JPH03170422A - 皮膚疾患の治療法 - Google Patents

皮膚疾患の治療法

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JPH03170422A
JPH03170422A JP30452089A JP30452089A JPH03170422A JP H03170422 A JPH03170422 A JP H03170422A JP 30452089 A JP30452089 A JP 30452089A JP 30452089 A JP30452089 A JP 30452089A JP H03170422 A JPH03170422 A JP H03170422A
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sesquiterpene
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JP30452089A
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English (en)
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Carl R Thornfeldt
カール リチャード ソーンフェルト
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Dermatologic Research Corp
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 [産業上の利用分野] 本発明は、アルテミシニン、ジヒドロアルテミシニン及
びこれらの化合物の誘導体及び類似体を含むセスキテル
ペン構造を有する一群の化合二物による乾せん、ウイル
スー又は紫外線照射誘発皮膚疾患及び皮膚腫瘍並びに他
の関連のある症状の局所及び/又は全身の治療法に関す
る.〔従来の技術及び発明が解央しようとする課題〕乾
せんは、その代謝が9倍に増大する極度に活動的なケラ
チン生成細胞を特徴とするよくある皮膚疾患である.皮
膚の損傷は、一般にはっきり区別する赤斑上の厚いりん
せつである.関連のあるそして関連のない皮膚の損傷は
、顕著に上昇したレベルの調節蛋白ブトレツシン及びス
ペルミジン並びに抑制した局所細胞仲介免疫を有する.
コルチコステロイド、レチノイド及び免疫抑制剤を含む
現在の治療法は、顕著にこれら2種のポリアミンの量を
減少させるか又は損傷細胞仲介免疫を促進するが、この
疾患を治すのに有効ではない.本発明に関連のあるポリ
アミンは、一般に多数のアミン及び/又,はイミノ基を
有する低分子量、長鎖、カチオン性の脂肪族化合物であ
る.これらの化合物は、広く自然に分布している.プト
レツシン、スペルミシン及びスペルミンは、ヒト(見出
だされる主要なポリアミンである. 紫外線照射は、多形光発疹、膠原血管疾患、前癌一性角
化症及び初期皮膚癌を含む多数の疾患を誘発する見えな
い光である.現在の治療は、局所日焼け止め剤、免疫抑
制剤、コルチコステロイド及び悪性になる前及び悪性損
傷の手術又は破壊を含む。
ウイルス性腫瘍/疾患[いぼ、伝染性軟ゆう(洸)]及
び痔の治療は、通常無効でしかも痛い欠点を有する.多
くのウイルス感染とは異なり、いぼウイルスは、肥大性
生細胞を生威しそしてウイルスに対する皮膚の細胞の免
疫を抑制する.類天庖厘及び天庖癒は、その発生が年令
とともに増加し生命を脅かす自己免疫水疱疾患である。
残念ながら、死亡の多くの%は、治療剤、コルチコステ
ロイド及び免疫抑制剤の多量の投与によるものである. アルテミシニン( artemisinin)又はキン
ハオス( quinghaosu)は、虱草アルテミシ
ア・アンヌア( Artemisia Annua)か
ら精製される証明された浸透性抗マラリア剤である。ア
ルテミシニンは、水不溶性であって非常に安全な、ペル
オキシド群を有するセスキテルベン・ラクトンである。
アルテミシニンが、(1)ヒヨコ胚においてインフルエ
ンザウイルスに対して静ウイルス性であり、(2)全身
性の紅斑性狼渣の場合に有効であり、(3)体液免疫を
抑制し、(4)!胞仲介免疫を刺激しそして(5)全て
の3種のヒトボリイミン特にブトレッシン及びスベルミ
ジンのレベルを顕著に減少させるという、中国からの簡
単な報告がある。
水溶性を改善しそして再発を滅少させる試みにおいて、
