JPH04502145A - テルペンのオゾニドおよびその医療的使用 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 開示内容の要約 テルペンのオシニドが開示される。この発明に従って調製されたときに薬理学的 に有効であると信じられるテルペンは、リモネン、シトロネラ、α−カロチン、 β−カロチン、ビタミンＡ１リナロール、酢酸リナリルまたはスクアレンを含む 。この発明に従って薬理学的に有効なテルペンオシニドをつくると信じられる他 の化合物は、ゲラニオール、リモネン、α−ピネン、ロガエン、シメン、ファル ネサン、オイデスマン、アクロラン、セドラン、カミグラン、カリオフイラン、 イルダン、フムレン、ヒマカレン、ロンシフオラン、パーヒドロアズレン、ファ イアン、ファイアノリドまたはゲルマクランを含む。この発明に従って薬理学的 に有効なテルペンオシニドをつくると信じられるさらに他の化合物は、ラブダン 、フレロダン、アビチェン酸、フィロクラダン、ジベレリン、オフィオボリンＡ 、レチゲラニン酸、ガスガルジン酸、ランステロール、オイフォール、オレアナ ン、ウルサン、ルペオール、ヒドロシキホパノン、ルパン、またはホパンを含む 。この発明に従って調製されたときに薬理学的に有効なテルペンオシニドをつく ると信じられる他の特定のテルペン化合物は、Ｂ−セリネン、ジンジベン、カン フエン、サビネン、オシメン、ミルセン、ネロール、シトラールＡ１シトラール Ｂ１ファルネソール、ビスアボレン、フィトールおよびセクロピアホルモンを含 む。また、テルペンオシニドを生成する方法が開示される。さらに、これらの組 成物を使用する医薬的調製物が開示される。また、これらの医薬的調製物を使用 する医療的治療方法が開示される。

明１．Ｊ　？！ テルペンのオシニドおよびその医療的使用発明の背景 この発明は、テルペン炭化水素のオシニドに関するものである。より特定的には 、それは、テルペントリオキサシクロペンタンの生成および医療的状態を治療す るかまたは予防するためのこれらの化合物を含む医薬の調製に関するものである 。それは、また、あるオゾン化されたテルペンの調製のための方法に、かつそれ らの方法により調製されたオシニドに関するものである。

油溶性化合物のオシニドを調製するための方法は、たとえば、ニール（Ｎｅｅｌ ）氏の米国特許第９２５，５９０号、マキ−（ＭｃＫｅｅ）氏の米国特許第２． 　０８３．　５７２号およびダビール（ＤｅＶｉｌｌｅｚ）氏の米国特許第４． ４５１，４８０号において開示されて、当該技術分野において知られている。

先行技術は、いくつかの特定的なタイプのオシニド構造が、ある薬理学的活性を 有することを開示する。米国特許第９２５．５９０号において、ニール氏は、吸 入治療のためのテルペンのオシニドおよび他のオシニドの使用を開示し、なぜな らば、それは結核および喘息のための治療の効果を有すると信じられたからであ る。特異的なテルペンオシニドは開示されていない。ニール氏の特許出願は１９ ０２年に提出されたが、明らかに、ニール氏により理論化された効用を支持する 、その後の年に報じられた支持データはない。

ノックス（Ｋｎｏｘ）氏の米国特許第１．　２１０．　９４９号は、緩下剤を生 成するためのピーバー油のオゾン化を開示する。その油のオゾン化は、それの毒 性を減少させ、かつ殺菌効果を形成すると信じられた。

ジョンソン（Ｊｏｈｎｓｏｎ）氏の米国特許第２，３５６．０６２号は、外部適 用のためのグリセリントリオレイン酸エステルのオシニドの使用を開示し、なぜ ならば、それらの特定的なトリグリセリドは、殺菌、殺カビおよび脱臭効果を有 すると信じられたからである。

ダビール氏の米国特許第４．４５１，４８０号および第４．５９１，６０２号は 、特にアクネの治療における、抗菌剤としての外部の使用のための、オリーブ油 、胡麻油、ホホバ油、ピーバー油およびビーナツツ油を含む、ある脂肪酸のオシ ニドの使用を開示する。これらの化合物の少なくともいくつかは、受容不可能な 皮膚の刺激を引き起こすことが信じられる。決定できる限りでは、先行技術にお いて説明されたオシニドの医療的使用は、商業化されていない。おそらく、この 商業化の欠如は、受は入れることのできない副作用、毒性、貯蔵における困難ま たは最小の有効性のためである。これらの種々の組成の多くは、持続の上で分解 する。また、これらの組成の作用の機構をそれらの酸素含有料に帰することがで きる程度まで、先行技術において知られたオシニドのほとんどは最適ではなく、 なぜならばそれらの化合物は、それらの重量の１８％を越えない量しか酸素とし て遊離しないからである。

いかなるときでも、すべての女性の３分の１は、細菌又は真菌の腟感染を患い、 かつ唯一の現在利用可能の治療は、時間がかかり、かつ使用される薬物適用は粘 膜に刺激を与える。したがって、これらの感染の治療のために、相対的に刺激が なく、安全で、かつ有効な組成が必要である。

