^ är väte, metyl, eller etyl, _:5 3 4 5 3 och R är väte, R är metoxi, och R är metyl, eller R är metyl, 4 5 R är metoxi, och R är väte.
En fjärde föredragen grupp av föreningar enligt den allmänna i 2 formeln III är den väri R och R , vilka är lika eller olika, är vardera väte, C^_^-alkyl, halogen, karbometoxi, karboetoxi, C. g-alkoxi eller C^_^-alkanoyl, R® är väte, metyl eller etyl, R och R^ är väte, och R4 är metoxi.
En femte föredragen grupp av föreningar enligt den allmänna 1 2 formeln III är den väri R och R , vilka är lika eller olika, är vardera väte, C^^-alkyl, halogen, karbometoxi, karboetoxi, C^_g-alkoxi eller C^_4~alkanoyl, R® är väte, metyl eller etyl, och R^ och R^ är metyl och R4 är väte.
En sjätte föredragen grupp av föreningar enligt den allmänna 1 2 formeln III är den väri R och R , vilka är lika eller olika, är vardera väte, C^_^-alkyl, halogen, karbometoxi, karboetoxi, C. ^-alkoxi eller C^_^-alkanoyl, R^ är väte, metyl eller etyl, R och R^ är väte och R är etoxi, metoxietoxi eller etoxietoxi.
En sjunde föredragen grupp av föreningar enligt den allmänna 1 2 formeln lii är den väri R och R , vilka är lika eller olika, är vardera väte, C^_7~alkyl, halogen, karbometoxi, C^_5~alkoxi eller C. .-alkanoyl, R^ är väte, metyl eller etyl, R , R4 och 5 4 R är alla metyl.
20 _ 65067 Föreningarna enligt formel III kan framställas enligt följande metoder:
a) en förening enligt formel IV
R4 r2 r3. ^ r5 ’-ÖC.>T?y
I R
H
1 2 6 3 4 5 van R , R , R , R , R och R har ovan angiven betydelse, oxide-ras tili bildning av en förening enligt formel III? eller
b) en förening enligt formel V
H
12 6
väri R , R och R har ovan angiven betydelse och M är en metall vald ur den grupp som bestir av K, Na och Li, reageras med en förening enligt formel VI
3 4 5 väri R , R och R har ovan angiven betydelse och Z är en reaktiv förestrad hydroxigrupp tili bildning av en förening enligt formel III; eller
c) en förening enligt formel VII
R2 N-/V/Nv (VII) R1”L Γ -z1
H
21 65067 12 1 väri R och R har ovan angiven betydelse och Z är SH eller en reaktiv förestrad hydroxigrupp, reageras med en förening
enligt formel VIII
R4 (VIII)
z2-^ -Wn J
R6 väri R*\ RZ, R^ och R* har ovan angiven betydelse och ZZ är en förestrad reaktiv hydroxigrupp eller SH, tili bildning av en mellanprodukt enligt formel IV, vilken sedan oxideras tili bildning av en förening enligt formel III; eller
d) en förening enligt formel IX
'vv1™2 ri—r T ,ixl SX^nh2 1 2
väri R och R har ovan angiven betydelse, reageras med en förening enligt formel X
3 r4 5
Yy- HOOCS-CH - £ o i c väri R , R , R och R° har samma betydelse som ovan, tili bildning av en mellanprodukt enligt formel IV, vilken sedan oxideras tili bildning av en förening enligt formel III, vilken förening kan ombildas tili sinä terapeutiskt acceptable salter, om sä önskas.
2 2 I reaktionerna ovan kan Z, Z och Z vara reaktiva förestrade hydroxigrupper, dvs. s Iidana hydroxigrupper sora förestrats med en stark oorganisk eller organisk syra, varvid man företrädes-vis använder en halogenvätesyra, s ci som klorvätesyra, bromväte-syra, eller jodvätesyra, eller även svavelsyra eller en stark organisk sulfonsyra, sasom en stark aromatisk syra, exempelvis bensensulfonsyra, 4-brombensensulfonsyra eller 4-toluensulfon-syra.
22 65067
Oxidationen av svavelatomen i kedjorna ovan till sulfinyl (S->0) sker i närvaro av ett oxidationsmedel valt ur den grupp som bestär av salpetersyra, väteperoxid/ persyror, perestrar, ozon, dikvävetetraoxid, jodosobensen, N-halogensuccinimid, 1-klorbensotriazol, t-butylhypoklorit, diazobicyklo-/2.2.2j-oktanbromkomplex, natriummetaperjodat, selendioxid, mangandioxid, kromsyra, cericanunoniumnitrat, brom, klor och sulfurylklorid. Oxidationen sker vanligtvis i ett lösningsmedel, väri oxidations-medlet är närvarande i nägot överskott i förhällande tili den produkt som skall oxideras.
Beroende pä behandlingsbetingelserna och utgängsmaterialet er-häller man slutprodukten som fri bas eller i form av dess syra-additionssalt, vilka bägge ingär i uppfinningen. Sä kan exempel-vis erhällas basiska, neutrala eller blandsalt, liksom även hemi-, mono-, sesqui- eller polyhydrat. Syraadditionssalterna av de nya föreningarna kan överföras pä känt sätt i fria baser med basiska medel som alkalier eller jonbytare. A andra sidan kan de erhällna fria baserna bilda salter med organiska eller oorganiska syror.
För framställning av syraadditionssalter används särskilt sädana syror som kan bilda terapeutiskt användbara salter. Sädana syror är exempelvis halogenvätesyror, sulfon-, fosfor-, salpeter- och perklorsyror, alifatiska, alicykliska, aromatiska, heterocykliska, karboxi- och sulfonsyror, som myr-, ättik-, propion-, bärnstens-, glykol-, mjölk-, äpple-, vin-, citron-, askorbin-, malein-, hydroximalein-, pyrodruv-, fenylättik-, bensoe-, p-aminobensoe-, antranil-, p-hydroxibensoe-, salicyl- och p-aminosalicylsyra, embon-, metansulfon-, etansulfon-, hydroxietansulfon-, etylen-sulfon-, halogenbensensulfon-, toluensulfon-, naftylsulfon- eller sulfanilsyra, metionin, tryptofan, lysin och arginin.
Dessa och andra salter av de nya föreningarna som pikrater kan ocksä tjäna som rening av de erhällna fria baserna. Man kan ocksä bilda salter av baserna, avskilja dessa ur lösningen och därefter kan den fria basen ätervinnas ur saltlösningen i renare form.
Pä grund av relationen mellan de nya föreningarna i form av fri bas och i form av dess sait är det underförstätt att även mot-svarande salter faller inom ramen för uppfinningen.
23 6 5 0 6 7 Nägra av de nya föreningarna kan med hänsyn tili vai av ut-gängsämnen och metoder föreligga som optiska isomerer eller racemat eller, sävida de innehäller minst tvä asymmetriska kol-atomer ocksä som isomerblandning (racematblandning).
Erhällna isomerblandningar (racematblandningar) kan uppdelas i de bäda stereoisomera (diastereomera) rena racematen genom kromatografi eller fraktionerad kristallisation.
Erhällna racemat kan uppdelas enligt kända metoder exempelvis genom omkristallisation ur ett optiskt aktivt lösningsmedel, med hjälp av mikroorganismer eller genom orasättning med optiskt aktiva syror, som bildar sädana salter som kan separeras, genom separation pä basen av diastereomerernas olika löslighet. Lämp-liga optiskt aktiva syror är D- och L-formerna av vinsyra, di-o-tolylvinsyra, äpplesyra, mandelsyra, kamfersulfonsyra och kina-syra. Lämpligen isolerar man den verksammare formen av de bäda antipoderna.
Utgängsprodukterna är kända eller kan om de är nya erhällas genom kända metoder.
Vid klinisk användning administreras föreningarna enligt före-liggande uppfinning oralt, rektalt eller genom injektion i form av farmaceutiska preparat innehällande den aktiva komponenten antingen som fri bas eller som ett farmaceutiskt acceptabelt icke-toxiskt syraadditionssalt, säsom hydroklorid, laktat, acetat, sulfamat i förening med en farmaceutiskt acceptabel bärare. Denna bärare kan vara ett fast, halvfast eller flytande utspädnings-medel eller en kapsel. Dessa farmaceutiska beredningar utgör en ytterligare aspekt av uppfinningen. Vanligtvis utgör den aktiva substansen mellan' 0,1 och 95 vikt-% av beredningen, och mellan 0,5 och 20 vikt-% för beredningar avsedda för injektion och mellan 2 och 50 vikt-% för beredningar för oral administrering.
För att framställa farmaceutiska beredningar innehällande en förening enligt uppfinningen i form av en doseringsenhet för oral applicering kan den utvalda föreningen blandas med en fast, pulverformig bärare, säsom laktos, sackaros, sorbitol, mannitol, 65067 24 stärkelse, amylopektin, cellulosaderivat eller gelatin och smörjmedel säsom magnesiumstearat, kalciumstearat och poly-etylenglykolvaxer. Blandningen sammanpressas sedan till tab-letter. Vid fraraställning av överdragna tabletter kan ovan nämnda kärndel överdras med koncentrerad sockerlösning, som kan innehälla arabikum, gelatin, talk, titandioxid eller med ett lack, som har lösts i ett lättflyktigt organiskt lösnings-medel eller en blandning av lösningsmedel. Olika färgämnen kan sättas tili denna beläggning för att lätt skilja mellan tabletter, som innehäller olika aktiva substanser, eller olika mängder av den aktiva föreningen.
Man kan även framställa mjuka gelatinkapslar, som innehäller en blandning av en aktiv förening eller föreningar enligt upp-finningen och en vegetabilisk oija. Härda gelatinkapslar kan innehälla granulat av den aktiva föreningen i förening med en fast, pulverformig bärare säsom laktos, sackaros, sorbitol, mannitol, potatisstärkelse, spannmälsstärkelse, amylopektin, cellulosaderivat eller gelatin.
Doseringsenheter för rektal administrering kan framställas i form av suppositorier innehällande den aktiva substansen i blandning med en neutral fettbas, eller rektalkapslar av gelatin innehällande den aktiva substansen i blandning med vegetabilisk olja eller paraffinolja.
Flytande beredningar för oral administrering kan framställas i form av sirupar eller suspensioner, t.ex. lösningar innehällande mellan 0,2 och 20 vikt-% av den aktiva substansen, varvid resten utgörs av socker och en blandning av etanol, vatten, glycerol och propylenglykol. Eventuellt kan sädana flytande beredningar inneh&lla färgämnen, smakämnen, sackarin och karboximetylcellu-losa som förtjockningsmedel.
Lösningar för parenteral administrering genom injicering kan framställas i vattenlösning av ett vattenlösligt farmaceutiskt acceptabelt sait av en förening enligt uppfinningen, företrädes-vis i en koncentration av 0,5-10 vikt-%. Dessa lösningar kan innehälla stabiliseringsmedel och/eller buffringsmedel och kan lämpligen tillhandahällas i olika doseringsenhetsampuller.
25 65067
Framställning av farmaceutiska tabletter för peroralt bruk sker enligt följande förfarande: De fasta substanserna mals eller siktas tili en bestämd partikelstorlek och bindemedlet homogeniseras och suspenderas i ett lämpligt lösningsmedel.
De terapeutiskt aktiva föreningarna och hjälpsubstanser blandas med bindemedelslösningen. Den erhällna blandningen fuktas sä att det bildas en jämn suspension med en konsistens som erinrar om fuktig snö. Befuktningen gör att partiklarna lätt häller ihop tili aggregat och den erhällna massan pressas genom en sikt av rostfritt stäl med en maskstorlek av ca 1 mm. Lager av blandningen torkas omsorgsfullt i värmeskäp under ca 10 timmar, sä att den önskade partikelstorleken och konsistensen erhälls. Granulat av den torkade blandningen siktas för avlägsnande av pulverformiga komponenter. I denna blandning tillsätts desin-tegreringsmedel, smörjmedel och antiadhesionsmedel. Slutligen pressas blandningen tili tabletter med användning av en form som ger önskad tablettstorlek. Komprimeringsgraden p&verkar tablettens storlek, hällbarhet och dess förmäga att upplösas i vatten. Det använda komprimeringstrycket bör vara inom inter-vallet 0,5 till 5 ton. Framställningen av tabletter sker med en hastighet av 20 000 tili 200 000 tabletter per timme. Tabletter, speciellt sädana som är sträva eller beska kan överdras med ett sockerskikt eller nägot annat välsmakande ämne. De förpackas sedan av maskiner med elektroniskt räkneverk. De olika förpack-ningstyperna bestir av glas eller plastburkar, askar, rör och doseringsanpassande specialförpackningar.
