JP5711745B2 - アルテミシニン中間体の製造方法 - Google Patents

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Description

本願は２００９年９月１１日出願の米国仮出願番号第６１／２４１，７４４号の３５Ｕ．Ｓ．Ｃ．§１１９の下での利益を主張し、この仮出願は参照によりこの全体が組み込まれる。
マラリアは熱帯病であり、アフリカ、東南アジアおよび南アメリカにおいて一般的である。約３から５億の人々がマラリアに感染し、世界の主要感染病の１つになっている。２００６年には、推定で１５００から２７００万人の死者がマラリアで生じ、死者の大部分は５歳未満の子供であった。疾病駆除は寄生虫プラスモジウム・ファルシパルム（Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ ｆａｌｃｉｐａｒｕｍ）の多剤耐性株の出現によって妨げられている。従って、新規抗マラリア薬および抗マラリア薬を製造する代替方法を開発することが重要な世界保健上の目的である。これらの坑マラリア薬の１つが式ＩＩのアルテミシニン、
Figure 0005711745
 伝統的な中国の薬草アルテミシア・アヌア（Ａｒｔｅｍｉｓｉａ ａｎｎｕａ）の成分であるセスキテルペンラクトンエンドペルオキシドである。これは中国において１０００年以上にわたって熱の症状を制御するのに用いられている。科学文献において、アルテミシニンは、時折、中国名キンガオス（Ｑｉｎｇｈａｏｓｕ）でも呼ばれる。この分子の特性および構造の理解に近年進歩があった。この化合物は１９７２年に最初に単離された。この抗マラリア活性は１９７９年に発見された。この分子の最初の完全合成は１９８３年にＨｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅの化学者によって達成された（Ｇ．Ｓｃｈｍｉｄｔ，Ｗ．Ｈｏｆｈｅｉｎｚ，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１０５，６２４（１９８３））。アルテミシニンは多剤耐性プラスモジウム属種（Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ ｓｐｐ．）に対して非常に有効であるが、不足していてほとんどのマラリア罹患者には手が届かない。アルテミシニンの製造は幾つかの経路によって達成することができる。方法の１つはアルテミシニンをアルテミシア・アヌア（Ａｒｔｅｍｉｓｉａ ａｎｎｕａ）から抽出することを含む。この方法の欠点は植物からのアルテミシニンの少なく一貫性のない収率（０．００１から０．８％）である（Ｗａｌｌａａｒｔ ｅｔ ａｌ．，Ｐｌａｎｔａ Ｍｅｄ；６６，５７（２０００）；Ａｂｄｉｎ ｅｔ ａｌ．，Ｐｌａｎｔａ Ｍｅｄ；６９，２８９（２００３））。
アルテミシニンの代わりの調製手順は、式ＩＩＩａ
Figure 0005711745
 の生合成前駆体分子アルテミシン酸をアルテミシア・アヌア（Ａｒｔｅｍｉｓｉａ ａｎｎｕａ）から抽出した後、この分子を幾つかの合成工程においてアルテミシニンに合成的に変換することを含む。式ＩＩＩａの酸はアルテミシア・アヌア（Ａｒｔｅｍｉｓｉａ ａｎｎｕａ）中にアルテミシニンの約１０倍高い濃度で存在し得るため、前者の抗マラリア薬への変換は多くの注目を集めている。しかしながら、アルテミシア・アヌア（Ａｒｔｅｍｉｓｉａ ａｎｎｕａ）からの化合物ＩＩＩａの収率は変動し、アルテミシア・アヌア（Ａｒｔｅｍｉｓｉａ ａｎｎｕａ）の急速な生長にもかかわらず、現在、この植物の世界中の供給量が満たすのはアルテミシン酸およびアルテミシニンの世界中の需要の１０％未満であるものと推測される（ＷＯ２００６／１２８１２６）。
別の代替製造手順はアルテミシニンの完全合成である。しかしながら、このような完全合成は多数の合成工程を含み、多量の所望薬物を提供するために効率的でも対費用効果が高いわけでもない。
他方、遺伝的に操作された微生物の発酵によって産生しようとする、式ＩＩＩａのアルテミシン酸のような貴重な生合成前駆体からのこの半合成は、対費用効果が高く、環境に優しく、高品質であり、およびアルテミシニンの信頼のおける源であり得る。この目的を達成するための主な突破口は、改変メバロネート経路、アモルファジエンシンターゼおよび、式ＩＩＩａの中間体へのアモルファ−４，１１−ジエンの３工程酸化を行う、アルテミシア・アヌア（Ａｒｔｅｍｉｓｉａ ａｎｎｕａ）由来の新規チトクームＰ４５０モノオキシゲナーゼを用いて高力価の式ＩＩＩａのアルテミシン酸を生成する改変酵母を用いる発酵法を開発した、Ａｍｙｒｉｓ Ｉｎｃ．およびＢｅｒｋｅｌｅｙのカリフォルニア大学からの科学者によって２００６年に達成されている（Ｊ．Ｄ．Ｋｅａｓｌｉｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，４４０，９４０（２００６））。２年後、これらの力価はさらに高く、さらに経済的なレベルにまで上昇している（Ｒ．Ｒｅｇｅｎｔｉｎ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．Ｐｒｏｇ．；２４，１０２６（２００８））。
以下の方法を用いてアルテミシン酸またはアルテミシン酸エステルの位置および立体選択的還元を行うことができる：
ａ）しばしばホウ化ニッケルと呼ばれる試薬の組み合わせである水素化ホウ素リチウム（ＬｉＢＨ４）および塩化ニッケル（ＮｉＣｌ２）を用いる還元は、不十分な立体選択性である８５：１５の比で、望ましいジアステレオマー性ジヒドロアルテミシン酸またはジヒドロアルテミシン酸エステル（２Ｒ）−異性体Ｉおよび望ましくない（２Ｓ）−異性体ＩＶ
Figure 0005711745
 の混合物を生じる（Ｘ．Ｘｕ ｅｔ ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ；４２，８１９（１９８６））。加えて、極めて過剰な水素化物試薬が必要であり、大規模な取り扱いおよびワークアップが困難となる。さらに、この還元方法はＲ１がＨではない式ＩＩＩの化合物に制限され、式ＩＩＩａの遊離酸を処理できることは記述されていない（ＷＯ２００６／１２８１２６を参照）。以前の研究において、この変換の完全な立体選択性が報告されているが（Ｍ．Ｊｕｎｇ ｅｔ ａｌ．；Ｓｙｎｌｅｔｔ；７４（１９９０））、高度のジステレオ選択性を再現することができず、後に他者が確認することができなかった（ＷＯ２００６／１２８１２６を参照）。実際、この生成物比はホウ化ニッケル還元からの結果を上回るものではなかった。上述のものと同じ欠点を有するこの手順の幾つかの変更も記述された（例えば、Ｒ．Ｊ．Ｒｏｔｈらによる、ＵＳ４，９９２，５６１）。
