CN1960987A - 制备吡啶－2－基甲基亚磺酰基－1h－苯并咪唑类化合物的方法 - Google Patents
制备吡啶－2－基甲基亚磺酰基－1h－苯并咪唑类化合物的方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及一种使用手性锆络合物或手性铪络合物的对映体混合物制备具有亚磺酰基结构的PPI质子泵抑制剂的对映体混合物的方法。
Description
发明主题
本发明涉及一种制备纯PPI(质子泵抑制剂)的新方法，所述纯PPI在制药工业中可用于制备药物。
技术背景
吡啶-2-基-甲基亚磺酰基-1H-苯并咪唑类化合物以及与其结构密切相关的各种化合物(例如人们从EP-A-0005129、EP-A-0166287、EP-A-0174726和EP-A-0268956所了解的)，由于它们对H+/K+-腺苷三磷酸酶的抑制作用，在治疗与胃酸分泌增加相关的疾病中相当重要。
市售或临床研究中的来自这类化合物的活性化合物的实例有5-甲氧基-2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基亚磺酰基]-1H-苯并咪唑(INN：奥美拉唑)、(S)-5-甲氧基-2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基亚磺酰基]-1H-苯并咪唑(INN：艾美拉唑)、5-二氟甲氧基-2-[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基亚磺酰基]-1H-苯并咪唑(INN：泮托拉唑)、2-[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基)甲基亚磺酰基]-1H-苯并咪唑(INN：兰索拉唑)、2-{[4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基]甲基亚磺酰基}-1H-苯并咪唑(INN：雷贝拉唑)和5-甲氧基-2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基甲基)亚磺酰基]-1H-咪唑并(4，5-b)吡啶(INN：替那拉唑)。
以上所提到的亚磺酰基衍生物为手性化合物，由于它们的作用机理，也被称为质子泵抑制剂或缩写为PPI。通常用于制备PPI的方法是将相应的硫化物氧化。
现有技术
国际专利申请WO99/25711(对应于美国专利6,303,788)描述了一种在钛络合物存在下和任选的碱的存在下通过氧化相应的硫化物来制备奥关拉唑的方法。
国际专利申请WO96/02535(对应于美国专利5,948,789)描述了一种使用手性钛络合物对映体选择性合成PPI的方法。该文献特别描述(+)-和(-)-[或者用不同的方式表达，(R)-和(S)-]泮托拉唑的合成，用于合成(+)-泮托拉唑的手性辅助剂(+)-酒石酸二乙酯以及用于制备(-)-泮托拉唑的手性辅助剂(-)-酒石酸二乙酯。
美国专利3,449,439描述了一种由有机硫化物或有机亚砜在选自钛、钼和钒化合物的催化剂存在下通过原料化合物和有机氢过氧化物反应制备有机砜的方法。
Tetrahedron，Asymmetry，(2000)，11，3819-3825描述了使用手性钛络合物大规模制备艾美拉唑((S)-奥美拉唑)的对映体选择性亚砜化反应。
J.Org.Chem.，(1999)，64(4)，1327描述了在具有多齿配体的锆催化剂存在下，芳基烷基硫和二烷基硫的对映体选择性亚砜化反应。
发明描述
本发明提供了一种制备具有亚磺酰基结构的PPI对映体混合物的方法。所述方法的特征在于相应硫化物的氧化在手性锆络合物或手性铪络合物的对映体混合物的存在下和D/L-酒石酸衍生物的对映体混合物的存在下进行。