En typisk daglig dos av aktiv substans varierar betingat av individuella behov och administreringsslaget. Vanligen ligger den perorala doseringen mellan 100 och 400 mg aktiv substans per dag och den intravenösa doseringen mellan 5 och 20 mg per dag.
Följande illustrerar en föredragen utföringsform av uppfinningen utan att vara begränsad därtill. Temperaturer är givna i grader Celsius.
Utgingsmaterialen i nedanstiende exempel framställdes i enlig-het med följande metoder: 26 65067 1) en 1,2-diaminförening säsom o-fenylendiamin reagerades med kaliumetylxantat (Org. Synth, voi. 30 s 56) tili bildning av 2-merkaptobensimidazol, 2) 2-klormetylpyridin framställdes genom att reagera 2-hyd-roximetylpyridin med tionylklorid (Arch. Pharm. voi, 26, s 448-451 (1956), 3) 2-klormetylbensimidazol framställdes genom att kondensera o-fenylendiamin med klorättiksyra.
Exempel 1 28,9 g 2-/2-(4,5-dimetyl)pyridylmetyltio7-(5-acetyl-6-metyl)-bensimidazol löstes i 160 ml CHCl^. 24,4 g m-klorperbensoesyra tillsattes portionsvis under omrörning och kylning tili tempera-turen 5°C. Efter 10 minuter filtrerades den utfällda m-klor-bensoesyran av. Filtratet utspäddes med Cl^Clg och tvättades med en Na2C02-lösning, torkades över Na2SO^ och indunstades i vakuum. Aterstoden kristalliserade da den späddes med CH^CN och 2-/2-(4,5-dimetyl)pyridylmetylsulfinyl7-(5-acetyl-6-metyl)bensimidazol rekristalliserades ur CH^CN. Utbyte 22,3 g, smp. 158°C.
Exemplen 2-30
Framställningen av föreningar enligt formel III märkta 2-26 skedde i enlighet med exempel 1 ovan. De framställda föreningarna är angivna i följande tabell 1, vilken identifierar substituen-terna för dessa föreningar.
Exempel 31 (metod c) 0,1 moler 4,6-dimetyl-2-merkaptobensimidazol löstes i 20 ml vatten och 200 ml etanol innehällande 0,2 moler natriumhydroxid. 0,1 moler 2-klormetyl-(3,5-dimetyl)pyridinhydroklorid tillsattes och blandningen Aterloppskokades över 2 timmar. Den bildade natriumkloriden filtrerades av och lösningen indunstades i vakuum. Aterstoden löstes i aceton och behandlades med aktivt koi. En ekvivalent mängd koncentrerad saltsyra tillsattes, varpä mono-hydrokloriden av 2-/2-(3,5-dimetyl)pyridylmetyltio7"(4,6-dimetyl)-bensimidazol isolerades. Utbyte 0,05 moler.
Denna förening oxiderades därpä i enlighet med exempel 1 ovan för att ge motsvarande sulfinylförening, smp. 50-55°C.
27
Exempel 32 (metod b) 6 5 0 6V
0,1 moler 2- (Li-metylsulfinylM5-acetyl-6-metyl)-bensimidazol löstes i 150 ml bensen. 0,1 moler 2-klor-(3,5-dimetyl)-pyridin tillsattes och blandningen äterloppskokades under tvä timmar. Den bildade litiumkloriden filtrerades av och lösningen indunstades i vakuum. Aterstoden kristalliserades ur CH^CN och rekristalliserades ur samma lösningsmedel.
Utbvte 0,82 moler 2-/ 2-(3,5-dimetyl)pyridylmetylsulfinyl7“ (5-acetyl-6-metyl)bensimidazol, smp. 171°C.
Exempel 33 (metod d) 23,4 g 2-/2-(3,4,5-trimetyl)pyridylmetyltio7-myrsyra och 16,6 g o-(5-acetyl-6-metyl)-fenylendiamin kokades under 40 minuter i 100 ml 4N HC1. Blandningen kyldes och neutraliserades med ammoniak. Den neutrala lösningen extraherades därefter med etylacetat. Den organiska fasen behandlades med aktivt kol och indunstades i vakuum. Aterstoden löstes i aceton varefter en ekvivalent mängd koncentrerad HCl tillsattes. Den fällda hydro-kloriden filtrerades av efter kylning och saltet rekristalliserades ur absolut etanol och nägot eter. Utbyte av 2-/2-3,4,5-trimetylpyridyl)metyltio7-(5-acetyl-6-metyl)bensimidazol var 6,5 g.
Denna förening oxiderades därpä i enlighet med exempel 1 ovan, för att ge motsvarande sulfinylderivat. Smp. 190°C.
Exempel 34 (metod c) 22,0 g 2-merkapto-(5-acetyl-6-metyl)bensimidazol och 19,5 g klormetyl(4,5-dimetyl)pyridin-hydroklorid löstes i 200 ml 95 % etanol. 8 g natriumhydroxid i 20 ml vatten tillsattes, varefter lösningen äterloppskokades under tvä timmar. Den bildade natriumkloriden filtrerades av och lösningen indunstades i vakuum. Aterstoden 2-/2-(4,5-dimetyl)pyridylmetyltio/-(5-ace-tyl-6-metyl)bensimidazol rekristalliserades ur 70 % etanol. Utbyte 10,6 g.
Denna förening oxiderades sedan i enlighet med exempel 1 ovan, för att ge motsvarande sulfinylderivat. Smp. 158°C.
65067 28
Tabell 1 Ακμ^ίτ'
I K
H
Ex. R1 R2 R6 R3 R4 R5 Smp.
_°C
1 5-COCH3 6-ch3 h h ch3 ch3 158 2 5-COOCH3 6-CH3 H H CH3 CH3 163 3 5-COOCH3 H H H CH3 CH3 141 4 5-COCH3 6-CH3 H CH3 CH3 H 160 5 5-COOCH3 6-CH3 H CH3 CH3 H 163 6 4~CH3 6-CH3 H CH3 H CH3 50-55 7 5-COCH3 6-CH3 H CH3 H CH3 171 8 5-COCH3 6-CH3 H CH3 CH3 CH3 190 9 5-C(XH3 6-Ch3 H H OCH3 H 165 10 4-CH3 6_CH3 H h 0CH3 h 122 11 5-COCH3 6-CH3 H CH3 OCH3 CH3 156 12 5-COOCH3 6-CH3 H CH3 H CH3 144 13 5-COOCH3 6-CH3 H CH3 CH3 CH3 185 14 5-COOCH3 6-CH3 H H OCH3 H 169 15 5-COOCH.j 6-CH, H H OC„Hc H 148
o 3 Z O
16 5-COOCH3 6-CH3 H CH3 0CH3 H 175 17 5-COOCH3 6-CH3 H CH-j OCH3 CH3 155 18 5-COOCH3 6-CH3 H H OCH3 CH3 158 19 5-COOCH3 H H CH3 H CH3 141 20 5-cooch3 h h ch3 och3 ch3 142 21 5-COCH3 H H CH3 OCH3 CH3 162 22 5-OCH3 H H H OCH3 CH3 178 23 5-OCH3 H H CH3 OCH3 CH3 156 24 5-CH3 H H CH3 OCH3 CH3 181 25 H H H CH3 OCH3 CH3 165 26 5-C1 H H CH3 OCH3 CH3 185 27 5-CH3 H H H OC2H4OCH3 H 119 28 5-COOC2H5 H H CH3 OCHj CH3 150-5 29 5-COOCH3 H CH3 CH3 H CH3 130 30 5-CH3 H CH3 CH3 H CH3 152 65067 29
Biologisk effekt Föreningarna enligt uppfinningen besitter värdefulla tera-peutiska egenskaper som magsyrapAverkande föreningar, som visas av följande försök. För att bestämma de magsyrasekretions-inhiberande egenskaperna, utfördes försök pA vaken hund för-sedd med magsyrafistlar av konventionell typ och duodenal fist-lar, varvid de senare användes för direkt intraduodenal admi-nistrering av försökssubstanserna. Efter 16 timmars svältning och avsaknad av vatten gavs hundarna en subkutan infusion av pentagastrin (1-4 nmol/kg,h) under 6-7 timmar. Magsyra upp-samlades i pA varandra följande 30 minuters prov. En del av varje prov titrerades med 0,1 N NaOH tili pH 7,0 med avseende pä titrerbar syrakoncentration medelst en automatisk titrator och pH-mätare (Radiometer, Köpenhamn, Danmark). Syraavgiv-ningen bestämdes som mmol H+/60 minuter. Procent inhibering jämförd med kontrollförsök beräknades för varje förening och maximal inhiberande effekt ges i tabell 2 nedan. Försöks-föreningarna suspenderade i 0,5 % Methoce]® (metylcellulosa) gavs intraduodenalt i doser frAn 4-20 ^umol/kg dA det sekre-toriska svaret pA pentagastrin hade nAtt en stadig nivA.
I försöket jämfördes tidigare kända föreningar med föreningarna enligt föreliggande uppfinning som framgAr av tabell 2 nedan.
Följande magsyrainhiberande effektdata erhölls för ett antal föreningar testade enligt angiven metod.
6 5 0 6 7 30
Tabell 2 4 R2 n r3v 1 R5 I i6 - - - - - -
Ex. R R R R° R* R3 Dos Effekt % yumol/kg inhibering 1 5-COCH3 6-CH3 h h ch3 ch3 2 90 4 5-COCH3 6_ch3 h ch3 CIi3 H 1 60 7 5-COCH3 6-CH3 H CH3 H CH3 2 100 8 5-COCH3 6-CH3 H CH3 CH3 CH3 4 100 9 5-COCH3 6“CH3 H H OCH3 H 2 95 11 5-COCH3 6"CH3 H CH3 OCH3 CH3 0,5 70 * 5-COCH3 6-CH3 H H CH3 H 20 30 * 5-COCH3 6-CH3 H H H CH3 8 80 2 5-COOCH3 6-CH3 H H CH3 CH3 2 60 5 5-COOCH3 6-CH3 H CH3 CH3 H 2 90 12 5-COOCH, 6-CH- H CH H CH, 2 70 13 5-COOCH3 6-CH3 H CH3 CH3 CH3 4 80 14 5-COOCH3 6-CH3 H H OCH3 H 2 100 15 5-COOCH-, 6-CH- H H OC-Hc H 4 75 J J 2 5 16 5-COOCH3 6-CH3 H CH3 OCH3 H 0,5 65 17 5-COOCH3 6-CH3 H CH3 OCH3 CH3 0,5 90 18 5-COOCH3 6-CH3 H H OCH3 CH3 * 5-COOCH3 6“CH3 H H H CH3 4 50 * 5-COOCH3 6“ch3 H Br H H 4 0 6 4-CH3 6-CH3 H CH3 H CH3 4 40 10 4-CH3 6“CH3 H H 0CH3 H 2 40 * 4“CH3 6“CH3 H H H H 4 30 * 4”CH3 6-CH3 H H H CH3 12 50 31 65067
Tabell 2 (forts.)
Ex. R1 R2 R6 R3 R4 R5 Dos Effekt % yumol/kg inhibering 3 5-COOCH3 H H H CH3 CH3 4 100 19 5-COOCH3 H H CH3 H CH3 2 60 20 5-COOCH3 H H CH3 OCH3 CH3 0,5 65 * 5-COOCH3 H H H H CH3 20 90 * 5-COOCH3 H H H H H 20 50 21 5-COCH3 H H CH3 OCH3 CH3 0,5 60 * 5-COCH3 H H H H C2H5 20 40 22 5-OCH3 H H H OCH3 CH3 23 5-OCH3 H H CH3 OCH3 CH3 0,5 65 * 5-OCH3 H H H CH3 H 20 10 24 5-CH3 H H CH3 OCH3 CH3 0,5 50 * 5_CH3 h H H H CH3 4 50 25 H H H CH3 OCH3 CH3 0,5 60 * H HHHHH4 50 28 5-COOC Hc H H CH-, 0CHo CH0 0,5 50 2 b 3 3 3 ' 26 5-Cl H H CH3 OCH3 CH3 0,5 25 27 5-CH., H H H OC„H.OCH_ H 0,5 30 3 2 4 3 29 5-COOCH3 H CH3 CH3 H CH3 0,5 40 ie anger en tidigare känd förening.
