一种7-乙酰紫杉醇制备方法
技术领域
本发明涉及药物合成技术领域,尤其是涉及一种以10-Dab为原料,制备7-乙酰紫衫醇的方法。
背景技术
紫杉醇,是目前已发现的最优秀的天然抗癌药物,在临床上已经广泛用于乳腺癌、卵巢癌和部分头颈癌和肺癌的治疗。紫杉醇作为一个具有抗癌活性的二萜生物碱类化合物,其新颖复杂的化学结构、广泛而显著的生物活性、全新独特的作用机制、奇缺的自然资源使其受到了植物学家、化学家、药理学家、分子生物学家的极大青睐,使其成为20世纪下半叶举世瞩目的抗癌明星和研究重点。其结构为:
7乙酰紫杉醇为紫杉醇原料药的一个重要杂质。现有的半合成紫杉醇工艺,都是通过保护10-Dab 7位羟基后或者通过催化剂如三氯化铈等进行高度选择性的10位乙酰化而得到单10位乙酰的产物。经过试验,即使大量增加乙酸酐当量进行乙酰化,10-Dab也很难得到大量7,10位双乙酰的产物。
发明内容
针对现有技术存在的上述问题,本发明申请人提供了一种7-乙酰紫杉醇制备方法。本发明方法反应条件温和、操作简单,可以大量制备,为紫杉醇的进一步研究提供方便。
本发明的技术方案如下:
一种7-乙酰紫杉醇的制备方法,所述制备方法按照下述流程进行:
所述制备方法包括如下步骤:
(1)以10-Dab为原料,7、10位乙酰化制得中间体1;
(2)中间体1与紫杉醇侧链酸、缩合剂发生缩合反应制得中间体2;
(3)中间体2经过酸、碱处理制得所述7-乙酰紫杉醇。
所述中间体1的制备方法具体为:将10-Dab溶于溶剂中,加入有机碱,惰性气体保护下,滴入乙酸酐,0~25℃条件下反应0.5~3h,反应完成后加水和乙酸乙酯或者二氯甲烷萃取,有机相中和后浓缩即可得到中间体1。
所述溶剂为THF或DMF;所述有机碱为双三甲基硅基氨基锂、双三甲基硅基氨基钠、正丁基锂、1,8-双二甲氨基萘中的一种或多种;所述有机碱与10-Dab的摩尔比为2~4:1。
所述乙酸酐与10-Dab的摩尔比为2~5:1。
所述中间体2的制备方法具体为:将中间体1溶于甲苯中,然后加入紫杉醇侧链酸之后加入缩合剂、4-二甲氨基吡啶,10~25℃条件下反应1~5h,反应完成后,抽滤,滤液采用水和乙酸乙酯萃取,有机相浓缩即可制得所述中间体2。
所述缩合剂为N,N’-二环己碳酰亚胺、N,N’-二异丙基碳酰亚胺、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐中的一种或多种。
所述紫杉醇侧链酸与中间体1的摩尔比为1.2~2:1;所述络合剂与中间体1的摩尔比为2~3:1。
所述步骤(3)中将中间体2溶于甲醇或THF中,再加入酸在10~25℃条件下反应6-12h,再加入碱在20~30℃条件下反应3~6h,反应结束后采用水和乙酸乙酯萃取,制得7-乙酰紫杉醇粗品,柱层析纯化后得到所述7-乙酰紫杉醇。
所述酸为盐酸、硫酸、硝酸、醋酸中的一种或多种;所述碱为碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸氢钾中的一种或多种。
本发明有益的技术效果在于:
本发明方法反应条件温和、操作简单,可以大量制备,为紫杉醇的进一步研究提供方便。
传统半合成紫杉醇工艺中,用到三氯化铈作为乙酰化的催化剂,有很高选择性得到10位乙酰化产物,进而合成紫杉醇,该方法只能得到很少量的7,10位乙酰化产物(中间体1),因此不容易制备本发明中的产物,通过选用有机碱做催化剂,可以降低乙酰化的选择性,得到传统工艺无法大量得到的7,10位乙酰化产物(即中间体1)。
附图说明
图1为本发明反应流程图;
图2为本发明实施例1制得7-乙酰紫杉醇的1H核磁谱图;
图3为本发明实施例1制得7-乙酰紫杉醇的13C核磁谱图;
具体实施方式
下面结合附图和实施例,对本发明进行具体描述。
实施例1
参照图1,一种7-乙酰紫杉醇的制备方法,所述制备方法包括如下步骤:
(1)将10-Dab(5g,9.2mmol)溶于THF(50ml)中,加入1,8-双二甲氨基萘(5.9g,27.6mmol),惰性气体保护下,滴入乙酸酐(2.2ml,23mmol),10℃条件下反应1h,反应完成后加水和二氯甲烷萃取,收集有机相,加饱和碳酸氢钠中和至中性,浓缩有机相得到5.3g中间体1,收率为91.8%。
(2)将中间体1(5.3g,8.4mmol)溶于甲苯(50ml)中,然后加入紫杉醇侧链酸(3.2g,12mmol),之后加入N,N’-二环己碳酰亚胺(4.0g,20mmol)、4-二甲氨基吡啶(0.8g,6.5mmol),15℃条件下反应3h,反应完成后,抽滤,滤液采用水和乙酸乙酯萃取,有机相浓缩即可制得6.3g所述中间体2,收率85%。
(3)将中间体2(6.3g,7.2mmol)溶于THF(60ml)和甲醇(60ml)中,再加入盐酸(1mol/L,30ml)在20℃条件下反应10h,再加入饱和碳酸氢钠溶液(60ml),在20℃条件下反应5h,反应结束后采用水和乙酸乙酯萃取,制得7-乙酰紫杉醇粗品,柱层析(流动相为(V/V):二氯甲烷:甲醇=100:1)纯化后得到5.5g所述7-乙酰紫杉醇,收率为85.6%。所得产物的1H、13C核磁图谱分别如图2、3所示。
由图2、3和紫杉醇的核磁图谱对比可以看出,7位碳信号以及周围氢信号略有不同,并且增加的氢信号和碳信号可以明显推断为7位多了乙酰基,因此本发明成功合成了目标产物。
实施例2
参照图1,一种7-乙酰紫杉醇的制备方法,所述制备方法包括如下步骤:
(1)将10-Dab(5g,9.2mmol)溶于DMF(50ml)中,加入双三甲基硅基氨基锂(3.1g,18.4mmol),惰性气体保护下,滴入乙酸酐(1.8ml,18.4mmol),0℃条件下反应3h,反应完成后加水和二氯甲烷萃取,收集有机相,加饱和碳酸氢钠中和至中性,浓缩有机相得到5.0g中间体1,收率为86.6%。
(2)将中间体1(5.0g,7.9mmol)溶于甲苯(50ml)中,然后加入紫杉醇侧链酸(2.5g,9.5mmol),之后加入N,N’-二异丙基碳酰亚胺(2.0g,16mmol)、4-二甲氨基吡啶(0.8g,6.5mmol),10℃条件下反应5h,反应完成后,抽滤,滤液采用水和乙酸乙酯萃取,有机相浓缩即可制得5.9g所述中间体2,收率84.4%。
(3)将中间体2(5.9g,6.7mmol)溶于THF(60ml)和甲醇(60ml)中,再加入盐酸(1mol/L,30ml)在10℃条件下反应12h,再加入饱和碳酸氢钠溶液(60ml),在25℃条件下反应6h,反应结束后采用水和乙酸乙酯萃取,制得7-乙酰紫杉醇粗品,柱层析(流动相为(V/V):二氯甲烷:甲醇=100:1)纯化后得到5.2g所述7-乙酰紫杉醇,收率为86.4%。
实施例3
参照图1,一种7-乙酰紫杉醇的制备方法,所述制备方法包括如下步骤:
(1)将10-Dab(5g,9.2mmol)溶于THF(50ml)中,加入正丁基锂(14.4ml,36mmol),惰性气体保护下,滴入乙酸酐(4.4ml,46mmol),25℃条件下反应0.5h,反应完成后加水和二氯甲烷萃取,收集有机相,加饱和碳酸氢钠中和至中性,浓缩有机相得到5.3g中间体1,收率为91.8%。
(2)将中间体1(5.3g,8.4mmol)溶于甲苯(50ml)中,然后加入紫杉醇侧链酸(4.3g,16mmol),之后加入1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(4.6g,24mmol)、4-二甲氨基吡啶(0.8g,6.5mmol),25℃条件下反应1h,反应完成后,抽滤,滤液采用水和乙酸乙酯萃取,有机相浓缩即可制得6.0g所述中间体2,收率81.0%。
(3)将中间体2(6.0g,6.9mmol)溶于THF(60ml)和甲醇(60ml)中,再加入盐酸(1mol/L,30ml)在25℃条件下反应6h,再加入饱和碳酸氢钾溶液(60ml),在30℃条件下反应3h,反应结束后采用水和乙酸乙酯萃取,制得7-乙酰紫杉醇粗品,柱层析(流动相为(V/V):二氯甲烷:甲醇=100:1)纯化后得到5.3g所述7-乙酰紫杉醇,收率为86.6%。