JPS5913781A - エブルナン誘導体及びその製造方法並びに該誘導体を含有する医薬 - Google Patents

エブルナン誘導体及びその製造方法並びに該誘導体を含有する医薬

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JPS5913781A
JPS5913781A JP58114432A JP11443283A JPS5913781A JP S5913781 A JPS5913781 A JP S5913781A JP 58114432 A JP58114432 A JP 58114432A JP 11443283 A JP11443283 A JP 11443283A JP S5913781 A JPS5913781 A JP S5913781A
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acid
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ラヨス・サボ
ジヨルジイ・カラウス
ヤノス・サピ
エバ・パロシ
ベラ・キス
エレメイル・エゼル
ジヨルジイ・ハヨス
ラスロ・スポルニイ
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Richter Gedeon Nyrt
Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar Nyrt
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Richter Gedeon Nyrt
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （発明の分野） この発明は、Ｗ［現なエブルナン誘導体、その製造方法
、及びこれらを活性成分として含有する医薬に関する。
（発明の構成） さらに詳しくは、この発明は次の式（１）、（式中、Ｒ
は炭素原子数１〜６個のアルキル基であり、Ａはヒドロ
キシルであり、Ｙは水素であり、あるいはＡとＹは一緒
になってオキソ基を構成し、そして３位の水素及びＲの
配置け（χ、α及び／又はβ、β又はα、β及び／又は
β、αである、） で表わされる新規なラセミ体の又は光学活性のニブルナ
／誘導体、及びその酸付加塩に関する。
この発明の他の観点に従えば、ＲｌＡ及びＹ、並びに３
位の水素及びＲの配置が上記の通りである式（１）のう
七ミ体の又は光学活性のニブルナ／誘導体の製造方法が
提供され、この方法Ｖよ次の式％式％） （式中、Ｒ１並びに３位の水素及びＲの配置は前記の通
りである、） で表わされるラセミ体の又は光学活性のエプルナンオキ
シム誘導体、又はその酸付加基ヲ脱オキンム化し、そし
て所望により、イ縁られた生成物を酸で処即し、そして
／又に所望により、ＡとＹが一緒になりでオキソ基を構
成し、そしてＲ，並びに３位の水素及びＲの配１Ｍ′が
前言口の通りである式（Ｔ）のラセミ体の又は光学活性
のニブルナ／誘導体、又はその酸付加塩を部分還元し、
そして所望により、Ａがヒドロキシルであり、Ｙが水素
′ｃもり、そして３位の水素及び凡の配置が前言口の１
１ηすｒある１５−エピマーの混合物として得られた式
（１）のニブルナ／誘導体を対応するエピマーに分離し
、又は１５−エピマーを他の１５−エピマーに転化し、
そして／又は所望により、得られた式（１）のラセミ体
エプルナン誘導体を分割し、そして／又は所望により、