Claims (3)
1. Analogiamenetelmä terapeuttisesti käytettävien substituoi-tujen 2-(2-bentsimidatsolyyli)-pyridiinien tai niiden terapeuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi, joilla yhdisteillä on yleinen kaava 4xvt.^ir! " i« H R 1 2 jossa R ja R , jotka ovat samanlaisia tai erilaisia, kukin on vety, halogeeni, C^^-alkyyli, karbometoksi, karbetoksi, alkoksi tai C, .-alkanoyyli missä tahansa asemassa, R^ on vety, -*·~4 3 4 5 metyyli tai etyyli ja R , R ja R , jotka ovat samanlaisia tai erilaisia, kukin on vety, metyyli, metoksi, etoksi, metoksietoksi 3 4 5 tai etoksietoksi, jolloin R , R ja R eivät kuitenkaan kaikki 3 4 5 voi olla vetyjä ja jolloin kolmas merkeistä R , R ja R ei voi 3 4 5 olla metyyli, kun kaksi näistä merkeistä R , R ja R on vety, tunnettu siitä, että a) hapetetaan yhdiste, jolla on yleinen kaava R4 4θΟ^·-;·—O" ' R6 H R jossa r\ R2, R^, R^, R4 ja R^ tarkoittavat samaa kuin edellä, yleisen kaavan III mukaisen yhdisteen muodostamiseksi, tai b) yhdiste, jolla on yleinen kaava R l· I > S —CH — M V | I H6 H 65067 12 6 jossa R , R ja R tarkoittavat samaa kuin edellä ja M on jokin metalleista K, Na ja Li, saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on yleinen kaava R4 "W’ XX z 3 4 5 jossa R , R ja R tarkoittavat samaa kuin edellä ja Z on reaktiivinen esteröity hydroksiryhmä, kaavan III mukaisen yhdisteen muodostamiseksi tai c) yhdiste, jolla on yleinen kaava H 12. jossa R ja R tarkoittavat samaa kuin edellä ja Z on SH tai reaktiivinen esteröity hydroksiryhmä, saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on yleinen kaava R z2-ch^^X R6 jossa R^, R·*, R4 ja R^ tarkoittavat samaa kuin edellä ja Z2 on reaktiivinen esteröity hydroksiryhmä tai SH, kaavan IV mukaisen välituotteen muodostamiseksi, joka sitten hapetetaan kaavan III mukaisen yhdisteen muodostamiseksi, tai d) yhdiste, jolla on yleinen kaava R2 . K/NH2 R1--I IX nh2 34 65067 1 2 ^ossa R ja R tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on yleinen kaava R1 2 T i x HOOC-S-CH·^ R3 6 3 4 5 jossa R , R , R ja R tarkoittavat samaa kuin edellä, kaavan IV mukaisen välituotteen muodostamiseksi, joka sitten hapetetaan kaavan III mukaisen yhdisteen muodostamiseksi, minkä jälkeen, kun yhdiste II on saatu emäksenä, se muutetaan haluttaessa happoaddi-tiosuolaksi tai, jos yhdiste III on saatu emäksenä, emäs vapautetaan haluttaessa siitä.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan yhdiste, jolla on yleinen kaava III, jossa R^ on vety, kloori, metyyli, etyyli, metoksi, asetyyli, 2 6 karbetoksi tai karbometoksi, R on vety tai metyyli, R on vety, 3 5 4 metyyli tai etyyli, R ja R ovat metyyli ja R on metoksi, tai sen terapeuttisesti hyväksyttävä suola.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan yhdiste, jolla on yleinen kaava III, jossa R1 on vety, kloori, metyyli, etyyli, asetyyli, metoksi, 2 karbetoksi tai karbometoksi, R on vety, metyyli tai etyyli, 6 4 3 R on vety, metyyli tai etyyli, R on metoksi, R on vety 3a 5 3 5 R on metyyli, tai jossa R on metyyli ja R on vety, tai sen terapeuttisesti hyväksyttävä suola. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu 2 siitä, että valmistetaan 2-^2-(3,5-dimetyyli-4-metoksi)-pyridyyli- 3 metyylisulfinyyli7~ (5-metoksi)-bentsimidatsoli (omepratsoli) . 35 65067
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FI832220A FI70214C (fi) | 1978-04-14 | 1983-06-17 | Nya foereningar som aer anvaendbara som mellanprodukter vid frmstaellning av terapeutiskt aktiva foereningar |
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SE7804231 | 1978-04-14 | ||
| SE7804231A SE7804231L (sv) | 1978-04-14 | 1978-04-14 | Magsyrasekretionsmedel |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI791219A FI791219A (fi) | 1979-10-15 |
| FI65067B FI65067B (fi) | 1983-11-30 |
| FI65067C true FI65067C (fi) | 1984-03-12 |
Family
ID=20334608
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI791219A FI65067C (fi) | 1978-04-14 | 1979-04-12 | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara sustituerade 2-(2-bensimidazolyl)-pyridiner |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US4255431A (fi) |
| EP (1) | EP0005129B1 (fi) |
| JP (2) | JPS6034956B2 (fi) |
| AT (2) | AT389995B (fi) |
| BG (1) | BG61492B2 (fi) |
| CA (1) | CA1127158A (fi) |
| CS (1) | CS261851B2 (fi) |
| CY (1) | CY1232A (fi) |
| DD (1) | DD142882A5 (fi) |
| DE (1) | DE2960293D1 (fi) |
| DK (1) | DK150510C (fi) |
| FI (1) | FI65067C (fi) |
| HK (1) | HK15284A (fi) |
| HU (1) | HU179022B (fi) |
| IE (1) | IE48370B1 (fi) |
| LT (1) | LT2274B (fi) |
| LU (2) | LU88307I2 (fi) |
| MY (1) | MY8500074A (fi) |
| NL (2) | NL930075I2 (fi) |
| NO (5) | NO152216C (fi) |
| NZ (1) | NZ190203A (fi) |
| SE (1) | SE7804231L (fi) |
| SG (1) | SG63383G (fi) |
| SU (4) | SU895292A3 (fi) |
| ZA (1) | ZA791586B (fi) |
Families Citing this family (372)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4359465A (en) * | 1980-07-28 | 1982-11-16 | The Upjohn Company | Methods for treating gastrointestinal inflammation |
| CH644116A5 (de) * | 1980-08-21 | 1984-07-13 | Hoffmann La Roche | Imidazolderivate. |
| IL66340A (en) * | 1981-08-13 | 1986-08-31 | Haessle Ab | Pharmaceutical compositions comprising pyridylmethyl-thiobenzimidazole derivatives,certain such novel derivatives and their preparation |
| US4472409A (en) * | 1981-11-05 | 1984-09-18 | Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gesellschaft Mit Beschrankter Haftung | 2-Pyridylmethyl thio(sulfinyl)benzimidazoles with gastric acid secretion inhibiting effects |
| ZA828136B (en) * | 1981-11-05 | 1983-09-28 | Byk Gulden Lomberg Chem Fab | Substituted benzimidazoles,a process for their preparation,their use,and medicaments containing them |
| DE3216843C2 (de) * | 1982-05-05 | 1986-10-23 | Ludwig Heumann & Co GmbH, 8500 Nürnberg | 3-Thiomethyl-pyridin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel |
| SE8204879D0 (sv) * | 1982-08-26 | 1982-08-26 | Haessle Ab | Novel chemical intermediates |
| SE8300736D0 (sv) * | 1983-02-11 | 1983-02-11 | Haessle Ab | Novel pharmacologically active compounds |
| SE8301182D0 (sv) * | 1983-03-04 | 1983-03-04 | Haessle Ab | Novel compounds |
| HU195220B (en) * | 1983-05-03 | 1988-04-28 | Byk Gulden Lomberg Chem Fqb | Process for production of new fluor-alkoxi-benzimidasole-derivatives and medical compositions containig them |
| HU193408B (en) * | 1983-05-03 | 1987-10-28 | Byk Gulden Lomberg Chem Fqb | Process for production of new tree-cycle compounds |
| CA1259070A (en) * | 1983-07-01 | 1989-09-05 | Upjohn Company (The) | Substituted 2-¬monoannelated(3,4-,4,5-, and 5,6-)- pyridylalkylenesulfinyl|-benzimidazoles |
| US5077407A (en) * | 1983-07-01 | 1991-12-31 | The Upjohn Company | Substituted 2-[monoannelated (3,4-,4,5-, and 5,6-) pyridylalkylenesulfinyl]benzimidazoles |
| DE3333314A1 (de) * | 1983-09-15 | 1985-03-28 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Substituierte pyrido(1,2-c)imidazo(1,2-a)benzimidazole, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung sowie pharmazeutische praeparate auf basis dieser verbindungen |
| US4663347A (en) | 1983-10-31 | 1987-05-05 | Merck Frosst Canada, Inc. | Benzofuran 2-carboxylic acid esters useful as inhibitors of leukotriene biosynthesis |
| US4575554A (en) * | 1983-12-05 | 1986-03-11 | The Upjohn Company | Substituted 2-pyridylmethylthio- and sulfinyl-benzimidazoles as gastric antisecretory agents |
| ZW4585A1 (en) * | 1984-04-19 | 1985-11-20 | Hoffmann La Roche | Imidazole derivatives |
| SE8403179D0 (sv) * | 1984-06-13 | 1984-06-13 | Haessle Ab | New compounds |
| IL75400A (en) * | 1984-06-16 | 1988-10-31 | Byk Gulden Lomberg Chem Fab | Dialkoxypyridine methyl(sulfinyl or sulfonyl)benzimidazoles,processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing the same |
| CA1341314C (en) * | 1984-07-06 | 2001-11-06 | David Cox | Derivatives of benzimidazole, benzothiazole and benzoxazole |
| SE8404065D0 (sv) * | 1984-08-10 | 1984-08-10 | Haessle Ab | Novel biologically active compounds |
| JPS6150978A (ja) * | 1984-08-16 | 1986-03-13 | Takeda Chem Ind Ltd | ピリジン誘導体およびその製造法 |
| JPS6150979A (ja) * | 1984-08-16 | 1986-03-13 | Takeda Chem Ind Ltd | ピリジン誘導体およびその製造法 |
| US4619997A (en) * | 1984-09-06 | 1986-10-28 | The Upjohn Company | Substituted 2-pyridylmethylthio and sulfinyl-benzimidazoles as gastric antisecretory agents |
| KR890000387B1 (ko) * | 1984-09-24 | 1989-03-16 | 디 엎존 캄파니 | 2-(피리딜알켄술 피닐)벤즈 이미드아졸류의 n-치환 유도체의 제조방법 |
| SE8405588D0 (sv) * | 1984-11-08 | 1984-11-08 | Haessle Ab | New compounds |
| EP0187977B1 (en) * | 1984-12-18 | 1990-08-29 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | Tetrahydroquinoline derivatives, process for preparing the same and anti-peptic ulcer compositions containg the same |
| FI861772A (fi) * | 1985-05-07 | 1986-11-08 | Chemie Linz Ag | Nya tieno(2,3-d)imidazolderivat och foerfarande for deras framstaellning. |
| EP0204215B1 (en) | 1985-05-24 | 1993-08-11 | G.D. Searle & Co. | 2-[(1H-benzimidazol-2-ylsulfinyl)methyl]-benzenamines |
| US5869513A (en) * | 1985-05-24 | 1999-02-09 | G. D. Searle & Co. | 2- (1H-benzimidazol-2-ylsulfinyl)methyl!benzenamines |
| CA1309557C (en) | 1985-06-18 | 1992-10-27 | Robert N. Young | Leukotriene antagonists |
| US4738975A (en) * | 1985-07-02 | 1988-04-19 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Pyridine derivatives, and use as anti-ulcer agents |
| AR243167A1 (es) | 1985-08-24 | 1993-07-30 | Hoechst Ag | Procedimiento para la preparacion de toluidinas sustituidas. |
| JPS6261978A (ja) * | 1985-09-12 | 1987-03-18 | Otsuka Pharmaceut Co Ltd | ５−フルオロ−１ｈ−ベンズイミダゾ−ル誘導体 |
| SE8505112D0 (sv) * | 1985-10-29 | 1985-10-29 | Haessle Ab | Novel pharmacological compounds |
| US6749864B2 (en) * | 1986-02-13 | 2004-06-15 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Stabilized pharmaceutical composition |
| CA1327010C (en) * | 1986-02-13 | 1994-02-15 | Tadashi Makino | Stabilized solid pharmaceutical composition containing antiulcer benzimidazole compound and its production |
| US5433959A (en) | 1986-02-13 | 1995-07-18 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Stabilized pharmaceutical composition |
| ES2032394T3 (es) * | 1986-02-20 | 1993-02-16 | Hoechst Aktiengesellschaft | Procedimiento para preparar derivados de tienoimidazol sustituidos. |
| WO1987005296A1 (en) * | 1986-03-07 | 1987-09-11 | Pfizer Inc. | 2-[(2-pyridyl)methylsulfinyl]thienoimidazoles and related compounds as antiulcer agents |
| ATE90076T1 (de) | 1986-03-27 | 1993-06-15 | Merck Frosst Canada Inc | Tetrahydrocarbazole ester. |
| GB2189698A (en) * | 1986-04-30 | 1987-11-04 | Haessle Ab | Coated omeprazole tablets |
| GB2189699A (en) * | 1986-04-30 | 1987-11-04 | Haessle Ab | Coated acid-labile medicaments |
| US4687775A (en) * | 1986-07-17 | 1987-08-18 | G. D. Searle & Co. | 2-[(Imidazo[1,2-a]pyridinylmethyl)sulfinyl]-1H-benzimidazoles |
| US4772619A (en) * | 1986-07-17 | 1988-09-20 | G. D. Searle & Co. | [(1H-benzimidazol-2-ylsulfinyl)methyl]-2-pyridinamines |
| US4721718A (en) * | 1986-08-18 | 1988-01-26 | G. D. Searle & Co. | 2-[(imidazo[1,2-a]pyridin-3-ylmethyl)sulfinyl]-1H-benzimidazoles useful in the treatment and prevention of ulcers |
| CA1256109A (en) * | 1986-09-10 | 1989-06-20 | Franz Rovenszky | Process for the preparation of derivatives of 4, 5-dihydrooxazoles |
| SE8604566D0 (sv) * | 1986-10-27 | 1986-10-27 | Haessle Ab | Novel compunds |
| FI90544C (fi) * | 1986-11-13 | 1994-02-25 | Eisai Co Ltd | Menetelmä lääkeaineina käyttökelpoisten 2-pyridin-2-yyli-metyylitio- ja sulfinyyli-1H-bensimidatsolijohdannaisten valmistamiseksi |
| EP0786461A1 (en) * | 1986-11-13 | 1997-07-30 | Eisai Co., Ltd. | Pyridine derivatives, pharmaceutical compositions comprising the same, the use of the same for the manufacture of medicaments having therapeutic or preventative value, and a process for preparing the same |
| NZ234564A (en) | 1986-11-21 | 1991-04-26 | Haessle Ab | 1-substituted benzimidazoles and pharmaceutical compositions |
| SE8604998D0 (sv) | 1986-11-21 | 1986-11-21 | Haessle Ab | Novel pharmacological compounds |
| DE3639926A1 (de) * | 1986-11-22 | 1988-06-01 | Hoechst Ag | Substituierte thienoimidazoltoluidin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung, sie enthaltende pharmazeutische zubereitungen und ihre verwendung als magensaeuresekretionshemmer |
| FI91754C (fi) * | 1986-12-02 | 1994-08-10 | Tanabe Seiyaku Co | Analogiamenetelmä lääkeaineena käyttökelpoisen imidatsolijohdannaisen valmistamiseksi |
| JPS63230633A (ja) * | 1987-03-19 | 1988-09-27 | Nippon Chemiphar Co Ltd | 胃腸の細胞保護剤 |
| DE3719783A1 (de) * | 1987-06-13 | 1988-12-22 | Hoechst Ag | Verfahren zur herstellung von 5-phenylsulfinyl-1h-2-(methoxycarbonylamino)- benzimidazol |
| JP2718945B2 (ja) * | 1987-06-17 | 1998-02-25 | エーザイ株式会社 | ピリジン誘導体及びそれを含有する潰瘍治療剤 |
| FI96860C (fi) * | 1987-06-17 | 1996-09-10 | Eisai Co Ltd | Analogiamenetelmä lääkeaineena käytettävän pyridiinijohdannaisen valmistamiseksi |
| DE3723327A1 (de) * | 1987-07-15 | 1989-02-02 | Hoechst Ag | Substituierte thienoimidazol-derivate, verfahren zu ihrer herstellung, sie enthaltende pharmazeutische zubereitungen und ihre verwendung als magensaeuresekretionshemmer, magenschutzmittel sowie als medikament gegen intestinale entzuendungen |
| DK171989B1 (da) * | 1987-08-04 | 1997-09-08 | Takeda Chemical Industries Ltd | Fremgangsmåde til fremstilling af 2-(2-pyridylmethylsulfinyl)-benzimidazoler |
| US5124158A (en) * | 1988-06-30 | 1992-06-23 | The Upjohn Company | Transdermal antisecretory agents for gastrointestinal disease |
| US5223515A (en) * | 1988-08-18 | 1993-06-29 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Injectable solution containing a pyridyl methylsulfinylbenzimidazole |
| WO1990002124A1 (en) * | 1988-08-23 | 1990-03-08 | Aktiebolaget Hässle | Treatment of glaucoma and related disorders in the human eye with pyridinylmethyl (sulfinyl or thio)benzimidazoles |
| US5075323A (en) * | 1988-08-24 | 1991-12-24 | Aktiebolaget Hassle | Compounds including omeprazole in the treatment of glaucoma |
| WO1990003373A1 (en) * | 1988-09-20 | 1990-04-05 | Hisamitsu Pharmaceutical Co., Inc. | NOVEL DIBENZ[b,e]OXEPIN DERIVATIVES |
| AT391693B (de) * | 1988-11-15 | 1990-11-12 | Cl Pharma | Verfahren zur herstellung von 3-5-dimethyl-4methoxypyridinderivaten sowie neues zwischenprodukt hierfuer |
| SE8804628D0 (sv) | 1988-12-22 | 1988-12-22 | Ab Haessle | New compounds |
| SE8804629D0 (sv) | 1988-12-22 | 1988-12-22 | Ab Haessle | New therapeutically active compounds |
| IE64199B1 (en) * | 1988-12-22 | 1995-07-12 | Haessle Ab | Compound with gastric acid inhibitory effect and process for its preparation |
| JP2694361B2 (ja) * | 1989-02-09 | 1997-12-24 | アストラ アクチエボラグ | 抗菌剤 |
| GB2239453A (en) * | 1989-11-27 | 1991-07-03 | Haessle Ab | Omeprazole |
| US5274099A (en) * | 1989-12-20 | 1993-12-28 | Aktiebolaget Hassle | Therapeutically active fluoro substituted benzimidazoles |
| US5049674A (en) * | 1989-12-20 | 1991-09-17 | Aktiebolaget Hassle | Therapeutically active fluoro substituted benzimidazoles |
| US4965269A (en) * | 1989-12-20 | 1990-10-23 | Ab Hassle | Therapeutically active chloro substituted benzimidazoles |
| KR930000861B1 (ko) * | 1990-02-27 | 1993-02-08 | 한미약품공업 주식회사 | 오메프라졸 직장투여 조성물 |
| JP2733138B2 (ja) | 1990-04-04 | 1998-03-30 | カイロン コーポレイション | 抗ｈｃｖ抗体の免疫アッセイに使用するｃ型肝炎ウイルス（ｈｃｖ）抗原の組合せ |
| SE9002043D0 (sv) * | 1990-06-07 | 1990-06-07 | Astra Ab | Improved method for synthesis |
| SE9002206D0 (sv) | 1990-06-20 | 1990-06-20 | Haessle Ab | New compounds |
| CA2083606C (en) * | 1990-06-20 | 2001-08-21 | Arne Elof Brandstrom | Dialkoxy-pyridinyl-benzimidazole derivatives, process for their preparation and their pharmaceutical use |
| US5061805A (en) * | 1990-08-10 | 1991-10-29 | Reilly Industries, Inc. | Process for preparing 2-methyl-3,5-dialkylpyridines by dealkylation with sulfur |
| CA2052698A1 (en) * | 1990-10-11 | 1992-04-12 | Roger G. Berlin | Treatment of peptic ulcer |
| CA2053216C (en) | 1990-10-12 | 2003-04-08 | Michel L. Belley | Saturated hydroxyalkylquinoline acids as leukotriene antagonists |
| DE69132082T2 (de) | 1990-10-17 | 2000-08-31 | Takeda Chemical Industries Ltd | Pyridin-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und Anwendung |
| ES2026761A6 (es) * | 1990-10-31 | 1992-05-01 | Genesis Para La Investigacion | Procedimiento de obtencion del omeprazol. |
| NZ244301A (en) * | 1991-09-20 | 1994-08-26 | Merck & Co Inc | Preparation of 2-pyridylmethylsulphinylbenzimidazole and pyridoimidazole derivatives from the corresponding sulphenyl compounds |
| FR2692146B1 (fr) * | 1992-06-16 | 1995-06-02 | Ethypharm Sa | Compositions stables de microgranules d'omeprazole gastro-protégés et leur procédé d'obtention. |
| EP0649305A1 (en) * | 1992-07-08 | 1995-04-26 | Monsanto Company | Benzimidazoles for alleviating stomach ulcers in swine |
| DE69305642T2 (de) * | 1992-07-28 | 1997-02-27 | Astra Ab, Soedertaelje | Injizierbares Arzneimittel und Satz, die Omoprazol oder verwandte Verbindungenenthalten |
| US6875872B1 (en) | 1993-05-28 | 2005-04-05 | Astrazeneca | Compounds |
| SE9301830D0 (sv) * | 1993-05-28 | 1993-05-28 | Ab Astra | New compounds |
| SE9302396D0 (sv) * | 1993-07-09 | 1993-07-09 | Ab Astra | A novel compound form |
| SE9302395D0 (sv) * | 1993-07-09 | 1993-07-09 | Ab Astra | New pharmaceutical formulation |
| US5410054A (en) * | 1993-07-20 | 1995-04-25 | Merck Frosst Canada, Inc. | Heteroaryl quinolines as inhibitors of leukotriene biosynthesis |
| TW280770B (fi) | 1993-10-15 | 1996-07-11 | Takeda Pharm Industry Co Ltd | |
| CA2175235A1 (en) * | 1993-10-29 | 1995-05-04 | Takeshi Kawakita | Pyridine compound and medicinal use thereof |
| US5374730A (en) * | 1993-11-04 | 1994-12-20 | Torcan Chemical Ltd. | Preparation of omeprazole and lansoprazole |
| US5502195A (en) * | 1993-11-04 | 1996-03-26 | Slemon; Clarke | Sulfoxide-carboxylate intermediates of omeprazole and lansoprazole |
| KR0142815B1 (ko) * | 1994-12-02 | 1998-07-15 | 정도언 | 신규한 5-피롤릴-6-할로게노-2피리딜메틸설피닐벤즈이미다졸 유도체 |
| KR0179401B1 (ko) * | 1994-02-28 | 1999-03-20 | 송택선 | 신규한 5-피롤릴-2-피리딜메틸설피닐벤즈이미다졸 유도체 |
| WO1995029897A1 (en) * | 1994-04-29 | 1995-11-09 | G.D. Searle & Co. | METHOD OF USING (H+/K+) ATPase INHIBITORS AS ANTIVIRAL AGENTS |
| SE9402431D0 (sv) * | 1994-07-08 | 1994-07-08 | Astra Ab | New tablet formulation |
| UA41946C2 (uk) * | 1994-07-08 | 2001-10-15 | Астра Актієболаг | Оральна фармацевтична складова одинична дозована форма у вигляді таблетки, спосіб її одержання, упаковка у вигляді блістера та спосіб інгібування секреції шлункової кислоти і/або лікування шлунково-кишкових запальних захворювань |
| SE504459C2 (sv) * | 1994-07-15 | 1997-02-17 | Astra Ab | Förfarande för framställning av substituerade sulfoxider |
| GB9423970D0 (en) * | 1994-11-28 | 1995-01-11 | Astra Ab | Oxidation |
| GB9423968D0 (en) * | 1994-11-28 | 1995-01-11 | Astra Ab | Resolution |
| SE9500422D0 (sv) * | 1995-02-06 | 1995-02-06 | Astra Ab | New oral pharmaceutical dosage forms |
| SE9500478D0 (sv) * | 1995-02-09 | 1995-02-09 | Astra Ab | New pharmaceutical formulation and process |
| JP3015702B2 (ja) * | 1995-02-21 | 2000-03-06 | 株式会社アラクス | イミダゾール誘導体及びそれらの薬剤として許容される酸付加塩及びその製造法並びにそれらを有効成分とする抗潰瘍剤 |
| JP3046924B2 (ja) * | 1995-03-27 | 2000-05-29 | 株式会社アラクス | イミダゾリン誘導体又はそれらの可能な互変異性体及びそれらの製造方法並びにそれらを有効成分とする創傷治療薬 |
| US5708017A (en) * | 1995-04-04 | 1998-01-13 | Merck & Co., Inc. | Stable, ready-to-use pharmaceutical paste composition containing proton pump inhibitors |
| HRP960232A2 (en) * | 1995-07-03 | 1998-02-28 | Astra Ab | A process for the optical purification of compounds |
| US5686588A (en) * | 1995-08-16 | 1997-11-11 | Yoo; Seo Hong | Amine acid salt compounds and process for the production thereof |
| US5824339A (en) * | 1995-09-08 | 1998-10-20 | Takeda Chemical Industries, Ltd | Effervescent composition and its production |
| PL186605B1 (pl) * | 1995-09-21 | 2004-01-30 | Pharma Pass Llc | Tabletka lub mikrotabletka zawierająca rdzeń posiadający jako kwasolabilny składnik aktywny omeprazol oraz sposób wytwarzania tabletek lub mikrotabletek zawierających rdzeń posiadający jako kwasolabilny składnik aktywny omeprazol |
