ES2634940T3

ES2634940T3 - Procedimiento para la producción de intermedios de artemisinina

Info

Publication number: ES2634940T3
Application number: ES10782673.7T
Authority: ES
Inventors: Volker Kraft; Gerhard Kretzschmar; Kai Rossen
Original assignee: Huvepharma Italia Srl
Current assignee: Huvepharma Italia Srl
Priority date: 2009-09-11
Filing date: 2010-09-10
Publication date: 2017-09-29
Anticipated expiration: 2030-09-10
Also published as: WO2011030223A3; HUE035319T2; EP2475635A2; IL218483A; EP2475635B1; IL246336A0; PT2475635T; CA2773007C; MY155952A; CN102612507A; KR20120065395A; BR112012005345A2; JP2013504557A; DK2475635T3; AU2010293907B2; SI2475635T1; EA021061B1; US8334392B2; CA2773007A1; AU2016203676A1

Abstract

Procedimiento para la preparación de un compuesto de la fórmula I**Fórmula** en la que R1 es hidrógeno o alquilo lineal o ramificado que tiene 1, 2, 3, 4, 5 o 6 átomos de carbono o cicloalquilo que tiene 3, 4, 5, 6 o 7 átomos 20 de carbono, que comprende hacer reaccionar un compuesto de la fórmula III**Fórmula** con diimina, en el que la diimina se genera a partir de hidroxilamina y ácido hidroxilamina-O-sulfónico en presencia de una base, a partir de ácido hidroxilamina-O-sulfónico en presencia de una base, a partir de hidroxilamina y un éster de ácido acético, a partir de hidracina y peróxido de hidrógeno, o a partir de la descarboxilación catalizada por ácido de azodicarboxilato, caracterizado por que la proporción diastereomérica de los productos en bruto del diastereómero I con respecto al diastereómero IV**Fórmula** es mejor que del 90% al 10%.

Description

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DESCRIPCION

Procedimiento para la produccion de intermedios de artemisinina

[0001] La malaria es una enfermedad tropical y es comun en Africa, el sudeste asiatico y America del Sur. Aproximadamente 300-500 millones de personas estan infectadas por la malaria, por lo que es una de las principales enfermedades infecciosas del mundo. En 2006, se estima que de 1,5 a 2,7 millones de personas murieron de malaria y la mayorla de las muertes se produjeron en ninos menores de cinco anos de edad. El control de la enfermedad se ve obstaculizada por la aparicion de cepas resistentes a multiples farmacos del parasito Plasmodium falciparum. Por lo tanto, un objetivo importante de la salud mundial es desarrollar nuevos farmacos contra la malaria, y procedimientos alternativos de produccion de medicamentos contra la malaria. Uno de estos

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un endoperoxido de lactona de sesquiterpeno que es un componente de la hierba medicinal tradicional china Artemisia annua. Se ha utilizado para controlar los slntomas de la fiebre en China desde hace mas de 1.000 anos. En la literatura cientlfica, la artemisinina tambien se refiere a veces por su nombre chino Qinghaosu. Se han hecho avances recientes en la comprension de las propiedades y la estructura de esta molecula. El compuesto se aislo por primera vez en 1972. Su actividad contra la malaria fue descubierta en 1979. La primera slntesis total de la molecula se consiguio por los qulmicos de Hoffmann-La Roche en 1983 (G. Schmidt, W. Hofheinz, J. Am. Chem Soc., 105, 624 (1983)). La artemisinina es altamente eficaz contra Plasmodium spp. resistente a multiples farmacos, pero es escasa y esta fuera del alcance de la mayorla de los enfermos de malaria. La produccion de artemisinina se puede lograr a traves de varias rutas.

[0002] Un procedimiento implica la extraccion de artemisinina de Artemisia annua. Un inconveniente de este procedimiento es el bajo e inconsistente rendimiento (0,001-0,8%) de la artemisinina de la planta (Wallaart et al, Planta Med; 66, 57 (2000); Abdin et al, Planta Med; 69, 289 (2003)).

[0003] Un procedimiento de preparacion alternativo para la artemisinina implica extraer la molecula precursora biosintetico de acido artemislnico molecula de formula ilia,

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de Artemisia annua y, a continuacion, la conversion sintetica de esta molecula en varias etapas sinteticas en artemisinina. Debido a que el acido de formula ilia puede estar presente en Artemisia annua a niveles aproximadamente 10 veces mayor que la artemisinina, la conversion del anterior en el farmaco contra la malaria ha recibido una gran atencion. Sin embargo, los rendimientos del compuesto ilia de Artemisia annua son variables y a pesar del crecimiento rapido de Artemisia annua, se estima actualmente que el suministro mundial de la planta cumplirla con menos del 10% de la demanda mundial para el acido artemislnico y la artemisinina (WO 2006/128.126).

[0004] Otro procedimiento de produccion alternativo es la slntesis total de la artemisinina. Sin embargo, dicha slntesis total implica un gran numero de etapas de slntesis y no es eficiente y rentable para proporcionar grandes cantidades del farmaco deseado.

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[0005] Por otro lado, su semislntesis a partir de un valioso precursor biosintetico, como el acido artemisinico de la formula IIIa, que se produce por la fermentacion de un microorganismo geneticamente modificado, podrla ser una fuente rentable, ecologica, de alta calidad y fiable de artemisinina. Un gran avance en este sentido se ha logrado por cientlficos de Amyris Inc. y la Universidad de California, Berkeley en 2006, que desarrollaron un proceso de fermentacion con levadura manipulada que produce tltulos elevados de acido artemisinico de la formula IIIa, utilizando una via del mevalonato modificada, amorfadieno sintasa, y una citocromo P450 monooxigenasa nueva de Artemisia annua que realiza una oxidacion en tres etapas de amorfa-4,11-dieno al intermedio de formula IIIa (J.D. Keasling et al., Nature, 440, 940 (2006)). Dos anos mas tarde, los tltulos se incrementaron a niveles aun mas altos e incluso mas economicos (R. Regentin et al., Biotechnol. Prog.; 24, 1026 (2008)).