陰部庖疹障害および単純庖疹障害は、治療に抵抗することで有名である。これら のウィルス感染は、人口のかなりの割合を患わせ、かつ、現在知られた治癒がな い。また、障害をそれらの初期に少なくするかまたはなくすための、出現する障 害のための有効な治療はない。したがって、少なくともこれらの病気を患う者に より経験される不快感を最小にするための待期的の態様において庖疹障害を治療 することができる組成物の必要性がある。

水痘（帯状庖疹）は、一般的な小児期の病気であり、それのためのワクチンは現 在知られていない。水痘の障害はかゆみを引き起こし、かつもし引っ掻かれれば 永続する変形に導くかもしれない。その病気は、引っ掻かずにいられない小児が 主としてかかるので、病気により引き起こされた変形を最小にするために、水痘 の障害をかゆみがないように治療することができる組成物の必要性がある。

水虫のような外部の真菌感染および爪真菌症（爪の真菌感染）は、人間の人口の 大部分を悩ませる。類似の真菌感染は、動物の数の大きな割合を悩ませる。外部 の真菌感染のための現在の治療は、刺激に反応する者に刺激を与え、かつ常に有 効ではない。加えて、爪真菌症は、治療するのが困難であり、かつそれの発生は 、アクリル酸および他の接着剤を乗せた人造の爪の到来とともに増加しているよ うに思われる。し１．たがって、これらの感染のための相対的に非刺激性の、有 効な治療の必要性がある。

いぼおよびほくろのような、皮膚の無痛の新生物は、また、友および動物の数の 大部分を悩才せる。現在の医師の処方なしで売ってもよい薬物は常に有効ではな く、かついくつかの例における唯一の有効な治療は、医師の訪問を必要とし２て 、新生物を凍結させるか熱して取り去ることである。し、たがって、有効で、か つ勧者または悩まされる動物の所有者により適用されることができる治療の必要 性がある。

ステロイド薬は現在、蜂の剥削、昆虫の咬傷ならびに乾癖により引き起こされる ものおよび毒オークまたはツタウルシにより引き起こされたもののような他の皮 膚病の不快感を軽減するために広く使用されている。これらの薬物はときおり前 動であるか、それらの長期間の使用は、皮膚の低粘稠化、不眠症、身体的な変形 、不適当な脂肪の生成、依存性およびその他を含む、副作用を結果として生じ得 る。

したがって、これらの病気のための有効な代替の薬物の必要性がある。

日焼けの徴候は、軽い不快から重い火傷に及ぶ。この状態は、ときおり、事実上 全部の人口を悩ませる。現在の治療は、この状態に関連した痛みを紛られす以上 にほとんど何もしない。露出より前に適用されたときに、日焼けを防ぐ製品は、 現在入手可能である。しかしながら、日光への露出の後で適用されたときに、日 焼けの徴候を防ぐかまたは日焼けのひどさを軽減する製品は現在入手可能でない 。

多くの人々は、不注意にまたは意図せずに保護的な日焼は止め剤なしに日光に自 分自身を露出する。したがって、日光への露出の後で日焼けを防ぐことができる 製品の必要性がある。

重い火傷の治療においては、火傷をした患者の脱水および感染の予防は、主要な 関心事である。これらの関心事を取り扱うひどい火傷のための現在使用される治 療は、しばしば刺激に反応する火傷した組織に対して刺激性である。

したがって、非刺激性であるが、なお脱水および感染の双方に抗して有効な、火 傷を治療する方法の必要性がある。

多くの青年および若い成人は、アクネを患う。種々の有効性を有して、アクネを 治療するために多くの化合物が現在入手可能である。現在アクネを治療するため に知られる最も有効な組成物は、ある程度は状況に責任がある細菌を殺すために 活性酸素を使用する。これらは、過酸化ベンゾイルを含む。しかしながら、これ らの組成物は、ときおり刺激を与え、常に最適の有効性のために十分な酸素を導 出せず、かつ皮膚の乾燥を引き起こし得る。したがって、アクネのための乾燥し ない、有効なかつ非刺激性の治療のための必要性がある。

ヘルペス、梅毒、淋病およびエイズを含む性的に伝染された病気（ＳＴＤｓ）は 、今日の社会に特有である。コンドームは、現在これらの病気の伝染を防ぐ最も 有効な手段である。しかしながら、コンドームは１００％有効ではない。したが って、５ＴＤｓの伝染を防ぐことにおけるコンドームの有効性を増加させる調製 物への必要性が存在する。

発明の概要 この発明に従って、オゾン化されたテルペン炭化水素の新しい化合物が提供され る。イソプレノイドとしても知られる、テルペンは、イソプレンと構造的関係を 有する生成物の類の任意のものである。

［イソプレン構造］ オゾン化されたテルペンは、重量で５０％までの酸素を含む。

この発明は、また、テルペンオシニドを生成するための方法を提供する。テルペ ンオシニドは、式％式％：１ に従って、発明の詳細な説明においてより完全に述べられるであろう状態の下で 生成されてもよい。テルペンオシニドは、また、Ｊ、Ｏｒｇ、Ｃｈｅｍ、Ｕ、Ｓ 、Ｓ、Ｒ，２゜５　（１９７５年）においてワイ・エヌ・ユレブ（Ｙ、　Ｎ。