| SE521100C2 (sv) * | 1995-12-15 | 2003-09-30 | Astra Ab | Förfarande för framställning av en bensimidazolförening |
| KR970032861A (ko) * | 1995-12-29 | 1997-07-22 | 김준웅 | 헬리코박터 피로리 제거용 약제 투여방법 |
| US20050054682A1 (en) * | 1996-01-04 | 2005-03-10 | Phillips Jeffrey O. | Pharmaceutical compositions comprising substituted benzimidazoles and methods of using same |
| US6489346B1 (en) * | 1996-01-04 | 2002-12-03 | The Curators Of The University Of Missouri | Substituted benzimidazole dosage forms and method of using same |
| US6699885B2 (en) * | 1996-01-04 | 2004-03-02 | The Curators Of The University Of Missouri | Substituted benzimidazole dosage forms and methods of using same |
| US6645988B2 (en) | 1996-01-04 | 2003-11-11 | Curators Of The University Of Missouri | Substituted benzimidazole dosage forms and method of using same |
| US5840737A (en) | 1996-01-04 | 1998-11-24 | The Curators Of The University Of Missouri | Omeprazole solution and method for using same |
| SE9600070D0 (sv) | 1996-01-08 | 1996-01-08 | Astra Ab | New oral pharmaceutical dosage forms |
| WO1997029103A2 (en) * | 1996-02-06 | 1997-08-14 | Pdi-Research Laboratories, Inc. | Synthesis of omeprazole-type pyridine derivatives and intermediates thereof |
| US6623759B2 (en) | 1996-06-28 | 2003-09-23 | Astrazeneca Ab | Stable drug form for oral administration with benzimidazole derivatives as active ingredient and process for the preparation thereof |
| US5625069A (en) * | 1996-07-22 | 1997-04-29 | Development Center For Biotechnology | Process for preparing 2-cyano-3,5-dimethyl-4-methoxypyridine |
| US6380222B2 (en) | 1996-10-11 | 2002-04-30 | Astrazeneca Ab | Use of an H+, K+-atpase inhibitor in the treatment of nasal polyps |
| TW385306B (en) * | 1996-11-14 | 2000-03-21 | Takeda Chemical Industries Ltd | Method for producing crystals of benzimidazole derivatives |
| SE510666C2 (sv) * | 1996-12-20 | 1999-06-14 | Astra Ab | Nya Kristallmodifikationer |
| CA2204580A1 (en) * | 1997-05-06 | 1998-11-06 | Michel Zoghbi | Synthesis of pharmaceutically useful pyridine derivatives |
| US6437139B1 (en) | 1997-05-06 | 2002-08-20 | Pdi-Research Laboratories, Inc. | Synthesis of pharmaceutically useful pyridine derivatives |
| KR100463031B1 (ko) * | 1997-05-26 | 2005-04-06 | 동아제약주식회사 | 5-메톡시-2-[3,5-디메틸-4-메톡시피리딜메틸)설피닐]-1h-벤즈이미다졸의신규제조방법 |
| SE9702000D0 (sv) * | 1997-05-28 | 1997-05-28 | Astra Ab | New pharmaceutical formulation |
| EP0983263A1 (en) * | 1997-05-30 | 2000-03-08 | Dr. Reddy's Research Foundation | Novel benzimidazole derivatives as antiulcer agents, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| SE510650C2 (sv) | 1997-05-30 | 1999-06-14 | Astra Ab | Ny förening |
| US6747155B2 (en) | 1997-05-30 | 2004-06-08 | Astrazeneca Ab | Process |
| SE510643C2 (sv) | 1997-06-27 | 1999-06-14 | Astra Ab | Termodynamiskt stabil omeprazol natrium form B |
| KR100570104B1 (ko) * | 1997-07-11 | 2006-04-11 | 에자이 가부시키가이샤 | 피리딘 유도체의 제조방법 |
| SI9700186B (sl) | 1997-07-14 | 2006-10-31 | Lek, Tovarna Farmacevtskih In Kemicnih Izdelkov, D.D. | Nova farmacevtska oblika z nadzorovanim sproscanjem zdravilnih ucinkovin |
| EP1003554B1 (en) | 1997-07-25 | 2004-11-03 | ALTANA Pharma AG | Proton pump inhibitor in therapeutic combination with antibacterial substances |
| US6296876B1 (en) | 1997-10-06 | 2001-10-02 | Isa Odidi | Pharmaceutical formulations for acid labile substances |
| US7230014B1 (en) * | 1997-10-14 | 2007-06-12 | Eisai Co., Ltd. | Pharmaceutical formulation comprising glycine as a stabilizer |
| US6096340A (en) * | 1997-11-14 | 2000-08-01 | Andrx Pharmaceuticals, Inc. | Omeprazole formulation |
| US6174548B1 (en) | 1998-08-28 | 2001-01-16 | Andrx Pharmaceuticals, Inc. | Omeprazole formulation |
| SE9704183D0 (sv) | 1997-11-14 | 1997-11-14 | Astra Ab | New process |
| DE19754324A1 (de) * | 1997-12-08 | 1999-06-10 | Byk Gulden Lomberg Chem Fab | Neue Darreichungsform enthaltend einen säurelabilen Wirkstoff |
| ATE500815T1 (de) | 1997-12-08 | 2011-03-15 | Dietrich Rango | Neue suppositoriumsform mit säureempfindlichem wirkstoff |
| SE9704870D0 (sv) * | 1997-12-22 | 1997-12-22 | Astra Ab | New pharmaceutical formulation I |
| SE9704869D0 (sv) * | 1997-12-22 | 1997-12-22 | Astra Ab | New pharmaceutical formulaton II |
| US6159968A (en) * | 1998-01-15 | 2000-12-12 | University Of Cincinnati | Activation of chloride channels for correction of defective chloride transport |
| KR100396431B1 (ko) * | 1998-01-26 | 2003-09-02 | 가부시키가이샤 구라레 | 2-술포닐피리딘 유도체 및 2-[((2-피리딜)메틸)티오]-1ｈ-벤즈이 |
| US6350876B2 (en) | 1998-01-26 | 2002-02-26 | Kuraray Co., Ltd. | 4-chloro-3,5-dimethyl-2-sulfonyl pyridines |
| IT1299198B1 (it) | 1998-03-05 | 2000-02-29 | Nicox Sa | Sali nitrati di farmaci antiulcera |
| ES2559766T3 (es) | 1998-05-18 | 2016-02-15 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Comprimidos disgregables en la boca |
| US6303787B1 (en) | 1998-05-27 | 2001-10-16 | Natco Pharma Limited | Intermediates and an improved process for the preparation of Omeprazole employing the said intermediates |
| ZA9810765B (en) * | 1998-05-28 | 1999-08-06 | Ranbaxy Lab Ltd | Stable oral pharmaceutical composition containing a substituted pyridylsulfinyl benzimidazole. |
| AU4387799A (en) * | 1998-06-26 | 2000-01-17 | Russinsky Limited | Pyridine building blocks as intermediates in the synthesis of pharmaceutically active compounds |
| SI20019A (sl) * | 1998-07-13 | 2000-02-29 | LEK, tovarna farmacevtskih in kemi�nih izdelkov, d.d. | Izboljšan postopek sinteze 5-metoksi -2-/(4-metoksi-3,5-dimetil-2-piridil)metil/ sulfinil-1H-benzimidazola |
| ID28273A (id) | 1998-08-10 | 2001-05-10 | Partnership Of Michael E Garst | Prodrug inhibitor pompa proton |
| US6093734A (en) * | 1998-08-10 | 2000-07-25 | Partnership Of Michael E. Garst, George Sachs, And Jai Moo Shin | Prodrugs of proton pump inhibitors |
| US6191148B1 (en) * | 1998-08-11 | 2001-02-20 | Merck & Co., Inc. | Omerazole process and compositions thereof |
| US6166213A (en) * | 1998-08-11 | 2000-12-26 | Merck & Co., Inc. | Omeprazole process and compositions thereof |
| SI1105105T1 (sl) | 1998-08-12 | 2006-08-31 | Altana Pharma Ag | Oralna dajalna oblika za piridin-2-ilmetilsulfinil-1J-benzimidazole |
| DE19843413C1 (de) * | 1998-08-18 | 2000-03-30 | Byk Gulden Lomberg Chem Fab | Neue Salzform von Pantoprazol |
| US6733778B1 (en) | 1999-08-27 | 2004-05-11 | Andrx Pharmaceuticals, Inc. | Omeprazole formulation |
| SE9803772D0 (sv) | 1998-11-05 | 1998-11-05 | Astra Ab | Pharmaceutical formulation |
| AU1054899A (en) * | 1998-11-06 | 2000-05-29 | Dong-A Pharmaceutical Co., Ltd. | Method of preparing sulfide derivatives |
| IL142703A (en) | 1998-11-10 | 2006-04-10 | Astrazeneca Ab | Crystalline form of omeprazole |
| UA72748C2 (en) * | 1998-11-10 | 2005-04-15 | Astrazeneca Ab | A novel crystalline form of omeprazole |
| JP3926936B2 (ja) | 1998-11-16 | 2007-06-06 | エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 | スルホキシド誘導体・アセトン錯体およびその製造法 |
| SE9900274D0 (sv) * | 1999-01-28 | 1999-01-28 | Astra Ab | New compound |
| US6852739B1 (en) | 1999-02-26 | 2005-02-08 | Nitromed Inc. | Methods using proton pump inhibitors and nitric oxide donors |
| TWI243672B (en) | 1999-06-01 | 2005-11-21 | Astrazeneca Ab | New use of compounds as antibacterial agents |
| ATE300285T1 (de) | 1999-06-07 | 2005-08-15 | Altana Pharma Ag | Neue zubereitung und darreichungsform enthaltend einen säurelabilen protonenpumpeninhibitor |
| IL130602A0 (en) | 1999-06-22 | 2000-06-01 | Dexcel Ltd | Stable benzimidazole formulation |
| US6555139B2 (en) | 1999-06-28 | 2003-04-29 | Wockhardt Europe Limited | Preparation of micron-size pharmaceutical particles by microfluidization |
| US6245913B1 (en) | 1999-06-30 | 2001-06-12 | Wockhardt Europe Limited | Synthetic procedure for 5-methoxy-2-[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridinyl)-methylthio]-IH-benzimidazole hydrochloride and its conversion to omeprazole |
| US6312712B1 (en) | 1999-08-26 | 2001-11-06 | Robert R. Whittle | Method of improving bioavailability |
| US6326384B1 (en) | 1999-08-26 | 2001-12-04 | Robert R. Whittle | Dry blend pharmaceutical unit dosage form |
| CA2382838A1 (en) * | 1999-08-26 | 2001-03-01 | Frederick D. Sancilio | Ft-raman spectroscopic measurement of omeprazole isomer ratio in a composition |
| US6369087B1 (en) | 1999-08-26 | 2002-04-09 | Robert R. Whittle | Alkoxy substituted benzimidazole compounds, pharmaceutical preparations containing the same, and methods of using the same |
| US6780880B1 (en) | 1999-08-26 | 2004-08-24 | Robert R. Whittle | FT-Raman spectroscopic measurement |
| US6316020B1 (en) | 1999-08-26 | 2001-11-13 | Robert R. Whittle | Pharmaceutical formulations |
| EP1595879A3 (en) * | 1999-08-26 | 2010-01-27 | aaiPharma Inc. | Alkoxy substituted benzimidazole compounds, pharmaceutical preparations containing the same, and methods of using the same |
| JP4312405B2 (ja) * | 1999-08-26 | 2009-08-12 | エイエイアイファーマ・インコーポレイテッド | アルコキシ置換ベンズイミダゾール化合物、それを含む医薬製剤物、およびそれを使用する方法 |
| US6268385B1 (en) | 1999-08-26 | 2001-07-31 | Robert R. Whittle | Dry blend pharmaceutical formulations |
| US6262086B1 (en) | 1999-08-26 | 2001-07-17 | Robert R. Whittle | Pharmaceutical unit dosage form |
| US6262085B1 (en) | 1999-08-26 | 2001-07-17 | Robert R. Whittle | Alkoxy substituted Benzimidazole compounds, pharmaceutical preparations containing the same, and methods of using the same |
| US6312723B1 (en) | 1999-08-26 | 2001-11-06 | Robert R. Whittle | Pharmaceutical unit dosage form |
| US6228400B1 (en) | 1999-09-28 | 2001-05-08 | Carlsbad Technology, Inc. | Orally administered pharmaceutical formulations of benzimidazole derivatives and the method of preparing the same |
| SE9903831D0 (sv) | 1999-10-22 | 1999-10-22 | Astra Ab | Formulation of substituted benzimidazoles |
| DE19951960C2 (de) * | 1999-10-28 | 2002-06-27 | Gruenenthal Gmbh | Verfahren zur Herstellung als Ulkustherapeutika geeigneter Benzimidazol-Derivate |
| CA2290893C (en) | 1999-11-16 | 2007-05-01 | Bernard Charles Sherman | Magnesium omeprazole |