式（ｒ）のラセミ体の又はバ；学活性のニブルナ／誘導
体を酸で処理することを！特徴とする。
（構成の具体的な説明） ｉ（ｒ記の式中の、炭素原イ数１〜６個のアルキル基と
してのＲは、直鎖又は分枝鎖アルキル基であり、例えば
メチル、エチル、ｎ−グロビル、１−）０口ぎル、ｎ−
ブチル、１ｌｅｅ−ブチル、ｔｅｒｔ　−ブチル、ｎ−
４ンチル、ｊ−ペンチル、ｎ−ヘキシル又はｉ−ヘキシ
ル基である。
式（ｌｌａ）及び／又は（Ｉｌｂ）で示される新規なラ
セミ体の又は光学活性の出発物質は、対応するニブルナ
／誘導体から、オキシム化［より、好ましくは、強塩基
の存在下、面硝酸ｔ　ｅ　ｒ　ｔ　−Ｃ４〜８゛Ｔルキ
ルを用いて製造される。
式（Ｈａ）及び／又は（ｒｌｂ）のイし合物の脱オキシ
ム化は、加水分解的に、例えば稀塩酸水溶液及びポルム
アルデヒドもし←はレブリン酸を用いて、又はピルビン
酸と鉱酸の混合物を用いて、又は亜硫酸水素す）　ＩＪ
ウム水溶液を用いて；あるいは酸化的絆路圧より、例え
ば硝酸上リウム（ＩＶ）アンモニウム、酢酸鉛（■）、
硝酸タリウム（ｍ）、過ヨウ素酸により、三酸化クロム
と硫酸又は酢酸の混合物により、又はオゾン、もしくは
・ぞラジウム、亜燐酸トリフェニル及び酸素の混合物に
より；あるいは還元法により、例えば塩化ヂタン（ＩＩ
＋　）　、酢酸クロム（旧、アルカリ性媒体中ラネーニ
ッケルを用いて、又は酢酸媒体中亜鉛を用いて；あるい
はアセトンを用いるトランスオキシム化により行うこと
ができる。
この発明の方法においては、脱オキシム化を加水分解的
に行うのが好ましい。さらに好ましくは、式（［１＆）
及び／又は（ｌｌｂ）　　のψ「規なラセミ体の又は光
学活性の化合物を、６０℃〜１２０℃、好ましくは９５
℃〜１０５℃の温度において、鉱酸、例えば塩酸又は硫
酸の水溶液と共に加熱する。
ＭＩＮクロマトグラフィーにより脱オキシム化を監視す
る場合、出発物質として式（Ｉｌａ）のＺ異性体を使用
すればまずこれが熱力学的にさら′に安定な式（Ｉｌｂ
）の対応するＥ異性体に転化し、すなわち第１段階とし
てトランスイソメリゼションが生じ、この後で脱珂キシ
ム化は常に式（ｎｂ）のＡギンム誘導体上に牛すること
が観察される。
ＡとＹが一緒になってメキソ基を構成する式（１）の化
合物の部分的還元は、当業界で知られている、１４位の
オキソ基に変化を与えることなく１５位のオキソ基をア
ルコール性ヒドロキシル基に還元するのにＩＩ′ｉｉＩ
する任意の方法により行うことができる。発明者等は、
例えばアルカリ全縮硼水素化物、例λ−は硼水素化ナト
リウム又はナトリウノ、シアノゾロヒドリドがこのため
に適当であることを見出した。部分還元は、還元条件下
で不活性な有機溶剤中で、好ましくは炭素原子数１〜６
個のアルカノール中、又は炭素原子数１〜６個のアルカ
ノールとへロダン化脂肪族炭化水素との混合物中で行う
のが好ましい。部分分解の温度は低いことが好ましく、
０℃〜５℃であることが最も好ましい。
Ａがヒドロキシルであり、そしてＹが水素である式（１
）の化合物をこの発明の方法により製造すれば、Ｃれら
の基ばα、β及び／又はβ、α配置を有する。エピマー
混合物が得らｈれば、これを、公知の技法により、例え
ばカラムクロマトグラフィー又は薄層クロマトグラフィ
ーにより、対応するエピマーに分離することができる。
反応により１５−エピマーが生じた場合、これを公知の
方法により他の１５−エピマーに転化することができる
。
式（ｒｌａ）及び／又は（ｌｌｂ）の出発化合物中の３
位の水素とＲ１ｉ換基の相互配置はこの発明の製造方法
