PL215451B1 - Epoksydowe pochodne alkaloidów drzewa chinowego i sposób wytwarzania epoksydowych pochodnych alkaloidów drzewa chinowego - Google Patents

Description

Opis wynalazku

Przedmiotem wynalazku są epoksydowe pochodne alkaloidów oraz sposób wytwarzania epoksydowych pochodnych alkaloidów drzewa chinowego, przydatnych w syntezie asymetrycznej.

Znane są z publikacji Jucker i Stoll w UIlmann's Enzyklopadie der technischen Chemie, 1953, 3,

213, alkaloidy drzewa chinowego głównie w postaci chininy i chinidyny pozyskiwane na drodze ekstrakcji kory roślin z rodzaju Cinchona (L). Chinina wykorzystywana jest jako substancja referencyjna w spektroskopii fluorescencyjnej. Jest jednym ze skuteczniejszych leków stosowanych w terapii malarii, szczególnie tej wywołanej przez Plasmodium falciparum, gdyż. pasożyt ten wykazuje oporność na niektóre syntetyczne leki. [Kremsner. J. Infect. Dis. 1994, 169, 467.].

Zgodnie z publikacją Leon, Heart Dis. Stroke. 1993, 2, 407 chinidynę stosuje się jako lek przeciwarytmiczny i przeciwmalaryczny [Phillips. .N. Eng. J. Med. 1985, 312, 1273.]. Stosowanie chininy i jej izomeru skutkuje szeregiem objawów ubocznych ze strony układu nerwowego i pokarmowego.

W kolejnej publikacji Kacprzak, Synthesis 2001, 961, opisano wykorzystanie alkaloidów i ich pochodnych w otrzymywaniu nieracemicznych produktów w^; procesach katalitycznych.

Zgodnie z patentem US 6313247 alkaloidy i ich pochodne wykorzystuje się w rozróżnianiu enancjomerów w procesach chromatograficznych i rezonansowych (NMR).

Ich pochodne modyfikowane w pozycji 9 znalazły istotne zastosowanie praktyczne w syntezie asymetrycznej Hartung, Sharpless, zgodnie z patentem US 5260461. 1991.

Zgodnie z publikacją Wigler. Mol. Pharmacol. 1994, 43, 563, stwierdzono, że obecność układu epoksydowego w cząsteczce alkaloidu nadaje mu zdolność do hamowania oporności wielolekowej transformowanych nowotworowo limfoblastów.

Dotychczas znane są z publikacji Suszko, Bulletin de l'Aeudemie Polonaise des Sciences, Serie des Sciences Geologiques et Geographiques, 1959, 7, 377; Liddle. Xenobiotica, 1981, 11, 8110 11-epoksydowe pochodne alkaloidów drzewa chinowego w pozycji 10,11.

Znana jest także z publikacji Illa., J. Am. Chem. Soc. 2010, 132, 1828, 9,8-epoksydowa pochodna chintoksyny, której szkielet alkaloidu jest jednak zmieniony.

Przedmiotem wynalazku są epoksydowe pochodne alkaloidów drzewa chinowego będące 9-epoksymetylo pochodnymi alkaloidów przedstawione są wzorem ogólnym 1, w którym R1 oznacza grupę metoksylową lub wodór, natomiast R2 oznacza grupę etylową lub winylową, przy czym szkielet alkaloidowy stanowi układ chinidyny lub cynchoniny.

Przedmiotem wynalazku jest również sposób otrzymywania epoksydowych pochodnych alkaloidów drzewa chinowego, będących 9-epoksymetylo pochodnymi alkaloidów o wzorze ogólnym 1, w którym R1 oznacza grupę metoksylową lub wodór, natomiast R2 oznacza grupę etylową lub winylową, a szkielet alkaloidowy stanowi układ chinidyny cynchoniny lub znamienny tym, że 9-ketonową pochodną alkaloidu drzewa chinowego poddaje się reakcji z prekursorem ylidu siarkowego w środow isku rozpuszczalnika organicznego oraz zasady.

Korzystnie jako 9-ketonową pochodną alkaloidu drzewa chinowego stosuje się 9-cynchonanon, 6'-metoksy-9-cynchonanon, 10,11-dihydro-9-cynchonanon.

Korzystnie jako prekursor ylidu siarkowego stosuje się halogenki trimetylosulfoniowe lub halogenki trimetylosulfoksoniowe.

Korzystnie jako zasady stosuje się wodorotlenek metalu alkalicznego w ilości co najmniej 0,5 równoważnika lub alkoholan metalu alkalicznego w ilości co najmniej 0,5 równoważnika lub wodorek metalu alkalicznego w ilości od 0,3 do 2,1 równoważnika lub dimsylan metalu alkalicznego w ilości co najmniej 0,5 równoważnika.

Korzystnie rozpuszczalnik wybrany jest z grupy obejmującej dimetylosulfotlenek oraz tetrahydrofuran (THF).

Korzystnie rozdział izomerycznych produktów dokonuje się na drodze krystalizacji z rozpuszczalnika eterowego lub estrowego.

Pochodne alkaloidów drzewa chinowego znajdują zastosowanie w syntezie asymetrycznej jako chiralne katalizatory i pomocniki, chiralne modyfikatory powierzchni, zasady oraz odczynniki analityczne. Epoksydy stanowią atrakcyjne produkty pośrednie w syntezie ze względu na łatwe przekształcenie w inne pochodne między innymi alkohole, diole i aminoalkohole.

Zasadniczą korzyścią techniczno-użytkową, wynikającą ze stosowania sposobu wytwarzania według wynalazku, jest otrzymywanie z wysoką wydajnością i czystością epoksydowych pochodnych

PL 215 451 B1 alkaloidów drzewa chinowego. Zaletą jest również to, że mogą one być również przydatne w zwalczaniu chorób zakaźnych, chorób układu krążenia, w leczeniu przeciwnowotworowym.

Przedmiot wynalazku przedstawiony jest w przykładach wykonania.

P r z y k ł a d 1.

W celu wytworzenia 9-epoksymetylo-cynchoniny, próbkę 4,125 g krystalicznego 9-cynchonanon rozpuszcza się wraz z 3,019 g jodku trimetylosulfoniowego w 25 ml dimetylosulfotlenku. Następnie w jednej porcji dodaje się 1,043 g wodorotlenku potasu i miesza się w temperaturze 300 K przez 10 dni. Następnie do mieszaniny dodaje się eter dietylowy oraz nasycony roztwór chlorku sodu. Mieszaninę rozdziela się, a frakcję organiczną przemywa jeszcze trzema porcjami nasyconego roztworu chlorku sodu i suszy nad bezwodnym siarczanem sodu.

Rozpuszczalniki usuwa się na wyparce. Do mieszaniny dodaje się eter di etylowy, po czym krystalizuje 1,98 g jednego z izomerów (A) produktu 9-epoksymetylo-cynchoniny. Ług pokrystalizacyjny poddaje się chromatografii, uzyskując 1,73 g innego izomeru (B) produktu 9-epoksymetylo-cynchoniny.

Mieszanina izomerów: MS (ESI): 307.

Izomer A: NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8,89 (d, J = 4,3 Hz, 1H), 8,13 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,94 (br, d, 1H), 7,71 (ddd, J = 8,4, 6,9, 1,4 Hz, 1H), 7,56 (ddd, J = 8,4, 7,0, 1,3 Hz, 1H), 7,52 (br., 1H), 6,05 (m, 1H), 5,07 (d, J = 17,2 Hz, 1H), 5,06 (d, J = 10,4 Hz, 1H), 3,64 (t, J = 9,0 Hz, 1H). 3,09 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 2,96-3,07 (m, 1H), 2,74-2,85 (m, 1H), 2,68 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 2,53-2,65 (m, 2H), 2,20 (q, J = 8,6 Hz, 1H), 1,78 (m, 1H), 1,30-1,72 (m, 1H).

Izomer B: NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8,90 (d, J = 4,3 Hz, 1H), 8,14 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,94 (br, d, 1H), 7,71 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,57 (t, J = 7,9, 1H), 7,53 (br., 1H), 5,89 (m, 1H), 5,02 (d, J = 10,5 Hz, 1H), 5,01 (d, J = 17,6 Hz, 1H), 3,72 (m, 1H), 3,28 (m, 1H), 3,07 (d, J = 4,7 Hz, 1H), 2,85-2,97 (m, 1H), 2,65 (d, J = 4.7 Hz. 1H), 2,37-2,62 (m, 2H), 2,21 (m, 1H), 1,22-1,88 (m. 5H).

P r z y k ł a d 2.