| DE19959419A1 (de) | 1999-12-09 | 2001-06-21 | Ratiopharm Gmbh | Stabile galenische Zubereitungen umfassend ein Benzimidazol und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| WO2001044257A1 (en) * | 1999-12-17 | 2001-06-21 | Ariad Pharmaceuticals, Inc. | Proton pump inhibitors |
| US6787342B2 (en) | 2000-02-16 | 2004-09-07 | Merial Limited | Paste formulations |
| SE0000774D0 (sv) | 2000-03-08 | 2000-03-08 | Astrazeneca Ab | New formulation |
| SE0000773D0 (sv) * | 2000-03-08 | 2000-03-08 | Astrazeneca Ab | New formulation |
| US6306435B1 (en) | 2000-06-26 | 2001-10-23 | Yung Shin Pharmaceutical Industrial Co. Ltd. | Oral pharmaceutical preparation embedded in an oily matrix and methods of making the same |
| SE0002476D0 (sv) | 2000-06-30 | 2000-06-30 | Astrazeneca Ab | New compounds |
| US6544556B1 (en) | 2000-09-11 | 2003-04-08 | Andrx Corporation | Pharmaceutical formulations containing a non-steroidal antiinflammatory drug and a proton pump inhibitor |
| US20020064555A1 (en) * | 2000-09-29 | 2002-05-30 | Dan Cullen | Proton pump inhibitor formulation |
| WO2002045692A1 (en) | 2000-12-07 | 2002-06-13 | Altana Pharma Ag | Pharmaceutical preparation in the form of a suspension comprising an acid-labile active ingredient |
| JP2004514737A (ja) | 2000-12-07 | 2004-05-20 | アルタナ ファルマ アクチエンゲゼルシャフト | 酸分解性活性成分を含有する迅速に崩壊する錠剤 |
| CA2430816C (en) | 2000-12-07 | 2012-05-15 | Altana Pharma Ag | Pharmaceutical preparation in the form of a paste comprising an acid-labile active ingredient |
| US7129358B2 (en) | 2001-02-02 | 2006-10-31 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Processes for the production of substituted 2-(2-pyridylmethyl) sulfinyl-1H-benzimidazoles |
| US6645946B1 (en) | 2001-03-27 | 2003-11-11 | Pro-Pharmaceuticals, Inc. | Delivery of a therapeutic agent in a formulation for reduced toxicity |
| SE0101379D0 (sv) | 2001-04-18 | 2001-04-18 | Diabact Ab | Komposition som hämmar utsöndring av magsyra |
| SI20875A (sl) * | 2001-04-25 | 2002-10-31 | LEK, tovarna farmacevtskih in kemi�nih izdelkov, d.d. | Kristalna oblika omeprazola |
| US8206741B2 (en) | 2001-06-01 | 2012-06-26 | Pozen Inc. | Pharmaceutical compositions for the coordinated delivery of NSAIDs |
| EP2260837A1 (en) * | 2001-06-01 | 2010-12-15 | Pozen, Inc. | Pharmaceutical compositions for the coordinated delivery of NSAIDs |
| DE10140492A1 (de) | 2001-08-17 | 2003-08-14 | Gruenenthal Gmbh | Hydrate von gegebenenfalls substituierten 2-(2-Pyridinyl)methylthio-1H-benzimidazolen und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| SE0102993D0 (sv) | 2001-09-07 | 2001-09-07 | Astrazeneca Ab | New self emulsifying drug delivery system |
| EP1428825A4 (en) * | 2001-09-18 | 2005-03-23 | Zeria Pharm Co Ltd | benzimidazole derivatives |
| US8101209B2 (en) | 2001-10-09 | 2012-01-24 | Flamel Technologies | Microparticulate oral galenical form for the delayed and controlled release of pharmaceutical active principles |
| WO2003032953A1 (fr) | 2001-10-17 | 2003-04-24 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Granules contenant un agent chimique instable en milieu acide, en concentration elevee |
| US7855082B1 (en) | 2001-10-31 | 2010-12-21 | Astrazeneca Ab | Raman spectroscopic method for determining the ratio of 5-methoxy and 6-methoxy isomers of omeprazole |
| MXPA04007169A (es) * | 2002-01-25 | 2004-10-29 | Santarus Inc | Suministro transmucosal de inhibidores de bomba de protones. |
| ES2286408T3 (es) * | 2002-03-05 | 2007-12-01 | Astrazeneca Ab | Sales de alquilamonio de omeprazol e esomeprazol. |
| PT1492511E (pt) | 2002-04-09 | 2009-04-09 | Flamel Tech Sa | Formulação farmacêutica oral na forma de suspensão aquosa de microcápsulas para libertação modificada de princípio(s) activo(s) |
| CA2480824A1 (fr) | 2002-04-09 | 2003-10-16 | Flamel Technologies | Formulation pharmaceutique orale sous forme de suspension aqueuse de microcapsules permettant la liberation modifiee d'amoxicilline |
| US20030228363A1 (en) * | 2002-06-07 | 2003-12-11 | Patel Mahendra R. | Stabilized pharmaceutical compositons containing benzimidazole compounds |
| US20040034078A1 (en) * | 2002-06-14 | 2004-02-19 | Agouron Pharmaceuticals, Inc. | Benzimidazole inhibitors of poly(ADP-ribosyl) polymerase |
| MXPA05000657A (es) * | 2002-07-19 | 2005-08-19 | Winston Pharmaceuticals Llc | Profarmacos de los inhibidores de bomba de protones. |
| TW200410955A (en) | 2002-07-29 | 2004-07-01 | Altana Pharma Ag | Novel salt of (S)-PANTOPRAZOLE |
| JP4634144B2 (ja) * | 2002-08-01 | 2011-02-16 | ニコックス エスエー | ニトロソ化プロトンポンプ阻害剤、組成物および使用方法 |
| EP1552833B1 (en) | 2002-10-16 | 2016-12-28 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Process for producing an amorphous optically active isomer of lansoprazole |
| SE0203065D0 (sv) | 2002-10-16 | 2002-10-16 | Diabact Ab | Gastric acid secretion inhibiting composition |
| MY148805A (en) | 2002-10-16 | 2013-05-31 | Takeda Pharmaceutical | Controlled release preparation |
| SE0203092D0 (en) * | 2002-10-18 | 2002-10-18 | Astrazeneca Ab | Method for the synthesis of a benzimidazole compound |
| FR2845915B1 (fr) | 2002-10-21 | 2006-06-23 | Negma Gild | Utilisation du tenatoprazole pour le traitement du reflux gastro-oesophagien |
| EP1556043A1 (en) * | 2002-10-22 | 2005-07-27 | Ranbaxy Laboratories, Ltd. | Amorphous form of esomeprazole salts |
| DE10254167A1 (de) | 2002-11-20 | 2004-06-09 | Icon Genetics Ag | Verfahren zur Kontrolle von zellulären Prozessen in Pflanzen |
| PT1578742E (pt) | 2002-12-06 | 2013-01-24 | Nycomed Gmbh | Processo para preparar compostos activos opticamente puros |
| BR0316702A (pt) | 2002-12-06 | 2005-10-18 | Altana Pharma Ag | xprocesso para preparação de (s)-pantoprazol |
| FR2848555B1 (fr) | 2002-12-16 | 2006-07-28 | Negma Gild | Enantiomere(-)du tenatoprazole et son application en therapeutique |
| WO2004056804A2 (en) * | 2002-12-19 | 2004-07-08 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Solid states of pantoprazole sodium, processes for preparing them and processes for preparing known pantoprazole sodium hydrates |
| WO2004066924A2 (en) * | 2003-01-24 | 2004-08-12 | Andrx Labs Llc | Novel pharmaceutical formulation containing a proton pump inhibitor and an antacid |
| TWI367759B (en) * | 2003-02-20 | 2012-07-11 | Santarus Inc | A novel formulation, omeprazole antacid complex-immediate release, for rapid and sustained suppression of gastric acid |
| US20040185119A1 (en) * | 2003-02-26 | 2004-09-23 | Theuer Richard C. | Method and compositions for treating gastric hyperacidity while diminishing the likelihood of producing vitamin deficiency |
| WO2004080961A2 (en) * | 2003-03-12 | 2004-09-23 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Crystalline and amorphous solids of pantoprazole and processes for their preparation |
| EP1611901B1 (en) * | 2003-03-13 | 2013-07-10 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Preventive or remedy for teeth grinding |
| US20040185092A1 (en) * | 2003-03-18 | 2004-09-23 | Yih Ming Hsiao | Pharmaceutical preparations of omeprazole and/or clarithromycin for oral use |
| FR2852956B1 (fr) * | 2003-03-28 | 2006-08-04 | Negma Gild | Procede de preparation enantioselective de derives de sulfoxydes |
| KR20060002878A (ko) * | 2003-03-28 | 2006-01-09 | 지뎀 파마 | 술폭시화물 유도체의 광학 선택적 제조 방법 |
| CL2004000983A1 (es) | 2003-05-08 | 2005-03-04 | Altana Pharma Ag | Composicion farmaceutica oral en forma de tableta que comprende a pantoprazol magnetico dihidratado, en donde la forma de tableta esta compuesto por un nucleo, una capa intermedia y una capa exterior; y uso de la composicion farmaceutica en ulceras y |
| PE20050150A1 (es) | 2003-05-08 | 2005-03-22 | Altana Pharma Ag | Una forma de dosificacion que contiene (s)-pantoprazol como ingrediente activo |
| US7524837B2 (en) * | 2003-05-12 | 2009-04-28 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Benzotriazapinone salts and methods for using same |
| CA2528993A1 (en) * | 2003-06-10 | 2004-12-23 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Process for preparing 2-[(pyridinyl)methyl]sulfinyl-substituted benzimidazoles and novel chlorinated derivatives of pantoprazole |
| US8802139B2 (en) | 2003-06-26 | 2014-08-12 | Intellipharmaceutics Corp. | Proton pump-inhibitor-containing capsules which comprise subunits differently structured for a delayed release of the active ingredient |
| CA2532104A1 (en) * | 2003-07-15 | 2005-02-24 | Allergan, Inc. | Process for preparing isomerically pure prodrugs of proton pump inhibitors |
| CA2531564C (en) * | 2003-07-18 | 2016-01-19 | Santarus, Inc. | Pharmaceutical composition for inhibiting acid secretion |
| US8993599B2 (en) | 2003-07-18 | 2015-03-31 | Santarus, Inc. | Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them |
| AU2004257864A1 (en) * | 2003-07-18 | 2005-01-27 | Santarus, Inc. | Pharmaceutical formulation and method for treating acid-caused gastrointestinal disorders |
| US20050232992A1 (en) * | 2003-09-03 | 2005-10-20 | Agi Therapeutics Limited | Proton pump inhibitor formulations, and methods of preparing and using such formulations |
| SE0302381D0 (sv) | 2003-09-04 | 2003-09-04 | Astrazeneca Ab | New salts I |
| SE0302382D0 (sv) | 2003-09-04 | 2003-09-04 | Astrazeneca Ab | New salts II |
| TWI372066B (en) | 2003-10-01 | 2012-09-11 | Wyeth Corp | Pantoprazole multiparticulate formulations |
| WO2005039640A1 (en) * | 2003-10-03 | 2005-05-06 | Allergan Inc. | Compositions comprising trefoil factor family peptides and/or mucoadhesives and proton pump inhibitor prodrugs |
| US20050075371A1 (en) * | 2003-10-03 | 2005-04-07 | Allergan, Inc. | Methods and compositions for the oral administration of prodrugs of proton pump inhibitors |
| CN1898569A (zh) * | 2003-10-24 | 2007-01-17 | 伊缪因艾德有限公司 | 治疗方法 |
| US20070292498A1 (en) * | 2003-11-05 | 2007-12-20 | Warren Hall | Combinations of proton pump inhibitors, sleep aids, buffers and pain relievers |
| EP1716136A1 (en) | 2004-02-11 | 2006-11-02 | Ulkar Kimya Sanayii Ve Ticaret A.S. | Pyridine benzimidazole sulfoxides of high purity |