Ｙｕｒｅｖ）氏らにより述べられた逆オゾン化法を介して生成されてもよい。

加えて、この発明は、上の新しい化合物および医薬的に受容可能の担体を含む医 薬的化合物を提供する。好ましくは、これらの組成は、臨床的に有効な量の活性 の化合物を含む投与形態である。この発明の１つの好ましい実施例においては、 医薬的組成物は、注入のための安定したエマルジョンにおけるこの発明の化合物 からなる。他の実施例においては、医薬的組成物は、局所的な適用のために適当 な組成物におけるこの発明の化合物からなる。さらに他の実施例においては、医 薬的組成物は、腟のクリーム、泡または生薬の形状である。

この発明は、さらに、上の医薬的組成物の適用によるヒトおよび他の哺乳動物に おける広い種類の医療的状態の治療および予防の新しい方法を提供する。この発 明の化合物の局所的な適用は、広い種類の医療的状態に抗して少なくともいくら かの有効性を有する。これらは、アクネ、皮膚炎、細菌感染、真菌感染ならびに 単純庖疹、水痘（帯状庖疹）および陰部庖疹のようなヘルペスタイプのものを含 むウィルス感染の治療と、昆虫および動物の開側ならびに有毒性植物により引き 起こされた皮膚病ならびに他の炎症およびアレルギの治療と、いぼまたはほくろ のような、皮膚の無痛の新生物の治療とにおける使用を含むが、それらの使用に 制限されない。それは、また、火傷の徴候を緩和することにおいて、かつＨＩＶ 　（ヒト免疫不全ウィルス）感染を含む、５ＴＤｓの伝染を予防することにおい て、抗そう岸側として有用である。この発明の化合物の全身性の注入は、さらに 、全身性ウィルス、細菌および真菌感染、関節の腫れならびに他の状態の治療に おいて有効であると信じられる。

発明の詳細な説明 テルペン炭化水素は、また、イソプレノイドとして知られ、なぜならばそれらは 一般的にはイソプレンユニットから構成されるからである。テルペン炭化水素は 、通常ちょうど複数個のＣ５Ｈ８である。テルペンは、第１表に示されるように 、それらがそれから組成されるイソプレンユニットの数に従って分類される。

３　セスキ−８テトラ− ４ジー−ｎ　ポリ− この発明の範囲を制限しないが、好ましい実施例の方法において使用されたとき に、特に有効であるとわかるかもしれないテルペンの例は、リモネン、シトロネ ラ、α−カロチン、β−カロチン、ビタミンＡ１リナロール、酢酸リナリルおよ びスクアレンを含む。この発明に従って薬理学的に有効のテルペンオシニドをつ くると信じられる他の化合物は、ゲラニオール、リモネン、α−ピネン、ロガエ ン、シメン、ファルネサン、オイデスマン、アクロラン、セドラン、カミグラン 、カリオフイラン、イルダン、フムレン、ヒマカレン、ロンシフオラン、パーヒ ドロアズレン、ファイアン、ファイアノリドおよびゲルマクランを含む。この発 明に従って薬理学的に有効のテルペンオシニドをつくると信じられるなお他の化 合物は、ラブダン（ｌａｂｄａｎｅ）、フレロダン、アビエチン酸、フィロクラ ダン、ジベレリン、オフィオボリンＡルチゲラエン酸、ガスガルジン酸、ランス テロール、オイフォール、オレアナン、ウルサン、ルペオール、ヒドロキシホパ ノン、ルパンおよびホパンを含む。この発明に従って調製されたときに薬理学的 に有効のテルペンオシニドをつくると信じられる他の特定的なテルペン化合物は 、Ｂ−セリネン、ジンジベン、カンフエン、サビネン、オシメン、ミルセン、ネ ロール、シトラールＡ１シトラールＢ１ファルネソール、ビスアボレン、フィト ールおよびセクロピアホルモンを含む。テルペンのオシニドは、トリオキサシク ロペンタンを形成して、不飽和の部位において、二重結合を置換する３つの酸素 原子を有する。