[0006] La reduccion regioselectiva y estereoselectiva del acido artemisinico o esteres de acido artemisinico puede realizarse usando los procedimientos siguientes:

a) La reduccion con hidruro de boro y litio (LiBHU) y cloruro de nlquel (NiCL), una combinacion de reactivos referida a menudo como boruro de nlquel, genera una mezcla del acido dihidroartemislnico diastereomerico o (2R)-isomero I del ester de acido dihidroartemislnico deseado y el (2S)-isomero IV no deseado,

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en una proporcion de 85:15, que tiene una estereoselectividad insuficiente (X. Xu et al, Tetrahedron;. 42, 819 (1986)). Ademas, se requiere un gran exceso del reactivo de hidruro, lo que hace que la manipulation y los procedimientos de tratamiento final diflciles a gran escala. Ademas, el procedimiento de reduccion se limita a los compuestos de la formula III, en los que R1 no es H, y no se ha descrito que sea susceptible al acido libre de la formula IIIa (vease el documento WO 2006/128126). En un trabajo anterior, se ha descrito la estereoselectividad completa para esta transformation (M. Jung et al.; Synlett; 74 (1990)), sin embargo, la alta diastereoselectividad no pude reproducirse y confirmarse mas tarde por otros (vease el documento WO 2006/128126). De hecho, la proporcion de producto no excedla los resultados de la reduccion con boruro de nlquel. Tambien se describen algunas modificaciones de este procedimiento que sufren de los mismos inconvenientes que se han descrito anteriormente (por ejemplo, por RJ Roth et al., US 4.992.561).

b) La hidrogenacion regioselectiva y diastereoselectiva homogenea catalltica, que ha sido desarrollada por Knowles y Noyori (W.S. Knowles et al, J. Am Chem Soc, 99, 5946 (1977), R. Noyori et al, J. am. Chem. Soc, 102, 7932 (1980)), usa un catalizador de metal de transition, que puede ser quiral, para lograr la hidrogenacion diastereoselectiva o enantioselectiva de un alqueno, respectivamente. Por ejemplo, K. Reiling et al. (WO 2006/128126) realizo la conversion deseada del acido de la formula IIIa en el acido de formula Ia (es decir, un compuesto de la formula I, en la que R1 es hidrogeno) mediante el uso de un catalizador de tipo Wilkinson a base de rodio aquiral para dar una mezcla de los estereoisomeros (2R)/(2S) con una proporcion de solamente 85:15.

La hidrogenacion catalltica homogenea que utiliza complejos de metal de transicion son, sin embargo, extremadamente costosos en vista de los metales preciosos (por ejemplo, rodio o rutenio) y los ligandos organicos complejos, el metal elaborado y la recuperation de ligando, la baja frecuencia de cargas y tasas de sustitucion de sustrato con respecto a catalizador, la susceptibilidad de la reaction a envenenamiento en trazas del catalizador y la necesidad de costosos equipos de reactores de alta presion, por ejemplo operando a una presion de hidrogeno de hasta 60 bar a gran escala.

[0007] Tambien se describe la preparation de la artemisinina y sus precursores, tales como el acido dihidroartemislnico, en la que la artemisinina puede reaccionar con hidracina y un catalizador, tal como el perclorato de 5-etil-3-metilaminoflavinio, para dar los productos hidrogenados correspondientes (WO2009/088404).

[0008] Se proporciona un procedimiento para la preparacion de un compuesto de la formula I, a partir de materiales o compuestos disponibles en el mercado ya descritos en la literatura, preparandose ellos mismos facilmente a partir de materiales disponibles en el mercado. Se pueden utilizar reactivos y disolventes simples y compatibles con el medio ambiente para proporcionar altos rendimientos globales y una buena pureza de los productos y que se pueda realizar a escala industrial.

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[0009] El compuesto de la formula I puede obtenerse mediante la hidrogenacion (reduccion) de un compuesto de la formula III mediante el uso de diimina como agente de hidrogenacion (reductor). El proceso da lugar a un alto rendimiento y una buena regioselectividad y diastereoselectividad.

[0010] Tambien se proporciona un procedimiento para preparar un compuesto de la formula I

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en la que

R1 es hidrogeno o alquilo lineal o ramificado que tiene 1, 2, 3, 4, 5 o 6 atomos de carbono o cicloalquilo que tiene 3, 4, 5, 6 o 7 atomos de carbono,

que comprende hacer reaccionar un compuesto de la formula III

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con diimina.

[0011] La presente invencion es como se define en las reivindicaciones 1-10.

En algunas realizaciones, R1 es hidrogeno.

[0012] Tambien se proporciona un procedimiento para preparar un compuesto de formula (I)

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en la que

R1 es alquilo lineal o ramificado que tiene 1, 2, 3, 4, 5 o 6 atomos de carbono o cicloalquilo que tiene 3, 4, 5, 6 o 7 atomos de carbono,

que comprende esterificar un compuesto de la formula IIIa

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para producir un compuesto de la formula III

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en la que R1 es alquilo lineal o ramificado que tiene 1, 2, 3, 4, 5 o 6 atomos de carbono o cicloalquilo que tiene 3, 4, 5, 6 o 7 atomos de carbono,

y posteriormente hacer reaccionar el compuesto de la formula III con diimina.

[0013] La diimina es un reactante reactivo que tambien se llama diimida o diaceno y tiene la formula qulmica NH=NH.

[0014] En algunas realizaciones, la diimina se genera in situ. Algunos procedimientos para la preparation de diimina implican (i) la oxidation de hidracina con un oxidante, tal como peroxido de hidrogeno u oxlgeno, opcionalmente en presencia de un catalizador de Cu (I), (ii) la descarboxilacion catalizada por acido de azodicarboxilato, por ejemplo, la descarboxilacion de azodicarboxilato disodico o dipotasico con acido acetico, acido propionico, acido formico, acido tartarico, acido cltrico o acido oxalico, (iii) tratamiento de hidroxilamina con un ester de acido acetico, por ejemplo, acetato de metilo o acetato de etilo, (iv) tratamiento de acido hidroxilamina-O-sulfonico con una base, o (v) tratamiento del acido hidroxilamina-O-sulfonico y de hidroxilamina con una base, por ejemplo, hidroxido de metal alcalino o alcalinoterreo, tal como hidroxido de sodio o hidroxido de potasio, o metilato de sodio, etanolato de sodio, metanolato de potasio, etanolato de potasio, terc-butoxido sodico, terc-butoxido potasico o una amina, tal como trietilamina, tributilamina o N-metilanilina. Numerosos procedimientos para generar diimina estan facilmente disponibles y se resumen, por ejemplo, en D.J. Pasto, R.T. Taylor, Organic Reactions, 40, 91-155,1991.

