JP2009523703A - アルテミシニン及びその誘導体を使用する良性色素性ホクロ（母斑）の処置及び予防 - Google Patents

Abstract

【化１】

良性色素性ホクロ又は足の水虫又は爪のタムシは式（Ｉ）［式中、ＸはＣＯ、ＣＨＯＺ又はＣＨＮＲＺを表し、Ｚは水素、線状又は分枝（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、線状又は分枝（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル、線状又は分枝（Ｃ_２−Ｃ_６）アルキニル、（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル、（Ｃ_６−Ｃ_２４）アリール、（Ｃ_７−Ｃ_２４）アラルキル、ｍ−及びｐ−ＣＨ_２（Ｃ_６Ｈ_４）ＣＯＯＭ、ＣＯＲ^３、ＣＳＲ^３、Ｃ（ＮＲ^６）Ｒ^３、ＳＯＲ^４、ＳＯ_２ＯＭ、ＳＯ_２ＮＲ^７Ｒ^８、ＳＯ_２Ｏ−アルテミシニル、ＳＯ_２ＮＨ−アルテミシニル、ＰＯＲ^４Ｒ^５及びＰＳＲ^４Ｒ^５から選択され、Ｒ^３は線状又は分枝（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、線状又は分枝（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、線状又は分枝（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル、線状又は分枝（Ｃ_２−Ｃ_６）アルキニル、（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル、（Ｃ_６−Ｃ_２４）アリール、（Ｃ_６−Ｃ_１０）アリールオキシ、（Ｃ_７−Ｃ_２４）アラルキル、−（ＣＨ_２）_ｎ−ＣＯＯＭ（ここでｎは１〜６の自然数を表す）又は１０α−ジ−ヒドロアルテミシニルを表し、Ｒ^４及びＲ^５は独立して、線状又は分枝（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、線状又は分枝（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル、線状又は分枝（Ｃ_２−Ｃ_６）アルキニル、（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル、（Ｃ_６−Ｃ_２４）アリール、（Ｃ_７−Ｃ_２４）アラルキル、ＯＭ、線状又は分枝（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_６−Ｃ_１０）アリールオキシ及びＮＲ^７Ｒ^８から選択され、Ｒ^６は線状又は分枝（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、線状又は分枝（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル、線状又は分枝（Ｃ_２−Ｃ_６）アルキニル、（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル、（Ｃ_６−Ｃ_２４）アリール及び（Ｃ_７−Ｃ_２４）アラルキルから選択され、Ｍは水素又は製薬学的に許容できるカチオンを表し、そしてＲ^７及びＲ^８は独立して、水素あるいは線状又は分枝（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルを表すかあるいは、Ｒ^７及びＲ^８が一緒になってアルキレン橋（Ｃ_４−Ｃ_６）を形成し、そしてＲは水素及び、Ｒ^６に対して引用された基から選択される］の、局所適用可能な、特に局所用に調合された有効成分により処置することができる。該化合物はまた、後天性母斑細胞性母斑の予防にも有効である。

Description

本発明は、局部的に適用される調合物による、しかしとりわけ局所用調合物による、皮膚及び粘膜の良性色素性ホクロ（母斑）、とりわけ粘膜の母斑細胞性母斑、ホクロ及び色素性母斑の処置を対象とする。更に、それはこの目的に適した局所用調合物を対象とする。

用語の母斑細胞性母斑（ｎｅｖｕｓ ｃｅｌｌ ｎｅｖｉ）は細胞の観点でいわゆる母斑細胞より構成される、異なる良性の皮膚変化物、色素性ホクロ（あざ、肝斑）を意味する。母斑細胞は正常な色素形成細胞、メラノサイトの欠陥発達物である。メラノサイト性母斑は実質的にすべての人類において異なる数、サイズ及び色彩の強度で起る。母斑の外見は非常に多彩である可能性がある。それらは皮膚レベルに横たわる又は皮膚レベルより上に盛り上がった（丸い、有柄の又は平坦な）点状の、しかしまた大型の、痣様の不均一な又は滑らかな色素性ホクロであってもよく、そしてその色彩は皮膚色から褐色から黒色までの範囲にある。後天的メラノサイト母斑の数は年齢経過とともに増加する。明白な構造を伴う母斑細胞性母斑は変性の増加した危険性をもち、形成不全又は異形母斑細胞性母斑と呼ばれる。

黒色の皮膚癌である悪性黒色腫は恐らく母斑細胞性母斑から発症する可能性がある。全症例の６０パーセント以上に、それは母斑細胞性母斑から発症する。最近数十年には、メラノーマの発生率の明白な増加が記録された。１９６０年代の米国では、約１：６００の生涯危険度と推定されたが、今日では１：１００の生涯危険度と認められる。従って、例えば、Ｍａｔｔｈｉａｓ Ｖｏｌｋｅｎａｎｄｔ博士（Ｌｕｄｗｉｇ−Ｍａｘｉｍｉｌｉａｎ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｍｕｎｉｃｈ，Ｆｒａｕｅｎｌｏｂｓｔｒａｓｓｅ ９，８０３３７ミュンヘンの皮膚科学及びアレルギー学クリニック）に従うと、メラノーマは１年に１００，０００人口当たり約１４の（すなわち１４の新規症例）のＢａｖａｒｉａ地方の発生率を有する。これは約１％の生涯危険度に対応する（１００人に１人がそれらの生涯にメラノーマと診断されるであろう）。この数字を与えられると、メラノーマはヒトにもっとも頻発する腫瘍ではないが、Ｖｏｌｋｅｎａｎｄｔに従う発生率の上昇は、いずれの他の腫瘍より大きい。

現在知られているレベルに従うと、母斑細胞性母斑の変性を治療する予防的処置又は治療はない。変性の危険性の大きい母斑は主として外科的に除去される。レーザー処置は美容的観点においてより多くの役割を果たす。双方の方法は侵襲的であり、特定の危険性（瘢痕、皮膚の変色、等）及び高価格を伴う。

後天的母斑の発症は常に、小さい、時々は顕微鏡的に小さい、赤色母斑（出血又は血管腫）により先行される。この母斑の前駆物から、より大きい赤色の幾らか盛り上がったホクロがしばしば発症する。次に母斑の前駆物から、異なるサイズ、褐色及び構造をもつ褐色母斑細胞性母斑が発症する。

アルテミシニン（キンガオス（ｑｉｎｇｈａｏｓｕ）とも呼ばれる）は、これまで主として全身的に作用する抗マラリア薬として試験され、使用されてきた過酸化物基を有するセスキテルペン・ラクトンである。アルテミシニンは非常に難水溶性であるが、アルテミシニンの水溶性誘導体が開発された。乾癬、ウイルス由来の疾患（瘤、伝染性軟属腫及び羊痘）、紫外線誘発疾患（多型光線皮膚病、「膠原血管病」、前癌状態の角化症、ボーエ
ン症候群、悪性ホクロ、基底細胞癌、扁平上皮細胞癌及び悪性メラノーマ）、水胞性皮膚疾患及び痔疾の処置に対する、アルテミシニン及びその誘導体の、全身又は局所使用は特許文献１に記載されている（特許文献１参照）。
欧州特許第４２８ ７７３号明細書

本発明の目的は、良性色素性ホクロ、とりわけメラニン細胞性母斑に対して有効で、従ってまた、皮膚癌の予防にも使用することができる、局部的に作用する、しかし好ましくは局所用調合物を提供することである。

