JP2009502752A - 水溶性アルテミシニン誘導体、その調製方法、薬学組成物及び用途 - Google Patents
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Abstract
Description
n=0の場合に、X=Y=H、Z=NH2であり;
n=1の場合に、X=OH、Y=H、Z=NH2、NHMe、NHEt、NHPr(n)、NHBu、NHCH2CH2OH、
n=1の場合に、X=OH、Y=CH3、フェニル基などであり;
Z=NH2、NHR(R=C1-C4アルキル基)、NHCH2CH2OH、NR’2(R’=C1-C4アルキル基),
その中で、n=0、X=Y=H、Z=NH2;或いは
n=1;X=OH;Y=H;Z=NHC4H9(t)、
賦形剤(重量%) 15-40%
補助剤(重量%) 20-65%
実験動物:純粋種Balb/cオスのマウス、6-8週齢。
RPMI-1640培養液(Gibco、pH7.2)の中に10%ウシ胎児血清(FBS)、100U/mLのペニシリン、100μg/mLのストレプトマイシン(streptomycin)、10mMのHEPES及び50μMの2-MEを添加した。
イリタント:植物レクチン(Concanavalin A, ConA)、細菌リポ多糖(lipopolysaccharide, LPS, Escherichia Coli 055:B5由来)、使う前にRPMI-1640培養液で適当な濃度まで希釈した。
[一] リンパ球の毒性実験
1、頚椎脱臼法でマウスを死亡させ、無菌状態でその脾臓を取り出し、研磨して単細胞の懸濁液に調製した。MTT溶解液(10%SDS、50%ジメチルホルムアミド、pH7.2)を用いて赤血球を取り除いた後、10%FBSを含むRPMI-1640培養液でその細胞濃度を5×106/mLになるように調製した。
1、頚椎脱臼法でマウスを死亡させ、無菌状態でその脾臓を取り出して単細胞の懸濁液に調製した。10%FBSを含むRPMI-1640培養液でその細胞濃度を4×106/mLになるように調製した。
1、頚椎脱臼法でC57BL/6及びBalb/cのマウスを死亡させ、無菌状態でその脾臓を取り出し、研磨して単細胞の懸濁液に調製し、赤血球を取り除いた後、10%子牛血清を含むRPMI-1640培養液でその細胞濃度を6×106/mLになるように調製した。
1、0日目に、10匹のBalb/cマウス(メス、6-8週齢)を1組とし、そのうしろ足ごとを20μLの0.5%DNFBでアレルギー化させた。次の日にアレルギー化を強化させた(DNFBを油剤(アセトン:オリーブオイル=4:1)の中に溶ける)。
牛II型コラーゲン(CII, Collagen Research Center,Tokyo, Japan)を0.1Nの酢酸溶液に溶かし、それを4℃の冷蔵庫に一晩置いた。実験当日に、Mycobacterium tuberculosis strain H37Rvを含むCFA(Wako Pure Chemical industries Ltd., Osaka,Japan)を、同じ体積のCIIと均一になるように十分乳化させた。DBA/1マウスの尾部分に乳化剤25μL(CII 125μgを含む)を皮内注射し、アレルギー化を行なった。3週間後同量の乳化剤を尾部分にて二次免疫を行い、今回のアジュバンドとしてIFAを用いた。二次免疫目の1日前に投与し始め(腹腔注射又は胃灌流)、2週間から3ヶ月まで投与し続けた。段階式採点法を用い、即ち0:腫脹なし;1:足指関節がすこし腫脹すること;2:足指関節及び足指が腫脹すること;3:足関節以下の足指が腫脹すること;4:足関節を含むすべての足指が腫脹すると設定した。動物ごとに四肢採点の合計はCIAの厳重程度を示す。
[一] リンパ球の増殖と毒性実験
免疫応答過程の表現効果は、主にT細胞にメディエート(mediate)された細胞免疫反応とB細胞にメディエートされた体液免疫反応からなる。体外において、T細胞のマイトゲン(mitogen)ConAとB細胞のマイトゲンLPSを用いて直接に細胞を刺激すること及び細胞の活性化分裂増殖により、リンパ球の増殖反応に対する薬物の抑制活性を評価した。まず10μM、1μM、0.1μMの三つの濃度で何度もスクリーニングを行なった。その中で明らかな免疫抑制活性を有する三つの化合物は実施例1、実施例11と実施例14であり、それらは、細胞毒性がない濃度でT細胞増殖(Con A)に対する抑制率がそれぞれ65%、48%、52%であり、B細胞増殖(LPS)に対する抑制率がそれぞれ73%、99%、81%である。実施例2、実施例3と実施例12では、細胞毒性がない濃度でT細胞増殖(Con A)に対する抑制率がそれぞれ48%、47%、47%であり、B細胞増殖(LPS)に対する抑制率がそれぞれ48%、51%、47%である。実施例8、実施例16、実施例17と実施例18では、細胞毒性がない濃度でT細胞増殖(Con A)に対する抑制率がそれぞれ13%、0%、6%、9%であり、B細胞増殖(LPS)に対する抑制率がそれぞれ42%、51%、24%、26%であり、結果としてこの四つの化合物はB細胞増殖に対する抑制活性が強いが、細胞毒性がない場合にT細胞に対する抑制作用が弱い又はないことが示された。以上の結果を踏まえ、実施例1、実施例11と実施例14を選択し、更に体内と体外におけるその免疫抑制の薬理活性を検査した。
異体抗原は、輸血や臓器移植後生体拒絶反応を起す主な原因である。応答リンパ球と異質リンパ球を共同培養した場合に、異質リンパ球において発現した異体抗原は、主に組織適合性抗原MHC-I、MHC-II分子であり、応答T細胞を刺激し免疫増殖反応を起す。MLRに対する薬物の作用によっては、生理に近い免疫系に応答する薬物の薬理効果を評価した。図に示すように、実施例1、実施例11と実施例14では、MLR中の応答リンパ球の増殖を著しく抑制し、それらのEC50はそれぞれ3.48±0.72μM、0.59±0.066μM、0.67±0.012μMである。
更に実施例1、実施例11と実施例14において体内の免疫薬理活性を検査するために、典型のマウスDTH反応モデルを選んで実験に用いた。結果として、実施例1、実施例11と実施例14では、それぞれ50mg/kg、100mg/kg、50mg/kgで内服した時に著しくマウス耳の腫脹(P<0.01)を抑制できることを示し、対照グループと比べ、その抑制率がそれぞれ56.5%、50.5%、52.2%であり、それは5mg/kgのシクロスポリンA(CsA)の抑制率40.6%の薬理活性に相当する。
実施例1と実施例14は、更にマウス関節炎の動物モデルにおいてその免疫薬理活性を検査した。結果として、実施例1と実施例14では、それぞれ1mg/kg、0.5mg/kgで内服した時にマウス関節の腫脹(P<0.05)を著しく抑制できることを示した。
元素分析(C21H33 NO9):
計算値: C 56.87 H 7.50 N 3.16
実際の測定値: C 56.84 H 7.59 N 3.10
元素分析(C22H35O10N):
計算値: C 55.80 H 7.45 N 2.96
実際の測定値:C 55.92 H 7.43 N 2.94
元素分析(C23H37O10N):
計算値: C 56.66 H 7.65 N 2.87
実際の測定値:C 56.67 H 7.63 N 2.89
元素分析(C24H39O10N):
計算値: C 57.47 H 7.84 N 2.79
実際の測定値:C 57.72 H 7.66 N 2.67
元素分析(C23H37O10N):
計算値: C 56.66 H 7.65 N 2.87
実際の測定値:C 56.64 H 7.74 N 2.71
元素分析(C24H39O11N):
計算値: C 55.70 H 7.59 N 2.71
実際の測定値:C 55.69 H 7.89 N 2.58
元素分析(C29H41O10N):
計算値: C 61.80 H 7.33 N 2.49
実際の測定値:C 61.64 H 7.41 N 2.48
元素分析(C28H39O10N):
計算値: C 61.19 H 7.15 N 2.55
実際の測定値:C 61.29 H 7.23 N 2.35
元素分析(C25H41O11N):
計算値: C 56.49 H 7.77 N 2.63
実際の測定値:C 56.21 H 7.94 N 2.95
元素分析(C25H41O10N):
計算値: C 58.24 H 8.02 N 2.72
実際の測定値:C 58.06 H 7.99 N 2.67
元素分析(C26H41O10N):
計算値: C 59.19 H 7.83 N 2.65
実際の測定値:C 59.14 H 7.86 N 2.66
元素分析(C27H43O10N):
計算値: C 59.87 H 8.00 N 2.59
実際の測定値:C 59.86 H 8.02 N 2.58
元素分析(C24H39O10N):
計算値: C 57.47 H 7.84 N 2.79
実際の測定値:C 57.62 H 7.51 N 2.61
元素分析(C26H43O10N):
計算値: C 58.96 H 8.18 N 2.64
実際の測定値:C 58.92 H 7.91 N 2.59
元素分析(C32H45O10N):
計算値: C 63.67 H 7.51 N 2.32
実際の測定値:C 63.36 H 7.09 N 2.04
元素分析(C33H47O10N):
計算値: C 64.16 H 7.67 N 2.27
実際の測定値:C 64.43 H 7.68 N 2.18
元素分析(C30H43O10N):
計算値: C 62.38 H 7.50 N 2.42
実際の測定値:C 62.05 H 7.68 N 2.41
元素分析(C32H47O10N):
計算値: C 63.45 H 7.82 N 2.31
実際の測定値:C 63.70 H 7.83 N 2.22
処方は以下の通りである。
2’-アミノアルテミシニンエチルエーテル(β型)の
マレイン酸塩 35%
デンプン 25%
ヒドロキシメチルセルロースナトリウム 30%
デンプンペースト(10%) 9%
ステアリン酸 1%
処方は以下の通りである。
3’-tert-ブチルアミン-2’-ヒドロキシ
アルテミシニンプロピルエーテル(β型) 30%
微晶質セルロース 65%
微粉化のポリエチレングリコール4000 5%
活性成分を粉砕させ、篩分け、微結晶セルロースと、潤滑剤と均質に混合させた後、直接にプレボーミングして調製した。
処方は以下の通りである。
2’-アミノアルテミシニンエチルエーテル(β型)のクエン酸塩 35%
デンプン 20%
乾燥デンプン 35%
デンプンペースト(10%) 8%
滑石粉 2%
処方は以下の通りである。
3’-ピロリジン-2’-ヒドロキシアルテミシニン
プロピルエーテル(β型)のシュウ酸塩 50%
微晶質セルロース 30%
ポリエチレングリコール1500 20%
処方は以下の通りである。
3’-ピロリジン-2’-ヒドロキシ
アルテミシニンプロピルエーテル(β型) 35%
ポリエチレングリコール 65%
実験動物:純粋種Balb/cオスのマウス、6-8週齢。
RPMI-1640培養液(Roswell Park Memorial Institure-1640培養液、アメリカGibcoBRL, Life Technologiesから購入)の中に10%ウシ胎児血清(FBS)、100U/mLのペニシリン、100μg/mLのストレプトマイシン(streptomycin)、10mMのHEPES(4-(2-ヒドロキシエチル)-1-ピペラジンエチルスルホン酸)及び50μMの2-ME(メルカプトエタノール)を添加した。
イリタント:植物レクチン(Concanavalin A, ConA)、細菌リポ多糖(lipopolysaccharide, LPS, Escherichia Coli 055:B5由来)、使う前にRPMI-1640培養液で適当な濃度まで希釈した。
[一] リンパ球の毒性実験
1、頚椎脱臼法でマウスを死亡させ、無菌状態でその脾臓を取り出し、研磨して単細胞の懸濁液に調製した。MTT溶解液(10%SDS(ドデシル硫酸ナトリウム)、50%ジメチルホルムアミド、pH7.2)を用いて赤血球を取り除いた後、10%FBSを含むRPMI-1640培養液でその細胞濃度を5×106/mLになるように調製した。
1、0と1日目に、マウスのうしろ足ごとをアセトン:オリーブオイル(4:1)の中に溶解させた20μLの0.5%(v/v)DNFBにより、アレルギー化させた。