[0015] Opcionalmente, el compuesto de la formula I se puede aislar por procedimientos conocidos en la tecnica, por ejemplo cromatografla o cristalizacion, que, en algunas realizaciones, pueden aumentar aun mas la pureza diastereomerica del producto.

[0016] La esterification del compuesto de la formula IIIa se puede realizar por un procedimiento conocido en la tecnica, por ejemplo, tal como se describe por W. Greene et al.; Protective Groups in Organic Synthesis; Wiley- Interscience tercera ed., Capltulo 5 (1999). Por ejemplo, las reacciones de esterificacion pueden llevarse a cabo mediante los siguientes procedimientos:

(i) haciendo reaccionar el compuesto IIIa con un compuesto R1-X, en el que X es F, CI, Br, o I, y en algunas realizaciones, X es Cl o Br; o

(ii) haciendo reaccionar el compuesto IIIa con un diazoalcano (por ejemplo, con diazometano para proporcionar el ester metllico); o

(iii) mediante la preparacion de un cloruro de acido de la formula IIIb a partir del compuesto IIIa

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mediante procedimientos conocidos en la tecnica, y posteriormente hacer reaccionar el cloruro de acido con un alcohol de formula R1-OH; o

(iv) mediante condensacion de un compuesto de la formula Ilia con el alcohol respectivo de formula R1-OH en presencia de carbonildiimidazol, una carbodiimida o un cloroformiato.

[0017] Se ha descubierto que el acido artemislnico Ilia o sus derivados de ester de la formula general Ill se pueden hidrogenar (reducir) en condiciones suaves y con un alto rendimiento con una excelente regioselectividad y diastereoselectividad, sin metales preciosos y ligandos caros mediante el uso de diimina preparada in situ.

[0018] Estan disponibles cantidades suficientes de acido artemislnico Ilia de varias fuentes, por ejemplo, de la extraccion de plantas de Artemisia annua (R.J. Roth et al, Planta Med;. 53, 501 (1987)), o del proceso de fermentacion de la levadura, tal como se describe por J.D. Keasling et al. (Nature, 440, 940 (2006)). Los compuestos de la formula Ill, en la que R1 es alquilo lineal o ramificado que tiene 1, 2, 3, 4, 5 o 6 atomos de carbono o cicloalquilo que tiene 3, 4, 5, 6 o 7 atomos de carbono, se pueden preparar por esterificacion de acido artemislnico llla mediante procedimientos generalmente conocidos por los expertos en la tecnica. Por ejemplo, X. Xu et al., Tetrahedron 42, 819 (1986), describe la slntesis de ester metllico del acido artemislnico (un compuesto de la formula Ill en la que R1 es metilo) mediante la reaccion de acido artemislnico con CH2N2, por ejemplo, en eter a 0°C. Zhou et al. (Huaxue Xuebao 43 (9), 845-851, 1985) describe la slntesis del ester terc-butllico del acido artemislnico mediante la generacion de un anhldrido mixto de acido artemislnico con cloruro de pivaloilo y el tratamiento del producto con terc-butanolato de sodio. Se proporcionan ejemplos adicionales de procedimientos para la transformacion de acidos en esteres, por ejemplo en W. Greene et al.; Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley-lnterscience tercera ed., Capltulo 5 (1999).

[0019] El compuesto de la formula I se puede oxidar a arteminisina de la formula II mediante procedimientos conocidos en la tecnica, por ejemplo, tal como se describe por X. Xu et al. (Tetrahedron; 42, 819 (1986)), R.J. Roth et al. (US 4.992.561) y K. Reiling et al. (WO 2006/128126), es decir, mediante la oxigenacion de un compuesto de la formula I con peroxido de hidrogeno y dihidrato de molibdato de sodio, seguido por una segunda oxidacion con oxlgeno en presencia de trifluorometanosulfonato de cobre (II) para producir la arteminisina de la formula II.

[0020] En el compuesto de la formula I, en la que R1 es alquilo lineal o ramificado que tiene 1, 2, 3, 4, 5 o 6 atomos de carbono o cicloalquilo que tiene 3, 4, 5, 6 o 7 atomos de carbono, el compuesto ester puede ser previamente escindido a un compuesto de la formula I, en la que R1 es H, mediante procedimientos conocidos en la tecnica, tal como se describe por W. Greene et al., Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley-lnterscience tercera ed., por ejemplo, mediante reaccion de dicho compuesto con una base.

[0021] Tambien se proporciona un proceso para la preparacion de arteminisina de la formula II en la que un compuesto de la formula llla se hace reaccionar con diimina para producir un compuesto de la formula la, y, posteriormente, el compuesto la es oxidado a la arteminisina de la formula II, tal como se describio anteriormente.

[0022] Las siguientes realizaciones de la presente invencion comprenden procedimientos para la generacion de diimina in situ que se encontraron que eran utiles para el proceso de hidrogenacion (reduccion) descrito en este documento. Se proporcionan a modo de ilustracion y no a modo de limitation, ya que los expertos en la tecnica reconoceran facilmente que otros procedimientos experimentales son igualmente aplicables para generar diimina in situ y daran resultados similares, siendo las condiciones de reaccion detalladas dependiente del procedimiento elegido para llevar a cabo la generacion de diimina.

[0023] Los intervalos se entiende que incluyen todos los puntos del medio e incluyendo los puntos finales especificados. Por ejemplo, un intervalo de temperatura de aproximadamente 15°C a 25°C incluye todos y cada una de las temperaturas de entre aproximadamente 15°C y aproximadamente 25°C. Del mismo modo, un intervalo de tiempo de 1 a 3 horas incluye todos y cada unos de los punto de tiempo entre 1 y 3 horas.