ｂ）ＫｎｏｗｌｅｓおよびＮｏｙｏｒｉによって開発されている位置およびジアステレオ選択的均一触媒水素化（Ｗ．Ｓ．Ｋｎｏｗｌｅｓ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，９９，５９４６（１９７７）；Ｒ．Ｎｏｙｏｒｉ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１０２，７９３２（１９８０））は、アルケンのジアステレオまたはエナンチオ選択的水素化を達成するのに、それぞれ、キラルであってもよい遷移金属触媒を用いる。例えば、Ｋ．Ｒｅｉｌｉｎｇら（ＷＯ２００６／１２８１２６）は、アキラルなロジウム系ウィルキンソン型触媒を用いることによって式ＩＩＩａの酸の式Ｉａの酸（即ち、Ｒ１が水素である式Ｉの化合物）への望ましい変換を行い、８５：１５の比を有する（２Ｒ）／（２Ｓ）−立体異性体の混合物を得た。しかしながら、遷移金属錯体を用いる均一触媒水素化は、貴金属（例えば、ロジウムまたはルテニウム）および錯体有機配位子、入念な金属および配位子回収、しばしば低い基質対触媒充填および回転率、痕跡触媒毒に対する反応の感受性並びに、例えば大規模には６０ｂａｒまでの水素圧で稼動する、高価な高圧反応器設備の必要性の観点で極めて高価である。
国際公開第２００６／１２８１２６号 米国特許第４，９９２，５６１号明細書
Ｇ．Ｓｃｈｍｉｄｔ，Ｗ．Ｈｏｆｈｅｉｎｚ，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１０５，６２４（１９８３） Ｗａｌｌａａｒｔ ｅｔ ａｌ．，Ｐｌａｎｔａ Ｍｅｄ；６６，５７（２０００） Ａｂｄｉｎ ｅｔ ａｌ．，Ｐｌａｎｔａ Ｍｅｄ；６９，２８９（２００３）） Ｊ．Ｄ．Ｋｅａｓｌｉｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，４４０，９４０（２００６） Ｒ．Ｒｅｇｅｎｔｉｎ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．Ｐｒｏｇ．；２４，１０２６（２００８） Ｘ．Ｘｕ ｅｔ ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ；４２，８１９（１９８６） Ｍ．Ｊｕｎｇ ｅｔ ａｌ．；Ｓｙｎｌｅｔｔ；７４（１９９０） Ｗ．Ｓ．Ｋｎｏｗｌｅｓ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，９９，５９４６（１９７７） Ｒ．Ｎｏｙｏｒｉ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１０２，７９３２（１９８０）
商業的に入手可能な物質または、これら自体は商業的に入手可能な物質から容易に調製される、文献に既に記載される化合物のいずれかから出発して、式Ｉの化合物を調製するための方法が提供される。単純で環境的に適合する試薬および溶媒を用いて生成物の高い全収率および良好な純度を得ることができ、これを工業規模で実施することができる。
式Ｉの化合物は、ジイミンを水素化（還元）試薬として用いることにより、式ＩＩＩの化合物を水素化（還元）することによって得ることができる。この方法は高収率並びに良好な位置およびジアステレオ選択性を生じる。
式Ｉの化合物
Figure 0005711745
 （式中、
Ｒ１は水素または１、２、３、４、５もしくは６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐鎖アルキルまたは３、４、５、６もしくは７個の炭素原子を有するシクロアルキルである。）
を調製するための方法であって、式ＩＩＩの化合物
Figure 0005711745
 をジイミンと反応させることを含む方法も提供される。
幾つかの実施形態において、Ｒ１は水素である。
式Ｉの化合物
Figure 0005711745
 （式中、
Ｒ１は１、２、３、４、５もしくは６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐鎖アルキルまたは３、４、５、６もしくは７個の炭素原子を有するシクロアルキルである。）
を調製するための方法であって、式ＩＩＩａの化合物
Figure 0005711745
 をエステル化して式ＩＩＩの化合物
Figure 0005711745
 （式中、
Ｒ１は１、２、３、４、５もしくは６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐鎖アルキルまたは３、４、５、６もしくは７個の炭素原子を有するシクロアルキルである。）
を生成し、
および、次に、式ＩＩＩの化合物をジイミンと反応させる
ことを含む方法も提供される。
ジイミンはジイミドまたはジアゼンとも呼ばれる反応性試薬であり、化学式ＨＮ＝ＮＨを有する。
幾つかの実施形態においては、ジイミンをその場で（ｉｎ ｓｉｔｕ）生成させる。ジイミンを調製する幾つかの方法には、（ｉ）場合によりＣｕ（Ｉ）触媒の存在下での、酸化剤、例えば、過酸化水素もしくは酸素を用いるヒドラジンの酸化、（ｉｉ）アゾジカルボキシレートの酸触媒脱炭酸、例えば、酢酸、プロピオン酸、ギ酸、酒石酸、クエン酸もしくはシュウ酸での二ナトリウムもしくは二カリウムアゾジカルボキシレートの脱炭酸、（ｉｉｉ）酢酸エステル、例えば、酢酸メチルもしくは酢酸エチルでのヒドロキシルアミンの処理、（ｉｖ）塩基でのヒドロキシルアミン−Ｏ−スルホン酸の処理、または（ｖ）塩基、例えば、アルカリもしくはアルカリ土類金属（ｅａｒｔｈ ａｌｋａｌｉｎｅ ｍｅｔａｌ）水酸化物、例えば、水酸化ナトリウムもしくは水酸化カリウム、またはナトリウムメチレート、ナトリウムエタノレート、カリウムメタノレート、カリウムエタノレート、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、またはアミン、例えば、トリエチルアミン、トリブチルアミンもしくはＮ−メチルアニリンでのヒドロキシルアミン−Ｏ−スルホン酸およびヒドロキシルアミンの処理が含まれる。ジイミンを生成するための多くの方法が容易に利用可能であり、これらは、例えば、Ｄ．Ｊ．Ｐａｓｔｏ，Ｒ．Ｔ．Ｔａｙｌｏｒ，Ｏｒｇａｎｉｃ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，４０，９１−１５５，１９９１に要約されている。
