CN1041595A - 新蒿属素衍生物，其制法及其作为抗原虫剂的应用， - Google Patents

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CN1041595A CN89107547A CN89107547A CN1041595A CN 1041595 A CN1041595 A CN 1041595A CN 89107547 A CN89107547 A CN 89107547A CN 89107547 A CN89107547 A CN 89107547A CN 1041595 A CN1041595 A CN 1041595A
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宾杜马达范·维努戈帕兰
钦塔曼·普拉帕卡·巴佩特
普拉文·杰安特·卡尼克
班西·拉尔
迪帕克·丘马·查特吉
萨布里玛尼·纳特雷詹·艾耶
理查德·赫尔穆特·鲁普
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Abstract

本发明涉及式I二氢醌蒿属10-取代醚和硫醚衍生物，式中X和R同说明书所述，这些化合物具有抗原虫感染，特别是抗疟活性。

Description

本发明涉及3α，12α-环氧-3，4，5，5aα，6，7，8aα，9，10，12β，12a-十二氢-10-羟基-3β，6α，9β-三甲基吡喃-（4，3-j）（1，2）苯并二氧epin，也称之为二氢蒿属素或二氢醌蒿属（DHQ）的10-取代醚和硫醚衍生物及其药用盐，其制法及其作为抗原虫化学药剂的应用。
蒿属素及其醚已见于下述文献：
Medicinal        Research        Reviews，Vol.7，No.1，29-52（1987），J.of        Medicinal        Chemistry，31，645（1988）。
尽管已报道现有化合物具有抗疟活性，但均需肠胃外给药才能在足够低剂量下显示出活性。以这种肠胃外剂型给药后的一个月还观察到10-30%的recrudescence。因此据称这些化合物只适用于脑疟疾。现出人意料地发现上述新蒿属素衍生物还具有以下两个特点：
（a）动物口服时还有潜伏抗疟活性，因此可作为所有类型感染和抗性病原疟原虫菌株所致疟疾的潜伏药剂。
（b）还有普遍抗原虫活性，特别是对Entamoeba        histolytica的抗小变形虫活性和对Eimera        tenella的抗球虫活性，而这对于蒿属素或其任何衍生物还是未知的。
因此，本发明涉及式Ⅰ二氢醌蒿属的10-取代醚和硫醚衍生物，
其中X为氢，硫，SO或SO2，当X为硫，SO或SO2时，R为1-8碳烷基，4-8碳环烷基，取代烷基，烯基，取代烯基，炔基，取代炔基，芳基，芳烷基，烷基亚磺酰基，杂环烷基，
Figure 89107547X_IMG13
Figure 89107547X_IMG14
，其中两个相邻的碳原子由双键或三键连起来，R1为氢，烷基，R2和R3为氢，羟基，烷基，Y为腈，芳基或 ，R4，R5中，当它们相同时，为氢，烷基，取代烷基，当R4为氢，R5为烷基，取代烷基，芳基，芳烷基，当R4和R5与连接它们的氮原子一起形成杂环时，该杂环可含另外的杂原子并且必要时可在一个或多个位置被取代，m1-m3为0或1，而n1-n3为0-9的整数，只是m1-m3和n1-n3不能同时为0，当X为氧时，R为3-羟丙基，乙酰氧乙基，氧丙基，2，3-氧丙基，双异丙氧丙基，乙基腈，3-甲基-1-戊炔基，杂环烷基，2-羟乙氧乙基或
Figure 89107547X_IMG16
Figure 89107547X_IMG17
其中定义同上或芳基及其药用盐，只是其中X为0，而R为苄基，4-羧基苄基，3-氟苄基，苯基和由甲基，甲氧基，乙氧基，卤素，三氯甲基或三溴甲基取代的苯基的那些化合物除外。
