CN1898569A - 治疗方法 - Google Patents

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Abstract

有许多种疾病都与调节细胞的产生有关。本发明涉及在这些疾病中周期性变化的免疫系统的观测。基于这些观测，本发明提供了治疗如癌症和HIV感染等疾病的方法。本发明还涉及确定何时应给予患者治疗特征在于产生调节细胞的疾病的治疗的方法。

Description

治疗方法
发明领域
多种疾病都与调节细胞(regulator cell)的产生有关。本发明涉及在这些疾病中周期性变化的免疫系统的观测。基于这些观测，本发明提供了治疗如癌症和HIV感染等疾病的方法。本发明还涉及确定何时应给予患者治疗特征在于产生调节细胞的疾病的治疗的方法。
发明背景
过去已经做过了很多触发免疫系统增加对抗恶性细胞的有效应答的尝试。尽管取得了显著而且有希望的进展，但是这样的应答仍未充分获得，许多基于免疫的治疗仍是令人失望的。
使用体外细胞分析的大量研究表明胞毒性淋巴细胞具有杀死肿瘤细胞的能力。为什么这种基于免疫的破坏在体内不能有效的控制肿瘤的生长仍是个难题。癌症患者的循环免疫复合物的浓度增加，表明免疫系统是活性的，特别是针对某些肿瘤抗原。这些免疫复合物的水平可以随着疾病的进展而增加(Horvath et al，1982；Aziz et al，1998)。
调节细胞(在本领域也称为抑制细胞(suppressor cell))在对象体内参与对癌症的免疫应答(North and Awwad，1990；WO 03/068257)。大多数癌症抗原实际上是由患者产生的，它们被免疫系统认为是“自身的”。在肿瘤抗原存在和/或数量增加的基础上，宿主免疫系统产生特征在于产生靶定产生肿瘤抗原的细胞的效应细胞的应答。然而，在许多情况中，这些效应细胞被免疫系统识别为靶定宿主自身细胞，因此产生一群调节细胞以下调效应细胞群。因此，这些调节细胞的产生限制了免疫系统有效清除癌细胞的能力。
最近，示出调节细胞在对象体内参与病毒感染的免疫应答。WO02/13828描述了在反转录病毒感染期间调节细胞的产生，及通过下调该调节细胞群同时保持效应细胞群而治疗这种感染的方法。此外，Peterson等(2002)观测到CD4+调节细胞群抑制CD8+效应细胞控制小鼠中Friend鼠反转录病毒感染的能力。
某些急性期蛋白质血浆浓度的测定在特殊临床条件下可具有诊断或预后价值。众所周知的急性期蛋白是C-反应蛋白(C-reactiveprotein，CRP)。CRP是在某些炎症状态下在血液中升高的一种血浆蛋白。血浆中CRP的水平在炎症时可以升高1000倍。通常导致CRP明显改变的情况包括细菌和病毒感染、创伤、手术、烧伤、炎症状态、冠心病和血管疾病和晚期癌症。
大多数急性期蛋白由肝细胞合成，一些是由其它类型的细胞产生，包括单核细胞、内皮细胞、成纤维细胞和脂肪细胞。急性期蛋白包括血清淀粉状蛋白A(SAA)、CRP和血清淀粉状蛋白P成分(SAP)。
CRP和SAA对刺激的立即应答连同其广泛的浓度范围及易于自动化测定的特点而使得血浆CRP和SAA水平被用于在某些疾病期间精确监测炎症的严重性及疾病处理的效力。
WO 03/070270描述了在有效治疗HIV的方案中急性期炎症标记物的应用。这些方法至少部分依赖“重新设置(resetting)”的免疫系统，通过如HAART治疗，随后分析作为效应/调节细胞扩增的标记物的急性期炎症蛋白而进行。急性期炎症蛋白的出现看起来与效应细胞扩增有关，期发生在调节细胞扩增之前，因此患者可以用合适的药剂治疗，使得效应细胞群得以维持同时破坏、阻止调节细胞产生或降低调节细胞的活性。本质上，在停止HAART治疗时，认为患者的免疫系统会将重新出现的HIV颗粒作为新的感染处理，因此产生新的效应细胞群。
与WO 03/070270相似，WO 03/068257涉及至少部分重新设置免疫系统，然而在这种情况中涉及的是癌症的治疗。同样，这种治疗集中于在通过如外科手术或给予抗增生药物等技术减小肿瘤负载(load)之后的效应细胞的起始再现(initial re-emergence)。
WO02/13828、WO 03/070270或WO03/068257均未意识到不论对这种疾病给予的治疗如何，在癌症或HIV患者体内免疫应答均是周期性变化的。本发明基于对这种周期性变化的认识，因此提供了治疗与调节细胞产生或活性相关的疾病的方法。
发明概述
本发明人惊奇地发现在特征在于存在调节细胞的疾病状态中免疫系统是周期性变化的。在人体中这个周期性变化以大约为14至15天的规率发生。
尽管不希望受理论限制，但看起来针对靶抗原的效应细胞扩增随后是针对效应物(effector)的调节细胞的扩增。在调节细胞对效应细胞控制的基础上，这两种类型细胞的数量和/或活性均降低，随后是由于抗原的持续存在或不完全除去导致针对例如肿瘤或病毒的不定的、持续的但无效的免疫应答所致的相同周期。
对这个周期的认识可用于治疗那些已知调节细胞的出现有害于患者的疾病。这种疾病的例子包括癌症和持续的感染如人类免疫缺陷病毒感染。更特别地，患者的治疗可以定时，由此针对细胞或病毒抗原的效应细胞被最大化，同时调节细胞数量减少或者消失。
事实上，本发明人已经注意到用抗癌药物治疗多种癌症的治疗方法，平均导致完全应答比率范围是6.5到7％。这一6.5到7％的范围与效应细胞扩增和随后的调节细胞扩增的14至15天的周期是一致的。更特别地，在不考虑效应细胞和调节细胞的周期性变化时，医务人员每次有大约1/14.5(6.8％)的机会给予患者抗增生药物，此时效应细胞数量高而调节细胞数量刚开始增加，因此更易受到靶定分裂细胞的治疗的攻击。这使得靶定癌细胞的效应细胞数量增加，导致对治疗的完全应答。
因此，本发明一方面提供了一种确定何时给予患有特征在于产生调节细胞的疾病的患者一种药剂的方法，所述方法包括监测所述患者或从中获得的样品，用于至少如下一项：a)效应细胞数量和/或活性，b)调节细胞数量和/或活性，c)与疾病相关的分子，和/或d)免疫系统标记物。
本发明另一方面提供了治疗特征在于产生调节细胞的疾病的方法，所述方法包括：
i)监测患有该病的患者至少如下一项：
a)调节细胞的数量和/或活性，
b)效应细胞的数量和/或活性，
c)与该疾病相关的分子，和/或
d)免疫系统标记物；及
ii)将患者暴露于治疗疾病的药剂，
其中选择给予药剂的时间，以便效应细胞的活性不会显著降低。
优选地，特征在于产生调节细胞的疾病选自但非限于癌症和感染。
感染可以由任何类型的感染物引起，所述感染物例如但非限于病毒、细菌、原生动物、线虫、朊蛋白或真菌。优选地，感染物引起特征在于患者免疫系统不能消除所述感染物的慢性持续性感染。引起慢性持续性感染的感染物的例子是病毒如HIV、乙肝病毒和丙肝病毒。
尽管不希望受理论限制，但是似乎是因为例如增加的肿瘤生长或病毒复制的抗原负载增加了随后的调节细胞活性，因此患者的免疫系统以与第一次暴露于所述抗原相似的方式应答。这种免疫应答包括如下物质的产生：急性期炎症标记物，如血清淀粉状蛋白A和c-反应蛋白。
给予所述药剂的适宜时间是当急性期炎症标记物的水平达到峰值和标记物在下一个周期中开始增长前的之间。因此，一个特别优选的免疫系统标记物是急性期炎症标记物。更优选地，急性期炎症标记物选自但非限于血清淀粉状蛋白A、血清淀粉状蛋白P和C反应蛋白组成的组中。
优选地，所述免疫系统标记物反映了调节细胞的数量和/或活性，和/或效应细胞的数量和/或活性。
在一个实施方案中，通过分析CD4+CD8-T细胞水平监测患者调节细胞的数量和/或活性的增加。关于这个实施方案，优选在大约当检测到CD4+CD8-T时给予所述药剂。
在另一个实施方案中，通过分析CD4+CD8-T细胞水平监测患者效应细胞的数量和/或活性的增加。关于这个实施方案，优选大约在CD4+CD8-T细胞数达到峰值时给予所述药剂。
在另一个实施方案中，与所述疾病相关的分子是由癌细胞或感染物产生的抗原。在这个实施方案中，在大约当与所述疾病相关的分子的水平开始减少时给予所述药剂。
在另一个实施方案中，所述疾病是癌症，并且监测患者肿瘤抗原的水平的波动。关于这个实施方案，优选大约当肿瘤抗原的水平开始减少时给予所述药剂。
在另一个实施方案中，所述疾病是由于感染物引起的，并且监测患者感染物产生的抗原的水平的波动。关于这个实施方案，优选大约当抗原或感染性生物体或病毒(病毒负载)的水平开始减少时给予所述药剂。
在另一个实施方案中，免疫系统标记物是体温。关于这个实施方案，优选在体温达到峰值及在下个周期中体温开始升高之前时给予所述药剂。
如在此所述，本发明人已经注意到多种因子的波动预示着在患有特征在于产生调节细胞的疾病的患者体内免疫系统是周期性变化的。这些因子包括急性期炎症标记物、病毒抗原、癌症抗原和体温。这些因子直接或间接地与免疫系统的一般状态相关，包括但非必须限于效应细胞产生和/或活性、调节细胞产生和/或活性，和/或B细胞产生和/或活性。
技术人员将意识到疾病如癌症和AIDS对患者具有复杂作用。此外，个体之间与因子相关的天然差别如它们的基因型、营养、适合度、以前和当前的疾病状态都会影响到特定个体对疾病状态的应答。因此，在大多病例中所述周期大约14至15天，在某些个体身上它可能会稍微短或长一些。此外，像月经周期一样，这种周期长度在一个个体内也可能由于天然差别和/或环境因素而出现轻微的变化。因此，个体差异可至少涉及下列因素，例如i)周期长度，ii)在周期中效应细胞和调节细胞的绝对数量，或iii)在周期期间急性期炎症标记物的水平。这种差异可能在晚期癌症或感染的患者体内被放大，这些患者的免疫系统已经经历了相当长时间的攻击。