Postępuje się jak w przykładzie 1 z tą różnicą, że reakcję prowadzono przez 4 dni oraz krystalizację prowadzono z octanu etylu z dodatkiem 3% trietyloaminy. Uzyskuje się izomer A produktu 9-epoksymetylo-cynchoniny, identyczny z otrzymanym w przykładzie 1, z wydajnością 15%. Uzyskane z wydajnością 47% frakcje izomeru B produktu 9-epoksymetylo-cynchoniny są zanieczyszczone izomerem A produktu 9-epoksymetylo-cynchoniny.

P r z y k ł a d 3.

W celu wytworzenia 9-epoksymetylo-chinidyny, próbkę 0,207 g krystalicznego otrzymanego metodą znaną z publikacji Woodward: Journal of American Chemical Society 1945: wol. 67. str. 1425, rozpuszcza się wraz, z 0,138 g jodku trimetylosulfoniowego w 2,5 ml dimetylosulfotlenku. Następnie w jednej porcji dodaje się 55 mg zawiesiny wodorku sodu w oleju (~60%) i miesza się w temperaturze 300 K przez 2,5 dni. Następnie do mieszaniny dodaje się eter dietylowy oraz nasycony roztwór chlorku sodu. Mieszaninę rozdziela się, a frakcję organiczną przemywa jeszcze trzema porcjami nasyconego roztworu chlorku sodu i suszy nad bezwodnym siarczanem sodu. Chromatografia w układzie octan etylu/trietyloamina (30:1) prowadzi do 133 mg mieszaniny dwóch izomerycznych produktów w stosunku molowym 6:4, nie różnicujących się w chromatografii cienkowarstwowej.

HR-MS (ESI, MeOH, [M+H]⁺ m/z): 337.1930: Rf (CHCl3, / MeOH, 40:3): 0,29; Rf (benzen / t-BuOMe / i-PrOH, 10:10:1): 0,09; Rf (heksan / CHCl3 / MeOH / Et3N, 45:40:1:4): 0,44

P r z y k ł a d 4.

Postępuje się jak w przykładzie 3, z tą różnicą, że w reakcji 5,56 g 6'-metoksy-9-cynchonanon i 3,62 g jodku trimetylosulfoniowego w 25 ml dimetylosulfotlenku zamiast zawiesiny wodorku sodu używa się 2,16 g stałego wodorotlenku potasu, a reakcję prowadzi się 7 dni. Uzyskuje się 4,10 g mieszaniny izomerycznych produktów identycznej z opisaną w przykładzie 3.

P r z y k ł a d 5.

Postępuje się jak w przykładzie 3, z tymi różnicami, że w reakcji 0,630 g 6'-metoksy-9-cynchonanon i 0,418 g jodku trimetylosulfoniowego używa się 0,366 g stałego tert-butanolanu potasu oraz używa się 10 ml tetrahydrofuranu. Po 5 dniach uzyskuje się 0,475 g mieszaniny izomerycznych produktów identycznej z opisaną w przykładzie 3.

P r z y k ł a d 6.

Postępuje się jak w przykładzie 4, z tą różnicą, że w reakcji 0,225 g 6'-metoksy-9-cynchonanon używa się 0,162 g jodku trimetylosulfoksoniowego. Po 5 dniach reakcji wyizolowano chromatograficznie

PL 215 451 B1

0,082 g mieszaniny izomerycznych produktów identycznej z opisaną w przykładzie 3 oraz inne produkty.

P r z y k ł a d 7.

Postępuje się jak w przykładzie 3, z tą różnicą, że dodaje się zawiesinę 93 mg dimsylanu sodu w dimetylosulfotlenku. W uzyskanej mieszaninie stwierdzono obecność produktów o Rf zgodnych z opisanymi w przykładzie 3 oraz nieprzereagowany substrat.

P r z y k ł a d 8.

Próbkę 1,028 g 6'-metoksy-9-cynchonanon rozpuszcza się wraz z 0,670 g jodku trimetylosulfoniowego w 6,0 ml dimetylosulfotlenku. Następnie w jednej porcji dodaje się 314 mg zawiesiny wodorku sodu w oleju (~55%) uprzednio przemytej heksanem i miesza się w temperaturze 300 K przez 5 dni w atmosferze gazu obojętnego. Dalsze postępowanie jak w przykładzie 3 prowadzi do uzyskania 0,916 g (85%) mieszaniny dwóch izomerycznych produktów, identycznych do uzyskanych w przykładzie 3.

P r z y k ł a d 9.