牛II型コラーゲン(CII, Collagen Research Center,Tokyo, Japan)を0.1Nの酢酸溶液に溶かし、それを4℃の冷蔵庫に一晩置いた。実験当日に、Mycobacterium tuberculosis strain H37Rvを含むFreund’sの完全アジュバンドCFA(Wako Pure Chemical industries Ltd., Osaka,Japan)を、125μgのコラーゲンと乳化させ、DBA/1でマウスの尾部分に皮内注射し、アレルギー化を行なった。3週間後同じように調製されたコラーゲンとCFAを追加したが、今回はIFAをアジュバンドとして用いた。二次免疫目の1日前に投与し始め(腹腔注射又は胃灌流)、2週間から3ヶ月まで投与し続けた。段階式採点法を用い、即ち0:腫脹なし;1:足指関節がすこし腫脹すること;2:足指関節及び足指が腫脹すること;3:足関節以下の足指が腫脹すること;4:足関節を含むすべての足指が腫脹すると設定した。動物ごとに四肢採点の合計はCIA(コラーゲンで誘導された関節炎)の厳重程度を示す。
元素分析(C25H41O11N):
計算値: C 56.49 H 7.77 N 2.63
実際の測定値:C 56.21 H 7.94 N 2.95
元素分析(C32H47O10N):
計算値: C 63.45 H 7.82 N 2.31
実際の測定値:C 63.70 H 7.83 N 2.22
Claims (9)
- n=0の場合に、X=Y=H、Z=NH2であり、即ち2’-アミノアルテミシニンエチルエーテル(β型)及び薬用可能な酸の付加塩であることを特徴とする請求項1に記載の水溶性アルテミシニン誘導体。
- 水溶性アルテミシニン誘導体の調製方法であって、
a. ジヒドロアルテミシニンを原料として、酸性条件で置換アルコールであるハロゲンヒドリンと反応させ、得られた化合物をアミン類化合物と反応させ、目標化合物(1、n=0)を生成する工程と、
b. ジヒドロアルテミシニンを原料として、酸性条件で置換アルコールである二価アルコールと反応させると、先にヒドロキシアルテミシニンエーテルを生成し、次にそれをp-トルエンスルホン酸エステルに変え、最後にアミン類と反応させ、目標化合物(1、n=0)を生成する工程と、
c. ジヒドロアルテミシニンを原料として、酸性条件で置換アルコールであるエポキシプロピルアルコールと反応させ、得られたアルテミシニンをアミン類と反応させ、目標化合物(1、n=1)を生成する工程と、
d. ジヒドロアルテミシニンを原料として、酸性条件で置換アルコールであるアリルアルコールと反応させ、先にそれをアルテミシニンエポキシプロピルエーテルに酸化し、次にアミン類と反応させ、目標化合物(1、n=1)を生成する工程
からなる請求項1に記載の水溶性アルテミシニン誘導体の調製方法。 - 水溶性アルテミシニン誘導体の組成物であって、
置換されたアミノアルテミシニンエーテル 1-55%
賦形剤 15-40%
補助剤 20-65%
(すべて重量%)からなることを特徴とする請求項1に記載の水溶性アルテミシニン誘導体の組成物。 - 薬学的に受容可能な賦形剤として、糖類(グルコース、スクロース、乳糖)、デンプン(トウモロコシデンプン、ポテトデンプン)、セルロース及び誘導体(カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースナトリウム、酢酸エステルセルロース、微晶質セルロース)、ポリエチレングリコール、ゼラチン、滑石粉、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、硫酸カルシウム、植物油(ダイズ油、ゴマ油、ラッカセイ油、オリーブ油)であり、或いは乳化剤(トウィーン(登録商標))、湿潤剤(ドデシル硫酸ナトリウム)、着色剤、調味剤、安定剤、防腐剤、無発熱原水であることを特徴とする請求項6に記載の水溶性アルテミシニン誘導体の組成物。
- 紅斑性狼瘡、慢性関節リウマチ、多発性硬化症など自己免疫疾患を含む人体免疫機能亢進による疾患への予防又は治療用薬物の調製に応用できることを特徴とする請求項1に記載の水溶性アルテミシニン誘導体の用途。
- 細胞、臓器移植後抗拒絶反応用の免疫抑制剤の調製において応用できることを特徴とする請求項1に記載の水溶性アルテミシニン誘導体の用途。
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