CN104230677B - 一种溴乙醛缩二乙醇的合成方法 - Google Patents

一种溴乙醛缩二乙醇的合成方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种溴乙醛缩二乙醇的合成方法，由下述工艺步骤组成：①催化溴化反应：将原料三聚乙醛、铜催化剂、浓硫酸以及无水乙醇搅拌溶解，用冰盐浴冷却，再向反应釜中缓慢滴加单质溴，并在－5~0℃反应1-1.5h，得到溴乙醛的乙醇溶液；②缩醛化反应：向上步得到的溴乙醛乙醇溶液中投入无机脱水剂，加热升温至35~40℃，保温反应5-6h后，再加入冰水，反应15-20min，加入碳酸钠中和反应液，搅拌，静置分层，分出有机层，水层用二氯乙烷提取两次，合并有机相，先减压蒸馏回收溶剂，再减压分馏，收集65~68℃馏分，即得高纯度的溴乙醛缩二乙醇；本发明原料易得，反应步骤少，成本低，产品纯度高，质量稳定。

Description

一种溴乙醛缩二乙醇的合成方法
技术领域
 本发明涉及一种有机中间体的合成方法，具体是一种生产抗菌药物地红霉素的主要有机中间体溴乙醛缩二乙醇的合成方法。
背景技术
溴乙醛缩二乙醇是生产抗菌药物地红霉素的主要有机中间体，同时也是甲硫咪唑（甲状腺亢进药）、甲氧嘧啶、抗癌药物、农药和液晶材料等重要精细化学品的中间体原料。主要作为药物中间体的出口和供应国内一些涉及地红霉素生产的相关企业，具有较好的市场前景。
目前国内外有关溴乙醛缩二乙醇合成工艺的报道较少，其中美国专利US2411826和日本专利JPS62286946报道的都是以醋酸乙烯酯为原料，经溴化、醇解、提取精制等步骤而得，其工艺路线如下：
但上述工艺存在以下不足：
1）文献报道的以醋酸乙烯酯为原料的工艺国内少数企业曾采用过，但由于该工艺在醇解过程中的副产物的性质相近，难于分离，所以选择性不好、产率低。
2）以醋酸乙烯酯为原料的工艺方法生产的溴乙醛缩二乙醇产品，其纯度达不到98.0%以上，产品在储存和运输过程中容易分解变质，使溴乙醛缩二乙醇产品纯度进一步降低，不能满足国内外客户高纯度（≥98.0%）的要求。
发明内容
本发明的目的就是克服国内外现有技术的不足，提供一种原料易得、反应步骤少、成本低、产品纯度高、质量稳定的溴乙醛缩二乙醇的合成方法。用本方法合成的产品达到出口质量标准，经气相色谱检测，纯度达到99.0%以上；质谱检测也从结构上确定了所合成的物质为溴乙醛缩二乙醇。
本发明的主要反应式为：
本发明的具体工艺步骤如下：
①催化溴化反应：将原料三聚乙醛、铜催化剂、浓硫酸以及无水乙醇搅拌溶解，用冰盐浴冷却至－5℃以下，再向反应釜中缓慢滴加单质溴，控制反应温度在0℃以下，3-4h滴加完毕，并在－5~0℃反应1-1.5h，得到溴乙醛的乙醇溶液，不需分离，直接用于下步缩醛化反应；其中，铜催化剂的用量按kg计为三聚乙醛重量的1.0-1.5%；浓硫酸用量按体积升计为三聚乙醛重量的0.1-1.0%；无水乙醇用量按体积升计为三聚乙醛重量的5-8倍；单质溴用量按kg计为三聚乙醛重量的3-4倍；
②缩醛化反应：向上步得到的溴乙醛乙醇溶液中投入无机脱水剂，加热升温至35~40℃，保温反应5-6h后，再加入冰水，室温下搅拌反应15-20min，加入碳酸钠中和反应液，使反应液pH为6~7，搅拌，静置分层，分出有机层，水层用二氯乙烷提取两次，合并有机相，先减压蒸馏回收溶剂，再减压分馏，收集65~68℃馏分，即得高纯度的溴乙醛缩二乙醇，收率77-80%，折光率=1.439-1.440，密度（）=1.274-1.278，纯度≥98.0%；总杂质≤ 2.0%；所述的无机脱水剂用量按kg计为溴乙醛乙醇溶液重量的10-15%；冰水用量按体积升计为溴乙醛乙醇溶液重量的20-30%；碳酸钠用量按kg计为溴乙醛乙醇溶液重量的10-20%；所述二氯乙烷的用量按体积升计为水层体积20-40%。
  所述的溴乙醛缩二乙醇的是以三聚乙醛为起始原料合成所得。
  所述的铜催化剂为溴化铜、溴化亚铜或铜粉中的一种。优选溴化铜。
 所述的无机脱水剂为无水硫酸钠、无水硫酸镁中的一种或两种同时使用，优选无水硫酸钠。
本发明优选的工艺步骤是：①催化溴化反应：将原料三聚乙醛、溴化铜、浓硫酸以及无水乙醇搅拌溶解，用冰盐浴冷却至－5℃以下，再向反应釜中缓慢滴加单质溴，控制反应温度在0℃以下，3h滴加完毕，并在－5~0℃反应1h，得到溴乙醛的乙醇溶液，不需分离，直接用于下步缩醛化反应；其中，铜催化剂的用量按kg计为三聚乙醛重量的1.2%；浓硫酸用量按体积升计为三聚乙醛重量的0.4%；无水乙醇用量按体积升计为三聚乙醛重量的6.5倍；单质溴用量按kg计为三聚乙醛重量的3.6倍；
②缩醛化反应：向上步得到的溴乙醛乙醇溶液中投入无水硫酸钠，加热升温至35℃，保温反应5h后，再加入冰水，室温下搅拌反应15min，加入碳酸钠中和反应液，使反应液pH为6~7，搅拌，静置分层，分出有机层，水层用二氯乙烷提取两次，合并有机相，先减压蒸馏回收溶剂，再减压分馏，收集65~68℃馏分，即得到高纯度的溴乙醛缩二乙醇；所述的无机脱水剂用量按kg计为溴乙醛乙醇溶液重量的12.5%；冰水用量按体积升计为溴乙醛乙醇溶液重量的25%；碳酸钠用量按kg计为溴乙醛乙醇溶液重量的15%；所述二氯乙烷的用量按体积升计为水层体积30%。
上述方法所制得的产品经气相色谱检测纯度为99.24%（见附图1），其分析结果如下表所示：
本发明工艺与现有技术相比，具有如下特点：
    ①催化溴化反应：该工艺使用三聚乙醛为起始原料，采用铜催化剂（如溴化铜、溴化亚铜或铜粉），使溴化反应主要发生在α-氢的单取代位置，大大减少了多溴化反应的发生，使得产品杂质少，纯度高。
②缩醛化反应：该缩醛化工艺是在酸催化下进行的，直接利用溴化反应自身产生的溴化氢作为催化剂，在无机脱水剂（如无水硫酸钠、无水硫酸镁等）的存在下，与无水乙醇进行缩醛化反应生成溴乙醛缩二乙醇产品，无须再添加无机酸催化剂，既减少了环境污染，又节约了生产成本。
③产品纯度高：采用工艺方法生产的溴乙醛缩二乙醇产品，纯度达到99.0%以上，在储存和运输过程中不会分解变质，储存期可达到6个月以上，满足了国内外客户对该产品高纯度的要求。
附图说明
图1是本发明实施例1方法合成的溴乙醛缩二乙醇的气相色谱图；
图2是本发明实施例1方法合成的物质的质谱图。
  图1中所示的气相色谱图的检测条件是：分析仪器为SP-6890气相色谱仪，FID检测器，DB624型色谱柱（30m*0.53mm*3.0um）。采用面积归依法测定，载气为氮气，汽化及检测器温度为160℃，初始柱温100℃，以5℃/min升至160℃并保温10min。
 由图2中可推断，本发明所合成的物质就是溴乙醛缩二乙醇。
具体实施方式
 实施例1
①催化溴化反应：将原料三聚乙醛132kg、溴化铜1.58kg、浓硫酸0.53L以及无水乙醇858L搅拌溶解，用冰盐浴冷却至－5℃以下，再向反应釜中缓慢滴加单质溴475kg，控制反应温度在0℃以下，3h滴加完毕，并在－5~0℃反应1h，得到溴乙醛的乙醇溶液约1200kg，不需分离，直接用于下步缩醛化反应；
②缩醛化反应：向上步得到的溴乙醛乙醇溶液中投入无水硫酸钠150kg，加热升温至35℃，保温反应5h后，再加入冰水300L，室温下搅拌反应15min，加入180kg碳酸钠中和反应液，使反应液pH为6~7，搅拌，静置分层，分出有机层，水层约800L,用二氯乙烷提取两次，每次用240L；合并两次提取的有机相，先减压蒸馏回收溶剂，再减压分馏，收集65~68℃馏分，即得高纯度的溴乙醛缩二乙醇473kg。
所得到的溴乙醛缩二乙醇产品摩尔收率80%(以三聚乙醛计），折光率=1.4396，经气相色谱检测纯度为99.24%，质谱EI-MS （70 eV）：m/z （%） 198（M+2，2），196（M+，2），153（73），151（71），125（87），123（87），103（99），95（24），93（28），75（82），47（100），43（73）。
实施例2
 ①催化溴化反应：将原料三聚乙醛132kg、溴化亚铜1.4kg、浓硫酸0.4L以及800L无水乙醇搅拌溶解，用冰盐浴冷却至－5℃，再向反应釜中缓慢滴加单质溴460kg，控制反应温度在0℃以下，3h滴加完毕，并在－5~0℃反应1h，得到溴乙醛的乙醇溶液约1150kg，不需分离，直接用于下步缩醛化反应。
②缩醛化反应：向上步得到的溴乙醛的乙醇溶液中投入无水硫酸镁120kg，加热升温至40℃，保温反应5h，再向反应液中加入250L冰水，室温下搅拌反应15min，加入碳酸钠150kg中和反应液，使反应液pH为6~7，搅拌，静置分层，分出有机层，剩余水层约700L，用二氯乙烷210L×2提取两次，合并有机相，先减压蒸馏回收溶剂，再减压分馏，收集65~68℃馏分，即得高纯度的溴乙醛缩二乙醇455kg。
所得到的溴乙醛缩二乙醇产品摩尔收率为77%(以三聚乙醛计），折光率=1.4393，经气相色谱检测纯度为99.19%。
实施例3
①催化溴化反应：将原料三聚乙醛132kg、铜粉2.0kg、浓硫酸1.0L，以及无水乙醇1050L搅拌溶解，用冰盐浴冷却至－5℃以下，再向反应釜中缓慢滴加单质溴520kg，控制反应温度在0℃以下，4h滴加完毕，并在－5~0℃反应1.5h，得到溴乙醛的乙醇溶液约1500kg，不需分离，直接用于下步缩醛化反应；
②缩醛化反应：向上步得到的溴乙醛乙醇溶液中投入无水硫酸钠225kg，加热升温至40℃，保温反应6h后，再加入冰水450L，室温下搅拌反应20min，加入200kg碳酸钠中和反应液，使反应液pH为6~7，搅拌，静置分层，分出有机层，剩余水层约1000L，用二氯乙烷提取两次，每次300L，合并两次有机相，先减压蒸馏回收溶剂，再减压分馏，收集65~68℃馏分，即得高纯度的溴乙醛缩二乙醇467kg。
所得到的溴乙醛缩二乙醇产品摩尔收率为79%(以三聚乙醛计），折光率=1.4398，经气相色谱检测纯度为99.16%。
   上述实施例1-3所生产的溴乙醛缩二乙醇产品均符合下述质量标准（企业标准）。

Claims (1)

1.一种溴乙醛缩二乙醇的合成方法，其特征在于由下述工艺步骤组成：
①催化溴化反应：将原料三聚乙醛132kg、溴化铜1.58kg、浓硫酸0.53L以及无水乙醇858L搅拌溶解，用冰盐浴冷却至－5℃以下，再向反应釜中缓慢滴加单质溴475kg，控制反应温度在0℃以下，3h滴加完毕，并在－5~0℃反应1h，得到溴乙醛的乙醇溶液约1200kg，不需分离，直接用于下步缩醛化反应；
②缩醛化反应：向上步得到的溴乙醛乙醇溶液中投入无水硫酸钠150kg，加热升温至35℃，保温反应5h后，再加入冰水300L，室温下搅拌反应15min，加入180kg碳酸钠中和反应液，使反应液pH为6~7，搅拌，静置分层，分出有机层，水层约800L,用二氯乙烷提取两次，每次用240L；合并两次提取的有机相，先减压蒸馏回收溶剂，再减压分馏，收集65~68℃馏分，即得高纯度的溴乙醛缩二乙醇473kg；
所得到的溴乙醛缩二乙醇产品摩尔收率以三聚乙醛计为80%，折光率n                                                =1.4396，经气相色谱检测纯度为99.24%。
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