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[0024] En algunas realizaciones, un compuesto de la formula III se disuelve en agua. En algunas realizaciones, cuando R1 en el compuesto de la formula III es hidrogeno, el compuesto de formula III es acido artemislnico, el compuesto de formula IIIa. Opcionalmente, se puede anadir un codisolvente organico elegido entre un disolvente miscible con agua, tal como metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, dioxano, tetrahidrofurano y dimetilformamida. En algunas realizaciones, se anade un alcohol de bajo punto de ebullicion, tal como metanol, etanol o isopropanol. En algunas realizaciones, se anade metanol o etanol. En algunas realizaciones, se puede anadir una base para ajustar el valor de pH entre 4 y 14, tal como entre 8 y 10. Ejemplos de la base son hidroxido de sodio, hidroxido de potasio, otros hidroxidos de metal alcalino o alcalinoterreo, metilato de sodio, etanolato de sodio, metanolato de potasio, etanolato de potasio, terc-butoxido sodico, terc-butoxido potasico o una amina, tal como trietilamina, tributilamina o N-metilanilina. Como ejemplo de los procedimientos disponibles para la formation de diimina, se anaden hidroxilamina y acido hidroxilamina-O-sulfonico (H2N-OSO3H, HOSA) al medio de reaction mientras se mantiene el pH constante en un intervalo entre 6 y 14, mediante la adicion de al menos una de las bases mencionadas anteriormente. En algunas realizaciones, el pH se mantiene constante en un intervalo de entre 8 y 10. En algunas realizaciones, se utiliza al menos un equivalente o un exceso, por ejemplo, de 1,0 a 7,0 equivalentes de cada uno de hidroxilamina y HOSA para realizar el proceso. En algunas realizaciones, la temperatura de reaccion varla de -60°C a 120°C. En algunas realizaciones, la temperatura de reaccion varla de -20°C a 60°C. Los tiempos de reaccion son variables y dependen de la escala de reaccion, la base, el disolvente y la temperatura seleccionada para este proceso. Los tiempos de reaccion pueden variar de 0,5 horas a 24 horas cuando la temperatura de reaccion varla de 60°C a -20°C. La conversion de la reaccion puede controlarse mediante el control de la reaccion, por ejemplo usando tecnicas de cromatografla llquida de alta presion de fase inversa (RP-HPLC), antes de someter la mezcla al procedimiento de tratamiento final. Despues del consumo completo del sustrato, el compuesto de la formula I obtenido mediante el proceso puede aislarse mediante procedimientos conocidos para los expertos en la tecnica. Estos procedimientos pueden incluir un tratamiento final acuoso de la mezcla de reaccion o una cromatografla de la mezcla de reaccion. Un ejemplo de un procedimiento de tratamiento final conveniente implica la acidification de la mezcla de reaccion, por ejemplo con acido clorhldrico, y despues la extraction del producto deseado de la formula I, por ejemplo, mediante una extraccion estandar con un disolvente inmiscible en agua, tal como 2-metil-tetrahidrofurano, diclorometano, metil-terc-butil eter (MTBE), tolueno, acetato de etilo, heptano, ciclohexano, metil-isobutilcetona, benceno o acetato de isobutilo. En algunas realizaciones, el disolvente inmiscible en agua es diclorometano o MTBE. Los procedimientos de tratamiento final acuoso estandar permiten el aislamiento del compuesto de formula I. Alternativamente, el producto deseado puede obtenerse mediante una purification cromatografica o mediante cristalizacion. La proportion diastereomerica de los productos en bruto de formulas I:IV que se puede alcanzar por este procedimiento sin cristalizacion es tlpicamente mejor que 90%:10% y puede aproximarse a una proporcion de 99%: 1 %. Ademas, la pureza diastereomerica del producto puede mejorarse hasta el 100% mediante cristalizacion.

[0025] En algunas realizaciones, se anade HOSA en porciones o de forma continua al medio de reaccion que contiene un compuesto de la formula III y una base en un disolvente, tal como se describe a continuation. En algunas realizaciones, el medio de reaccion contiene acido artemislnico IIIa. Se usan al menos un equivalente o un exceso, por ejemplo 1,0 a 7,0 equivalentes de HOSA para realizar el proceso. Una base para llevar a cabo la reaccion puede ser, pero no se limita a, hidroxido de sodio, hidroxido de potasio, otros hidroxidos de metal alcalino o alcalinoterreo, metilato de sodio, etanolato de sodio, metanolato de potasio, etanolato de potasio, terc-butoxido sodico, terc-butoxido potasico o una amina, tal como trietilamina, tributilamina o N-metilanilina. En algunas realizaciones, el disolvente es agua, opcionalmente con la adicion de un disolvente miscible con agua, tal como metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, dioxano, tetrahidrofurano o dimetilformamida. En algunas realizaciones, se anade un alcohol de bajo punto de ebullicion, tal como metanol, etanol o isopropanol. En algunas realizaciones, se anade metanol o etanol. La temperatura de reaccion varla de 10°C y 120°C, dependiendo de la temperatura de ebullicion del disolvente. En algunas realizaciones, la temperatura de reaccion varla entre 20°C y la temperatura de ebullicion del disolvente, tal como metanol o etanol acuosos, respectivamente. El tiempo de reaccion puede variar entre 1 hora y 24 horas cuando la temperatura de reaccion varla de 65°C en metanol a 30°C en el mismo disolvente. La conversion de la reaccion puede controlarse mediante el control de la reaccion antes de someter la mezcla al procedimiento de tratamiento final. Despues del consumo completo del sustrato, tal como se determina mediante, por ejemplo, tecnicas de cromatografla llquida de alta presion en fase inversa (RP-HPLC), el producto de la formula I obtenido mediante el proceso puede aislarse mediante procedimientos indicados anteriormente. La proporcion diastereomerica de los productos en bruto de formulas I:IV que se puede alcanzar por este procedimiento es tlpicamente mejor que 90%:10% para el diastereomero deseado y puede aproximarse hasta una proporcion de 99%:1% o mas.

[0026] En algunas realizaciones, un compuesto de la formula III se disuelve en agua, opcionalmente con la adicion

de cantidades variables de un disolvente alcoholico miscible con agua, tal como metanol, etanol, n-propanol o isopropanol. En algunas realizaciones, cuando R1 en el compuesto de la formula III es hidrogeno, el compuesto de la formula III es acido artemislnico, por ejemplo, el compuesto de formula IIIa. En algunas realizaciones, se anaden de forma simultanea una solution acuosa de peroxido de hidrogeno, por ejemplo una solution al 10% a 70% en

agua, y una solucion acuosa de hidrato de hidracina, por ejemplo una solucion al 64% en agua, mientras se

mantiene la temperatura de reaccion en un intervalo entre -40°C y 80°C. En algunas realizaciones, la temperatura de reaccion es entre -20°C y 40°C. En algunas realizaciones, se utiliza al menos un equivalente o un exceso, por

ejemplo 1,0 a 7,0 equivalentes, de cada hidrato de hidracina y peroxido de hidrogeno para realizar el proceso.

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[0027] La conversion de la reaccion se controla mediante el control de la reaccion, por ejemplo mediante el uso de tecnicas de cromatografia Kquida de alta presion en fase inversa (RP-HPLC) antes de someter la mezcla a un procedimiento de tratamiento final. La proporcion diastereomerica de los productos en bruto de formulas I:IV que se puede alcanzar por este procedimiento es tipicamente mejor que 90%:10% para el diastereoisomero deseado y puede aproximarse hasta una proporcion de 99%: 1 % o mas, dependiendo de las condiciones de reaccion.

[0028] Las velocidades de reaccion dependen de la temperatura de reaccion, los disolventes y las condiciones de mezclado aplicadas a los componentes reactivos en el medio de reaccion. Las tecnicas de micromezclado pueden ser utiles para lograr tasas de conversion ventajosas de sustratos. Despues de la conversion completa del sustrato respectivo, la mezcla de reaccion se diluye con agua y con un disolvente inmiscible en agua, por ejemplo MTBE, ciclohexano, metil-ciclohexano, tolueno o cualquier otro disolvente organico inmiscible en agua que no forma peroxidos con el peroxido de hidrogeno en exceso potencialmente restante. Si esta presente algun exceso de peroxido de hidrogeno en la fase organica, puede destruirse mediante procedimientos conocidos para los expertos en la tecnica, por ejemplo, con catalasa o por lavado con una solucion acuosa de sulfato de hierro. El producto se aisla a continuacion de la solucion organica por cromatografia o directamente por cristalizacion a partir de disolventes o mezclas de disolventes, tales como MTBE, heptano, tolueno, eter diisopropilico, acetato de etilo, metanol, etanol, propanol y agua.

[0029] En algunas realizaciones, se anade un compuesto de la formula III a una suspension de la sal disodica o dipotasica del acido azodicarboxilico en un disolvente, tal como tetrahidrofurano, 2-metiltetrahidrofurano, tolueno, dioxano, isopropanol, terc-butanol, metanol, etanol, etilenglicol-monometil eter o etilenglicol-dimetil eter. En algunas realizaciones, cuando R1 en el compuesto de la formula III es hidrogeno, el compuesto de formula III es acido artemisinico, por ejemplo, el compuesto de formula IIIa. En algunas realizaciones, el disolvente es etanol, metanol o isopropanol. En algunas realizaciones, la diimina se produce in situ en la mezcla de reaccion por la descomposicion de la sal de sodio o de potasio del acido azodicarboxilico con un acido debil, tal como acido citrico, acido acetico, acido propionico, acido tartarico, acido oxalico o acido formico, a una temperatura de reaccion de aproximadamente -10°C a 100°C, dependiente del disolvente utilizado. Los tiempos de reaccion son variables desde varios minutos a varias horas, dependiendo de la escala de reaccion y la temperatura de reaccion. En algunas realizaciones, se utiliza al menos un equivalente o un exceso, por ejemplo, de 1,0 a 7,0 equivalentes, de la sal de sodio o de potasio del acido azodicarboxilico para realizar el proceso. El control de la reaccion y los procedimientos de tratamiento final son los mismos que se describe anteriormente.

[0030] En algunas realizaciones, el acido artemisinico IIIa se disuelve en dimetilformamida (DMF), N-metilpirrolidona (NMP), o N,N-dimetilacetamida (DMA) y se hace reaccionar con una solucion que contiene hidroxilamina y acetato de etilo o acetato de metilo en DMF, nMp o DMA. En algunas realizaciones, el acido artemisinico IIIa se disuelve en DMF y se hace reaccionar con una solucion que contiene hidroxilamina y acetato de etilo o acetato de metilo en DMF. En algunas realizaciones, la reaccion se mantiene en un intervalo entre 20°C y 120°C. En algunas realizaciones, la reaccion se mantiene en un intervalo entre 50°C y 100°C. En algunas realizaciones, se utiliza al menos un equivalente o un exceso, por ejemplo, de 1,0 a 20 equivalentes, de cada uno de hidroxilamina y el ester de etilo para realizar el proceso. La conversion de la reaccion se controla mediante el control de la reaccion, por ejemplo mediante el uso de tecnicas de cromatografia liquida de alta presion en fase inversa (RP-HPLC), antes de someter la mezcla al procedimiento de tratamiento final. La proporcion diastereomerica de los productos en bruto de formulas Ia:IVa (es decir, los compuestos de formula I y IV, respectivamente, en los que R1 es hidrogeno) que se puede alcanzar por este procedimiento es tipicamente mejor que 90%:10%. Las velocidades de reaccion dependen de la temperatura de reaccion, los disolventes y las condiciones de mezclado aplicadas a los componentes reactivos en el medio de reaccion. En algunas realizaciones, despues de la conversion completa, la mezcla de reaccion se acidifica, por ejemplo, con acido clorhidrico diluido y el producto se extrae con un disolvente inmiscible en agua, por ejemplo MTBE, ciclohexano, metil-ciclohexano, o tolueno. El producto a continuacion se aisla convencionalmente de la solucion organica por cromatografia o cristalizacion.

Abreviaturas:

[0031]

DMF: dimetilformamida

DMSO: dimetilsulfoxido

g: gramo

h: hora

HOSA: acido hidroxilamina-O-sulfonico

KOH: hidroxido de potasio

MHz: Megahertz

MTBE: metil-terc-butil eter

MeOH: metanol

Pf: punto de fusion

NaOH: hidroxido de sodio

RMN: resonancia magnetica nuclear

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ppm partes por millon

RP-HPLC cromatografla llquida de alto rendimiento de fase inversa

TMS tetrametilsilano

Ejemplos

[0032] Los siguientes ejemplos se proporcionan a modo de ilustracion solamente y no a modo de limitacion. Los expertos en la tecnica reconoceran facilmente una variedad de parametros que podrlan cambiarse o modificarse para producir resultados similares.

[0033] Las asignaciones de RMN son solo para ilustracion basadas en el analisis de los espectros unidimensionales de 13C RMN y 1H-RMN, tal como se realiza por los expertos en la tecnica. Un analisis mas detallado de los espectros puede conducir a reasignaciones menores de algunos picos de RMN, lo que no cambia la asignacion general. Todos los espectros de 1H-RMN se registran en un instrumento de 500 MHz, los desplazamientos son en relacion con TMS en [ppm], y el disolvente es DMSO-d6.

[0034] Ademas de los analisis de RMN, se utilizo un procedimiento de analisis HPLC/MS para determinar la proporcion diastereomerica de los compuestos de formulas I y IV:

Condiciones experimentales del analisis por HPLC:

[0035]

Columna Atlantis T3 longitud 150 mm * 4,6 mm; porosidad: 3 mm

Eluyente A agua con 0,04% v/v de acido formico

Eluyente B acetonitrilo con 0,05% v/v de acido formico

inyeccion 10 ml

Deteccion 205 nm

Temperatura 35°C

Gradiente

[0036]

Tiempo (min): % A % B Velocidad de flujo (ml/min)

0: 50 50 1,5

2: 50 50 1,5

21: 5 95 1,5

25: 5 95 1,5

Tiempo posterior 5 min

Ejemplo 1: Slntesis de acido dihidroartemislnico mediante la generacion de diimina a partir de HOSA y metilato de sodio a 65°C en metanol

[0037] Se disolvieron 0,248 g (0,001 mol) de acido artemislnico Ilia en 10 ml de MeOH. A continuacion, se anadieron 0,432 g (0,008 mol) de metilato de sodio. La mezcla de reaccion se calento a reflujo (65°C) y se anadieron en porciones 0,628 g (0,005 mol) de acido hidroxilamina-O-sulfonico (HOSA). Despues de la adicion completa, la mezcla de reaccion se agito durante 1 h adicional a la misma temperatura hasta que el analisis por RP-HPLC mostro el consumo completo del material de partida. La mezcla de reaccion se acidifico con acido clorhldrico acuoso diluido hasta pH 2. El producto se extrajo con MTBE, se seco sobre sulfato de magnesio y el disolvente se evaporo para dar 0,22 g (93%) del compuesto del tltulo que cristalizo en reposo. La proporcion diastereomerica en el producto no purificado tal como se determina por analisis de 1H-RMN y HPLC/MS fue de >96:4 a favor del estereoisomero deseado la.

(2R)-estereoisomero la:

[0038]

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[0039] Pf 137-138°C (lit.: 136-137°C, T.E. Wallaart et al., J. Nat. Prod. 1999, 62, 430-433). RMN iH (DMSO-d6):

12,0 (s, 1H, OH), 5,14 (s, 1H, H-11), 2,52 (m, 1H, H-2), 2,54 (m, 1H, H- 12), 1,95 y 1,84 (m, 2H, H-9), 1,98 y 1,59 (m, 2H, H-8), 1,66 (m, 1H, H-3), 1,46, 1,16 (m, 2H, H-4), 1,65 (s, 3H, 10-Me), 1,63 y 1,00 (m, 2H, H-5), 1,46 (m, 1 H, H-

6) , 1,28 (m, 1 H, H-7), 1,22 (d, 2H, 2-Me), 0,89 (d, 3H, 6-Me).

13C RMN (DMSO-d6):

184,01 (C-1), 42,24 (C-2), 15,05 (2-Me), 43,55 (C-3), 27,40 (C-4), 35,22 (C-5), 27,65 (C-6), 19,68 (6-Me), 41,71 (C-

7) , 25,76 (C-8), 26,60 (C-9), 136,00 (C-10), 23,81 (10-Me), 119,29 (C-11), 36,33 (C-12).

(2S)-estereoisomero IVa:

[0040]

imagen11

[0041] RMN 1H (DMSO-d6): 12,0 (s, 1 H, OH), 5,33 (s, 1 H, H-11)

Ejemplo 2: Slntesis de acido dihidroartemislnico la mediante la generacion de diimina a partir de hidroxilamina y HOSA en metanol a 40-50°C

[0042] Se anadieron de forma continua 5,3 g (0,08 mol) de hidroxilamina (50% en agua) y 15,1 g (0,12 mol) de HOSA (disuelto en 25 ml de agua) a una solucion de 4,69 g (0,02 mol) de acido artemislnico Ilia en 10 ml de MeOH, manteniendo el valor de pH constante a pH 9 con una solucion acuosa de NaOH 5N. El intervalo de temperatura fue entre 40°C y 50°C. Despues de la adicion completa, la mezcla de reaccion se agito durante una hora adicional hasta que no era detectable el cambio de pH. El consumo completo del acido artemislnico la se confirmo con el analisis por RP-HPLC. A continuation, la mezcla de reaccion se acidifico con acido clorhldrico acuoso diluido hasta pH 2. El producto se extrajo con MTBE, se seco sobre sulfato de magnesio y el disolvente se evaporo para dar 4,8 g (100%) del compuesto del tltulo que cristalizo en reposo. La proportion diastereomerica en el producto no purificado determinado por analisis 1H-RMN y LC/MS fue de 96:4 a favor del compuesto del tltulo.

Ejemplo 3: Slntesis de acido dihidroartemislnico la mediante la generacion de diimina a partir de hidroxilamina y HOSA/NaOH en metanol a -5°C a 0°C

[0043] Se disolvieron 2,34 g (0,01 mol) de acido artemislnico Ilia en 20 ml de MeOH. A continuacion se anadieron de forma continua 1,98 g (0,03 mol) de hidroxilamina (50% en agua) y 5,65 g (0,045 mol) de HOSA (disuelto en 10 ml de agua), mientras se mantuvo un pH de 9 con una solucion acuosa de NaOH al 32%. La temperatura se ajusto a entre -5°C y 0°C. Despues de la adicion completa, la mezcla de reaccion se agito durante una hora adicional hasta que no era detectable el cambio de pH. El consumo completo del acido artemislnico se confirmo con el analisis por RP-HPLC. A continuacion, la mezcla de reaccion se acidifico con acido clorhldrico acuoso diluido hasta pH 2. El

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producto se extrajo con MTBE, se seco sobre sulfato de magnesio y el disolvente se evaporo para dar 2,25 g (95%) del compuesto del titulo que cristalizo en reposo. La proporcion diastereomerica en el producto no purificado, tal como se determina por analisis 1H-RMN y LC/MS fue de 98:2 a favor del estereoisomero deseado la.