場合により、当分野において公知の方法、例えば、クロマトグラフィーまたは結晶化によって式Ｉの化合物を単離することができ、これは、幾つかの実施形態において、生成物のジアステレオマー純度をさらに高め得る。
式ＩＩＩａの化合物のエステル化は当分野において公知の方法により、例えば、Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ｅｔ ａｌ．；Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ；Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ ３ｒｄ ｅｄ．，ｃｈａｐｔｅｒ ５（１９９９）に記載されるように行うことができる。例えば、エステル化反応は以下の方法によって行うことができる：
（ｉ）化合物ＩＩＩａを化合物Ｒ１−Ｘ（式中、ＸはＦ、Ｃｌ、ＢｒもしくはＩであり、幾つかの実施形態においては、ＸはＣｌもしくはＢｒである。）と反応させる、または
（ｉｉ）化合物ＩＩＩａをジアゾアルカンと反応させる（例えば、ジアゾメタンと反応させてメチルエステルを得る。）、または
（ｉｉｉ）当分野において公知の方法によって化合物ＩＩＩａから式ＩＩＩｂの酸塩化物
Figure 0005711745
 を調製し、次にこの酸塩化物を式Ｒ１−ＯＨのアルコールと反応させる、または
（ｉｖ）カルボニルジイミダゾール、カルボジイミドもしくはクロロホルメートの存在下で式ＩＩＩａの化合物を式Ｒ１−ＯＨの各アルコールと縮合させる。
アルテミシン酸ＩＩＩａまたは一般式ＩＩＩのこのエステル誘導体は、穏やかな条件下で高収率に、良好な位置およびジアステレオ選択性においてその場で調製されるジイミンを用いることによって、高価な貴金属および配位子なしに水素化（還元）できることが見出されている。
十分な量のアルテミシン酸ＩＩＩａを幾つかの源から、例えば、アルテミシア・アヌア（Ａｒｔｅｍｉｓｉａ ａｎｎｕａ）の植物抽出物から（Ｒ．Ｊ．Ｒｏｔｈ ｅｔ ａｌ．，Ｐｌａｎｔａ Ｍｅｄ；５３，５０１（１９８７））、またはＪ．Ｄ．Ｋｅａｓｌｉｎｇら（Ｎａｔｕｒｅ，４４０，９４０（２００６））によって記述される酵母発酵法から入手することができる。Ｒ１が１、２、３、４、５もしくは６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐鎖アルキルまたは３、４、５、６もしくは７個の炭素原子を有するシクロアルキルである式ＩＩＩの化合物は当業者が一般に公知の方法によるアルテミシン酸ＩＩＩａのエステル化によって調製することができる。例えば、Ｘ．Ｘｕ ｅｔ ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ４２，８１９（１９８６）には、例えばエーテル中０℃で、アルテミシン酸をＣＨ２Ｎ２と反応させることによるアルテミシン酸メチルエステル（Ｒ１がメチルである式ＩＩＩの化合物）の合成が記述されている。Ｚｈｏｕら（Ｈｕａｘｕｅ Ｘｕｅｂａｏ ４３（９），８４５−８５１，１９８５）は、アルテミシン酸と塩化ピバロイルとの混合無水物を生成し、この生成物をナトリウムｔｅｒｔ−ブタノレートで処理することによるアルテミシン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成を記載している。酸をエステルに変換するための手順のさらなる例は、例えば、Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ｅｔ ａｌ．；Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ ３ｒｄ ｅｄ．，ｃｈａｐｔｅｒ ５（１９９９）に示されている。
式Ｉの化合物を式ＩＩのアルテミシニンに酸化することができ、これは当分野において公知の方法により、例えば、Ｘ．Ｘｕら（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ；４２，８１９（１９８６））、Ｒ．Ｊ．Ｒｏｔｈら（Ｕ．Ｓ．４，９９２，５６１）およびＫ．Ｒｅｉｌｉｎｇら（ＷＯ２００６／１２８１２６）によって記述されている方法、即ち、式Ｉの化合物を過酸化水素およびモリブデン酸ナトリウム二水和物で酸化した後、銅（ＩＩ）トリフルオロメタンスルホネートの存在下、酸素で第２酸化して式ＩＩのアルテミシニンを得ることによるものである。
Ｒ１が１、２、３、４、５もしくは６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐鎖アルキルまたは３、４、５、６もしくは７個の炭素原子を有するシクロアルキルである式Ｉの化合物においては、このエステル化合物を、Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ ３ｒｄ ｅｄ．によって記述されるような当分野において公知の方法によって、例えば、該化合物を塩基と反応させることによって、Ｒ１がＨである式Ｉの化合物に予め開裂することができる。
式ＩＩのアルテミシニンの調製方法であって、式ＩＩＩａの化合物をジイミンと反応させて式Ｉａの化合物を得、続いて、上述のように、化合物Ｉａを式ＩＩのアルテミシニンに酸化する方法も提供される。
本発明の以下の実施形態はその場でのジイミン生成の手順を含み、これはここに記述される水素化（還元）過程に有用であることが見出された。これらは説明として提供されるものであって限定としてのものではなく、これは、他の実験手順をその場でのジイミンの生成に同様に適用可能であり、これが同様の結果をもたらすであろうことを当業者が容易に理解し、詳細な反応条件はジイミン生成を実施するために選択される方法に依存するためである。
範囲は、指定された終末点を含んでこの間の全ての点を含むものと理解される。例えば、約１５℃から２５℃の温度範囲は、約１５℃および約２５℃の間の全ての各温度を含む。同様に、１から３時間の範囲は、１および３時間の間の全ての各時間を含む。