その目的は、式（Ｉ）：

［式中、
ＸはＣＯ、ＣＨＯＺ又はＣＨＮＲＺを表し、ここで
Ｚは水素、直鎖及び分枝（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、直鎖又は分枝（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル、直鎖又は分枝（Ｃ_２−Ｃ_６）アルキニル、（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル、（Ｃ_６−Ｃ_２４）アリール、（Ｃ_７−Ｃ_２４）アラルキル、ｍ−及びｐ−ＣＨ_２（Ｃ_６Ｈ_４）ＣＯＯＭ、ＣＯＲ^３、ＣＳＲ^３、Ｃ（ＮＲ^６）Ｒ^３、ＳＯＲ^４、ＳＯ_２ＯＭ、ＳＯ_２ＮＲ^７Ｒ^８、ＳＯ_２Ｏ−アルテミシニル、ＳＯ_２ＮＨ−アルテミシニル、ＰＯＲ^４Ｒ^５及びＰＳＲ^４Ｒ^５：から選択され、ここで
Ｒ^３は直鎖又は分枝（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、直鎖又は分枝（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、直鎖又は分枝（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル、直鎖又は分枝（Ｃ_２−Ｃ_６）アルキニル、（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル、（Ｃ_６−Ｃ_２４）アリール、（Ｃ_６−Ｃ_１０）アリールオキシ、（Ｃ_７−Ｃ_２４）アラルキル、−（ＣＨ_２）_ｎ−ＣＯＯＭ（ここでｎは１〜６の整数である）又は１０α−ジ−ヒドロアルテミシニルであり、
Ｒ^４及びＲ^５は相互から独立して、直鎖又は分枝（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、直鎖又は分枝（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル、直鎖又は分枝（Ｃ_２−Ｃ_６）アルキニル、（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル、（Ｃ_６−Ｃ_２４）アリール、（Ｃ_７−Ｃ_２４）アラルキル、ＯＭ、直鎖又は分枝（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_６−Ｃ_１０）アリールオキシ及びＮＲ^７Ｒ^８から選択され、
Ｒ^６は直鎖又は分枝（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、直鎖又は分枝（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル、直鎖又は分枝（Ｃ_２−Ｃ_６）アルキニル、（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル、（Ｃ_６−Ｃ_２４）アリール及び（Ｃ_７−Ｃ_２４）アラルキルから選択され、
Ｍは水素又は製薬学的に許容できるカチオンであり、そしてＲ^７及びＲ^８は相互から独立して、水素あるいは直鎖又は分枝（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルであるか、あるいはＲ^７及びＲ^８が一緒になって（Ｃ_４−Ｃ_６）アルキレン橋を形成し、そして
Ｒは水素及び、Ｒ^６に対してリストに挙げた基から選択される］
を有する化合物の群からの有効成分が、良性色素性ホクロに対して局所的に適用される調合物、とりわけ局所用調合物を製造するために使用される本発明に従って達成される。

驚くべきことには、皮膚の色素性ホクロ、とりわけメラニン細胞由来のものは、前記に引用された有効物質、とりわけ局所用（例えば皮膚用）調製物により、局所的に非常に早期に有効に処置することができることが見いだされた。更に、皮膚癌（とりわけ基底細胞癌又はメラノーマ）の予防が、式（Ｉ）の化合物による母斑細胞性母斑の処置により可能であることが見いだされた。更に、これらの有効物質はまた、良性色素性ホクロ、とりわけ後天的母斑細胞性母斑の予防における局所適用により有効であることも見いだされた。

本出願の範囲内の「良性色素性ホクロ」はとりわけ：
− 発生の部位により区別することができる３種のサブタイプ、境界母斑細胞性母斑（表皮／真皮の境界領域）、複合母斑細胞性母斑（真皮の結合組織）及び真皮母斑細胞性母斑（真皮の深部層）並びに発生時に従って区別することができるそのサブタイプ、先天性母斑細胞性母斑（＝痣）及び後天性母斑細胞性母斑、を包含する、母斑、とりわけ母斑細胞性母斑（基底又は異形；母斑細胞性母斑はまたしばしばメラニン細胞性母斑と呼ばれる）。後天性母斑細胞性母斑のサブグループは、もう１つの良性の痣の外科的除去後に発症する再発性母斑である。先天性境界母斑細胞性母斑の１例は扁平母斑であり、後天性境界母斑細胞性母斑又は複合母斑細胞性母斑の１例は暈状母斑（サットン母斑）であり、そして後天性メラニン細胞境界細胞性母斑、複合母斑細胞性母斑又は真皮母斑細胞性母斑の例はＳｐｉｔｚ母斑及びＲｅｅｄ母斑である。先天性真皮母斑細胞性母斑の１例は蒙古点（＝青母斑）であり、そして先天性複合母斑細胞性母斑又は真皮母斑細胞性母斑の１例は先天性巨大色素母斑（巨大母斑）である；
− ホクロ（肝斑−単純性ホクロ、そばかす＝日光ホクロ、老人斑−老人性ホクロ、ＰＵＶＡホクロのような）、
− メラニン色素沈着の障害（そばかす＝ｅｐｈｅｌｉｄｅｓのような）並びに
− 粘膜の色素性ホクロ（眼の結合組織の母斑、口唇及び口腔粘膜及び生殖器上の母斑のような）
であると理解される。

式（Ｉ）の化合物は前記のすべての良性色素性ホクロ、とりわけ後天性又は先天性母斑細胞性母斑の処置に有効である。前記の母斑中、形成不全（異形）母斑細胞性母斑は皮膚癌に変性する可能性がより高く、従って、好ましくは、皮膚癌を予防するために式（Ｉ）の化合物で処置される母斑である。

（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルに対しては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｓｅｃ−ペンチル、ネオ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｓｅｃ−ヘキシル及びｎｅｏ−ヘキシルが好ましい。より好ましいものは直鎖（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルであり、特に好ましいものはメチル又はエチルである。直鎖又は分枝（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニルに対しては、ビニル、アリル、１−メチルビニル、２−メチルビニル、ブト−１−エン−１−イル、ブト−２−エン−１−イル、ブト−３−エン−１−イル、ブト−１−エン−２−イル、ブト−２−エン−２−イル、ブト−３−エン−２−イル、２，２−ジメチルビニル及び１，２−ジメチルビニルのような（Ｃ_２−Ｃ_４）アルケニルが好ましい。直鎖又は分枝（Ｃ_２−Ｃ_６）アルキニルに対しては、例えばエチニル、プロパルギル、プロプ−１−イン−１−イル、ブト−１−イン−１−イル、ブト−２−イン−１−イル、ブト−３−イン−１−イル、ブト−３−イン−２−イル、３−メチルブト−１−イン−１−イル、３，３−ジメチルブト−１−イン−１−イル、１，１−ジメチルブト−２−イン−１−イル及び１，１−ジメチルプロプ−２−イン−１−イルが好ましい。（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキルに対しては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルが好ましい。（Ｃ_６−Ｃ_２４）アリールに対しては、フェニル、ナフト−１−イル及びナフト−２−イルのような（Ｃ_６−Ｃ_１０）アリールが好ましい。（Ｃ_７−Ｃ_２４）アラルキルに対しては、ベンジル、フェネチル、（ナフト−１−イル）メチル及び（ナフト−２−イル）メチルのような（Ｃ_７−Ｃ_１２）アラルキルが好ましい。（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ中のアルキルに対しては、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルに対して前記に例示されたものと同様な基が好ましい。それは好ましくは、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルコキシであり、そしてより好ましくはそれはメトキシ、エトキシ又はｎ−プロポキシである。（Ｃ_６−Ｃ_１０）アリールオキシ中のアリールに対しては、（Ｃ_６−Ｃ_２４）アリールに対して前記に例示されたものと同様な基が好ましい。より好ましくは、それはフェノキシ又はα−もしくはβ−ナフトキシである。

本出願の範囲内の用語「アルテミシニル」は、Ｘ＝ＣＨ−である式（Ｉ）の基を意味し、従ってこの基は、炭素の自由原子価により酸素又は窒素に結合されることができる。本出願の範囲内の用語「１０−α−ジヒドロアルテミシニル」は、そのアルテミシニルが前記の意味を有する−Ｏ−アルテミシニルを意味する。

式（Ｉ）において、Ｚに対しては、水素、直鎖又は分枝（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ｍ−及びｐ−ＣＨ_２（Ｃ_６Ｈ_４）ＣＯＯＭ、ＣＯＲ^３、ＳＯＲ^４、ＳＯ_２ＯＭ、ＳＯ_２ＮＲ^７Ｒ^８、ＳＯ_２ＮＨ−アルテミシニル及びＰＯＲ^４Ｒ^５が好ましい。

Ｍとしての製薬学的に許容できるカチオンに対しては、例えばアルカリ金属、例えばリチウム、ナトリウム又はカリウムあるいはアルカリ土類金属、例えばマグネシウム及びカルシウム、アンモニウム並びにＨ^＋Ｎ（Ｒ^ｘＲ^ｙＲ^ｚ）［ここでＲ^ｘ、Ｒ^ｙ、Ｒ^ｚは相互から独立にメチル又はエチルであってもよい］のカチオンを挙げることができる。

ＣＯＲ^３としてのＺに対しては、Ｒ^３が直鎖又は分枝（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、直鎖又は分枝（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、−（ＣＨ_２）_ｎ−ＣＯＯＭ又はアルテミシニルであることが好ましい。とりわけ、ここでは、Ｍに対して水素、ナトリウム、カリウム又はアンモニウムが好ましい。