本发明的一个优选实施方案为制备具有亚磺酰基结构的PPI外消旋混合物的方法。所述方法的特征在于相应硫化物的氧化在手性锆络合物或手性铪络合物的外消旋混合物的存在下和D/L-酒石酸衍生物的外消旋混合物的存在下进行。
所述氧化最好在有机溶剂(例如乙酸乙酯、甲苯、二氯甲烷、二烷或优选甲基异丁基酮)中进行，所提及的溶剂没必要完全无水或者在各种情况下无水溶剂任选与一定比例的水混合，例如水量达到最大值为0.5当量(equivalent)。当和少于0.5当量的锆或铪的络合物反应时，优选使用无水溶剂。可使用市售品质的溶剂。
如果一种溶剂包含至少50％，优选至少90％，特别是至少95％的特定溶剂，则称该溶剂主要包含该特定溶剂。无水溶剂基本不含水，水含量低于5％，优选低于1％，特别是低于0.3％。
适合的氧化剂为通常用于合成PPI的所有无水氧化剂，其中特别提及的有氢过氧化物，例如叔丁基氢过氧化物或特别是氢过氧化枯烯。一般使用0.90-1.3氧化当量，优选0.95-1.05当量的所述氧化剂。
适合催化本发明方法的锆或铪络合物由D/L-酒石酸衍生物的对映体混合物和锆或铪(IV)组分制备。
适合的锆组分为例如乙酰丙酮根合锆(IV)、丁氧基锆(IV)、叔丁氧基锆(IV)、乙氧基锆(IV)且特别为正丙氧基锆(IV)(优选作为在正丙醇中的溶液)或者异丙氧基锆(IV)(优选以异丙氧基锆(IV)/异丙醇络合物的形式)。适合的铪组分为例如乙酰丙酮根合铪(IV)、丁氧基铪(IV)、正丙氧基铪(IV)、异丙氧基铪(IV)(优选以异丙氧基铪(IV)/异丙醇络合物的形式)、乙氧基铪(IV)且特别为叔丁氧基铪(IV)。优选使用锆组分。
一般使用0.01-2当量，优选0.05-0.9当量的所述锆组分或所述铪组分。
D/L-酒石酸衍生物的适合的对映体混合物为例如D/L-酒石酰胺，如二-(N，N-二烯丙基)-D/L-酒石酰胺、二-(N，N-二苄基)-D/L-酒石酰胺、二-(N，N-二异丙基)-D/L-酒石酰胺、二-(N，N-二甲基)-D/L-酒石酰胺、二-(N-吡咯烷基)-D/L-酒石酰胺、二-(N-哌啶基)-D/L-酒石酰胺、二-(N-吗啉基)-D/L-酒石酰胺、二-(N-环庚基)-D/L-酒石酰胺或二-(N-4-甲基-哌嗪基)-D/L-酒石酰胺，或D/L-酒石酸二烷基酯，如D/L-酒石酸二丁酯、D/L-酒石酸二叔丁酯、D/L-酒石酸二异丙酯、D/L-酒石酸二甲酯和D/L-酒石酸二乙酯。
D/L-酒石酸衍生物的对映体混合物包括以任何比率混合的D-酒石酸衍生物和L-酒石酸衍生物的混合物。优选D/L-酒石酸衍生物的对映体混合物为包括等量的D-酒石酸衍生物和L-酒石酸衍生物的外消旋混合物。在本发明的方法中使用D/L-酒石酸衍生物的外消旋混合物得到PPI的外消旋混合物。
一般使用0.02-4当量，优选0.1-2当量的D/L-酒石酸衍生物的对映体混合物。
特别优选的D/L-酒石酸衍生物的对映体混合物为二-(N，N-二甲基)-D/L-酒石酰胺、二-(N-吡咯烷基)-D/L-酒石酰胺和二-(N-吗啉基)-D/L-酒石酰胺。
值得一提的D/L-酒石酸衍生物的对映体混合物为二-(N-吡咯烷基)-D/L-酒石酰胺。
特别适合于制备泮托拉唑的对映体混合物的为二-(N，N-二甲基)-D/L-酒石酰胺、二-(N-吡咯烷基)-D/L-酒石酰胺和二-(N-吗啉基)-D/L-酒石酰胺的对映体混合物。
为了制备泮托拉唑的对映体混合物，值得一提的是使用二-(N-吡咯烷基)-D/L酒石酰胺的对映体混合物。
所述氧化反应优选在-20-50℃之间的温度下，特别是在室温下，并且任选在碱存在下进行，适合的各种碱特别是各种有机碱，优选叔胺，如三乙胺或N-乙基二异丙胺。
如果所述方法以适合的方式进行，得到具有亚磺酰基结构的纯度大于98％的纯PPI。通过其他步骤，例如pH控制的再沉淀和/或在适合的溶剂(例如乙腈或异丙醇)中重结晶，可进一步大幅提高纯度。再沉淀通过适合盐的中间制备进行，例如通过氯化钠(其他可能的盐参见例如EP-A-166287)。