幾つかの実施形態においては、式ＩＩＩの化合物を水に溶解する。幾つかの実施形態において、式ＩＩＩの化合物中のＲ１が水素であるとき、式ＩＩＩの化合物はアルテミシン酸、式ＩＩＩａの化合物である。場合により、水混和性溶媒、例えば、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ジオキサン、テトラヒドロフランおよびジメチルホルムアミドから選択される有機共溶媒を添加することができる。幾つかの実施形態においては、低沸点アルコール、例えば、メタノール、エタノールまたはイソプロパノールを添加する。幾つかの実施形態においては、メタノールまたはエタノールを添加する。幾つかの実施形態において、ｐＨ値を４から１４、例えば、８から１０に調整するのに塩基を添加することができる。塩基の例は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、他のアルカリもしくはアルカリ土類金属水酸化物、ナトリウムメチレート、ナトリウムエタノレート、カリウムメタノレート、カリウムエタノレート、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドまたはアミン、例えば、トリエチルアミン、トリブチルアミンもしくはＮ−メチルアニリンである。ジイミンの形成に利用可能である方法の例として、上に列挙される塩基のうちの少なくとも１つを添加することによってｐＨを６から１４の範囲で一定に保持しながら、ヒドロキシルアミンおよびヒドロキシルアミン−Ｏ−スルホン酸（Ｈ２Ｎ−ＯＳＯ３Ｈ、ＨＯＳＡ）を反応媒体に添加する。幾つかの実施形態においては、ｐＨを８から１０の範囲で一定に保持する。幾つかの実施形態においては、この過程を実施するのに少なくとも当量または過剰の、例えば、１．０から７．０当量のヒドロキシルアミンおよびＨＯＳＡの各々を用いる。幾つかの実施形態において、反応温度は−６０℃から１２０℃の範囲である。幾つかの実施形態において、反応温度は−２０℃から６０℃の範囲である。反応時間は可変であり、この反応に向けて選択される反応規模、塩基、溶媒および温度に依存する。反応時間は、反応温度が６０℃から−２０℃の範囲であるとき、０．５時間から２４時間の範囲をとり得る。反応回転率は、混合物をワークアップ手順に渡す前に反応を監視することによって、例えば、逆相高速液体クロマトグラフィー技術（ＲＰ−ＨＰＬＣ）を用いることによって制御することができる。基質の完全消費の後、当業者に公知の方法により、この方法によって得られた式Ｉの化合物を単離することができる。これらの手順には反応混合物の水性ワークアップ（ａｑｕｅｏｕｓｗｏｒｋ−ｕｐ）または反応混合物のクロマトグラフィーが含まれ得る。都合のよいワークアップ手順の一例は、例えば塩酸で、反応混合物を酸性化した後、例えば水混和性溶媒、例えば、２−メチル−テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）、トルエン、酢酸エチル、ヘプタン、シクロヘキサン、メチル−イソブチルケトン、ベンゼンまたは酢酸イソブチルを用いる標準抽出により、所望の式Ｉの生成物を抽出することを含む。幾つかの実施形態において、水混和性溶媒はジクロロメタンまたはＭＴＢＥである。標準水性ワークアップ手順は式Ｉの化合物の単離を可能にする。この代わりに、クロマトグラフィー精製または結晶化によって所望の生成物を得ることができる。結晶化なしにこの手順によって達成することができる式Ｉ：ＩＶの粗製生成物のジアステレオマー比は、典型的には、９０％：１０％より良好であり、９９％：１％の比に近づき得る。加えて、結晶化により、生成物のジアステレオマー純度を１００％まで高めることができる。
幾つかの実施形態においては、以下に記述されるように溶媒中に式ＩＩＩの化合物および塩基を含む反応媒体にＨＯＳＡを少しずつ、または連続的に添加する。幾つかの実施形態において、反応媒体はアルテミシン酸ＩＩＩａを含む。少なくとも１当量または過剰量、例えば、１．０から７．０当量のＨＯＳＡを方法の実施に用いる。反応を実施するための塩基は、これらに限定されるものではないが、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、他のアルカリもしくはアルカリ土類金属水酸化物、ナトリウムメチレート、ナトリウムエタノレート、カリウムメタノレート、カリウムエタノレート、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドまたはアミン、例えば、トリエチルアミン、トリブチルアミンもしくはＮ−メチルアニリンであり得る。幾つかの実施形態において、溶媒は、場合により水混和性溶媒、例えば、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ジオキサン、テトラヒドロフランまたはジメチルホルムアミドの添加を伴う、水である。幾つかの実施形態においては、低沸点アルコール、例えば、メタノール、エタノールまたはイソプロパノールを添加する。幾つかの実施形態においては、メタノールまたはエタノールを添加する。反応温度は、溶媒の沸点に依存して、１０℃から１２０℃の範囲である。幾つかの実施形態において、反応温度は２０℃および溶媒、例えば、それぞれ、水性メタノールまたはエタノールの沸点の間の範囲である。反応時間は、反応温度がメタノール中で６５℃から同じ溶媒中で３０℃までの範囲であるとき、１時間から２４時間の範囲をとり得る。反応回転率は混合物をワークアップ手順に渡す前に反応を監視することによって制御することができる。例えば、逆相高速液体クロマトグラフィー技術（ＲＰ−ＨＰＬＣ）による決定で、基質の完全消費の後、この方法によって得られた式Ｉの生成物を上で概述される方法で単離することができる。この手順によって達成することができる式Ｉ：ＩＶの粗製生成物のジアステレオマー比は、典型的には、所望のジアステレオマーについて９０％：１０％より良好であり、９９％：１％以上にまで近づき得る。
幾つかの実施形態においては、式ＩＩＩの化合物を、場合により可変量の水混和性アルコール性溶媒、例えば、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノールまたはイソプロパノールを添加しながら、水に溶解する。幾つかの実施形態において、式ＩＩＩの化合物中のＲ１が水素であるとき、式ＩＩＩの化合物はアルテミシン酸、例えば、式ＩＩＩａの化合物である。幾つかの実施形態においては、反応温度を−４０℃から８０℃の範囲に保持しながら、過酸化水素水溶液、例えば、水中１０％から７０％溶液およびヒドラジン水和物水溶液、例えば、水中６４％溶液を同時に添加する。幾つかの実施形態において、反応温度は−２０℃から４０℃の範囲である。幾つかの実施形態においては、少なくとも１当量または過剰量、例えば、１．０から７．０当量のヒドラジン水和物および過酸化水素の各々を方法の実施に用いる。
反応回転率は、混合物をワークアップ手順に渡す前に反応を、例えば、逆相高速液体クロマトグラフィー技術（ＲＰ−ＨＰＬＣ）を用いることによって監視することによって制御される。この手順によって達成することができる式Ｉ：ＩＶの粗製生成物のジアステレオマー比は、典型的には、所望のジアステレオマーについて９０％：１０％より良好であり、反応条件に依存して９９％：１％以上まで近づき得る。
