CN102260272B - 一种制备盐酸伊立替康的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种制备盐酸伊立替康的方法。该方法通过中间体7-乙基-10-羟基喜树碱与4-哌啶基哌啶甲酰氯或其盐，在4-二甲氨基吡啶或其盐、或其类似物的存在下反应，经过浓缩，洗涤，成盐等步骤得到终产物。本发明方法避免使用恶臭味、易变色吡啶参与反应，减少了副反应，提高了产品的纯度与收率，同时改善产品的色泽，易于规模化生产。
Description
技术领域
本发明涉及药物化学领域，更具体地说，涉及一种制备盐酸伊立替康的方法。
背景技术
盐酸伊立替康是一种治疗结肠直肠癌的首选药物，对氟尿嘧啶耐药病例仍然有效。在全球100多个国家上市。临床上使用的是盐酸伊立替康的三水合物，分子式为C33H38N4O6·3H2O·HCl，结构式如下：
目前，伊立替康的主要合成路线是4-哌啶基哌啶(4-PiperidinoPiperidine)与三光气反应生成4-哌啶基哌啶甲酰氯，再与7-乙基-10-羟基喜树碱(7-Ethyl-10-Hydroxy-Campothecin，SN-38)，在吡啶的作用下反应得到伊立替康(Irinotecan)。吡啶有恶臭，试验操作者有头昏等不适感；吡啶易氧化变色，影响终产品的纯度、色泽等；吡啶沸点较高，常压下为115℃，低温减压蒸馏不易除净，高温减压蒸馏则伊立替康易变质。
发明内容
本发明提供了一种制备盐酸伊立替康的方法，成功地解决了现有技术中的上述难题，避免使用吡啶，简化后处理，避免终产品中吡啶的残留。粗品经过一或多次重结晶得到单杂＜0.1％，纯度＞99.9％的盐酸伊立替康。
本发明的目的是提供一种制备盐酸伊立替康的方法。
具体地说，本发明提供了一种制备盐酸伊立替康的方法，其包括如下步骤：
1)伊立替康的制备
7-乙基-10-羟基喜树碱与盐酸4-哌啶基哌啶甲酰氯，在催化剂和缚酸剂存在下，在非质子有机溶剂中反应，从而得到伊立替康粗品；
2)盐酸伊立替康的制备
将步骤1)所得伊立替康粗品，溶于或混悬于C1-C6烷醇、或水、或者两者混合溶液，加入氯化氢C1-C6烷醇、或水、或者两者混合溶液，调pH值为1-2，从而得盐酸伊立替康粗品；
3)盐酸伊立替康的纯化
将步骤2)所得盐酸伊立替康粗品用丙酮与水的混合溶剂重结晶，得到盐酸伊立替康产品。
在本发明提供的制备盐酸伊立替康方法中，其中，盐酸4-哌啶基哌啶甲酰氯可以是游离的酰氯，也可以是其化学上可以接受的其他盐，或者是游离碱与化学上可以接受的盐的混合物。
在本发明提供的制备盐酸伊立替康方法中，其中，步骤1)中所述的催化剂为4-取代氨基吡啶或其盐，选自4-二甲氨基吡啶、4-哌啶基吡啶、4-吡咯烷基吡啶、4-苄基吡啶、4-二乙基氨基吡啶、4-二异丙基氨基吡啶、4-(N，N-二氰乙基)吡啶，及药学上可接受的盐如4-二甲氨基吡啶盐酸盐、4-哌啶基吡啶盐酸盐、4-吡咯烷基吡啶盐酸盐、4-二乙基氨基吡啶盐酸盐、4-二异丙基氨基吡啶盐酸盐、4-(N，N-二氰乙基)吡啶盐酸盐，优选地，选自4-二甲氨基吡啶。
在本发明提供的制备盐酸伊立替康方法中，其中，步骤1)中所述的缚酸剂选自三乙胺、4-二甲氨基吡啶、碳酸氢钠、碳酸钾、N，N-二异丙基乙胺，1，8-二氮杂环[5，4，0]十一烯-7(DBU)等，优选地，选自三乙胺或N，N-二异丙基乙胺；而且，缚酸剂加入量为1倍以上摩尔比的盐酸4-哌啶基哌啶甲酰氯。
在本发明提供的制备盐酸伊立替康方法中，其中，步骤1)中所述的反应是在一定反应温度下进行的，该温度为10℃至非质子有机溶剂的溶剂回流温度；盐酸4-哌啶基哌啶甲酰氯的摩尔数为7-乙基-10-羟基喜树碱摩尔数的1.0倍至1.3倍。