テルペンオシニドの調製において、特定的な所望のテルペン開始材料が第１に得 られる。多数のかつ代表する数のそのようなテルペンは、文献において開示され 、かつ／または商業的に入手可能である。（多くのテルペンは、植物または木の 種々の部分から水蒸気蒸留または抽出により分離されている精油である。） オシニド合成においては、オゾンは、薄模法、散布、ガス飛沫法、およびその種 の他のものような、テルペン開始材料とオゾンとの間の密な接触を与える状態の 下で、テルペンを介して通過させられる。たとえば１、小さい規模において、テ ルペンは通気された管におかれ、かつオゾンは、反応が完全になるまで材料を介 して散布される。オゾンは、任意の商業的に入手可能のオゾン発生器により有利 に発生されでもよい。それらの装置は、それを介して酸素ガスが通過させられて もよいコロナ放電管を含む。たとえば、。オゾン発生器に介して通過する純酸素 ガスは、典型的には、装置に残余Ｏ７とともに、２％ないし６％の０３　（オゾ ン）を残す。次いで、このオゾン混合物は、反応が完全になるまで、周囲の温度 および圧力においてテルペンを介して散布される。完了は、オゾンのためにオゾ ン化チャンバを出るガスを分析することにより判断されてもよい。（これは、水 性のヨウ化ナトリウムを介して出口ガスを通過させ、かつヨードガスが遊離され ているかどうかを決定することにより、または任意の他の通常の技術により行な われてもよい。）代替的には、反応には、反応を経験する材料の重量の増加を観 察すること、物理的な特徴における変化（液体の形状から柔らかいペーストへの 変換のような）を観察することまたは材料を十分にオゾン化させるために必要と されるオゾンの量を単純に計算しかつわずかな超過のオゾンが反応チャンバを介 して通過し、たときに反応を停止することとが続いてもよい。反応は発熱を伴う ので、その経過には、また、反応媒体により発生された熱をモニタし、かつ混合 物が熱を発生ずることを止めるときにオゾンの流れを停止させることとが続いて もよい。

テルペンが通常β−カロチンのような固体であるときには、それは、オゾン化よ り前に任意の適当な飽和非水性溶剤系において可溶化されてもよい。テルペンオ シニドのすべてについては、トリオキソラン環の早すぎる加水分解を防ぐために 、反応混合物からおよび最終の組成物から水、低級アルコール、求核パーオキサ イドおよびプロトン供与体を排除することが望ましい。

米国特許第２，０８３，５７２号、第３．　５０４．　０３８号および第４．４ ５１．４８０号において開示される方法のような、他の適当なオゾン化方法か使 用されてもよい。

この発明の１つの好ましい実施例においては、この発明の化合物は、薬理学的調 製物に処方される。これらの医薬的調製物は、この発明のテルペンオシニドの１ つまたは２つ以上を含み、かつさらに他の医薬的有効成分を含んでもよい。加え て、任意のよく知られた医薬的に受容可能のキャリアまたは賦形剤は、よく知ら れた態様においてこの発明の化合物と組み合わされてもよい。適当な希釈剤は、 たとえば、ポリエチレングリコール、ミリスチン酸イソプロピルおよび鉱油を含 む。医薬的組成物は、軟こう、ゲルまたはクリームのような局所的な使用のため に適当な任意の形状であってよい。また、通常の色素、香料および防腐剤が与え られてもよい。

いくつかのテルペンオシニドの酸素の比率に対する優れた重量は、それらを多く の医療的状態を治療することにおいて特に有効にする。この発明は、化合物の重 量の３０％までの大量の酸素を遊離することができる。これは、テルペンは高級 不飽和化合物であるからである。これらの化合物のオゾン化は、不飽和のそれぞ れの部位における３つの酸素原子の付加を結果として生ずる。加えて、この発明 の゛　テルペンオシニドは、先行技術において開示された無関係なオシニドのそ れと、種類または品質において異なる重要な予期しない医薬的性質を有すること がわかる。

この発明の化合物の有効な用量は、先行技術を鑑み予期されるであろうよりずっ と低いことがわかり、化合物は思いがけなく高い効能を有することを示唆する。

化合物は、そのままで使用されてもよく　（かつ、実際は、それらのいくつかは 、医薬的に優れたクリームまたは軟こう、たとえばリナリルオゾニドおよびリナ ロールオシニドを生成する）、はとんどの局所的適用のだめの有効な濃度は、重 量で０４０１％はどに少なくてもよい。しかしながら、組成物は、より好ましく は、重量で約０．５％または１％から約１０％または２０％の有効成分を含む。

約２％または３％の有効成分を含む局所的組成物は、特に有効であることがわか る。

血管内の、筋肉へのまたは腹腔内への注入のような全身性の使用のためには、組 成物は、同様に、重量で約０，０１％から約９９％までの有効成分を含んでもよ い。好ましい全身性組成物は、重量で約０．０５％から約２０％までの有効成分 を含む。

テルペンオシニドの毒性は、局所的なおよび全身性の使用の双方において、非常 に低いことがわかる。予備的なデータは、代表的な化合物、リナロールオシニド のＬ　Ｄ　ｓ　ｏが、マウスにおいて約３０００ｍｇ／ｋｇであることを示唆す る。

この発明のテルペンオシニドは、適当な医薬的組成物において局所的に適用され たときには、細菌、ウィルスおよび真菌感染の治療のために有効であることが発 見されている。

この点に関して、重量で約０．１％から約５０％の有効成分、好ましくは重量で 約０．　５％ないし約２０％を有する適当な組成物におけるこの発明のテルペン オシニドの局所的な投与は、初期の発疹に適用されたときに、単純庖疹、陰部庖 疹および水痘障害の程度および重さを最小にするために有効であることが発見さ れている。

また、重量で約０．０５％から約９０％の有効成分、好ましくは重量で約０．１ ％ないし約２０％を有する、適当な腟のキャリア（生薬、クリーム、ゲルまたは 泡のような）における、この発明のテルペンオシニドを含む組成物の腟の投与は 、実質上粘膜組織に非刺激性であり、かつ細菌および真菌腟感染の双方を治療す るために有効であることが発見されている。