反応速度は反応媒体中の反応性成分に適用される反応温度、溶媒および混合条件に依存する。基質の有利な回転率を達成するのに微量混合技術が有用であり得る。それぞれの基質の完全消費の後、反応混合物を水および水非混和性溶媒、例えば、ＭＴＢＥ、シクロヘキサン、メチル−シクロヘキサン、トルエンまたは潜在的に残留する過剰の過酸化水素と過酸化物を形成しない他のあらゆる水非混和性有機溶媒で希釈する。有機相中に幾らかの過剰の過酸化水素が存在する場合、当業者に公知の方法、例えば、カタラーゼを用いて、または硫酸鉄水溶液で洗浄することにより、これを破壊することができる。その後、有機溶液からクロマトグラフィーにより、または結晶化により溶媒もしくは溶媒の混合液、例えば、ＭＴＢＥ、ヘプタン、トルエン、ジイソプロピルエーテル、酢酸エチル、メタノール、エタノール、プロパノールおよび水から直接、生成物を単離する。
幾つかの実施形態においては、式ＩＩＩの化合物を溶媒、例えば、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、トルエン、ジオキサン、イソプロパノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、メタノール、エタノール、エチレングリコール−モノメチルエーテルまたはエチレングリコール−ジメチルエーテル中のアゾジカルボン酸の二ナトリウムまたは二カリウム塩の懸濁液に添加する。幾つかの実施形態において、式ＩＩＩの化合物中のＲ１が水素であるとき、式ＩＩＩの化合物はアルテミシン酸、例えば、式ＩＩＩａの化合物である。幾つかの実施形態において、溶媒はエタノール、メタノールまたはイソプロパノールである。幾つかの実施形態においては、アゾジカルボン酸のナトリウムまたはカリウム塩を弱酸、例えば、クエン酸、酢酸、プロピオン酸、酒石酸、シュウ酸またはギ酸を用いて、用いられる溶媒に依存して、約−１０℃から１００℃の反応温度で分解することにより、ジイミンを反応混合物中でその場で生成させる。反応時間は、反応規模および反応温度に依存して、数分から数時間まで可変である。幾つかの実施形態においては、少なくとも１当量または過剰量、例えば、１．０から７．０当量のアゾジカルボン酸のナトリウムまたはカリウム塩を方法の実施に用いる。反応の監視およびワークアップ手順は上に概述されるものと同じである。
幾つかの実施形態においては、アルテミシン酸ＩＩＩａをジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）またはＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）に溶解し、ＤＭＦ、ＮＭＰまたはＤＭＡ中にヒドロキシルアミンおよび酢酸エチルまたは酢酸メチルを含む溶液と反応させる。幾つかの実施形態においては、アルテミシン酸ＩＩＩａをＤＭＦに溶解し、ＤＭＦ中にヒドロキシルアミンおよび酢酸エチルまたは酢酸メチルを含む溶液と反応させる。幾つかの実施形態においては、反応を２０℃から１２０℃の範囲に保持する。幾つかの実施形態においては、反応を５０℃から１００℃の範囲に保持する。幾つかの実施形態においては、少なくとも１当量または過剰量、例えば、１．０から２０当量のヒドロキシルアミンおよび酢酸エステルの各々を方法の実施に用いる。反応回転率は、混合物をワークアップ手順に渡す前に反応を監視することによって、例えば、逆相高速液体クロマトグラフィー技術（ＲＰ−ＨＰＬＣ）を用いることによって制御する。この手順によって達成することができる式Ｉａ：ＩＶａの粗製生成物（即ち、それぞれ、Ｒ１が水素である式ＩおよびＩＶの化合物）のジアステレオマー比は、典型的には、９０％：１０％より良好である。反応速度は反応媒体中の反応性成分に適用される反応温度、溶媒および混合条件に依存する。幾つかの実施形態においては、完全変換の後、例えば希塩酸で、反応混合物を酸性化し、水非混和性溶媒、例えば、ＭＴＢＥ、シクロヘキサン、メチル−シクロヘキサンまたはトルエンで生成物を抽出する。その後、クロマトグラフィーまたは結晶化により、生成物を有機溶液から慣例的に単離する。
略語：
ＤＭＦ ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
ｇ グラム
ｈ 時間
ＨＯＳＡ ヒドロキシルアミン−Ｏ−スルホン酸
ＫＯＨ 水酸化カリウム
ＭＨｚ メガヘルツ
ＭＴＢＥ メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル
ＭｅＯＨ メタノール
Ｍｐ 融点
ＮａＯＨ 水酸化ナトリウム
ＮＭＲ 核磁気共鳴
ｐｐｍ 百万分率
ＲＰ−ＨＰＬＣ 逆相高速液体クロマトグラフィー
ＴＭＳ テトラメチルシラン
以下の実施例は例示の手段としてのみ示されるものであり、限定として示されるものではない。当業者は、変更または改変して同様の結果を得ることができる様々なパラメータを容易に認識するであろう。
ＮＭＲの割当は、当業者によって行われる一次元１Ｈ−ＮＭＲおよび１３Ｃ ＮＭＲスペクトルの解析に基づく、説明のみのためのものである。スペクトルのより詳細な解析は幾つかのＮＭＲピークの些細な再割当につながるかもしれないが、これが全体の割当を変化させることはない。全ての１Ｈ−ＮＭＲスペクトルは５００ＭＨｚ機器で記録し、シフトは［ｐｐｍ］表示でＴＭＳに対するものであり、溶媒はＤＭＳＯ−ｄ６である。
ＮＭＲ解析に加えて、式ＩおよびＩＶの化合物のジアステレオマー比を決定するのにＨＰＬＣ／ＭＳ分析法を用いた。
ＨＰＬＣ分析実験条件：
カラム Ａｔｌａｎｔｉｓ Ｔ３ 長さ１５０ｍｍ＊４．６ｍｍ；空隙率：３μｍ
溶離液Ａ ０．０４％ｖ／ｖのギ酸を含む水
溶離液Ｂ ０．０５％ｖ／ｖのギ酸を含むアセトニトリル
注入 １０μｌ
検出 ２０５ｎｍ
温度 ３５℃
勾配
Figure 0005711745
 後時間（Ｐｏｓｔ Ｔｉｍｅ） ５分
［実施例１］
メタノール中６５℃でのＨＯＳＡおよびナトリウムメチレートからのジイミン生成によるジヒドロアルテミシン酸Ｉａの合成
０．２４８ｇ（０．００１ｍｏｌ）のアルテミシン酸ＩＩＩａを１０ｍＬ ＭｅＯＨに溶解した。次に、０．４３２ｇ（０．００８ｍｏｌ）のナトリウムメチレートを添加した。この反応混合物を還流温度（６５℃）まで加熱し、０．６２８ｇ（０．００５ｍｏｌ）のヒドロキシルアミン−Ｏ−スルホン酸（ＨＯＳＡ）を少しずつ添加した。添加が完了した後、ＲＰ−ＨＰＬＣ分析が出発物質の完全消費を示すまで、反応混合物を同じ温度でさらに１時間撹拌した。反応混合物を希塩酸水溶液でｐＨ２に酸性化した。生成物をＭＴＢＥで抽出して硫酸マグネシウムで脱水し、溶媒を蒸発させて０．２２ｇ（９３％）の標題化合物を得、これは静置することで結晶化した。１Ｈ−ＮＭＲおよび ＨＰＬＣ／ＭＳ分析によって決定される非精製生成物中のジアステレオマー比は、所望の立体異性体Ｉａ側に優勢であり、＞９６：４であった。
（２Ｒ）−立体異性体Ｉａ：
Figure 0005711745
 融点 １３７−１３８℃（ｌｉｔ．：１３６−１３７℃，Ｔ．Ｅ．Ｗａｌｌａａｒｔ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｎａｔ．Ｐｒｏｄ．１９９９，６２，４３０−４３３）。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：
１２．０（ｓ，１Ｈ，ＯＨ）、５．１４（ｓ，１Ｈ，Ｈ−１１）、２．５２（ｍ，１Ｈ，Ｈ−２）、２．５４（ｍ，１Ｈ，Ｈ−１２）、１．９５ ａｎｄ １．８４（ｍ，２Ｈ，Ｈ−９）、１．９８ ａｎｄ １．５９（ｍ，２Ｈ，Ｈ−８）、１．６６（ｍ，１Ｈ，Ｈ−３）、１．４６、１．１６（ｍ，２Ｈ，Ｈ−４）、１．６５（ｓ，３Ｈ，１０−Ｍｅ）、１．６３ ａｎｄ １．００（ｍ，２Ｈ，Ｈ−５）、１．４６（ｍ，１Ｈ，Ｈ−６）、１．２８（ｍ，１Ｈ，Ｈ−７）、１．２２（ｄ，２Ｈ，２−Ｍｅ）、０．８９（ｄ，３Ｈ，６−Ｍｅ）。
１３Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：
１８４．０１（Ｃ−１）、４２．２４（Ｃ−２）、１５．０５（２−Ｍｅ）、４３．５５（Ｃ−３）、２７．４０（Ｃ−４）、３５．２２（Ｃ−５）、２７．６５（Ｃ−６）、１９．６８（６−Ｍｅ）、４１．７１（Ｃ−７）、２５．７６（Ｃ−８）、２６．６０（Ｃ−９）、１３６．００（Ｃ−１０）、２３．８１（１０−Ｍｅ）、１１９．２９（Ｃ−１１）、３６．３３（Ｃ−１２）。
（２Ｓ）−立体異性体ＩＶａ：
Figure 0005711745
 １Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１２．０（ｓ，１Ｈ，ＯＨ）、５．３３（ｓ，１Ｈ，Ｈ−１１）
［実施例２］
メタノール中４０から５０℃でのヒドロキシルアミンおよびＨＯＳＡからのジイミン生成によるジヒドロアルテミシン酸Ｉａの合成
５．３ｇ（０．０８ｍｏｌ）のヒドロキシルアミン（水中５０％）および１５．１ｇ（０．１２ｍｏｌ）のＨＯＳＡ（２５ｍＬの水に溶解）を、５Ｎ ＮａＯＨ水溶液でｐＨ値をｐＨ９で一定に保持しながら、１０ｍＬ ＭｅＯＨ中に４．６９ｇ（０．０２ｍｏｌ）のアルテミシン酸ＩＩＩａの溶液に連続的に添加した。温度範囲は４０℃から５０℃であった。添加が完了した後、ｐＨ変化が検出可能でなくなるまで、反応混合物をさらに１時間撹拌した。アルテミシン酸Ｉａの完全消費をＲＰ−ＨＰＬＣ分析で確認した。次に、反応混合物を希塩酸水溶液でｐＨ２に酸性化した。生成物をＭＴＢＥで抽出して硫酸マグネシウムで脱水し、溶媒を蒸発させて４．８ｇ（１００％）の標題化合物を得、これは静置することで結晶化した。１Ｈ−ＮＭＲおよびＬＣ／ＭＳ分析によって決定される非精製生成物中のジアステレオマー比は、標題化合物側に優勢であり、９６：４であった。
［実施例３］
メタノール中−５℃から０℃でのヒドロキシルアミンおよびＨＯＳＡ／ＮａＯＨからのジイミン生成によるジヒドロアルテミシニン酸Ｉａの合成
２．３４ｇ（０．０１ｍｏｌ）のアルテミシニン酸ＩＩＩａを２０ｍＬのＭｅＯＨに溶解した。次に、３２％ＮａＯＨ水溶液でｐＨ９を維持しながら、１．９８ｇ（０．０３ｍｏｌ）のヒドロキシルアミン（水中５０％）および５．６５ｇ（０．０４５ｍｏｌ）のＨＯＳＡ（１０ｍＬの水に溶解）を連続的に添加した。温度を−５℃から０℃に調整した。添加が完了した後、ｐＨ変化が検出可能でなくなるまで、反応混合物をさらに１時間撹拌した。アルテミシン酸の完全消費をＲＰ−ＨＰＬＣ分析で確認した。次に、反応混合物を希塩酸水溶液でｐＨ２に酸性化した。生成物をＭＴＢＥで抽出して硫酸マグネシウムで脱水し、溶媒を蒸発させて２．２５ｇ（９５％）の標題化合物を得、これは静置することで結晶化した。１Ｈ−ＮＭＲおよびＬＣ／ＭＳ分析によって決定される非精製生成物中のジアステレオマー比は、所望の立体異性体Ｉａ側に優勢であり、９８：２であった。
［実施例４］
ヒドロキシルアミンおよび酢酸エチルからのジイミン生成によるジヒドロアルテミシニン酸Ｉａの合成
６．９５ｇ（０．１ｍｏｌ）の塩酸ヒドロキシルアミンを１０ｍＬのＤＭＦに懸濁させ、６．６０ｇの粉末化ＫＯＨを添加した。３０℃で１０分後、この懸濁液を濾過し、ヒドロキシルアミンを含む濾液を集めた。氷浴での冷却下、３．１９ｇ（０．０４４ｍｏｌ）の酢酸エチルをヒドロキシルアミン溶液に添加した。次に、この溶液を、９０℃の、１０ｍＬのＤＭＦに溶解した０．４７ｇ（０．００２ｍｏｌ）のアルテミシニン酸ＩＩＩａの溶液に滴下により添加した。添加が完了した後、アルテミシニン酸の完全消費がＲＰ−ＨＰＬＣ分析によって確認されるまで、反応混合物をさらに１時間撹拌した。続いて、希塩酸水溶液で反応混合物をｐＨ２に酸性化した。生成物をＭＴＢＥで抽出して硫酸マグネシウムで脱水し、溶媒を蒸発させて０．３６ｇ（７６％）の粗製生成物を得、これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離液としての１：２ 酢酸エチル：ヘプタン）の後に結晶化して０．２６ｇ（５５％）の精製標題化合物を得た。１Ｈ−ＮＭＲおよびＬＣ／ＭＳ分析によって決定される非精製粗製反応生成物中のジアステレオマー比は、所望の立体異性体Ｉａ側に優勢であり、９５：５であった。
［実施例５］
ヒドロキシルアミンおよびＨＯＳＡ／ＫＯＨからのジイミン生成によるジヒドロアルテミシニン酸Ｉａの合成
０．２４８ｇ（０．００１ｍｏｌ）のアルテミシニン酸ＩＩＩａを５ｍＬ ＭｅＯＨに溶解した。次に、２．２４ｇ（０．０２ｍｏｌ）のＫＯＨ（水中５０％）を添加した。この反応混合物を４０℃に加熱し、０．２６４ｇ（０．００４ｍｏｌ）のヒドロキシルアミンおよび０．７５４ｇ（０．００６ｍｏｌ）のＨＯＳＡ酸を同時に少しずつ添加した。添加が完了した後、ＲＰ−ＨＰＬＣ分析で出発物質の完全消費が確認されるまで、反応混合物を同じ温度でさらに１時間撹拌した。次に、反応混合物を希塩酸水溶液でｐＨ２に酸性化した。１Ｈ−ＮＭＲおよびＬＣ／ＭＳ分析によって決定される非精製粗製反応生成物中のジアステレオマー比は、所望の立体異性体側に優勢であり、９５：５であった。
［実施例６］