在本发明提供的制备盐酸伊立替康方法中，其中，步骤1)中所述的非质子有机溶剂选自二氯甲烷、三氯甲烷、或乙腈、四氢呋喃的任一种或其组合，优选地，选自二氯甲烷。
在本发明提供的制备盐酸伊立替康方法中，其中，所述步骤1)在7-乙基-10-羟基喜树碱与盐酸4-哌啶基哌啶甲酰氯反应后，进一步地包括下列后处理：过滤、水洗、干燥、浓缩得伊立替康粗品；或者，过滤、浓缩、冲析于低极性的冲析溶剂(这里，所述的低极性的冲析溶剂可选自正庚烷、正戊烷、正己烷、正辛烷、异辛烷、甲基叔丁基醚、异丙醚或石油醚的任一种或其组合)中，得到伊立替康粗品。
在本发明提供的制备盐酸伊立替康方法中，其中，所述步骤2)为将所述步骤1)伊立替康粗品，溶于或混悬于C1-C6烷醇、或水、或者两者混合溶液，加入氯化氢C1-C6烷醇、或水、或者两者混合溶液，然后，加压蒸馏去除多余的氯化氢及醇C1-C6烷醇、或水、或者两者混合溶液，从而得盐酸伊立替康粗品。
在本发明提供的制备盐酸伊立替康方法中，其中，步骤2)所述的C1-C6烷醇选自甲醇、乙醇、或异丙醇，优选地选自，甲醇、或乙醇。
在本发明提供的制备盐酸伊立替康方法中，其中步骤3)中丙酮与水的体积比为3∶1至5∶1，优选地，为3∶1。
在一种本发明的优选实施方案中，本发明提供了一种制备盐酸伊立替康方法，包括：
1)伊立替康的制备
7-乙基-10-羟基喜树碱与盐酸4-哌啶基哌啶甲酰氯，在三乙胺或N，N-二异丙基乙胺、以及4-二甲氨基吡啶存在下，在二氯甲烷或三氯甲烷中反应，从而得到伊立替康粗品；
2)盐酸伊立替康的制备
将步骤1)所得伊立替康粗品，溶于或混悬于C1-C6烷醇、或水、或者两者混合溶液，加入氯化氢C1-C6烷醇、或水、或者两者混合溶液，调pH值为1-2，从而得盐酸伊立替康粗品；
3)盐酸伊立替康的纯化
将步骤2)所得盐酸伊立替康粗品用丙酮与水的混合溶剂重结晶，得到盐酸伊立替康产品。
在本发明提供的制备盐酸伊立替康方法中，其中，步骤1)中所述的催化剂选自4-二甲氨基吡啶、4-哌啶基吡啶、4-吡咯烷基吡啶、4-苄基吡啶、4-二乙基氨基吡啶、4-二异丙基氨基吡啶、4-(N，N-二氰乙基)吡啶，及药学上可接受的盐如4-二甲氨基吡啶盐酸盐、4-哌啶基吡啶盐酸盐、4-吡咯烷基吡啶盐酸盐、4-二乙基氨基吡啶盐酸盐、4-二异丙基氨基吡啶盐酸盐、4-(N，N-二氰乙基)吡啶盐酸盐，优选地，选自4-二甲氨基吡啶。
在本发明提供的制备盐酸伊立替康方法中，其中，步骤1)中所述的缚酸剂选自三乙胺、4-二甲氨基吡啶、碳酸氢钠、碳酸钾、N，N-二异丙基乙胺，1，8-二氮杂环[5，4，0]十一烯-7(DBU)等，优选地，选自三乙胺或N，N-二异丙基乙胺；而且，缚酸剂加入量为盐酸4-哌啶基哌啶甲酰氯的1倍以上(摩尔比)。
在本发明提供的制备盐酸伊立替康方法中，其中，步骤1)中所述的反应是在一定反应温度下进行的，该温度为10℃至非质子有机溶剂的溶剂回流温度；盐酸4-哌啶基哌啶甲酰氯的摩尔数为7-乙基-10-羟基喜树碱摩尔数的1.0倍至1.3倍。
在本发明提供的制备盐酸伊立替康方法中，其中，步骤1)中所述的非质子有机溶剂选自二氯甲烷、三氯甲烷、或乙腈、四氢呋喃的任一种或其组合，优选地，选自二氯甲烷。
在本发明提供的制备盐酸伊立替康方法中，其中，所述步骤1)在7-乙基-10-羟基喜树碱与盐酸4-哌啶基哌啶甲酰氯反应后，进一步地包括下列后处理：过滤、水洗、干燥、浓缩得伊立替康粗品；或者，过滤、浓缩、冲析于低极性的冲析溶剂(这里，所述的低极性的冲析溶剂可选自正庚烷、正戊烷、正己烷、正辛烷、异辛烷、甲基叔丁基醚、异丙醚或石油醚的任一种或其组合)中，得到伊立替康粗品。
在本发明提供的制备盐酸伊立替康方法中，其中，所述步骤2)为将所述步骤1)所得伊立替康粗品，溶于或混悬于C1-C6烷醇、或水、或者两者混合溶液，加入氯化氢C1-C6烷醇、或水、或者两者混合溶液，然后，加压蒸馏去除多余的氯化氢及醇C1-C6烷醇、或水、或者两者混合溶液，从而得盐酸伊立替康粗品。
在本发明提供的制备盐酸伊立替康方法中，其中，步骤2)所述的C1-C6烷醇选自甲醇、乙醇、或异丙醇，优选地选自，甲醇、或乙醇。
在本发明提供的制备方法中，其中步骤3)中丙酮与水的体积比为3∶1至5∶1，优选地，为3∶1。
本发明的方法克服了以前工艺操作时有恶臭、难以纯化，纯化周期长，工作量大等特点，其具体优点如下：
i)放弃使用以往工艺所使用的吡啶，避免了操作环境中的恶臭味。
ii)采用催化剂如4-二甲氨基吡啶或其类似物，活性高，促进反应进行，反应时间短。
iii)催化剂如4-二甲氨基吡啶或其类似物使用量小，节约成本。
iii)催化剂如4-二甲氨基吡啶或其类似物有一定的水溶性，易于除去。
此外，现有的盐酸伊立替康制备工艺一般需过硅胶柱，耗时、耗溶剂，且不易分离，导致盐酸伊立替康收率低，约为50％左右，而且总杂质量一般为0.5％，单个杂质一般控制在0.15％以下。本发明所提供的盐酸伊立替康制备方法克服了以往工艺的缺点，降低杂质的含量，总杂小于0.2％，单个杂质小于0.1％，收率提高到80％以上。这对于节约生产成本，扩大盐酸伊立替康临床的应用，降低治疗费用等，都具有极为重要的意义和巨大的经济社会效益。
具体实施方式
为了对本发明做进一步的说明，下面结合具体实施例加以阐明。
实施例1：
1)伊立替康的制备
7-乙基-10-羟基喜树碱(10.0g)加入至二氯甲烷(250mL)中搅拌，加入三乙胺(3mL)、4-二甲氨基吡啶(0.5g)、盐酸4-哌啶基哌啶甲酰氯(7.0g)，搅拌反应室温过夜(20℃)，过滤除去不溶物。10％碳酸氢钠溶液(100mL)洗涤两次，饱和氯化钠溶液(100mL)水洗洗涤两次，分出有机层，加入无水硫酸镁(5g)干燥0.5小时，过滤除出硫酸镁，二氯甲烷(50mL)润洗滤饼两次，合并有机层。30℃减压蒸出溶剂，得固体伊立替康粗品(14g)。
2)盐酸伊立替康的制备
将步骤1)所得伊立替康粗品，加入至甲醇中(100mL)，加入氯化氢的甲醇溶液(20％)，至pH值为1～2，减压去除多余的氯化氢及甲醇溶液等，得盐酸伊立替康粗品约16g。
3)盐酸伊立替康的纯化
将步骤2)所得盐酸伊立替康粗品加入至纯化水(100mL)、丙酮(300mL)的混合溶液中，加热溶解，趁热过滤，室温搅拌结晶24小时，得到精制产物14.1g，纯度99.9％，单杂＜0.05％(面积归一化法)(具体的检测方法参见美国药典http://www.usp.org/pdf/EN/USPNF/irinotecanHydro-chloride.pdf，下同)。
实施例2：
7-乙基-10-羟基喜树碱(10g)加入至二氯甲烷(250mL)中搅拌，加入三乙胺(25mL)、4-二甲氨基吡啶(1g)，加热回流，于1小时内分批加入盐酸4-哌啶基哌啶甲酰氯(7g)，继续回流60分钟。冷却，过滤去除不溶物。缓慢加入至快速搅拌的石油醚溶液(2500mL)中，析出大量固体，过滤，减压干燥得固体伊立替康粗品。盐酸伊立替康的制备、纯化方法同实施例1，得到精制产品13.5g，纯度99.9％，单杂＜0.05％(面积归一化法)。
实施例3：
1)伊立替康的制备
7-乙基-10-羟基喜树碱(10g)加入至二氯甲烷(250mL)中搅拌，加入三乙胺(25mL)、4-二甲氨基吡啶(0.5g)、盐酸4-哌啶基哌啶甲酰氯(10g)，搅拌反应过夜，反应毕，过滤去除不溶物。水洗(100mL)两次，饱和氯化钠溶液(100mL)洗涤两次，分出有机层，加入无水硫酸钠(5g)干燥2小时，过滤除硫酸镁，二氯甲烷(50mL)润洗滤饼两次，合并有机层。30℃减压蒸出溶剂，得固体伊立替康粗品13.2g。
2)盐酸伊立替康的制备
将步骤1)所得伊立替康粗品，加入12mol/L的盐酸溶液，至pH为1～2，得盐酸伊立替康粗品约14.7g。
3)盐酸伊立替康的纯化
将步骤2)所得盐酸伊立替康粗品加入纯化水至100mL，加入三倍量的丙酮，加热回流溶解，趁热过滤，室温搅拌析晶，得到精制产物12.8g，纯度99.9％，单杂＜0.05％(面积归一化法)。
实施例4：
1)伊立替康的制备
7-乙基-10-羟基喜树碱(10g)加入至三氯甲烷(250mL)中搅拌，加入N，N-二异丙基乙胺(25mL)、4-哌啶基吡啶(0.5g)、盐酸4-哌啶基哌啶甲酰氯(7g)，搅拌反应过夜，反应毕，过滤去除不溶物。水洗(100mL)两次，饱和氯化钠溶液(100mL)洗涤两次，分出有机层，加入无水硫酸钠(5g)干燥2小时，过滤除硫酸镁，二氯甲烷(50mL)润洗滤饼两次，合并有机层。30℃减压蒸出溶剂，得固体伊立替康粗品约13.1g。
2)和3)盐酸伊立替康的制备与纯化
将步骤1)所得伊立替康粗品，加入6mol/L的盐酸溶液，至恰好全溶，冰浴冷却，加活性炭搅拌过滤脱色。得盐酸伊立替康水溶液粗品，加入3倍体积的丙酮加热回流，室温搅拌析晶，得到精制产物得到精制产物13.0g，纯度99.9％，单杂＜0.05％(面积归一化法)。
实施例5
7-乙基-10-羟基喜树碱(10g)加入至二氯甲烷(250mL)中搅拌，加入三乙胺(25mL)、4-甲氨基吡啶(0.5g)、4-哌啶基哌啶(6.8g)，搅拌反应过夜，反应毕，过滤去除不溶物。10％碳酸氢钠溶液(100mL)洗涤两次，饱和氯化钠溶液(100mL)洗涤两次，分出有机层，加入无水硫酸镁(5g)干燥2小时，过滤除出硫酸镁，二氯甲烷(50mL)润洗滤饼两次，合并有机层。30℃减压蒸出溶剂，得固体伊立替康粗品。盐酸伊立替康的制备纯化同实施例1，得到精制产物约12.6g，纯度99.9％，单杂＜0.05％(面积归一化法)。
实施例6
7-乙基-10-羟基喜树碱(10g)加入至二氯甲烷(250mL)中搅拌，加入三乙胺(25mL)、4-甲氨基吡啶盐酸盐(0.6g)、4-哌啶基哌啶(6.8g)，搅拌反应过夜，反应毕，过滤去除不溶物。10％碳酸氢钠溶液(100mL)洗涤两次，饱和氯化钠溶液(100mL)洗涤两次，分出有机层，加入无水硫酸镁(5g)干燥2小时，过滤除出硫酸镁，二氯甲烷(50mL)润洗滤饼两次，合并有机层。30℃减压蒸出溶剂，得固体伊立替康粗品。盐酸伊立替康的制备纯化同实施例1得到精制产物约14.5g，纯度99.9％，单杂＜0.05％(面积归一化法)。
实施例7
1)伊立替康的制备
7-乙基-10-羟基喜树碱(10g)加入至四氢呋喃(300mL)中搅拌，加入碳酸钾(30g)、4-甲氨基吡啶盐酸盐(0.6g)、盐酸4-哌啶基哌啶(7.0g)，搅拌反应过夜，反应毕，过滤去除不溶物。10％碳酸氢钠溶液(100mL)洗涤两次，饱和氯化钠溶液(100mL)洗涤两次，分出有机层，加入无水硫酸镁(5g)干燥2小时，过滤除出硫酸镁，二氯甲烷(50mL)润洗滤饼两次，合并有机层。30℃减压蒸出溶剂，得固体伊立替康粗品。
2)和3)盐酸伊立替康的制备与纯化
将步骤1)所得伊立替康粗品，加入氯化氢乙醇饱和溶液，至恰好全溶，冰浴冷却，加活性炭搅拌过滤脱色。得盐酸伊立替康水溶液粗品，加入3倍体积的丙酮加热回流，室温搅拌析晶，得到精制产物约13.6g，纯度99.9％，单杂＜0.05％(面积归一化法)。
