CN103739610B - 一种以二氢青蒿酸为原料制备青蒿素的方法及设备 - Google Patents

一种以二氢青蒿酸为原料制备青蒿素的方法及设备 Download PDF

Info

Publication number
CN103739610B
CN103739610B CN201310615146.2A CN201310615146A CN103739610B CN 103739610 B CN103739610 B CN 103739610B CN 201310615146 A CN201310615146 A CN 201310615146A CN 103739610 B CN103739610 B CN 103739610B
Authority
CN
China
Prior art keywords
dihydroartemisinic acid
reaction system
acid
artemisinin
raw material
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN201310615146.2A
Other languages
English (en)
Other versions
CN103739610A (zh
Inventor
林文彬
刘志强
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
HUNAN KEYUAN BIO-PRODUCTS Co Ltd
Original Assignee
HUNAN KEYUAN BIO-PRODUCTS Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by HUNAN KEYUAN BIO-PRODUCTS Co Ltd filed Critical HUNAN KEYUAN BIO-PRODUCTS Co Ltd
Priority to CN201310615146.2A priority Critical patent/CN103739610B/zh
Publication of CN103739610A publication Critical patent/CN103739610A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN103739610B publication Critical patent/CN103739610B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
    • C07D493/12—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D493/20—Spiro-condensed systems
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J19/00—Chemical, physical or physico-chemical processes in general; Their relevant apparatus
    • B01J19/08—Processes employing the direct application of electric or wave energy, or particle radiation; Apparatus therefor
    • B01J19/12—Processes employing the direct application of electric or wave energy, or particle radiation; Apparatus therefor employing electromagnetic waves
    • B01J19/122—Incoherent waves

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Electromagnetism (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Abstract

一种以二氢青蒿酸为原料制备青蒿素的方法及设备，以二氢青蒿酸为原料制备青蒿素的方法，步骤如下：将二氢青蒿酸溶于有机溶剂中，添加光敏剂和酸催化剂，利用光源使二氢青蒿酸光氧化为二氢青蒿酸的过氧醇，并酸催化进行Hock切断，氧化关环生成青蒿素，整个反应或只有光氧化反应在光反应器中进行。本发明还包括实施所述方法使用的光反应器。本发明方法反应温度低，青蒿素的收率高，光源的利用率高。本发明设备结构简单，制造成本低，单批生产量高。