ＳＯ_２ＯＭとしてのＺに対しては、Ｍがアルカリ金属、アルカリ土類金属又はアンモニウムであることが好ましい。

ＰＯＲ^４Ｒ^５としてのＺに対しては、Ｒ^４及びＲ^５がＯＭ及び直鎖又は分枝（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシから選択されることが好ましい。より好ましくは、Ｒ^４及びＲ^５の一方がＯＭであり、そのＭがとりわけナトリウム、カリウム又はアンモニウムであり、そして他方が直鎖又は分枝（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ又はＯＨである。

式（Ｉ）の化合物は知られているか又は、式（Ｉ）の知られた化合物と同様に製造することができる。Ｘ＝ＣＯである化合物はアルテミシニンであり、Ｘ＝ＣＨＯＨである化合物はジヒドロアルテミシニンである。Ｘ＝ＣＨＯＺで、Ｚが水素以外である又はＸ＝ＣＨＮＲＺである化合物は以下に「ジヒドロアルテミシニンの誘導体」と呼ばれる。

式（Ｉ）の化合物は以下のように得ることができる：
− アルテミシニン（Ｘ＝ＣＯ）は知られているように、植物のアルテミシア・アヌア（Ａｒｔｅｍｉｓｉａ Ａｎｎｕａ）から単離することができる。
− ジヒドロアルテミシニン（Ｘ＝ＣＨＯＨ）は知られており、例えば約０℃でメタノール中のホウ水素化ナトリウムによるアルテミシニンの還元により製造することができる。− Ｘ＝ＣＨＯＺであり、Ｚが直鎖又は分枝（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、直鎖又は分枝（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル、直鎖又は分枝（Ｃ_２−Ｃ_６）アルキニル、（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル、（Ｃ_６−Ｃ_２４）アリール又は（Ｃ_７−Ｃ_２４）アラルキルであるジヒドロアルテミシニンの誘導体はジヒドロアルテミシニンから製造することができ、そこで、第１にそれをトリメチルシリル・クロリドによりそのトリメチルシリルエーテルに転化させ、
トリメチルシリル基をトリメチルシリルボロミドで臭素と置換し（米国特許第２００５／０１１９２３２号明細書の実施例１に記載）、そして次に臭素原子を順次、塩基の存在下で、そのＺが記載の意味を有する、所望される場合は過剰に使用されるＨＯＺと置換される。これらの誘導体中でアルテムエーテル（Ｚ＝Ｍｅ）及びアルテエーテル（Ｚ＝Ｅｔ）は知られた化合物である。
− Ｘ＝ＣＨＮＲＺであり、Ｒが式（Ｉ）に記載の意味をもち、そしてＺが水素、直鎖又は分枝（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、直鎖又は分枝（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル、直鎖又は分枝（Ｃ_２−Ｃ_６）アルキニル、（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル、（Ｃ_６−Ｃ_２４）アリール又は（Ｃ_７−Ｃ_２４）アラルキルである、ジヒドロアルテミシニンの誘導体はジヒドロアルテミシニンから製造することができ、ここで最初に、トリメチルシリル・クロリドをそのトリメチルシリルエーテルに転化させ、トリメチルシリルオキシ基をトリメチルシリルブロミドで臭素と置換し（米国特許第２００５／０１１９２３２号明細書の実施例１に記載）、次に順次臭素原子を塩基の存在下で、所望される場合は、過剰に使用されるアミンＨＮＲＺ（ここでＲ及びＺは前記の意味を有する）と置換する。
− Ｘ＝ＣＨＯＺ又はＣＨＮＲＺであり、ここでＲが式（Ｉ）で記載された意味を有し、Ｚ＝ｍ−又はｐ−ＣＨ_２（Ｃ_６Ｈ_４）ＣＯＯＭ（式（Ｉ）に与えられるＭの定義）であるジヒドロアルテミシニンの誘導体は、ジヒドロアルテミシニン又はＸ＝ＣＨＮＲＨであるジヒドロアルテミシニンの誘導体から入手でき、そこで、それらを塩基の存在下でｍ−又はｐ−ブロモメチル安息香酸メチルエステルでアルキル化し、次にメチルエステルを加水分解し、そしてＭが水素でない場合は、適当な塩を形成する。これらの誘導体中、Ｘ＝ＣＨＯＺであり、Ｚ＝ｐ−ＣＨ_２（Ｃ_６Ｈ_４）ＣＯＯＨである誘導体は「アルテリン酸（ａｒｔｅｌｉｎｉｃ ａｃｉｄ）」として知られる。
− Ｘ＝ＣＨＯＺ又はＣＨＮＲＺであり、Ｒが式（Ｉ）に記載の意味をもち、Ｚ＝ＣＯＲ^３又はＣＳＲ^３を意味し、そしてＲ^３が直鎖又は分枝（Ｃ_２−Ｃ_６）アルコキシ又は（Ｃ_６−Ｃ_１０）アリールオキシであるジヒドロアルテミシニンの誘導体は、ジヒドロアルテミシニン又は、Ｘ＝ＣＨＮＲＨであるジヒドロアルテミシニンの誘導体を適当なクロロ炭酸−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルエステル又はクロロ炭酸−（Ｃ_６−Ｃ_１０）アリールエステル又はクロロチオ炭酸−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルエステル又はクロロチオ炭酸−（Ｃ_６−Ｃ_１０）アリールエステル及び塩基を反応させることにより製造することができる。
− Ｘ＝ＣＨＯＺ又はＣＨＮＲＺであり、ここでＲが式（Ｉ）に記載の意味をもち、Ｚ＝ＣＯＲ^３であり、そしてＲ^３が直鎖又は分枝（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、直鎖又は分枝（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル、直鎖又は分枝（Ｃ_２−Ｃ_６）アルキニル、（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル、（Ｃ_６−Ｃ_２４）アリール又は（Ｃ_７−Ｃ_２４）アラルキルであるジヒドロアルテミシニンの誘導体は、ジヒドロアルテミシニン又は、Ｘ＝ＣＨＮＲＨであるジヒドロアルテミシニンの誘導体を、適当なＲ^３で置換されたアシルクロリド及び塩基と反応させることにより製造することができる。
− Ｘ＝ＣＨＯＺ又はＣＨＮＲＺであり、ここでＲが式（Ｉ）に記載の意味をもち、Ｚ＝ＣＳＲ^３であり、そしてＲ^３が直鎖又は分枝（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、直鎖又は分枝（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル、直鎖又は分枝（Ｃ_２−Ｃ_６）アルキニル、（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル、（Ｃ_６−Ｃ_２４）アリール又は（Ｃ_７−Ｃ_２４）アラルキルであるジヒドロアルテミシニンの誘導体は、そのＺ＝ＣＯＲ^３である前記の対応する誘導体をＬａｗｅｓｓｏｎの試薬と反応させることにより得ることができる。
− Ｘ＝ＣＨＯＺ又はＣＨＮＲＺであり、ここでＲが式（Ｉ）に記載の意味をもち、Ｚ＝ＣＯＲ^３であり、そしてＲ^３が−（ＣＨ_２）_ｎ−ＣＯＯＭ（Ｍは式（Ｉ）に記載の意味をもつ）であるジヒドロアルテミシニンの誘導体は、ジヒドロアルテミシニン又はＸ＝ＣＨＮＲＨである誘導体を、環式酸無水物（ｎ＝２又は３である場合）又はＭｅＯＯＣ−（ＣＨ_２）_ｎ−ＣＯＯＭｅと反応させることにより調製することができる。Ｘ＝ＣＨＯＺの場合の後者の場合には、ＮＥｔ_３のような塩基性触媒も使用することができ、エステル移動反応中に放出されるメチルアルコールを減圧下蒸発によるように、平衡から除去する（ｗｉｔｈｄｒａｗ）ことができる。Ｍが水素以外である時は、次に対応する塩が形成され、
そこで、残りのメチルエステル基は例えばＭ−シアニドにより分解される。これらの誘導体中、Ｘ＝ＣＨＯＺ、ｎ＝２であり、そしてＭ＝水素であるものは「アルテスネート」として知られる。
− Ｘ＝ＣＨＯＺ又はＣＨＮＲＺであり、ここでＲが式（Ｉ）に記載の意味をもち、Ｚ＝ＣＳＲ^３であり、そしてＲ^３が−（ＣＨ_２）_ｎ−ＣＯＯＭ（Ｍは式（Ｉ）に記載の意味をもつ）であるジヒドロアルテミシニンの誘導体は、ＭｅＯＯＣ−（ＣＨ_２）_ｎ−ＣＯＯＭｅ中の２個のカルボニル酸素の一方がＬａｗｅｓｓｏｎの試薬により硫黄と置換され、このヘミチオ−ジエステルがジヒドロアルテミシニン又はそのＸ＝ＣＨＮＲＨであるジヒドロアルテミシニン誘導体と反応され、次に、Ｍが水素でない場合は、まだ自由な−ＣＯＯＭｅ基を加水分解してＣＯＯＨと対応する塩を形成する。
− Ｘ＝ＣＨＯＺ又はＣＨＮＲＺであり、ここでＲが式（Ｉ）に記載の意味をもち、Ｚ＝Ｃ（ＮＲ^６）Ｒ^３（Ｒ^６は式（Ｉ）に記載の意味をもつ）であり、そしてＲ^３が直鎖又は分枝（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ又は（Ｃ_６−Ｃ_１０）アリールオキシであるジヒドロアルテミシニンの誘導体は、そのＲ^６が前記の意味をもつイソシアネートＲ^６−ＮＣＯを、対応する（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコール又は（Ｃ_６−Ｃ_１０）アリールアルコールと反応させ、そしてこのように得たウレタンをＰＯＣｌ_３と反応させ、次に塩基の存在下で、ジヒドロアルテミシニン又は、Ｘ＝ＣＨＮＲＨであるジヒドロアルテミシニンの誘導体と反応させると得ることができる。