さらに、重量で約０．０１％から約９９％または１００％の有効成分、好ましく は重量で約０．　１％ないし約２５％を有する適当な組成物における、この発明 のテルペンオシニドの局所的な投与は、水虫および爪真菌症のような皮膚および 爪の真菌感染を治療することにおいて有効であることが発見されている。類似の 組成物が、いぼおよびほくろを含む、無痛の新生物に収縮効果を有することがわ かる。

約０．０１％から約５０％の有効成分、好ましくは約０゜１％ないし約２０％を 有する組成物は、アクネを患う皮膚に対して非刺激性であり、かつ疾患の区域の 上に局部的に使用されたときには強い抗コメド効果を示している。これらの組成 物は、オシニドが加水分解を経験するときには、Ｐ、ａｃｎｅのような嫌気性菌 を殺すために発生期の酸素を導出することが信じられる。さらに、適用物は、特 定的な理論または作用のモードに制限されることが意図されないが、さらに、酸 素の遊離の上でテルペンオシニドにより生成される特定的なオゾン分解フラグメ ント（ケトンまたはカルボン酸のような）は、補助的な医薬的効果を有すること が信じられる。

）　さらに、データは、日光の紫外部へのかなりの露８の後で、この発明のテル ペンオシニドの局部的適用は、日焼けの重さを改善し、かつ治癒のプロセスを促 進することにおいて有効であることを示す。この発明の組成物が哺乳動物の第１ および第２度の温熱火傷に適用されるときには、痛み、炎症および水庖の同様の 減少および治癒プロセスの速度の増加が観察されている。

この組成物の生体外での説明された抗ウィルス、抗真菌および抗細菌性ならびに テルペンオシニドの相対的に非刺激性の性質に基づいて、この発明の化合物の局 部的な投与は、性的に伝染された病気の伝染の可能性を減少させることができる ことがさらに信じられている。したがって、たとえば、先に述べられた腟の組成 物は、単独で、または感染の危険を減少させるためにコンドームと組み合わせて 使用されてもよい。この点に関して、有効成分は、さらに有利に、公知のタイプ の潤滑組成物に処方されてもよい。

また、先に述べられたような局部的調製物におけるテルペンオシニドの局部的な 投与は、乾量と、蜂の剥削、昆虫の咬傷、毒オーク、ツタウルシおよびイラクサ のような毒植物、おむつかぶれ発疹ならびに抗ヒスタミンまたはステロイド薬が 通常処方される他の反応により引き起こされる皮膚病とを含む、はとんどの皮膚 病の治療においてかなりの効能を表すことが発見されている。ステロイド薬の代 わりのこの発明のオシニドの投与は、ときおり等しく有効であるが、副作用はか なり減少させられ、テルペンオシニド療法をより望ましい治療にする。しかしな がら、この発明は、いくつかの例において組合せ療法を熟考する。したがって、 有効な量のテルペンオシニドに加えて、この発明の組成物は、さらに、有効な量 の抗ヒスタミンまたはコルチコステロイドを含んでもよい。これらの薬物は、よ く知られており、かつ種々の抗ヒスタミンおよびコルチコステロイドのための有 効用量は確立されている。テルペンオシニドと一緒に使用されるときには、これ らの成分の有効な局部的濃度は、一般的には、それらが現在単独で使用される有 効な範囲のより低端部に向かうであろう。

この発明は、また、血管内の、筋肉への、皮下の、腹腔内のおよび他の注入法を 含む、ここに開示された組成物の全身性のかつ局部的な注入を含む。そのような 注入は、ウィルス、真菌および細菌感染の治療のために使用されてもよい。また 、この発明のテルペンオシニドの腫瘍への局所的注入は、抗腫瘍効果を有するこ とが発見されている。

この発明は、さらに、圧注薬、夏用点滴剤、点眼薬、咽喉スプレー、局所的痛み のための歯科用の調製物、うがい薬、腋窩の脱臭薬、消毒剤／殺菌剤およびコン タクトレンズ殺菌溶液を含む、他の適当なテルペンオシニドの医薬的調製物を含 む。

例１−スクアレンオシニドの調製 スクアレンは１００ｍ　ｌのヘキサンにおける１０ｇのスクアレンの溶液を調製 することによりオゾン化される。オゾンガス（コロナ放電オゾン発生器から、酸 素中に４％）は、５０００ｃｃ／ｍｉｎの速度で、ガラス噴霧器を介してこの溶 液を介して泡立たせられる。反応は発熱を伴い、かつ反応温度は、０℃ないし３ ５℃、好ましくは２０℃ないし２５℃、かつより好ましくは、２２℃ないし２４ ℃の範囲内に、冷水浴を使用して保たれる。結果として生ずる生成物は、β−カ ロチンのオシニドであり、かつスクアレンに対し９８％の重量増加を有する。

例２−リナロールオシニドの調製 土器から、酸素中に４％）をグラス噴霧器を介して１００ｍ１のそのままのリナ ロールを介して泡立たせることにより調製される。反応は発熱を伴い、かつ反応 温度は、０℃ないし３５℃、好ましくは２０℃ないし２５℃、かつより好ましく は２２℃ないし２４℃の範囲内に、冷水浴を使用して保たれる。結果として生ず る生成物は、リナロールのオシニドであり、かつリナロールに対して３１％の重 量増加を有する。