实施例8
7-乙基-10-羟基喜树碱(10g)加入至乙腈(200mL)中搅拌，加入三乙胺(25mL)、4-苄基吡啶(0.5g)、盐酸4-哌啶基哌啶(7.0g)，搅拌反应过夜，反应毕，过滤去除不溶物。10％碳酸氢钠溶液(100mL)洗涤两次，饱和氯化钠溶液(100mL)洗涤两次，分出有机层，加入无水硫酸镁(5g)干燥2小时，过滤除出硫酸镁，二氯甲烷(50mL)润洗滤饼两次，合并有机层。30℃减压蒸出溶剂，得固体伊立替康粗品。盐酸伊立替康的制备纯化同实施例1得到精制产物约12.0g，纯度99.9％，单杂＜0.05％(面积归一化法)。
实施例9
7-乙基-10-羟基喜树碱(10g)加入至乙腈(200mL)中搅拌，加入三乙胺(25mL)、4-二异丙基氨基吡啶(1.0g)、盐酸4-哌啶基哌啶(7.0g)，搅拌反应过夜，反应毕，过滤去除不溶物。10％碳酸氢钠溶液(100mL)洗涤两次，饱和氯化钠溶液(100mL)洗涤两次，分出有机层，加入无水硫酸镁(5g)干燥2小时，过滤除出硫酸镁，二氯甲烷(50mL)润洗滤饼两次，合并有机层。30℃减压蒸出溶剂，得固体伊立替康粗品。盐酸伊立替康的制备纯化同实施例1得到精制产物约12.0g，纯度99.9％，单杂＜0.05％(面积归一化法)。
实施例10
7-乙基-10-羟基喜树碱(1kg)加入至二氯甲烷(25L)中搅拌，加入三乙胺(2.5L)、4-吡咯烷基吡啶(50g)、盐酸4-哌啶基哌啶(0.7kg)，搅拌反应过夜，反应毕，过滤去除不溶物。10％碳酸氢钠溶液(10L)洗涤两次，饱和氯化钠溶液(10L)洗涤两次，分出有机层并合并有机层。30℃减压蒸出溶剂，得固体伊立替康粗品。盐酸伊立替康纯品的制备和纯化同实施例1。得到精制产物1.44kg，纯度99.9％，单杂＜0.05％(面积归一化法)；水份8.1％(中国药典2005年版二部附录VIIIM第一法A)；炽灼残渣0.05％(中国药典2005年版二部附录VIIIN第二法)；重金属低于百万分之十(中国药典2005年版二部附录VIIIH)。
Claims (1)
1.一种制备盐酸伊立替康的方法，是由以下步骤实现的：
1)伊立替康的制备
10.0g7-乙基-10-羟基喜树碱加入至250mL二氯甲烷中搅拌，加入3mL三乙胺、0.5g4-二甲氨基吡啶、7.0g盐酸4-哌啶基哌啶甲酰氯，搅拌反应室温20℃过夜；过滤除去不溶物；100mL10％碳酸氢钠溶液洗涤两次，100mL饱和氯化钠溶液水洗洗涤两次，分出有机层，加入5g无水硫酸镁干燥0.5小时，过滤除出硫酸镁，50mL二氯甲烷润洗滤饼两次，合并有机层；30℃减压蒸出溶剂，得固体伊立替康粗品；
2)盐酸伊立替康的制备
将步骤1)所得伊立替康粗品，加入至100mL甲醇中，加入氯化氢的20％甲醇溶液，至pH值为1～2，减压去除多余的氯化氢及甲醇溶液，得盐酸伊立替康粗品；
3)盐酸伊立替康的纯化
将步骤2)所得盐酸伊立替康粗品加入至100mL纯化水、300mL丙酮的混合溶液中，加热溶解，趁热过滤，室温搅拌结晶24小时，得到精制产物。
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| C10 | Entry into substantive examination | ||
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| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant |