CN110003236A - 一种氧头孢烯母核中间体的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种氧头孢烯母核中间体的制备方法，该方法以6‑氨基青霉烷酸（6‑APA）为原料，先与酰化试剂发生酰化反应后，再和二苯甲酮腙在过氧化物作用下反应制得终产物氧头孢烯母核中间体。本发明所述的氧头孢烯母核中间体的制备方法制备操作简单，摩尔收率高，反应条件温和，辅料毒性低，对环境影响小，且本发明的产品纯度（HPLC)可以达到99%。
Description
技术领域
本发明涉及化学药物合成技术领域，具体涉及一种氧头孢烯母核中间体的制备方法。
背景技术
氧头孢烯母核中间体是制备氟氧头孢和拉氧头孢的关键中间体，该类抗生素具有抗菌谱广，杀菌作用强，对β-内酰胺酶高度稳定的特点，该类抗生素对常见的肠杆菌属阴性杆菌包括大肠杆菌、克雷白氏肺炎杆菌及克雷白菌属、变形杆菌属摩根士杆菌、雷极氏普鲁菲登氏菌、枸橼酸菌属、肠杆菌属、沙雷氏菌属、硫杆菌属等 细菌均有强大抗菌作用，目前国内对氧头孢烯母核中间体的研究较少，制备成本高，不适用于工业化。
发明内容
本发明的目的就是为了解决上述问题，提供了一种氧头孢烯母核中间体的制备方法。
术语说明：
氧头孢烯母核中间体，化学结构式如下：
6-氨基青霉烷酸（6-APA），化学结构式如下：
6-对甲基苯甲酰胺基-3,3-二甲基-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂二环[3.2.0]庚烷-2-羧酸，化学结构式如下：
为了实现上述目的，本发明采用如下技术方案：
一种氧头孢烯母核中间体的制备方法，包括以下制备步骤：
（1）、向反应容器中加入6-氨基青霉烷酸（6-APA）和去离子水，搅拌均匀，加入碱性物质，搅拌至6-氨基青霉烷酸（6-APA）完全溶解，反应料液呈透明状；
（2）、向反应料液中加入酰化试剂，反应时间为4h，得到反应产物6-对甲基苯甲酰胺基-3,3-二甲基-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂二环[3.2.0]庚烷-2-羧酸;
（3）、步骤（2）反应完毕后，用6N盐酸将反应料液的酸碱度调节至PH=2~4，向反应料液中加入二氯甲烷、碘、二苯甲酮腙和质量分数为25%过氧化氢溶液，反应时间为4h；
（4）、步骤（3）反应完毕后，静置分层，萃取得二氯甲烷相，负压蒸馏后，加入甲醇搅拌结晶，过滤后得结晶物，将结晶物用甲醇洗涤，得到氧头孢烯母核中间体。
进一步的，所述步骤（1）、步骤（2）、步骤（3）和步骤（4）的反应温度均为0~10℃。
进一步的，所述步骤（3）中质量分数为25%过氧化氢溶液的加入方式为滴加。
进一步的，所述步骤（1）中碱性物质为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠或碳酸氢钠中的一种或两种。
进一步的，所述步骤（2）中的酰化试剂为苯甲酰氯和对甲基苯甲酰氯中的一种。
进一步的，所述6-氨基青霉烷酸（6-APA）、酰化试剂和碱性物质的摩尔比为1∶（1~1.3）∶（1.2~1.6），最佳摩尔比为1:1.1:1.2。
进一步的，所述6-氨基青霉烷酸（6-APA）、二苯甲酮腙和双氧水的摩尔比为1∶（1~1.2）∶（2.5~5.0），最佳摩尔比为1:1.1:3.0。
本发明所述方法的制备路线如下：
第一步反应
第二步反应
本发明的有益效果是：本发明公开的的氧头孢烯母核中间体的制备方法制备操作简单，制备原料廉价易得，反应条件温和，辅料毒性低，对环境影响小，易于工业化，且制备的成品纯度（HPLC）可达99%。
具体实施方式
下面的实施例可以使本领域技术人员更全面地理解本发明，但不以任何方式限制本发明。
一种氧头孢烯母核中间体的制备方法，包括以下制备步骤：
（1）、向反应容器中加入6-氨基青霉烷酸（6-APA）和去离子水，搅拌均匀，加入碱性物质，搅拌至6-氨基青霉烷酸（6-APA）完全溶解，反应料液呈透明状；
（2）、向反应料液中加入酰化试剂，反应时间为4h，得到反应产物6-对甲基苯甲酰胺基-3,3-二甲基-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂二环[3.2.0]庚烷-2-羧酸;
（3）、步骤（2）反应完毕后，用6N盐酸将反应料液的酸碱度调节至PH=2~4，向反应料液中加入二氯甲烷、碘、二苯甲酮腙和质量分数为25%过氧化氢溶液，反应时间为4h；
（4）、步骤（3）反应完毕后，静置分层，萃取得二氯甲烷相，负压蒸馏后，加入甲醇搅拌结晶，过滤后得结晶物，将结晶物用甲醇洗涤，得到氧头孢烯母核中间体。
本优选实施例中，所述步骤（1）、步骤（2）、步骤（3）和步骤（4）的反应温度均为0~10℃。
本优选实施例中，所述步骤（3）中质量分数为25%过氧化氢溶液的加入方式为滴加。
本优选实施例中，所述步骤（1）中碱性物质为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠或碳酸氢钠中的一种或两种。
本优选实施例中，所述步骤（2）中的酰化试剂为苯甲酰氯和对甲基苯甲酰氯中的一种。
本优选实施例中，所述6-氨基青霉烷酸（6-APA）、酰化试剂和碱性物质的摩尔比为1∶（1~1.3）∶（1.2~1.6），最佳摩尔比为1:1.1:1.2。
本优选实施例中，所述6-氨基青霉烷酸（6-APA）、二苯甲酮腙和双氧水的摩尔比为1∶（1~1.2）∶（2.5~5.0），最佳摩尔比为1:1.1:3.0。
实施例：向反应容器中三口瓶中加入6-氨基青霉烷酸（6-APA）10.00g（0.0462mol）和去离子水100mL，温度控制在0~5℃，搅拌至6-氨基青霉烷酸（6-APA）完全溶解，向反应料液中加入氢氧化钠2.21g（0.0553mol），温度控制在0~5℃，搅拌至氢氧化钠完全溶解，反应料液呈透明状，向反应料液中缓慢加入对甲基苯甲酰氯7.86g（0.0508mol），反应时间为4h，反应结束后，用6N盐酸将反应料液的酸碱度调节至PH=2~4，向反应料液中加入二氯甲烷50ml，碘0.1g，二苯甲酮腙9.98g（0.0508mol），滴加质量分数为25%的过氧化氢溶液18.86g（0.1387mol），温度控制在0~5℃，反应时间为4h，反应结束后，静置分层，萃取得二氯甲烷相，负压蒸馏后，加入甲醇50ml搅拌结晶，过滤得结晶物，结晶物用20ml甲醇洗涤得到氧头孢烯母核中间体。
用高效液相色谱法（HPLC）检测实施例的制备方法制得的氧头孢烯母核中间体的纯度，高效液相色谱法（HPLC）的具体检测条件如下：
液相色谱仪：岛津LC-10AT VP；
柱子：岛津C-18色谱柱；
流速：1.0ml/min；
柱温：15~25℃；
流动相：400ml纯化水与600m乙腈溶液混合，得到流动相。
检测波长：254nm。
检测结果为：氧头孢烯母核中间体的纯度为99.2635%。
本领域技术人员应理解，以上实施例仅是示例性实施例，在不背离本发明的精神和范围的情况下，可以进行多种变化、替换以及改变。
Claims (7)
1.一种氧头孢烯母核中间体的制备方法，其特征在于，包括以下制备步骤：
（1）、向反应容器中加入6-氨基青霉烷酸（6-APA）和去离子水，搅拌均匀，加入碱性物质，搅拌至6-氨基青霉烷酸（6-APA）完全溶解，反应料液呈透明状；
（2）、向反应料液中加入酰化试剂，反应时间为4h，得到反应产物6-对甲基苯甲酰胺基-3,3-二甲基-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂二环[3.2.0]庚烷-2-羧酸;
（3）、步骤（2）反应完毕后，用6N盐酸将反应料液的酸碱度调节至PH=2~4，向反应料液中加入二氯甲烷、碘、二苯甲酮腙和质量分数为25%过氧化氢溶液，反应时间为4h；
（4）、步骤（3）反应完毕后，静置分层，萃取得二氯甲烷相，负压蒸馏后，加入甲醇搅拌结晶，过滤后得结晶物，将结晶物用甲醇洗涤，得到氧头孢烯母核中间体。
2.根据权利要求1所述的一种氧头孢烯母核中间体的制备方法，其特征在于，所述步骤（1）、步骤（2）、步骤（3）和步骤（4）的反应温度均为0~10℃。
3.根据权利要求1所述的一种氧头孢烯母核中间体的制备方法，其特征在于，所述步骤（3）中质量分数为25%过氧化氢溶液的加入方式为滴加。
4.根据权利要求1所述的一种氧头孢烯母核中间体的制备方法，其特征在于，所述步骤（1）中碱性物质为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠或碳酸氢钠中的一种或两种。
5.根据权利要求1所述的一种氧头孢烯母核中间体的制备方法，其特征在于，所述步骤（2）中的酰化试剂为苯甲酰氯和对甲基苯甲酰氯中的一种。
6.根据权利要求1所述的一种氧头孢烯母核中间体的制备方法，其特征在于，所述6-氨基青霉烷酸（6-APA）、酰化试剂和碱性物质的摩尔比为1∶（1~1.3）∶（1.2~1.6），最佳摩尔比为1:1.1:1.2。
7.根据权利要求1所述的一种氧头孢烯母核中间体的制备方法，其特征在于，所述6-氨基青霉烷酸（6-APA）、二苯甲酮腙和双氧水的摩尔比为1∶（1~1.2）∶（2.5~5.0），最佳摩尔比为1:1.1:3.0。
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