ヒドラジンおよび過酸化水素からのジイミン生成によるジヒドロアルテミシニン酸Ｉａの合成
２ｍＬの無水ＥｔＯＨ中に０．２４８ｇ（０．００１ｍｏｌ）のアルテミシニン酸ＩＩＩａおよび０．８２１ｇ（０．０１０５ｍｏｌ）のヒドラジン水和物（水中６４％）の氷冷溶液に０．６４１ｍＬ（０．００６３ｍｏｌ）の３０％過酸化水素水溶液を１時間の間に添加した。添加が完了した後、この反応混合物を室温まで暖め、ＲＰ−ＨＰＬＣ分析で出発物質の完全消費が確認されるまで、さらに４時間撹拌した。次に、混合物を希塩酸水溶液でｐＨ２に酸性化して生成物をＭＴＢＥで抽出し、ＦｅＳＯ４−溶液および食塩水で１回洗浄して硫酸マグネシウムで脱水した。溶媒を蒸発させ、０．２２２ｇ（９３％）の結晶性標題化合物を得た。１Ｈ−ＮＭＲおよびＬＣ／ＭＳ分析によって決定される非精製生成物中のジアステレオマー比は、所望の立体異性体Ｉａ側に優勢であり、９５：５であった。
［実施例７］
ヒドロキシルアミンおよびＨＯＳＡからのジイミン生成によるジヒドロアルテミシニン酸Ｉａの大規模合成
１１．７２ｇ（０．０５ｍｏｌ）のアルテミシニン酸ＩＩＩａを２５ｍＬの熱（約５０℃）ＭｅＯＨに溶解した。ＮａＯＨの３２％水溶液でｐＨを９に調整した。ＮａＯＨの３２％水溶液でｐＨ９を維持しながら、１３．２ｇ（０．２ｍｏｌ）のヒドロキシルアミン（５０％水溶液）および２５．１ｇ（０．２ｍｏｌ）のＨＯＳＡ（３０ｍＬの水に溶解）を同時に添加した。冷却により内部温度範囲を−５℃から５℃に保持した。添加が完了した後、ｐＨが一定のままであるまで、反応混合物をさらに１時間撹拌した。アルテミシニン酸ＩＩＩａの完全消費をＲＰ−ＨＰＬＣ分析で確認した。約３０ｍＬの合計体積のＮａＯＨ（約６．５当量）を消費した。次に、反応混合物を希塩酸水溶液でｐＨ２に酸性化した。生成物を１００ｍＬのＭＴＢＥで抽出し、２５ｍＬの水で１回洗浄して硫酸マグネシウムで脱水した。溶媒を蒸発させて１１．１ｇ（９３％）の結晶性標題化合物を得た。ＮＭＲ解析で不純物としてのＭＴＢＥが明らかになった。ジアステレオマー比は、１Ｈ−ＮＭＲ解析により、所望の標題化合物側に優勢であり、＞９７：３であるものと評価された。この物質を以下のようにさらに精製した：１１ｇの粗製生成物を１２ｍＬの還流エタノールに溶解し、６ｍＬの水を加熱体に添加した。ゆっくりと冷却することで結晶が生成し、氷冷浴において３０分撹拌した後、これを濾別した。濾紙ケークを２０ｍＬの氷冷エタノール／水（１／１）で１回、次いで３０ｍＬの水で洗浄した。乾燥させることで９．０ｇ（７６％）の所望の生成物Ｉａが生じ、これに対して望ましくないジアステレオマーは適用されるＮＭＲおよび ＨＰＬＣ法の検出限界を下回った。
［実施例８］
二カリウムアゾジカルボキシレートからのジイミン生成によるジヒドロアルテミシン酸Ｉａの合成
５℃の、４．２２ｇ（０．０３５ｍｏｌ）のＫＯＨ（水中４０％）の撹拌溶液に０．５００ｇ（０．００４３ｍｏｌ）のアゾジカルバミドを少量ずつ添加した。さらに１時間撹拌した後、沈殿した明黄色固体を濾別し、冷メタノールで数回洗浄して０．６８３ｇ（８０％）の二カリウムアゾジカルボキシレートを得た。この塩および０．２３４ｇ（０．００１ｍｏｌ）のアルテミシン酸ＩＩＩａを５ｍＬの無水メタノールに懸濁させた。撹拌および氷浴での冷却の下、１ｍＬの無水メタノール中に０．３６ｇ（０．００６ｍｏｌ）の酢酸の溶液を３０分以内に滴下により添加した。室温で４時間撹拌した後、水およびＭＴＢＥを添加し、有機相を１０ｍＬの１Ｍ ＨＣｌ水溶液で１回洗浄して硫酸マグネシウムで脱水した。溶媒を蒸発させることで０．２３（９７％）の結晶性標題化合物を得た。１Ｈ−ＮＭＲおよびＬＣ／ＭＳ分析によって決定される非精製生成物中のジアステレオマー比は、所望の立体異性体Ｉａ側に優勢であり、９７：３であった。
［実施例９］
ヒドラジンおよび過酸化水素からのジイミン生成によるジヒドロアルテミシニン酸メチルエステル（Ｒ１＝メチルである化合物Ｉ）の合成
２ｍＬの無水エタノール中の、文献の方法（Ｘ．Ｘｕ ｅｔ ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ４２，８１９ １９８６）によって調製された、０．２４８ｇ（０．００１ｍｏｌ）のアルテミシン酸メチルエステル（Ｒ１＝メチルである化合物ＩＩＩ）の氷冷溶液および０．８２１ｇ（０．０１０５ｍｏｌ）のヒドラジン水和物（６４％水溶液）に０．６４１ｍＬ（０．００６３ｍｏｌ）の３０％過酸化水素水溶液を１時間の間に添加した。添加が完了した後、反応混合物を室温まで暖め、ＲＰ−ＨＰＬＣ分析で出発化合物の完全消費が示されるまで、さらに４時間撹拌した。この反応混合物を希塩酸水溶液でｐＨ２に酸性化して生成物をＭＴＢＥで抽出し、ＦｅＳＯ４−溶液および食塩水で１回洗浄して硫酸マグネシウムで脱水し、蒸発させて０．２２２ｇ（９３％）の標題化合物を得た。１Ｈ−ＮＭＲおよびＬＣ／ＭＳ分析によって決定されるジアステレオマー比は、所望の化合物側に優勢であり、９７：３であった。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：５．１５（ｓ，１Ｈ，Ｈ−１１）、３．６０（ｓ，３Ｈ，ＯＭｅ）、１．６２（ｓ，３Ｈ，１０−Ｍｅ）、１．０５（ｄ，２Ｈ，２−Ｍｅ）、０．８４（ｄ，３Ｈ，６−Ｍｅ）；少量異性体に対応するシグナルは５．２５（ｓ，１Ｈ，Ｈ−１１）、３．５９（ｓ，３Ｈ，ＯＭｅ）に現れる。
［実施例１０］
ヒドラジンおよび過酸化水素でのジイミン生成によるジヒドロアルテミシン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｒ１＝ｔｅｒｔ−ブチルである化合物Ｉ）の合成
２ｍＬの無水エタノール中の、文献の方法（Ｗ．Ｚｈｏｕ ｅｔ ａｌ．，Ｈｕａｘｕｅ Ｘｕｅｂａｏ ４３（９），８４５−８５１，１９８５）によって調製された、０．２９０ｇ（０．００１ｍｏｌ）のアルテミシン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｒ１＝ｔｅｒｔ−ブチルである化合物ＩＩＩ）の氷冷溶液および０．８２１ｇ（０．０１０５ｍｏｌ）のヒドラジン水和物（６４％水溶液）に０．６４１ｍＬ（０．００６３ｍｏｌ）の３０％過酸化水素水溶液を１時間の間に添加した。添加が完了した後、反応混合物を室温まで暖め、ＲＰ−ＨＰＬＣ分析で出発化合物の完全消費が示されるまで、さらに４時間撹拌した。この反応混合物を希塩酸水溶液でｐＨ２に酸性化して生成物をＭＴＢＥで抽出し、ＦｅＳＯ４−溶液および食塩水で１回洗浄して硫酸マグネシウムで脱水し、蒸発させて０．２９０ｇ（９８％）の標題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：５．１４（ｓ，１Ｈ，Ｈ−１１）、１．５８（ｓ，３Ｈ，１０−Ｍｅ）、１．４４（ｓ，９Ｈ，ｔ−Ｂｕ）、１．０２（ｄ，２Ｈ，２−Ｍｅ）、０．８８（ｄ，３Ｈ，６−Ｍｅ）。

