JPH02145586A - 新規アルテミシニン誘導体及びその製法 - Google Patents

新規アルテミシニン誘導体及びその製法

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JPH02145586A
JPH02145586A JP1258009A JP25800989A JPH02145586A JP H02145586 A JPH02145586 A JP H02145586A JP 1258009 A JP1258009 A JP 1258009A JP 25800989 A JP25800989 A JP 25800989A JP H02145586 A JPH02145586 A JP H02145586A
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chemical
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JP1258009A
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English (en)
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Bindumadhavan Venugopalan
ビンドウマダーバン・ベヌゴパラン
Chintamani P Bapat
チンタマム・プラバーカル・バパト
Pravin J Karnik
プラビン・ジヤヤント・カルニク
Raru Banshi
バンシ・ラル
Deepak Kumar Chatterjee
デイーパク・クマル・チヤタジー
Subramani N Iyer
スブラマニ・ナトラジヤン・アイエル
Herumuuto Rutsupu Rihiaruto
リヒアルト・ヘルムート・ルツプ
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Hoechst AG
Original Assignee
Hoechst AG
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Publication date
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
    • C07D493/12—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D493/18—Bridged systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は６α、１２α−エポキシ−５、４、５、５ａα
、６．７゜８ａα、９．１０，１２β、１２ａ−ドデカ
ヒｌ’ｏ−１Ｑ−ヒドロキシ−３β、６α、９β−トリ
メチルピラノ（４，５−ｊ）（１，２）ペンゾジオキセ
ピン〔・ジヒドロアルテミシニン又はジヒドロキンガオ
ス（ｄｉｈｙｄｒｏｑｕｉｎｇｈａ−ｏｓｕ　）　（Ｄ
ＨＱ）としても知られている〕の１０−置換エーテル及
びチオエーテル誘導体及びその医薬として受容可能な塩
、それらの製法及び原虫感染に対する化学療法剤として
のそれらの使用に関する。
アルテミシニン及びそのエーテルは次の刊行物中に総説
されている： Ｍｅｄｉｃａｌ　Ｒｅ５ｅａｒｃｈ　Ｒｅｖｉｅｗｓ、
　７巻、１号、２９〜５２頁（１９８７年） Ｊ、ｏｒ　Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ　Ｃｈｓｍｉ８ｔｒｙ、
３１．＋５４５（１９８８）。
先行技術の化合物は抗マラリャ活性を有することが報告
されているが、それらは十分に低い用量で活性が示され
るためＫは例外なく非経口で投与されなげればならなか
った。又このような非経口形態で投与して後１ケ月で１
０〜６０％の割合で再発が観察された。かくして化合物
の使用は脳性マラリャに対してのみ有効であるとされて
いる。驚（べきことに本発明中記載されるアルテミシニ
ンの新規な誘導体は次の２つの特別な質を特徴とするこ
とが明らかにされた；（ａ）　　それらは動物に経口投
与する時強い抗マラリャ活性を有し、かくして病原性の
プラスモジウム（Ｐｌａｓｍｏｄｌｕｍ）株の感受性及
び抵抗性の形態に由来するすべての形態のマラリャに対