− Ｘ＝ＣＨＯＺ又はＣＨＮＲＺであり、ここでＲが式（Ｉ）に記載の意味をもち、Ｚ＝Ｃ（ＮＲ^６）Ｒ^３（Ｒ^６は式（Ｉ）に記載の意味をもつ）であり、そしてＲ^３が直鎖又は分枝（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、直鎖又は分枝（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル、直鎖又は分枝（Ｃ_２−Ｃ_６）アルキニル、（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル、（Ｃ_６−Ｃ_２４）アリール又は（Ｃ_７−Ｃ_２４）アラルキルであるジヒドロアルテミシニンの誘導体は、そのＲ^６が前記の意味をもつイソシアネートＲ^６−ＮＣＯを、そのＲ^３が前記の意味をもつ、対応するグリニアル試薬Ｒ^３ＭｇＢｒと反応させ、そして、このようにして得られるアミドをＰＯＣｌ_３と反応させ、次にジヒドロアルテミシニン又は、Ｘ＝ＣＨＮＲＨであるジヒドロアルテミシニンの誘導体と塩基の存在下で反応させると得ることができる。
− Ｘ＝ＣＨＯＺ又はＣＨＮＲＺであり、ここでＲが式（Ｉ）に記載の意味をもち、Ｚ＝Ｃ（ＮＲ^６）Ｒ^３であり、そしてＲ^３が−（ＣＨ_２）_ｎ−ＣＯＯＭ（Ｍ及びＲ^６は式（Ｉ）に記載の意味をもつ）であるジヒドロアルテミシニンの誘導体は、そのｎ及びＲ^６が前記の意味をもつ化合物ＭｅＯＯＣ−（ＣＨ_２）_ｎ−ＣＯＮＨＲ^６をＰＯＣｌ_３と反応させ、次にジヒドロアルテミシニン又は、Ｘ＝ＣＨＮＲＨであるジヒドロアルテミシニンの誘導体と塩基の存在下で反応させ、そのメチルエステルを加水分解し、そしてＭが水素以外である時は適当な塩形成が実施される方法で得ることができる。
− Ｘ＝ＣＨＯＺ又はＣＨＮＲＺ（Ｒは式（Ｉ）に記載の意味をもつ）であり、ここでＺ＝ＳＯＲ^４、そしてＲ^４＝ＯＭｅであるジヒドロアルテミシニンの誘導体は、場合により塩基性触媒の存在下で過剰なジメチルスルファイト（ＤＲＰ ４８７２５３）とジヒドロアルテミシニンを反応させ、そして減圧下で、放出メタノール及び最後に過剰なジメチルスルファイト蒸留することにより得ることができる。
− Ｘ＝ＣＨＯＺ又はＣＨＮＲＺであり、Ｒは式（Ｉ）に記載の意味をもち、Ｚ＝ＳＯＲ^４（Ｒ^４は直鎖又は分枝（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシあるいは（Ｃ_６−Ｃ_１０）アリールオキシである）であるジヒドロアルテミシニンの誘導体は、Ｘ＝ＣＨＯＨ又はＣＨＮＲＨである対応する誘導体の、過剰なチオニルクロリド及びピリジンのような適当な塩基との反応、過剰なチオニルクロリドの除去並びに次の、得られた亜硫酸誘導体の、対応する直鎖又は分枝（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコールあるいは（Ｃ_６−Ｃ_１０）アリールアルコールとのピリジンのような適当な塩基の存在下での反応により得ることができる。
− Ｘ＝ＣＨＯＺ又はＣＨＮＲＺであり、Ｒが式（Ｉ）に記載の意味をもち、そしてＺ＝ＳＯＲ^４（Ｒ^４は（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、直鎖又は分枝（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル、直鎖又は分枝（Ｃ_２−Ｃ_６）アルキニル、（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル、（Ｃ_６−Ｃ_２４）アリール又は（Ｃ_７−Ｃ_２４）アラルキルである）であるジヒドロアルテミシニンの誘
導体は、そのＲ^４が前記の意味をもつグリニアル試薬Ｒ^４ＭｇＢｒを過剰なチオニルクロリドと反応させ、過剰なチオニルクロリドを除去し、そして次にピリジンのような適当な塩基の存在下でそのＸ＝ＣＨＯＨ又はＣＨＮＲＨである、対応するジヒドロアルテミシニン誘導体により得られるＲ^４−ＳＯＣｌの反応により得ることができる。
− Ｘ＝ＣＨＯＺ又はＣＨＮＲＺであり、Ｒは式（Ｉ）に記載の意味をもち、Ｚ＝ＳＯＲ^４（Ｒ^４はＮＲ^７Ｒ^８であり、そしてＲ^７及びＲ^８は式（Ｉ）で前記の意味をもつ）であるジヒドロアルテミシニンの誘導体は、アミンＨＮＲ^７Ｒ^８を過剰なチオニルクロリドと反応させ、過剰なチオニルクロリドを除去し、そして次に、ピリジンのような適当な塩基の存在下でＸ＝ＣＨＯＨ又はＣＨＮＲＨである対応するジヒドロアルテミシニン誘導体の、得られたＲＲ^７Ｒ^８ＮＳＯＣｌの反応により得ることができる。
− Ｘ＝ＣＨＯＺ又はＣＨＮＲＺであり、Ｚ＝ＳＯ_２ＯＭ（Ｍは式（Ｉ）に記載の意味をもつ）であるジヒドロアルテミシニンの誘導体は、そのＸ＝ＣＨＯＨ又はＣＨＮＲＨである対応する誘導体を、ピリジン−硫黄三オキシド複合体と反応させ、そして得られるスルホネートのピリジニウム対イオンをＭと置換することにより得ることができる。
− Ｘ＝ＣＨＯＺ又はＣＨＮＲＺであり、Ｚ＝ＳＯ_２ＮＲ^７Ｒ^８であり、そしてＲ、Ｒ^７及びＲ^８が式（Ｉ）に前記の意味をもつジヒドロアルテミシニンの誘導体は、Ｘ＝ＣＨＯＺ又はＣＨＮＲＨであるジヒドロアルテミシニン誘導体を、例えばピリジンのような塩基の存在下で１当量のスルフリルクロリドと反応させ、次にピリジンのような塩基の存在下で、そのＲ^７及びＲ^８が記載の意味をもつ１当量のアミンＨＮＲ^７Ｒ^８と反応させることにより得ることができる。
− Ｘ＝ＣＨＯＺ、ここでＺ＝ＳＯ_２Ｏ−アルテミシニルであるジヒドロアルテミシニンの誘導体は、ピリジンのような塩基の存在下での２当量のジヒドロアルテミシニンの、１当量のスルフリルクロリドとの反応により得ることができる。
− Ｘ＝ＣＨＯＺ、ここでＺ＝ＳＯ_２ＮＨ−アルテミシニルであるジヒドロアルテミシニンの誘導体は、ピリジンのような塩基の存在下でジヒドロアルテミシニンを１当量のスルフリルクロリドと反応させ、次にピリジンのような塩基の存在下でＸ＝ＣＨＮＨ_２である１当量のアルテミシニン誘導体との反応により得ることができる。このように得た誘導体はＸ＝ＣＨＮＨＺそしてＺ＝ＳＯ_２Ｏ−アルテミシニルの誘導体と同一である。次にこのように得た誘導体から、Ｘ＝ＣＨＮＲＺで、Ｒが水素以外の式（Ｉ）に記載の意味をもつジヒドロアルテミシニンの誘導体を、スルファミドの窒素上の脱プロトン化及び、そのＲが記載の意味をもつアルキルブロミドＲＢｒによるアルキル化により得ることができる。− そのＸ＝ＣＨＮＨＺであり、ここでＺ＝ＳＯ_２ＮＨ−アルテミシニルであるジヒドロアルテミシニンの誘導体は米国特許第２００５／０１１９２３２号明細書の実施例２に従って製造することができる。これから順次、２個のスルファミド窒素の一方上の脱プロトン化及び、そのＲが与えられる意味を有するアルキルブロミドＲＢｒでアルキル化することにより、そのＸ＝ＣＨＮＲＺであり、Ｒが水素以外の式（Ｉ）により記載の意味をもつ、ジヒドロアルテミシニンの誘導体を製造することができる。
− Ｘ＝ＣＨＯＺ又はＣＨＮＨＺであり、Ｚ＝ＰＯＲ^４Ｒ^５又はＰＳＲ^４Ｒ^５であり、そしてＲ、Ｒ^４及びＲ^５が式（Ｉ）に記載の意味をもつジヒドロアルテミシニンの誘導体は、最初に、ジヒドロアルテミシニン又は、Ｘ＝ＣＨＮＲＨであるジヒドロアルテミシニン誘導体を、過剰なＰＯＣｌ_３（又はＰＳＣｌ_３）と反応させ、そして過剰なＰＯＣｌ_３（又はＰＳＣｌ_３）を蒸発除去することにより得ることができる。導入される基Ｒ^４及びＲ^５のタイプにより、Ｘ＝ＣＨＯＰＯＣｌ_２（又はＣＨＯＰＳＣｌ_２）又はＣＨＮＲＰＯＣｌ_２（又はＣＨＮＲＰＳＣｌ_２）である、得られた粗生成物に対して、これらを、アルコラートＲ^４Ｏ⁻／Ｒ^５Ｏ⁻（Ｒ^４及び／又はＲ^５が直鎖又は分枝（Ｃ_２−Ｃ_６）アルコキシ又は（Ｃ_６−Ｃ_１０）アリールオキシである場合）の形態の、あるいはアミンＨＮＲ^７Ｒ^８の形態の、あるいは水又は水酸化物の形態のグリニアル試薬Ｒ^４ＭｇＢｒ／Ｒ^５ＭｇＢｒ（Ｒ^４及び／又はＲ^５が（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、直鎖又は分枝（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル、直鎖又は分枝（Ｃ_２−Ｃ_６）アルキニル、（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル、（Ｃ_６−Ｃ_２４）アリール又は（Ｃ_７−Ｃ_２４）アラルキルである場合）として導入する、た
だし、これらの試薬は好ましくはそれらの増加する核親和性の順序で添加され、そして少なくとも１個がＲ^４及び／又はＲ^５ＯＭである場合は、本目的に必要なＭＯＨが最後の試薬として添加されることを条件とする。