在上述式中，各取代基由一个或两个符号示于与吡喃（4，3-j）（1，2）苯并二氧epin环相连，实线（-）为β取向（即分子面上）的取代基，而虚线（-）为α取向的取代基（即分子面下）。各式均示出其绝对构型的化合物。只要带吡喃（4，3-j）（1，2）苯并二氧epin环的起始物料为天然的或衍生自天然物料，则起始物料以及最终产品均有所示单一绝对构型的吡喃（4，3-j）（1，2）苯并二氧epin环。但本发明方法也适用于外消旋系列吡喃（4，3-j）（1，2）苯并二氧epin的合成。
除吡喃（4，3-j）（1，2）苯并二氧epin环的旋光中心而外，其上的取代基还可含手性中心，表明本发明化合物的旋光性和示出常用方法如用旋光酸将其拆开的方式。波浪线（～）表示取代基可为α取向或β取向。本发明包括所有旋光异构体和外消旋构型，其中除吡喃（4，3-j）（1，2）苯并二氧epin环化合物而外，这些化合物还有手性中心。
烷基一词意指1-8碳直链或支链化合物如甲基，乙基，丙基，丁基，异丙基，叔丁基。烯基一词意指含一个或多个双键的直链或支链化合物。适宜例子为丙烯酰基，硬脂酰，肉桂酰。
炔基一词意指含一个或多个三键的直链或支链化合物并可另外含双键。炔基例子为3-甲基-1-戊炔基，1-丁炔基，3-甲基-1-丁炔基，2-丁炔基-1-羟甲基。
取代烷基，烯基和炔基的取代基为卤素，羟基，羧基，腈，酰基，芳基，杂环或NR4R5，其中R4和R5如上述。
芳基一词意指苯基，必要时可被取代，可有一个或多个取代基如取代烷基，烯基和炔基，卤素，硝基，氨基，羟基，烷氧基，羧基，烷基羧酸酯，三氟甲基，取代氨基，乙酰基，烯氧基，炔氧基。当X为S时芳基上的卤素取代基为氟，氯，溴，碘，但当X为氧时，卤素取代基为氯，溴和碘。杂环一词意指含一个或多个杂原子的环状化合物如哌嗪基，吗啉代，哌啶基，吡咯烷基，苯二甲酰亚氨基，异噁唑基，呋喃基，四氢呋喃基，必要时可在一个或多个部位由烷基，烷氧基，羟基，卤素和/或芳基取代。
表1和2列出了本发明优选化合物。
表中“oil”表示“油”。
Figure 89107547X_IMG19
Figure 89107547X_IMG20
Figure 89107547X_IMG21
Figure 89107547X_IMG22
Figure 89107547X_IMG28
Figure 89107547X_IMG29
本发明其它优选化合物中X-R为以下残基：-OC（CH3）（C2H5）C≡CH，-OCH（CH3）COCH3和
本发明特别优选化合物为：
3α，12α-环氧-3，4，5，5aα，6，7，8aα，9，10，12β，12a-十二氢-10β-乙硫基-3β，6α，9β-三甲基吡喃（4，3-j）（1，2）苯并二氧epin，
3a，12α-环氧-3，4，5，5aα，6，7，8，8aα，9，10，12β，12a-十二氢-10α-乙硫基-3β，6α，9β-三甲基吡喃（4，3-j）（1，2）苯并二氧epin，
3α，12α-环氧-3，4，5，5aα，6，7，8，8aα，9，10，12β，12a-十二氢-10（α+β）-异丙硫基-3β，6α，9β-三甲基吡喃（4，3-j）（1，2）苯并二氧epin，
3α，12α-环氧-3，4，5，5aα，6，7，8，8aα，9，10，12β，12a-十二氢-10α-苯硫基-3β，6α，9β-三甲基吡喃（4，3-j）（1，2）苯并二氧epin，
3α，12α-环氧-3，4，5，5aα，6，7，8，8aα，9，10，12β，12a-十二氢-10α-环己硫基-3βm6α，9β-三甲基吡喃（4，3-j）（1，2）苯二氧epin，
3α，12α-环氧-3，4，5，5aα，6，7，8，8        8aα，9，10，12β，12a-十二氢-10β-环己硫基-3β·6α，9β-三甲基吡喃（4，3-j）（1，2）苯并二氢epin，
4-〔（3α，12α-环氧-3，4，5，5aα，6，7，8，8aα，9，10，12β，12a-十二氢-3β，6α，9β-三甲基吡喃（4，3-j）（1，2）苯并二氧epin-10β-基）硫代〕肉桂酸，
3α，12α-环氧-3，4，5，5aα，6，7，8，8aα，9，10，12β，12a-十二氢-10α-〔1，3-双（异丙氧丙基-2〕氧基-3β，6α，9β-三甲基吡喃（4，3-j）（1，2）苯并二氧epin，