して可能性のある薬剤となり、又 （ｂ）　　それらは一般に抗原虫活性そして特にエンド
アメーバ・ヒストリティ力（Ｅｎ　ｔａｍｏ　ｓ　ｂａ
ｈｉｓｔｏｌｙｔｉｃａ）に対する抗アメーバ活性及び
原虫アイメラ・テネラ（Ｅｉｍｅｒａ　ｔｅｎｅｌｌａ
）に対する抗コクシジウム活性（アルテミシニン又はそ
の既知の誘導体のいずれについても知られていない）を
有する。
かくして本発明は一般式！ Ｒ 〔式中Ｘは酸素、硫黄、ＳＯ又はｓｏ２を表わし、Ｘが
硫黄、　ＳＯ又は８０２を表わす時には、Ｒは０１〜Ｃ
Ｂアルキル、Ｃａ〜Ｃ８ミルＣ８シクロアルキルルキル
、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アル
キニル、アリール、アルアルキル、アルキルスルフィニ
ル、　複素ｍアルキル。
（ただし２つの隣接炭素原子を２重又は３型詰合によっ
て連結することができ、セしてＲ１は水素、アルキルを
表わし、Ｒ２及びＲ３は水素、ヒＰロ中シ、アルキルを
表わし、Ｙはニトリル、アしている時にはこの複素環は
更にヘテロ原子を含有していてよく、そして場合により
１つ又はそれ以上の箇所において置換されてい【よい〕
を表わし、ｍ１〜ｍｓは０又は１を表わし、そしてｎ１
〜ｎ５は整数０〜９を宍わすが、ただしｍ１〜ｍ３及び
ｎ１〜ｎ３は同時ＫＯを光わすことはなく、Ｘが酸素を
表わす時には、Ｒは３−ヒドロキシエチル、アセトキシ
エチル、オキシプロピル、２．６−オキシプロピル、ビ
スイソボキシプロビル、エチルニトリル、６−メチル−
１−ペンチニル、Ｗｉｌｌアルキル、２−ヒドロキシエ
チルオキシエチル、基 る時には水素アルキル、置換アルキルを表わし、Ｒ４が
水素を表わす時にはＲ５はアルキル、置換アルキル、ア
リール、アルアルキルを表わし　Ｒ４及びＲ５が連結し
ている窒素と共に複素環を形成（ただし上に定義された
意味を有する）又はアリール基を表わす〕のジヒＰロキ
ンガオスの１０−置換エーテル及びチオエーテル誘導体
及びその医薬として受容可能な塩（ただしＸが０であり
、セしてＲがベンジル、４−カルボキシベンジル、３−
フルオロベンジル、フェニル及ヒメチル、メチルオキシ
、エチルオキシ、ハロゲン、トリクロロメチル又はトリ
ブロモメチルによって置換されているフェニルである化
合物を除く）によって表わされるジヒＰロキンガオスの
１０−置換エーテル及びチオエーテル誘導体に関するも
のである。
本明細書中に示された弐においては稽々の置換分は２つ
の表示、即ちβ−配位（即ち分子の平面の上）にある置
換分を示す実線（−）及びα−配位（即ち分子の平面の
下）ｋある置換分を示す破線（−一−）のうちの一つＫ
よってピラノ（４，５−ｊ）（１，２）ペンゾジオキセ
ピン核に結合しているものとして図示されている。式は
すべて化合物をその絶対配置で示すよ５に描かれている
。
ピラノ（４，３−，１）（１，２）ペンゾジオキセピン
核を有する出発物質が天然産であるか又は天然物から誘
導されるかぎり、それらも最終生成物も本明細書に描か
れている単一の絶対配置のピラノ（４，３−ｊ）（１，
２）ペンゾジオキセピン核を有している。しかし本発明
の方法はラセミ系列のピラノ（４，３−ｊ　）（１，２
）ペンゾジオキセピンの合成にモ同様に適用することが
意図されている。
ピラノ（４，３−ｊ）（１，２）−！ンゾジオキセピン
の光学中心の外に、その上の置換分は又本発明の化合物
の光学的性質に寄与しそして常法により、例えば光学活
性の酸の使用によってその分割のための手段を提供する
キラル中心を有していてよい。波線（〜）は置換分がα
−配位か又はβ−配位の一方であることができることを
示す。本発明はピラノ（４，３−ｊ）（１，２）ペンゾ
ジオキセピンのキラル中心の外にキラル中心を有してい
る本発明の化合物のすべての光学異性体及びラセミ形態
を包括する。
アルキルなる用語はメチル、エチル、プロピル、ブチル
、イソプロピル％　ｔ−ブチルのようなＣ１〜Ｃ８直鎖
又は分枝鎖炭素化合物を表わす。
アルケニルなる用語は１つ又はそれ以上の２重結合を有
する直鎖又は分枝鎖炭素化合物を表わす。適当な例はア
クリリル、ステアリル、シンナミルである。
アルキニルなる用語は１つ又はそれ以上の３重結合を有
する直鎖又は分枝鎖炭素化合物を表わし、その外に２重
結合を含有していてよい。
アルキニル基の例は６−メチル−１−ペントイニル、１
−ブチニル、ろ−メチル−１−ブチニル％２−ブチニル