Ejemplo 4: Sintesis de acido dihidroartemisrnico la mediante generacion de diimina a partir de hidroxilamina y acetato de etilo

[0044] Se suspendieron 6,95 g (0,1 mol) de clorhidrato de hidroxilamina en 10 ml de DMF y se anadieron 6,60 g de KOH en polvo. Despues de 10 min a 30°C, se filtro la suspension y se recogio el filtrado que contenia hidroxilamina. Tras enfriar con un bano de hielo, se anadieron 3,19 g (0,044 mol) de acetato de etilo a la solucion de hidroxilamina. A continuacion, esta solucion se anadio gota a gota a una solucion de 0,47 g (0,002 mol) de acido artemisinico Ilia disuelto en 10 ml de DMF a 90°C. Despues de la adicion completa, la mezcla de reaccion se agito durante una hora adicional hasta el consumo completo del acido artemisinico confirmado mediante analisis por RP- HPLC. A continuacion, la mezcla de reaccion se acidifico con acido clorhidrico acuoso diluido hasta pH 2. El producto se extrajo con MTBE, se seco sobre sulfato de magnesio y el disolvente se evaporo para dar 0,36 g (76%) del producto en bruto que cristalizo despues de la cromatografia en columna (gel de silice, 1:2 acetato de etilo:heptano como eluyente) para dar 0,26 g (55%) del compuesto del titulo purificado. La proporcion diastereomerica en el producto de reaccion en bruto sin purificar, tal como se determina por analisis 1H-RMN y LC/MS fue de 95:5 a favor del estereoisomero deseado la.

Ejemplo 5: Sintesis de acido dihidroartemisrnico la mediante la generacion de diimina a partir de hidroxilamina y HOSA/KOH

[0045] Se disolvieron 0,248 g (0,001 mol) de acido artemisinico Ilia en 5 ml de MeOH. A continuacion, se anadieron 2,24 g (0,02 mol) de KOH (50% en agua). La mezcla de reaccion se calento hasta 40°C y se anadieron simultaneamente en porciones 0,264 g (0,004 mol) de hidroxilamina y 0,754 g (0,006 mol) de acido HOSA. Despues de la adicion completa, la mezcla de reaccion se agito durante una hora adicional a la misma temperatura hasta que el analisis por RP-HPLC confirmo el consumo completo del material de partida. A continuacion, la mezcla de reaccion se acidifico con acido clorhidrico acuoso diluido hasta pH 2. La proporcion diastereomerica en el producto de reaccion en bruto sin purificar, tal como se determina por analisis 1H-RMN y LC/MS fue de 95:5 a favor del estereoisomero deseado.

Ejemplo 6: Sintesis de acido dihidroartemisrnico la mediante la generacion de diimina a partir de hidracina y peroxido de hidrogeno

[0046] A una solucion enfriada con hielo de 0,248 g (0,001 mol) de acido artemisinico Ilia en 2 ml de EtOH absoluto y 0,821 g (0,0105 mol) de hidrato de hidracina (64% en agua) se le anadieron 0,641 ml (0,0063 mol) de una solucion de peroxido de hidrogeno acuoso al 30% durante 1 h. Despues de la adicion completa, la mezcla de reaccion se calento hasta temperatura ambiente y se agito durante 4 horas adicionales hasta que el analisis por RP-HPLC confirmo el consumo completo del material de partida. A continuacion, la mezcla se acidifico con acido clorhidrico acuoso diluido hasta pH 2, el producto se extrajo con MTBE, se lavo una vez con una solucion de FeSO4 y solucion acuosa saturada de cloruro de sodio y se seco sobre sulfato de magnesio. El disolvente se evaporo para dar 0,222 g (93%) del compuesto del titulo cristalino. La proporcion diastereomerica en el producto no purificado, tal como se determina por analisis 1H-RMN y LC/MS fue de 95:5 a favor del estereoisomero deseado la.

Ejemplo 7: Sintesis a gran escala de acido dihidroartemisrnico la mediante la generacion de diimina a partir de hidroxilamina y HOSA

[0047] Se disolvieron 11,72 g (0,05 mol) de acido artemisinico Ilia en 25 ml de MeOH caliente (aproximadamente 50°C). El pH se ajusto a 9 con una solucion al 32% de NaOH en agua. Se anadieron de forma simultanea 13,2 g (0,2 mol) de hidroxilamina (solucion al 50% en agua) y 25,1 g (0,2 mol) de HOSA (disuelto en 30 ml de agua), mientras se mantenia un pH de 9 con la solucion al 32% de NaOH en agua. El intervalo de temperatura interna se mantuvo entre -5°C y 5°C mediante enfriamiento. Despues de la adicion completa, la mezcla de reaccion se agito durante una hora adicional hasta que el pH se mantuvo constante. El consumo completo del acido artemisinico IIIa fue confirmado por el analisis por RP-HPLC. Se consumio un volumen total de aproximadamente 30 ml de NaOH (~ 6,5 equiv). A continuacion, la mezcla de reaccion se acidifico con acido clorhidrico acuoso diluido hasta pH 2. El producto se extrajo con 100 ml de MTBE, se lavo una vez con 25 ml de agua y se seco sobre sulfato de magnesio. El disolvente se evaporo para dar 11,1 g (93%) del compuesto del titulo cristalino. El analisis de RMN revelo MTBE como impureza. La proporcion diastereomerica evaluada por analisis 1H-RMN fue de > 97:3 a favor del compuesto del titulo deseado. Este material se purifico adicionalmente de la siguiente manera: se disolviron 11 g del producto en bruto en 12 ml de etanol a reflujo y se anadieron 6 ml de agua en el calor. El enfriamiento lento genero cristales que se separaron por filtracion despues de agitar 30 min en un bano enfriado con hielo. La torta del filtro se lavo una vez con 20 ml de etanol/agua (1/1) enfriado en hielo, seguido de 30 ml de agua. El secado genero 9,0 g (76%) del producto deseado la, mientras que el diastereomero no deseado estaba por debajo del Kmite de detection por los procedimientos de RMN y HPLC aplicados.