Description

一种以二氢青蒿酸为原料制备青蒿素的方法及设备
技术领域
本发明涉及青蒿素的制备方法及设备，尤其是涉及一种以二氢青蒿酸为原料制备青蒿素的方法及设备。
背景技术
青蒿素及其衍生物是目前最有效而毒性低的抗疟药物，是当今第一个被国际公认的一种天然药物。
青蒿素是一个含有过氧桥倍半萜内酯化合物，其抗疟作用，是通过干扰疟原虫的表膜－线粒体功能，从而导致虫体结构的全部瓦解。青蒿素的一些衍生物如双氢青蒿素、蒿甲醚等，具有更高的抗疟药效。
目前，青蒿素主要是从中药材青蒿（黄花蒿）中提取的。全球的原料青蒿主要来自中国重庆酉阳，而且青蒿的产量受环境及天气的影响较大。同时，种植黄花蒿需要大片土地，提取过程消耗大量有机溶剂，产生大量废弃物，从而造成严重的土地和材料资源的浪费。
MitchellA.Avery在1997年也报道在光照的条件下多步将青蒿酸合成青蒿素衍生物（参见TetrahedronLett.38,pp6173-6176,1997.)。
PeterH.Seeberger2012年报道了一种光化合成仪器,在氧气和光照的条件下经两步反应将二氢青蒿酸氧化成青蒿素（参见Angew.Chem.Int.Ed.，51，pp1706-1709，2012；以下命名为方案1）。
方案1
这个反应具有反应后处理比较简单，反应时间短，且不像传统方法要低温、反应时间长，比较容易应用于工业生产。这条路线的主要缺点是反应器的价格昂贵，结构复杂，且一批次做的量非常有限，设备结构见附图1，因此合成出来的青蒿素成本价格依旧偏高。
CN102596967A公开了一种制备青蒿素的光化学方法，将二氢青蒿酸制备成其混合酸酐，然后在光照后再用三氟乙酸催化合成青蒿素（以下命名为方案2），收率高达60%以上。但该发明没有报道其使用的光化反应装置。
方案2
CN103172645A公开了一种青篙素的高效合成方法，包括如下步骤:将二氢青篙酸通过对梭基的保护得到二氢青篙酸衍生物，其在催化剂存在下被过氧化物氧化成相应的过氧化二氢青篙酸衍生物，然后在酸的催化下与氧气作用下可高收率地得到目标产物青篙素，该方法的收率为60%左右，但反应时间长，操作复杂。
发明内容
本发明要解决的第一个技术问题是：克服现有技术的不足，提供一种反应时间短，收率高，操作简便的以二氢青蒿酸为原料制备青蒿素的方法。
本发明要解决的第二个技术问题是：克服现有技术的不足，提供一种结构简单，光源利用率高，分批生产量高，制造成本低，以二氢青蒿酸为原料规模制备青蒿素的设备——光反应器。
本发明解决其第一个技术问题采用的技术方案为：
一种以二氢青蒿酸为原料制备青蒿素的方法，步骤如下：将二氢青蒿酸溶于有机溶剂中，将二氢青蒿酸的有机溶剂溶液倒入光反应器中，再加入光敏剂和酸催化剂，打开光源，通入空气或氧气使二氢青蒿酸光氧化为二氢青蒿酸的过氧醇，并酸催化进行Hock切断，氧化关环生成青蒿素，整个反应或只有光氧化反应在光反应器中进行。
反应式如下：
进一步，反应温度为-50℃~30℃。
进一步，光氧化反应中用作氧化剂的气体可以为氧气、空气或者含有氧气的其它任何混合气体。
进一步，有机溶剂是二氯甲烷、氯仿、甲苯、石油醚、乙酸乙酯、丙酮、乙腈及甲醇等常见的有机溶剂中的一种或几种的混合物。
进一步，有机溶剂的用量为二氢青蒿酸质量的1~20倍。
进一步，光敏剂为玫瑰红、亚甲基蓝、甲苯胺蓝、四苯基卟啉或四苯基卟啉衍生物中的一种。
进一步，光敏剂的用量，为二氢青蒿酸的0.00001摩尔当量至1摩尔当量。
进一步，酸催化剂为质子酸和/或者路易斯酸。
光氧化反应所使用的光源为卤灯、汞灯、氮灯、激光灯、二极管灯或自然光。
本发明解决其第二个技术问题采用的技术方案为：
一种以二氢青蒿酸为原料制备青蒿素的设备光反应器，包括带砂芯的层析柱，层析柱中间嵌有玻璃管，层析柱和玻璃管之间设有反应体系空腔，玻璃管中间设有灯管，层析柱底部设有带活塞的接口。
进一步，层析柱的外侧还设有夹套。
本发明之以二氢青蒿酸为原料制备青蒿素的方法，通过降低反应温度、延长反应时间，显著提高了青蒿素的收率；