中変化しないので、式（１）の最終生成物中の３位の水
素及びＲの配置は式（Ｉｓ）及び／又は（Ｉｌｂ）の出
発物質のそれと同じである。
所望により、式（１）の化合物はその酸付加塩に変換す
ることができる。このための適当な酸は、無機酸、例え
ばハロダン化水素（例えば、塩酸、臭化水素）、硫酸、
・燐酸、硝酸、過へロケ゛ン酸（例えば、過塩素酸）等
；有機カル７１？ン酸、例えば蟻酸、酢酸、プロピオン
酸、グリコール酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸
、フマル酸、コハク酸、酒石酸、アスコルビン酸、リン
ゴ酸、リリチル基、乳酸、桂皮酸、安息香酸、ファニル
酸１’１２、ｐ−アミノ安息香酸、ｐ−ヒドロキシ安息
香嘴、ｐ−アミノリ−リチル酸等；アルキルスルホンホ
ン酸、ナフチルスルホン酸、スルファニル酸等；アミノ
酸、例えばアスパラギン酸、グルタミン酸、Ｎ−アセチ
ル−゛ｊ′スノ８ラギン酸、Ｎ−アセデル−グルタミン
酸等である。
塩は一般に、式（１）のラセミ体の又は光学活性の化合
物を不活性有機溶剤、例えば炭素原子数１〜６個の脂肪
族アルコールに溶解し、この溶液に対応する酸を加えて
混合物のｐＨ（ｒわずかに酸性（，１１５〜６′−）に
することにより＋ＭＬの溶剤中に塩を生成せしめ、そし
て次に適当な方法、例えば瀘過により、反Ｌｖ沁１Ｌ合
物から、沈釣した酸付加塩を分離することにより製造す
る。
式（１）のラセミ体の化合物ｄ］、公知の技法により分
割するこ２がで入るが、式（ｌｌａ）及び／又は（ｒｉ
ｂ）の７・ｌ応する光学活性の出発′吻實から出発Ｌ７
て光学活性の最終生成物を製造することもでべろ。
式（１）のラセミ体の化合物は、式（Ｉｂ）及び／Ｙは
（ｌ１ｂ）の対応するラセミ体出発化合物から直接製造
するのが好ましく、式（１）の光学活性の化合物は、式
（ｎａ）及び／又は（ｎｂ）の対応する光学活性化合物
から製造するのが好ましい。
所望により、式（１）のラセミ体の又は光学活性の化合
物、又はその酸伺加塩ｒＩ′、例えば再結晶化により、
さらに純化することができる。（与結晶化に使用する溶
剤は、再結晶化すべき化合′吻の溶解性及び結晶性に従
って選択する。
式（１）の化合物は価値ある薬理活性余有する。
すなわち、こ１１らの幾つかは抗アレルギー活性を有し
、他のものは有効な抗抑うつ性、胃勺泌阻害性、及び抗
痙掌性物質である。
この発明はさらに、式（１）の化合物、又１ｄ医薬とし
て許容されるその塩の少なくとも１種を活性成分として
含有する医薬を提供する。
式（１）の活性酸物又は医薬と１−で許容ネれるその酸
付加塩は、これを、医薬制令において常用されている固
体相体及び／又は液体相体及び／又は追加の添加剤と混
合することにより、非経口投鳥又は経腸投与に適する医
薬に変換される。担体としては、例えば水、ゼラチン、
ラクトース、澱粉、ペクチン、ステアリン酸マグネシウ
ム、ステアリン酸、タルク、植物油（例えばピーナツ油
、オリーブ油）等を使用することができる。
医薬は、固体製剤の形（例えば、錠剤、砥削、糖衣丸、
硬質ゼラチンカプセルのごときカプセル、坐桑等）又は
液体製剤の形（例えば、油性又は水性溶液、懸濁液、乳
剤、シロップ、軟質ゼラチンカプセル、７−を船用の油
性又は水性溶液又は懸濁液等）に什とげることができる
。固体相体の？’　＆Ｊ、広範囲に変り−ることかでき
るが、約２５ｍ９〜１，９とするのが好咋１．い。医薬
にはざらに常用の医薬添加剤、ｆｌ賎−げ１（ｂ病剤、
安定剤、？（φｄ゛司剤、乳化剤、浸透圧調整用塩、緩
衝剤、調味剤、香料等を含有せしめる場合がある。場合