科学者は、アルテミシニンの半合成誘導体及び合成類似
体を開発している。これらの化合物は、増加した抗マラ
リア活性の利点に加えて、前述の探索された特徴を発揮
する。これらの化合物は、どんな一次皮膚疾患又は腫瘍
でも治療上の活性について決して研究されておらず、さ
らにアルテミシニンとともにどんな疾患についても局所
用治療剤として決して用いられていない。
局所に適用される薬剤により一次皮膚疾患を冶療するこ
とは、安全性及び治療上の成功を改善し、そして遥かに
費用効率が良いことになる。全ての局所薬剤は、有効で
あるためには角質層「バリャー」に浸透しなければなら
ない。殆ど全ての薬剤は浸透せず、そのため浸透増加剤
又は担体が、このバリャーを通るために開発されている
。活性薬剤と組み合わされるとき、治療上の有効性に劇
的な改善が、生ずる. 〔課題を解決するための手段〕 セスキテルベン基を含む構造を有する化合物が、一群の
皮膚の症状の治療に有用な有効な治療剤であることが分
かった.これらの皮膚の症状の中に含まれるものは、乾
せん;一次の悪性になる前及び悪性の皮膚腫瘍を含む紫
外線照射により誘発される又はウイルス起源の疾患及び
腫瘍;水疱皮膚疾患;及び痔である.紫外線照射により
誘発される皮膚の症状は、多形光発疹、膠原血管疾患、
悪性になる前の角化症、ボーエン病、悪性ほくろ、基底
細胞癌、扁平上皮癌及び悪性メラノーマを含む。ウイル
ス起源の腫瘍及び疾患は、いぼ、伝染性軟ゆう(洸)、
羊潰瘍性口炎及び羊痘を含むものである。
本発明によりこれらの性質を有することが分かった化合
物は、アルテミシニン;ジヒドロアルテミシニン:ジヒ
ドロアルテミシニンのカーボネート、スルホネート、エ
ステル及びエーテル誘導体、主なものはアルテメーテル
、アルテサナート及びアルテサナート塩並びにジヒドロ
アルテミシニンプロピルカーボネート;さらにビスエー
テルアルテリン酸を含む。本発明の実施に当たり、これ
らの化合物の処方物は、非経口、経口又は局所の何れか
で投与される。局所用投与では、化合物は、好ましくは
角質層を通る処方物の浸透を増大させる媒体とともに処
方される.これらの局所処方物は、ウイルス性腫瘍及び
疾患、水疱疾患及び痔の治療に特に有効である。
本発明によれば、この群に入る化合物は、ヒトに見出だ
される全ての3種の主要なポリアミン特にブトレッシン
及びスペルミンを顕著に抑制することが分かった. 本発明により適用される化合物は、一般にそれらの分子
式がセスキテルペン構造を含むもの好ましくは結合した
べルオキシドを有するセスキテルペン・ラクトンである
.この群内で、特に好ましいものは、アルテミシニン、
ジヒドロアルテミシニン、プロビルカーボネートジヒド
ロアルテミシニンを含むジヒドロアルテミシニンの半合
成誘導体、アルテメーテル、アルテサナート並びに他の
エーテル、エステル、カーボネート及びスルホネート、
及び合或類似体アルテリン酸である。これらの化合物は
、全身性投与用に処方されるか又は局所適用用の媒体と
ともに処方されたとき、乾せん、膠原性血管疾患、多形
光発疹、色素性乾皮症、悪性になる前の化学線角化症及
びボーエン疾患、基底細胞、扁平上皮細胞及びメラノー
マ皮膚癌を有効に治療する。これらの局所処方物は、又
痔、ウイルス誘発腫瘍(いぼ)及び疾患、類天庖漬及び
天庖厘を有効に治療する.膠原性血管疾患は、紅斑性狼
癒、混合結合組織病及び皮膚筋炎を′含む.本発明に使
用される化合物は、下記の一般式内に入るものを含む. (7ルテミシニン) (ジヒドロアルテミシン)の何れ
かであり、R1 は以下の通りである;(エステル)、
 アルキル(エーテル)、?゜の定義において、用語「
アルキル」及び「アルキレン」は、好ましくは低級アル
キル又はアルキレン基,主なものとしてC■〜C6に関
し、Ct’=Caが最も好ましい.直鎖及び枝分かれ鎖
基が含まれ、直鎖基が好ましい.用語「アリール」は、
好ましくはフェニル及びナフチルに関し、フェニルが最
も好ましい.式Iの記号旧よ、アルカリ又はアルカリ土
類金属、好ましくはナトリウム又はカリウムであり、ナ
トリウムが最も好ましい.R′が− c(o)一(cu
i)t− co■Hであるエステルは、普通名称アルテ
サン酸及びアルテサナートにより知られ■ ており、R゛が一〇(0)  (CHz)z  COz
Naであるエステルはナト リウムアルテサナー ト として知られて いる. 又、 以下の式を有するビスーエーテル、 アルテ リン酸も含まれる. 本発明の実施に適用される処方物中のセスキテルペン構
造の化合物の濃度は、厳密を要せず、広く変化できる.