W celu wytworzenia 10,11-dihydro-9-epoksymetylo-cynchoniny 22,5 mg związku otrzymanego zgodnie z przykładem 1 (izomeru A) oraz 1,0 mg palladu na węglu aktywnym (10%) zawiesza się w 5 ml octanu etylu a następnie przepuszcza gazowy wodór przez 18 h. Katalizator odsącza się, przemywa octanem etylu, przesącz odparowuje się uzyskując pojedynczy izomer produktu.

¹H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8,89 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 8,13 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,94 (br, d, 1H), 7.70 (ddd. J = 8,3, 6,9, 1,5 Hz, 1H), 7,55 (ddd, J = 8,4, 6,9, 1,2 Hz, 1H), 7.52 (br., 1H), 3,61 (t, J = 9,0 Hz, 1H), 3,07 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 2,70- 2,81 (m, 2H), 2,65 (d, J = 4,7 Hz, 1H), 2,50-2,65 (m, 2H), 1,71 (m. 1H), 1,22-1,63 (m, 8H), 0,89 (t, J = 7,2 Hz, 3H).

P r z y k ł a d 10.

W celu wytworzenia 10,11-dihydro-9-epoksymetylo-cynchoniny postępuje się jak w przykładzie 1, z tą różnicą, że reakcji poddaje się 10,11-dihydrocynchoninon. Uzyskuje się mieszaninę, której jednym ze składników jest produkt tożsamy z uzyskanym w przykładzie 9.

P r z y k ł a d 11.

W celu otrzymania pojedynczego izomeru 9-epoksymetylo-chinidyny do 1,5 g mieszanin izomerów otrzymanych w przykładach 3-8 dodaje się 5 mL eteru dietylowego i pozostawia do częściowego odparowania. Wydzielone podczas tego procesu kryształy przemywa się 1 mL eteru dietylowego.

¹H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8,74 (d, J = 4,5 Hz. 1H), 8,04 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,47 (br, 1H), 7,37 (dd, J = 9,2, 2,8 Hz, 1H), 7,16 (br., 1H), 6,03 (m, 1H), 5,06 (d, J = 16,3 Hz, 1H), 5,05 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 3,94 (s, 3H), 3,59 (t, J = 8,8 Hz. 1H), 3,08 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 3,01 (dd, J = 13,8, 8,3 Hz, 1H), 2,80 (m, 1H), 2,56-2,70 (m, 2H), 2,18 (q, J = 8,2 Hz, 1H), 1,80-1,90 (m, 1H), 1,77 (m, 1H), 1,59-1,71 (m, 1H), 1,48-1,57 (m, 2H), 1,33 (m, 1H)

Claims (7)

1. Epoksydowe pochodne alkaloidów drzewa chinowego, będące 9-epoksymetylo pochodnymi alkaloidów o wzorze ogólnym 1, w którym R1 oznacza grupę metoksylową lub wodór natomiast R2 oznacza grupę etylową lub winylową, przy czym szkielet alkaloidowy stanowi układ chinidyny lub cynchoniny.

2. Sposób otrzymywania epoksydowych pochodnych alkaloidów drzewa chinowego, będących 9-epoksymetylo pochodnymi alkaloidów o wzorze ogólnym 1, w którym R1 oznacza grupę metoksylową lub wodór, natomiast R2 oznacza grupę etylową lub winylową, szkielet alkaloidowy stanowi układ chinidyny lub cynchoniny, znamienny tym, że 9-ketonową pochodną alkaloidu drzewa chinowego poddaje się reakcji z prekursorem ylidu siarkowego w środowisku rozpuszczalnika organicznego oraz zasady.

3. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że jako 9-ketonową pochodną alkaloidu drzewa chinowego stosuje się 9-cynchonanon, 6'-metoksy-9-cynchonanon, 10,11-dihydro-9-cynchonanon.

4. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że jako prekursor ylidu siarkowego stosuje się halogenki trimetylosulfoniowe lub halogenki trimetyIosulfoksoniowe.

5. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że jako zasady stosuje się wodorotlenek metalu alkalicznego w ilości co najmniej 0,5 równoważnika lub alkoholan metalu alkalicznego w ilości

PL 215 451 B1 co najmniej 0,5 równoważnika lub wodorek metalu alkalicznego w ilości od 0,3 do 2,1 równoważnika lub dimsylan metalu alkalicznego w ilości co najmniej 0,5 równoważnika.

6. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że rozpuszczalnik wybrany jest z grupy obejmującej dimetylosulfotlenek oraz tetrahydrofuran (THF).

7. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że rozdział izomerycznych produktów dokonuje się na drodze krystalizacji z rozpuszczalnika eterowego lub estrowego.