结果，很可能需要对患者进行充分长的时间监测，以保证在特殊患者体内这种免疫系统周期性变化的动力学被理解。优选监测患者至少7天，更优选至少14天，更优选至少21天，更优选至少28天，更优选至少35天，更优选至少42天，甚至更优选至少49天。
另一个复杂因素是发现至少一些急性期炎症标记物的水平每7天周期性变化一次(大约是“完全”免疫系统周期的一半长度)。因此，看起来依赖这些类型的标记物将成功治疗的机会从约6.8％(以随机给予所述药剂为基础)提高至大约50％(基于通过随机选择哪一个峰值与靶定调节细胞的适当时间相关而选择正确的给予时间为基础)。同时这是对现有技术的改良，优选将这种标记物与其它因素(例如与疾病相关的分子、调节细胞和/或效应细胞)联合监测以优化选择给予所述药剂的合适时间的机会。
因此，在另一个实施方案中，监测患者的急性期炎症标记物和与该疾病相关的分子。关于这个实施方案，当急性期炎症标记物水平达峰值与该标记物在下一个周期中开始升高之前的之间给予所述药剂，及当与该疾病相关的分子的水平开始减少时或者根据以前的分子分析已经预测到分子的水平开始减少时给予所述药剂。
通常，优选同时监测多种因子。这是因为由于上述因子，看起来未必每个因子均具有理想的14/15天的周期模式，特别是经过多个周期，以常规提供给予所述药剂的适当时间的明示。同时长期的多因子的分析可能是昂贵的，至少对患者(如癌症和AIDS等生命受到威胁的患者)来讲存在一些不方便。因此，在患者被治疗之前尽可能的了解关于免疫系统周期性变化是值得的。
另外，尽管在一些患者体内不同因子周期性变化的分析可能导致复杂的模式，但根据本文提供的指导，医生可以容易地分析所述监测数据从而确定最佳的给予药剂的时间。本发明提供了对多因子进行仔细分析以确定有效治疗特征在于产生调节细胞的疾病的适当时间。
一个更复杂的因子是患者近期是否得了与所治疗的疾病无关的疾病或损伤。例如，被治疗HIV感染的患者可能也感染了普通流感病毒。流感病毒的存在会导致例如急性期炎症标记物的增加，而这与由HIV感染引起的这些标记物的周期性变化无关。可导致用于本发明方法中的监测效应/调节细胞周期性变化的复杂化的其它疾病包括类风湿性关节炎、溃疡和慢性牙龈炎。因此，需要监测患者的可能导致例如急性期炎症标记物水平升高的任何因子以确保监测的因子真实反映所治疗的疾病导致的效应细胞/调节细胞周期性变化。
此外，优选尽可能频繁地监测患者以确保特定患者的免疫系统周期性变化被适当地鉴定。自然这也会确保在适宜的时间给予所述药剂，并且在例如效应/调节细胞数量或活性或其标记物中的任何微小变化都不会被曲解。优选至少每3天监测患者一次，更优选至少每2天监测一次，更优选至少每天监测一次。当所述周期性变化达到了看起来适宜给予所述药剂的阶段时，可以更频繁的进行监测，例如每12小时。
优选地，所述药剂抑制调节细胞的产生，限制其功能和/或破坏调节细胞。更优选地，所述药剂选自抗癌药物例如抗增生药物、辐射、dsRNA和抑制调节细胞产生和/或活性的抗体。优选地，所述抗增生药物选自但非限于紫杉醇、长春新碱、长春花碱和脱水长春花碱。
关于癌症，与所给予的用于靶定肿瘤细胞的典型抗癌药物治疗相反，本发明描述的治疗方法实际上是靶定调节细胞。这使得适当数量的效应细胞产生需要的治疗作用。
优选的抗体例子包括但非限于抗-CD4+、抗-CTLA-4(细胞毒性淋巴细胞相关抗原-4)、抗-GITR(糖皮质激素诱导的肿瘤坏死因子受体)、抗-CD28和抗-CD25抗体。
优选地，患者至少14天、更优选至少21天、甚至更优选至少28天未暴露于针对所述疾病的治疗。
本发明人还确定了当在适当时间给予所述疫苗时，特征在于产生调节细胞的疾病的治疗可以被增强(或者成功治疗的机会增加)。在这些情况中，疫苗增强了对抗疾病的先天免疫应答。这很可能是效应细胞的数量和/或活性增加的结果。尽管理论上调节细胞最后仍会产生，但是免疫系统的增强使得患者在调节细胞出现前更好的控制疾病。这个推断可能解释为何先前的研究显示抗HIV和抗肿瘤疫苗仅在少数患者中成功。更特别地，只有少量机会在疾病先天免疫应答发生的同时给予疫苗。现有技术中的其它给予时间是在调节细胞的数量众多和/或活性增强时，或者给予时间与免疫系统的天然周期性变化是脱离的。
因此，本发明另一方面提供了确定何时应该对患有特征在于产生调节细胞的疾病的患者给予疫苗的方法，该方法包括监测患者或得自患者的样品的至少如下一项：a)效应细胞数量和/或活性，b)调节细胞数量和/或活性，c)与疾病相关的分子，和/或d)免疫系统标记物。
本发明再一方面提供了治疗特征在于产生调节细胞的疾病的方法，所述方法包括：
i)监测患有所述疾病患者至少如下一项：
a)调节细胞数量和/或活性，
b)效应细胞数量和/或活性，
c)与所述疾病相关的分子，和/或
d)免疫系统标记物；及
ii)将患者暴露于疫苗以治疗疾病，其中选择疫苗的给予时间，以便效应细胞的活性不发生显著降低。
在一个实施方案中，大约在效应细胞水平增加时给予所述疫苗。
在另一个实施方案中，大约在与所述疾病相关分子的水平开始降低时给予所述疫苗。
在进一步的实施方案中，大约在急性期炎症标记物的水平开始上升时给予所述疫苗。概括以上各点，发现至少一些急性期炎症标记物大约以7天时间周期性变化，其中仅是急性期炎症标记物水平的每第二个峰值与效应细胞数量相关。因此，在这个实施方案中，看起来需要将监测与本文描述的其它因素分析组合起来。
免疫系统在特征在于存在调节细胞的疾病期间是周期性变化的观测结果可用作存在这种疾病的指征。这些诊断程序特别用于分析患者在治疗后的疾病(如肿瘤)的复发情况，或者用于分析确定对所述疾病易感的患者(如在先前确定对象具有癌症易感基因的情况中)这种疾病的出现情况。
因此，本发明的另一个方面提供了诊断特征在于产生调节细胞的疾病的方法，该方法包括监测患者或从患者中获得的样品的至少如下一项：a)效应细胞数量和/或活性，b)调节细胞数量和/或活性，c)与所述疾病相关的分子，和/或d)免疫系统标记物，其中a)-d)任一项的周期性变化都表明所述疾病存在。
自然，如上所述需要分析患者的其它疾病状态，如流感等微小感染，以保证观测到的任何周期性变化(特别是当分析急性期炎症标记物时)与特征在于产生调节细胞的疾病是直接相关的。
尽管理想的监测应该是无限期的，这在大多数情况中是不现实的。因此，所述诊断程序基于评定的疾病发生或复发的危险性而可以是间断的。本领域技术人员从本文的讨论中将意识到，术语“间断(intermittent basis)”是指这种方法需要适当数量的样品被分析一段时间以确定免疫周期性变化是否发生(例如在大约14天内至少每3天获得样品)，然而如果试验是阴性的，则这个程序(例如)在另一年就不必要重复。
另一方面，本发明提供了检测免疫系统标记物以确定何时应给予患有特征在于产生调节细胞的疾病的患者药剂或疫苗的分析的应用。
优选地，所述标记物是急性期炎症标记物。更优选地，所述标记物是阳性急性期炎症标记物。甚至更优选地，所述标记物选自但非限于血清淀粉状蛋白A和c反应蛋白。
另一方面，本发明提供了检测效应细胞数量/或活性以确定何时应该给予患有特征在于产生调节细胞的疾病的患者药剂或疫苗的分析的应用。
优选地，所述分析检测CD8+CD4-T细胞的数量。
另一方面，本发明提供了检测效应细胞数量/或活性以确定何时应该给予患有特征在于产生调节细胞的疾病的患者药剂或疫苗的分析的应用。
优选地，所述分析检测CD4+CD8-T细胞的数量。
另一方面，本发明提供了检测与特征在于产生调节细胞的疾病相关的分子以确定何时应给予药剂或疫苗以治疗疾病的分析的应用。
优选地，所述分析检测由癌细胞或感染物产生的抗原。
优选地，患者至少14天、更优选至少21天、甚至更优选至少28天未暴露于针对所述疾病的治疗。
另一方面，本发明提供了一种药剂在生产用于给予患有特征在于产生调节细胞的疾病的患者的药物中的应用，其中所述药剂将在选择的时间给予，由此效应细胞的活性不发生显著降低，并且其中患者至少14天不暴露于针对所述疾病的治疗。
优选地，所述药剂抑制调节细胞产生、限制其功能和/或破坏调节细胞。
正如本领域技术人员所易于意识到的，本发明的方法可以重复进行以提供更全面的治疗。
优选地，所述患者是哺乳动物。更优选地，所述哺乳动物是人。
另一方面，本发明提供了确定何时应给予患有特征在于产生调节细胞的疾病的患者药剂或疫苗的试剂盒，所述试剂盒包含至少一种监测患者或得自患者的样品的至少如下一项的试剂：a)效应细胞数量和/或活性，b)调节细胞数量和/或活性，c)与所述疾病相关的分子，和/或d)免疫系统标记物。
优选地，所述试剂盒包含进行本发明方法的说明书，包括被分析的样品的优选数量和样品分析之间的时间选择。
显然，本发明的一个方面的优选特征和性质可以适用于本发明的许多其它方面。
在本说明书中，术语“包含”应理解为意味着包含所述的元件、整数或步骤，或元件、整数或步骤组，但是不排除任何其它元件、整数或步骤，或元件、整数或步骤组。
本发明通过如下非限制性实施例及附图在后文加以描述。
附图简述
图1：A)卵巢癌患者在14天期间的c反应蛋白和肿瘤标记物CA125水平。B)相同患者在同样时间内血清淀粉状蛋白A的水平(重复给出了A)的C反应蛋白水平)。
图2：脱离HAART治疗的第一个HIV患者的C反应蛋白水平。
图3：在完成HAART后的第二个HIV患者中病毒负载和CRP波动。
图4：OM女士体内32天期间CRP和C4的波动示出大约重复7/14天的波动的明显周期性。在每周一、周三和周五进行测量。在这个病例中，C4波动更规律。注意32天时间内两个参数的升高趋势。
图5：OM女士体内32天期间血清补体因子C4和C3的波动示出大约7/14天的接近同步和规律的周期性。注意32天时间内两个参数的升高趋势。