によっては、追加の医薬として活性な成分を医薬中に存
在せし）／）ることができる。
医薬は、所望の投句経路に滴する中位投与量に製剤化す
るのが好ましい。医薬は、例えば成分の篩別、混合、造
粒、圧縮又は溶解を含む常用の技法にとり製造すること
ができる。イｑらメまた医薬は、さらに製薬二［業にお
いて常用さ１＋ている操作、例えば殺菌操作にかけるこ
２がでべろ。
次に、例によりこの発明を智らに詳細に説、明する。但
し、これによりこの発明の範囲を限定するものではない
。
以下余白 例１．　　（−）−１，４，ｉ５−ゾオキソーエブルナ
ン２．０ＩＣＧ２ミリモル）の（−１−）−１４−オキ
ソ−１５−ヒドロキンイミノーエブルナン（３α。
１６α）を１２ｍ１の１５係塩酸水溶液と共に水浴上で
１〜１．５時間加熱する。反応混合物全放冷し、そして
氷冷しながら、濃水酸化アンモニウム水溶液によりＰＨ
を９に調整する。沈澱した物質を、３０ｍ１ずつのノク
ロロメタンで３回抽出し、有機相を一緒にし、固体無水
硫酸マグネシウムにより乾燥ｌ〜、濾過し、そして炉液
から真空蒸留により溶剤を除去する。油状残渣を４ｍｌ
のエタノールから結晶化する。１．５（１（収率７８．
５％）の＃配！ 化合物を得る。薄層クロマトグラフィーにおいて、最終
生成物のＩｌｆ値は出発【物質のそれより１昏１い（Ｋ
Ｇ−Ｇ、ベンゼン：メタノール−１４：３）。
融点：１６１〜１６２℃（エタノール）。
分析：　Ｃ１９Ｈ，、ｏＮ２０２（３０８、３８’）言
１算値（係）　：　Ｃ＝７４．００　、　Ｈ＝６．５４
　、　Ｎ＝９．０８測定値（係）　：　Ｃ＝７４．３２
　、　Ｈ＝６．６８　、　Ｎ＝９．２９゜ＩＲＸ−（り
　トル（ＫＢｒ　）　：　１７３５　、　］、　７２０
ｒｒｎ−’（ＣＯ）。
マス・スぜクトル（ｍ／ｅ　、’ｌ）　：　３０９（Ｍ
＋１．２４）。
３０８（Ｍ＋、１００）、３０７（６６）、２７９（２
２）、２５２（７０）。
’ｆ（−ＮＭＲスーξクトル（ＣＤＣ／−３，δ）：８
．５＋１−７．２５（４Ｈ。
ｍ、ａｒｏｍａｔｉｃ　Ｌ４．３９（ＩＨ，Ｆ　、３−
Ｈ）、１．０３（３Ｈ、ｔ　、Ｊ　−７Ｈｚ　ｒ　ＣＨ
７Ｃ見、）。
”　Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣ／、　、δ）：］９４２（Ｃｏ
−１５）、１５３．’１（Ｃｏ−１４）、１３４０（Ｃ
−１３）、１３０２（Ｃ−２）。
１２９．７（Ｃ−８）、＋　２５．３（Ｃ−１０）、１
２５１　（Ｃ−１１）、１１８．５（Ｃ−９）、１１６
．７（Ｃ−＋２Ｌ１１５．２（Ｃ−７）、５２．９（Ｃ
−３）、５２．２（Ｃ”−１）、５０．７（Ｃ−５）、
４４．２６（Ｃ−１９）、２７′１（Ｃ−１７）。
２３．２（Ｃ２（））１２０．３（Ｃ−ＩＲ）、Ｉ６．
５（Ｃ−６）。
９．１（Ｃ−２１）。
例１に従って製造した（−）−１４，１５−ノオキソー
エブルナン４１１０．１７（１３ミリモル）を、加熱し
なから４ｏｍｌの無水メタノール中に溶解し、この後、
０℃の水冷下で、このｍ　ｉｆｔに２４０　ｍｇ（６５
ミリモル）の１ｔｌｌｌ水累化ナトリウムを少肴ずつ加
える。
反応ｄ−１薄層クロマトグラフィー（・ｒ　」−、り臨
視する。出発物質のＩＩ（値は最終生成Ｉ吻のそＩＬよ
りも高い（ＫＧ−Ｇ、　　ノクロロメタン：］ｉノール
ニ２０＝１）。
還元を停市した後、水冷しながら過剰の］′嵯元剤を氷
酢酸により分解し、このｆｅ、１’Ｔ、空蒸留により溶
剤を除去する。残／１￥′ｆＫ：３５　ｍｌのノクロロ
メタンに溶解し、１０ｍｅの１０％炭酸すトリウム水溶