| EP1715861A2 (en) * | 2004-02-18 | 2006-11-02 | Allergan, Inc. | Compositions comprising prodrugs of proton pump inhibitors |
| US20070161679A1 (en) * | 2004-02-18 | 2007-07-12 | Allergan, Inc. | Method and compositions for the intravenous administration of compounds related to proton pump inhibitors |
| SE0400410D0 (sv) | 2004-02-20 | 2004-02-20 | Astrazeneca Ab | New compounds |
| US20080287502A1 (en) * | 2004-03-30 | 2008-11-20 | Dermatrends, Inc. | Transdermal Administration of Proton Pump Inhibitors |
| PT1740571E (pt) | 2004-04-28 | 2009-09-02 | Hetero Drugs Ltd | Processo para preparar compostos de piridinilmetil-1hbenzimidazol na forma enantiomericamente enriquecida ou como enantiómeros únicos |
| US8815916B2 (en) | 2004-05-25 | 2014-08-26 | Santarus, Inc. | Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them |
| US8906940B2 (en) | 2004-05-25 | 2014-12-09 | Santarus, Inc. | Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them |
| US20050267157A1 (en) * | 2004-05-28 | 2005-12-01 | David White | Magnesium-S-omeprazole |
| EP1748998B1 (en) | 2004-05-28 | 2010-01-27 | Hetero Drugs Limited | A novel stereoselective synthesis of benzimidazole sulfoxides |
| CN1960987A (zh) * | 2004-06-02 | 2007-05-09 | 奥坦纳医药公司 | 制备吡啶－2－基甲基亚磺酰基－1h－苯并咪唑类化合物的方法 |
| US8394409B2 (en) | 2004-07-01 | 2013-03-12 | Intellipharmaceutics Corp. | Controlled extended drug release technology |
| US20060024362A1 (en) | 2004-07-29 | 2006-02-02 | Pawan Seth | Composition comprising a benzimidazole and process for its manufacture |
| US10624858B2 (en) | 2004-08-23 | 2020-04-21 | Intellipharmaceutics Corp | Controlled release composition using transition coating, and method of preparing same |
| CA2787378C (en) | 2004-09-13 | 2015-11-03 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Method for producing lansoprazole crystal |
| US8541026B2 (en) | 2004-09-24 | 2013-09-24 | Abbvie Inc. | Sustained release formulations of opioid and nonopioid analgesics |
| CN101107013A (zh) | 2004-11-22 | 2008-01-16 | 阿纳迪斯有限公司 | 生物活性组合物 |
| CN101111233A (zh) | 2004-12-23 | 2008-01-23 | 兰贝克赛实验室有限公司 | 稳定的口服苯并咪唑组合物及其制备方法 |
| EP1845982A2 (en) * | 2005-02-02 | 2007-10-24 | Ranbaxy Laboratories Limited | Stable oral benzimidazole compositions prepared by non-aqueous layering process |
| JP5124267B2 (ja) | 2005-02-25 | 2013-01-23 | 武田薬品工業株式会社 | 顆粒の製造方法 |
| US7981908B2 (en) | 2005-05-11 | 2011-07-19 | Vecta, Ltd. | Compositions and methods for inhibiting gastric acid secretion |
| US7803817B2 (en) | 2005-05-11 | 2010-09-28 | Vecta, Ltd. | Composition and methods for inhibiting gastric acid secretion |
| US7563812B2 (en) | 2005-06-15 | 2009-07-21 | Hetero Drugs Limited | Amorphous esomeprazole hydrate |
| WO2007004236A2 (en) | 2005-07-04 | 2007-01-11 | Ramu Krishnan | Improved drug or pharmaceutical compounds and a preparation thereof |
| WO2007008588A2 (en) * | 2005-07-07 | 2007-01-18 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Omeprazole form b |
| AR054583A1 (es) * | 2005-07-26 | 2007-06-27 | Altana Pharma Ag | Pantoprazol isotopicamente sustituido |
| US7601737B2 (en) * | 2005-07-26 | 2009-10-13 | Nycomed Gmbh | Isotopically substituted proton pump inhibitors |
| KR101358509B1 (ko) * | 2005-07-26 | 2014-02-05 | 다케다 게엠베하 | 동위 원소 치환된 양성자 펌프 억제제 |
| AU2006299424A1 (en) * | 2005-10-06 | 2007-04-12 | Auspex Pharmaceuticals, Inc. | Deuterated inhibitors of gastric H+, K+-ATPase with enhanced therapeutic properties |
| US7576219B2 (en) | 2005-10-26 | 2009-08-18 | Hanmi Pharm. Co., Ltd | Crystalline S-omeprazole strontium hydrate, method for preparing same, and pharmaceutical composition containing same |
| AU2006323245B2 (en) | 2005-12-05 | 2011-03-03 | Astrazeneca Ab | New process for the preparation of esomeprazole non-salt form |
| EP1801110A1 (en) | 2005-12-22 | 2007-06-27 | KRKA, tovarna zdravil, d.d., Novo mesto | Esomeprazole arginine salt |
| US10064828B1 (en) | 2005-12-23 | 2018-09-04 | Intellipharmaceutics Corp. | Pulsed extended-pulsed and extended-pulsed pulsed drug delivery systems |
| ES2325336T3 (es) | 2005-12-28 | 2009-09-01 | Union Quimico-Farmaceutica, S.A. | Procedimiento para la preparacion del enantiomero (s) de omeprazol. |
| CA2634232C (en) | 2005-12-28 | 2013-08-20 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Method of producing solid preparation disintegrating in the oral cavity |
| WO2007112581A1 (en) * | 2006-04-03 | 2007-10-11 | Isa Odidi | Controlled release delivery device comprising an organosol coat |
| US10960077B2 (en) | 2006-05-12 | 2021-03-30 | Intellipharmaceutics Corp. | Abuse and alcohol resistant drug composition |
| US7786309B2 (en) | 2006-06-09 | 2010-08-31 | Apotex Pharmachem Inc. | Process for the preparation of esomeprazole and salts thereof |
| US7863330B2 (en) * | 2006-06-14 | 2011-01-04 | Rottapharm S.P.A. | Deloxiglumide and proton pump inhibitor combination in the treatment of gastrointestinal disorders |
| EP2046334B1 (en) | 2006-07-25 | 2014-05-21 | Vecta Ltd. | Compositions and meth0ds for inhibiting gastric acide secretion using derivatives of small dicarboxylic acids in combination with ppi |
| WO2008036201A1 (en) * | 2006-09-19 | 2008-03-27 | Alevium Pharmaceuticals, Inc. | Prodrugs of proton pump inhibitors including the 1h-imidazo[4,5-b] pyridine moiety |
| GB2444593B (en) | 2006-10-05 | 2010-06-09 | Santarus Inc | Novel formulations for immediate release of proton pump inhibitors and methods of using these formulations |
| US20090092658A1 (en) * | 2007-10-05 | 2009-04-09 | Santarus, Inc. | Novel formulations of proton pump inhibitors and methods of using these formulations |
| US20080103169A1 (en) | 2006-10-27 | 2008-05-01 | The Curators Of The University Of Missouri | Compositions comprising acid labile proton pump inhibiting agents, at least one other pharmaceutically active agent and methods of using same |
| SI2124884T1 (sl) | 2006-12-22 | 2019-09-30 | Ironwood Pharmaceuticals, Inc. | Pripravki, ki obsegajo sekvestrante žolčnih kislin, za zdravljenje motenj požiralnika |
| EP1947099A1 (en) | 2007-01-18 | 2008-07-23 | LEK Pharmaceuticals D.D. | Process for solvent removal from omeprazole salts |
| EP2114919A2 (en) | 2007-01-31 | 2009-11-11 | Krka Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto | Process for the preparation of optically pure omeprazole via salt formation with a chiral amine or treatment with an entiomer converting enzyme and chromatographic seperation |
| US20080194307A1 (en) * | 2007-02-13 | 2008-08-14 | Jeff Sanger | Sports-based game of chance |
| EP2125783A2 (en) | 2007-02-21 | 2009-12-02 | Cipla Limited | Process for the preparation of esomeprazole magnesium dihydrate |
| CN101631768A (zh) * | 2007-03-15 | 2010-01-20 | 太阳医药高级研究有限公司 | 新型前药 |
| WO2008149204A1 (en) * | 2007-06-07 | 2008-12-11 | Aurobindo Pharma Limited | An improved process for preparing an optically active proton pump inhibitor |
| WO2009010937A1 (en) * | 2007-07-17 | 2009-01-22 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for the preparation op pantoprazole sodium and pantoprazole sodium sesquihydrate |
| WO2009066317A2 (en) * | 2007-08-20 | 2009-05-28 | Macleods Pharmaceuticals Limited | Process for the preparation of pantoprazole sodium |
| US8106210B2 (en) | 2007-10-08 | 2012-01-31 | Hetero Drugs Limited | Polymorphs of esomeprazole salts |
| CN101450939B (zh) * | 2007-12-05 | 2013-06-19 | 沈阳药科大学 | 新型苯并咪唑类化合物 |
| AU2009215514B9 (en) | 2008-02-20 | 2014-01-30 | The Curators Of The University Of Missouri | Composition comprising a combination of omeprazole and lansoprazole, and a buffering agent, and methods of using same |
| US8911787B2 (en) | 2008-02-26 | 2014-12-16 | Ranbaxy Laboratories Limited | Stable oral benzimidazole compositions and process of preparation thereof |
| BRPI0910627A2 (pt) * | 2008-04-15 | 2015-09-22 | Schering Corp | composições de alta densidade contendo posaconazol e formulações compreendendo as mesmas |
| WO2009129301A2 (en) * | 2008-04-15 | 2009-10-22 | Schering Corporation | Oral pharmaceutical compositions in a molecular solid dispersion |
| KR101044880B1 (ko) * | 2008-06-12 | 2011-06-28 | 일양약품주식회사 | 항궤양제 화합물의 합성에 유용한 중간체의 제조방법 |
| EP2147918A1 (en) | 2008-07-21 | 2010-01-27 | LEK Pharmaceuticals D.D. | Process for the preparation of S-omeprazole magnesium in a stable form |
| CH699302B1 (de) * | 2008-08-11 | 2012-03-15 | Mepha Gmbh | Orale pharmazeutische Formulierung für Omeprazol, enthaltend eine spezifische Trennschicht. |
| AU2009290712A1 (en) | 2008-09-09 | 2010-03-18 | Astrazeneca Ab | Method for delivering a pharmaceutical composition to patient in need thereof |
| WO2010042785A1 (en) * | 2008-10-10 | 2010-04-15 | Celtaxsys, Inc. | Method of inducing negative chemotaxis |
| EP2264024A1 (en) | 2008-10-14 | 2010-12-22 | LEK Pharmaceuticals d.d. | Process for the preparation of enantiomerically enriched proton pump inhibitors |
| WO2010134099A1 (en) | 2009-05-21 | 2010-11-25 | Cadila Healthcare Limited | One pot process for preparing omeprazole and related compounds |
| ES2548508T3 (es) | 2009-05-27 | 2015-10-19 | Biotempus Limited | Métodos de tratamiento de enfermedades |
| JP2012531430A (ja) * | 2009-06-25 | 2012-12-10 | ポーゼン インコーポレイテッド | アスピリン療法を必要とする患者を治療するための方法 |
| AU2010263304A1 (en) | 2009-06-25 | 2012-02-02 | Astrazeneca Ab | Method for treating a patient at risk for developing an NSAID-associated ulcer |
| WO2011058569A1 (en) | 2009-11-12 | 2011-05-19 | Hetero Research Foundation | Process for the resolution of omeprazole |
| WO2011080501A2 (en) | 2009-12-29 | 2011-07-07 | Orexo Ab | New pharmaceutical dosage form for the treatment of gastric acid-related disorders |
| WO2011080502A2 (en) | 2009-12-29 | 2011-07-07 | Orexo Ab | New pharmaceutical dosage form for the treatment of gastric acid-related disorders |
| WO2011080500A2 (en) | 2009-12-29 | 2011-07-07 | Orexo Ab | New pharmaceutical dosage form for the treatment of gastric acid-related disorders |
| EP2345408A3 (en) | 2010-01-08 | 2012-02-29 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Acid labile drug formulations |
| CN102140099A (zh) | 2010-02-02 | 2011-08-03 | 山东轩竹医药科技有限公司 | 新的吡啶衍生物 |