例３−酢酸リナリルオゾニドの調製 酢酸リナリルのオシニドは、オゾン（コロナ放電オゾン発生器から、酸素中に４ ％）を５０００ｃｃ／ｍｉｎの速度において５ｍｌのそのままの酢酸リナリルを 介して泡立たせることにより調製された。反応混合物は、水浴において冷却され 、かつ２０分後、熱の放出は止み、オゾン化プロセスの完了を示した。結果とし て生ずる物質は、臭気を有さずポリエチレングリコール、ミリスチン酸イソプロ ピルおよび鉱油に可溶であった。

例４−腟炎の治療のための腟用軟こう ２％　ｗ　／　ｖ　例３からの酢酸リナリルのオシニドバランス　水素化野菜オ イルベース 例５−火傷に抗して有効な局所的ゲル １％　ｗ／ｖ　リナロールのオシニト ロ０％　ｗ／ｖ　カルボメール　９３４１％　ｗ／ｖ　エデト酸ナトリウム １０％　ｗ　／　ｙ　グリセリン バランス　ポリエチレングリコール　ｍ、ｗ、４００例６−アクネに抗して有効 な局所的クリーム２．５％　ｗ　／　ｖ　リナロールのオシニド４８％　ｗ　／ 　ｖ　プロピレングリコール３０％　ｗ　／　ｖ　プロピルパラベン５％　ｗ　 ／　ｖ　ポリソルベート６０１Ｏ％　Ｗ　／　Ｖ　モノステアリン酸グリセリル バランス　鉱油 例７−５ＴＤｓの伝染に抗して有効なコンドームのための潤滑剤 ０．２ｇ／ｍｌ　例１からのスクアレンのオシニド１０％　Ｗ　／　Ｖ　ステア リン酸グリセリル１％　ｗ　／　ｖ　食用でんぷん修飾物２％　Ｗ　／　Ｖ　ポ リエチレングリコール　ｍｕ、ＨＯバランス　軽鉱油 例８−バーブケ（ｖｅｒｖｕｃａｅ）に抗して有効な注入可能の組成物 ２５ｍｇ／ｍｌ　例３からの酢酸リナリルのオシニドバランス　ポリエチレング リコール　ｆｆｉ、Ｌ　２００例９−日焼けの治療の効能のための検査例５の組 成物は、日光への露出の２時間後の、１回の適用において重く日焼けした患者の 皮膚表面のただ一部分に局所的に適用される。治療された区域は、僅かに赤くな るが、皮膚剥奪または水泡形成はない。ただ少しの不快感だけがはっきりしてい る。対照的に、治療されない区域は、赤くなり、水痘が形成され、かつ痛い。

例１〇−水痘の治療の効能のための検査例５の組成物は、水痘を患う小児の障害 の部分に局所的に適用される。１時間内に、治療された障害は、引っ掻くことか らの自分で引き起こした外傷がほとんどないかまたはない状態で、かなり減少さ れる。治療されない障害は大きさが変わらず、かつ引っ掻くことからの外傷の影 響を示す。

例１１−膝の腫れの治療の効能のための検査膝の腫れを訴えるスポーツ医療クリ ニックの患者をグループＡ、ＢおよびＣの３つのグループに分ける。グループＡ の患者は、膝の腫れに例８の組成物の注入を受ける。グループＢの患者は、有効 成分なしの組成物であるプラシーボの注入を受ける。グループＣの患者は、コル チコステロイド薬の注入を受ける。１２時間内に、グループＡの患者の膝の腫れ は、かなり減少する。グループＢの患者の腫れにおいては、変化が報告されない 。グループＣの患者の膝の腫れもまた減少するが、しかしながら、かなりの割合 の患者は炎症反応を被る。

例１２−腟の真菌感染の治療の効能のための検査例４の坐薬が、腟の酵母感染を 患う１つのグループの患者の腟内に投与される。そのような患者の第２のグルー プは、例４の有効成分なしの坐薬を受けとる。第３のグループは、腟の真菌感染 の治療のために通常使用される薬である薬クロトリマゾールを含む坐薬を受けと る。２４時間ごとにこのプロセスは繰返される。２日以内では、第１のグループ の患者は腟が赤くなることがなく、かつ７日以内では、酵母培養は、陰性の結果 を生ずる。第２のグループの患者は、かゆみおよび他の真菌感染の共通の苦情を 訴え続ける。酵母の検定は陽性である。第３のグループの患者については、酵母 の検定は陰性であるが、多数のこれらの患者は刺激を訴え、かつこれらの患者に おいては、腟がかなり赤くなることが存在する。

例１３−生体外でのりナロールのオシニドの抗菌検定により取り入れられた。け ん濁液におけるｍ１当りのコロ二生成ユニット（Ｃｏｌｏｎｙ　Ｆｏｒｍｉｎｇ 　Ｕｎｉｔｓ）（ＣＦＵｓ）の数は、標準平板カウント法（Ｓｔａｎｄａｒｄ　 Ｐｌａｔｅ　Ｃｏｕｎｔ）により決定された。