Ｘ＝ＣＨＯＺ又はＣＨＮＲＺである化合物において、このＣ原子（すなわちセスキテルペン主鎖のＣ_１０原子）上の立体配置は（Ｒ）でも又は（Ｓ）であってもよい。式（Ｉ）の化合物はまた、Ｃ_１０−エピマー混合物の形態で使用することができ、ここで２種のエピマーの比率（ｒａｔｉｏ）はアルテミシニンの先行する還元によりそして／又は水から誘動される異なるヒドロキシル又は合成に使用される求核物質の１つに対するＣ_１０−ヒドロキシル基の置換により誘動することができる。

アルテミシニン、ジヒドロアルテミシニン、カルボキシル基を含有する誘導体（とりわけアルテスネート）、アルテムエーテル、アルテエーテル、ジヒドロアルテミシニンのプロピルカルボネート及びアルテリン酸から選択される前記の式（Ｉ）の有効物質が好ましい。アルテミシニン、ジヒドロアルテミシニン及びアルテスネートが特に好ましい。

式（Ｉ）の化合物は個々に使用しても又は２種以上のこれらの化合物の組み合わせ物として使用してもよい。

式（Ｉ）の化合物、とりわけアルテスネートはまた、後天性母斑細胞性母斑の予防に有効である。母斑細胞性母斑の予防のためには、式（Ｉ）の化合物、とりわけアルテスネートを、皮膚全体に、母斑の形成の可能性の高い皮膚領域に、又は既に可視的母斑前駆体に広範囲に適用される。母斑形成の可能性の高い皮膚領域は一方では、ＵＶ光線に、より頻繁に露出される皮膚領域である。他方、このような皮膚領域はしばしば、すでに形成された母斑細胞性母斑の近位（例えば既に存在する母斑の周囲の典型的には５ｃｍの半径内）に存在する。従って式（Ｉ）の化合物、とりわけアルテスネートは、それらが弱すぎて裸眼にはほとんど見えない既存の母斑前駆体を可視的にさせる、という更なる有利な特性を有する。式（Ｉ）の化合物の作用下では、まだ不可視の母斑前駆体が最初に小さい赤い斑点を形成し、それが数日後に暗色から黒色になり、そして一部分は孔中に鎮座する暗色結晶のように見える。従って、好ましい症例においては、問題の皮膚領域の反射光顕微鏡検査がもはや不要である。

適用のためには、式（Ｉ）の有効物質は局部、とりわけ局所（皮膚）適用に適した調合物に調合することができる。製造される調合物（調製物）中の有効物質の濃度は特に重要ではない。調合物に基づいて約０．１〜約４０重量％の濃度をもつ調合物を製造することができる。母斑細胞性母斑（先天性＝あざ又は後天性）の処置のための調合物は好ましくは約５〜約２０重量％の有効物質を含有し、そして特に好ましくは、それらは調合物に基づいて約１０重量％を含有する。後天性母斑細胞性母斑の予防のためには、調合物は好ましくは調合物に基づいて約５重量％の式（Ｉ）の化合物を含有し、より好ましくはそれらは約１〜約５重量％を含有する。有効物質の正確な治療的な必要量は、有効物質自体、使用される基剤、調製される剤形（軟膏、懸濁物、ペースト、プラスター、クリーム、ゲル、液剤のような）及び使用される添加剤に左右され、簡単な効力試験により当業者により決定されることができる。

既存の母斑細胞性母斑（先天性＝あざ又は後天性）の処置期間は、母斑のタイプ、サイズ、構造、色素沈着及び病年齢に左右される。処置は好ましくは臨床的に、高濃度の式（Ｉ）の化合物で実施される。最初の反応はしばしば、処置の最初の数日後に可視的である。母斑細胞性母斑の退色又は消失により示される明白な改善又は変化が現れるまでに数カ月かかる可能性がある。この期間は、表皮の再生は年齢増加とともにより長くかかるために、高齢患者の症例ではより長い可能性がある。

後天性母斑細胞性母斑の予防のためには、２〜３回の適用で十分である。より大きい母斑前駆体は好ましくは、母斑前駆体の退色又は消失までより長く処置される。

式（Ｉ）の有効物質は治療的アプローチにより、異なる深度まで皮膚中に浸透しなければならない：
− 母斑細胞性母斑（先天性＝あざ又は後天性）の処置のためには、有効物質は好ましくは、母斑のタイプ及び病年齢に応じて、上部真皮まで浸透する、
− 後天性母斑細胞性母斑の予防のためには、有効物質は好ましくは、表皮を通って表皮と真皮の境界の、境界領域まで浸透する。

式（Ｉ）の有効物質の調合物基剤としては、局所用調合物として通常で、これらの物質に対して不活性なすべての基剤が適する。局所用調合物に対するこのような基剤はとりわけ、ペトロラタム、脂肪、ワックス、脂肪酸エステル、パラフィン、油、シリコーン及びそれらのポリマーであってもよい。有効物質は好ましくは、最終調合物に基づいて、約６０〜約９９．９重量％、より好ましくは約８０〜約９５重量％の調合基剤を使用して調合される。例えばヒドロゲル、クリームのような親水性／水性の局所用調合物基剤が使用される場合は、有効物質はナノ−カプセル封入、リポソーム中に封入又は例えばシクロデキストリンと錯体形成により分解から保護することができる。アルテミシニン及びその誘導体のシクロデキストリンとの錯体形成に関しては、米国特許第２００５／１８７１８９号明細書の実施例を参照される。

無水の単相基剤、例えば無水の、純粋な脂肪相を含む局所用調合物はドイツ薬局方に従うと軟膏と呼ばれる。従って、式（Ｉ）の有効物質が本発明に従って使用される軟膏はこのタイプの軟膏基剤よりなり、これは皮膚に対する適用のための微細に分散された１種又は複数の有効物質を含有することができる。

局所用調合物が軟膏である場合は、調合物基剤は好ましくは、約１〜約１０^５、より好ましくは約１０〜約１０^５そして特に好ましくは約５０〜約１０^４の室温のＮ−オクタノール／水の分配係数をもつ親油性成分よりなることができる。ここで調合物基剤の例は例えば、ペトロラタム、脂肪、ワックス、脂肪酸エステル、パラフィン、油、シリコーン及びそれらのポリマー（例えば、ポリジアルキルシロキサン、シリコーンエラストマー、シリコーンワックス、シリコーン乳化剤）である。

軟膏の適用において、式（Ｉ）の有効物質はその周囲の局所用基剤を出て、皮膚中に浸透する。親油性基剤は皮膚に非常に良好に付着し、外側に撥水層を形成する。この層も同様に、水が皮膚から外側に排出すること妨げる（密閉効果）。この効果により皮膚は湿気を保持し、水分蒸発が少ないために加熱される。湿気増加により皮膚はまた、より柔軟になり、それが有効物質の吸収を促進する。

軟膏に対して、２相系（水相及び脂肪相）はクリームと呼ばれる。式（Ｉ）の化合物はまたクリームとして調合することができる。軟膏基剤として前記に例示されたものと同様な物質が脂肪相として可能である。水に加えて、水相はまた、場合により、水相のｐＨを皮膚に、より許容性にさせる緩衝剤を含有してもよいか、又はそれはまた、例えば、架橋剤（ボラックスあるいはＭｇ^２＋又はＣａ^２＋のような多価金属カチオンのような）等を含むヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルアルコールのような、知られたゲル形成ポリマーを含有することができる。乳化のためには、例えば脂肪酸モノ及びジグリセリド、ＰＥＧ−４０水素化ヒマシ油（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ^（Ｒ））又はレシチンのような、皮膚に許容性の十分な従来の界面活性物質を使用することができる。

局所用調合物のための補助剤としては、従来の浸透促進剤（ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミド、プロピレングリコール、脂肪アルコール、トリエタノールアミン、ジメチルスルホキシド、アゾン等のような）、効力を改善するための角質溶解剤（サリチル酸、尿素、レチノイドのような）及び保存剤が可能である。添加剤は概括的に、投与剤形の効力、安定性、耐用性及びコンシステンシーを改善する働きをする。

式（Ｉ）の化合物は好ましくは、浸透促進物質を本質的に含有しない局所用調合物に調合される。式（Ｉ）の化合物はまた、好ましくは（Ｃ_５−Ｃ_１９）モノカルボン酸、それらのエステル及びそれらのアミドを本質的に含有しない。本出願の範囲内の、「本質的に含有しない」は局所用調合物が、調合物に基づいて１重量％未満、好ましくは０．１重量％未満の浸透促進物質を有することを意味する。

カルボキシル基をもつすべての誘導体、とりわけアルテスネートはペースト、軟膏、クリーム、液剤、ゲル、スプレー又は懸濁物のための式（Ｉ）の化合物として好ましい。従ってカルボキシル基は場合により、アルカリ金属、アルカリ土類金属又はアンモニウム塩の形態で存在することができる。

皮膚上又は皮膚中への適用のための式（Ｉ）の有効物質は好ましくは、局所調合物の形態、とりわけペースト、軟膏、懸濁物、液剤、ゲル、スプレー又はクリームの形態、特に好ましくは軟膏の形態でプラスターに適用される。このプラスターは場合により、局所用調合物を取り込み又は吸収する材料を有する。しかし、有効物質はまた、スコポラミンに対する（例えば、「Ｓｃｏｐｏｄｅｒｍ ＴＴＳ」）又はエストラジオールに対する（例えば、「Ｅｓｔｒａｄｅｒｍ ＴＴＳ」）のような知られたプラスターと同様に、プラスターの不活性な粘着物中に直接懸濁させるか又は溶解させることができる。この方法で、有効物質は直接にそしてより長期間にわたり、処置される局所に接触させることができる。更に、密閉効果が起り、それが有効物質の浸透を改善する。

式（Ｉ）の有効物質の適用の更なる形態はペースト、液剤、懸濁物、ゲル及びクリーム及びスプレーであろう。引用された有効物質の反固体又は液体調合物はまた、スティック（例えば、正確な用量のためのフェルトティップのような）又はローラー（適当な基剤、溶液、懸濁物、軟膏、クリーム中の有効物質を含む）の形態で存在することができる。

式（Ｉ）の化合物に対して本発明に従って使用することができる局所適用形態の更なる例は、超音波により、電界により又は微細針により、皮膚又は粘膜中への式（Ｉ）の化合物の浸透をもたらすアプリケーターである。超音波を使用し、本発明に従って使用することができる知られたアプリケーターは、例えば引用により本明細書に編入されている米国特許第６，９０８，４４８号明細書に開示されている。有効物質の適用のために電界を使用する（従って電気泳動の原理を使用する）アプリケーターは以前から知られている。それらは、生理食塩水である式（Ｉ）［すなわち、ＸがＣＨＯＺ又はＣＨＮＲＺであり、Ｚはｍ−及びｐ−ＣＨ_２（Ｃ_６Ｈ_４）ＣＯＯＭ、ＳＯ_２ＯＭ及びＰＯＲ^４Ｒ^５から選択され、ここでＲ^４及びＲ^５の一方はＯＭであり、そして他方は直鎖又は分枝（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ又はＯＨであり、そしてＭは製薬学的に許容できるカチオンを表す］の有効物質に対して本発明に従って適切である。皮膚に対する有効物質の本発明に従う局所適用のための微細針をもつ知られたアプリケーターに対しては、同様に引用により本明細書に編入されている米国特許第２００５／０６５４６３号明細書に対する実施例により参照することができる。

本発明に従って使用することができる適用の局所用形態のもう１つの例は、処置される部位において吸引カップにより皮膚を持上げて、皮膚の持ち上がった部分で、真皮の層の
厚さの一部をブレードによるように機械的に除去する方法である。真皮を一部除去される皮膚のこの部分は、式（Ｉ）の化合物に対し、より浸透性であり、この部位の真皮のより深部層の局所的処置を許す。これに必要な装置は引用により本明細書に編入されている国際公開出願第９５／１５７８３号パンフレットに記載されている。

アルテミシニン及びその誘導体（ジヒドロアルテミシニン、アルテエーテル、アルテムエーテル、アルテスネート、それらの半合成誘導体及び合成による類似化合物）による、後天性母斑細胞性母斑あるいは後天性又は先天性母斑細胞性母斑（＝あざ）の、危険性の低い、非浸襲性の予防的又は治療的処置は、母斑細胞性母斑の処置に著しい進歩を表し、そして皮膚癌の危険性を著しく減少させることができるであろう。従って本発明は医学的にのみならずまた、社会経済学的に非常に重要である。式（Ｉ）の化合物、とりわけアルテスネートによる前記の局所的処置により、化合物に対するアレルギー性皮膚反応は認められなかった。更に、健康な組織は損傷されず、その処置が無痛で、簡単であることは注目に値する。

これまで得られた結果を考察すると、アルテミシニン及びその誘導体による局部の、とりわけ局所治療は非常に有効であり、長期的に予防として考えられ、そして母斑の処置が伝統的な浸襲的処置法よりも経済的に有効で、危険性が低いと推定することができる。

