CN103739476B - 一种二氢青蒿酸的制备方法 - Google Patents

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Abstract

一种二氢青蒿酸的制备方法，步骤如下：将青蒿酸溶于有机溶剂中，然后，加入任意浓度的水合肼和催化量的胍盐，调节反应温度至25℃~100℃，再向反应液中滴加任意浓度的双氧水或通入氧气而原位产生二亚胺，使青蒿酸被原位产生的二亚胺还原为二氢青蒿酸，经萃取、干燥，得到二氢青蒿酸。本发明能耗低，反应时间短，制备工艺简单，二氢青蒿酸的收率高，适合大规模地工业化生产。

Description

一种二氢青蒿酸的制备方法
技术领域
本发明涉及青蒿素中间体的制备方法，尤其是涉及一种青蒿素中间体二氢青蒿酸的制备方法。
背景技术
青蒿素是一个含有过氧桥倍半萜内酯化合物，具有抗疟作用，是通过干扰疟原虫的表膜－线粒体功能，从而导致虫体结构的全部瓦解。青蒿素的一些衍生物如双氢青蒿素、蒿甲醚等，具有更高的抗疟药效。
目前，青蒿素主要是从中药材青蒿（黄花蒿）中提取的。全球的原料青蒿主要来自中国重庆酉阳，而且青蒿的产量受环境及天气的影响较大。同时，种植黄花蒿需要大片土地，提取过程消耗大量有机溶剂，产生大量废弃物，从而造成严重的土地和原料资源的浪费。
吴毓林也曾报道由青蒿酸经过五步反应得到青蒿素，总收率达到37%（参见J.Chem.Soc,Chem.Commun.,727,1990）。
2012年PeterH.Seeberger等报道了在氧气和光照的条件下经两步反应将二氢青蒿酸氧化成青蒿素（参见Angew.Chem.Int.Ed.，51，pp1706-1709，2012；以下命名为方案1）。
方案1
目前，从青蒿酸合成青蒿素的过程中，有工业生产价值的方法中，第一步均是将青蒿酸转化为二氢青蒿酸，有关青蒿酸转化为二氢青蒿酸的方法已有诸多报道。
IN184682公开了一种在氯化镍及硼氢化钠存在的条件下，以甲醇为溶剂，低温将青蒿酸还原为二氢青蒿酸的方法，但该方法反应过程需要低温，催化剂硼氢化钠价格昂贵，且非对映选择性不高（仅为７：１），在工业生产中并没有优势。
WO2006128126A1公开了一种将青蒿酸还原二氢青蒿酸的方法，如用催化氢化的方法，得用特殊的催化剂，如含镍、钯、钌、铑、镭、铼等手性过渡金属催化剂，这些催化剂价格昂贵，且非对映选择性低。
WO2011030223A3公开了一种青蒿素中间体的生产方法，采用几种方法利用青蒿酸合成二氢青蒿酸，主要包括：利用原位产生的二亚胺将青蒿酸还原为二氢青蒿酸，或采用氢气在催化剂的条件下将青蒿酸还原为二氢青蒿酸。在工业上，后一种方法，因催化剂价格昂贵、反应收率较低或非对映选择性不高，用来合成可以制备青蒿素的二氢青蒿酸的价值不大。而利用原位产生的二亚胺的方法将青蒿酸还原为二氢青蒿酸，收率高，非对映选择性较好（可以达到97：3），原料便宜，且不需要专门的设备，适用于工业生产。
原位产生二亚胺的方法，包括氨基磺酸和羟胺、偶氮二羧酸二钾和乙酸、水合肼和双氧水、甲醇钠和氨基磺酸以及羟胺和二甲基甲酰胺（DMF）。
CN103087074A公开了一种青蒿素的半合成方法，其中青蒿酸经还原反应生产二氢青蒿酸的过程为：青篙酸在反应溶剂中，以水合肼及双氧水原位产生的二亚胺为还原剂进行还原反应；其反应溶剂为可用于该反应的极性及非极性溶剂，反应温度为-40～70℃，溶剂的用量为100～10000mL/摩尔。但该发明的还原反应温度偏低，需要降温过程，生产能耗大，且反应时间长，原料用量大。
发明内容
本发明要解决的技术问题是：提供一种反应时间短，工艺简单，收率高的二氢青蒿酸的制备方法，并降低原料的用量。
本发明解决其技术问题采用的技术方案为：
一种二氢青蒿酸的制备方法，步骤如下：将青蒿酸溶于有机溶剂中，然后，加入水合肼（水合肼质量浓度不限，优选40～80%）的和催化量的胍盐，调节反应温度至25℃~100℃，再向反应液中滴加任意浓度的双氧水或通入氧气而原位产生二亚胺，使青蒿酸被原位产生的二亚胺还原为二氢青蒿酸，经萃取、干燥得到二氢青蒿酸。
化学反应式如下：
进一步，所述有机溶剂为醇类溶剂中的一种或几种的混合物。
进一步，所述有机溶剂的用量为青蒿酸质量的2～100倍。
进一步，所述水合肼的用量为青蒿酸的1.5～6.0摩尔当量。
进一步，所述胍盐为硫酸胍、硝酸胍、盐酸胍等胍盐中的一种。
进一步，所述催化剂胍盐为青蒿酸的0.01～1.0摩尔当量。
进一步，所述反应温度优选45～55℃。
本发明的有益效果：本发明通过向反应液中加入了能稳定二亚胺的胍盐，大大提高了二亚胺的稳定性及活性，减少了原料水合肼的用量；反应温度较高，省略了制备过程的降温步骤，本发明的能耗低，反应时间短，制备工艺简单，二氢青蒿酸的收率高，适合大规模地工业化生产。
具体实施方式
以下结合实施例对本发明作进一步详细说明。
实施例1：
将10g青蒿酸溶于50ml无水乙醇中，然后，加入6.5ml50%的水合肼和含200mg硝酸胍水溶液3ml，调节反应温度到45℃，以60ml/min的速度向反应液中通入氧气，反应４小时后HPLC显示反应已经完毕；加入水100ml，用50ml甲基叔丁基醚萃取两次，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，所得残留物为粗品二氢青蒿酸11.0g，经HPLC显示纯度为90%。
实施例2：
将2.34g青蒿酸溶于10ml无水乙醇中，然后，加入2ml40%的水合肼和含40mg硫酸胍水溶液1ml，调节反应温度到55℃，向反应液中缓慢匀速滴加30%的双氧水6.0ml，滴加过程持续４小时；滴加完毕后，保温反应3小时后HPLC显示反应已经完毕；加入水50ml，用30ml甲基叔丁基醚萃取两次，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，所得残留物为粗品二氢青蒿酸2.4g，经HPLC显示纯度为92%。
实施例3：
将10g青蒿酸溶于50ml无水乙醇中，然后，加入6.5ml80%的水合肼和含200mg盐酸胍水溶液5ml，调节反应温度到50℃，以120ml/min的速度向反应液中通入氧气，反应４小时后HPLC显示反应已经完毕;加入水100ml，用50ml甲基叔丁基醚萃取两次，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，所得残留物为粗品二氢青蒿酸10.5g，经HPLC显示纯度为91.8%。
实施例4：
将10g青蒿酸溶于80ml无水异丙醇中，然后，加入7.0ml60%的水合肼和含250mg硝酸胍水溶液3ml，调节反应温度到25℃，以60ml/min的速度向反应液中通入氧气，反应４小时后HPLC显示反应已经完毕；加入水100ml，用50ml甲基叔丁基醚萃取两次，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，所得残留物为粗品二氢青蒿酸10.8g，经HPLC显示纯度为91.5%。
实施例5：
将2.34g青蒿酸溶于15ml无水正丁醇中，然后，加入1.5ml50%的水合肼和含50mg硫酸胍水溶液1ml，调节反应温度到100℃，向反应液中缓慢匀速滴加30%的双氧水6.0ml，滴加过程持续４小时；滴加完毕后，保温反应3小时后HPLC显示反应已经完毕；加入水50ml，用30ml甲基叔丁基醚萃取两次，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，所得残留物为粗品二氢青蒿酸2.45g，经HPLC显示纯度为92.3%。
实施例6：
将10g青蒿酸溶于25ml无水乙醇和25ml无水异丙醇的混合溶液中，然后，向反应液中加入6.5ml70%的水合肼和含200mg盐酸胍水溶液5ml，调节反应温度到80℃，以120ml/min的速度向反应液中通入氧气，反应４小时后HPLC显示反应已经完毕;加入水100ml，用50ml甲基叔丁基醚萃取两次，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，所得残留物为粗品二氢青蒿酸10.75g，经HPLC显示纯度为91.6%。

Claims (10)

1.一种二氢青蒿酸的制备方法，其特征在于，步骤如下：将青蒿酸溶于有机溶剂中，然后，加入水合肼和催化量的胍盐，调节反应温度至25℃~55℃，再向反应液中滴加任意浓度的双氧水或通入氧气而原位产生二亚胺，使青蒿酸被原位产生的二亚胺还原为二氢青蒿酸，经萃取、干燥，得到二氢青蒿酸。
2.如权利要求1所述的二氢青蒿酸的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂为醇类溶剂中的一种或几种的混合物。
3.如权利要求1或2所述的二氢青蒿酸的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂的用量为青蒿酸质量的2～100倍。
4.如权利要求1或2所述的二氢青蒿酸的制备方法，其特征在于，所述水合肼的质量浓度为40～80%。
5.如权利要求1或2所述的二氢青蒿酸的制备方法，其特征在于，所述水合肼的用量为青蒿酸的1.5～6.0摩尔当量。
6.如权利要求1或2所述的二氢青蒿酸的制备方法，其特征在于，所述胍盐为选自硫酸胍、硝酸胍、盐酸胍中的一种。
7.如权利要求1或6所述的二氢青蒿酸的制备方法，其特征在于，所述催化量为青蒿酸的0.01～1.0摩尔当量。
8.如权利要求1或2所述的二氢青蒿酸的制备方法，其特征在于，所述反应温度为45～55℃。
9.如权利要求3所述的二氢青蒿酸的制备方法，其特征在于，所述反应温度为45～55℃。
10.如权利要求5所述的二氢青蒿酸的制备方法，其特征在于，所述反应温度为45～55℃。
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Guanidine catalyzed aerobic reduction: a selective aerobic hydrogenation of olefins using aqueous hydrazine;Manjunath Lamani，et al.;《Chemical Communications》;20120509;第48卷;6583–6585 *

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