图6：OM女士中晚期疾病的血清补体因子C4波动和升高的CA125水平。注意32天时间内两个参数的升高趋势。
图7：OM女士体内C反应蛋白与时间的关系，监测(天数)与治疗情况，2004年5月28日(第1天)至2004年8月9日(第74天)。在5月28日(第1天)开始监测CRP，其水平随着疾病的进展而稳步攀升。大约14天的免疫应答波动得自血清CRP、C4和CA125收集数据的组合解释(也见图4)。
关键词：
A＝放疗开始，第38天＝2004年7月5日。
B＝预测的CRP峰，第46、47和48天＝2004年7月13、14、15日。
C＝首次应用化疗时间，第49天，2004年7月16日。
D＝预测的CRP峰，第63和64天＝2004年7月28、29日。放疗停止。
E＝第二次应用化疗的时间，第65天＝2004年7月30日。
F＝发热，第66天＝2004年7月31日，肿瘤出血，第67天＝2004年8月1日。
G＝CRP降到62.7mg/l，第69天＝2004年8月4日。
H＝内窥镜检查报告无肿瘤证据，第74天＝2004年8月9日。
图8：FO女士体内的c反应蛋白和血清淀粉状蛋白A与时间的关系。
图9：FO女士体内的血清淀粉状蛋白和IL-2与时间的关系。
图10：FO女士体内的血清淀粉状蛋白A和癌症标记物CA125与时间的关系。
图11：FO女士体内的c反应蛋白和C3与时间的关系。
图12：GA先生体内的c反应蛋白与时间的关系。
发明详述
定义
如本文所用，术语“治疗”包括给予足以减少或消除疾病的至少一种症状的治疗有效量的药剂。
如本文所用，术语“肿瘤负载”通常指在任何给定时间对象体内的癌细胞数量。测定对象体内肿瘤抗原的水平可以认为是肿瘤负载的指征。
如本文所用，术语“病毒负载”通常指在任何给定时间对象体内病毒颗粒的数量。测定对象体内病毒抗原的水平可以认为是病毒负载的指征。
“调节细胞”包括但非必需限于CD4+T细胞亚群。这类细胞在本领域也被称为“抑制细胞”。调节细胞可以直接作用于效应细胞，或者可以通过其它机制对效应细胞发挥作用。
CD4+细胞表达本领域已知的标记物CD4。典型地，所用术语“CD4+T细胞”不是指也表达CD8的细胞。然而，这个术语可包括也表达其它抗原标记物如CD25的T细胞。
“效应细胞”包括但非必需限于已知是CD8+细胞的T细胞群。
如本文所用，术语“限制功能或/或破坏”当指“调节细胞”暴露于所述药剂时意味着调节细胞的数量和/或活性被该药剂下调。更优选地，调节细胞的数量和/或活性被该药剂完全清除。
如本文所用，术语“特征在于产生调节细胞的疾病”是指其中调节细胞的数量或活性在拖延疾病状态中起作用的任何病变。这种疾病的例子包括但非限于癌症和感染。
术语“免疫系统标记物”通常是指提供免疫系统状态和/或活性的指征的任何分子或因子。这些标记物可以直接与调节细胞和/或效应细胞的活性和/或产生相关，和/或可以提供免疫系统对抗原的总体应答的更一般的指征。合适的免疫系统标记物的例子包括急性期炎症标记物如C反应蛋白和血清淀粉状蛋白A。免疫系统标记物的其它实例是细胞破坏指示剂，如但非限于血清中的胆固醇和β-2-微球蛋白。胆固醇和β-2-微球蛋白是细胞膜的内在成分。特别地，β-2-微球蛋白是主要组织相容性I类或MHC-I受体的附加分子。因此，随着抗疾病的免疫应答的周期性变化和靶细胞破坏，在癌症患者体内这两种分子的血清水平经常升高。因此，细胞破坏指示剂如胆固醇和β-2-微球蛋白的波动也可以用于确定免疫应答周期的开始或结束。自然地，基于目前在特征在于产生调节细胞的疾病中免疫系统周期性变化的发现，技术人员易于鉴别用于本发明方法中的更多的标记物。
如本文所用，术语“与疾病相关的分子”是指与疾病状态有关的任何分子。在一个优选的实施方案中，所述标记物是蛋白质。这种蛋白质标记物为本领域所熟知。本文描述了合适的肿瘤抗原标记物的实例。感染性疾病的合适标记物也是熟知的，例如HIV的gag或env蛋白。
如本文所用，术语“慢性持续性感染”是指患者体内存在不易被患者的免疫系统控制或者适当治疗的感染物。例子包括但非限于结核分枝杆菌(Mycobacterium tuberculosis，导致结核病)、HIV、乙肝病毒或丙肝病毒感染。被划分为“慢性持续性感染”优选是指患者感染至少3个月，更优选至少6个月。
根据本发明的目的，除非有相反的指定，术语“抗体”包括保留其与靶分析物的结合活性的完整抗体的片段。这种片段包括Fv、F(ab′)和F(ab′)2片段以及单链抗体(scFv)。此外，抗体及其片段可以是人源化抗体，例如EP-A-239400所述。
如本领域所已知，癌症通常被认为是不受控制的细胞生长。本发明的方法可以用于治疗任何癌症，包括但非限于癌(carcinoma)、淋巴瘤、胚细胞瘤、肉瘤和白血病。这种癌的更特别的实例包括乳腺癌、前列腺癌、结肠癌、鳞状细胞癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、卵巢癌、宫颈癌、胃肠癌、胰腺癌、成胶质细胞瘤、肝癌、膀胱癌、肝癌、结肠直肠癌、子宫颈癌、子宫内膜癌、唾液腺癌、间皮瘤、肾癌、阴道癌、甲状腺癌、肝癌、皮肤癌、黑色素瘤、脑癌、成神经细胞瘤、骨髓瘤、多种头颈癌、急性成淋巴细胞性白血病、急性骨髓性白血病、Ewing肉瘤和外周神经上皮瘤。
“样品”是指怀疑含有调节细胞、效应细胞、免疫系统标记物和/或与疾病相关的分子的材料。所用样品可以直接从来源获得或经过至少一步(部分)纯化获得。样品可以在任何方便的介质中制备，这不会影响到本发明的方法。典型地，所述样品是如下更详细描述的水溶液或生物学液体。样品可以从任何的来源中获得，如生理溶液，包括血液、血清、血浆、唾液、痰、眼晶状体液(ocular lens fluid)、汗液、粪便、尿液、乳汁、腹水、粘液、滑液、腹膜液、穿皮渗出液、咽渗出液、支气管肺泡的灌洗液、气管吸出液(tracheal aspirations)、脑脊液、精液、宫颈粘液、阴道或尿道分泌物、羊水，等等。优选地，所述样品是血液或其级分。预处理包括例如从血液中制备血浆、稀释粘液等。处理的方法可以包括过滤、蒸馏、分离、浓缩、灭活干扰成分及添加试剂。在测试前对生物学样品的选择和预处理为本领域所熟知，在此不必更多描述。
除非另外说明，本发明中利用的重组DNA和免疫学技术都是标准程序，为本领域技术人员所熟知。这样的技术在如下的文献中有详细描述和解释，例如J.Perbal，A Practical Guide to Molecular Cloning，John Wiley and Sons(1984)，J.Sambrook et al，Molecular Cloning：ALaboratory Manual，Cold Spring Harbour Laboratory Press(1989)，T.A.Brown(editor)，Essential Molecular Biology：A Practical Approach，Volumes 1 and 2，IRL Press(1991)，D.M.Glover and B.D.Hames(editors)，DNA Cloning：A Practical Approach，Volumes 1-4，IRL Press(1995 and 1996)，和F.M.Ausubel et al(editors)，Current Protocols inMolecular Biology，Greene Pub.Associates and Wiley-Interscience(1988，包括至今的所有更新)，Ed Harlow and David Lane(editors)Antibodies：A Laboratory Manual，Cold Spring Harbour Laboratory，(1988)，和J.E.Coligan et al(editors)Current Protocols in Immunology，John Wiley &Sons(包括至今的所有更新)，所述文献在此并入参考。
急性期炎症标记物
一些急性期炎症标记物在免疫应答期间最初增加(后文称作阳性急性期炎症标记物)，同时其它标记物在免疫应答期间最初降低(后文称作阴性急性期炎症标记物)。急性期炎症标记物在本领域也称作急性期反应物或急性期蛋白质。技术人员知道有许多分析都可用于监测急性期炎症标记物。
阳性急性期炎症标记物的例子包括但非限于C反应蛋白、血清淀粉状蛋白A、血清淀粉状蛋白P组分、补体蛋白如C2、C3、C4、C5、C9、B、C1抑药剂和C4结合蛋白、纤维蛋白原、冯·维勒布兰德(von Willebrand)因子、α1-抗胰蛋白酶、α1-抗胰凝乳蛋白酶、α2-抗纤溶酶、肝素辅因子II、纤溶酶原激活物抑制剂I、触珠蛋白、血液结合素(haemopexin)、血浆铜蓝蛋白、锰超氧化物岐化酶、α1-酸性糖蛋白、血红素加氧酶、甘露糖结合蛋白、白细胞蛋白I、脂蛋白(a)、脂多糖结合蛋白及白介素如IL-1、IL-2、IL-6、IL-10及其受体。
阴性急性期炎症标记物的例子包括但非限于白蛋白、前白蛋白、运铁蛋白、apoAI、apoAII、α2 HS糖蛋白、间-α-胰蛋白酶抑制剂(inter-α-trypsin inhibitor)、富含组氨酸的糖蛋白。
发现血清淀粉状蛋白A(SAA)作为血浆成分与淀粉状蛋白AA共有抗原性，AA淀粉状蛋白是反应性AA淀粉状蛋白沉积物中的主要纤维成分。SAA已示出是急性期反应物，其血液中的水平作为机体应答多种损伤包括外伤、感染和炎症的一部分而增加至1000倍甚至更多。
SAA水平可以如本领域所已知的方法测定，见例如Weinstein etal(1984)，Liuzzo et al(1994)，O′Hara et al(2000)，Kimura et al(2001)和O′Hanlon et al(2002)所述。
C-反应蛋白(CRP)是重要的阳性急性期应答蛋白，其血清浓度在急性期应答中可增加1000倍。CRP是一种由五个相同的亚基组成的五聚体，每个亚基的分子量为大约23500。
C-反应蛋白的水平可以使用本领域已知的技术确定，这些技术包括但非限于如Senju et al(1983)，Weinstein et al(1984)，Price et al(1987)，Liuzzo et al(1994)，Eda et al(1998)，Kimura et al(2001)和O′Hanlon et al(2002)所述那些技术。
补体蛋白是一组至少20个免疫独特成分的组。它们通常以非活性形式在血液中循环。它们可以与抗原-抗体复合物、彼此及与细胞膜顺序相互作用，以复杂的但能适应的方式破坏病毒和细菌及甚至病态的宿主自身细胞。补体蛋白的异常血清水平可能是由于遗传性或获得性疾病所致。至少C3和C4的循环水平反映了由于免疫复合物形成所致的补体消耗及由于急性期应答所致合成增加之间的平衡。测定补体蛋白的方法为本领域所熟知。
不同的白介素的水平也可以使用本领域已知的方法确定，如使用ProteoPlexTM细胞因子分析试剂盒(EMD Biosciences Inc.，CA，USA)。
药剂
所述药剂可以是用于治疗特征在于产生调节细胞的疾病的任何因素或治疗。优选地，所述药剂选择性或非选择性引起调节细胞破坏、其产生受抑制或其活性降低。例如，CD4+特异性抗体可以用于特异性靶定CD4+T细胞。然而，在一些情况中可以使用非选择性药剂，如抗增生药物或辐射，这两者均可以破坏分化细胞。特别是与其它类型细胞相比，调节细胞在分化及特别在有丝分裂时特别容易受到抗有丝分裂(抗增生)药物或纺锤体毒素(例如长春花碱或紫杉醇(paclitaxel))的破坏。
术语“抗增生药物”是本领域熟知的术语，是指破坏分裂细胞或抑制其进一步增生的任何化合物。抗增生药物包括但非限于二氯甲基二乙胺(mechlorethamine)、环磷酰胺、异环磷酰胺(ifosfamide)、苯丙氨酸氮芥、苯丁酸氮芥、六甲基三聚氰胺、硫化三磷、白消安(busulfan)、亚硝基脲氮芥、洛莫司汀(lomustine)、司莫司汀(semustine)、链脲霉素(streptozocin)、达卡巴嗪(dacarbazine)、氨甲蝶呤、氟尿嘧啶、5’-氟脱氧尿苷、阿糖胞苷(cytarabine)、巯基嘌呤、硫代鸟嘌呤、喷司他丁(pentostatin)、长春花碱、脱水长春花碱、长春新碱、鬼臼亚乙苷、表鬼臼毒噻吩糖苷、更生霉素、道诺红菌素、阿霉素、博来霉素、普卡霉素(plicamycin)、丝裂霉素、L-天冬酰胺酶、顺氯氨铂、米托恩醌(mitoxantrone)、羟基脲、甲基苄肼、米托坦(mitotane)、氨鲁米特(aminoglutethimide)、强的松、羟孕酮己酸酯、醋酸甲孕酮(medroprogesterone acetate)、醋酸甲地孕酮、乙菧酚、炔雌醇(ethinyl estradiol)、三苯氧胺、睾酮、丙酸盐/酯、放射性同位素、蓖麻毒蛋白A链、紫杉醇、白喉毒素、秋水仙碱和假单胞菌外毒素A。
所述药剂通常是以经验丰富的临床医生易于利用的剂型给予，通常是以其通常指定量给予(例如，2001年第55版Physician′s DeskReference描述的量或者该药剂使用的生产商的文献中描述的量)。
在一个实施方案中，所述药剂是通过单一的丸剂(bolus)注射给予。在另一个实施方案中，所述药剂通过灌注给予。灌注时间可以是例如至少3小时、至少12小时或至少24小时。
近来的研究提示CD4+CD25+T细胞在调节针对自身抗原的免疫细胞时起重要作用(Salomon et al，2000；Suri-Payer and Cantor，2001)。另外，靶定CD4+CD25+T细胞已示出增强动物控制肿瘤生长的能力(Onizuka et al，1999；Shimizu et al，1999；Sutmuller et al，2001)。因此，CD4+CD25+T细胞可以作为本发明所述的调节细胞。CD4+CD25+T细胞的活性可以被抗-GITR、抗-CD28和/或抗-CTLA-4下调(Read et al，2000；Takahashi et al，2000；Shimizu et al，2002)。因此，这些抗体可以用作本发明方法中的药剂。
可以在本发明的方法中给予的药剂的另一个实例是dsRNA。dsRNA用于RNA干扰(RNAi)中，RNA干扰是在导入细胞的基础上，与dsRNA同源的mRNA特异性降解，由此基因产物的合成受到抑制的现象。这种导致RNAi的药剂的例子包括但非限于与靶基因的核酸序列具有至少大约70％同源性的序列，或者在严格条件下可与靶基因的核酸序列杂交的序列，含有长度为至少10个核苷酸的具有双链部分的RNA或其变体。靶基因的例子包括但非限于调节细胞复制需要的基因、癌细胞存活需要的基因，或者感染物的生长和/或复制需要的基因。
可以使用长度大约20个碱基(如典型是大约21-23个碱基)或少于大约20个碱基的dsRNA，其在本领域被称为siRNA。siRNA在细胞中的表达可以抑制siRNA靶定的基因的表达。在另一个实施方案中，可以导致RNAi的药剂可以具有在3′端具有粘性部分的短的发夹结构(shRNA；短发夹RNA)。如本文所用，术语“shRNA”是指大约20或更多个碱基对的分子，其中单链RNA部分含有回文碱基序列并且形成双链结构(即发夹结构)。ShRNA可以人工化学合成。或者，shRNA可以通过以相反方向连接DNA序列的有义和反义链并在体外用T7RNA聚合酶使用该DNA作为模板合成RNA而产生。双链部分的长度未特别限制，但优选为大约10或更多个核苷酸，更优选为20或更多个核苷酸。3′突出末端优选是DNA，更优选是长度为至少2个核苷酸的DNA，更优选是长度为2-4个核苷酸的DNA。
用于本发明的可以导致RNAi的药剂可以是人工合成的(化学合成或生化合成)或者自然产生的。在本发明的作用方面二者之间无显著差异。化学合成的药剂优选通过液相层析等方法纯化。
本发明使用的能够导致RNAi的药剂可以在体外产生。在这个合成系统中，T7RNA聚合酶和T7启动子可以用于从模板DNA中合成反义和有义RNA。这些RNA被退火后导入细胞中。
dsRNA可以使用本领域已知的任何方式输送给患者。将dsRNA输送给患者的方法的例子如US 20040180357、US 20040203024和20040192629所述。
将对象暴露于药剂的时间选择
对于随机应用单一的抗增生化学疗法治疗癌症患者的研究者而言，有1/14到1/15的机率获得正确的时间选择。十四分之一的机会等于7％在正确日子应用治疗的概率，这时调节细胞更易失活。如果这样进行，则肿瘤应该由于免疫破坏而退化。更特别地，假设一旦调节细胞通过治疗干预被消除，则针对肿瘤或病毒的免疫应答可不受阻碍的进行，最终控制疾病。
尽管不希望受理论限制，但相信效应细胞的相对数量在调节细胞之前因应答抗原而扩增。因此，如本文所用，术语“效应细胞活性未显著降低”是指给予所述药剂的时间可使得所述药剂与效应细胞相比针对调节细胞发挥按比例更高的作用。优选所述药剂的给予时间是在针对调节细胞的作用与针对效应细胞的作用的比率最大的时间。
如上所述，本发明依赖于在患有特征在于产生调节细胞的疾病的患者中免疫系统大约14到15天周期性变化的现象。在大多数情况中，在不同的疾病状态的对象中需要根据经验确定给予所述药剂的时间点，因为其免疫应答动力学不同。其它因素如对象的一般健康状况和/或对象的基因组成也影响何时是给予所述药剂的合适时间。
技术人员意识到所述疾病如癌症和慢性持续性感染是严重的，通常威胁到生命的疾病。由于许多因素的影响，其中相当重要的是个体之间的自然差异，典型地需要监测患者合理的时间以评价个体的免疫周期性变化性质，及监测分析多种因素(如急性期标记物与疾病抗原的组合)，以最终确定给予所述药剂的最合适的时间以优化有效治疗的几率。
可以使用本领域已知的技术监测“周期”中的效应细胞和/或调节细胞的生长群。
可以采集系列血液样品，通过FACS分析对所有CD4+亚组(subset)定量筛选。这种FACS监测需要维持到在应答疾病状态时调节细胞开始克隆扩增时，无论它是由肿瘤产生的还是被给予所述对象的。监测调节细胞生长群的其它可能的分析包括淋巴细胞增生/活性分析及多种细胞因子水平分析(例如IL-4、IL-6或IL-10测定)。
同样，可以采集系列血液样品并定量筛选所有的效应细胞活性，如但非限于CD8+、CRP、SAA和多种细胞因子。这种效应细胞标记物会出现在调节细胞标记物之前。
当所述疾病是癌症时，确定给予所述药剂的时间点的另一种方法是监测肿瘤负载。可以设想，由于效应细胞的活性导致肿瘤负载降低，然而随后调节细胞的增加将下调效应细胞，导致肿瘤负载降低减慢。因此，所述药剂可以在肿瘤负载降低减慢之前给予。可以使用本领域已知的技术例如对肿瘤表达的标记物进行RT-PCR或抗体检测，测定这些情况中的肿瘤负载。合适的肿瘤抗原标记物分析的例子包括但非限于AFP(肝细胞癌和生殖细胞肿瘤标记物)、CA 15-3(多种癌症包括乳腺癌的标记物)、CA 19-9(多种癌症包括胰腺癌和胆管肿瘤的标记物)、CA 125(多种癌症包括卵巢癌的标记物)、降钙素(多种肿瘤包括甲状腺髓质癌的标记物)、儿茶酚胺和代谢物(嗜铬细胞瘤)、CEA(多种癌症包括结肠直肠癌和其它胃肠癌的标记物)、hCG/βhCG(多种癌症包括生殖细胞肿瘤和绒毛膜癌的标记物)、尿中5HIAA(类癌综合征)、PSA(前列腺癌)、血清素(sertonin)(类癌综合征)和甲状腺球蛋白(甲状腺癌)。
监测需要非常频繁，例如通常每隔几个小时监测一次以保证选择给予所述药剂的正确时间点。优选至少每48小时监测一次。更优选至少每24小时监测一次。
最理想的是，持续进行监测以确定所述药剂的影响。调节细胞的下调和再现不足或者例如肿瘤负载增加意味着本发明的方法应该重复进行。这种重复的治疗循环可以产生免疫学记忆。因此以重复模式应用的本发明可能可以提供一些预防性保护作用。
疫苗
如上所述，本发明人在综览大量的文献后也注意到用治疗性疫苗治疗多种癌症，平均产生大约10％的完全应答率(见例如Trefzer et al，2004；Lotem et al.，2004；Smithers et al.，2003；Belli et al.，2002；Berd etal.，2001；Wittig et al.，2001)。这提示应用治疗的时机的窗口是每14天的1.5天(10％)。这与在本文报道的癌症化疗中见到的大约7％(每14天中1天)的完全应答率相似并在概率范围内。因此在疫苗情况中以相似的机制进行，从而在正确的时间为癌症患者接种癌症疫苗足以扰乱调节机制/细胞，使得效应细胞杀死肿瘤，产生完全应答。
自然地，本发明使用的疫苗将导致针对特征在于产生调节细胞的疾病的免疫。这种疫苗包含至少一种抗原，或者编码所述抗原的多核苷酸。所述疫苗可以本领域已知的任何形式提供，例如但非限于DNA疫苗，表达所述抗原的转基因生物体的摄取，或者包含所述抗原的组合物。
如本文所用，“抗原”是含有能产生针对所述疾病的免疫应答的表位的任何多肽序列。
本领域熟知能产生针对癌细胞的免疫应答的抗原。免疫系统可以识别并靶定某些肿瘤抗原。这种性质可能是由肿瘤组织的过表达所致。这些抗原中有一些可以在正常组织被检测到。T细胞靶定的肿瘤抗原通常是蛋白质，其在细胞内加工并以结合肿瘤MHC I类分子的沟的短肽片段而呈递，由CD8+细胞毒性T淋巴细胞识别。仅仅肿瘤抗原的呈递不总是足以触发免疫应答。有时需要共同刺激分子如B7.1。一旦抗原特异性T细胞被刺激，它们就可以识别并破坏肿瘤。激活抗原特异性T细胞需要的条件是严格的，但是对于靶肿瘤细胞和T细胞的遗传操纵是开放的。
可以用于治疗感染如HIV的抗原也为本领域所熟知。
所述抗原可以导致免疫应答的本领域已知的任何形式提供。抗原可以是例如天然的、重组的或合成的。天然抗原可以例如通过提供肿瘤细胞的细胞裂解物来制备。
疫苗可以从一种或多种抗原中制备。含有抗原的疫苗的制备为本领域技术人员所已知。典型地，这种疫苗可被制成可注射或口服的液体溶液或悬浮液，也可以制备成在注射或口服之前是适于形成溶液或悬浮液的固体形式。所述制品也可以是乳化的，或者是包在脂质体内形成胶囊的蛋白质。所述抗原通常与药物可接受的及与活性成分相容的载体/赋形剂混合。合适的载体/赋形剂是例如水、盐水、葡萄糖、甘油、乙醇等等或其组合。
另外，如果需要，所述疫苗可以含有少量的辅助物质如增湿剂或乳化剂、pH缓冲剂、和/或增强疫苗效力的佐剂。
典型地，疫苗包含一种佐剂。如本文所用，术语“佐剂”是指非特异性增强对抗原的免疫应答的物质。有效的佐剂的例子包括但非限于：N-乙酰基-胞壁酰基-L-苏氨酰-D-异谷氨酰胺(thr-MDP)、N-乙酰基-正-胞壁酰基-L-丙氨酰-D-异谷氨酰胺(CGP11637，称作-MDP)、N-乙酰胞壁酰基-L-丙氨酰-D-异谷氨酰-L-丙氨酸-2-(1-2-二棕榈酰-sn-甘油-3-羟基磷酰氧)-乙胺(CGP19835A，称作MTP-PE)和RIBI，其含有从细菌中提取的三种成分，于2％鲨烯/Tween 80乳状液中的单磷酰脂质A、海藻糖dimycolate和细胞壁骨架(MPL+TDM+CWS)。其它的关于佐剂的例子包括氢氧化铝、磷酸铝、铝钾硫酸盐(明矾)、细菌内毒素、脂质X、小棒杆菌(Corynebacterium parvum)(疮疱丙酸杆菌(Propionobacteriumacnes))、百日咳博德特氏菌(Bordetella pertussis)、多聚核糖核苷酸、藻酸钠、羊毛脂(lanolin)、溶血卵磷脂、维生素A、皂苷、脂质体、左咪唑(levamisole)、DEAE-葡聚糖、嵌段共聚物或其它的合成佐剂。这些佐剂可从多种来源商购，例如购自Merck Adjuvant 65(Merck andCompany，Inc.，Rahway，N.J.)或弗氏不完全佐剂和完全佐剂(DifcoLaboratories，Detroit，Michigan)。
抗原与佐剂的比例可以在大范围内变动，只要二者均以有效量存在。例如，氢氧化铝在疫苗混合物中可以大约0.5％的量存在(Al2O3基础)。便利地，所述疫苗配制为含有抗原性多肽的终浓度范围是0.2-200μg/ml，优选5-50μg/ml，最优选15μg/ml。
在配制之后，可以将疫苗装入无菌容器，然后密封并在低温下贮存，例如在4℃或者可以冻干贮存。冷冻干燥可以稳定形式长期贮存。
疫苗常规通过肠胃外注射给予患者，例如经皮下或肌内注射。适于其它给予模式的其它制剂包括栓剂，在一些情况中包括口服制剂。对于栓剂，可以包括传统的结合剂和载体，例如聚亚烷基二醇或甘油三酯；这种栓剂配制为含有0.5％-10％、优选1％-2％活性成分的混合物。口服制剂包括这种通常应用的赋形剂，例如药物级甘露醇、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、糖精钠、纤维素、碳酸镁等。这些组合物采取溶液、悬浮液、片剂、药丸、胶囊，持续释放制剂或粉末形式，含有10％-95％的活性成分，优选25％-70％的活性成分。在疫苗组合物是冻干的情况中，所述干冻物质可以在给药前复水(reconstituted)，例如制成悬浮剂。复水优选在缓冲液中进行。
口服给予患者的胶囊、片剂和药丸可以具有肠衣包被，包含例如Eudragit″S″、Eudragit″L″、醋酸纤维素、醋酸纤维素邻苯二甲酸盐(酯)或羟丙基甲基纤维素。
DNA免疫包括直接在体内将编码抗原的DNA导入对象的组织中，由对象的组织细胞表达所述抗原。这种疫苗在本文中称为“DNA疫苗”或“基于核酸的疫苗”。DNA疫苗在US 5,939,400、US 6,110,898、WO 95/20660和WO 93/19183中描述，所述内容在此以其全文并入参考。
迄今为止，哺乳动物系统中大多数DNA疫苗依赖于衍生自巨细胞病毒(CMV)的病毒启动子。这些疫苗在许多哺乳动物物种中在肌肉和皮肤接种中都具有良好的效力。已知影响由DNA免疫激发的免疫应答的一个因素是DNA输送方法，例如胃肠外途径可以产生较低基因转移速度并产生相当大的基因表达变异。应用基因枪的高速度质粒接种增强了小鼠的免疫应答，大概是因为DNA转染的较高效力及树状细胞的更有效的抗原呈递所致。含有本发明的基于核酸的疫苗的载体也可以通过本领域已知的其它方法导入希望的宿主中，例如转染、电穿孔、显微注射、转导、细胞融合、DEAE葡聚糖、磷酸钙沉淀、脂转染(溶酶体融合)或DNA载体转运蛋白。
可以使用本领域熟知的程序构建产生抗原性多肽的转基因植物。目前研制了针对动物和人类病原体的很多衍生自植物的可食用疫苗。用产生展示抗原性表位的病毒样颗粒(VLP)或嵌合植物病毒的转基因植物口服免疫也已经引起免疫应答。这提示这些VLP或嵌合病毒的颗粒形式可以使所述抗原在胃内的稳定性更高，有效地增加肠道摄取的抗原量。
实施例
实施例1
下文提供了用于监测一些急性期炎症标记物以及卵巢癌标记物CA125的典型分析的实例。
C-反应蛋白
使用DADE Behring Dimension RxL化学分析仪，使用DadeBehring Diagnostics(Sydney，Australia)提供的试剂和测量仪(试剂CatNo.DF-34；测量仪Cat.No.DC-34)测定C-反应蛋白。
CRP方法是基于粒子增强的浊度免疫分析技术。用C-反应蛋白的抗体包被的胶乳颗粒在样品中存在C-反应蛋白时聚集。与聚集相伴的浊度增加与C-反应蛋白浓度成比例。
 分析内精度(intra-assay precision)   分析间精度(inter-assay precision)
 平均mg/L   CV   N   平均mg/L   CV   N
 3.457.5225.8   4.3％2.3％2.0％   202020   4.637.0   5.6％3.0％   6464
参考范围：0-5mg/L
分析范围：0.5-500mg/L
癌症抗原125(CA125)
AxSym CA 125是基于在Abbott Diagnostics AxSym上进行的微粒酶免疫测定(MEIA)技术，使用Abbott Diagnostics提供的试剂和测量仪(AxSym试剂pack-Cat No.3B41-22；测量仪Cat No.9C22-01)进行。
将样品、抗CA125包被的微粒和稀释的样品用移液管移至反应容器的一个孔中。CA125结合抗CA125包被的微粒形成Ab-Ag复合物。含有与所述微粒结合的Ab-Ag复合物的反应混合物等分不可逆地结合玻璃纤维基质。用洗涤缓冲液洗涤所述基质细胞以除去未结合的物质。将抗CA125亚基特异性ALP缀合物分散在基质细胞上，与Ab-Ag复合物结合。洗涤该基质细胞以除去未结合物质。将底物4-甲基伞形酮酰磷酸盐加入该基质细胞中，通过MEIA光学设备测定荧光产物。
稀释液是用Abbott CA 125样品稀释剂(No.3B41-50)制成的。
在两个水平从常规质量对照血清(Abbott Tumour Marker Control(9C22-10 levels1，2&3)中评定的变化系数，如下：
  平均   SD   CV％   N
  水平1U/mL水平2U/mL水平3U/mL   2778211   2.55.521.4   9.47.110.2   646454
参考范围：0-35U/mL
分析范围：2-600U/mL
白介素-2受体(IL2R)
通过商业自动化学发光酶免疫分析法(EIA)使用DiagnosticProducts公司(Los Angeles，CA，USA)的Immulite分析仪测定细胞因子白介素-2(IL2R)的受体。
这是一个竞争性免疫分析，用碱性磷酸酶标记的IL2R作为示踪剂及金刚烷二氧环丁烷(adamantyl dioxetane)作为ALP酶的发光底物。
试剂盒内提供的所有试剂和测量仪均由DPC-Cat No.LKIPZ提供。
分析性能：
  平均   SD   CV％
 水平1水平2水平3   213U/mL752U/mL2463U/mL   1349189   6.16.57.7
分析范围：5-7,500U/mL
参考范围：223-710U/mL*
*在87个明显健康的成年个体中进行的研究。
白介素6
细胞因子白介素6通过商业自动化学发光酶免疫分析法(EIA)测定，使用Diagnostic Products Corporation(Los Angeles，CA，USA)的Immulite分析仪进行。
这是一个竞争性免疫分析，用碱性磷酸酶标记的IL-6作为示踪剂及金刚烷二氧环丁烷作为ALP酶的发光底物。
试剂盒内所有试剂和测量仪均由DPC-Cat No.LK6PZ提供。
分析性能：
  平均   SD   CV％
 水平1水平2水平3   88pg/mL230pg/mL638pg/mL   4.512.246.6   5.15.37.3
分析范围：2-1000pg/mL
参考范围：＜4.1pg/mL*
*在60个明显健康的实验室志愿者中进行的研究。
白介素10
细胞因子白介素10通过商业自动化学发光酶免疫分析法(EIA)测定，使用Diagnostic Products Corporation，Los Angeles，Ca USA的Immulite分析仪进行。
这是一个竞争性免疫分析，用碱性磷酸酶标记的IL-10作为示踪剂及金刚烷二氧环丁烷作为ALP酶的发光底物。
试剂盒内所有试剂和测量仪均由DPC-Cat No.LKXPZ提供。
分析性能：
  平均   SD   CV％
 水平1水平2水平3   18.2pg/mL46.0pg/mL177pg/mL   1.82.28.0   9.94.84.5
分析范围：5-1000pg/mL
参考范围：＜9.1pg/mL*
*在55个明显健康的成年个体中进行的研究。
血清淀粉状蛋白A
用人SAA的抗体包被的聚苯乙烯颗粒当与含有SAA的样品混合时凝集。浊度计的散射光强度依赖于样品中的分析物浓度，因此其浓度可以通过与已知浓度的标准稀释液对比而确定。
不精确性：      CV  4.7％@192mg/L            N＝404
                CV  2.8％@7.0mg/L            N＝40
参考范围：在具有正常血清CRP水平的群中(95th百分点＝5.0mg/L N＝483)对于N乳胶SAA的所述95th百分点发现在6.4mg/L
分析范围：3.0-200mg/L
补体C3
使用自动方法测定血清样品中补体C3浓度，通过浊度分析使用Dade Behring ProSpect分析仪进行，所用试剂和测量仪由DadeBehring Diagnostics(Sydney，Australia)提供。
将可溶的抗原溶液(样品)和特异性抗体(抗血清Cat No.OSAP15)在反应试管内混合。立即形成不溶的抗原-抗体复合物，导致混合物混浊并增加溶液的散射光的量。在保温一段时间后，在分析波长下测定溶液的吸光度。
不精确性：        CV5.5 ％@1.05g/L           N＝61
                  CV3. 2％@2.70g/L           N＝61
参考范围：0.81-1.85g/L
分析范围：0.10-3.50g/L
补体C4
使用自动方法测定血清样品中补体C4浓度，通过浊度分析使用Dade Behring ProSpect分析仪进行，所用试剂和测量仪由DadeBehring Diagnostics(Sydney，Australia)提供。
将可溶的抗原溶液(样品)和特异性抗体(抗血清Cat No.OSAO15)在反应试管内混合。立即形成不溶的抗原-抗体复合物，导致混合物混浊并增加溶液的散射光的量。在保温一段时间后，在分析波长下测定溶液的吸光度。
不精确性：        CV 4.7％@0.20g/L           N＝61
                  CV 3.8％@0.53g/L           N＝61
参考范围：0.10-0.40g/L
分析范围：0.03-1.50g/L
实施例2
一位老年女性卵巢癌患者被监测了大约12天以观察C-反应蛋白、血清淀粉状蛋白A和肿瘤标记物CA125的波动情况。使用标准的实验室检验方法对收集的血液样品每隔一天检测一次。患者最近未暴露于任何抗癌治疗。此外没有证据显示该患者患有癌症以外的任何疾病。监测CA2125(卵巢癌标记物)作为疾病负荷(burden)的指征。
如图1A所示，c-反应蛋白(CRP)水平在监测开始阶段达到峰值。此外，如图1B所示，血清淀粉状蛋白A的水平在CRP达峰值的同时升高。
这些结果表明：
i)癌症患者体内急性期炎症蛋白的水平在没有任何其它已知也许导致波动的因素(如病毒感染或化疗)存在的情况下波动，
ii)急性期炎症蛋白水平升高与较低的肿瘤抗原水平相关，提示效应细胞存在，及
iii)升高的肿瘤抗原水平与较低的急性期炎症蛋白水平相关，提示调节细胞已经抵消了效应细胞的有益活性，由此这些细胞对肿瘤细胞不再是活性的。
实施例3
患有HIV感染的人对象接受高活性的抗反转录病毒治疗(HAART)至少6个月，然后去除治疗措施。使用标准技术确定在HAART期间和完成后获得的样品中C反应蛋白水平。
从图2中可以看出，结果示出在HAART结束时C反应蛋白水平开始周期性变化，大约每14天出现峰值。
实施例4
使用血清CRP监测停止抗反转录病毒治疗的HIV患者的免疫应答(图3)。在这个研究中，CRP的水平模拟病毒负载波动作为免疫应答的开与关(图3)。令人感兴趣的是注意到这些CRP波动呈现大约14天的周期。
实施例5
搜索″Pubmed″数据库(http://www.ncbi.nlm.nih.gov/)关于描述使用抗癌剂(如长春花碱和紫杉醇)治疗癌症的II期和III期临床试验结果的期刊论文摘要。用于选择摘要的其它的标准是癌症处于晚期(III期或IV期)及疾病已经扩散。一些研究使用单一药物而其它的研究使用组合药物。没有其它的标准被使用，具有非典型的完全应答的研究也没有被忽视。
每个试验的完全应答率(如在摘要中表明)用于确定每种类型癌症的平均完全应答率。结果见表1。显著地，平均完全应答率在很小的范围内变化，即对于所有分析的癌症在5.1-8.2％之间。表1提供的结果用于确定全部的平均完全应答率。当考虑分析的144个试验时，至少10种不同类型的癌症的平均完全应答率为6.6％。
关于特别针对卵巢癌提供的数据，应该注意到一项研究(Adachiet al.，2001)观测到完全应答率为25％，这与其它143个试验结果相比很大。这项研究观察了8名患者，其中两名提供了完全应答率。这也在可能的范围内，如果该项研究被忽略，则剩余的卵巢癌研究的全部完全应答率为7.1％。
在不同的癌症及其不同的治疗方案之间完全应答率明显一致，提示如下因素与所有的癌症及其治疗相关。如本文所描述，这个因素是免疫系统是周期性变化的。因此，可以认为表1中提供的完全应答率是在适当时间给予抗癌剂的结果，由此通过足以激发完全应答的抗癌剂的作用，效应细胞的数量最多，同时调节细胞数量被减少或者去除，或者活性被下调或抵消。
表1-得自针对多种癌症的抗癌药物的临床试验的完全应答率
 癌症类型   完全应答率(％)   试验次数
 Mesotheliomaa   5.1   10
 胃癌b   7.33   15
 肝细胞癌c   6.6   8
 胰腺癌d   7.35   4
 黑色素瘤e   7.5   15
 前列腺癌f   5.15   7
 NSC肺癌g   5.85   6
 乳腺癌h   7.36   19
 卵巢癌i   8.2   15
 结肠直肠癌j   6.85   28
 其它k   6.0   17
aTsavaris et al(1997)，Monnet et al(2002)，Pinto et al(2001)，Kindler etal(1999)，Yogelzang et al(1997)，Planting et al(1995)，Chahinian et al(1993)，Raghavan et al(1990)，Henss et al(1988)和Mbidde et al(1986)。
bKollmannsberger et al(2000)，Sugimachi et al(2000)，Jeen et al(2001)，Yamada et al(2001)，Aitini et al(2001)，Cho et al(2002)，Kornek et al(2002)，Hofheinz et al(2002)，Constenla et al(2002)，Kim et al(2002)，Louvet et al(2002)，Kikuyama et al(2002)，Bar Sela et al(2002)，Muradet al(1999)和Sakata et al(1998)。
cPorta et al(1995)，Pohl et al(2001)，Oon et al(1980)，Choi et al(1984)，Zeng et al(1998)，Carr et al(1997)，Patt et al(2003)和Leung et al(1999)。
dMurad et al(2003)，Ashamalla et al(2003)，Safran et al(2002)和Sherman et al(2001)。
eRetsas et al(1996)，Nathan et al(2000)，Bafaloukos et al(2002)，Bafaloukos et al(2002)，Buzaid et al(1998)，Gibbs et al(2000)，Atkins etal(2002)，Gundersen et al(1989)，Johnson et al(1985)，Nystrom et al(2003)，Einzig et al(1991)，Bedikian et al(1995)，Einzig et al(1996)，Nathan et al(2000)和Chapman et al(2002)。
fHudes et al(1997)，Kelly et al(2001)，Savarese et al(1999)，Small et al(2001)，Savarese et al(2001)，Trivedi et al(2000)和Picus et al(1999)。
gMariotta et al(2002)，Recchia et al(2002)，Perng et al(2000)，Ginopoulos et al(1999)，Paccagnella et al(1996)和Agelaki et al(2001)。
hFreyer et al(2003)，Morabito et al(2003)，Kosmas et al(2003)，Gebbiaet al(2003)，Thomas et al(1994)，Romero et al(1994)，Pectasides et al(2001)，Frasci et al(2002)，Stathopoulos et al(2002)，Gomez-Bernal et al(2003)，Freyer et al(2003)，Kornek et al(1998)，Michelotti et al(1996)，Kakolyris et al(1999)，Twelves et al(1994)，Fumoleau et al(1993)和Ibrahim et al(1999)。
iLi et al(2002)，Sehouli et al(2002)，Rose et al(2003)，Faivre et al(2002)，Dieras et al(2002)，Adachi et al(2001)，Sutton et al(1994)，McClay et al(1995)，Manetta et al(1994)，Guastalla et al(1994)，Covenset al(1992)，Einzig AI.(1994)，Kjorstad et al(1992)，Ozols et al(1984)，Planner et al(1996)和Amadori et al(1997)。
jCassinello et al(2003)，Glimelius et al(2002)，Calvo et al(2002)，Scheithauer et al(2002)，Neri et al(2002)，Falcone et al(2001)，Kouroussis et al(2001)，Meropol et al(2001)，Comella et al(2000)，Cascinu et al(1999)，Sobrero et al(1995)，Gamelin et al(1998)，Romeroet al(1998)，Beerblock et al(1997)，Blanke et al(1997)，Grem et al(1993)，Jeremic et al(1993)，Posner et al(1992)，Sinnige et al(1990)，LoRusso et al(1989)，Petrelli et al(1989)，Valdivieso et al(1981)，Cassinello et al(2003)，Reina et al(2003)，Comella et al(1999)，Neri etal(1998)，Pyrhonen et al(1992)和Beck et al(1984)。
k癌症包括肾细胞癌、腺癌、鳞状细胞癌、子宫颈癌、多形性成胶质细胞瘤、转移性骨肉瘤、膀胱上皮癌和子宫内膜癌。被Schornagel etal(1989)，Liu et al(2001)，Forastiere et al(1987)，Okuno et al(2002)，Takasugi et al(1984)，Hurteloup et al(1986)，Kakolyris et al(2002)，Morris et al(1998)，Takeuchi et al(1991)，Fountzilas et al(1999)，Rosenthal et al(2000)，Goorin et al(2002)，Rodriguez-Galindo et al(2002)，Ahmad et al(2002)，DiPaola et al(2003)和Lissoni et al(1996)描述。
如果效应/调节细胞数量的典型周期被认为是大约15天，表1的数据提示一个一天的窗口用以给予抗癌治疗胰达到完全应答率。30％的部分应答率被典型地注意，提示如果在这个“一天窗口”的任一侧24-36小时期间给予所述药剂，则可以获得一个有益的效果。
实施例6
患者
患者是75岁的年老女性，称为“OM女士”。
病史
肝硬化、缺血性心脏病、胰岛素依赖性糖尿病。通过2004年5月的内窥镜检查法和活组织检查/组织学诊断出下食管鳞状细胞癌。癌症使得患者吞咽困难。
肿瘤描述
在食管底部5厘米的环状瘤块，部分堵塞管腔。上皮/腔壁穿透情况不明。
治疗方案
在6-8周的每周每个工作日进行大约33次15分钟放射治疗。由于其它医学条件而再加上有限的化疗。
肿瘤学家同意给予两次化疗(～8小时灌注5-氟尿嘧啶和卡铂)。这项应用与患者免疫应答周期/波动协同以试图定时下调肿瘤特异性调节细胞周期性变化。
监测和治疗干预
为了检测免疫应答波动，使用如下分析在28/5/2004开始监测患者免疫应答：CRP、SAA、C3、C4和CA125。使用CA125监测疾病进展，这在关于食管鳞状细胞癌的文献中已经报道。
在监测的初始阶段，患者报告吞咽难度增加，很可能是由于肿瘤生长所致。这通过所有测定的参数一致升高而得以确证(见图4-7)。
令人感兴趣地，攀升的CA125暂时达到稳定水平，维持大约24小时，(图6，第12-14天)，之后骤升。这可以解释为患者免疫应答出现并调节肿瘤生长和标记物(CA125)，仅在大约24小时结束时的免疫调节而中止。
这个大约24小时的阶段确定了大约14天周期的结束及下一个周期的开始，及因此提前确定了进一步干预的潜在干预点或者参考点。
限定了14天周期的起始和结束，现在可以预期并设计进行的天数，以最佳地估计两次潜在的化疗干预点间隔大约2周。
决定在星期二、星期三和星期四(图7，7月13、14和15日，第46、47和48天，箭头B所指)对患者采血/测定，以精确确定治疗干预点和窗口。如果已精确确定周期，在进行分析的那些天应该看到CRP中峰值之后的下降(图7)。CRP中的这个模式应该在大约14天后重复，并与免疫系统波动保持一致的周期性。发现是这种情况(图7)。
基于CRP的结果，本发明人向肿瘤学家推荐首次给予化疗的时间为14/7/2004星期三或者15/7/2004星期四。然而，OM女士已经预约了在16/7/2004星期五进行化疗，肿瘤学家表示不变更这个约定。因为这个时间刚好在CRP峰值之后(图7，箭头C所指)，本发明人感觉机会窗口被错过，因为这个治疗可能晚了24小时。本发明人希望给予所述治疗的时间是在CRP再次开始上升时。这个预测被证实是正确的，因为在给予化疗后对肿瘤显然无作用。
确定/预定第二次干预点，在星期三和星期四采血(图7，7月28和29日，第63和64天，箭头D所指)。预言得到证实，CRP分析中峰值出现在30/7/2004星期五，第65天(图7，箭头E所示)是应用化疗的最佳干预点。在星期五灌注8小时进行化疗。在这这种情况下，本发明人预测这是给予所述治疗的适当时机，因为CRP将会持续下降。
在星期六患者有些轻微发热，感觉不舒服。在星期日下午，8月1日，第67天(图7，箭头F所指)，患者肿瘤部位出血，随即被接纳入院。患者丧失了大约150ml血液，当天给予2单位血液并在接下来的9天静脉输液/营养品。
在4/8/2004第69天(图7，箭头G所指)测定CRP，发现显著下降。
在住院的最后一天用内窥镜检查患者食管。无明显的肿瘤(图7，箭头H所指)。
解释
通过在正确的指定时间单一给予化学治疗剂，通过定时靶定肿瘤特异性调节细胞，患者波动的抗肿瘤免疫应答规律性出现。此时免疫调节细胞在有丝分裂中是克隆活性的，并因此易于下调。抗肿瘤免疫应答一旦规律性出现，则产生发热的情况，据报道患者在第66天出现发热，随后肿瘤破坏。免疫介导的肿瘤破坏由于肿瘤的潜在侵润累及食管上皮/食管壁而出现出血。
上述的反应和观测表明如下观点：
■在癌症患者体内可以检测到持续的规律波动。
■所述波动与肿瘤负荷相关。
■所述波动有大约14天的周期及7天的亚周期(sub cycle)。
■周期的起始和结束可以通过不同的参数例如但非限于CRP、SAA、C3、C4和肿瘤抗原水平而确定。
■单一给予化疗的窄小的机会窗口可以被确定。
■在正确的时间给予针对癌症患者的免疫系统的单一化疗可以得到成功的治疗效果。
实施例7
这个患者是一位71岁的老年妇女，即本文提到的“FO女士”。先前FO女士被诊断为卵巢癌，接受外科治疗和几轮标准化疗。在监测之前，患者表现出CA125水平升高至200U/ml。
患者在四周内的每星期一、星期三和星期五被监测(出血情况)。一个充分描述的接近同步的和规律的7/14天周期性波动示出CRP、SAA和IL-2血清测定之间的密切关联(见图8和9)。更令人感兴趣地，图10显示CRP和CA125相对于时间，CRP和CA125波动有相位差，表明在免疫系统和癌症标记物之间有反向关系。
图11示出SAA和补体因子C3之间随着时间的关系。注意两个主要的C3峰间隔大约14天，与同样间隔大约14天的交互的SAA峰一致。这支持了代表交互的T细胞和B细胞克隆扩增的7天峰的假说，主要的C3峰是B细胞相关的，因为补体与抗体介导的裂解相关。这个发现可以帮助确定周期的起始和结束，并因此也有助于确定治疗干预点。
实施例8
患者是一位64岁的老年男性，本文称为“GA先生”。其在1997年第一次诊断为肠癌，之后该患者接受了外科手术治疗、化疗和放疗。在2004年2月通过探针活体组织切片检查发现肺复发癌。该患者确定有多处病灶，接受12轮化疗。最后的化疗时间是2004年9月。最近的扫描确定左肺上叶有至少2cm的病灶。目前，相对健康/活跃(2004年10月中旬)。
在15天内每隔1天(星期一、星期三、星期五)采血。测定CRP，结果示出CRP呈现大约规律的7/14天波动。
实施例9
一个绝经后卵巢切除术后(opherectomised)患者(WB)复发肿瘤，CA125水平升高，记录其发热的频率或发热的情形，分为轻微、中等、严重等级。这些情形的强度与免疫应答CRP波动匹配。更强的发热情形和增加的发热频率与与较大的峰值一致。这样记录体温可用来作为确定免疫应答波动的开始或结束的辅助手段用于定时给予所述治疗的目的。
相关申请的交叉参考
本申请要求提交于2003年10月24日的临时专利申请No2003905858的优先权，其内容并入本文作参考。
本领域技术人员意识到在不偏离本发明的精神和范围的前提下，对本发明可作多种改变和/或修改。因此从所有方面考虑，本发明的实施方案只是例证本发明而无限制之意。
上述所有出版物均以其全文并入参考。
本说明书中包括的任何文献、论文、材料、设备、文章等仅是根据本发明上下文关系而提供。并不是承认因为存在于本申请权利要求的优先权日之前，任何或全部这些材料形成了部分现有技术的基础或者在与本发明相关领域中是普通知识。
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Claims (44)

1.一种确定何时应该给予患有特征在于产生调节细胞的疾病的患者一种药剂的方法，该方法包括监测患者或得自患者的样品的至少如下一项：a)效应细胞数量和/或活性，b)调节细胞数量和/或活性，c)与所述疾病相关的分子，和/或d)免疫系统标记物。
2.一种治疗特征在于产生调节细胞的疾病的方法，所述方法包括：
i)监测患有所述疾病的患者的至少如下一项：
a)调节细胞数量和/或活性，
b)效应细胞数量和/或活性，
c)与所述疾病相关的分子，和/或
d)免疫系统标记物；及
ii)将患者暴露于一种药剂以治疗该疾病，
其中选择所述药剂的给予时间，以便效应细胞的活性不发生显著降低。
3.权利要求1或2的方法，其中特征在于产生调节细胞的疾病是癌症或感染。
4.权利要求3的方法，其中所述感染是特征是患者的免疫系统不能消除所述感染的慢性持续性感染。
5.权利要求4的方法，其中所述患者感染了HIV、乙肝病毒或丙肝病毒。
6.权利要求1-5任一项的方法，其中所述免疫系统标记物反映调节细胞的数量和/或活性，和/或效应细胞数量和/或活性。
7.权利要求1-5任一项的方法，其中免疫系统标记物是急性期炎症标记物。
8.权利要求7的方法，其中所述急性期炎症标记物选自血清淀粉状蛋白A、血清淀粉状蛋白P和c-反应蛋白。
9.权利要求2-5任一项的方法，其中在急性期炎症标记物水平达到峰值与在下一个周期该标记物开始上升之前之间给予所述药剂。
10.权利要求1-9任一项的方法，其中所述调节细胞是CD4+CD8-T细胞。
11.权利要求2-5任一项的方法，其中所述药剂大约是在检测到CD4+CD8-T细胞时给予。
12.权利要求1-11任一项的方法，其中所述效应细胞是CD8+CD4-T细胞。
13.权利要求2-5任一项的方法，其中所述药剂大约是在CD8+CD4-T细胞数量达到峰值时给予。
14.权利要求1-13任一项的方法，其中与所述疾病相关的分子是由癌细胞或感染物产生的抗原。
15.权利要求2-5任一项的方法，其中所述药剂大约是在与疾病相关的分子水平开始降低时给予。
16.权利要求1-5任一项的方法，其中监测患者的急性期炎症标记物和与所述疾病相关的分子。
17.权利要求2-5或16任一项方法，其中所述药剂是在急性期炎症标记物水平达到峰值与在下一个周期该标记物开始上升之前之间给予，及当与所述疾病相关的分子水平开始降低或基于先前对该分子的分析预计在与所述疾病相关的分子水平要开始降低之时给予。
18.权利要求1-17任一项的方法，其中患者至少被监测7天。
19.权利要求1-18任一项的方法，其中患者至少每3天被监测一次。
20.权利要求1-19任一项的方法，其中所述药剂抑制调节细胞产生、限制其功能和/或破坏调节细胞。
21.权利要求20的方法，其中所述药剂选自：抗增生药物、辐射、dsRNA和抑制调节细胞产生和/或活性的抗体。
22.权利要求21的方法，其中所述抗增生药物选自：紫杉醇、长春新碱、长春花碱、脱水长春花碱。
23.权利要求21的方法，其中所述抗体选自：抗CD4+、抗-CTLA-4(细胞毒性淋巴细胞相关抗原-4)、抗-GITR(糖皮质激素诱导的肿瘤坏死因子受体)、抗-CD28和抗-CD25。
24.权利要求1-23任一项的方法，其中患者已经有至少14天未暴露于针对所述疾病的治疗。
25.权利要求1-24任一项的方法，其中所述患者是人。
26.一种诊断特征在于产生调节细胞的疾病的方法，该方法包括监测患者或得自患者的样品的至少如下一项：a)效应细胞数量和/或活性，b)调节细胞数量和/或活性，c)与疾病相关的分子，和/或d)免疫系统标记物，其中a)-d)的任一项的周期性变化均表明可能存在该疾病。
27.一种确定何时应该给予患有特征在于产生调节细胞的疾病的患者一种疫苗的方法，该方法包括监测患者或得自患者的样品的至少如下一项：a)效应细胞数量和/或活性，b)调节细胞数量和/或活性，c)与疾病相关的分子，和/或d)免疫系统标记物。
28.一种治疗特征在于产生调节细胞的疾病的方法，所述方法包括：
i)监测患有所述疾病的患者的至少如下一项：
a)调节细胞数量和/或活性，
b)效应细胞数量和/或活性，
c)与所述疾病相关的分子，和/或
d)免疫系统标记物，及
ii)将患者暴露于一种疫苗以治疗该疾病，
其中选择疫苗的给予时间，以便效应细胞活性不发生显著降低。
29.权利要求28的方法，其中所述疫苗大约是在效应细胞水平增加时给予。
30.权利要求28的方法，其中所述疫苗大约是在与所述疾病相关的分子的水平开始降低时给予。
31.权利要求28的方法，其中所述疫苗大约是在急性期炎症标记物水平开始增加时给予。
32.检测免疫系统标记物的分析用于确定何时应该给予患有特征在于产生调节细胞的疾病的患者一种药剂或疫苗的应用。
33.权利要求32的应用，其中所述标记物为急性期炎症标记物。
34.权利要求33的应用，其中所述急性期炎症标记物选自血清淀粉状蛋白A、血清淀粉状蛋白P和c-反应蛋白。
35.检测效应细胞的数量和/或活性的分析用于确定何时应该给予患有特征在于产生调节细胞的疾病的患者一种药剂或疫苗的应用。
36.权利要求35的应用，其中所述分析检测CD8+CD4-T细胞的数量。
37.检测调节细胞的数量和/或活性的分析用于确定何时应该给予患有特征在于产生调节细胞的疾病的患者一种药剂或疫苗的应用。
38.权利要求37的应用，其中所述分析检测CD4+CD8-T细胞的数量。
39.检测与特征在于产生调节细胞的疾病相关的分子的分析用于确定何时应该给予一种药剂或疫苗以治疗该疾病的应用。
40.权利要求39的应用，其中所述分析检测由癌细胞或感染物产生的抗原。
41.权利要求32-40任一项的应用，其中患有所述疾病的患者已经有至少14天未暴露于针对所述疾病的治疗。
42.一种药剂在生产用于给予患有特征在于产生调节细胞的疾病的患者的药物中的应用，其中所述药剂在选择的时间给予，以便效应细胞的活性不发生显著降低，并且其中所述患者已经有至少14天未暴露于针对所述疾病的治疗。
43.权利要求32-42任一项的应用，其中所述药剂抑制调节细胞产生、限制其功能和/或破坏调节细胞。
44.一种确定何时应该给予患有特征在于产生调节细胞的疾病的患者一种药剂或疫苗的试剂盒，所述试剂盒包含至少一种试剂，该试剂监测患者或得自该患者的样品的至少如下一项：a)效应细胞数量和/或活性，b)调节细胞数量和/或活性，c)与所述疾病相关的分子，和/或d)免疫系统标记物。
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