Claims (10)

  1. 式Ｉの化合物
    Figure 0005711745
     （式中、Ｒ１は水素または１、２、３、４、５もしくは６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐鎖アルキルまたは３、４、５、６もしくは７個の炭素原子を有するシクロアルキルである。）
    を調製するための方法であって、式ＩＩＩの化合物
    Figure 0005711745
     をジイミンと反応させることを含み、ここで、前記ジイミンは、塩基の存在下でヒドロキシルアミンおよびヒドロキシルアミンＯ−スルホン酸から、塩基の存在下でヒドロキシルアミン−Ｏ−スルホン酸から、ヒドロキシルアミンおよび酢酸エステルから、ヒドラジンおよび過酸化水素から、またはアゾジカルボキシレートの酸触媒脱炭酸から、生成するものであり、
    ジアステレオマーＩ対ジアステレオマーＩＶ
    Figure 0005711745
     の粗製生成物のジアステレオマー比が、９０％対１０％より良好であることを特徴とする、方法。
  2. ジアステレオマー比が９９％：１％までである、請求項１に記載の方法。
  3. 結晶化により、ジアステレオマー純度を１００％まで高める、請求項１または２のいずれかに記載の方法。
  4. ジイミンをその場で調製する、請求項１から３のいずれか一項に記載の方法。
  5. ジイミンが、塩基の存在下でヒドロキシルアミンおよびヒドロキシルアミンＯ−スルホン酸から生成するものである、請求項１から４のいずれかに記載の方法。
  6. ジイミンが、塩基の存在下でヒドロキシルアミン−Ｏ−スルホン酸から生成するものである、請求項１から４のいずれかに記載の方法。
  7. ジイミンが、ヒドロキシルアミンおよび酢酸エステルから生成するものである、請求項１から４のいずれかに記載の方法。
  8. ジイミンが、ヒドラジンおよび過酸化水素から生成するものである、請求項１から４のいずれかに記載の方法。
  9. ジイミンが、アゾジカルボキシレートの酸触媒脱炭酸から生成するものである、請求項１から４のいずれかに記載の方法。
  10. 式Ｉの化合物の、アルテミシニンＩＩ
    Figure 0005711745
     への酸化をさらに含む、請求項１から９のいずれかに記載の方法。
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Publication number Priority date Publication date Assignee Title
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EP2660234A1 (en) * 2012-05-02 2013-11-06 Sanofi Process for the production of artemisinin intermediates
CN103087074A (zh) * 2012-12-14 2013-05-08 湖南科源生物制品有限公司 一种青蒿素的半合成方法
CN103755550B (zh) * 2013-11-28 2016-03-02 湖南科源生物制品有限公司 一种二氢青蒿酸的合成方法
CN112538010B (zh) * 2019-09-20 2023-08-11 凯特立斯（深圳）科技有限公司 一种青蒿素类化合物合成关键中间体的制备方法
DE102020120218A1 (de) 2020-07-31 2022-02-03 KBHB Consult GmbH Gegen das ribosomale Protein rpL35/uL29 gerichtete Moleküle zur Verwendung in der Behandlung von Erkrankungen, insbesondere Epidermolysis bullosa (EB)

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4992561A (en) 1990-05-11 1991-02-12 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Army Simple conversion of artemisinic acid into artemisinin
IN184682B (ja) 1995-12-29 2000-09-23 Council Scient Ind Res
JP3148136B2 (ja) * 1996-12-26 2001-03-19 高砂香料工業株式会社 新規なキラルジホスフィン化合物、その製造中間体、該ジホス フィン化合物を配位子とする遷移金属錯体並びに該錯体を含む 不斉水素化触媒
US5995084A (en) * 1997-01-17 1999-11-30 Tritech Microelectronics, Ltd. Touchpad pen-input and mouse controller
IN188174B (ja) 1997-03-17 2002-08-31 Council Scient Ind Res
JP3549390B2 (ja) * 1998-03-23 2004-08-04 高砂香料工業株式会社 ルテニウム−ホスフィン錯体及びその製造方法
US20060270863A1 (en) 2005-05-27 2006-11-30 Amyris Biotechnologies Conversion of amorpha-4,11-diene to artemisinin and artemisinin precursors
CN1900081A (zh) * 2005-07-22 2007-01-24 中国科学院上海药物研究所 水溶性青蒿素衍生物、制法、药物组合物及用途
WO2009088404A1 (en) * 2007-12-30 2009-07-16 Amyris Biotechnologies, Inc. Processes for the preparation of artemisinin an its precursors

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