本发明之以二氢青蒿酸为原料制备青蒿素的设备，设计合理，简化了现有技术中光氧化反应设备的构造，生产成本低；提高了光源的利用率，增大了青蒿素单批的生产量。
附图说明
图1为现有技术中合成青蒿素的光反应设备的结构示意图；
图2为本发明之以二氢青蒿酸为原料制备青蒿素的设备结构示意图。
具体实施方式
以下结合附图及实施例对本发明作进一步说明。
参照图2：本发明光反应器包括带砂芯5的层析柱1，层析柱1中间嵌有玻璃管2，层析柱1和玻璃管2之间设有反应体系空腔3，玻璃管2中间设有灯管4，层析柱1底部设有带活塞的接口6。
层析柱1的外侧还设有夹套7。
位于层析柱1底部的带活塞的接口6用于向反应体系空腔3内的反应液通入氧气或空气，不仅为光反应提供单线态氧，还能使反应液混合均匀；灯管4用于连接光氧化反应所需的光源；夹套7可以对反应体系空腔3内的反应液进行冷却，使反应温度恒定，保证反应过程的安全。
以下各实施例使用的光反应器的层析柱，内径为10厘米，高度为50厘米；层析柱底部装有砂芯，可以通过底部经砂芯向层析柱通入空气或氧气。玻璃管的内径为4厘米，厚度为0.5厘米，高度为40厘米。
实施例1：
将200g的二氢青蒿酸溶于1000mL的二氯甲烷中，接着倒入光反应器内，再向反应器中加入三氟乙酸80g和光敏剂四苯基卟啉1g；将反应体系降温至-20℃，从反应器的底部接口通过砂芯通入氧气，流速为3L/min；半小时后，接通高压汞灯光源，-20℃下，连续光反应4小时；然后，将反应体系温度缓慢升到20℃，搅拌1个小时，关闭光源。
将反应液倒出，用饱和碳酸氢钠溶液100mL洗涤两次，有机相用50mL的水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得到粗产品；粗产品用乙醇和石油醚的混合溶剂重结晶，得到青蒿素产品145g，纯度为97.3%。
该方法制备下的青蒿素质量检测结果：Mp=153–154oC.[α]=+66.38(c=0.97,CHCl3).1HNMR(300MHz,CDCl3):d=5.86(s,1H),3.40(dq,J=7.3,5.4Hz,1H),2.47–2.39(m,1H),2.08–1.98(m,2H),1.91–1.86(m,1H),1.81–1.74(m,2H),1.51–1.34(m,3H),1.45(s,3H),1.21(d,J=7.3Hz,3H),1.11–1.04(m,2H),1.00ppm(d,J=6.0Hz,3H)。
实施例2：
将100g的二氢青蒿酸溶于500mL的二氯甲烷中，接着倒入光反应器内，再向反应器中加入光敏剂玫瑰红1g，将反应体系降温至-50℃，从反应器的底部接口通过砂芯通入氧气，流速为3L/min；半小时后，接通中压汞灯，-50℃下，连续光反应4小时；关闭光源，接着向反应体系中缓慢加入40g的三氟乙酸，然后，继续通入氧气1小时；然后，将反应体系温度缓慢升至25℃，反应1小时。
将反应液倒出，用饱和碳酸氢钠溶液50mL洗涤两次，接着有机相用30mL的水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得到粗产品；粗产品用乙醇和石油醚的混合溶剂重结晶，得到青蒿素产品73g，纯度为96.3%。
实施例3：
将200g的二氢青蒿酸溶于1000mL的二氯甲烷中，接着倒入光反应器内，再向反应器中光敏剂四苯基卟啉1g；将反应体系降温至-10℃，从反应器的底部通过砂芯通入氧气，流速为3L/min；半小时后，接通氘灯光源，-10℃下连续光照四小时。
关闭光源，将反应液倒出，迅速转入2L的三口瓶中，搅拌，并降温到-20℃，通入氧气，流速3L/min，向反应体系中缓慢加入80g的三氟乙酸，在-20℃下反应2小时，然后，将反应体系温度缓慢升至25℃，并搅拌1小时。
将反应液倒出，用饱和碳酸氢钠溶液100mL洗涤两次，接着有机相用50mL的水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得到粗产品；粗产品用乙醇和石油醚的混合溶剂重结，得到青蒿素产品151g，纯度为98.4%。