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Ejemplo 8: Slntesis de acido dihidroartemisinico la mediante la generacion de diimina a partir de azodicarboxilato dipotasico

[0048] A una solucion agitada de 4,22 g (0,035 mol) de KOH (40% en agua) a 5°C se anadieron 0,500 g (0,0043 mol) de azodicarbamida en pequenas porciones. Despues de agitar durante una hora adicional, el solido amarillo brillante que precipito, se separo por filtracion y se lavo varias veces con metanol frlo para dar 0,683 g (80%) del azodicarboxilato dipotasico. Esta sal y 0,234 g (0,001 mol) de acido artemislnico Ilia se suspendieron en 5 ml de metanol absoluto. Tras agitacion y enfriamiento con un bano de hielo, se anadio gota a gota una solucion de 0,36 g (0,006 mol) de acido acetico en 1 mL de metanol absoluto en 30 min. Despues de agitar durante 4 horas a temperatura ambiente, se anadieron agua y MTBE, la fase organica se lavo una vez con 10 ml de HCl acuoso 1 M y se seco sobre sulfato de magnesio. La evaporacion del disolvente dio 0,23 (97%) del compuesto del tltulo cristalino. La proporcion diastereomerica en el producto no purificado, tal como se determina por analisis 1H-RMN y LC/MS fue de 97:3 a favor del estereoisomero deseado la.

Ejemplo 9: Slntesis del ester metllico del acido dihidroartemisinico (compuesto I, en el que R1 = metilo) mediante la generacion de diimina a partir de hidracina y peroxido de hidrogeno

[0049] A una solucion enfriada con hielo de 0,248 g (0,001 mol) de ester metllico del acido artemisinico (compuesto Ill, en el que R1 = metilo), preparado mediante un procedimiento de la literatura (X. Xu et al., Tetrahedron 42, 819 1986), en 2 ml de etanol absoluto y 0,821 g (0,0105 mol) de hidrato de hidracina (solucion al 64% en agua), se anadieron 0,641 ml (0,0063 mol) de una solucion acuosa de peroxido de hidrogeno al 30% durante 1 h. Despues de la adicion completa, la mezcla de reaccion se calento hasta temperatura ambiente y se agito durante 4 horas adicionales hasta que el analisis por RP-HPLC mostro el consumo completo del compuesto de partida. La mezcla de reaccion se acidifico con acido clorhidrico acuoso diluido hasta pH 2, el producto se extrajo con MTBE, se lavo una vez con una solucion de FeSO4 y solucion acuosa saturada de cloruro sodico, se seco sobre sulfato de magnesio y se evaporo para dar 0,222 g (93%) del compuesto del titulo. La proporcion diastereomerica, tal como se determina por analisis 1H-RMN y LC/MS fue de 97:3 a favor del compuesto deseado.

RMN 1H (DMSO-d6): 5,15 (s, 1 H, H-11), 3,60 (s, 3H, OMe), 1,62 (s, 3H, 10-Me), 1,05 (d, 2H, 2 Me), 0,84 (d, 3H, 6- Me); las senales correspondientes para el isomero menor aparecen en 5,25 (s, 1 H, H-11), 3,59 (s, 3H, OMe).

Ejemplo 10: Slntesis de ester terc-butilico del acido dihidroartemisinico (compuesto I, en el que R1 = terc-butilo) mediante generacion de diimina con hidracina y peroxido de hidrogeno.

[0050] A una solucion enfriada con hielo de 0,290 g (0,001 mol) de ester terc-butilico del acido artemislnico (compuesto III, en el que R1 = terc-butilo), preparado mediante un procedimiento de la literatura (W. Zhou et al., Huaxue Xuebao 43 (9), 845-851, 1985), en 2 ml de etanol absoluto y 0,821 g (0,0105 mol) de hidrato de hidracina (solucion 64% en agua), se anadieron 0,641 ml (0,0063 mol) de una solucion acuosa de peroxido de hidrogeno al 30% durante 1 h. Despues de la adicion completa, la mezcla de reaccion se calento hasta temperatura ambiente y se agito durante 4 horas adicionales hasta que el analisis por RP-HPLC mostro el consumo completo del compuesto de partida. La mezcla de reaccion se acidifico con acido clorhidrico acuoso diluido hasta pH 2, el producto se extrajo con MTBE, se lavo una vez con una solucion de FeSO4 y solucion acuosa saturada de cloruro sodico, se seco sobre sulfato de magnesio y se evaporo para dar 0,290 g (98%) del compuesto del tltulo .

RMN 1H (DMSO-d6): 5,14 (s, 1 H, H-11), 1,58 (s, 3H, 10-Me), 1,44 (s, 9H, t-Bu), 1,02 (d, 2H , 2-Me), 0,88 (d, 3H, 6- Me).

Claims

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REIVINDICACIONES

1. Procedimiento para la preparacion de un compuesto de la formula I

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en la que

R1 es hidrogeno o alquilo lineal o ramificado que tiene 1, 2, 3, 4, 5 o 6 atomos de carbono o cicloalquilo que tiene 3, 4, 5, 6 o 7 atomos de carbono,

que comprende hacer reaccionar un compuesto de la formula III

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con diimina, en el que la diimina se genera a partir de hidroxilamina y acido hidroxilamina-O-sulfonico en presencia de una base, a partir de acido hidroxilamina-O-sulfonico en presencia de una base, a partir de hidroxilamina y un ester de acido acetico, a partir de hidracina y peroxido de hidrogeno, o a partir de la descarboxilacion catalizada por acido de azodicarboxilato,

caracterizado por que la proporcion diastereomerica de los productos en bruto del diastereomero I con respecto al diastereomero IV

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es mejor que del 90% al 10%.
2. Procedimiento, segun la reivindicacion 1, en el que la proporcion diastereomerica es de hasta el 99%:1%.
3. Procedimiento, segun la reivindicacion 1 o 2, en el que la pureza diastereomerica aumenta hasta el 100% mediante cristalizacion.
4. Procedimiento, segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que la diimina se prepara in situ.
5. Procedimiento, segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que la diimina se genera a partir de hidroxilamina y acido hidroxilamina-O-sulfonico en presencia de una base.
6. Procedimiento, segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que la diimina se genera a partir de acido hidroxilamina-O-sulfonico en presencia de una base.

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7. Procedimiento, segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que la diimina se genera a partir de hidroxilamina y un ester de acido acetico.
8. Procedimiento, segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que la diimina se genera a partir de hidracina y peroxido de hidrogeno.
9. Procedimiento, segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que la diimina se genera a partir de la descarboxilacion catalizada por acido de azodicarboxilato.
10. Procedimiento, segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, que comprende ademas oxidar el compuesto de la formula I a artemisina II

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