本发明通过以下实施例进行更详细的说明，但不以任何方式受限于这些实施例。
实施例
1.采用二-(N，N-吡咯烷基)-D/L-酒石酰胺(D/L-tartaric acid bis-(N，N-pyrrolinamide))与正丙氧基锆(IV)的混合物制备5-二氟甲氧基-2-[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基亚磺酰基]-1H-苯并咪唑
在室温下，将50.0g5-二氟甲氧基-2-[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲硫基]-1H-苯并咪唑与7.0g外消旋二-(N-吡咯烷基)-D/L-酒石酰胺和6.1ml正丙氧基锆(IV)(70％在丙醇中)同时悬浮在100ml甲基异丁基酮中。将所得混合物在40℃下加热1小时，形成几乎透明的溶液。冷却到室温后，加入1.8ml N-乙基二异丙胺，随后将氢过氧化枯烯慢慢计量加入。在室温下连续搅拌直到氧化反应结束(5-24小时，由TLC监控)。用100ml甲基异丁基酮稀释所得透明溶液，随后用1.7g硫代硫酸钠在200ml饱和碳酸氢钠溶液中的溶液骤冷并继续搅拌14小时。加入120ml异丙醇，相分离后，用100ml饱和碳酸氢钠溶液洗涤所得混合物两次。在甲基异丁基酮相中加入350ml水并用40％重量浓度的氢氧化钠水溶液将其pH调为13。相分离后，再用100ml水在pH＝13下萃取甲基异丁基酮相。合并水相，在减压下于40℃得到初馏物并用Hyflo过滤。通过加入10％浓度的醋酸使pH＝9.0，这时泮托拉唑沉淀。再继续搅拌12小时，这期间监控pH。滤出灰白色晶体并用100ml水洗涤。所得标题化合物的产量为约16g(理论量的75％)。
为了提高纯度，将泮托拉唑溶解于pH＝13的水/氢氧化钠水溶液中并用醋酸(10％)在pH＝9.0下再沉淀。将这个步骤重复一次。所分离的标题化合物泮托拉唑为几乎无色的晶体。
产量：27g(理论量的52％)
熔点：137-138℃(分解)
化学纯度：＞98％(面积百分比，HPLC)
旋光度：α20 D＝0°(c＝0.5MeOH)
2.5-二氟甲氧基-2-[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基亚磺酰基]-1H-苯并咪唑
和实施例1类似，不同之处在于没有加入N-乙基二异丙胺，5-二氟甲氧基-2-[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲硫基]-1H-苯并咪唑在其他条件相同下反应，所得标题化合物的产量是理论量的50％并且纯度＞98％。
3.采用催化量的二-(N-吡咯烷基)-D/L-酒石酰胺和异丙氧基锆(IV)制备5-二氟甲氧基-2-[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基亚磺酰基]-1H-苯并咪唑
和实施例1类似，不同之处在于加入0.1当量的异丙氧基锆、0.125当量的外消旋二-(N-吡咯烷基)-D/L-酒石酰胺和0.07当量的三乙胺，5-二氟甲氧基-2-[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲硫基]-1H-苯并咪唑在其他条件相同下反应，经过48-72小时的氧化反应，所得标题化合物的产量是理论量的50％，纯度＞98％。
Claims (23)
1.一种通过氧化相应的硫化物制备具有亚磺酰基结构的PPI对映体混合物的方法，其特征在于所述氧化在手性锆络合物或手性铪络合物的对映体混合物的存在下进行。
2.一种通过氧化相应的硫化物制备具有亚磺酰基结构的PPI对映体混合物的方法，其特征在于所述氧化在手性锆络合物的对映体混合物的存在下进行。
3.权利要求1的方法，其特征在于所述氧化使用氢过氧化枯烯进行。
4.权利要求1的方法，其特征在于使用乙酰丙酮根合锆(IV)、丁氧基锆(IV)、叔丁氧基锆(IV)、乙氧基锆(IV)、正丙氧基锆(IV)、异丙氧基锆(IV)或异丙氧基锆(IV)/异丙醇络合物或乙酰丙酮根合铪(IV)、丁氧基铪(IV)、叔丁氧基铪(IV)、乙氧基铪(IV)、正丙氧基铪(IV)、异丙氧基铪(IV)或异丙氧基铪(IV)/异丙醇络合物。
5.权利要求2的方法，其特征在于使用乙酰丙酮根合锆(IV)、丁氧基锆(IV)、叔丁氧基锆(IV)、乙氧基锆(IV)、正丙氧基锆(IV)、异丙氧基锆(IV)或异丙氧基锆(IV)/异丙醇络合物。
6.权利要求1的方法，其特征在于所述方法在D/L-酒石酸衍生物的对映体混合物的存在下进行。
7.权利要求1的方法，其特征在于所述方法在D/L-酒石酸衍生物的外消旋混合物的存在下进行。
8.权利要求1的方法，其特征在于所述方法在以下物质的对映体混合物存在下进行：二-(N，N-二烯丙基)-D/L-酒石酰胺、二-(N，N-二苄基)-D/L-酒石酰胺、二-(N，N-二异丙基)-D/L-酒石酰胺、二-(N，N-二甲基)-D/L-酒石酰胺、二-(N-吡咯烷基)-D/L-酒石酰胺、二-(N-哌啶基)-D/L-酒石酰胺、二-(N-吗啉基)-D/L-酒石酰胺、二-(N-环庚基)-D/L-酒石酰胺、二-(N-4-甲基-哌嗪基)-D/L-酒石酰胺、D/L-酒石酸二丁酯、D/L-酒石酸二叔丁酯、D/L-酒石酸二异丙酯、D/L-酒石酸二甲酯或D/L-酒石酸二乙酯。
9.权利要求1的方法，其特征在于所述方法在二-(N，N-二甲基)-D/L-酒石酰胺、二-(N-吡咯烷基)-D/L-酒石酰胺或二-(N-吗啉基)-D/L-酒石酰胺的对映体混合物的存在下进行。
10.权利要求1的方法，其特征在于所述氧化在有机碱的存在下进行。
11.权利要求1的方法，其特征在于所述氧化在叔胺的存在下进行。
12.权利要求1的方法，其特征在于所述氧化在有机溶剂中进行。
13.权利要求1的方法，其特征在于所述氧化在包含0-0.3％体积水的有机溶剂中进行。
14.权利要求1的方法，其特征在于所述氧化在基本为甲基异丁基酮的有机溶剂中进行。
15.权利要求1的方法，其特征在于所用锆组分为乙酰丙酮根合锆(IV)、丁氧基锆(IV)、叔丁氧基锆(IV)、乙氧基锆(IV)、正丙氧基锆(IV)、异丙氧基锆(IV)或异丙氧基锆(IV)/异丙醇络合物，以及所述方法在以下物质的对映体混合物存在下进行：二-(N，N-二烯丙基)-D/L-酒石酰胺、二-(N，N-二苄基)-D/L-酒石酰胺、二-(N，N-二异丙基)-D/L-酒石酰胺、二-(N，N-二甲基)-D/L-酒石酰胺、二-(N-吡咯烷基)-D/L-酒石酰胺、二-(N-哌啶基)-D/L-酒石酰胺、二-(N-吗啉基)-D/L-酒石酰胺、二-(N-环庚基)-D/L-酒石酰胺、二-(N-4-甲基-哌嗪基)-D/L-酒石酰胺、D/L-酒石酸二丁酯、D/L-酒石酸二叔丁酯、D/L-酒石酸二异丙酯、D/L-酒石酸二甲酯或D/L-酒石酸二乙酯。
16.权利要求1的方法，其特征在于所用锆组分为乙酰丙酮根合锆(IV)、丁氧基锆(IV)、叔丁氧基锆(IV)、乙氧基锆(IV)、正丙氧基锆(IV)、异丙氧基锆(IV)或异丙氧基锆(IV)/异丙醇络合物，以及所述方法在以下物质的对映体混合物存在和有机碱的存在下进行：二-(N，N-二烯丙基)-D/L-酒石酰胺、二-(N，N-二苄基)-D/L-酒石酰胺、二-(N，N-二异丙基)-D/L-酒石酰胺、二-(N，N-二甲基)-D/L-酒石酰胺、二-(N-吡咯烷基)-D/L-酒石酰胺、二-(N-哌啶基)-D/L-酒石酰胺、二-(N-吗啉基)-D/L-酒石酰胺、二-(N-环庚基)-D/L-酒石酰胺、二-(N-4-甲基-哌嗪基)-D/L-酒石酰胺、D/L-酒石酸二丁酯、D/L-酒石酸二叔丁酯、D/L-酒石酸二异丙酯、D/L-酒石酸二甲酯或D/L-酒石酸二乙酯。
17.权利要求1的方法，其特征在于所述方法在二-(N，N-二甲基)-D/L-酒石酰胺、二-(N-吡咯烷基)-D/L-酒石酰胺或二-(N-吗啉基)-D/L-酒石酰胺的对映体混合物的存在下和有机碱的存在下进行。
18.权利要求1的方法，其特征在于通过所述方法制备了以下物质的对映体混合物：5-甲氧基-2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基亚磺酰基]-1H-苯并咪唑、5-二氟甲氧基-2-[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基亚磺酰基]-1H-苯并咪唑、2-[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基)甲基亚磺酰基]-1H-苯并咪唑、2-{[4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基]甲基亚磺酰基}-1H-苯并咪唑或5-甲氧基-2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基甲基)亚磺酰基]-1H-咪唑并(4，5-b)吡啶。
19.权利要求1的方法，其特征在于所述方法在二-(N，N-二甲基)-D/L-酒石酰胺、二-(N-吡咯烷基)-D/L-酒石酰胺或二-(N-吗啉基)-D/L-酒石酰胺的对映体混合物的存在下进行，以及所述方法制备的产物为泮托拉唑的对映体混合物。
20.权利要求1的方法，其特征在于所用锆组分为正丙氧基锆(IV)、异丙氧基锆(IV)或异丙氧基锆(IV)/异丙醇络合物，以及所述方法在二-(N，N-二甲基)-D/L-酒石酰胺、二-(N-吡咯烷基)-D/L-酒石酰胺或二-(N-吗啉基)-D/L-酒石酰胺的对映体混合物的存在下进行，以及所述氧化使用氢过氧化枯烯进行，以及所述方法制备的产物为泮托拉唑的对映体混合物。
21.权利要求1的方法，其特征在于所用锆组分为正丙氧基锆(IV)、异丙氧基锆(IV)或异丙氧基锆(IV)/异丙醇络合物，以及所述方法在二-(N，N-二甲基)-D/L-酒石酰胺、二-(N-吡咯烷基)-D/L-酒石酰胺或二-(N-吗啉基)-D/L-酒石酰胺的对映体混合物的存在下进行，以及所述氧化在叔胺存在下使用氢过氧化枯烯进行，以及所述方法制备的产物为泮托拉唑。
22.权利要求1的方法，其特征在于所用锆组分为正丙氧基锆(IV)或异丙氧基锆(IV)络合物，以及所述方法在二-(N-吡咯烷基)-D/L-酒石酰胺的对映体外消旋混合物的存在下进行，以及所述氧化在叔胺存在下使用氢过氧化枯烯进行，以及所述方法制备的产物为泮托拉唑的对映体外消旋混合物。
23.通过权利要求1的方法制备的以下物质的对映体混合物：5-甲氧基-2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基亚磺酰基]-1H-苯并咪唑、5-二氟甲氧基-2-[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基亚磺酰基]-1H-苯并咪唑、2-[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基)甲基亚磺酰基]-1H-苯并咪唑、2-{[4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基]甲基亚磺酰基}-1H-苯并咪唑或5-甲氧基-2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基甲基)亚磺酰基]-1H-咪唑并(4，5-b)吡啶。
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