CN103087074A - 一种青蒿素的半合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明将青蒿酸利用原位产生的二亚胺还原成二氢青蒿酸，再利用化学反应原位产生的单线态氧将二氢青蒿酸氧化成其过氧醇，接着在氧气与酸的作用下生成青蒿素。或者通过对二氢青蒿酸羧基的保护得到二氢青蒿酸的衍生物，然后在原位产生的单线态氧的作用下氧化成相应的过氧醇，然后在酸的催化下与氧气作用可高收率地得到青蒿素。本发明中原位产生单线态氧的方法主要有：钼酸盐/过氧化物、腈类化合物/过氧化物、二酸碘苯/过氧化物及过氧一硫酸氢盐等。该方法的总收率最高能达到65％。
Description
技术领域
本发明涉及一种青蒿素的制备方法，属于有机合成技术领域。
技术背景
青蒿素是从中药黄花蒿提取的一个含有过氧桥倍半萜内酯化合物，它是高效、低毒的抗疟药物，是为当今全球甚感兴趣也是第一个被国际公认的一个天然药物。青蒿素的抗疟作用是通过干扰疟原虫的表膜-线粒体功能，从而导致虫体结构的全部瓦解。青蒿素的一些衍生物如双氢青蒿素、蒿甲醚等，具有更高的抗疟药效。目前青蒿素的来源主要是从中药材青蒿中提取的。全球主要的原料青蒿来自中国重庆酋阳，而且青蒿素的产量受环境及天气的影响较大。同时，种植青蒿需要大片的种植面积，消耗大量的有机溶剂，产生大量的废弃物，从而造成严重的土地和材料资源的浪费。而全球更广的地区所产的青蒿中则主要含有青蒿酸，同时青蒿酸也可以通过发酵产生。因此寻找由青蒿酸合成青蒿素的方法是一个非常有实用价值的工作。从青蒿素的发现至今，已有很多相关的报道由青蒿酸合成青蒿素的成功例子。许杏祥等曾报道(Tetrahedron，42，819(1986))由青蒿酸合成青蒿素的研究工作(Scheme 1)，是由青蒿酸得到中间体烯醇甲醚，再经和单线态氧反应以及酸化环合得青蒿素，合成路线长，产率较低。M.Jung等也曾报道(Tetrahedron Letters，20，5973(1989))由青蒿酸还原青蒿醇，再自氧化制得环状烯醚，再用亚磷酸三苯酯-臭氧加合物处理，仅得到产率为4％的脱羰青蒿素。吴毓林也曾报道(J.Chem.Soc，Chem.Commun.，727，1990)由青蒿酸经过五步反应得到青蒿素，总收率达到37％(Scheme 2)，但是该反应要用低温、光照及臭氧，在生产中存在极大的限制。MitchellA.Avery在1997也报道(Tetrahedron Letters，38，6173(1997))在光照的条件下将青蒿酸通过多步合成青蒿素衍生物。以上的报道从青蒿酸合成青蒿素的步骤一般比较多，反应条件苛刻，收率也不高，在工业上基本无生产价值。Peter H.Seeberger2012年报道了一种仪器(Angew.Chem.Int.Ed，57，1706(2012))在氧气和光照的条件下经两步反应将二氢青蒿酸氧化成青蒿素(Scheme 2)。这个反应具有反应后处理比较简单，反应时间短，且不像传统方法要低温、反应时间长，比较容易应用于工业生产。这条路线的主要缺点是反应器的大小受到一定的限制，且反应器的价格昂贵，要放大生产只能增加操作的重复次数。
Scheme1
Scheme 2
发明内容
本发明的目的在于提供一种从青蒿酸制备青蒿素的半合成工艺，该工艺简单、收率高，无需特殊的设备，可以大规模地应用于工业大生产。
本发明的路线为：
Scheme 3
Scheme 4
为实现上述技术方案，本发明采用如下的技术方案：
以青蒿酸为原料，在原位产生的二亚胺的还原下生成二氢青蒿酸，再利用化学反应原位产生的单线态氧将二氢青蒿酸氧化成其过氧醇，接着在氧气与酸的作用下生成青蒿素(Scheme3)。或者通过对二氢青蒿酸羧基的保护得到二氢青蒿酸的衍生物，然后在原位产生的单线态氧的作用下氧化成相应的过氧醇，然后在酸的催化下与氧气作用可高收率地得到青蒿素(Scheme 4)。
本发明第一步所使用的原料是青蒿酸，产生二亚胺的原料为水合肼及双氧水，所使用的溶济为醇类等常用的有机溶剂。
本发明(Scheme 4)用于保护羧基的R基为烷基、甲酸酯基、三烷基硅基。
本发明的单线态氧氧化步骤(Scheme 3的第二步和Scheme 4的第三步)单线态氧的产生方法包含钼酸盐/过氧化物、腈类化合物/过氧化物、二酸碘苯/过氧化物及过氧一硫酸氢盐等。反应的溶剂为甲醇、乙腈、乙二醇等常用的有机溶剂。
本发明的氧化关环步骤(Scheme 3的第三步和Scheme 4的第四步)是指在氧气氛围中质子酸的存在下关环形成青蒿素。所用的溶剂为二氯甲烷、正己烷等常用的有机溶剂。反应温度为-80～80度。
本发明的有益效果：
本发明工艺与已有技术(从青蒿提取青蒿素)相比，原料易得，可以从植物提取青蒿酸，也可以发酵产生青蒿酸。同时该路线不受环境、天气和季节的影响，工艺流程简短、操作简单、能适用于工业化生产，收率可达65％以上。
具体实施方式：
下列通过实施例对本发明进行说明。实施例仅限于对本发明作进一步说明，不代表本发明的保护范围，依据本发明做出的非本质的修改和调整均属于本发明的保护范围。
实例1：
二氢青蒿酸的合成
将14.0克的青蒿酸溶于100毫升的无水乙醇中，在室温下加入10mL的80％的水合肼，用冰浴将体系降温到0度，再向反应体系中缓慢加入50％的双氧水10mL，滴加过程超过1小时。接着让反应体系在室温下搅拌过夜。反应体系用稀盐酸酸化至pH值至2左右，用甲基叔丁基醚萃取，无水硫酸镁干燥，浓缩得到14.2克的二氢青蒿酸，收率100％。
二氢青蒿酸过氧醇的合成
向一三口瓶中依次入14.2克的二氢青蒿酸、300毫升的乙二醇及100毫克Na2MoO4。反应体系在60度的条件下搅拌，接着向反应体系中缓慢加入19.2毫升的30％的双氧水溶液，让反应体系保温反应10个小时。接着反应体系用水稀释，用醚萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩并得到15.74克的二氢青蒿酸过氧醇的粗品，收率97.6％。
青蒿素的合成
将上述粗产物溶于150毫升的二氯甲烷中，接着向其中加入1毫升的三氟乙酸，室温搅拌，向其中通入氧气，反应1小时。反应体系用饱和NaHCO3水溶液中和，二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析纯化得到11.0克产品，收率65％。
实例2：
二氢青蒿酸的合成
将14.0克的青蒿酸溶于100毫升的无水乙醇中，在室温下加入10mL的80％的水合肼，用冰浴将体系降温到0度，再向反应体系中缓慢加入50％的双氧水10mL，滴加过程超过1小时。接着让反应体系在室温下搅拌过夜。反应体系用稀盐酸酸化至pH值至2左右，用甲基叔丁基醚萃取，无水硫酸镁干燥，浓缩得到14.3克的二氢青蒿酸，收率100％。
二氢青蒿酸甲酯的合成
将14.3克的二氢青蒿酸加入一单口瓶中，再加入饱和的氯化氢甲醇溶液100毫升，回流过夜。接着将反应体系浓缩，得到15.0克的二氢青蒿酸甲酯。
二氢青蒿酸甲酯的过氧醇的合成
向一三口瓶中依次入上述二氢青蒿酸甲酯、300毫升的乙二醇及100毫克Na2MoO4。反应体系在60度的条件下搅拌，接着向反应体系中缓慢加入19.2毫升的30％的双氧水溶液，让反应体系保温反应10个小时。接着反应体系用水稀释，用醚萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩并得到二氢青蒿酸甲酯过氧醇的粗品，并直接用于下一步反应。
青蒿素的合成
将上述粗产物溶于150毫升的二氯甲烷中，接着向其中加入2毫升的三氟乙酸，室温搅拌，向其中通入氧气，反应1小时。反应体系用饱和NaHCO3水溶液中和，二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析纯化得到10.0克产品，收率58％。
实例3：
二氢青蒿酸的合成
将14.0克的青蒿酸溶于100毫升的无水乙醇中，在室温下加入10mL的80％的水合肼，用冰浴将体系降温到0度，再向反应体系中缓慢加入50％的双氧水10mL，滴加过程超过1小时。接着让反应体系在室温下搅拌过夜。反应体系用稀盐酸酸化至pH值至2左右，用甲基叔丁基醚萃取，无水硫酸镁干燥，浓缩得到14.2克的二氢青蒿酸，收率100％。
二氢青蒿酸过氧醇的合成
向一三口瓶中依次入14.2克的二氢青蒿酸、300毫升的乙腈、2毫升丙酮及2克的氢氧化钾。在室温下缓慢向反应体系加入19.2毫升的30％的双氧水溶液，让反应体系在室温下过夜。接着减压除去有机溶剂，用醚萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩并得到二氢青蒿酸过氧醇的粗品，直接用于下一步反应。
青蒿素的合成
将上述粗产物溶于150毫升的二氯甲烷中，接着向其中加入1毫升的三氟乙酸，室温搅拌，向其中通入氧气，反应1小时。反应体系用饱和NaHCO3水溶液中和，二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析纯化得到10.5克产品，收率62％。
实例4：
二氢青蒿酸的合成
将14.0克的青蒿酸溶于100毫升的无水乙醇中，在室温下加入10mL的80％的水合肼，用冰浴将体系降温到0度，再向反应体系中缓慢加入50％的双氧水10mL，滴加过程超过1小时。接着让反应体系在室温下搅拌过夜。反应体系用稀盐酸酸化至pH值至2左右，用甲基叔丁基醚萃取，无水硫酸镁干燥，浓缩得到14.2克的二氢青蒿酸，收率100％。
二氢青蒿酸甲酯的合成
将14.2克的二氢青蒿酸加入一单口瓶中，再向反应体系中加入100毫升的二氯甲烷、10克的碳酸钾及10毫升的碘甲烷，室温搅拌过夜。接着向反应体系中加入水，用二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩得到14.9克的二氢青蒿酸甲酯。
二氢青蒿酸甲酯的过氧醇的合成
向一三口瓶中依次入上述二氢青蒿酸甲酯、300毫升的乙腈、2毫升丙酮及2.0克的氢氧化钾。在室温下缓慢向反应体系加入19.2毫升的30％的双氧水溶液，让反应体系在室温下过夜。接着减压除去有机溶剂，用甲叔醚萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩并得到二氢青蒿酸甲酯过氧醇的粗品，直接用于下一步反应。
青蒿素的合成
将上述粗产物溶于150毫升的二氯甲烷中，接着向其中加入2毫升的三氯乙酸，室温搅拌，向其中通入氧气，反应1小时。反应体系用饱和NaHCO3水溶液中和，二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析纯化得到10.3克产品，收率59％。
实例5：
二氢青蒿酸的合成
将14.0克的青蒿酸溶于100毫升的无水乙醇中，在室温下加入10mL的80％的水合肼，用冰浴将体系降温到0度，再向反应体系中缓慢加入50％的双氧水10mL，滴加过程超过1小时。接着让反应体系在室温下搅拌过夜。反应体系用稀盐酸酸化至pH值至2左右，用甲基叔丁基醚萃取，无水硫酸镁干燥，浓缩得到13.9克的二氢青蒿酸，收率97.8％。
二氢青蒿酸过氧醇的合成
向一三口瓶中依次入上述二氢青蒿酸、200毫升的乙腈、100毫升水及30克的碳酸氢钠。在室温下缓慢向反应体系加入含有20克的过氧一硫酸氢钾的水溶液。接着让反应体系室温搅拌过夜。接着减压除去有机溶剂，用醚萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩并得到二氢青蒿酸过氧醇的粗品，直接用于下一步反应。
青蒿素的合成
将上述粗产物溶于150毫升的正己烷中，接着向其中加入1毫升的三氯乙酸，室温搅拌，向其中通入氧气，反应1小时。反应体系用饱和NaHCO3水溶液中和，二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析纯化得到10.2克产品，收率61％。
实例6：
二氢青蒿酸的合成
将14.0克的青蒿酸溶于100毫升的无水乙醇中，在室温下加入10mL的80％的水合肼，用冰浴将体系降温到0度，再向反应体系中缓慢加入50％的双氧水10mL，滴加过程超过1小时。接着让反应体系在室温下搅拌过夜。反应体系用稀盐酸酸化至pH值至2左右，用甲基叔丁基醚萃取，无水硫酸镁干燥，浓缩得到14.1克的二氢青蒿酸，收率99.7％。
二氢青蒿酸甲酸乙酯的合成
将上述二氢青蒿酸溶于100毫升的无水二氯甲烷中，接着加入10毫升的三乙胺，向反应体系缓慢加入15毫升的氯甲酸乙酯。反应体系升温到室温，搅拌3小时。接着加入10毫升水萃灭反应体系。用二氯甲烷萃灭反应体系，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到18.2克二氢青蒿酸甲酸乙酯，收率100％。
二氢青蒿酸甲酸乙酯过氧醇的合成
向一三口瓶中依次入上述二氢青蒿酸甲酸乙酯、200毫升的乙腈、100毫升水及30克的碳酸氢钠。在室温下缓慢向反应体系加入含有20克的过氧一硫酸钾。接着让反应体系室温搅拌过夜。接着减压除去有机溶剂，用醚萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩并得到二氢青蒿酸甲酸乙酯过氧醇的粗品，直接用于下一步反应。
青蒿素的合成
将上述二氢青蒿酸甲酸乙酯过氧醇粗品溶于150毫升的正己烷中，接着向其中加入1毫升的三氯乙酸，室温搅拌，向其中通入氧气，反应1小时。反应体系用饱和NaHCO3水溶液中和，二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析纯化得到10.6克产品，收率63％。
实例7：
二氢青蒿酸的合成
将14.0克的青蒿酸溶于100毫升的无水乙醇中，在室温下加入10mL的80％的水合肼，用冰浴将体系降温到0度，再向反应体系中缓慢加入50％的双氧水10mL，滴加过程超过1小时。接着让反应体系在室温下搅拌过夜。反应体系用稀盐酸酸化至pH值至2左右，用甲基叔丁基醚萃取，无水硫酸镁干燥，浓缩得到14.2克的二氢青蒿酸，收率100％。
二氢青蒿酸过氧醇的合成
向一三口瓶中依次入上述二氢青蒿酸、150毫升的四氢呋喃、25毫升的30％的双氧水及30克碳酸氢钠。在室温下缓慢向反应体系加入含有20克的二(三氟乙酸)碘苯的40毫升的四氢呋喃溶液。接着让反应体系室温搅拌过夜。反应结束后减压除去有机溶剂，用醚萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩并得到二氢青蒿酸过氧醇的粗品，直接用于下一步反应。
青蒿素的合成
将上述粗产物溶于150毫升的正己烷中，接着向其中加入1毫升的三氯乙酸，室温搅拌，向其中通入氧气，反应1小时。反应体系用饱和NaHCO3水溶液中和，二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析纯化得到10.2克产品，收率61％。
实例8：
二氢青蒿酸的合成
将14.0克的青蒿酸溶于100毫升的无水乙醇中，在室温下加入10mL的60％的水合肼，用冰浴将体系降温到0度，再向反应体系中缓慢加入50％的双氧水10mL，滴加过程超过1小时。接着让反应体系在室温下搅拌过夜。反应体系用稀盐酸酸化至pH值至2左右，用甲基叔丁基醚萃取，无水硫酸镁干燥，浓缩得到14.2克的二氢青蒿酸，收率100％。
二氢青蒿酸三甲基硅酯的合成
将上述二氢青蒿酸溶于100毫升的无水二氯甲烷中，向反应体系加入5克的咪唑，在0度的条件下向体系缓慢加入15克的三甲基氯烷的二氯甲烷溶液。室温搅拌过夜。反应结束后，用二氯甲烷萃取反应体系，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得到19.65克产品，收率99％。
二氢青蒿酸三甲基硅酯过氧醇的合成
向一三口瓶中依次入上述二氢青蒿酸三甲基硅酯、150毫升的四氢呋喃、25毫升的30％的双氧水及30克碳酸氢钠。在室温下缓慢向反应体系加入含有20克的二(三氟乙酸)碘苯的40毫升的四氢呋喃溶液。接着让反应体系室温搅拌过夜。反应结束后减压除去有机溶剂，用醚萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩并得到二氢青蒿酸三甲基硅酯过氧醇的粗品，直接用于下一步反应。
青蒿素的合成
将上述粗产物溶于150毫升的正己烷中，接着向其中加入1毫升的三氯乙酸，室温搅拌，向其中通入氧气，反应1小时。反应体系用饱和NaHCO3水溶液中和，二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，用甲醇重结晶得到8.4克产品，收率50％。
Claims (10)
1.一种青蒿素的半合成方法，其特征在于：通过下列两条合成路线来实现：
路线1：
第一步：以青蒿酸为起始原料，经还原反应生成二氢青蒿酸2；
第二步：二氢青蒿酸2经过原位产生的单线态氧的氧化作用，得到相应的二氢青蒿酸的过氧醇3；
第三步：二氢青蒿酸的过氧醇3在氧气存在的条件下，酸催化下重排、纯化得到目标化合物青蒿素1。
路线2：
第一步：以青蒿酸为起始原料，经还原反应生成二氢青蒿酸2；
第二步：通过对二氢青蒿酸2的羧基进行保护得到二氢青蒿酸的衍生物4；
第三步：二氢青蒿酸衍生物4经过原位产生的单线态氧的氧化作用，得到相应的二氢青蒿酸衍生物的过氧醇5；
第四步：二氢青蒿酸衍生物的过氧醇5在氧气存在的条件下，酸催化下重排、纯化得到目标化合物青蒿素1。
2.根据权利要求1所述的一种青蒿素的半合成方法，其特征在于：路线1和路线2的第一步反应中，所述的还原反应是指青蒿酸在反应溶剂中，以水合肼及双氧水原位产生的二亚胺为还原剂进行的还原反应。
3.根据权利要求1、2所述的一种青蒿素的半合成方法，其特征在于：所述的反应溶剂为可用于该反应的极性及非极性溶剂，反应温度为-40～70℃，溶剂的用量为100～10000mL/摩尔。
4.根据权利要求1所述的一种青蒿素的半合成方法，其特征在于：路线2第二步中，羧基的保护是二氢青蒿酸在有机溶剂中，在碱性条件下进行保护得到二氢青蒿酸的衍生物4。用于保护的R基包括烷基、甲酸酯基、硅保护基。碱的用量为二氢青蒿酸2的1～30倍，所述的碱为可以用于该反应的有机碱和无机碱。反应温度为一40～70℃。
5.根据权利要求1所述的一种青蒿素的半合成方法，其特征在于：路线1第二步反应和路线2第三步反应中，所述的原位产生的单线态氧是指通过过氧化物在一定的条件下反应分解产生的单线态氧，包括以下方法：钼酸盐/过氧化物、腈类化合物/过氧化物、二酸碘苯/过氧化物及过氧一硫酸氢盐。
6.根据权利要求1、5所述的一种青蒿素的半合成方法，其特征在于：钼酸盐/过氧化物体系中，过氧化物包括双氧水、过氧醇、过氧酰化物、过氧酸，钼酸盐作为反应的催化剂，用量与反应物的摩尔比为1∶1～100。溶剂为可用于该反应的有机溶剂，溶剂的用量为100～10000mL/摩尔。反应的温度为-30～100℃。
7.根据权利要求1、5所述的一种青蒿素的半合成方法，其特征在于：腈类化合物/过氧化物体系中，腈类化合物包含所有含腈基的有机化合物，过氧化物包括双氧水、过氧醇、过氧酰化物、过氧酸等，反应可以在酸性、中性及碱性条件下进行。反应溶剂可以为腈化物本身(如乙腈等)或其它有机溶剂，反应中可以加少量酮类和酰胺类有机化合物作催化剂，反应温度为-30～100℃，溶剂的用量为100～10000mL/摩尔。
8.根据权利要求1、5所述的一种青蒿素的半合成方法，其特征在于：二酸碘苯/过氧化物体系中，二酸碘苯是指碘原子上有两个酰氧基取代的碘苯化合物，如二(三氟乙酸)碘苯。过氧化物包括双氧水、过氧醇、过氧酰化物、过氧酸。反应用的碱可以为所有的有机碱和无机碱。反应溶剂为可用于该反应的所有有机溶剂或者混合溶剂。反应温度为-30～100℃，溶剂的用量为100～10000mL/摩尔。
9.根据权利要求1、5所述的一种青蒿素的半合成方法，其特征在于：过氧一硫酸氢盐体系中过氧一硫酸氢盐包括所有的过氧一硫酸氢盐。反应在碱性条件下进行，所使用的碱包括所有的有机碱和无机碱。反应溶剂为可用于该反应的所有有机溶剂或者混合溶剂。反应温度为一30～100℃，溶剂的用量为100～10000mL/摩尔。
10.根据权利要求1所述一种青蒿素的半合成方法，其特征在于：路线1第三步和路线2第四步中，所述的氧气存在的条件下酸催化下重排反应是指在有机溶剂中，在常压或高压的氧气和空气中，在质子酸(如三氯乙酸、三氟乙酸)的作用下，二氢青蒿酸过氧醇3或二氢青蒿酸衍生物的过氧醇5氧化重排生成青蒿素1。
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