Claims (5)

1.一种以二氢青蒿酸为原料制备青蒿素的方法，其特征在于，将200g的二氢青蒿酸溶于1000mL的二氯甲烷中，接着倒入光反应器内，再向反应器中加入三氟乙酸80g和光敏剂四苯基卟啉1g；将反应体系降温至-20℃，从反应器的底部接口通过砂芯通入氧气，流速为3L/min；半小时后，接通高压汞灯光源，-20℃下，连续光反应4小时；然后，将反应体系温度缓慢升到20℃，搅拌1个小时，关闭光源。
2.一种以二氢青蒿酸为原料制备青蒿素的方法，其特征在于，将100g的二氢青蒿酸溶于500mL的二氯甲烷中，接着倒入光反应器内，再向反应器中加入光敏剂玫瑰红1g，将反应体系降温至-50℃，从反应器的底部接口通过砂芯通入氧气，流速为3L/min；半小时后，接通中压汞灯，-50℃下，连续光反应4小时；关闭光源，接着向反应体系中缓慢加入40g的三氟乙酸，然后，继续通入氧气1小时；然后，将反应体系温度缓慢升至25℃，反应1小时。
3.一种以二氢青蒿酸为原料制备青蒿素的方法，其特征在于，将200g的二氢青蒿酸溶于1000mL的二氯甲烷中，接着倒入光反应器内，再向反应器中光敏剂四苯基卟啉1g；将反应体系降温至-10℃，从反应器的底部通过砂芯通入氧气，流速为3L/min；半小时后，接通氘灯光源，-10℃下连续光照4小时；关闭光源，将反应液倒出，迅速转入2L的三口瓶中，搅拌，并降温到-20℃，通入氧气，流速3L/min，向反应体系中缓慢加入80g的三氟乙酸，在-20℃下反应2小时，然后，将反应体系温度缓慢升至25℃，并搅拌1小时。
4.一种实施权利要求1～3之一所述以二氢青蒿酸为原料制备青蒿素的方法的设备光反应器，其特征在于，包括带砂芯的层析柱，层析柱中间嵌有玻璃管，层析柱和玻璃管之间设有反应体系空腔，玻璃管中间设有灯管，层析柱底部设有带活塞的接口。
5.如权利要求4所述的光反应器，其特征在于，层析柱的外侧设有夹套。
CN201310615146.2A 2013-11-28 2013-11-28 一种以二氢青蒿酸为原料制备青蒿素的方法及设备 Active CN103739610B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201310615146.2A CN103739610B (zh) 2013-11-28 2013-11-28 一种以二氢青蒿酸为原料制备青蒿素的方法及设备

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201310615146.2A CN103739610B (zh) 2013-11-28 2013-11-28 一种以二氢青蒿酸为原料制备青蒿素的方法及设备

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN103739610A CN103739610A (zh) 2014-04-23
CN103739610B true CN103739610B (zh) 2016-03-30

Family

ID=50496695

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201310615146.2A Active CN103739610B (zh) 2013-11-28 2013-11-28 一种以二氢青蒿酸为原料制备青蒿素的方法及设备

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN103739610B (zh)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN110327984B (zh) * 2019-07-12 2022-04-22 西北工业大学 一种用于双氢青蒿酸制备青蒿素的Pt@PCN-224光催化剂及其制备方法

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4327239A (en) * 1981-02-26 1982-04-27 Organization Control Services, Inc. Method for producing hydrocarbons and oxygen from carbon dioxide and water
CN1623645A (zh) * 2004-10-29 2005-06-08 华南理工大学 一种气固流化床光催化设备
CN2761259Y (zh) * 2004-10-29 2006-03-01 华南理工大学 一种气固流化床光催化装置
CN101733057A (zh) * 2010-01-08 2010-06-16 江苏大学 内置冷却式点光源光化学集成反应器
CN103087074A (zh) * 2012-12-14 2013-05-08 湖南科源生物制品有限公司 一种青蒿素的半合成方法
CN103193791A (zh) * 2012-06-05 2013-07-10 上海交通大学 一种药用青蒿素的高效合成方法