5-〔3α，12α-环氧-3，4，5，5aα，6，7，8，8aα，9，10，12β，12a-十二氢-3β，6α，9β-三甲基吡喃（4，3-j）（1，2）苯并二氧epin-10-氧基〕甲基-3-（4-羧基苯基）异噁唑，
3α，12α-环氧-3，4，5，5aα，6，7，8，8aα，9，10，12β，12a-十二氢-10β-（2-甲基-3-丁炔基-2-氧基）-3β，6α，9β-三甲基吡喃（4，3-j）（1，2）苯并二氧epin，
3α，12α-环氧-3，4，5，5aα，6，7，8，8aα，9，10，12β，12a-十二氢-10β-（3-丁炔基-2-氧基）-3β，6α，9β-三甲基吡喃（4，3-j）（1，2）苯并二氧epin，
5-（3α，12α-环氧-3，4，5，5aα，6，7，8，8aα，9，10，12β，12a-十二氢-3β，6α，9β-三甲基吡喃（4，3-j）（1，2）苯并二氧epin-10β-基〕氧甲基-3-溴-异噁唑，和
5-（3α，12α-环氧-3，4，5，5aα，6，7，8，8aα，9，10，12β-12a-十二氢-3β，6α，9β-三甲基吡喃（4，3-j）（1，2）苯并二氧epin-10β-基〕氧甲基-3-氯-异噁唑。
本发明化合物制法包括将式Ⅱ化合物与式Ⅲ化合物反应
Figure 89107547X_IMG31
其中X和R同上述，优选在BF3-醚合物存在下进行，温度0-10℃，搅拌半小时至6小时。反应优选在有机溶剂如苯，氯仿中进行。反应结束后，反应混合物加热到溶剂沸点。分出本发明化合物，方法是用水稀释反应混合物，分出有机层，用水洗涤，浓缩有机层并用高速硅胶柱色谱提纯。式Ⅱ化合物由现有技术文献所述方法而得（见Acta.Chim.Sinica，37，129（1979））。
式Ⅰ化合物可以各种方式给药，优选为口服或肠胃外给药，剂量为2.5-100mg/kg体重。作为抗疟药单位剂量剂型如口服糖衣丸或胶囊或注射液和悬浮液，优选为每剂含100-400mg活性物质。根据患者的情况每天可服一至三次这一剂量单位。
口服形式可特别为片，糖衣丸，胶囊，粉或粒，其中含活性物质，一起还加常用载体，佐剂和/或赋形剂如淀粉，纤维素粉，滑石，硬脂酸镁，糖，明胶，碳酸钙，细粉碎硅酸，羧甲基纤维素或类似物质。
对于肠胃外给药，特别是肌肉注射，可用无菌悬浮液，如用芝麻油，植物油、蓖麻油或合成甘油三酯，必要时同时采用表面活性剂如脱水山梨（糖）醇脂肪酸酯。而且，还可用含水悬浮液，如用乙氧基化脱水山梨（糖）醇脂肪酸酯，必要时加增稠剂，如聚乙二醇或羧甲基纤维素而制得。
生物评价法
进行血液杀孢子虫活性评价“28天试验”，见于Raether        and        Fink〔W.H.O.Keport        on        the        Scientific        Working        Group        on        the        Chemotherapy        in        Malaria，TDR/Chemal        3rd        Review，85，3，Geneva，3-5        June        1985        and        references        contained        thenein〕。
小鼠：所有试验用从Mulund，Bombay的Hoechst        India        Limited动物房中获得的随意驯养的瑞士雌性和雄性小鼠进行。动物无小球形上红虫感染。这些动物随意进食和水并保持在22-25℃室温下。
寄生虫：从London School of Hygiene and Tropical Medicines获得对chlorquine有药敏性的Plasmodium berghei K-173菌株和对Chlorquine有中等抗药性的P.berghei（NS）。这些菌株腹膜内接种时在1×107有寄生虫的血红细胞中产生致死感染。
化合物给药：这些化合物口服或皮下用药，方法见于上述Raetler        and        Fink的文献。