次いで、約１．０ＸＩＯ７ＣＦＵｓ１０．１ｍｌによる旦・ｃｏｌｉの作用けん 濁液が調製された。１．０％のリナロールのオシニドを含む検査軟こうの各１ｍ ｌの４つの部分標本は、除去され、かつ別個の滅菌スクリューキャップ管におか れた。各サンプルは、Ｏ，１ｍ　ｌのＥ−ｃｏｌｉの作用けん濁液を接種され、 約１ｘｌＯ６ＣＦＵｓ／１ｍｌの最終の濃度の生成物を生じた。サンプルは、２ ０ないし２５℃において、全体で２８日貯蔵された。サンプルは存在する生存可 能なＣＦＵｓの数を決定するために、７日間隔で選択された。接種されない軟こ うによる制御は、また、同じ間隔で選択されたサンプルとともに貯蔵された。

７日で、かつすべての後続のサンプル選択で、１０より少ないＣＦＵｓが存在し た。どの対照サンプルにもＣＦＵｓは存在しなかった。

例１４−リナロールのオシニドの主要な皮膚刺激検査皮膚刺激のために、６匹の 健康なニュージランドホワイトラビットが検査された。オシニドサンプルの適用 より約４時間前に、その動物の背中は、毛皮をかられた。各ラビットは、１つの 検査において滅菌針により表皮剥奪を受け、また他の検査における皮膚は無傷の ままであった。ミリスチン酸イソプロピルにおけるリナロールオシニドの１．０ ％の溶液が調製された。検査溶液の３．５ｍ１部分は、約１′平方の皮膚の区域 への二重のゲージ層の下の導入により各部位に適用された。パッチは、非反応性 テープで覆われ、かつ全体の検査部位は支持帯で包まれた。２４時間後、支持帯 、テープおよび検査材料は除去され、かつ皮膚は評価された。検査材料の残余は 、７０％のイソプロピルアルコールにより除去された。また、適用の７２時間後 にも評価が行なわれた。反応は、Ｆｅｄｅｒａｌ　Ｈａｚａｒｄｏｕｓ　５ｕｂ ｓｔａｎｃｅｓ　Ａｃｔに述べられた方法に従って評点された。検査溶液は、１ ．０の第−期刺激指標（Ｐｒｉｍａｒｙ　Ｉｒｒｉｔａｔｉｏｎ　Ｉｎｄｅｘ） （ＰＩＩ）を有した。ＦＨ８Ａの規定に従って、５．００より少ないＰＩＩを有 する材料は、一般的には皮膚に主要な刺激を与えると考慮されない。

例１５−リナロールのオシニドのラビットにおける目の刺激検査 ６匹の健康なニニージーランドホワイトラビットが研究のために選択された。ラ ビットの目は、２％の螢光染色の導入の後でペンライトによりかつ紫外線のもと で検査することにより、研究より前に刺激がないことを判断された。

リナロールのオシニドの１％の溶液は、ミリスン酸イソプロピルにおいて調製さ れた。この検査溶液の０，１ｍｌの部分は、各ラビットの１つの目の低い方の結 膜、穎に滴注された。眼瞼は、１秒間閉じておかれた。各ラビットの反対側の目 は、制御として、０．１ｍｌのミリスチン酸イソプロピルを受けとった。目は、 有害物質による目の刺激の等綴付けのための図解案内（“ｌ１ｌｕｓｔｒａｔｅ ｄ　Ｇｕｉｄｅ　ｆｏｒ　Ｇｒａｄｉｎｇ　Ｅｙｅ　Ｉｒｒｉｔａｔｉｏｎ　ｂ ｙ　Ｈａｚａｒｄｏｕｓ　５ｕｂｓｔａｎｃｅｓ”）（Ａｐｐｅｎｄｉｘ　１） に従って検査されかつ目の反応を評点された。投与後２４．４８および７２時間 に、目は、角膜の蛍光染色に続いて、ペンライトにより検査され、かつ紫外線に より再検査された。この検査の状態のもとで、検査溶液は、ラビットの目の組織 に非刺激性であると考慮された。

国際調査報告

Claims (21)

【特許請求の範囲】
1. １．テルペンのオゾニド
2. ２．前記テルペンは、ヘミ−テルペン、モノ−テルペン，セスキ−テルペン、ジ −テルペン，セス−テルペン、トリ−テルペンまたはテトラ−テルペンである、 請求項１に記載のオゾニド。
3. ３．前記テルペンは、リモネン、シトロネラ、α−カロチン、β−カロチン、ビ タミンＡ、リナロール、酢酸リナリルおよびスタアレンからなるグループから選 択される、請求項１に記載のオゾニド。
4. ４．前記テルペンは、ゲラニオール、リモネン、α−ピネン、ロガニン、シメン 、ファルネサン、オイデスマン、アコラン、セドラン、カミグラン、カリオフイ ラン、イルダン、フムレン、ヒマカレン、ロンジフォラン、パーヒドロアズレン 、クアイアン、クアイアノリドおよびゲルマクランからなるグループから選択さ れる、請求項１に記載のオゾニド。
5. ５．前記テルペンは、ラブダン、クレロダン、アビエチン酸、フィロクラデン、 ジベレリン、オファロポリンＡ、レチゲラン酸、ガスガルジン酸、ラノステロー ル、オイフォール、オレアナン、ウルサン、ルペオール、ヒドロシキホパノン、 ルパンおよびホパンからなるグループから選択される、請求項１に記載のオゾニ ド。
6. ６．前記テルペンは、Ｂ−セリネン、ジンジベン、カンフェン、サビネン、オシ メン、ミルセン、ネロール、シトラールＡ、シトラールＢ、ファルネソール、ス アポレン、フィトールおよびセクロピア幼若化ホルモンからなるグループから選 択される、請求項１に記載のオゾニド。
7. ７．テルペン開始材料を介してオゾンを、前記テルペン開始材料と前記オゾンと の間に密な接触を与える状態のもとで通過させるステップと、 反応温度を制限された範囲内に保つステップと、反応に続き、かつそれが完全で あると判断されるときにはそれを終えるステップとを含む、請求項１ないし６の いずれかに記載のオゾニドを生成する方法。
8. ８．炎症、新生物、微生物によって引き起こされる疾患または感染、寄生生物の 感染または侵入、火傷・昆虫の咬傷または刺創、皮膚炎、膝の腫れ、水痘、ウィ ルス感染、細菌感染、膣炎および性的に伝染された病気を治療するための、かつ 妊娠を阻止するための方法であって、有効な量の請求項１ないし６のいずれかに 記載のオゾニドを投与するステップを含む、方法。
9. ９．医薬的に治療可能のキャリアまたは賦形剤における、医薬的に有効な量の請 求項１ないし６のいずれかに記載のオゾニドを含む、医薬的組成物。
10. １０．前記キャリアは、非水性の医薬的に受容可能のキャリアである、請求項９ に記載の医薬的組成物。
11. １１．前記組成物は、注入可能の組成物を含む、請求項９または１０に記載の組 成物。
12. １２．前記組成物は、局所的組成物を含む、請求項９または１０に記載の組成物 。
13. １３．非経口の適用のための薬物の調製における、請求項１ないし６のいずれか のオゾニドの使用。
14. １４．炎症の治療のための薬物の調製における、請求項１ないし６のいずれかに 記載のオゾニドの使用。
15. １５．微生物によって引き起こされる病気または感染の治療のための薬物の調製 における、請求項１ないし６のいずれかに記載のオゾニドの使用。
16. １６．寄生生物の感染または侵入の治療のための薬物の調製における、請求項１ ないし６のいずれかに記載のオゾニドの使用。
17. １７．新生物の治療のための薬物の調製における、請求項１ないし６のいずれか に記載のオゾニドの使用。
18. １８．火傷の治療のための薬物の調製における、請求項１ないし６のいずれかに 記載のオゾニドの使用。
19. １９．昆虫の咬傷または刺創の治療のための薬物の調製における、請求項１ない し６のいずれかに記載のオゾニドの使用。
20. ２０．皮膚炎の治療のための薬物の調製における、請求項１ないし６のいずれか に記載のオゾニドの使用。
21. ２１．妊娠の予防のための薬物の調製における、請求項１ないし６のいずれかに 記載のオゾニドの使用。 テルペンのオゾニドおよびその医療的使用開示内容の要約 テルペンのオゾニドが開示される。この発明に従って調製されたときに薬理学的 に有効であると信じられるテルペンは、リモネン、シトロネラ、α−カロチン、 β−カロチン、ビタミンＡ、リナロール、酢酸リナリルまたはスタアレンを含む 。この発明に従って薬理学的に有効なテルペンオゾニドをつくると信じられる他 の化合物は、ゲラニオール、リモネン、α−ピネン、ロガニン、シメン、ファル ネサン、オイデスマン、アクロラン、セドラン、カミグラン、カリオフイラン、 イルダン、フムレン、ヒマカレン、ロンジフォラン、パーヒドロアズレン、クア イアン、クアイアノリドまたはゲルマクランを含む。この発明に従って薬理学的 に有効なテルペンオゾニドをつくると信じられるさらに他の化合物は、ラブダン 、クレロダン、アビチエン酸、フィロクラデン、ジベレリン、オフィオポリンＡ 、レチゲラニン酸、ガスガルジン酸、ラノステロール、オイフォール、オレアナ ン、ウルサン、ルペオール、ヒドロシキホパノン、ルパン、またはホパンを含む 。この発明に従って調製されたときに薬理学的に有効なテルペンオゾニドをつく ると信じられる他の特定のテルペン化合物は、Ｂ−セリネン、ジンジベン、カン フェン、サビネン、オシメン、ミルセン、ネロール、シトラールＡ、シトラール Ｂ、ファルネソール、ビスアボレン、フィトールおよびセクロピアホルモンを含 む。また、テルペンオゾニドを生成する方法が開示される。さらに、これらの組 成物を使用する医薬的調製物が開示される。また、これらの医薬的調製物を使用 する医療的治療方法が開示される。