| US9623622B2 (en) * | 2010-02-24 | 2017-04-18 | Michael Baines | Packaging materials and methods |
| US20130156720A1 (en) | 2010-08-27 | 2013-06-20 | Ironwood Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for treating or preventing metabolic syndrome and related diseases and disorders |
| US9233103B2 (en) | 2011-03-25 | 2016-01-12 | Takeda Pharmaceuticals U.S.A., Inc. | Methods for treating heartburn, gastric bleeding or hemorrhage in patients receiving clopidogrel therapy |
| JP6011982B2 (ja) | 2011-08-26 | 2016-10-25 | 国立大学法人名古屋大学 | 骨形成促進剤及びその用途 |
| EA028342B1 (ru) | 2011-09-09 | 2017-11-30 | Мерк Шарп И Доум Корп. | Способы лечения пневмонии |
| WO2013081566A1 (en) | 2011-11-25 | 2013-06-06 | Mahmut Bilgic | A formulation comprising benzimidazole |
| EP2601947A1 (en) | 2011-12-05 | 2013-06-12 | Abo Bakr Mohammed Ali Al-Mehdar | Fixed-dose combination for treatment of helicobacter pylori associated diseases |
| CA2860231A1 (en) | 2011-12-28 | 2013-07-04 | Pozen Inc. | Improved compositions and methods for delivery of omeprazole plus acetylsalicylic acid |
| CN102584792B (zh) * | 2012-01-06 | 2014-06-11 | 南京优科生物医药研究有限公司 | 制备高纯度的埃索美拉唑盐的方法 |
| WO2013108068A1 (en) | 2012-01-21 | 2013-07-25 | Jubilant Life Sciences Limited | Process for the preparation of 2-pyridinylmethylsulfinyl benzimidazoles, their analogs and optically active enantiomers |
| US8809314B1 (en) | 2012-09-07 | 2014-08-19 | Cubist Pharmacueticals, Inc. | Cephalosporin compound |
| US8476425B1 (en) | 2012-09-27 | 2013-07-02 | Cubist Pharmaceuticals, Inc. | Tazobactam arginine compositions |
| WO2014113377A1 (en) | 2013-01-15 | 2014-07-24 | Ironwood Pharmaceuticals, Inc. | Gastro-retentive sustained-release oral dosage form of a bile acid sequestrant |
| US9872906B2 (en) | 2013-03-15 | 2018-01-23 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Ceftolozane antibiotic compositions |
| US20140274996A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-18 | Cubist Pharmaceuticals, Inc. | Tazobactam and ceftolozane antibiotic compositions |
| US20140274994A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-18 | Cubist Pharmaceuticals, Inc. | Stabilizing ceftolozane |
| GB201306720D0 (en) | 2013-04-12 | 2013-05-29 | Special Products Ltd | Formulation |
| EP3043797B1 (en) | 2013-09-09 | 2020-04-08 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Treating infections with ceftolozane/tazobactam in subjects having impaired renal function |
| US20150094293A1 (en) | 2013-09-27 | 2015-04-02 | Calixa Therapeutics, Inc. | Solid forms of ceftolozane |
| US9457011B2 (en) | 2014-02-25 | 2016-10-04 | Muslim D. Shahid | Compositions and methods for the treatment of acid-related gastrointestinal disorders containing a dithiolane compound and a gastric acid secretion inhibitor |
| FR3018812A1 (fr) | 2014-03-21 | 2015-09-25 | Minakem | Nouvelle phase intermediaire de la forme a du sel de magnesium dihydrate d'un enantiomere de l'omeprazole |
| EP2933002A1 (en) | 2014-04-11 | 2015-10-21 | Sanovel Ilac Sanayi ve Ticaret A.S. | Pharmaceutical combinations of dabigatran and proton pump inhibitors |
| WO2015155307A1 (en) | 2014-04-11 | 2015-10-15 | Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret A.S. | Pharmaceutical combinations of rivaroxaban and proton pump inhibitors |
| CN104045627A (zh) * | 2014-05-21 | 2014-09-17 | 丽珠医药集团股份有限公司 | 一种奥美拉唑纯化方法 |
| CA2952069C (en) | 2014-06-16 | 2022-06-14 | University Of Rochester | Small molecule anti-scarring agents |
| WO2016126625A1 (en) | 2015-02-03 | 2016-08-11 | Ironwood Pharmaceuticals, Inc. | Methods of treating upper gastrointestinal disorders in ppi refractory gerd |
| EP3288556A4 (en) | 2015-04-29 | 2018-09-19 | Dexcel Pharma Technologies Ltd. | Orally disintegrating compositions |
| US10736855B2 (en) | 2016-02-25 | 2020-08-11 | Dexcel Pharma Technologies Ltd. | Compositions comprising proton pump inhibitors |
| US10076494B2 (en) | 2016-06-16 | 2018-09-18 | Dexcel Pharma Technologies Ltd. | Stable orally disintegrating pharmaceutical compositions |
| CA3033065A1 (en) * | 2016-08-11 | 2018-02-15 | Adamis Pharmaceuticals Corporation | Drug compositions |
| EP3292862A1 (en) | 2016-09-07 | 2018-03-14 | Sandoz Ag | Omeprazole formulations |
| EP3512840B1 (en) * | 2016-09-14 | 2024-03-06 | Yufeng Jane Tseng | Novel substituted benzimidazole derivatives as d-amino acid oxidase (daao) inhibitors |
| US11564910B2 (en) | 2017-12-08 | 2023-01-31 | Adamis Pharmaceuticals Corporation | Drug compositions |
| CN110317164B (zh) * | 2019-07-06 | 2022-08-19 | 抚州三和医药化工有限公司 | 一种奥美拉唑中间体的制备方法 |
| EP4284374A1 (en) | 2021-01-29 | 2023-12-06 | Abbvie Inc. | Methods of administrating elagolix |
| WO2024075017A1 (en) | 2022-10-04 | 2024-04-11 | Zabirnyk Arsenii | Inhibition of aortic valve calcification |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1234058A (fi) * | 1968-10-21 | 1971-06-03 | ||
| SE418966B (sv) * | 1974-02-18 | 1981-07-06 | Haessle Ab | Analogiforfarande for framstellning av foreningar med magsyrasekretionsinhiberande verkan |
| US4045564A (en) * | 1974-02-18 | 1977-08-30 | Ab Hassle | Benzimidazole derivatives useful as gastric acid secretion inhibitors |
| SE416649B (sv) * | 1974-05-16 | 1981-01-26 | Haessle Ab | Forfarande for framstellning av foreningar som paverkar magsyrasekretionen |
| IN148930B (fi) * | 1977-09-19 | 1981-07-25 | Hoffmann La Roche |
-
1978
- 1978-04-14 SE SE7804231A patent/SE7804231L/xx unknown
-
1979
- 1979-04-03 ZA ZA791586A patent/ZA791586B/xx unknown
- 1979-04-03 EP EP79850022A patent/EP0005129B1/en not_active Expired
- 1979-04-03 CY CY1232A patent/CY1232A/xx unknown
- 1979-04-03 DE DE7979850022T patent/DE2960293D1/de not_active Expired
- 1979-04-05 US US06/027,277 patent/US4255431A/en not_active Expired - Lifetime
- 1979-04-09 CA CA325,188A patent/CA1127158A/en not_active Expired
- 1979-04-10 NO NO791227A patent/NO152216C/no unknown
- 1979-04-11 DK DK151179A patent/DK150510C/da not_active IP Right Cessation
- 1979-04-12 DD DD79212192A patent/DD142882A5/de unknown
- 1979-04-12 FI FI791219A patent/FI65067C/fi not_active IP Right Cessation
- 1979-04-12 AT AT0290483A patent/AT389995B/de not_active IP Right Cessation
- 1979-04-12 AT AT0273279A patent/AT374471B/de not_active IP Right Cessation
- 1979-04-13 CS CS792549A patent/CS261851B2/cs unknown
- 1979-04-13 SU SU792751500A patent/SU895292A3/ru active
- 1979-04-13 HU HU79HE782A patent/HU179022B/hu unknown
- 1979-04-14 JP JP54044910A patent/JPS6034956B2/ja not_active Expired
- 1979-04-18 NZ NZ190203A patent/NZ190203A/xx unknown
- 1979-08-08 IE IE785/79A patent/IE48370B1/en not_active IP Right Cessation
-
1980
- 1980-01-18 SU SU802870599A patent/SU873880A3/ru active
- 1980-01-18 SU SU802870598A patent/SU878196A3/ru active
- 1980-01-18 SU SU802867805A patent/SU873879A3/ru active
- 1980-05-19 US US06/150,965 patent/US4337257A/en not_active Expired - Lifetime
-
1983
- 1983-04-06 US US06/482,513 patent/US4508905A/en not_active Expired - Lifetime
- 1983-04-21 JP JP58069319A patent/JPS58192880A/ja active Granted
- 1983-10-17 SG SG633/83A patent/SG63383G/en unknown
-
1984
- 1984-01-12 NO NO840112A patent/NO152785C/no unknown
- 1984-02-23 HK HK152/84A patent/HK15284A/xx not_active IP Right Cessation
-
1985
- 1985-12-30 MY MY74/85A patent/MY8500074A/xx unknown
-
1993
- 1993-06-16 NL NL930075C patent/NL930075I2/nl unknown
- 1993-06-16 LU LU88307C patent/LU88307I2/fr unknown
- 1993-06-16 LU LU88305C patent/LU88305I2/xx unknown
- 1993-06-16 NL NL930074C patent/NL930074I2/nl unknown
- 1993-09-06 LT LTRP937A patent/LT2274B/xx unknown
-
1994
- 1994-02-25 BG BG98597A patent/BG61492B2/bg unknown
- 1994-12-21 NO NO1994027C patent/NO1994027I1/no unknown
-
1995
- 1995-06-14 NO NO1995005C patent/NO1995005I1/no unknown
- 1995-06-14 NO NO1995006C patent/NO1995006I1/no unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI65067C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara sustituerade 2-(2-bensimidazolyl)-pyridiner | |
| US4045563A (en) | Substituted 2-[pyridylalkylenesulfinyl]-benzimidazoles with gastric acid secretion inhibiting effects | |
| US5008278A (en) | Therapeutically active compound and a process for its preparation | |
| AU649456B2 (en) | Dialkoxy-pyridinyl-benzimidazole derivatives, process for their preparation and their pharmaceutical use | |
| EP0001279B1 (de) | Imidazolderivate deren Herstellung und diese enthaltende Präparate | |
| JPS5924157B2 (ja) | 新規な化合物の製造法 | |
| HU220047B (hu) | 5-Pirrolil-2-piridil-metil-tio-szulfinil-, illetve szulfonil benzimidazol-származékok, eljárás előállításukra és a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények | |
| JPH05507713A (ja) | 置換ベンズイミダゾール、その製造方法およびその薬学的使用 | |
| WO1987005021A1 (en) | Benzimidazoles and their pharmaceutical use | |
| CA1129417A (en) | Gastric acid secretion inhibiting substituted 2-(2- benzimidazolyl)-pyridines, their preparation, pharmaceutical preparations containing same, and method for inhibiting gastricacid secretion | |
| FI70214C (fi) | Nya foereningar som aer anvaendbara som mellanprodukter vid frmstaellning av terapeutiskt aktiva foereningar | |
| AT374473B (de) | Verfahren zur herstellung von neuen 2-pyridylalkylthio-benzimidazolen sowie von deren hydraten, stereoisomeren und salzen | |
| CS261874B2 (cs) | Způsob výroby 2-pyridylmethylsulfinylbenzimidazolů | |
| KR810000633B1 (ko) | 이미다졸 유도체의 제조방법 | |
| JPS61148176A (ja) | 新規複素環式化合物 | |
| AT374472B (de) | Verfahren zur herstellung von neuen 2-pyridylalkylthio-benzimidazolen sowie von deren hydraten, stereoisomeren und salzen | |
| BE834973A (fr) | Agents affectant a secretion de l'acide gastrique | |
| NZ198426A (en) | 2-(di- or tri-methylpyrid-2-ylmethylsulphinyl) benzimidazoles |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MA | Patent expired | ||
| ND | Supplementary protection certificate (spc) granted | ||
| SPCG | Supplementary protection certificate granted |
Spc suppl protection certif: L37 Extension date: 20030321 Spc suppl protection certif: L36 Extension date: 20030321 |
|
| MA | Patent expired |
Owner name: AKTIEBOLAGET HAESSLE |