本发明化合物在两次精炼的Kardi油或花生油或谷物油中加一或数滴聚亚氧乙基脱水山梨（糖）醇单油酸酯（Tween-80，Sigma        Chanicallo，England）均化，并将这种悬浮液用于小鼠的皮下接种。给药5天。第1次在感染后2小时内进行（D+0），然后是D+1，D+2，D+3和D+4。
观察处理过的小鼠：从D+4直至D+28，以不同的间隔制取血液涂片。该血液涂片是用尾端部制得的并点上Giemsa。
在D+28，无P.berghei感染的小鼠被认为是完全治好了。
用本发明式Ⅰ化合物所得结果列于表3。
Figure 89107547X_IMG33
以下实例说明本发明，但并不限制本发明范围。
实例1
3α，12α-环氧-3，4，5，5aα，6，7，8，8aα，9，10，12β，12α-十二氢-10β-乙硫基-3β，6α，9β-三甲基吡喃（4，3-j）（1，2）苯并二氧epin，
0℃向二氢醌蒿属（0.5g，0.001m）和乙硫醇（0.26ml，0.0036m）的25ml氯仿溶液中加入BF3醚合物（8滴），之后在冰浴中再将混合物搅拌15分钟。反应混合物用水稀释并分出有机层，用水充分洗涤后再用无水硫酸钠干燥并浓缩得油状剩余物，最后用快速硅胶柱色谱提纯，以石油醚∶乙酸乙酯（9.6∶0.5）作洗脱液。最初几次洗涤液浓缩而得纯固体，用正戊烷重结晶得题示化合物，m.p.95-97℃，收率35%。
实例2
3α，12α-环氧-3，4，5，5aα，6，7，8，8aα，9，10，12β，12a-十二氢-10α-乙硫基-3β，6α，9β-三甲基吡喃（4，3-j）（1，2）苯并二氧epin。
同于实例1。有机层浓缩后所得剩余物用快速硅胶柱色谱提纯，以石油醚∶乙酸乙酯（95.5∶0.5）作洗脱液。最初的几次洗涤液给出实例1的化合物，分出后，再用相同洗脱液继续洗涤，从后读的几次洗涤液中得到固态题示化合物，用正戊烷重结晶后得晶体，m.p.51-54℃，收率48%。
实例3
3α，12α-环氧-3，4，5，5aα，6，7，8，8aα，9，10，12β，12a-十二氢-10（α+β）-异丙硫基-3β，6α，9β-三甲基吡喃（4，3-j）（1，2）-苯并二氧epin。
同于实例1，采用异丙硫醇代替乙硫醇，得到油状题示化合物，收率75%。
实例4
3α，12α-环氧-3，4，5，5aα，6，7，8，8aα，9，10，12β，12a-十二氢-10β-苯硫基-3β，6α，9β-三甲基吡喃（4，3-j）（1，2）苯并二氧epin
同于实例1，采用硫酚代替乙硫醇，得到油状题示化合物，收率22%，m.P.95-97℃。
同于上述实例，可类似地采用适宜亲核化合物代替乙硫醇制得表1和2所示化合物。

Claims (9)

1、式Ⅰ二氢醌蒿属的10-取代醚和硫醚衍生物制法
Figure 89107547X_IMG2
其中X为氧，硫，SO或SO2，当X为硫SO或SO2时，R为1-8碳烷基，4-8碳环烷基，取代烷基，烯基，取代烯基，炔基、取代炔基，芳基，芳烷基，烷基亚磺酰基，杂环烷基
Figure 89107547X_IMG4
-(CH2)n3-Y,其中两个相邻的碳原子由双键或三键连起来，R1为氢，烷基，R2和R3为氢，羟基，烷基，Y为腈，芳基或 ，R4，R5中，当它们相同时，为氢，烷基，取代烷基，当R4为氢，R5为烷基，取代烷基，芳基，芳烷基，当R4和R5与连接它们的氮原子一起形成杂环时，该杂环可含另外的杂原子并且必要时可在一个或多个位置被取代，m1-m3为0或1，而n1-n3为0-9的整数，只是m1-m3和n1-n3不能同时为0，当X为氧时，R为3-羟丙基，乙酰氧乙基，氧丙基，2，3-氧丙基，双异丙氧丙基，乙基腈，3-甲基-1-戊烯基，杂环烷基，2-羟乙氧乙基或
Figure 89107547X_IMG6
Figure 89107547X_IMG7
，其中定义同上或芳基及其药用盐，只是其中X为0，而R为苄基，4-羧基苄基，3-氟苄基，苯基和由甲基，甲氧基，乙氧基，卤素，三氯甲基或三溴甲基取代的苯基的那些化合物除外。
该法是将式Ⅱ化合物与X和R同上述的式HXR化合物反应
Figure 89107547X_IMG8
2、权利要求1所述制法，其中当X为0时，R为
Figure 89107547X_IMG9
或当X为S时，R为
及其药用盐。
3、权利要求1所述制法，其中所说衍生物如下：
3α，12α-环氧-3，4，5，5aα，6，7，8aα，9，10，12β，12a-十二氢-10β-乙硫基-3β，6α9β-三甲基吡喃（4，3-j）（1，2）苯并二氧epin，
3α，12α-环氧-3，4，5，5aα，6，7，8，8aα，9，10，12β，12a-十二氢-10α-乙硫基-3β，6α，9β-三甲基吡喃（4，3-j）（1，2）苯并二氧epin，
3α，12α-环氧-3，4，5，5aα，6，7，8，8aα，9，10，12β，12a-十二氢-10（α+β）-异丙硫基-3β，6α，9β-三甲基吡喃（4，3-j）（1，2）苯并二氧epin，
3α，12α-环氧-3，4，5，5aα，6，7，8，8aα，9，10，12β，12a-十二氢-10α-苯硫基-3β，6α，9β-三甲基吡喃（4，3-j）（1，2）苯并二氧epin，
3α，12α-环氧-3，4，5，5aα，6，7，8，8aα，9，10，12β，12a-十二氢-10α-环己硫基-3βm6α，9β-三甲基吡喃（4，3-j）（1，2）苯二氧epin。
3α，12α-环氧-3，4，5，5aα，6，7，8，8aα，9，10，12β，12a-十二氢-10β-环己硫基-3β.6α，9β-三甲基吡喃（4，3-j）（1，2）苯并二氧epim，
4-〔（3α，12α-环氧-3，4，5，5aα，6，7，8，8aα，9，10，12β，12a-十二氢-3β，6α，9β-三甲基吡喃（4，3-j）（1，2）苯并二氧epin-10β-基）硫代〕肉桂酸，
3α，12α-环氧-3，4，5，5aα，6，7，8，8aα，9，10，12β，12a-十二氢-10α-〔1，3-双（异丙氧丙基-2〕氧基-3β，6α，9β-三甲基吡喃（4，3-j）（1，2）苯并二氧epim，
5-〔3α，12α-环氧-3，4，5，5aα，6，7，8，8aα，9，10，12β，12a-十二氢-3β，6α，9β-三甲基吡喃（4，3-j）（1，2）苯并二氧epin-10-氧基〕甲基-3-（4-羧基苯基）异噁唑，
3α，12α-环氧-3，4，5，5aα，6，7，8，8aα，9，10，12β，12a-十二氢-10β-（2-甲基-3-丁炔基-2-氧基）-3β，6α，9β-三甲基吡喃（4，3-j）（1，2）苯并二氧epin，
3α，12α-环氧-3，4，5，5aα，6，7，8，8aα，9，10，12β，12a-十二氢-10β-（3-丁炔基-2-氧基）-3β，6α，9β-三甲基吡喃（4，3-j）（1，2）苯并二氧epin，
5-（3α，12α-环氧-3，4，5，5aα，6，7，8        8aα，9，10，12β，12a-十二氢-3β，6α，9β-三甲基吡喃（4，3-j）（1，2）苯并二氧epin-10β-基〕氧甲基-3-溴-异噁唑，和
5-（3α，12α-环氧-3，4，5，5aα，6，7，8，8aα，9，10，12β-12a-十二氢-3β，6α，9β-三甲基吡喃（4，3-j）（1，2）苯并二氧epin-10β-基丁氧甲基-3-氯-异噁唑。
4、药物组合物，其中含至少一种权利要求1-3中一项或多项所述化合物，必需时还含药用载体，佐剂和/或赋形剂。
5、权利要求4的药物组合物制法，其中活性化合物，必要时与药用载体，佐剂和/或赋形剂一起，制成适宜服用药剂。
6、权利要求1-3中一项或多项所述化合物用于治疗和/或预防原虫感染疾病。
7、权利要求1-3中一项或多项所述化合物用于治疗和/或预防疟疾。
8、权利要求1-3中一项或多项所述化合物用于治疗和/或预防Entamoeba        histolytica或Eimera        tenella感染疾病。
9、原虫感染疾病治疗方法，其中服用有效量权利要求1-3中一项或多项所述化合物。
CN89107547A 1988-10-04 1989-09-30 新蒿属素衍生物，其制法及其作为抗原虫剂的应用， Pending CN1041595A (zh)

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