CN103755550B - 一种二氢青蒿酸的合成方法 - Google Patents

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Abstract

一种二氢青蒿酸的合成方法，步骤如下：将青蒿酸溶于有机溶剂中，然后，加入水合肼及能与水合肼形成配位化合物的过渡金属化合物，调节反应温度至25℃~100℃，再向反应液中通入氧气或空气，使青蒿酸被原位产生的二亚胺还原为二氢青蒿酸，经萃取、干燥，得到二氢青蒿酸。本发明原料用量少，收率高，反应时间短，能耗低。

Description

一种二氢青蒿酸的合成方法
技术领域
本发明涉及青蒿素中间体的合成方法，尤其是涉及一种青蒿素中间体二氢青蒿酸的合成方法。
背景技术
青蒿素是一个含有过氧桥倍半萜内酯化合物，具有抗疟作用，是通过干扰疟原虫的表膜－线粒体功能，从而导致虫体结构的全部瓦解。青蒿素的一些衍生物如双氢青蒿素、蒿甲醚等，具有更高的抗疟药效。
目前，青蒿素主要是从中药材青蒿（黄花蒿）中提取的。全球的原料青蒿主要来自中国重庆酉阳，而且青蒿的产量受环境及天气的影响较大。同时，种植黄花蒿需要大片土地，提取过程消耗大量有机溶剂，产生大量废弃物，从而造成严重的土地和原料资源的浪费。
吴毓林也曾报道由青蒿酸经过五步反应得到青蒿素，总收率达到37%（参见J.Chem.Soc,Chem.Commun.,727,1990）。
2012年PeterH.Seeberger等报道了在氧气和光照的条件下经两步反应将二氢青蒿酸氧化成青蒿素（参见Angew.Chem.Int.Ed.，51，pp1706-1709，2012；以下命名为方案1）。
方案1
目前，从青蒿酸合成青蒿素的过程中，有工业生产价值的方法中，第一步均是将青蒿酸转化为二氢青蒿酸，有关青蒿酸转化为二氢青蒿酸的方法已有诸多报道。
IN184682公开了一种在氯化镍及硼氢化钠存在的条件下，以甲醇为溶剂，将青蒿酸还原为二氢青蒿酸的方法，但该方法反应过程需要低温，催化剂硼氢化钠价格昂贵，且非对映选择性不高（仅为７∶１），在工业生产中并没有优势。
CN102718773A公开了一种由青蒿酸制备青蒿素的方法，其中，青蒿酸经过还原反应生产二氢青蒿酸的过程为：青篙酸在反应溶剂存在下，以负载于木炭的钯或氢氧化把、负载于三氧化二铝的锗、Raney镍、氧化铂其中之一为催化剂，用氢气为还原剂，或者在氯化镍的存在下，以硼氢化钠为还原剂，青篙酸与所述的催化剂的摩尔比为1:0.01～1；其反应溶剂为甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇，正丁醇、异丁醇、四氢吠喃或甲苯，反应温度为－50～60℃。该发明所需催化剂价格昂贵，且反应需要低温下进行，能耗大。
WO2006128126A1公开了一种将青蒿酸还原为二氢青蒿酸的方法，如用催化氢化的方法，得用特殊的催化剂，如含镍、钯、钌、铑、镭、铼等手性过渡金属催化剂，这些催化剂价格昂贵，且非对映选择性低。
WO2011030223A3公开了一种青蒿素中间体的生产方法，主要是利用原位产生的二亚胺将青蒿酸还原为二氢青蒿酸，或利用氢气在催化剂存在的条件下将青蒿酸还原为二氢青蒿酸。在工业上，后一种方法，因催化剂价格昂贵、反应收率较低或非对映选择性不高，用来合成可以制备青蒿素的二氢青蒿酸的价值不大。
利用原位产生的二亚胺的方法将青蒿酸还原为二氢青蒿酸的方法，二氢青蒿酸收率高，非对映选择性较好（可以达到97∶3），原料便宜，且不需要专门的设备，适用于工业生产。原位产生二亚胺的方法，包括氨基磺酸和羟胺、偶氮二羧酸二钾和乙酸、水合肼和双氧水、甲醇钠和氨基磺酸以及羟胺和二甲基甲酰胺（DMF）。
但是，现有利用原位产生的二亚胺将青蒿酸还原为二氢青蒿酸的方法，存在原料用量大，反应温度偏低，反应时间长，能耗高等问题。
发明内容
本发明要解决的技术问题是：提供一种原料用量少，反应时间短，收率高，能耗低的二氢青蒿酸的合成方法。
本发明解决其技术问题采用的技术方案为：一种二氢青蒿酸的合成方法，包括以下步骤：将青蒿酸溶于有机溶剂中，然后，加入水合肼（水合肼质量浓度不限，优选50～80%）及能与水合肼形成配位化合物的过渡金属化合物，调节反应温度至25℃~100℃（高于室温），再向反应液中通入氧气或空气，使青蒿酸被原位产生的二亚胺还原为二氢青蒿酸，经萃取、干燥，得到二氢青蒿酸。
化学反应式为：
进一步，所述有机溶剂为醇类溶剂中的一种或几种的混合物。
进一步，所述有机溶剂的用量为青蒿酸质量的2～100倍。
进一步，所述水合肼的用量为青蒿酸的1.5～6.0摩尔当量。
进一步，所述过渡金属化合物为铁、镍、钴、铜、锌的化合物。
所述铁的化合物为硫酸亚铁、氧化铁、三氯化铁中的一种，所述镍的化合物为氯化镍，所述钴的化合物为氯化钴，所述铜化合物为硫酸铜，所述锌的化合物为氯化锌。
进一步，所述过渡金属化合物的用量为青蒿酸的0.01～1.0摩尔当量。
本发明的有益效果：1）采用水合肼作为原位产生的二亚胺使青蒿酸还原为二氢青蒿酸的原料，价格低廉，来源广，操作简单；2）添加能与水合肼形成配位化合物的过渡金属化合物，并采用氧气或空气代替双氧水，提高了水合肼对氧气的活性，原料用量少，二氢青蒿酸的收率高；3）本发明反应温度略高，省去合成过程中的降温步骤，能耗低，原料水合肼的用量减少，同时缩短了反应时间。
具体实施方式
以下结合实施例对本发明作进一步详细说明。
实施例1：
将5g青蒿酸溶于25ml无水乙醇中，然后，加入3.2ml质量浓度为50%的水合肼及含30mg无水三氯化铁的水溶液１ml，调节反应温度到25℃，再向反应液中以60ml/min的速度通入空气，反应４小时后HPLC显示反应已经完毕；向反应液中加入100ml水，用50ml甲基叔丁基醚萃取两次，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，所得残留物为粗品二氢青蒿酸5.5g，经HPLC显示纯度为90%。
实施例2：
将2.34g青蒿酸溶于10ml无水正丁醇中，然后，加入1.5ml质量浓度为50%的水合肼及含40mg七水硫酸亚铁的水溶液１ml，调节反应温度到45℃，向反应液中以60ml/min的速度通入氧气，反应３小时后HPLC显示反应已经完毕;向反应液中加入水50ml，用30ml甲基叔丁基醚萃取两次，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，所得残留物为粗品二氢青蒿酸2.4g，经HPLC显示纯度为92%。
实施例3：
将10g青蒿酸溶于25ml无水乙醇和25ml无水异丙醇的混合溶液中，然后，加入7.0ml质量浓度为50%的水合肼及含200mg六水氯化镍的水溶液5ml，调节反应温度到50℃，向反应液中以60ml/min的速度通入空气，反应５小时后HPLC显示反应已经完毕;向反应液中加入水200ml，用100ml甲基叔丁基醚萃取两次，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，所得残留物为粗品二氢青蒿酸10.5g，经HPLC显示纯度为92%。
实施例4：
将2.34g青蒿酸溶于10ml无水乙醇中，然后，加入2ml质量浓度为50%的水合肼及含30mg无水硫酸铜的水溶液１ml，调节反应温度到70℃，向反应液中以60ml/min的速度通入氧气，反应6小时后HPLC显示反应已经完毕;向反应液中加入水50ml，用30ml甲基叔丁基醚萃取两次，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，所得残留物为粗品二氢青蒿酸2.3g，经HPLC显示纯度为92%。
实施例5：
将2.34g青蒿酸溶于10ml的无水异丙醇中，然后，加入1.5ml质量浓度为50%的水合肼及含80mg氧化铁的水溶液１ml，调节反应温度到100℃，向反应液中以30ml/min的速度通入空气，反应4小时后HPLC显示反应已经完毕;向反应液中加入水50ml，用30ml甲基叔丁基醚萃取两次，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，所得残留物为粗品二氢青蒿酸2.3g，经HPLC显示纯度为92%。
实施例6：
将2.34g青蒿酸溶于10ml无水乙醇中，然后，向反应液中加入1.5ml质量浓度为80%的水合肼及含40mg氯化锌的水溶液１ml，调节反应温度到55℃，向反应液中以30ml/min的速度通入空气，反应6小时后HPLC显示反应已经完毕;向反应液中加入水50ml，用30ml甲基叔丁基醚萃取两次，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，所得残留物为粗品二氢青蒿酸2.2g，经HPLC显示纯度为92%。
实施例7：
将5g青蒿酸溶于25ml无水乙醇中，然后，加入3.2ml质量浓度为50%的水合肼及含180mg六水氯化钴水溶液2ml，调节反应温度到25℃，再向反应液中以60ml/min的速度通入空气，反应４小时后HPLC显示反应已经完毕；向反应液中加入100ml水，用50ml甲基叔丁基醚萃取两次，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，所得残留物为粗品二氢青蒿酸5.5g，经HPLC显示纯度为91.5%。

Claims (4)

1.一种二氢青蒿酸的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：将青蒿酸溶于有机溶剂中，然后，加入水合肼及能与水合肼形成配位化合物的过渡金属化合物，调节反应温度至45℃~55℃，再向反应液中通入氧气或空气，使青蒿酸被原位产生的二亚胺还原为二氢青蒿酸，经萃取、干燥，得到二氢青蒿酸；
所述过渡金属化合物为硫酸亚铁、氧化铁、三氯化铁、氯化镍、氯化钴或氯化锌；
所述过渡金属化合物的用量为青蒿酸的0.01～1.0摩尔当量。
2.如权利要求1所述的二氢青蒿酸的合成方法，其特征在于，所述有机溶剂为醇类溶剂中的一种或几种的混合物。
3.如权利要求1或2所述的二氢青蒿酸的合成方法，其特征在于，所述有机溶剂的用量为青蒿酸质量的2～100倍。
4.如权利要求1或2所述的二氢青蒿酸的合成方法，其特征在于，所述水合肼的用量为青蒿酸的1.5～6.0摩尔当量。
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