CN100475811C - 地舍平的半合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及以利血平酸内酯(II)为原料通过中间体11-O-脱利血平酸甲酯酸内酯(III)合成地舍平(Ia)的高效方法。
Description
技术领域
本发明涉及吲哚生物碱,特别是涉及地舍平的合成方法。
背景技术
利血平(Ib)是1952年首次由Schlitter从印度萝芙木(Rauwolfiaserpentina)的提取物中分离出来的,并被确定为萝芙木属提取物的主要有效活性(ipotensive activity)成分(Muller等人,Experientia 1952,8,338)。
地舍平(Ia)是1955年首次由Hofmann从灰白萝芙木(Rauwolfiacanescens)的根中分离出来的(Stoll和Hofmann,J.Am.Chem.Soc.1955,77,820)。
多年来,利血平及其相关吲哚生物碱,如地舍平,在治疗高血压、神经系统和精神疾病中发挥了重要作用。尽管地舍平具有值得关注的药理学特征,但是与利血平相比它的应用经常由于其本身的生物利用度差而受到限制。事实上,在根的皮质部分地舍平的含量大约为0.003-0.005%,而利血平的舍量大约为0.1-0.2%。
地舍平在结构上与利血平(Ib)和利血敏(rescinammine)(Ic)相似。
与利血平相比,地舍平在11-位缺少甲氧基。与利血敏相比,地舍平在11-位缺少甲氧基并在18-位被3,4,5-三甲氧基苯甲酸残基酯化而不是被3,4,5-三甲氧基肉桂酸残基。
从理论上讲,从利血平到地舍平的转化可以通过11-位脱甲氧基化实现。根据已知的有机化学方法,最简单的方法是利血平直接脱甲氧基化或将11-甲氧基转化为羟基,然后将苯酚环还原为苯环。
本领域的技术人员都知道利血平、利血敏和利血平酸甲酯(methylreserpate)(Id)
的多官能团化并不能使11-位羟基进行选择性O-脱甲基化。对于直接11-脱甲氧基化或11-O-脱甲基化的已知方法缺少区域选择性和/或化学选择性。
申请人现在发现这些问题通过应用利血平酸内酯作为前体即可解决。
发明内容
本发明涉及地舍平的合成方法,该方法包括利血平酸内酯的脱甲基化、苯酚环转化为苯环以及18-羟基的再次酯化。
更详细地讲,本方法包括以下步骤:
a)利血平酸内酯(II)
脱甲基化,得到11-O-脱利血平酸甲酯酸内酯(III):
b)将化合物(III)转化为地舍平酸内酯(V):
c)将地舍平酸内酯(V)水解,得到地舍平酸甲酯(VI):
d)用3,4,5-三甲氧基苯甲酸酯化地舍平酸甲酯,制备地舍平(Ia):
利血平酸内酯是已知的化合物并且可以通过以下方法制备。用甲醇钠将利血平或利血敏或二者的混合物水解得到利血平酸甲酯(Id)
接着应用类似Woodward报道的方法(R.B.Woodward等人,Tetrahedron1958,2,1-57)将利血平酸甲酯环化得到相应的内酯。或者,利血平或利血敏根据文献(H.B.MacPhillamy等人,J.Am.Chem.Soc.,1955,77,4335-4343)所述的方法,可以直接转化为其相应的内酯。
利血平酸内酯选择性脱甲基化(步骤a)可以通过传统的脱甲基试剂,优选选自三溴化硼、三甲基碘硅烷和氢碘酸,在化学技术人员容易优化的反应条件下实现,前提是要保证内酯的稳定性。如在实施例中描述的,特别优选采用三溴化硼。
步骤b)可以通过适合将苯酚还原为苯的方法实现。优选地,本步骤通过将化合物(III)转化为式(IV)化合物、并还原(IV)实现,所述式(IV)化合物如下:
其中R’是离去基团。
在离去基团中,优选磺酸酯,如甲苯磺酸酯或甲磺酸酯,异脲基(在Vowinkel在E.Vowinkel等人.,Chem.Ber.1974,107,907-914中描述的条件下反应),例如通过用二环己基碳二亚胺或二异丙基碳二亚胺处理获得的磺酸酯和异脲基,或(5-苯基-四唑基)氧基(通过用1-氯-5-苯基-四唑在W.J.Musliner等人.J.Am.Chem.Soc.1959,81,4271-4273中描述的条件下处理获得)。如实施例中描述的,特别优选甲苯磺酸酯基。
还原剂是例如选自Raney镍、钯炭和铂。Raney镍必需用于还原磺酸酯,而钯炭优选用于还原异脲,例如通过用与二环己基碳二亚胺或二异丙基碳二亚胺处理获得的磺酸酯和异脲。
地舍平酸内酯水解制备甲基地舍平的反应(步骤c)可以通过在醇中与甲醇钠反应实现,甲基地舍平酯化制备地舍平的反应(步骤d)通过在类似文献(H.B.MacPhillamy等人,J.Am.Chem.Soc.,1955,77,4335-4343;M.Lounasmaa等人,Heterocycles 1985,23,371-375;R.H.Levin等人,J.Org.Chem.1973,38,1983-1986)报道的条件下实现。
因此,利血平酸内酯作为前体的应用解决了已知方法的区域和化学选择性问题。事实上,在内酯中,16-、17-、18-取代基的构象是使得17-甲氧基是轴向位置的构象,而在前体中是平伏位置;轴向构象保护了脱甲基试剂对甲氧基的攻击并且相对于17-位使得11-位进行选择性脱甲基化,本发明方法的最低产率为40%。
以下实施例更详细地描述了本发明。
实施例
实施例1.利血平酸甲酯的合成
分散于甲醇钠(0.150g,4.8mmol)的甲醇(50mL)溶液中的利血平(1g,0.16mmol)混悬液进行回流,直到原料消失(1h),接着将其冷却并真空浓缩至原体积的三分之一。该溶液用水(60mL)稀释并用浓盐酸调节pH值至1。该水溶液用乙醚反复清洗。接着用浓氨水将水相碱化并用二氯甲烷(4×30mL)反复萃取。合并的有机相用硫酸钠干燥并真空浓缩以制得无定形的残留物(0.66g),该残留物应用于以下步骤而无需进行进一步的纯化。
以等量的利血敏为原料按照相同的方法进行反应。
实施例2.利血平酸内酯的合成
A)从利血平
利血平(4.1g,6.74mmol)在搅拌中加入到异丙醇铝(10.5g,51.4mmol)的二甲苯溶液(175mL)中,所得混合物在氮气下回流6小时。过滤从溶液中沉淀出来的利血平酸内酯并用苯(3×40mL)清洗,然后用乙醚洗(4×40mL)涤。残留物用CHCl3重结晶制得2.07g(5.45mmol,81%)目标产物。同样的方法应用于利血敏。
B)从利血平酸甲酯
异丙醇铝(0.747g,3.65mmol)在氮气下溶解于二甲苯(11.0mL)中。加入利血平酸甲酯(0.200g,0.483mmol),反应混合物在搅拌中回流。酯迅速溶解,5’内酯以白色固体的形式开始析出。回流2小时后产物通过过滤分离并用二甲苯(3×20mL)以及乙醚(3×20mL)清洗。残留物用CHCl3重结晶制得0.168g(0.440mmol,91%)目标产物。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ10.5(bs,1H,NH),7.18(d,1H,J=8.4Hz,H-9),6.77(d,1H,J=2.3Hz,H-12),6.58(dd,1H,J1=8.4Hz,J2=2.3Hz,H-10),4.75(m,1H,J=4.3Hz),4.10(t,1H,J=5Hz,H-17),3.73(s,3H,OMe),3.45(d,1H,J=12.0Hz,H-3),3.35(s,3H,OMe),2.90(dd,1H,J1=11.0Hz,J2=5.2Hz),2.76-2.63(m,1H),2.62-2.45(m,5H),2.43-2.24(m,3H),2.00(m,1H,J1=15.0Hz,J2=8.6Hz),1.73(m,1H),1.56(m,1H,J1=15.0Hz,J2=4.1Hz,H-19);
13C NMR(DMSO-d6,100MHz)δ178.3,155.7,137.5,135.2,121.9,118.6,108.5,106.7,95.5,77.7,77.1,58.8,57.1,55.9,54.9,53.2,45.5,35.4,31.3,27.7,26.4,22.2。
实施例3.11-O-脱利血平酸甲酯酸内酯的合成
利血平酸内酯(0.210g,0.550mmol)在氩气下混悬于无水CH2Cl2(8.0mL)中,混合物冷却至0℃。15’后加入三溴化硼(1.4mL,1.37mmol,1.0M的CH2Cl2溶液),溶液变成砖红色。5小时后用NaHCO3的饱和溶液停止反应并用CH2Cl2萃取。收集水相并用AcOEt(3×15.0mL)再次萃取。合并并干燥有机相。过滤水相,沉淀再次溶解于1∶1的THF/MeOH混合液中,加入前面得到的有机溶液中。过滤和真空浓缩后将残留固体用色谱纯化(硅胶,CH2Cl2/MeOH=15∶1,之后16∶1)制得目标产物(0.187g,0.51mmol,92%)。
1H NMR(THF-d8,400MHz)δ9.38(bs,1H,NH),7.54(bs,1H,OH),7.07(d,1H,J=8.4Hz,H-9),6.59(d,1H,J=2.2Hz,H-12),6.44(dd,1H,J1=8.4Hz,J2=2.2Hz,H-10),4.63(t,1H,J=4.3Hz,H-18),4.03(t,1H,J=5.2Hz,H-17),3.61(d,1H,H-3),3.40(s,3H,OMe),2.90(m,1H),2.86-2.46(m,7H),2.38(m,1H),2.22(dd,1H,J1=13.5Hz,J2=2.0Hz),2.11(m,1H,J1=14.9Hz,J2=8.5Hz),1.86(m,1H),1.61(dd,1H,J1=14.8Hz,J2=3.9Hz,H-19);
13C NMR(THF-d8,100MHz)δ176.6,153.2,138.0,133.9,121.3,117.5,108.4,106.9,96.6,78.2,76.7,58.9,56.2,54.6,53.1,45.7,35.8,31.8,27.9,26.2,22.1。
实施例4.11-O-对-甲苯磺酰基-11-O-脱利血平酸甲酯酸内酯的合成
11-O-脱利血平酸甲酯酸内酯(0.700g,1.90mmol)在氮气下溶解于65mL无水THF中,接着加入三乙胺(1.86mL,13.32mmol)。反应混合物反应10’,加入对-甲苯磺酰氯(1.09g,5.71mmol),接着回流42小时。反应混合物真空下蒸发,残留物用色谱纯化(硅胶,CH2Cl2/MeOH=17∶1)制得目标产物(0.75g,1.44mmol,76%)。
1H NMR(THF-d8,400MHz)δ9.99(bs,1H,NH),7.63(2H,Ar),7.31(2H,Ar),7.15(d,1H,J=8.4Hz,H-9),6.90(d,1H,J=2.2Hz,H-12),6.47(dd,1H,J1=8.4Hz,J2=2.2Hz,H-10),4.64(t,1H,J=4.1Hz,H-18),4.03(t,1H,J=5.2Hz,H-17),3.62(d,1H,J=11.8Hz,H-3),3.39(s,3H,OMe),2.91(m,1H),2.84-2.43(m,7H),2.38(m,4H,1Me and 1H),2.22(dd,1H,J1=13.5Hz,J2=2.0Hz),2.10(m,1H,J1=15.0Hz,J2=8.5Hz),1.86(m,1H),1.60(dd,1H,J1=15.0Hz,J2=4.0Hz,H-19);
13C-NMR(THF-d8,100MHz)δ176.7,144.9,144.8,136.2,133.5,129.6,128.7,126.3,117.4,113.2,107.5,105.0,78.2,76.7,58.8,56.3,54.5,52.9,45.7,35.7,31.7,29.9,27.9,26.2,21.9,20.8。
实施例5.地舍平酸内酯的合成
预先用H2O(2次)、MeOH(2次)和EtOH(1次)清洗的Ni-Raney(4.86g,湿润的),在氩气下加入到氢化反应器中,接着加入11-O-对-甲苯磺酰基-11-O-脱利血平酸甲酯酸内酯(0.300g,0.58mmol),溶解于14mL无水THF和16.0mL EtOH中。氢化反应在50psi压力下进行。8小时后溶液通过Celite盐过滤,用CHCl3(6×40mL)和100mL MeOH清洗。溶剂在真空下蒸发,残留物用色谱纯化(硅胶,CH2Cl2/MeOH=20∶1)制得0.17g目标产物(0.170g,0.49mmol,85%)。
1H NMR(THF-d8,400MHz)δ9.80(bs,1H,NH),7.32(d,1H,J=7.8Hz,H-9),7.20(d,1H,J=7.6Hz,H-12),6.98-6.87(m,2H,Ar,H-10,H-11),4.04(t,1H,J=5.2Hz,H-17),3.66(d,1H,J=11.8Hz,H-3),3.40(s,3H,OMe),2.94(m,1H),2.84(m,1H),2.78-2.33(m,7H),2.28(dd,1H,J1=13.7Hz,J2=2.0Hz),2.12(m,1H,J1=15.0Hz,J2=8.5Hz),1.89(m,1H),1.62(dd,1H,J1=14.8Hz,J2=4.0Hz,H-19);
13C-NMR(THF-d8,100MHz)δ176.7,136.9,136.1,127.6,120.2,118.3,117.4,110.5,107.2,78.2,76.7,58.9,56.2,54.6,53.1,45.7,35.8,31.7,27.9,26.2,22.1。
实施例6.甲基地舍平的合成
地舍平酸内酯(0.140g,0398mmol)在氮气下溶解于27.0mL无水MeOH中。在此混悬液中加入MeONa(0.032g,0.597mmol),接着混合物回流反应90’。加入0.2mL冰醋酸停止反应,溶剂在真空下蒸发。将产物再次溶解于0.2M NaOH溶液中并用CHCl3(4×25mL)萃取;干燥并过滤有机相。溶剂在真空下蒸发,残留物用色谱纯化(硅胶,CH2Cl2/MeOH=10∶1)制得0.17g目标产物(0.170g,0.38mmol,95%)。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.80(bs,1H,NH),7.46(d,1H,J=6.8Hz),7.31(d,1H,J=8.0Hz),7.14(dt,1H,J1=6.8Hz,J2=1.2Hz),7.09(dt,1H,J1=7.6Hz,J2=1.2Hz),4.46(bs,1H,H-3),3.79(s,3H,OMe),3.62-3.48(m,5H,1 OMe and 2H),3.26-3.15(m,2H),3.06-2.91(m,2H),2.59-2.45(m,3H),2.32-2.17(m,2H),2.03-1.91(m,1H),1.89-1.71(m,3H);
13C-NMR(CDCl3,100MHz)δ173.7,135.7,132.1,127.8,121.7,119.7,118.3,111.1,108.3,81.6,75.3,61.2,53.9,52.1,51.5,51.3,49.5,34.7,33.0,32.4,24.5,16.9。
实施例7地舍平的合成
地舍平酸甲酯(0.5g,1.30mmol)在氮气下溶解于干燥的吡啶(4.0mL)中。3,4,5-三甲氧基苯甲酰氯(0.5g,2.17mmol)溶解于苯(2mL)中,接着缓慢滴加至反应混合物中。反应物在5℃下保持搅拌5天,接着用50mL水停止反应。在溶液中加入10mL浓NH3(2mL)的水混合液。然后将该溶液用CH2Cl2(3×25mL)萃取,干燥并过滤有机相。溶剂在真空下蒸发,所得的残留物用丙酮重结晶,制得0.168g(0.440mmol,91%)的目标产物。
1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ7.83(bs,1H,NH),7.48(1H),7.33(s,1H),7.33(s,1H),7.32(1H),7.17(1H),7.12(1H),5.07(1H),4.52(bs,1H,H-3),3.90(dd,1H,J1=12Hz,J2=9Hz),3.89(s,3H,OMe),3.89(s,3H,OMe),3.89(s,3H,OMe),3.80(s,3H,OMe),3.80(s,3H,OMe),3.20(m,1H),3.20(m,1H),3.04(dd,1H,J1=12Hz,J2=4Hz),2.98(1H),2.70(dd,1H,J1=12Hz,J2=5Hz),2.54(1H),2.47(dd,1H,J1=12Hz,J2=2Hz),2.34(m,1H),2.33(1H),2.04(1H),1.98(1H),1.90(1H),1.86(1H);
13C-NMR(CDCl3,100MHz)δ176.8,169.4,163.8,161.0,159.4,144.0,141.6,141.6,141.4,140.1,137.4,133.1,133.0,115.5,115.5,86.2,85.5,82.3,75.4,74.0,72.1,67.8,65.3,61.8,57.2,50.7,39.8,27.3,20.3。
Claims (9)
2.根据权利要求1中所述的方法,其中在式(IV)化合物中,R’基团选自磺酸酯、异脲基或(5-苯基-四唑基)氧基。
3.根据权利要求2所述的方法,其中R’基团是对-甲苯磺酸酯或甲磺酸酯。
4.根据权利要求3所述的方法,其中R’基团是对-甲苯磺酸酯。
5.根据权利要求4所述的方法,其中式(IV)化合物的还原是通过Raney镍实现的。
6.根据权利要求2所述的方法,其中R’基团是异脲基。
7.根据权利要求6所述的方法,其中式(IV)化合物的还原是通过钯炭实现的。
9.式(IV)化合物
其中R’是对-甲苯磺酸酯。
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