ー１−ζＰロキシメチルテする。
置換アルキル、アルケニル及びアルキニルの置換分はハ
ロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、二）　ＩＪル、アシ
ル、アリール、複素環又は基ＮＲ４Ｒ５（ただしＲ４及
びＲ５は上に定義されたとおりである）である。
アリールなる用語は場合により置換アルキル、アルクニ
ル及ヒアルキニル、ハロゲン、ニトロ。
アミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、カルボキシ、アルキ
ルカルボキシレート、トリフルオロメチル、置換アミノ
、アセチル、アルケニルオキシ。
アルキニルオキシのような置換分１つ又はそれ以上によ
って置換されているフェニル基を表わす。Ｘが８を表わ
す時には、アリール基土ノ・ロゲン置換分なる用語はフ
ルオロ、クロロ、ブロモ、ヨードを表わすが、Ｘが酸素
を表わす時には、ハロゲン置換分はクロロ、ブロモ及び
ヨードを表わす。複素環なる用語は１つ又はそれ以上の
へテロ原子を有する環状化合物、例えば場合により１つ
又はそれ以上の箇所でアルキル。
アルコキシ、ヒＰロキシ、ハロゲン及ヒ／又ハアリール
基によって置換されているピペラジノ、モルホリノ、ピ
ペリジノ、ピロリジノ、フタルイミド、イソオキサシリ
ル、７ｒ）ニル、テトラヒドロフラニルを表わす。
本発明の好ましい化合物を表１及び表２に表示する。
ａコ　　　　（ｔ ＾　　　　　＾　　　　　　＾　　　　＾　　　＾飄　
　　気　　　　Ｅ％％ −）　　　　　−一　　　　　　　−ノ　　　　　−ノ
　　　　−ノｂ　　　飄 ミ ＋ ＋ 別の本発明の好ましい化合物はＸ−Ｒが次の式の残基で
あるものであるニ ーｏｃ（ｃｎｓ）　（Ｃ２Ｈｓ）Ｃ＝ＣＨ、−ｏｃｎ（
ｃＨｓ）ｃｏｃＨ３及びＯイ：Ｘ匁池特に好ましい本発
明の化合物は次のとおりである二 ６α、１２α−エポキシ−３＋　４＋　５　＋　５ａα
、６．７．８．８ａα、９゜１０．１２β、１２ａ　−
）’デカヒドロー１０β−エチルチオ−３β、６α、９
β−トリメチルピラノ（４，３−ｊ）（１，２）ペンゾ
ジオキセピン、 ５α、１２α−エポキシ−３，４，５，５ａα、　６　
、７　、８　、８ａα、９゜１０．１２β、１２ａ−ド
デカヒドロ−１０α−エチルチオ−３β、６α、９β−
トリメチルピラノ（４，３−ｊ）（１，２）ペンゾジオ
キセビン、 ３α、１２α−エポキシ−６＋　４＋　５　＋　５ａα
、６．７，８．８ａα、９゜１０．１２β、１２ａ　−
）’デカｔ：　ｌ’０−　ＩＱ（α＋β）−イソプロピ
ルチオ−３β、６α、９β−トリメチルピラノ（４，３
−ｊ）（１，２）ベンゾ・ジオキセビン、 ６α、１２α−エポキシ−３，４，５，５ａα＋６＋７
＋８＋８ａα、９゜１０．１２β、１２ａ−ドデカヒド
ロ−１ｏα−フェニルチオ−３β、６α、９β−トリメ
チルピラノ（４、３−ｊ）　（１，２）ペンゾジオキセ
ビン、 ３α、１２α−エポキシ−３、４、５、５ａα、６，７
，８．８ａα、９゜１０．１２β、１２ａ−ドデカヒド
ロ−１０α−シクロへキシルチオ−３β、６α、９β−
トリメチルピラノ（４，３−ｊ’）（１１２）ベンゾ・
ジオキセピン、 ３α、１２α−エポキシ−３，４，５，５ａα、６，７
，８．８ａα、９゜１０．１２β、１２ａ−ドデカヒｒ
ｏ−１０β−シクロヘキシルチオ−３β、６α、９β−
トリメチルピラノ（４，５−Ｊ）（１，２）ペンゾジオ
キセピン、 ４−（（３α、１２α−エポキシ−３，４，５，５ａα
、６，７゜８．８ａα、９．Ｈ）、１２β、１２ａ　−
）’デカヒｌ’　０−５／３．６ｃｒ、９β−トリメチ
ルピラノ（４、３−ｊ　）　（１、２）ペンゾジオキセ
ビ／−１０β−イル）チオ）桂皮酸、３α、１２α−エ
ポキシ−５＋Ｃ５，５ａα、６，７，８，８ａα、９゜
１０．１２β、１２ａ　−）’デカヒｒｏ−１Ｑα−Ｃ
Ｉ、３−ビス（イソデロボキシグロビルー２〕オキシ−
３β、６α、９β−トリメチルピラノ（４，３−ｊ）（
１，２）ペンゾジオキセピン、 ５−〔３α、１２α−エポキシ−３，４，５，５ａα、
６．７，８゜８ａα、９．ｊＯ，１２β、ｆ２ａ　−）
’デカとｌ’０−５β、６α、９β−トリメチルピラノ
（４，３−ｊ）（１，２）ペンフジオキセピン−１０−
オキシ〕メチル−３−（４−カルボキシフェニル）イソ
オキサゾール、 ろα、１２α−エポキシー３．４．５．５ａα、６，７
．ｓ、ｓａα、９゜１０．１２β、１２ａ−ドデカヒｒ