次に本発明を以下の実施例により更に具体的に示す。

実施例１ 局所用調合物
３ｇのアルテスネートを２７ｇのＥｘｉｐｉａｌ^（Ｒ）脂肪軟膏と均一に撹拌した。

実施例２ａ〜８ｈ 局所用調合物
異なる量のアルテスネート（表１参照）を種々の基剤中に取り込んだ。一部は調合物に界面活性物質も添加した。

実施例９ａ〜９ｉ 色素性ホクロの処置又は予防における局所用（皮膚）適用例
ａ）直径約１．２ｃｍの不均一な構造をもつ、胸部上の盛り上がった暗褐色のあざ（異形成母斑細胞性母斑）を有する１３歳の少年を、実施例２ａからの１０％アルテスネートペトロラタム軟膏で週２〜３回処置した。２週間後、あざは、「結晶化した」着色物体のように見える幾つかの暗色の、小さい点状のスポットを伴い、淡褐色であった。あざは乾燥し、剥離性で、「内側」から退行しているように見える。
ｂ）０．５〜１．０ｃｍの直径をもつ、皮膚の表面上に盛り上がった３個の黒色痣（体躯上の境界母斑）をもつ婦人に、夜間、密閉下（プラスターとして）で週３回、実施例２ａからの１０％アルテスネートペトロラタム軟膏を適用した。１週間後、暗スポットが各あざで認識可能であった。３週間後、皮膚はこの暗色の結晶状形成物と一緒に剥離した。皮膚の表面上にもはや盛り上がっていない、色素を含まない部分を伴う３個の淡いあざが残った。処置を継続すると、処置部位の皮膚の更なる褪色及び剥離をもたらした。
ｃ）０．３〜０．４ｃｍの直径をもつ皮膚の噴出し、盛り上がった部分である２個の母斑細胞性母斑前駆体の処置：実施例２ａからの１０％アルテスネート軟膏を含むプラスターの３回の夜間適用は２週間後に、色彩の変化、暗色のスポットを伴う淡赤色形成物をもたらした。皮膚の盛り上がった変化した部分は剥離することができた。早すぎた剥離のための２個の小さい傷が残ったが、治癒した。
ｄ）約３〜４ｃｍの直径の母斑（基底細胞癌）をもつ女性試験被験者に１〜３カ月（周期的、夕方、１週間おき）実施例１からの１０％アルテスネート軟膏を適用した。最初は母斑は赤み（炎症過程と類似の）を示した。３カ月後、約９０％の回復（色彩及び構造に関して）を認めることができた。約５カ月後に、母斑は見えなくなった。
ｅ）腕上に母斑（境界母斑）をもつ女性の試験被験者が同様に、実施例１からの１０％アルテスネート軟膏を適用された。試験被験者はモニターされなかったので、適用の回数については本明細書には与えることができないが、軟膏の適用は数週間にわたった。母斑は現在ほとんど見えない。
ｆ）鼻／眼部分の根元に先天性母斑をもつ１３歳の男性の試験被験者が２カ月間密閉下（プラスター）で週に２〜３回、実施例１からの１０％アルテスネート軟膏を適用された。最初に母斑は多数の小さい暗色スポットを示した。それがより緩徐に反応した。しかし、最初の効果が既に示された。それは全体的にずっと淡色になり、幾つかの皮膚色の部分を示した。
ｇ）真皮の母斑をもつ１３歳の女性患者が３日間、実施例１からの１０％アルテスネート軟膏を適用された。斑点中の３個の暗色スポットの形成物を伴う即座の集中化が起り、残りの部分は実質的に無色である。
ｈ）女性の試験被験者が、既に多数の母斑細胞性母斑（境界母斑）を有した腹部上の広い部分に２回（それぞれ連続２日間）実施例１からの１０％アルテスネート軟膏を適用された。既存の母斑に加えて、赤い、一部、開始時に前記のタイプの母斑前駆体が、既に処置の第２日目に、処置部分上に不均一に分散された小さい点の形態に可視的になった。これらの母斑前駆体は既に存在していたが、軟膏の処置によってのみ可視的になった。２〜３日後、それらは暗色から黒色になった。それらは一部、孔の中に鎮座する暗色の結晶のように見えた。それらは上部角質層とともに２〜３週内に剥離し、指の爪でわずかに引っ掻くと剥離した。
ｉ）女性試験被験者が、異なるサイズの多数の色素性ホクロ（母斑）を有する手の甲を、実施例１からの軟膏で処置された。存在した母斑及び母斑前駆体は急速に褪色し、適用期間の増加（７又は１０日）とともに退行した。色素性ホクロの色は処置を中断後により淡くなった。４周後にそれらはほとんど全く見えなかった。

実施例１０ 爪の真菌感染症の処置における局所適用
足の中指及び親指の爪真菌感染症：足親指の爪の半分が感染した。Ｌａｍｉｓｉｌのような従来の薬剤による処置はほとんど有効ではなかった。実施例２ａからの１０％アルテスネートペトロラタム軟膏を週３〜４回適用された。軟膏は特に爪床及び爪の下部に適用された。既に２週間後に、明白な改善を認めることができた。４週間後に中指の爪先の脱色が完全に消失したか又は爪が伸びた。親指上の壊死状の爪部分は崩れ落ちた。残りの爪の処置はより容易で、より有効であった。有効物質は爪の境界部分から健康な部分に妨げられずに到達した。その爪の成長は良好で、淡い脱色はなかった。特に爪の真菌感染症の症例では、抗かび剤による更なる全身処置は必要でなく、従って経費のみならずまた、抗かび剤処置の副作用の危険性が減少されるであろうことを期待することができる。

Claims (21)

1. 良性色素性ホクロあるいは足の真菌症（ｍｙｃｏｓｉｓ ｐｅｄｉｓ）又は爪真菌症に対する局所適用可能な、好ましくは局所用調合物の製造のための、式（Ｉ）
   

   

   ［式中、
   ＸはＣＯ、ＣＨＯＺ又はＣＨＮＲＺを表し、ここで
   Ｚは水素、直鎖及び分枝（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、直鎖又は分枝（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル、直鎖又は分枝（Ｃ_２−Ｃ_６）アルキニル、（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル、（Ｃ_６−Ｃ_２４）アリール、（Ｃ_７−Ｃ_２４）アラルキル、ｍ−及びｐ−ＣＨ_２（Ｃ_６Ｈ_４）ＣＯＯＭ、ＣＯＲ^３、ＣＳＲ^３、Ｃ（ＮＲ^６）Ｒ^３、ＳＯＲ^４、ＳＯ_２ＯＭ、ＳＯ_２ＮＲ^７Ｒ^８、ＳＯ_２Ｏ−アルテミシニル、ＳＯ_２ＮＨ−アルテミシニル、ＰＯＲ^４Ｒ^５及びＰＳＲ^４Ｒ^５：から選択され、ここで
   Ｒ^３は直鎖又は分枝（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、直鎖又は分枝（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、直鎖又は分枝（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル、直鎖又は分枝（Ｃ_２−Ｃ_６）アルキニル、（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル、（Ｃ_６−Ｃ_２４）アリール、（Ｃ_６−Ｃ_１０）アリールオキシ、（Ｃ_７−Ｃ_２４）アラルキル、−（ＣＨ_２）_ｎ−ＣＯＯＭ（ここでｎは１〜６の整数である）又は１０α−ジ−ヒドロアルテミシニルであり、
   Ｒ^４及びＲ^５は相互から独立して、直鎖又は分枝（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、直鎖又は分枝（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル、直鎖又は分枝（Ｃ_２−Ｃ_６）アルキニル、（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル、（Ｃ_６−Ｃ_２４）アリール、（Ｃ_７−Ｃ_２４）アラルキル、ＯＭ、直鎖又は分枝（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_６−Ｃ_１０）アリールオキシ及びＮＲ^７Ｒ^８から選択され、
   Ｒ^６は直鎖又は分枝（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、直鎖又は分枝（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル、直鎖又は分枝（Ｃ_２−Ｃ_６）アルキニル、（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル、（Ｃ_６−Ｃ_２４）アリール及び（Ｃ_７−Ｃ_２４）アラルキルから選択され、
   Ｍは水素又は製薬学的に許容できるカチオンであり、そして
   Ｒ^７及びＲ^８は相互から独立して、水素あるいは直鎖又は分枝（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルであるかあるいは、Ｒ^７及びＲ^８が一緒になって（Ｃ_４−Ｃ_６）アルキレン橋を形成し、そして
   Ｒは水素及び、Ｒ^６に対してリストに挙げた基から選択される］
   を有する化合物の使用。
2. 良性色素性ホクロが後天性母斑細胞性母斑；先天性母斑細胞性母斑、すなわちあざ；ホクロ、とりわけ肝斑、そばかす又は老人斑；そばかすのようなメラチン色素沈着障害；及び粘膜の色素性ホクロから選択されることを特徴とする、請求項１記載の使用。
3. 色素性ホクロが後天性母斑細胞性母斑、先天性母斑細胞性母斑（すなわちあざ）又は肝斑であることを特徴とする、請求項２記載の使用。
4. 調合物がまた皮膚癌を予防するために使用されることを特徴とする、請求項３記載の使
   用。
5. 後天性母斑細胞性母斑の予防のための局部的（ｌｏｃａｌ）、とりわけ局所用（ｔｏｐｉｃａｌ）調合物を製造するための請求項１に定義の通りの式（Ｉ）の化合物の使用。
6. 式（Ｉ）の化合物がアルテミシニン、ジヒドロアルテミシニン、式（Ｉ）のカルボキシル基含有誘導体（とりわけアルテスネート）、アルテムエーテル、アルテエーテル、ジヒドロアルテミシニンのプロピルカルボネート及びアルテリン酸から選択されることを特徴とする前記請求項の１項に記載の使用。
7. 式（Ｉ）の化合物がアルテミシニン、ジヒドロアルテミシニン又はアルテスネートであることを特徴とする、請求項６記載の使用。
8. 式（Ｉ）
   