しかし、多くの適用では、最良の結果は、化合物を約0
.01〜約35重量%好ましくは約0.5〜約15%の
レベルで含有する処方物を用いて得られる.治療のため
に実際に投与される化合物の量は、治療上有効な量であ
り、この用語は、ここで実質的な臨床上の改善が生ずる
のに必要な量を示すのに用いられる.最適な量は、投与
の方法により変化し、そして一般に同一又は同様な形で
投与される従来の薬剤の量に従うだろう.例えば、局所
の適用は、概して1日1〜3回なされる. 局所処方物は、さらに1種以上の広範囲の皮膚浸透増進
剤として有効であることが知られている剤を含むことが
できる.これらの例は、2−ピロリドン、N−メチル−
2−ピロリドン、ジメチルアセトアミド、ジメチルホル
ムアミド、ブロビレングリコール、アルコール、ジメチ
ルスルホキシド及びアゾン( Azone)である.追
加の剤は、さらに含まれて処方物を化粧品学上許容でき
るようにすることができる.これらの例は、脂肪、ワッ
クス、オイル、染料、香料、保存料、安定剤及び表面活
性剤である。角質層溶解剤例えば当業者に周知のものも
又含むことができる。その例は、サリチル酸、硫黄、ト
ランスレチン酸及びレチノイドの最近の生成物である。
これら種々のタイプの添加物のそれぞれの量は、当業者
にとり容易に明らかであり、最適な量は、同じタイプの
投与にデザインされた他の周知の処方物と同様である.
角PR層浸透増進剤は、例えば概して約0.1〜約30
重量%好ましくは約l〜約15重量%の範囲内の量で含
まれるだろう. [実施例] 下記の実施例は、説明のために提供され、本発明をどん
なやり方でも規定したり又は制限することを目的として
いない. 実施例 ブラク乾せんにがかった3人の患者を、4週間、3本の
脚、オープン・ベアー比較バッチテストで、1重量%で
アルテミシニンを含む軟膏により治療した。少なくとも
4週間持続していた直径1.5〜3anの躯幹又は近位
の四肢の乾せんヲラクを治療した。
テストは、3種の異なる処方物を3人の患者のそれぞれ
の別々のテスト領域に適用することよりなった。処方物
は、次の通りであった.(a)浸透増進剤を添加しない
1%アルテミシニン軟膏; (b)アリストコルト(Aristocort) A0
 .  1%クリーム、クラス■コルチコステロイド;
及び(c)ジブロレン( Diprolene)軟膏、
クラスIコルチコステロイド. 処方物(a)及び(b)は、1日2回適用されそして弾
性のある布の包帯に含ませた。第三のものは、包帯を巻
くことなく1日2回適用した。損傷は、l週間毎に検査
した。
1人の患者は、全ての3箇所のテスト領域で100%の
治癒を経験したが、彼の未治療のブラクは50%改善し
、恐らくある自然発生的な寛解を示した.しかし、3箇
所の治療した領域は、未治療の領域よりも早くしかも完
全に治癒し、処方物が治療上の効果を有することを示し
た。
第二の患者では、処方物(a)により治療されたプラク
は、75%改善した.このブラクは、2十の紅斑を示し
たが、りんせつを有せず、平らであった。対照的に、処
方物(b)で治療されたブラクは、僅か25%しか改善
せず、一方処方物(C)で治療されたブラクは、未変化
のままであった, 第三の患者では、処方物(a)により治療されたブラク
は、50%改善しl+の紫斑を有したが、1+の隆起し
たモして1+のりんせつ状の周辺縁を示した.処方物(
b)で治療されたブラクは僅か25%しか改善せず、一
方処方物 (C)  で治療されたブラクは、1+の炎
症後の高度の色素沈着を除いて100%治癒した。
これらのテストからの結論は、包帯に含ませたアルテミ
シニンは包帯に含ませた中程度の効力の局所コルチコス
テロイドより優れており、そして効力の大きい局所コル
チコステロイドに匹敵することである。
前述は、説明のためにのみなされた。処方物中の別の変
化並びにここで記載された化合物以外のものの使用は、
本発明の趣旨又は範囲から離れることなくできることは
、当業者にとり容易に明らかであろう。
〔発明の効果〕
本発明の皮膚疾患の治療法によれば、乾せん;多形光発
疹、膠原血管疾患、悪性になる前の角化症、ボーエン病
、悪性ほくろ、基底細胞癌、扁平上皮癌及び悪性メラノ
ーマを含む紫外線放射誘発疾患又は腫瘍;いぼ、伝染性
軟ゆう(浣)、羊潰瘍性口炎及び羊痘を含むウイルス性
腫瘍又は疾患;水疱形戒皮膚疾患;痔等を有効に治療で
きる。

Claims (12)

    【特許請求の範囲】
  1. (1)乾せんにかかっている患者を治療する方法におい
    て、該患者に治療上有効な量のセスキテルペン構造を含
    む化合物を投与することよりなる方法。
  2. (2)多形光発疹、膠原血管疾患、悪性になる前の角化
    症、ボーエン病、悪性ほくろ、基底細胞癌、扁平上皮癌
    及び悪性メラノーマを含む紫外線放射誘発疾患又は腫瘍
    にかかつた患者を治療する方法において、該患者に治療
    上有効な量のセスキテルペン構造を含む化合物を投与す
    ることよりなる方法。
  3. (3)いぼ、伝染性軟ゆう(疣)、羊潰瘍性口炎及び羊
    痘を含むウィルス性腫瘍又は疾患にかかつた患者を治療
    する方法において、該患者に治療上有効な量のセスキテ
    ルペン構造を含む化合物を投与することよりなる方法。
  4. (4)水疱形成皮膚疾患にかかった患者を治療する方法
    において、該患者に治療上有効な量のセスキテルペン構
    造を含む化合物を含有する組成物を投与することよりな
    る方法。
  5. (5)痔にかかつた患者を治療する方法において、該患
    者に治療上有効な量のセスキテルペン構造を含む化合物
    を含有する組成物を適用することよりなる方法。
  6. (6)該化合物が、結合したペルオキシドを有するセス
    キテルペンラクトンである請求項1〜5のいずれか一つ
    の項記載の方法。
  7. (7)該化合物が、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ [式中、Rは▲数式、化学式、表等があります▼、▲数
    式、化学式、表等があります▼及び▲数式、化学式、表
    等があります▼よりなる群から選ばれるメンバーであり
    、R′は ▲数式、化学式、表等があります▼アルキル、▲数式、
    化学式、表等があります▼アリール、 ▲数式、化学式、表等があります▼アルキル、▲数式、
    化学式、表等があります▼アリール、 ▲数式、化学式、表等があります▼アルキレン▲数式、
    化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、表等があ
    ります▼アルキレン▲数式、化学式、表等があります▼
    、アルキル、▲数式、化学式、表等があります▼アルキ
    ル、▲数式、化学式、表等があります▼アリール(Mは
    ナトリウム又はカリウムである)よりなる群から選ばれ
    るメンバーである] を有する化合物である請求項1〜5のいずれか一つの項
    記載の方法。
  8. (8)該化合物がジヒドロアルテミシニンの合成類似体
    である請求項1〜5のいずれか一つの項記載の方法。
  9. (9)該化合物がアルテリン酸である請求項1〜5のい
    ずれか一つの項記載の方法。
  10. (10)該化合物がエステル、エーテル、カーボネート
    及びスルホネートよりなる群からえらばれるジヒドロア
    ルテミシニンの半合成誘導体である請求項1〜5のいず
    れか一つの項記載の方法。
  11. (11)該化合物がアルテミシニン、ジヒドロアルテミ
    シニン、アルテメーテル、アルテサナート及びジヒドロ
    アルテミシニンプロピルカーボネートよりなる群から選
    ばれるメンバーである請求項1〜5のいずれか一つの項
    記載の方法。
  12. (12)該化合物がアルテミシニン、ジヒドロアルテミ
    シニン、アルテメーテル、アルテサナート及びジヒドロ
    アルテミシニンプロピルカーボネートよりなる群から選
    ばれ、そして該組成物がさらにN−メチル−2−ピロリ
    ドン及びジメチルアセトアミドよりなる群から選ばれる
    メンバーを含む請求項1〜5のいずれか一つの項記載の
    方法。
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