ｙ−ｊＱβ−（２−メチル−３−ブチニル−２〜オキシ
）−３β、６α、９β−トリメチルピラノ（４，５−Ｊ
）（１，２）ペンゾジオキセビン ３α、１２α−エポキシ−３，４＋５．５ａα、５．７
．８．８ａα、９゜１０．１２β、１２ａ　−Ｆ’デカ
ヒトｏ−１Ｑβ−（５−ブチニル−２−オキシ）−３β
、６α、９β−トリメチルピラノ（４，２−ｊ）　（１
，２）ペンゾジオキセビン。
５−（３α、１２α−エポキシ−５、４、５、５ａα、
６，７，８゜８ａα、９，１０，１２β、１２ａ−ドデ
カヒｒｏ　−５β、６α、９β−トリメチルピラノ（４
，３−ｊ）（ｉ　、２）ペンフジオキセビン−１０β−
イル〕オキシメチル−３−プロモーイソオキサゾール、
及び ５−（３α、１２α−エポキシ−５、４、５、５ａα、
６．７，８゜８ａα、９，１０．１２β、１２ａ　−）
’デカヒドロー６β、６α、９β−トリメチルビラノ（
４，３−ｊ）（１，２）ペンフジオキセピン−１０β−
イル〕オキシメチル−６−クロロ−イソオキサゾール。
本発明の化合物の製法は、式Ｈの化合物と式■ Ｈ ■ ｃ式中Ｘ及びＲは上に定義したのと同じ意味を有する）
の化合物とを好ましくはＢＦｇ−エーテレートの存在下
０℃〜１０℃の温度において攪拌下０，５〜６時間処理
することよりなる。反応は好ましくは有機溶媒１例えば
ベンゼン、クロロホルム中で実施される。反応を完了さ
せるために、反応混合物を使用される溶媒の沸点に加熱
してよい。反応混合物を水で希釈し、有機層を分離し、
それを水で洗浄し、有機層を濃縮し、シリカゲルカラム
を使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーによっ
てそれをオ育製することによって本発明の化合物を単離
する。式■の化合物は文献に報告されている操作によっ
て得られる（Ａｃｔａ、　Ｃｈｉｍ、　５ｉｎｉｃａ　
５７．１２９　（１９７９））。
式■の化合物は種々の方式で、好ましくは２．５〜１０
０Ｗ９／体重ｋｇの範囲の用量で経口又は非経口で投与
することができる。抗マラリャ薬としては、各々１００
〜４００■の活性化合物を含有する経口投与用糖衣光又
はカプセル又は夫々注射用の溶液又は懸濁液のような投
薬単位形態が好ましい。前記投薬単位は患者の条件によ
って１日１〜３回投与される。
経口投与のためには、特に錠剤、糖衣光、カプセル、粉
末又は顆粒を使用することができ、それらは通常担体、
補助剤及び（又は）賦形剤、例えばデンプン、セルロー
ス粉末、メルク、ステアリン酸マグネシウム、砂糖、ゼ
ラチン、炭酸カルシウム、微細けい酸、カルボキシメチ
ルセルロース等を含有していてよい。
非経口投与のためには、特に筋肉内注射のためには無菌
懸濁液、例えばゴマ油、植物油、ヒマシ油又は合成トリ
グリセリｒの使用により。
場合によっては表面活性物質５例えばソルビタン脂肪酸
エステルを同時に使用して調製される油性懸濁液が使用
されてよい、更Ｋ、例えばエトキシ化ソルビタン脂肪酸
エステルの使用により、場合によっては増粘剤、例えば
ポリエチレングリコール又はカルボキシメチルセルロー
スを添加して調製される水性懸濁液が使用されてよい。
生物学的評価の方法 Ｒａｅｔｈｅｒ及びＦｉｎｋ　ＣＷ、Ｈ，Ｏ，Ｒｅｐｏ
ｒｔ　ｏｎ　ｔｈｅ８ｃｉｅｎｔｉｆｉｃ　Ｗｏｒｋｉ
ｎｇ　Ｇｒｏｕｐ　ｏｎ　ｔｈｅ　Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ
ａｐｙｏｆ　Ｍａｌａｒｉａ、　ＴＤＢ７’Ｃｂｅｍａ
１３ｒｄ　Ｒｅｖｉｅｗ、　８５．１ジュネーブ、１９
８５年６月３〜５日　及びその中に含まれる引用文献〕
により記載されている血中殺住血吸虫（ｂｌｏｏｄ−ｓ
ｃｈｉｚｏｎｔｏｃｌｄａｌ）活性「２８日試験」の評
価に従った。
マウス：　Ｍｕｌｕｎｄ、　ＢｏｍｂａｙのＨｏｅｃｈ
ｓｔ　ＩｎｄｉａＬｉｍｉ　ｔｅａ繁殖ハウスから得ら
れる無作為交配端及び雌スイスマウスを使用してすべて
の実験な実施した。動物はエペリスロゾオン・ココイデ
ス（Ｅｐｅｒｙｔｈｒｏｚｏｏｎ　ｃｏｃｃｏｉｄｅｓ
）を持たなかった＠動物は食物ペレット及び水を自由に
摂取し、２２〜２５℃の室温に保たれた。
寄生虫：薬剤感受性のプラスモジウム・ベルゲイ（Ｐｌ
ａｓｍｏｄｉｕｍ　ｂｅｒｇｈｅｉ）　Ｋ−１７５株及
びクロルキンに対して中程度に抵抗性のＰ、ペルゲイ（
ＮＳ）をｔｈｅ　Ｌｏｎｄｏｎ　８ｃｈｏｏＬ　Ｏｆ　
Ｈｙｇｉｅｎｅ　ａｎｄ　ＴｒｏｐｉｃａｌＭｅｄｉｃ
ｉｎｅｓから得た。これらの株は腹腔内接種した時マウ
スあたりｌＸ１０７の寄生虫処置赤血球忙おいて致死感
染を生じる。
化合物の投与：　Ｒａｅｔｆｉｅｒ及びＦＬｎｋ　（Ｗ
、　Ｈ，Ｏ。
Ｒｅｐｏｒｔ　ｏｆ　ｔｈｅ　５ｃｉｅｎｔｉｆｉｃ　
Ｗｏｒｋｉｎｇ　Ｇｒｏｕｐ　ｏｎｔｈｅ　Ｃｈｅ＋ｎ
ｏｔｈｅｒａｐｙ　ｉｎ　Ｍａｌａｒｉａ、　ＴＤＦ７
Ｃｈｅｍａ１３ｒｄ　Ｒｅｖ１ｅｖｒ＋　８５−５．　
・ジュネーブ、１９８５年６月３〜５日及びその中に含
まれる引用文献〕Ｋよって記載されている方法に従って
化合物を経口又は皮下投与した。
本発明の化合物をポリオキシエチレンソルビタンモノオ
レエート１又は２滴と共ＶＣ２回精裂カージ油（Ｋａｒ
ｄｉ　ｏｉｌ）又は落花生油又はとうもろこし油中ホモ
ジネートとし、この懸濁液をマウスの皮下接種に使用し
た。薬は５日間投与された。第１の投薬は感染２時間以
内（＋０日）に行ない、続いて＋１日、＋２日、＋３日
及び＋４日に行なった。
処置マウスの観察：血液の塗抹標本を＋４日から種々の
間隔で調製し、＋２８日まで継続した。
血液塗抹標本は尾の末端から採血し、ギームサ染色液中
染色した。＋２８日にＰ、ベルゲイを持たないマウスを
完全に治癒したと考えた。
本発明の式■の化合物を用いて得られた結果な宍３に表
示する。
一ト　　　ト ≦枢　　　　峨 トロ　　１Ａ−）’−口　　ＦＬ　　　トド　トＩ　　
枢侶場　　柩　　枢枢　枢 次の実施例は本発明を例示するが、本発明の範囲を限定
するものではない。
実施例　１ ３α、１２α−エポキシ−３＋　４＋　５　＋　５ａα
、６，７．８．８＆α、９゜１０．１２β、１２ａ　−
１’デカ＋：）Ｆｏ−ＩＱβ−エチル？　オー３β、６
α、９β−トリメチルピラノ（４，３−ｊ）（１，２）
ペンゾジオキセピン クロロホルム２５ｇＪ中ジヒｒロキシキンガオス（０，
５ｆ、０．００１モル）及びエタンチオール（Ｃ１，２
６ｄ、０．００３６％＃）の溶液１ｃＯ℃においてＢＦ
３　！−テレート（８滴）を添加し、添加後混合物を水
浴中更に１５分間攪拌した。次に反応混合物を水で希釈
し、有機層を分離し、水で十分洗浄し、無水硫酸ナトリ
ウム上乾燥し、濃縮して残留油を得、これを溶離剤とし
て石油エーテル：酢酸エチル（９６：α５）を使用して
シリカゲル上フラッシュクロマトグラフィーによって精
製しした。最初の数両分を濃縮すると純固体が得られ、
これをｎ−ぺ／タンから再結晶して３５％の収量で３α
、１２α−エポキシ−５，４，５，５ａα、６．７．８
゜８ａα、９．１０，１２β、１２ａ　−Ｆ”デカヒｌ
’０−１０β−エチルチオ−３β、６α、９β−トリメ
チルピラノ（４，３−ｊ）（１，２）　ヘンゾ・クオキ
セピン、融点９５〜９７℃を得た。
実施例　２ ３α、１２α−エポキシ−５＋　４　＋　５．５ａα、
６．７，８．８ａα、９゜１０．１２β、１２ａ−Ｐデ
カヒドロ−１０α−エチルチオ−３β、６α、９β−ト
リメチルピラノ（４，３−ｊ）（１，２）ペンゾジオキ
セピン 実施例１に記載した操作に従った。有機層を濃縮して後
に得られた残留物を溶離剤として石油エーテル：酢酸エ
チル（９５，５：０．５）を使用するシリカゲル上フラ
ッシュカラムクロマトグラフィーを使用して精製した。
最初の数画分から３α、１２α−エポキシ−３，４＋５
＋５ａα、６．７，８，８ａα、９゜１０．１２β、１
２ａ　−）’デカヒドロー１０β−エチルチオ−３β、
６α、９β−トリメチルピラノ（４，３−ｊ）（ｉ　、
２）ペンゾジオキセビンが得られ、これを取り出し、同
じ溶離剤を用いて溶離を継続して固体として次の両分中
３α、１２α−エボ苧シー３．４．５，５ａα、６，７
゜８．８ａα、９，１０．１２β、１２ａ　−Ｆ’デカ
ヒｒロー１０α−エチルチオ−６β、６α、９β−トリ
メチルピラノ（４，３−ｊ）（１，２）ペンゾジオキセ
ビンを得、これをｎ−ペンタンから再結晶して４８％の
収量で結晶、融点５１〜５４℃を得た。
実施例　６ ６α、１２α−エポキシ−３，４，５，５ａα＋６＋７
＋ＥＬ８ａα、９゜１０．１２β、１２ａ−ドデカヒド
ロ−１０（α＋β）イソプロピルチオ−６β、６α、９
β−トリメチルピラノ（４，５−ｊ）（１，２）ペンゾ
ジオキセビン 実施例１に記載された操作に従い、エタンチオールの代
りにイソゾロビルチオールを使用し、化合物３α、１２
α−エポキシ−！１　、４　＋　５　、５ａα、６．７
．８ａα。
９．１０．１２β、１２ａ　−）’デカヒｒｏ　−１ｏ
（α＋β）−イソプロピルチオ−３β、６α、９β−ト
リメチルピラノ（４，３−ｊ　）　（１，２）ペンゾジ
オキセビンが７５％の収量で油として得られた。
実施例　４ ６α、１２α−エポキシ−３，４，５，５ａα、６．７
，８．８ａα、９゜１０．１２β、１２ａ　−’ｔ’デ
カヒドロー１０β−フェニルチオ−６β、６α、９β−
トリメチルピラノ（４，５−Ｊ）（１，２）ペンゾジオ
キセピン エタンチオールの代りにチオフェノールを使用し実施例
１に記載された操作に従い、３α、１２α−エポキシ−
３＋　４　＋　５　ｒ　５ａα、６．７．８．８ａα、
９，１０，１２β。
１２ａ−ドデカヒｒロー１０β−フェニルチオ−３β、
６α、９β−トリメチルピラノ（４，３−ｊ）（１，２
）ペンゾジオキセピン、融点９５〜９７℃が２２％の収
量で得られた。
上の実施例に記載された操作に従い、エタンチオールの
代りに適当な求核試薬を使用して同様に表１及び２に報
告されている化合物が製造された。
特許出願人　　ヘキスト・アクチェンゲゼルシャフト外
２名

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １）式 I ▲数式、化学式、表等があります▼ I 〔式中Ｘは酸素、硫黄、ＳＯ又はＳＯ＿２を表わし、Ｘ
    が硫黄、ＳＯ又はＳＯ＿２を表わす時には、ＲはＣ＿１
    〜Ｃ＿８アルキル、Ｃ＿４〜Ｃ＿８シクロアルキル、置
    換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル
    、置換アルキニル、アリール、アルアルキル、アルキル
    スルフィニル、複素環アルキル、基 ▲数式、化学式、表等があります▼ （ただしＲ＾１は水素、アルキルを表わし、Ｒ＾２及び
    Ｒ＾３は水素、ヒドロキシ、アルキルを表わし、Ｙはニ
    トリル、アリール又は基▲数式、化学式、表等がありま
    す▼〔ただしＲ＾４、Ｒ＾５は同一である時には水素ア
    ルキル、置換アルキルを表わし、Ｒ＾４が水素を表わす
    時にはＲ＾５はアルキル、置換アルキル、アリール、ア
    ルアルキルを表わし、Ｒ＾４及びＲ＾５が連結している
    窒素と共に複素環を形成している時にはこの複素環は更
    にヘテロ原子を含有していてよく、そして場合により１
    つ又はそれ以上の箇所において置換されていてよい〕を
    表わし、ｍ＿１〜ｍ＿３は０又は１を表わし、そしてｎ
    ＿１〜ｎ＿３は整数０〜９を表わすが、ただしｍ＿１〜
    ｍ＿３及びｎ＿１〜ｎ＿３は同時に０を表わすことはな
    く、Ｘが酸素を表わす時には、Ｒは３−ヒドロキシプロ
    ピル、アセトキシエチル、オキシプロピル、２，３−オ
    キシプロピル、ビスイソプロポキシプロピル、エチルニ
    トリル、３−メチル−１−ペンチニル、複素環アルキル
    、２−ヒドロキシエチルオキシエチル、基 ▲数式、化学式、表等があります▼ （ただし上に定義された意味を有する）又はアリール基
    を表わす〕のジヒドロキンガオスの１０−置換エーテル
    及びチオエーテル誘導体及びその医薬として受容可能な
    塩（ただしＸがＯであり、そしてＲがベンジル、４−メ
    トキシベンジル、４−カルボキシベンジル、３−フルオ
    ロベンジル、フエニル及びメチル、メチルオキシ、エチ
    ルオキシ、ハロゲン、トリクロロメチル及びトリブロモ
    メチルによつて置換されているフエニルである化合物を
    除く）。 ２）ＸがＯを表わし、ＲがＣＨ＿２ＣＮ、▲数式、化学
    式、表等があります▼、▲数式、化学式、表等がありま
    す▼、ＣＨ＿２ＣＯＣＨ＿３、ＣＨ＿２ＣＨ＿２ＣＮ、
    ＣＨ＿２ＣＨ＿２ＣＨ＿２ＯＨ、ＣＨ＿２ＣＨ＿２ＣＨ
    ＿２ＮＨ＿２、▲数式、化学式、表等があります▼、▲
    数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、表
    等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
    表等があります▼、ＣＨ＿２ＣＨ＿２ＯＣＨ＿２ＣＨ＿
    ２ＯＨ、ＣＨ＿２ＣＨ＿２ＮＨ＿２、▲数式、化学式、
    表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼
    、▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式
    、表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
    表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
    表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
    表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼
    、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
    表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
    表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
    表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、ＣＨ＿２Ｃ≡ＣＣ
    Ｈ＿２ＯＨ、 ＣＨ（ＣＨ＿３）Ｃ≡ＣＨ、Ｃ（ＣＨ＿３）＿２Ｃ≡Ｃ
    Ｈ、▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学
    式、表等があります▼、▲数式、化学式、表等がありま
    す▼、 Ｃ（ＣＨ＿３）（Ｃ＿２Ｈ＿５）Ｃ≡ＣＨ、ＣＨ（ＣＨ
    ＿３）ＣＯＣＨ＿３又は▲数式、化学式、表等がありま
    す▼を表わすか又はＸがＳを表わし そしてＲがＣ＿２Ｈ＿５、ＣＨ（ＣＨ＿３）＿２、ＣＨ
    ＿２ＣＨ＿２ＯＨ、ＣＨ＿２ＣＯＯＨ、ＣＨ＿２ＣＨ＿
    ２ＣＯＯＨ、ＣＨ＿２ＣＨ＿２ＮＨ＿２、▲数式、化学
    式、表等があります▼、▲数式、化学式、表等がありま
    す▼、▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化
    学式、表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
    表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼
    、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
    表等があります▼又は ▲数式、化学式、表等があります▼を表わす請求項１記
    載の式 I のジヒドロキンガオスの置換エーテル及びチオエー
    テル誘導体及びその医薬として受容可能な塩。 ３）次の式を有するジヒドロキンガオスの１０−置換エ
    ーテル及びチオエーテル誘導体： ３α，１２α−エポキシ−３，４，５，５ａα，６，７
    ，８，８ａα，９，１０，１２β，１２ａ−ドデカヒド
    ロ−１０β−エチルチオ−３β，６α，９β−トリメチ
    ルピラノ（４，３−ｊ）（１，２）ベンゾジオキセピン
    、 ３α，１２α−エポキシ−３，４，５，５ａα，６，７
    ，８，８ａα，９，１０，１２β，１２ａ−ドデカヒド
    ロ−１０α−エチルチオ−３β，６α，９β−トリメチ
    ルピラノ（４，３−ｊ）（１，２）ベンゾジオキセピン
    、 ３α，１２α−エポキシ−３，４，５，５ａα，６，７
    ，８，８ａα，９，１０，１２β，１２ａ−ドデカヒド
    ロ−１０α−フエニルチオ−３β，６α，９β−トリメ
    チルピラノ（４，３−ｊ）（１，２）ベンゾジオキセピ
    ン、 ３α，１２α−エポキシ−３，４，５，５ａα，６，７
    ，８，８ａα，９，１０，１２β，１２ａ−ドデカヒド
    ロ−１０（α＋β）−イソプロピルチオ−３β，６α，
    ９β−トリメチルピラノ（４，３−ｊ）（１，２）ベン
    ゾジオキセピン、３α，１２α−エポキシ−３，４，５
    ，５ａα，６，７，８，８ａα，９，１０，１２β，１
    ２ａ−ドデカヒドロ−１０α−シクロヘキシルチオ−３
    β，６α，９β−トリメチルピラノ（４，３−ｊ）（１
    ，２）ベンゾジオキセピン、３α，１２α−エポキシ−
    ３，４，５，５ａα，６，７，８，８ａα，９，１０，
    １２β，１２ａ−ドデカヒドロ−１０β−シクロヘキシ
    ルチオ−３β，６α，９β−トリメチルピラノ（４，３
    −ｊ）（１，２）ベンゾジオキセピン、４−〔（３α，
    １２α−エポキシ−３，４，５，５ａα，６，７，８，
    ８ａα，９，１０，１２β，１２ａ−ドデカヒドロ−３
    β，６α，９β−トリメチルピラノ（４，３−ｊ）（１
    ，２）ベンゾジオキセピン−１０β−イル）チオ〕桂皮
    酸、３α，１２α−エポキシ−３，４，５，５ａα，６
    ，７，８，８ａα，９，１０，１２β，１２ａ−ドデカ
    ヒドロ−１０α−〔１，３−ビス（イソプロポキシプロ
    ピル−２〕オキシ−３β，６α，９β−トリメチルピラ
    ノ（４，３−ｊ）（１，２）ベンゾジオキセピン、 ５−〔３α，１２α−エポキシ−３，４，５，５ａα，
    ６，７，８，８ａα，９，１０，１２β，１２ａ−ドデ
    カヒドロ−３β，６α，９β−トリメチルピラノ（４，
    ３−ｊ）（１，２）ベンゾジオキセピン−１０−オキシ
    〕メチル−３−（４−カルボキシフェニル）イソオキサ
    ゾ−ル、３α，１２α−エポキシ−３，４，５，５ａα
    ，６，７，８，８ａα，９，１０，１２β，１２ａ−ド
    デカヒドロ−１０β−（２−メチル−３−ブチニル−２
    −オキシ）−３β，６α，９β−トリメチルピラノ（４
    ，３−ｊ）（１，２）ベンゾジオキセピン、 ３α，１２α−エポキシ−３，４，５，５ａα，６，７
    ，８，８ａα，９，１０，１２β，１２ａ−ドデカヒド
    ロ−１０β−（３−ブチニル−２−オキシ）−３β，６
    α，９β−トリメチルピラノ（４，２−ｊ）（１，２）
    ベンゾジオキセピン、５−〔３α，１２α−エポキシ−
    ３，４，５，５ａα，６，７，８，８ａα，９，１０，
    １２β，１２ａ−ドデカヒドロ−３β，６α，９β−ト
    リメチルピラノ（４，３−ｊ）（１，２）ベンゾジオキ
    セピン−１０β−イル〕オキシメチル−３−ブロモ−イ
    ソオキサゾ−ル、又は ５−〔３α，１２α−エポキシ−３，４，５，５ａα，
    ６，７，８，８ａα，９，１０，１２β，１２ａ−ドデ
    カヒドロ−３β，６α，９β−トリメチルピラノ（４，
    ３−ｊ）（１，２）ベンゾジオキセピン−１０β−イル
    〕オキシメチル−３−クロロ−イソオキサゾ−ル 及びその医薬として使用可能な塩。 ４）式II ▲数式、化学式、表等があります▼II の化合物を式ＨＸＲ（式中Ｘ及びＲは請求項１又は２に
    示された意味を有する）の化合物と反応させる請求項１
    〜３記載の式 I のジヒドロキンガオスの１０−置換エ
    ーテル及びチオエーテル誘導体の製法。 ５）請求項１〜３のうち１つ又はそれ以上に記載された
    化合物のうち少なくとも１つを、場合により医薬として
    受容可能な担体、補助剤及び／又は賦形剤と共に含有す
    る医薬組成物。 ６）原虫類に対して活性量の請求項１〜３のうち１つ又
    はそれ以上に記載された化合物のうち少なくとも１つを
    含有する請求項５記載の医薬組成物。 ７）経口投与用の請求項５又は６記載の医薬。 ８）場合により医薬として受容可能な担体、補助剤及び
    ／又は賦形剤と共に、活性化合物が投与に適した形態に
    変換される請求項５〜７記載の医薬用組成物の製法。 ９）原虫類による感染が原因である疾病の治療及び／又
    は予防のための請求項１〜３のうち１つ又はそれ以上に
    記載された化合物の使用。 １０）マラリヤの治療及び／又は予防のための請求項１
    〜３のうち１つ又はそれ以上に記載された化合物の使用
    。 １１）エンタモエバ・ヒストリテイカ（Ｅｎｔａｍｏｅ
    ｂａｈｉｓｔｏｌｙｔｉｃａ）又はエイメラ・テネラ（
    Ｅｉｍｅｒａｔｅｎｅｌｌａ）による感染が原因である
    疾病の治療及び／又は予防のための請求項１〜３のうち
    １つ又はそれ以上に記載された化合物の使用。 １２）請求項１〜３のうち１つ又はそれ以上に記載され
    た化合物の有効量を投与する原虫類による感染が原因で
    ある疾病の処置法。
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