液を力［け−ることによりｐＨを塩基性に調整した後に
抽出する。分離１．た水相ｓ−１０ｍｅずつのノクロロ
メタンで２回振り混ぜ、有機相を一緒にし、固体の無水
硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過１〜、そして真空蒸留
によりＰ液から溶剤を除去する。４．６９の油状生成物
を得、これを８ｍｉのメタノールに溶解し、そして溶液
のＰＨをメタノール中１篇酸により２に訊ｊ整する。
３．８．Ｍ（収率８５．５係）の標記化合物金塩酸塩の
結晶として得る。融点＝２５５℃（分解）。
〔α〕：６−（５７°；〔α）２６．−７８°（ｊ駅Ｃ
＝Ｊ、４６ ノメチルホルムアミド）。
ＩＨス（クトル（ＫＢｒ　）　：　３３８（１（（川）
、１７２２ｍ　”（Ｃｏ）。
マス・ス被りトル（ｍ／ｅ　、　％）　：　：３１１　
（Ｍ４−］　、　２２　）。
３１０　（Ｍ　　、　１００　）　、　３０９　（Ｃ＋
　５　）　、　２８１（３，４）、２６：’ｌ（４，１
）、２５３（２］　）。
２４（）（３，：（）、２２４（４）、２］２（３，２
）。
１６８（３）、１６７（２，８）。
’Ｈ−ＮＭＲスにクトル（ＣＤＣ４３，δ）：８．３５
−７．２５（４Ｈ，ｍ、　ａｒｏｍａｔｉｃ　）＋　４
．３８（Ｉｌｌ　９１１５−Ｈ）、４．（１６（ＬＨ，
！ｌ、３−Ｈ）、３．４８（ＩＨ，ｓ、ＯＨ）、１．０
７（３Ｈ，ｔ、Ｊ−−５Ｈｚ。
ＣＨ２Ｃ現）。
”　３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＩ）Ｃｊ３．δ）：］７０．５２
（Ｃ−１４）。
１３３．９４（Ｃ−１３）、１３１４］（Ｃ−２）。
１３０．４０（Ｃ−８）、１２４４４−１２／＋２１（
Ｃ−１１、Ｃ−１，０）、　１．　］、　８．２４（Ｃ
−９）　。
］、１５．９４（Ｃ−１２）、１１３．４２（Ｃ−７）
。
７３．８７（Ｃ−１５）、５３．７／ｌ　（Ｃ−３）。
５０．５０（Ｃ−５）、４４．７６（Ｃ−１９）。
４３．１９（Ｃ−１６）、２５．０５−２４．８２（Ｃ
−１７、Ｃ−２０）、２（Ｎ９（Ｃ−１８）、１６７２
（Ｃ−６）、８．３５（Ｃ２］−）。
′１！１許出願人 １１ビター　ｒフ旬−ン　ベノ、−十テイノヤール　ア
ールデー ＩＰ！を許出願代理人 弁理士　　胃　木　　　朗 弁理士　西舘和之 弁理士　　席　木　　　秤ｌ 弁理士　　Ｉｌｌ　　「１　　昭　２ 第１頁の続き ＠発明　者　ヤノス・サビ ハンガリー国ブダペスト１１ファ ドルス・ウツツア２ ０発　明　者　エバ・パロシ ハンガリー国ブダペスト２ベン ド・ウッツア２１ ０発　明　者　ベラ・キス ハンガリー国ペチェス・オーテ ーペー・ラコテレプ・アー　１ ＠発明者　　ニレメイル・エゼル ハンガリー国ブダペスト２ルペ イニイ・ウツツア６−８ （［株］発　明　者　ジョルジイ・ハヨスハンガリー国
ブダペスト２ガボ ル・エイロン・ウツツア５９ ０発　明　者　ラス口・スポルニイ ハンガリー国ブダペスト１１サボ ルチ力・エム・ウツツア７

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １、次の式（Ｉ）、 （式中、Ｒは炭素原子数１〜６個のアルキル基であり、
    Ａはヒドロキシルであり、Ｙは水素であり、あるいはＡ
    とＹは一緒になってオキソ基を構成し、そして３位の水
    素及びＲの配置はα、α及び／又はβ、β又はα、β及
    び／又はβ、αである、　） で表わされるラセミ体の又ｄ：光学活性のニブルナ２、
    次の式（１）、 （式中、Ｒは炭素原子数１〜６個の７°ルヤル基であり
    、Ａはヒドロキシルであり、Ｙは水素であり、あるいは
    ＡとＹは一緒になってオキソ基を構成し、そして３位の
    水素及びＲの配置はα、α及び／又はβ、β又はα、β
    及び／又はβ、αである、） で表わきれるラセミ体の又は光学活性のエブルナン誘導
    体、又は医薬として許容されるその酸付加塩の少なくと
    も１種を活性成分として、不活性の固体又は液体の医薬
    担体及び／又は添加剤と共に含んで成る医薬。 ３、非経口的又は経腸重役−りに適する形の特許請求の
    範囲第２項記載の医薬。 ４　投与単位形の特許請求の範囲第２項又は第：３項記
    載の医薬。 ５　次の式（１）、 Ｙ （式中、ｒｔｕ、炭素原子数１〜６個のアルギル基であ
    り、Ａはヒドロキシルで力）す、Ｙは水素−Ｃあり、あ
    るいｌｄ：　Ａ　ａ　Ｙは一緒になってオキソ基を構成
    し、そして３位の水素及びＲの配置はｒｔ　、α及び／
    又はβ、β又はα、β及び／又はβ、（χである、） で表わされるラセミ体の又は光学活性のエブルナン誘導
    体、及びその酸伺加塩の製造方法において、次の式（Ｏ
    ａ）及び／又は（Ｉｌｈ）、以下余白 ／Ｑ ０ Ｏｒ（ （これらの〒（中、Ｒ１並びに３位の水素及びＲの西旧
    灯は酊ｌ己のＪ山りである、） で表わされるラセミ体の又は光学活性のエブルナンオギ
    シム誘導体、又はその酸伺加塩を脱オキシム化シ２、そ
    して所望により、ｆＧらノア、念生成物を酸で処理し、
    そして／又は所望により、ＡとＹが一緒になってオキソ
    基金構成し、そしてＲ１並びに３位の水素及びＲの配置
    が前記の通りであるラセミ体の又は光学活性のエブルナ
    ン誘導体、又はその酸付加塩を部分還元し、そして所望
    により、Ａがヒドロキシルであり、Ｙが水素であり、そ
    して３位の水素及びＲの配置が前記の通りである１５−
    エビマー混合物として得られた式（１）のエブルナン誘
    導体を対応するエピマーに分離し、又は１５−エピマー
    金地の１５−エピマーに転化し、そＲ２て／′ｉは所望
    により、得られた式（１）のラセミ体のエプルナン誘導
    体を分割し、そｌ、て／又は所望により１．（（１）の
    ラセミ体の又は）Ｙ、学活性のエブルナン誘導体、又は
    その１５−エピマーヲ酸で処理することを％徴とする方
    法。 ６　脱オキシム化を加水分解的に行う′特許請求の範囲
    第５項記載の方法。 ７、部分還元をアルカリ金属硼水素化物と共に行う特許
    請求の範囲第５項記載の方法。 （式中、Ｒは炭素原子数１〜６個のアルキル基であり、
    Ａはヒドロキシルであり、Ｙは水素であり、あるいはＡ
    とＹは一緒になってオキソ基を構成し、そして３位の水
    素及びＲの配置ばα、α及び／又はβ、β又はα、β及
    び／又はβ、αである、） で表わされるラセミ体の又は光学活性のエズルナン誘導
    体、又はその医薬として許容をれる酸付加塩の少なくと
    も１種を、不活性の同体又は液体の医薬担体及び／又は
    添加剤と混合することを特徴とする医薬の製造方法。
JP58114432A 1982-06-30 1983-06-27 エブルナン誘導体及びその製造方法並びに該誘導体を含有する医薬 Pending JPS5913781A (ja)

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