   

   ［式中、
   ＸはＣＨＯＺ又はＣＨＮＲＺを表し、ここで
   Ｚは水素、直鎖及び分枝（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、直鎖又は分枝（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル、直鎖又は分枝（Ｃ_２−Ｃ_６）アルキニル、（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル、（Ｃ_６−Ｃ_２４）アリール、（Ｃ_７−Ｃ_２４）アラルキル、ｍ−及びｐ−ＣＨ_２（Ｃ_６Ｈ_４）ＣＯＯＭ、ＣＯＲ^３、ＣＳＲ^３、Ｃ（ＮＲ^６）Ｒ^３、ＳＯＲ^４、ＳＯ_２ＯＭ、ＳＯ_２ＮＲ^７Ｒ^８、ＳＯ_２Ｏ−アルテミシニル、ＳＯ_２ＮＨ−アルテミシニル、ＰＯＲ^４Ｒ^５及びＰＳＲ^４Ｒ^５から選択され、ここで
   Ｒ^３は直鎖又は分枝（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、直鎖又は分枝（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、直鎖又は分枝（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル、直鎖又は分枝（Ｃ_２−Ｃ_６）アルキニル、（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル、（Ｃ_６−Ｃ_２４）アリール、（Ｃ_６−Ｃ_１０）アリールオキシ、（Ｃ_７−Ｃ_２４）アラルキル、−（ＣＨ_２）_ｎ−ＣＯＯＭ（ここでｎは１〜６の整数である）又は１０α−ジ−ヒドロアルテミシニルであり、
   Ｒ^４及びＲ^５は相互から独立して、直鎖又は分枝（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、直鎖又は分枝（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル、直鎖又は分枝（Ｃ_２−Ｃ_６）アルキニル、（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル、（Ｃ_６−Ｃ_２４）アリール、（Ｃ_７−Ｃ_２４）アラルキル、ＯＭ、直鎖又は分枝（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_６−Ｃ_１０）アリールオキシ及びＮＲ^７Ｒ^８から選択され、
   Ｒ^６は直鎖又は分枝（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、直鎖又は分枝（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル、直鎖又は分枝（Ｃ_２−Ｃ_６）アルキニル、（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル、（Ｃ_６−Ｃ_２４）アリール及び（Ｃ_７−Ｃ_２４）アラルキルから選択され、
   Ｍは水素又は製薬学的に許容できるカチオンであり、そして
   Ｒ^７及びＲ^８は相互から独立して、水素あるいは直鎖又は分枝（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルであるかあるいは、Ｒ^７及びＲ^８が一緒になって（Ｃ_４−Ｃ_６）アルキレン橋を形成し、そして
   Ｒは水素及び、Ｒ^６に対してリストに挙げた基から選択される］
   の有効物質を含有し、そして浸透促進物質を本質的に含まない局所調合物を含むプラスター。
9. ＸがＣＨＯＺであり、そしてＺがｍ−及びｐ−ＣＨ_２（Ｃ_６Ｈ_４）ＣＯＯＭ及びＣＯＲ^３から選択されることを特徴とし、ここでＲ^３が−（ＣＨ_２）_ｎ−ＣＯＯＭである、請求項８記載のプラスター。
10. 式（Ｉ）の化合物がアルテスネートであることを特徴とする、請求項９記載のプラスター。
11. 局所用調合物がペースト、軟膏、ペースト、懸濁物、液剤、ゲル、スプレー又はクリーム、とりわけ軟膏であることを特徴とする、請求項１０記載のプラスター。
12. 式（Ｉ）
    

    

    ［式中、
    ＸはＣＯ、ＣＨＯＺ又はＣＨＮＲＺを表し、ここで
    Ｚは水素、直鎖及び分枝（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、直鎖又は分枝（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル、直鎖又は分枝（Ｃ_２−Ｃ_６）アルキニル、（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル、（Ｃ_６−Ｃ_２４）アリール、（Ｃ_７−Ｃ_２４）アラルキル、ｍ−及びｐ−ＣＨ_２（Ｃ_６Ｈ_４）ＣＯＯＭ、ＣＯＲ^３、ＣＳＲ^３、Ｃ（ＮＲ^６）Ｒ^３、ＳＯＲ^４、ＳＯ_２ＯＭ、ＳＯ_２ＮＲ^７Ｒ^８、ＳＯ_２Ｏ−アルテミシニル、ＳＯ_２ＮＨ−アルテミシニル、ＰＯＲ^４Ｒ^５及びＰＳＲ^４Ｒ^５：から選択され、ここで
    Ｒ^３は直鎖又は分枝（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、直鎖又は分枝（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、直鎖又は分枝（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル、直鎖又は分枝（Ｃ_２−Ｃ_６）アルキニル、（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル、（Ｃ_６−Ｃ_２４）アリール、（Ｃ_６−Ｃ_１０）アリールオキシ、（Ｃ_７−Ｃ_２４）アラルキル、−（ＣＨ_２）_ｎ−ＣＯＯＭ（ここでｎは１〜６の整数である）又は１０α−ジヒドロアルテミシニルであり、
    Ｒ^４及びＲ^５は相互から独立して、直鎖又は分枝（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、直鎖又は分枝（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル、直鎖又は分枝（Ｃ_２−Ｃ_６）アルキニル、（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル、（Ｃ_６−Ｃ_２４）アリール、（Ｃ_７−Ｃ_２４）アラルキル、ＯＭ、直鎖又は分枝（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_６−Ｃ_１０）アリールオキシ及びＮＲ^７Ｒ^８から選択され、
    Ｒ^６は直鎖又は分枝（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、直鎖又は分枝（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル、直鎖又は分枝（Ｃ_２−Ｃ_６）アルキニル、（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル、（Ｃ_６−Ｃ_２４）アリール及び（Ｃ_７−Ｃ_２４）アラルキルから選択され、
    Ｍは水素又は製薬学的に許容できるカチオンであり、そして
    Ｒ^７及びＲ^８は相互から独立して、水素あるいは直鎖又は分枝（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルであるかあるいは、Ｒ^７及びＲ^８が一緒になって（Ｃ_４−Ｃ_６）アルキレン橋を形成し、そして
    Ｒは水素及び、Ｒ^６に対してリストに挙げた基から選択される］
    の化合物が、色素性ホクロ又は皮膚真菌症に対して有効な量を局部に、とりわけ局所に適用されることを特徴とする、このタイプの処置を要するヒトの患者における良性色素性ホクロ又は皮膚真菌症を処置する方法。
13. 良性色素性ホクロが、後天性母斑細胞性母斑；先天性母斑細胞性母斑、すなわちあざ；ホクロ、とりわけ肝斑、そばかす又は老人斑；そばかすのようなメラチン色素沈着障害；及び粘膜の色素性ホクロから選択されることを特徴とする、請求項１２記載の方法。
14. 色素性ホクロが後天性母斑細胞性母斑、先天性母斑細胞性母斑（すなわちあざ）又は肝斑であることを特徴とする、請求項１３記載の方法。
15. 請求項１に定義されたとおりの式（Ｉ）の化合物が後天性母斑細胞性母斑の予防に有効な量を局部的に、好ましくは局所に適用されることを特徴とする、後天性母斑細胞性母斑の予防法。
16. 式（Ｉ）の化合物がペースト、軟膏、懸濁物、液剤、ゲル、スプレー又はクリームで適用され、とりわけ軟膏中に調合されることを特徴とする、請求項１２〜１５のうちの１項に記載の方法。
17. 式（Ｉ）の化合物が軟膏中に調合され、そして皮膚からの湿気の喪失が軟膏の適用により妨げられることを特徴とする、請求項１６記載の方法。
18. 調合物がプラスターとともに適用されることを特徴とする、請求項１２〜１７のうちの１項に記載の方法。
19. 式（Ｉ）の化合物がアルテミシニン；ジヒドロアルテミシニン；カルボキシル基を含有する式（Ｉ）の誘導体、とりわけアルテスネート；アルテムエーテル；アルテエーテル；ジヒドロアルテミシニンのプロピルカーボネート；及びアルテリン酸から選択されることを特徴とする、請求項１２〜１８のうちの１項に記載の方法。
20. 式（Ｉ）の化合物がアルテミシニン、ジヒドロアルテミシニン又はアルテスネートであることを特徴とする、請求項１９記載の方法。
21. それが皮膚癌を予防するためにも使用することができることを特徴とする、請求項１４記載の方法。