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4327239A (en) * 1981-02-26 1982-04-27 Organization Control Services, Inc. Method for producing hydrocarbons and oxygen from carbon dioxide and water
CN1623645A (zh) * 2004-10-29 2005-06-08 华南理工大学 一种气固流化床光催化设备
CN2761259Y (zh) * 2004-10-29 2006-03-01 华南理工大学 一种气固流化床光催化装置
CN101733057A (zh) * 2010-01-08 2010-06-16 江苏大学 内置冷却式点光源光化学集成反应器
CN103193791A (zh) * 2012-06-05 2013-07-10 上海交通大学 一种药用青蒿素的高效合成方法
CN103087074A (zh) * 2012-12-14 2013-05-08 湖南科源生物制品有限公司 一种青蒿素的半合成方法

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Continuous-Flow Synthesis of the Anti-Malaria Drug Artemisinin;Francois Lecesque et al.;《Angew. Chem. Int. Ed.》;20120116;第51卷(第7期);第1706-1709页，第1707页左栏倒数第3段至右栏第1段，第1708页左栏第2段，第1708-1709页Experimental section，supporting information 第S7页 *

Also Published As

Publication number Publication date
CN103739610A (zh) 2014-04-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Wang et al. Microwave-assisted multi-component reaction in water leading to highly regioselective formation of benzo [f] azulen-1-ones
Eyong et al. A mechanistic study on the Hooker oxidation: synthesis of novel indane carboxylic acid derivatives from lapachol
CN103739610B (zh) 一种以二氢青蒿酸为原料制备青蒿素的方法及设备
Borah et al. Synthesis of some novel spiro substituted pyrido [2, 3-c] coumarins by exploring ‘tertiary amino effect’reaction strategy
CN105566266A (zh) 15-酮的制备方法
CN106243121B (zh) 取代的呋喃黄酮醇类衍生物及其制备方法
CN103739608B (zh) 利用青蒿提取青蒿素的残渣制备青蒿素的方法
CN103739609B (zh) 一种规模制备青蒿素的方法及设备
CN103788110B (zh) 一种以青蒿酸为原料制备青蒿素的方法
Jung et al. First synthesis of (+)-deoxoartemisitene and its novel C-11 derivatives
Onitsuka et al. Photooxygenation of 3-acetyl-5-aryl-2-methylfurans via endoperoxide intermediate and the following reactions
CN109776476B (zh) 一种合成5-羟基-3-硒基-4a,8a-二氢-2H-色满-6(5H)-酮的方法
Nouguier et al. Intramolecular radical allylation with allylic sulfones—A synthesis of (±)-botryodiplodin
CN102633808B (zh) 一种去氧鬼臼毒素的制备方法
CN106995428B (zh) 一种6h-苯并[c]苯并吡喃类化合物的合成方法
CN106336417A (zh) 取代的呋喃异黄酮类衍生物及其制备方法
CN103613602A (zh) 藤黄酸衍生物及其制备方法和应用
CN103570740A (zh) 一种蒿甲醚制备工艺
CN109320488A (zh) 一种3-羟基黄酮及其衍生物的水相一锅合成方法
CN103382208B (zh) Arglabin的制备方法
CN106674175A (zh) 香豆素类化合物的合成方法
CN105693594B (zh) 一种四氢环戊烷并吡咯衍生物的合成方法
Irie et al. Total synthesis of the alkaloids clivonine and clividine
CN105884751A (zh) 一种α-生育酚自旋标记衍生物及其制备方法
CN102206224B (zh) 制备（1aR,2aS,5aS,5bS）-四氢-1aH-环氧[2’,3’:3,4]环戊烷并[1,2-b]呋喃-4(5bH)-酮的方法

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant